2012年　第33卷　第1期　2月20日出版

·32· 医 药 工 程 设 计 Pharmaceutical & Engineering Design 2012， 33(1)

药厂与GMP　

浅论扩大 化 的 工 艺 验 证
谢　玲　梁　毅
（中国药科大学国际医药商学院，江苏南京　210009）

摘要 目的：通过学习和研究美国 FDA 发表的工艺验证指南，思考我国在工艺验证方面的工作，借鉴美国先进经验

结合我国工艺验证的实施现状，总结出适合现阶段我国制药企业的工艺验证思路。方法：在对美国 cGMP 工艺验证
指南深入理解的基础上，对比我国目前工艺验证现状以及我国现阶段对工艺验证的理解，分析国内外工艺验证的差
异，从而寻求我国相关法律法规的完善。结果：通过对美国 cGMP 工艺验证指南的深入理解和国际标准的准确把握，
完成了扩大化工艺验证的学习和思考。结论：总结出扩大化工艺验证与传统的工艺验证的不同，为我国制药企业对
验证特别是工艺验证概念的理解提供条件。

关键词 cGMP；工艺验证；扩大化的验证过程

中图分类号： TQ460.6 文献标识码： A 文章编号： 1008-455X(2012) 01-0032-05

Discussion of Process Enlargement Validation

Xie Ling　Liang Yi
(School of International Pharmaceutical Business, China Pharmaceutical University Nanjing, 210009)

Abstract: Objective: By studying the process validation guidance issued by USA FDA, the work in process validation in our country
will be discussed. Referenced with experiences in USA and combined with the current situation of process validation in our country, the
validation method which is adapted to use in china is summarized. Method: Based on in-depth understanding of USA cGMP process
validation guidance, compared with the current situation of process validation in our country, the differences existed in process validation
in USA and in China were compared, then, the improvement of relevant regulations and laws were found. Result and conclusion: Through
in-depth understanding of USA cGMP process validation guidance and international standards, the learning of enlarged chemical process
validation has been completed, so that the differences existed in process validation in USA and in China were summarized, which can be
referenced for the enterprises in China to understand the concept of validation, especially of process validation.
Keywords: cGMP; process validation; enlarged validation process

1　概述 重复性。
1.1　传统工艺验证概述 工艺验证是在设备验证等已经完成以及仪器仪
工艺验证（process validation）是指有文件证明 表已经得到校验的基础上进行的。因此，前期的工
的，为证实某一特定的生产工艺能够持续稳定地生 作对工艺验证的结果和最后验证的质量影响颇深。
产出符合预期设定标准的产品，而进行的从工艺设 工艺验证其实质也是验证，所以与一般所有验证的
计、工艺确认直到持续工艺验证的一系列活动 [1]。 要求基本一致，即工艺验证的过程也是保证药品生
从工艺验证的定义可以看出，对于工艺验证，我们 产工艺按照既定的经过验证的工艺进行生产，从而
更加关注验证的三个要素：文件化、预先设定标准、 符合《药品生产质量管理规范》 （GMP）法规的要求，
符合相关的产品标准，符合用户需求标准（URS：
收稿日期 ：2011-08-01
User Requirement Standard），为生产安全、有效、质
作者简介 ：谢　玲（1988－），女，硕士研究生，主要从事药品质
量监督与管理。 量稳定的药品提供基本保障。
Tel ：18290449597　　E-mail：shining_xl@126.com 然而工艺验证还有其特殊性和重要性。其验证
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Pharmaceutical & Engineering Design 2012， 33(1)
目的除了上述几点外，还能为系统控制提供文件化
的证据、评价生产工艺；保证工艺或产品达到要求、
验证工艺的可靠性和产品质量的均一性。工艺验证
能够优化参数，建立操作的工艺限度控制，对设备
操作参数的运行可靠性做最后判断。工艺经过验证
以后，可以根据工艺监控的参数来判定产品是否合
格，而不依赖于最终产品的检查，所有这些将转为
工厂的经济效益 , 特别体现在目前行业所推行的“在
线放行”。
1.2　扩大化的工艺验证概述
本文所谈及的扩大化的工艺验证有别于传统工
艺验证的概念，而是根据美国工艺验证指南所提及
的工艺验证思路，笔者对其定义为在传统工艺验证
的基础上将工艺验证的过程延伸到整个工艺形成和
监督过程中，具体包括：工艺设计阶段、工艺确认
阶段，即传统意义上的工艺验证阶段和持续的工艺
验证阶段。
根据美国 FDA 颁布的 cGMP 的工艺验证指南对
工艺验证的描述，笔者将工艺验证划分为三个阶段 [2]：
工艺设计阶段、工艺确认阶段以及持续的工艺改进
阶段。
1.2.1　设计阶段
工艺设计阶段是指将反应在主要生产控制记录
中的商业化生产工艺的活动。该阶段的目的在于设
计适合日常商业化生产的工艺，使之能够始终如一
的生产出符合药品关键质量参数的产品，其中包括：
工艺路线的设计、工艺参数的设计以及如何监控工
艺路线和工艺参数的设计。工艺设计是工艺的开始，
是形成相关工艺参数的过程，也是扩大化的工艺验
证的开始，是整个扩大化的工艺验证的基础。根据
FDA 颁布的工艺验证指南的说明，工艺设计阶段要
解决以下两个问题 [2]：一是通过开发和扩大化生产
活动建立并理解工艺相关知识；二是建立工艺的控
制方法。
1.2.1.1　工艺相关知识的建立与理解
工艺知识的获得和工艺知识理解的实现是工艺
设计阶段的核心，将决定所设计工艺及其工艺控制
方法的有效性。产品开发是该阶段的主要输入 [2]，
工艺各种相关知识的获得是该阶段的主要输出，这
个过程将形成很多种药的工艺参数和药品商品学的
很多信息，比如：剂量形成、质量因子、工艺路线
等参数，并在工艺相关知识建立时充分考虑参数的
合理性 [3]。
1.2.1.2　工艺控制方法
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工艺的控制就是在完成工艺参数设计之后要有
配套的监控方法，便于在日常正常生产中保证工艺
参数在合格的范围内，从而保证产品的质量。最重
要的是，良好的工艺控制方法有利于第二阶段———
工艺确认的开展。
1.2.2　工艺确认阶段
工艺确认阶段就是通常所说的工艺验证阶段，
下面简单介绍工艺验证的相关概念。
1.2.2.1　关键工艺参数
关键工艺参数，如：温度、时间、压力等是决
定药品质量的核心参数，任何一个关键工艺参数的
改变，都有可能发生药品质量事故。关键工艺参数
一旦控制不到位，将对下游工艺或产品质量有重要
影响。所以，首先关键工艺步骤必须预先规定，并
陈述其缘由，其次关键参数及其限度必须在确认之
前建立，并在整个确认中进行检测，最后在工艺确
认之前必须辨别关键工序参数，并建立相关的控制
和监督规程，整个过程的合理性必须用文字表述 [3]。
工艺确认的范围也就是工艺确认的对象，工艺
确认过程并不是对所有的工艺参数都进行确认，而
是根据风险评估的结果，得出整个工艺过程中的关
键工艺参数并进行确认。所以，在工艺确认之始就
必须要确定确认的对象，有了实体才能进行实质性
的确认操作。
1.2.2.2　设施设备配置确认
工艺确认是在该工艺的每一个要素都经过了属
性认定之后进行的 [4]，而设施设备作为生产系统的
重要组成部件，务必要保证其稳定一致地达到预先
制订的标准，因而，要对其先行验证。工艺确认只
有在工艺中所使用的设备和装置得到验证，确保能
够达到参数要求之后才能进行，所以，我们有理由
认为，设备验证是工艺确认的大前提，只有在设备
得到验证之后，才能进行工艺确认，也才能使工艺
确认结果是真实、可靠的。
1.2.2.3　分析方法
在工艺确认之前要根据需要确认产品以及相应
的工艺，选择适合的分析方法，一般选择药典中明
确规定的分析方法，这样既不用对分析方法进行方
法学验证，仅需进行简单的验证，而且这种方法都
是一般企业都能够完成的，成本要求也不是很高。
如果必需采用药典中没有规定的方法，就要制定一
个分析方法的选择计划，其中要考虑该分析方法的
可及性、准确性、精确度等，关键还得考虑使用这
种分析方法时如何进行分析方法验证。
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1.2.2.4　仪器仪表校验 情况下，仍能生产出符合规定要求的最终产品。所
工艺确认涉及很多工艺参数的确认和改进工作， 有的验证都必须考虑最劣工况，而在工艺验证中取
所以，记录这些关键参数的仪器仪表就需要处于最 样的选择就是最劣工况的表现，如选取机器开动和
佳的状态。在工艺确认开始之前一定得对仪器仪表 结束生产的样品以及选取多个位置进行取样。
进行校验，对于国家强制校验的仪器仪表要送往国 1.2.3　持续工艺验证阶段
家规定的校验机构进行校验，对于国家没有强制校 持续工艺确认是指在工艺确认完成后的日常生
验的仪器仪表，由企业内有一定学历、资历和经验， 产中，时刻监督和记录生产中的关键工艺参数，形
并且经过培训的相关计量人员进行校验。 成一种趋势分析的数据组，从而进行趋势分析和持
1.2.2.5　工艺确认人员 续工艺确认。持续工艺确认的目的是为了对现有工
无论是进行工艺确认还是其他验证工作，人员 艺过程进行监督和完善，并在现有科学技术和公司
是必不可少的组成部分，工艺确认人员要有适合的 能力的前提下进行工艺革新和工艺改进。持续工艺
学历、资历和经验，并经过必要的培训。人员是影 确认的目标是持续保证工艺能保持在商业化生产中
响产品质量的关键因素，人员所做的工作包括：工 的受控状态 ( 即：验证的状态 )[5]。
艺确认计划的制定、计划的实施以及相关培训的组 无论是何种工艺，都不可能保持工艺路线一成
织及实施等。工艺确认的第一步就是成立确认小组， 不变，而是会根据科学技术发展和长期生产的数据
在确认小组的计划和带领下，顺利准确地完成工艺 统计分析结果进行改进，这是企业追求利润最大化
确认。 的一个有效途径，也是企业要想在医药行业立足的
1.2.2.6　扩大产品试验 途径——优化工艺，使工艺长期保持先进性。所以，
一般的产品在上市之前都要进行实验室试验和 持续工艺验证就显得格外重要。
中试试验，检验各种工艺设计阶段规定的各种关键 要进行持续工艺验证，首先应建立持续有效的
参数，记录并进行趋势分析。然而，工艺确认方法 程序来收集和分析与产品质量相关的产品与工艺数
之扩大产品试验，不仅仅是扩大产品试验的数量， 据。所收集的信息能够证明产品的关键质量属性在
更是要在更短的间隔时间内记录各种参数，形成更 整个工艺过程中处于受控状态，且可以为工艺改进
为准确和精密的参数趋势分析数据 [1]。 和（或）优化提供线索。
扩大产品试验一般是在工艺确认前准备条件具 持续监测和（或）取样，可以在已建立的工艺
备的条件下进行的，也就是说扩大产品试验是在各 确认阶段完成，直到获得足够的数据用以评估显著
种确认工作完备、正常的生产环境中进行的。 性的变异。设施、公用系统及设备的维护是确保一
1.2.2.7　模拟工艺试验 个工艺保持其受控状态的另一重要方面。
模拟工艺试验类似于小试，是指在确定的工艺 扩大化的工艺验证的三个过程是缺一不可的，
条件下，在小范围内模拟正常生产以检查该工艺条 只要做好了这三个步骤，工艺验证将是一个良性循
件能否完成既定产品的生产，或者模拟一个单一的 环的过程，随着时间的推移，经过验证的工艺将能
生产步骤来证明整个过程的效果。 够一直生产出符合质量要求的产品，符合市场要求
不是所有的产品工艺确认都会采用模拟工艺试 的产品，符合公司盈利要求的产品。
验，模拟工艺试验一般被大量用于对非肠道药品中 2　案例分析
的灭菌能力能否达到灭菌效果的验证。此过程包括 学习了上述关于扩大化的工艺验证的相关知识，
在通常环境下，灌装几个安瓶的培养基来对微生物 下面就以具体的案例分析如何在实际工作中运用。
的生长进行培养和控制操作过程 [1]。 2.1　案例一：原料药的最后干燥步骤 [6]
1.2.2.8　挑战 / 最坏条件试验 在工艺设计阶段确认相关参数：真空度 > 0.08
挑战 / 最坏条件试验又称为最劣工况试验，即 MPa，干燥温度为 70℃ ~ 90℃，干燥时间为 7 ~ 8 h，
当操作参数接近极限值时，该工艺流程仍能保持稳 这是通过实验摸索出来的工艺参数，为了保证产品
定运作 [1]。 质量，一般会为工人操作缩小工艺参数，形成我们
挑战 / 最坏条件试验的目的是确定工艺流程的 看见的 SOP 中的操作参数，也就是我们常说工艺参
稳固程度。在对批量产品进行试验时，用一组不同 数过程中三个限中的一个。所以，将这三个参数进
质量参数的原料，从而估计流程在使用不同原料的 一步确定为：真空度 > 0.08 MPa，干燥温度为 75℃
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~ 78℃，干燥时间为 7 h。
由于该案例中的干燥过程使用的是双锥干燥
机，干燥机上有个循环水加热和冷却的夹套，而在
工艺设计阶段，只考虑了蒸汽的温度，却没有建立
蒸汽温度与夹套温度之间的关系，所以，根据蒸汽
温度进行的参数控制跟实际加热温度是不同的，这
将影响产品的质量。由于在工艺设计阶段参数就出
现了错误，后续的工艺确认阶段如何准备对工艺参
数进行确认都无济于事，所以，真正的工艺验证就
应该从工艺设计阶段开始，也应该将质量源于设计
（Quality by Design）的概念引入在大化的工艺验证
中。
2.2　案例二：生产过程偏差的处理 [7]
在生产操作过程中，批记录中结论显示该产品
的失重不正常，并且在干燥过程中出现了干燥温度
低于规定的参数，最后工人进行了重新干燥，使得
干燥失重在合格的范围内。
但是在批生产记录中并没有记录干燥温度失常
的点，而且也没有进行偏差的调查，就根据工人的
个人经验或者 QA 的经验，决定对产品进行重新干
燥，并没有任何理论支持该重新干燥的理由。根据
这点可以看出，该生产工艺并没有进行符合要求的
工艺确认。
工艺确认阶段不仅仅是要证明既定的生产工艺
能够稳定的生产始终如一的产品，而且还应该根据
工艺确认阶段的工作确定对偏差的分级，在偏差发
生时如何控制偏差，以及相应的处理程序等。
批生产记录是要真实、及时、正确地记录药品
的整个生产过程，一旦发生质量问题，能够便于质
量管理人员进行质量追溯，但是该产品的批生产记
录却没能记录异常情况，违背了记录的本质，不利
于质量追溯。
持续工艺改进是优化生产工艺，提高生产效率
和产品质量的有效手段，需要积累多年的数据，并
且这些数据能够真实反应生产现场，做一个趋势分
析，但案例中生产记录的数据几乎起不到任何作用，
不利于持续的工艺改进。
综上所述，如果案例二中的数据能够被真实记
录，在持续工艺验证时，质量管理人员就能从数据
趋势中分析出干燥步骤出现的问题，就有可能会分
析出案例一所示的设计阶段的错误，随后对其进行
工艺改进，纠正在工艺设计阶段就存在的不合理部
分，从而使得出现案例二中干燥失重频频失常的现
象概率明显减小。
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相反，如果将工艺验证往前扩大到工艺设计阶
段，并且在工艺设计阶段就将问题考虑周全，结合
设备特点（在此是双锥干燥器有功能夹套），就能避
免出现上述所示的只考虑了蒸汽温度，并没有建立
夹套实际加热温度与进入夹套的蒸汽温度之间的函
数关系，从而避免了后面的一系列的问题，包括案
例二中的干燥失重的问题。如果重视工艺设计阶段，
将其纳入工艺验证中，在设计阶段就会从理论上得
出可能出现的偏差，以及对偏差处理的设计和规定，
也就避免了案例二中当偏差出现时没有处理程序可
依，完全凭借个人经验和质量管理部门的权威。
3　工艺验证常见问题
3.1　用于工艺验证的产品批放行
工艺验证是在正常生产条件下取样进行验证的，
并且由于验证的需要，取得的样品量需要满足要求，
所以，对于日常的质量控制所取的样品量要多很多，
那么，所取得的用于工艺验证的产品能否在工艺验
证后还能成为正常产品进行放行就成为质量管理人
员热议的一个话题。
笔者认为用于工艺验证的样品，只要证明该工
艺正常，生产出来的产品也是属于正常产品，并且
该产品没有受到破坏，满足产品放行的条件，该产
品就能作为正常产品进行批放行，这将不会影响到
批产品的质量。
3.2　分析方法学
工艺验证过程需要用到各种分析方法，而验证
所用的所有方法都必须经过提前的确认，也就是说
分析方法都是经过验证的，这也是工艺确认阶段的
前提条件。
根据相关法律法规及指南文件规定，如果工艺
验证过程中采用的是药典中规定的分析方法，该分
析方法不需要进行验证，只需要进行必要的确认和
检查；如果工艺验证中用到药典中没有提及的分析
方法，该分析方法就需要企业进行分析方法验证，
至于如何进行验证在药典中没有提及，所以需要相
关人员在经验基础上，结合所生产的药品对分析方
法验证提出可行的意见和建议。
分析方法验证需要考虑该方法的专属性、准确
性、精密度、线性和范围、检测限（LOD）以及定
量限（LOQ）。满足以上功能的分析方法才是符合要
求的、针对特定品种的分析方法。
4　扩大化工艺验证的总结
任何一个工艺验证都应该从最先的工艺路线和
工艺参数的设计开始，直到工艺确认之后的持续监
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督和改进，所以，只要一个制药企业的某个产品一 进而对工艺进行改进。由于这个过程随着生产不停
直按照设定的工艺生产下去，工艺验证的工作永远 地循环进行，所以被我们称为持续工艺改进。
没有结束的一天，我们就应该将工艺验证进行到底。 最初的工艺开发形成工艺路线和参数，随后在
目前中国制药企业大多都是仿制药品，具体的 商业化生产前进行工艺确认，最后在日常生产中进
工艺都比较成熟，不是特别需要独自研发新的工艺， 行工艺检测、工艺变更和工艺改进。当工艺出现变
所以工艺设计阶段被简单化，其实，如果在工艺设 更时，就会回到工艺设计阶段形成新的工艺，只不
计阶段能够完整而很好的完成相应工作，特别是工 过此时的工艺设计没有开始时那么复杂。综上所述，
艺参数设定，将会为后续的工艺确认带来很多的便 扩大化的工艺验证是一个循环往复的过程，只要该
利，节约很多资源。如在确定工艺参数时对工艺参 产品按照该大致工艺生产下去，扩大化的工艺验证
数进行“三限”，即“工艺参数操作限”、“工艺参数 就不会停止。
验证限”和“工艺参数不合格限”。在工艺确认时只
参考文献：
要对验证限进行确认就能保证工艺参数能够稳定始
[1] 梁毅 . 新版 GMP 教程 [M]. 北京：中国医药科技出版社，2011,
终如一的生产出符合质量标准的药品。综上可以看
152-159.
出，工艺设计是所有工作的基础和关键，认真完成 [2] Guidance for Industry Process Validation: General Principles and
工艺设计是商业化生产，优化工艺的前提。 Practices.
在正常的商业化生产中会出现很多变更，工艺 [3] Process Validation and GMP Overview----by Charles Ahn, USFDA,
的变更就是其中之一，而工艺变更其实质也是工艺 Asst. Country Director, China.

验证中的步骤，正是由于扩大化工艺验证第三步—— [4] 李瑞丹 . 药品生产工艺验证的思考 [J]. 中国药业，2010, 19(20)：5.

[5] FDA 最新工艺验证指南深度解析 . www.dxy.cn.pdf.
持续的工艺改进，才能发现生产中的工艺问题，才
[6] 陈晓莉 . 药品生产工艺验证的研究 [J]. 中国药事，2008, 22（12）:
能在现有条件下优化工艺，进行工艺改进。持续工
1122-1125.
艺改进其实也是质量回顾的一个组成部分，就是对 [7] 梁 毅 . 药 品 生 产 工 艺 参 数 验 证 的 研 究 [J]. 中 国 药 房，2010：
日常生产中的工艺参数和情况进行统计和趋势分析， 3843-3845.

消息
全国 药品 安全 监管 工 作 会 议 在皖 召 开
据国家食品药品监督管理局网站消息，日前，全国药品 律意识淡薄仍然是药品安全监管工作面临的严峻挑战，必须
安全监管工作会议在安徽合肥召开，国家食药监局副局长吴 深刻认识做好药品安全监管工作的极端重要性，增强责任感
浈指出，2011 年，药品安全形势总体平稳，呈现稳中向好的 和使命感，抓住机遇，勇于创新，扎实做好各项工作。
良好势头。 为解决当前药品生产流通领域存在的突出问题，国家食
吴浈表示，2011 年，全国药品安全监管工作取得了显著 品药品监督管理局决定在 2012 年年上半年开展一次全国药品
成绩，有效遏制了前些年药品安全事故频发的势头，药品安 生产流通领域的集中整治行动。吴浈要求，各级食品药品监
全形势总体平稳，呈现稳中向好的良好势头。2011 年，国家 管部门要高度重视这次整治行动，严格监管、严格检查、严
局发布实施了新修订的药品 GMP 和《药品不良反应报告和 厉处罚，对违法违规行为绝不姑息。国家局将对重点案件督
监测办法》，加大了以基本药物为重点的监督检查工作力度， 查督办。
及时发现并处理了一些问题，取得了很好的社会效果。在 会上，国家局药品安全监管司主要负责人部署了 2012
2011 年 4 月 1 日，首先实现了对所有中标基本药物品种实施 年药品安全监管工作。2012 年，要按照“以确保药品安全为
电子监管的目标。药品监管更适应医药市场一体化、产业全 目标，以药品质量风险控制为切入点，创新监管手段，完善
球化的需求，正式实施了境外药品 GMP 检查，并获得国际 药品安全监管体系”的思路，以推进新修订药品 GMP 为契机，
社会的高度关注，药品安全监管国际化取得了实质性突破。 严格药品生产质量管理；以基本药物为重点，强化药品安全
吴浈指出，当前药品安全监管工作面临着前所未有的机 监督检查；全力做好新修订药品 GSP 和《药品经营许可证管
遇和挑战。首先，全球经济一体化对药品安全监管工作提出 理办法》的宣传、培训及实施工作；加快推进电子监管工作，
了新的挑战，我国已成为世界第三大医药市场，这就要求监 提升药品安全监管效能；提升药品安全监测与评价的能力和
管工作必须加快与国际接轨。其次，医改对监管能力和水平 水平；加强特殊药品监管；研究完善监管制度，创新药品安
提出了新的挑战，基本药物质量涉及医改大局，必须不折不 全监管机制。
扣地确保基本药物质量安全。第三，医药行业诚信意识和法 （摘自中国新闻网）