CETOGENEZA Acetil-CoA. format a oxidarea acizilor gras, se include in ciclul Krebs in conditile in care scindarea lipidelor sia glucidelor e echilibrata. Cu certitudine este justificata fraza precum cf lipidele “ard in flacira glucidelor”- frazi utilizati freevent de savanti. Cooperarea acetil-CoA edependenta de accesibilitatea oxaloacetatului pentru sinteza citratului. ‘fn conditiile surplusului de grisimi, soarta acetilului se modifica. in lipsa glucidelor sala deregkirile uilizirii lor, concentrajia oxaloacetatului se micsoreazi. La inaniie, diabet oxaloacetatul se utilizeaza pentru generarea glucozei si nu poate fi condensat cu acetil-CoA. In astfel de condifii caile de metabolizare recurg la formarea compilor cetonici: acetoacetatul, P-hidroxibutirat si acetond. a) Acetoacetatul se formeaza in trei etape: 1) Enzima-E, e acetil-CoA-acetil transferazd, ce catalizeazi o reactie inversi celei de tioliza in etapa de oxidare a acizilor grasi. ve. 2CH)—C-SCoA “Sc CHs-C—CH,—C-SCoA 0 HSCoA 2) E, € 0 hidroximetilglutaril sintaz@, ce conduce 1a formarea 3-hidroxi-3- ‘metilghutari-CoA. H,0 OH citre—cH-¢-scon SBS (0C—Cits-f-Cis-€-800A Acetil-CoA_ CH; o 3-hidroxi-3-metilglutari-CoA. 3) Grafie liazei (C,) corespunztoare, are loc scindarea produsului cu formarea: CHs—E—CH,—COOH + — CHy—0-SCoA I Accloncetat ABivcoa 4) Reactia sumari a procesului: 2CHy—C-SCoA + H0 —~ CHC —CHy—COOH + 2HSCoA + H c oO b)in matricea mitocondriala acetoacetatul se reduce la 3-hidroxibutirat. Raportul Gintre acesti produsi ¢ dependent de elatia NADH/ NADY in mitocondrii, Enzima ce catalizewza aceasta reacjie reversibili e hidroxibutirat dehidrogenaza: =319-ul CH, —Clis-COO" + NADH + we cHs-¢—cH,—coo" + NAD* \ ou ‘D-3-hidroxibutirat ) Acetoacetatul se modifick spontan prin decarboxilare in acefond. Persoanele cuexces de acetoacetat in singe la expirare emand miros de acetont. eect B cuee. (CHy~C—CH;—COO CH;—-C—CH: 5 5 ye = oy co, AStiona Corpiicetonici genereaza in ficat, difuzionind din mitoconedi in singe sin fesuturile periferice. ‘Schematic, sinteza compilor cetonici in ficat si utilizarea lor in esuturile periferice este redati mai jos. gay vhurmnc ‘Sinteca corpitor cetonci in fieat i utilicarea lor in fesuturite perifrice Pind acum citiva ani se considera cA corpii cetonici sunt doar produse ale scindarii, ‘iri vreun ol fiziologic. G. Cahill ademonstratrolul lor in metabolismul energetic: muschiul cardiac, stratul cortical al rinichilor preponderent utilizeaz4 nu ghucoz8, ci acetoacetat. Glucoza este o sursa de combustibil pentru creierul oamenilor cu orafie bine balantati. In caz de inanitie ori diabet, creierul se adapteaza la utilizarea acetoacetatului. in ccondigile inanitiei de hung’ durati, pind la 75% din necesitatile creierului sunt satisficute de acetoacetat. -320-Cetoliza. Acetoacetatul este activat prin transferul HSCoA de la suecinil-CoA. Reactia catalizata de o transferaza — Cod specifica (E,). Ch if ce coo Fak chy a ee Suecinil-SCoA Suiceinatul O Acetoacetil-CoA este seindat de 0 tiolazd (E,), cu formarea a 2 molecule de CH,CO~SCoA, utilizate ulterior in ciclul Krebs. cHy ~ CCH C-SCoA * HSCOA — es 2 = ACH C-SCoA Cetoliza genereazi ATP prin intermediul ciclului Krebs si al lantului respirator mitocondrial. Bilanful energetic net la oxidarea acetoacetatului este de 23 ATP, pe cind oxidarea unui mol de B-hidroxibutirat genereaz 26 mol de ATP. Ficatul asiguri celelalte organe cu acetoacetat. El nu posed’ enzima trans-CoA - specific’. Asadar, acetoacetatul e o form solubila de transport al componentelor acetil Acetoacetatului ise confera si rol reglator —cantitatile mari in singe asigura un surplus deacetil ce miesoreaz’ lipoliza in fesutullipos. Amintim: CH,CO~SCoA nu poate fi reutilizat pentru sinteza glucozei, fiinded nu poate fi convertit in piruvat sau oxaloacetat. Doar atomii de carbon, datorita decarboxilari in ciclul Krebs, sunt eliminati -2CO, ‘Acetona poate fi utilizat& pe dows cai pind la propandiol (CH,-CHOH-CH,OH) si apoi scindata, cu formarea fragmentelor acetil si formil sau gratie unei duble hidroxilari (acetol, metilglioxal) este transfonmata in acidul piruvic. Mérirea concentratiei de corpi cetonici e denumitd cetonemie, iar aparitia lor in uri- nd —cefonurie. Situatia metabolicd asociata cu mirosul acetonei la respiratie este considerata drept cetoza. Lainanitie, dereglari gastrointestinale 1a copiisau gravide, ori ta glucozurie renala sau la modificari esentiale ale dietei de la obignuita la cea saracd in glucide si bogata in lipide, —in toate aceste situafii se observa amplificarea metabolismului lipidic $i Citrat Zea fe om HSCoA oe raloace joacetat Ona Ol ah \ mm \ at MH ciozatia,“ f Pinwat Mitocondria Transferul grupelor acetitAsadar, la transferu! fiectrei molecule de acetil-CoA din mitocondtii incitozol, se formeaziio molecula de NADPH, efectiv necesari pentru sinteza acizilor gragi Etapele sintezei acicilor grasi. Un moment decisiv in sinteza acizilor grasi e formarea malonil-CoA. A fost demonstrat perfect ci pentru sintezi e nevoie de bicarbonat. Sinteza necesita carboxilarea acetil-CoA in malonil, reactie catalizati de acetil-CoA-carboxilazi, posedind drept coenzima biotina. Grupa carboxilicd a biotinei se fixeaz covalent de aminogrupalizinei in carboxilaza. Procesul de carboxilare are loc in anumite etape. E-biotina « NCOs’ 4 ATP —» E-biotina-CO, + ADP + Pj Laaceasti etapi se formeazi carboxibiotina care transfer’ in etapa urmitoare CO, laacetil CoA. E-biotina-CO 2 + CHy~C-SCoA—» E-bintin +" 0OC—CHy-C~SCoA ° ° Reactia enzimaticd dati e de tipul “ping-pong” si const fn faptul c&eliberarea unui sauamaimultor produse ale reactiei are loc pind lalegarea tuturor substraturilor. Enzima ‘e compusé din mai multe subunititi ce catalizeaz’ anumitele reactii a) Biotina este fixati covalent de o protein’ mica (22 kDa), denumité proteind transportatoare de biotina. b)Carboxilarea componentului biotinie in complex ¢ catalizati dea doua subunitate~ biotin carhoxilaza ) Catalizeaza transferul CO, activat dela carboxibiotini pe acetil-CoA 0 transcar- boxilazd—a treia subunitate. Trecerea enzimei (complexului) in forms activi de poli- mer fibrilarereglatialosteric. Reglator principal e citratul care deplaseazi echilibrul reactiei spre forma fibrilard, unde se creeazi conditii optime de orientare a biotinei spre substrat. Palmitoil-CoA deplaseaza reactia spre forma protomera neactiva. S-a stabilit ca produsele intermediare ale sintezei AG sunt fixate de proteina transportatoare de acil prin capatul HS al acidului fosfopantoteinic. Acest component, lascindarea AG, se include in structura CoA, iar la sinteza e legat cu serina in ACP. SH H OH Cs sing Beating Acidul fos fopantoteinic in sinteza acizilor grasi elongarea e precedati de formarea acetil-ACP si malo- nil-ACP, reactii catalizate de acetil transacilazd (E.,) si malonil transacilazé (E,) -323-CHy—C~SCoA + ACP ae CH3—C-SACP_ + HSCoA 0 0 “00C~CH,—C~8CoA + ACP’ E'S00C—CHTy~C~SACP + HSCoA E t Ultima enzima e foarte specific’, pe cind acetil-TA poate transfera si alte grupe acil, fie chiar si cuo vitezai mai mica. Sinteza AG, cu numarimparde atom C, incepe de la propionil-ACP, sintetizat din propionil-CoA, sub actiunea acetil-transferazei. Ciclul de sinteza este urmat de: Acetil-ACP interactioneazi cu malonil-ACP si formeazi acetoacetil-ACP. Reactia de condensare este catalizata de acil-matonil-ACP enzima de condensare (sau f- cetoacil-ACP-sintaza). oO co, ? 1 CHs~C~SACP + 0OC—CHy~C-SACP »CH3—C —CHy~C ~ SACP I T < ° nace 0 AcctoacctilACP Care este cauza ca fragmentul 4 carbonic nu se formeazii din doud seevente acite doi atomi de carbon fiecare? La sinteza din doua molecule de acetil-ACP nu e convenabil echilibrul acestei react, ci e acceptabil pentru participarea malonil-ACP, catalizat de decarboxilarea lui, ceea ce micsorea7i cu nmuttnivelul energiei libere. Energia liber condensata in malonil-CoA, ca rezultat al carboxilarii, se degaja la decarboxilare si € insofité de sinteza acetoacetil-ACP. Luind in considerare faptul cd CO, enecesar pentrusinteza AG, atomul siudeC ‘nu apare in produsul format. Toti atomii de C din AG cu numar par sunt de origine acetil-CoA. Unmatoarele trei etape constau in reducerea grupei de pe ling atomul C, in _gnupa metilen. E, este D-3-hidroxibutivil-ACP-reductazil. Aveasti reactie se deosebeste de reac- sia corespunzitoare in B oxidare prin: a) se formeaza D, dar nu L-epimerul sib) drept reagent reducator serveste NADPH, pe cind la oxidare este utilizat NAD*. 9 waprmit Nabe HO CH;—C—CH)—C-SACP SEL CHC —CH.-C~ SACP ° OH Reactia ilustreaza principiul determinant —in reactiile de biosinteza este utilizat NADPH, pe cind in reactiile de catabolism este generati NADH. -324-Enzima E, ~ D-3-hidroxiacil-ACP-dehidrataza catalizeaza formarea trans-enoil- ACP (crotonil-ACP) HO Ry I CHy;—C—CH;-C-SACP SS CHy—C=C—C-SACP ty cal mi OH #0 a Enzima E,— trans 4?-enoil-ACP-reductaza reduce produsul la butiril-ACP. HQ Naber NADP* Cls—C=C—C-SacP SEA cH cr, Cll ¢-Sacr H oO inreactia respectiva a B-oxidirii este utilizat PAD. Asadar, primul ciclu de elongare a luat sfiryit. Cele descrise mai sus schematic pot fi reprezentate in felul urmator. AceiLCoA AceiCon eb HCO3+ ATP © Citrat, insulin sorbose ADP + Pit H* — ©Palmitoil-CoA, glucagon Malonil-CoA pare ACP ace Matooit a tansciand seman CoA Cox, Malonil-ACP aoa Teswacaian ACP+CO; Acetoaceti ACP ‘NADPH*H® esonibmdaton (7 NADP* 3+hidroxibutiril-ACP Sidrnibuiciace (fs — Palmitat + 14NADP*+8CoA +7ADP + 7P, + 6H,0 Ce reprezinté acid gras sintaza? Este un complex multienzimatic cu masa mai mare de 400 kDa, formind dova subunit, fiecare fiind codificati de o anumit gen’. Subunitatea A contine f-oxiacil-sintaz3, B-oxiacil-reductaza si tioesterazai; protei- na transportatoare de acil este atasata tot [a aceasta subunitate, Subunitatea B: acetil transacilaza, maloniltransacilaz’, P-hidroxiacil-ACP Domeniul’ _Domeniul1 ———-Domeniut 1 -dehidratazi, enoil-ACP-reductaza. Hea Eiibcrarca AGS finctioneaz’ sub forma unui dimer sesut-coa palmitatuut —gruparea ACP-SH a unui mono- Belo Resear met conlucreaz cu gruparea cis-SH a celuilalt monomer (HS-cisteina din -cetoacil sintaza) (fig 5.20), Avantajele acestor complexe mul- tienzimatice sunt evidente, dar e cazul Lan de slongare sile mai nominalizimo dati: ‘gma ae 1. Contact perfect fiira transformari structurale esentiale. 2. Transfer direct al intermediator lorde la un centru activ ta altul mie anaes 3.Compusiimu disemineazi incito- paimiwnai AEC Aaon.con zol sin-au nevoie si se caute. 4. Compusii sunt izolafi $i protejati Domenis! UI Domeniul ll DomeniulT de reactii concurente. Evident cd transferul a 8 molecule de acetil-CoA din mitocondrii incito- Figura $.20. Complexul enzimatic AGS din zoleinsotit side formareaa8 NADPH. fest! animat Cele 6 NADPH necesare pentru Te - acetil transacita: KS- S-cetoacibsintaza; sinteza palmitanslui genereaziincalea fry: muignl nanacitct; ERs cogtetCPrdaca, pentozo-fosfatilor. Ha 5-hidroxt-butrl“ ACP - dehidrat: -326-Biosinteza acizilor grasi cu catena mai lungé si a celor nesaturati. La eucariote acizii grasiccu catena mai lung’ se obfin prin elongareaacidului palmitic sau altor acizi exogeni. Au loc, grafie sistemelor enzimatice fixate de membranele reticulului endoplasmatic, sisteme microzomale care ataseazi la acidul preexistent unitaiC,, furizate de malonil-CoA siatasate la capatul carboxilic al acizilor saturati si nesaturaf. Sistemele microzomale catalizeazi si formarea legaturii duble in compusii CoA a acizilor grasicu catena lung’. Capacitatea de asintetiza acizi grasi nesaturatie limitat Pot fi sintetizati acizii grasi monoetilenici, Introducerea unei legituri duble are loc gratie unei monooxigenaze, care coopteazi gruparea OH, urmati de dehidratare. Cig-CoA + 02424" 2cit-bs cittbs reductaza 2) ADPH +2H* (REY a Tr Acitas \ Con dettraa ( PF csanes tt Seta A Cini ateis) +2410 (Fé) (radi, Nabe Acest sistem favorabil combinati reactiilor de elongare si desaturatie confera introducerea legaturn duble intre cea precedenta si gruparea COU" Mamiferele nu poseda sisteme enzimatice, ce ar cataliza formarea legaturii duble dincolo de C,. De aceea nu pot fisintetizafi acizi linoleic (18:2 cis-A.\") si linolenic (18:3) -cis-A°, A”, A), Ei sunt acizi gragi indispensabili la sinteza fosfolipidelor, esterilor colestorului, prostaglandinelor. Pot fi obtinuti numai pe cale exogena, deoarece reprezinti AG nutritivi sential. Acidullinoleie se transforma in acid arahidonic conform reactilor: CH3— (CH2)4— ‘CH=CH—CH;—CH= CH—(CH3);— yon Cie a —" +0, Sevaate 2NADP* 2H,0 (CH3—(CH),—CH=CH—CHy—CH= CH— CH)—CH=CH—(CH)4 Cin a2” fen ¢-Scoa longare ° HSCoA + CO, CHs~ (Cli), CH=CH —CIh CH=CH Ch, CH= CI (CH) eit Con: a 2NADPH+ 21140, C-SCoA Desa I oO 2NADP'+ 2H,0 satis Con: a Arahidonil-CoA -327-Viteza de sintezi e determinata de vteza reactiei catalizate de acetil-CoA-carboxilaza, cureglatorul siu alosteric —citratul. Sinteza AG atinge apogeul in conditile surplusului de glucide si continutului redus de AG. Concentratia citratului e mare cind avem in surplus acetil-CoA si ATP. Antagonistul citratului, cu efect asupra acetil-CoA carboxils- zei, este palmitoil-CoA, care se acumuleaza in surplusul de AG. El poate sa inhibe funcfia proteineitransportatoare de citrat din mitocondri in citozol siein stare s& diminueze generarea NADPH, inhibind G-6-P-dehidrogenaza in ciclul pentozo-fosfatior. Controtul adaptiv de durati tardiva e determinat de viteza sintezei sia degradarii enzimelor participante la sinteza acizilor grag Un aport exagerat alimentar care depaseste necesitiile energetice ale organismului stimuleazi excesiv biosinteza acizilor grasi. Excesul de glucide, alcool, proteine conduce lasteatoza hepatica (degenerescenta grasi a ficatului), obezitate, hipertrigliceridemia familial endogend (IV). Deficitul ereditar al acetil CoA carboxilazei, cit si al biotinei deregleaza biosinteza acizilor grasi, vizind un tablou clinic sever. Biosinteza triacilglicerolilor Acizii grasi, att endogeni ci si exogeni sunt activati in prezenfa HSCo in acil CoA sub actiunea acil CoA-sintetazei. Exist tei izoforme ale enzimei (vezi mai sus), Celulele hepatice, spre deosebire de adipocite, potutiliza glicerolul de diferita provenienta (endo- sau exogend). Glicerol kinaza prezenti numai in fiat, fosforileaza glicerolul, rezultantal dijestiei TAG alimentare, absorbtiei si capt lui. Biosinteza necesité prezen{a unor precursori comuni: glicerol-3-fosfat, CoA acil. Sursele avestor rezultante pot fi 1) Glicerol-3-fosfatul, ca rezultat al glicolizei sau sintetizat din glicerol si ATP, reactie catalizati de glicerol kinazé, AG +ATP+HSCoA =4= AcikCoA + AMP + PPi PP) + H,0 ©, 2Pj+2Ht 2)CoAesterii AG, prin intermediul acil-CoA-sintetazei. Sinteza triacilglicerolilor este redat mai jos. Enzimele E,,E, si E, sunt glicerol-fosfat- acil transferaze. Enzimele respective sunt asociate intr-un complex fixat de membrana - TAG-sintazi. Pentru sinteza, TAG -fosfatidatul este hidrolizat de o fosfatazi specificd, cu formarea diacilglicerotului care este acilat, formind TAG inurma reactici catalizate de diacilglicerolacl transferaza E,. -328-CH;-O—CO—R Fa OH Acil-CoA HSCoA CH—-OH ° GE-On go" t,—0— P65 ‘Aci winateraza CH)—0-P: b Acamateren 2 acit.Coh o Glicerol-3-fosfat . Monoacilgicerolfosfat cH,—-o—CeR’ Coa dizafosfatidat) I 0 CH-0—C7R, | I Oo } Ci, —0—P=0 Acidal fosfatidie ¢)- HO | Fosfaza Pi ° CHy-O-C-Ry | Asi mates i TAG ~- Ry C-0-CH Sew T4¢ USCA eco -O — CHROH Dac Biosinteza lipidelor membranare. Sinteza de novo (din ptecursori) a fosfatidelor utilizeazii ca intermediar acidul fosfatidic, care interactioneazi cu CTP, formind CDP- DAC; lacondensarea cu serina rezalti fosfolipidul fosfalidilserina, care, fiind decarboxilat, finalizeaza cu fosfalidiletanolamina. Aminogrupa fosfatidiletanolaminei se metileaza de trei ori, in calitate de donator |_servind S-adenozilmetionina (SAM), formind fosfatidilchotina. NH CH;—-O—CO—Ry p, CH2-O—CO-R, N7™~cH ! RP J HC-O—co-R, —* HC-O—CO-Rz ee oe I QO rosiuiaas | 0 CHy-0-P20° Greta Ct“ 0-F0-#0~CHag ‘oni 4 Fosfatidatul Se CDP - diacilglicerol 1g Sesion OH OH Fosftiivrn FEa—O"CO=Rt ‘CMP. HC—0-CO—Ry I 0 C0 P09 —Crt,-EHt- COO" : Sintecafosfutidicholne de nove o Nil Fesatidiserina _ -329-\ Fosfatidiserin. (FS decarborilaza (BY C02 HC—O—CO—R? 4 o 3 S.adenoal tne Fosfatidiletanolamina (@-0~ci—CHy—N(CHS) Fosfatidilchotina alti cale de sintezi a fosfolipidelor utilizeaza cholina (calea de rezerva), consti- tuind o sinteza din produse formate. Cholina este fosforilata de kinaza prin ATP, formind fosforilcholina, apoi utilizind CTP si DAG se sintetizeaza fosfatidilcholina, HO—CH2—CH>— N(CH): Cholina e 4 O=P—O—CH>—CH2—N(CH)s ee b Feosferitchotina i Es _— CTP na ‘ OCTP: Fosforilcholina 1 | SPP J ° ce ag roe |_0. Clh-0~P-0--P-0~CH—C NICHI: | DP -cholina LJ 6 6 DAG BO OF 2) CNP-chalin: DAG fastocholin transferaza += CMP Fosfatidilcholina Sintexa fosfatiilcholinei -330-‘Schema sintezei fosfolipidelor membranare este redati mai jos. (SAN -S-adenozil homocisteina Lizofosfatidat Sa Sade nen ciLCoA Goa mua, Foie coy mi Neri % sicigiceo DP saciicera oP etanolanin {oP 11,34). Mecaniomal nototnior meets} w.,.4) 4. ay 5-fosfataza poseda mai multe izoforme atit fixate de membrana, cit si solubile in citozol. 3-kinaza este specifica pentru IP, (1,4,5), avind o afinitate mare la acest substrat. Ea se activeaza sub influenta Ca” sieste modelat& de calmodulina. Formarea IP,(1,3,4,5) sia metabolitului IP.,(1,3,4) se inregistreazi in celule la acti- uunea hormonilor, ce maresc concentratia Ca® plasmatic. Pe aceasta cale are loc nu ‘numa anibilarea semnalului hormonal ce mareste confinutul Ca*, dar gi formarea com- pusilor inozitolului care determin’ anumite functiibiologice, reglind astfel torentul Ca"*in celula si depozitarea sa. Sinteca sfingolipidelor. Procesul parcurge citeva etape: condensarea serinei cu palmitoil-CoA, cu formarea rezultantelor. Recent, s-a stabilit c& sfingozina libera se formeazi din ceramidi, ca rezultat al hidrolizei de citre ceramidazii, dar nu in consecinta oxida sfingoninei de flavoproteid. Actualmente, schema metabolismului sfingolipidelor ar fi urmitoarea (fig.5.21). Sfingofosfatidele (sfingomielinele), desi se gisesc in toate membranele celulelor eucariote, apar in cantititi mari fn teaca de miclind a axonilor fesutului nervos, in cantitati ‘mai mici in ficat, muschi, splind etc. Sfingomielinele se deosebesc intre ele dupa acidul gras din compozitia lor. Predominantiin ele sunt radicalii acil, ce apartin acidului palmitic i stearic. Acidul nervonic (C,,,) $i behenic (C,,.) se deceleaza cuo fiecventa mai mica in acesti compusi. Toate etapele de sinteza a ceramidei se desfigoara pe suprafata citozolicd a membranelor reticululuit endoplasmatic. O cale alternativa de sinteza a sfingomielinei cuprinde donarea radicalului de fosfocholina de la fosfatidilcholin’, Reactia dintre ceramidi gi CDP-etanolamindi poate sficonducti la ceramid-fosfoetanolamina. -332-Palmitoil-CoA _, Serina 17> Palmitoil wansferaza, localizaté pe / suprafata citozolica a RE Hscoa#” | “co, 3-cetosfinganina NADPH + Ht. *: Cetusfinganin seductaza soma? - Sfinganina COSC. OY N-acil tansferaza mone” 7 Dihidroceramida FAD: , Dihidroceramid DH FADE ‘Ceramida Fosforilchotina, oa 74 CDP-cholina 75> gy sintaza ”* cops Sfingomielina HO |. CO) ) Stingomictinaca Fosforileholinae- cera kinaca Ceramida ——s"— Ceramida-1-P H0~ |, ATP” “ADP O°) Ceramidaza Acid gras ; are Siding Saou mn ) Aresteansteraa’| iM “NL 25.xdeoa tomeciseiaa 32 stngoin kina ave Sisin Sfingozina-I-P Dimetilsfingozina Figura 521, Metabolism sfingolipidetor -333-FLA2 ee ——>AP. Chol PChol PIP? Y Pithot — \yyp, "SCDP—DAG« citi | Sfingomielinaza eS paG-— | pt echo Y ; LLAA-acidulanidony—Sfingomistinn ——Certmida QD) ceramidaza 2. AP- acidul fosfatidic; Y 3. Chol-chotina; ma, 4, DAG - diacilglicerol; oe iti acilg ae Na Inhibitia 5.1P,- inozitol-1,4 Y proteinkinazelor C 6.PIP,-fostaiilinoztol-4.5-P,, Interaetiunea TLLPL-lizofosfolipid; Activarea n¥cleazelor °u DNA sai expresiei 8. PChol- fosfocholina, 9, (Chol - fosfatidilcholina; Cascada ‘ semnale 10,PL- fesfolipid, Nuelew 3 NANA GalNAcGalGat-Gle-Cer _ (ebozide) 5 3 PHexoominidae _ ae Male DHOFE ( Maladia NANA Geller (CM, jal-Gle-Cer | * Accleasi simprome ca Gavcuer ee | ost ate | sosteoporest NANA seer mat | oes Dh aaa. “Doce event ‘ |\Maladia “FABRY) cP sl Ca) ae soe [~ Levcopisrroma Alkan °F tecr ny | METACROMATICA Jot mn extemiale *Demistinare { |S Pati propresiva | semen Cer 1: Shee NNIEMANSrIeK Deces in prima decadi P Ghicoridaza Secon Ge, $0,H, ? Galatozidaza cat ch Scart. Sig ‘coamin —. Acizi gras? Sfingocina S0,NGal-ce 6 —Asilslfaza A. | Maladia KRABBE = Paralizie *Convulsit *Cecitate * Surditate * Deces la virsta fragedat Figura 5.28, Patologia lipidelor conjugate -344- |f Sploo-hepata megalig J Retard minal Aesforilcholina-Cet (Stingomietina) Maladia FARBER * Deformaree pce Eeuailor + Granulome daulare | Deco Tevet fraghematologice, psihice; 1) boala Farber — deficit de ceramidazii, ce conduce la neuropatie, cataract, trombozi vasculara, ‘Cum poate fi substituitt enzima defectaté? Exist doul cai: in eromozomii defectafi urmeazi si fie inglobata gena activa aenzimei; b) secere de modificat enzima defectaté i introduséi in organismal bolnavului Studiile intreprinse in ultimii ani au stabilit modificari ale concentrate’ lipidelor totale plasmatice sau unele fractiuni, dezechilibrarea raportului dintre diversele componente lipidice. Hiperlipidemiile primare sunt de naturi geneticd, iar cele secundare sunt determinatede diferite afectiuni renale, diabet, hipotireo7A, intoxicati de alcool. Hiperlipidemia alcoolicé: se observa o lipidemie alimentar’ o dati cu consumul dealcool; e insotitd si deo secretie intensia pre-B-LP, de o hiperchilomicronemic si de unclirens lent al ambelor particule. Alcoolul amplifick sinteza si secretia pre-B-lipoproteinelor determinate de valorile majorate ale NADH. Se formeazi la metabolizarea alcoolului sub actiunea alcool dehidrogenazei. NADH inhibi oxidareaacizilor grasi si amplificd sinteza TAG si apre-f-lipoproteinelor (VLDL). Alcoolul favorizeaza inductia enzimelor microzomale inficat, Diabetul zaharat se manifest prin diminuarea lipoproteinlipazei celulare, ar nivetul mare de acizi grasi amplificd producerea de pre-{-LP. Ratia tipicd care provoact continutul excesiv de grisimi, colesterol si cantitifi mici de glucide provoaca aparitia +hiperlipidemiei. Reglarea metabolismului lipidie Stresul emotional negativ, inanitia, hipotermia, efortul muscular cauzeazit pierderea din greutate a organismului. Catecolaminele stinnuleaza lipoliza prin mesagerul secund, activeazilipaza hormono-dependenta. Glucagonul are o actiune aseménatoare. La fel sihormonul de crestere, dar cu o fazii mai tardiva (stimuleazi sinteza adenilatciclazei de novo). Insulina posedi efect contrar, activeazi fosfodiesteraza. Steroizii, tiroxina au efecte benefice —insuficienta lor favorizeazi depozitarea de grasime. Unsir de substanfe, medicamente poarti denumirea de substante lipotrope. Fica- tul este un organ specific de sinteza a fosfolipidelor plasmei. in lipsa cholinei saua ‘grupelor CH,, necesare pentru sinteza lor, diminueazi viteza de sinteziia fosfolipidelor si, respectiv, viteza cu care acizii grasi sunt eliminati din ficat. In consecint&, are loc depozitarea lipidelor in ficat. Orice substanta donatoare de CH, pentru sinteza cholinei este denumit’ lipotropa. Substantele ceachizitioneaz grupele CH, din sinteza cholinei sunt capabile in anumite conditii si provoace distrofia grasi a ficatul Una din problemele cardinale ale medicinii, indiferent din ce prism este priviti, cea a obezitafii. in sens biochimic, e vorba de majorarea cantitatii lipidelor neutre in organism, Cantitatea optima e determinat& de mai mui factori—de la cei genetici, pind laceiestetici. Surplusul de grasimi ¢ caracteristic in special sexului frumos. Obezitatea poate fi hipercelulara (pind la 20 ami) si hipertrofica ~ adipocitele constante la numar se miresc in volum, Obezitatea este cauzatl de dereglinile echilibrului -345-energetic, desurplusul fafa de necesitifile organismului. Mecanismul biochimic const ininsuficiena lipolizei, inactivarea rigiceridlipazei. E redusa si reactia de termoreglare: lautilizarea alimentelor, energia chimica nu se transforma in cildura (normal, circa 10%). Unrol importantil are alimentarea corecta a copitului, O abundenté de alimente, in primii 1-2 ani de viati, potrivit studiilornumeroase are o influenfi nefastii asupra dezvoltirii ulterioare a organismului.Dintre factorii etiologici la acest proces contribuie: hiperinsulinismul, B endorfinele deregltile hipotalamusului. Sufera indeosebi femeile de virsti mijlocie. S-a observat corelatia intre nivelul intelectual si greutatea corpului, nivelul general de cultural populatici. Oameniiobezi, mai freevent suferi deafectunile inimii ~40%, ale rinichilor ~ 30%, diabet ~de 4 ori mai des decit intreaga populatic. Un tip particular de obezitate a fost descris la pacientii cu defecte in structura receptorilor B-adrenergici, care diminueaza transmiterea intracelular’ a efectelor hormonilorlipolitici. EICOSANOIZII - PROSTAGLANDINELE (PG) Sunt substanfe biologice active descoperite in 1930, Ele au produs o revolutie in stiinja medicald. Timp de 30 ani (1963) nu au suscitat nici un interes lumiistiinifice si daca in 1960-196 1 au fost publicate numai S studii, apoi in 1970 au vazut lumina tiparalui DNR tt peste 1280 de hucriri stiintifice. Acest an se goo ee ey F caracterizeaz prin faptul c& savantii au reusit sAizoleze, 8 purifce sis& analizeze, in aspect ry. chimic, teva dintre prostaglandine. In pre- zent in lume se public’ aproximativ 9-10 Ardprarmiog lucrari pe zi. S-a demonstrat c& PG rea- lizeaz& efecte biologice de o diversitate extraordinar®, inmod virtual elese afl in toate {esuturile de mamifere si fac parte din cele maiactive substanfe biologice, avind efecte semnificative In concentrafii extrem de mici (10. g/mL). Rolul lornu este clucidat complet Termenul prostaglandina a fost sugerat de savantul U.Von Euler, in 1935, la descoperirea lor in extractele de prostati iin continutul veziculelor seminale de berbec. Datoriticoncentratilorextrem de mici, a instablititii lor chimice, deficientei de izolare din esuturi i tumor a dificult de sistematizare a efectelor lorbiologice, ele au fost ignorate mai bine de rei decenii. Numaiin 1960, S.Bergstrém a reusit si izoleze din extractul de prostati de berbec PG E si F. Aceast& posibilitate se datoreaza diferenfelor de solvabilitate mn eter si tampon fosfat. Prostaglandinele E —(PGE) sunt solubile in eter, iar cele F—in tampon fosfat. Au fost identificafi drept acizi gragi analogi ai unui acid grascu 20 atomi de carbon, ciruia, prin analogie cu denumirea deprostaglandine, i s-a dat denumirea de acid prostanoic. Structura chimicd a PG Toate deriva din acidul prostanoic si sunt AG nesaturafi cu 20 atomi de carbon, dispusi intr-un inel ciclopentanic cu dou lanturilaterale: unul carboxilic i celalalt alchilic. Diversele molecule de PG se deosebese intre ele prin numarulstipul funetilor N2 M4 gg 20 -346-oxigen gi prin numarul de duble legaturi atitin lanturile laterale, citsiin inelul ciclopentanic siinizomeria 0/8, Au fost izolate cel putin 15 PG, care au fost repartizate in seri, subserii si desemnnate culiterele E,A,B.F,C iD. Lacele primare s-au adiugat si cele PG, produse din sinteza chimic’ (fig 5.29). ‘ wh rete ver Figura 5.29, Cele mat rispndlteprostaplandine si tromboxane Toate PG sunt hidroxilate in pozitia C,, si confino dubla legaturd transla C,-C,,, Dela acizii grasi C,, deriva gi alte lipide active ca: endoperoxizii prostaglandinici, prostaciclina, tromboxanii (IX), leucotrienele (LT) — toate denumite “eicosanoizi”, de la C,,H,,— eicosan. -347-Biosinteza eicosanoizilor (ETC) Areloc la nivelul tuturor fesuturilor, unde fiecare tip deceluld este apt s& sintetizeze una sau mai multe substante. EIC nu sunt depozitati in celula, dupa sinteza sunt liberati siactioneazd imediat. Ca factori declansatori, exist o mare diversitate de stimnulenti ceajung lanivelul membranelor celulare, unde are loc 0 modificare a stiri fosfolipide- lormembranare prin activarea PL A,, care ataci hidrolitic legatura esteric& din pozitia 2aglicerolfosfolipidelor, ciberind, de regula, acidul arahidonic. De la el pornesc dow’ c&i biosintetice ~ sub actiunea ciclooxigenazei (PG - sintaza) sau a lipooxigenazei. Cantitatea, seria si subseria de PG sintizate de diverse celule, depind de: 1) natura substratului disponibil (acid eicosa-tri, tetra sau pentaenoic); 2) echipamentul enzi- ‘matic celular, balanfa dintre ciclo- si lipooxigenazi, prezenta altor enzime specifice, ‘nor ramificatii;3) prezenta de inhibitor’ specifici ai uneia dintre cai; 4)natura semnalului - stinmulentului (trauma, ischemie, catecolamie). Ciclooxigenaza este o hemoproteind, cu o activitate dubla, dioxigenazica (Incor- poreazi O, in substrat) si peroxidazicd (descompune peroxidul). Sub actiunea ei se obtin endoperoxizii ciclici (PGG, si PGH,)—compusi labili cuo TI/2=5', substante vasoactive putemice. Ei genereaza trei ofi de sinteza spre PG clasice, prostaciclina (PS) si tromboxani (TS) (fig 5.30). ccs ——— Ad antitonic "adie psi 7 “ap = a | cio ek ZA cle Conversia acidului arahidonic in endoperoxizi Par finetabitay “ean Gnatabi) 00 Foha, Figura 8.30, Transformarea PGH, in prostaciclne si trombaxani ~ 348 -Profilul enzimatic specific fiecdrui jesut determing provenienta uneia sau alteia dintre aceste c&i, TS se acumuleaza increier, inima, splini, fibroblasti de pulmon, leueocite, plachete. Prostaciclinele predomin’ in endotelil vascular, nimi siin alte fesuturi, iar prostaglandinele clasice sau sintetizate, in numeroase fesuturi Lipooxigenaza introduce o grupare peroxi in acidul arahidonic, rezultind 5- hidroxiperoxi-eicozatetracnoat (5-HPETE), compus instabil cu formarea leucotri- enclor (treilegaturi duble conjugate, cu configuratia cis) (fig. 5.31). 02 0-4 a Ce ae ‘Adid arabidense ones as re | LO ons icrlaea Levens Aq GlumtiongyA Giutation- $-tmnsferaza Figura S31, Conversia S-HPETE tn leucotrione ‘Cascada de sintezA poate fi intrerupti la diverse niveluri, prin actiunea unor inhibitori: corticosteroizii_ inhibi fosfolipaza A, —intrerupe cascada de reacti la etapa initial, prin inductia sintezei de proteine (nu are loc generarea ac.arahidonic din fosfolipidele ‘membranare); plachetele sanguine nu sunt influentate de corticosteroizi (n-au echipa- -349-ment de sintezi proteica). Aspirina retine ciclooxigenaza, prin acetilarea ireversibila a proteinei; plachetele devin mai sensibile. Agentii antiinflamatori nesteroidici —indometacina, ibuprofenul i alfii acfioneazi fie prin inhibifie comapetitiva cu acidul arahidonic, fie prin modifica conformationale ale ciclooxigenazei (COG): wor 40 5 G00" ‘Aspiion COG - inactiva ‘Be 6 iC Salicilat Catabotismul—T 1/2 pentru tromboxani dureaza pind la 30 minute, prostaciclina—~ 3 minute, Prostaglandinele primare sunt eliminate rapid la nivelul pul- ‘monului (Ia o singurd trecere pliminul refine 95%). Principalul metabolit al PG sunt derivatii 15-ceto rezultati din Cs ee actiunea PG-1'5-hidrooxi-dehidrogenaza, precedati de activita- ‘oi tea unei reductaze-9-ceto PG reductaza. Prostaciclina e meta- bn, bolizata la 6-ceto. Enzimele biosintezei necesité ghutation redus si acid tetrahidrofolic. Efectul biologic e multiplu si depinde nu numai de natura compusului, dar ¢idetipul celular, despecie. PG sunt mesageri chimici locali, modificind concentrafia nucleotidelorciclice, ni- oe velul intracelular al ionilor Ca™ sau transcrierea genetic’, Chi, “Coo- PG primare se formeaz in cantitifi considerable [a nivetul Tbuprofemal tractului gastrointestinal, influenfind asupra motiliifi, secret siabsorbtici la nivetul diferitelor segment, Prostaykanktinele seriei A simuleaz expresia unor gene in stres, blocheazi ciclul celular la G./M, induc apoptoza in celulele tumorale, inhiba replicarea virutilor. Cele din seria B (B,) primar sunt depistate in osteoblasti si induc hipertensia pulmonara. Seria E are efectantiulcerogen.Prostaglandinele E si F se implica in mod deosebit in fziologia pulmonului, regleaza fluxul renal sanguin, excrefia de sodiu, homeostazia apei, transmisia sinaptica in SNC, determina modificairile la nive- Jul nucleotidelor ciclice, in cadrul sistemului reproducator declanseaza_travaliul, avor- tul, controleazai ciclul ovarian, spermatogeneza si fertilitatea la barbati. Prosiaciclina si tromboxanul constituie un sistem de control al homeostazei tonusului vaselor sanguine si al agregarii plachetare. TX poseda proprietiiti de contractibilitate, actionind asupra musculaturii netede din vasele periferice gi arterele coronariene, favorizeazA agregarea si formarea trombusului. PC are o actiune opus celei exercitate de TXA,, relaxeaz& musculatura vasclor si este un factor antitrombinic: Actiunea leucotrienelor se manifesta ca agenti chemotactici i chemocinetici, de- terminind acumularea deneutrofile in focarul inflamator, instigator ai producer socului anafilactic si astmului brongic. -350-