ORGANIZACIJA IMUNOLOŠKOG

SISTEMA

Prof. dr Vesna Milošević

Institut za javno zdravlje Vojvodine
 Osnovna terminologija

Immunitas (lat.) Zaštita, imunost

Immunis,-e (lat.) Zaštićen, imun

Imunost (Imunitet) Stanje otpornosti organizma na bolest (infektivnu)

Imunizacija Proces koji dovodi do imunosti

Imun Otporan na bolest (infektivnu)

Imuni sistem Skup organa, tkiva, ćelija i molekula koji učestvuju

u odbrani organizma

Imuni odgovor Koordinisana aktivnost komponenti imunog

sistema
 Imuni sistem

Latinska reč “IMMUNTAS” znači izuzeti, odnosi se na zaštitu

od stranih agenasa

DEFINICIJA: Integrisan organski sistem organa, tikiva, ćelija i

ćelijskih produkata koji razlikuju sopstveno od nesopstvenog i
neutralizuju potencijalno patogene organizme

Imuni sistem se sastoji od:

 Prirodnog imuniteta
 Stečenog - adaptivnog imuniteta
 Osnovna funkcija imunog sistema

 Odbrana od patogenih infektivnih agenasa

 Prepoznavanje i uništavanje tumorskih ćelija

Skup tkiva,
ćelija i
molekula

kompleksan i
dinamičan

imunski sistem
Organi i tkiva imunog sistema kod čoveka
Limfoidni organi su organizovana tkiva
koja sadrže veliki broj limfocita
Prema funkciji dele se na:

 Primarne ili centralne u kojima

imune ćelije T i B limfociti nastaju i
funkcionalno sazrevaju, a u njih
spadaju: koštana srž, timus i
Fabricijusova burza (kod ptica)
 Sekundarne (periferne) u kojima
ćelije imunog sistema reaguju sa
antigenom. U njih spadaju limfni
čvorovi, slezina, kožni i mukozni
limfoidni organi
 Strukturno i funkcionalno različiti
limfoidni organi i tkiva su povezani
krvnim i limfnim sudovima kojima
limfociti cirkulišu
 Koštana srž

 Koštana srž je centralni organ

limfnog sistema

 Tkivo unutar kosti

 Produkuje nove ćelije krvi -

hematopoeza

 Dva tipa koštane srži:

 crvena (sačinjena od mijeloidnog

tkiva, produkcija eritrocita i većine
leukocita)
 žuta (sačinjena od mastocita,
nastaje od crvene)
 Timus
 Timus je centralni organ limfnog sistema

 Uloga u sazrevanju T-limfocita i razvoju

imunološke tolerancije

 U timusu se uklanjaju oni T-limfociti koji

su autoreaktivni (antigene sopstvenog
tela prepoznaju kao strane), kao i oni koji
ne reaguju u dovoljnoj meri ni na jedan
antigen, što predstavlja negativnu
selekciju

 Iz timusa u perifernu cirkulaciju odlaze

samo oni T-limfociti koji prema stranim
antigenima reaguju u dovoljnoj meri -
pozitivna selekcija

 Ovi procesi se odigravaju u interakciji

između specijalnih antigen-prezentujućih
ćelija i nezrelih T-limfocita
 Limfni čvorovi

 Uz veće sabirne limfne

sudove na brojnim mestima u
organizmu filter za Ag iz
limfotoka tj. koncentrisanje Ag
 Skupovi limfnih čvorova
strateški su raspoređeni u
oblastima kao što su vrat,
aksile, prepone, mediastinum i
abdominalana šupljina, koji
dreniraju površinske i dublje
regione tela
 Somatski LČ su površinski -
štite kožu

 Visceralni LČ su dublji -
štite mukozu
 Slezina

 Najveći limfoidni organ, u

gornjem levom kvadrantu
abdomena ispod dijafragme,
na putu krvne cirkulacije,
deluje na Ag iz krvi

Morfo-funkcionalne zone:

 kapsula

 septe

 parenhim (čine ga bela i

crvena pulpa)
 Mehanizmi urođenog i stečenog imuniteta
UROĐENI IMUNITET STEČENI IMUNITET

 filogenetski stariji  javlja se kod kičmenjaka

 deluje odmah  punu funkcionalnost stiču posle

određenog vremena

 ne menja se tokom života  pojačava se posle izlaganja

istom patogenu
 reaguje prevashodno na  reaguje i na neinfektivne
infektivne agense supstance
 rana linija odbrane  deluju kasnije

Međusobno se stimulišu
Tipovi stečenog imuniteta

 prema efektorskim
mehanizmima
 celularni (T-limfociti)
 humoralni (B-limfociti)

 prema načinu indukcije

 aktivan
 pasivan

 prema nastanku
 prirodni
 veštački
 Svojstva sistema stečenog imuniteta

 Specifičnost - sposobnost da prepozna i odgovori na veliki

broj različitih mikroorganizama
 Raznovrsnost

 Memorija - snažniji odgovor na rekurentne ili perzistentne

infekcije

 Klonska ekspanzija - sposobnost da prati brzu prolifraciju

mikroorganizama

 Specijalizacija - odgovor na različite mikroorganizme

optimizovan je za odbranu od tih mikroorganizama

 Autotolerancija - sprečava štetan imuni odgovor protiv

ćelija i tkiva domaćina
 Klonska selekcija

 Klonovi limfocita, specifični za različite antigene, nastaju pre

susreta sa tim antigenima
 Sazrevaju u centralnim limfnim organima u odsustvu antigena
 Zreli klonovi ulaze u limfna tkiva
 Svaki antigen indukuje imuni odgovor tako što odabira i
aktivira limfocite specifičnog klona
 Nastaje antigen - specifični imuni odgovor
 Faze imunog odgovora

 Prepoznavanje antigena - od strane specifičnih limfocita

 Aktivacija limfocita : vezivanje antigena za Ag receptore na

limfocitu to je 1 signal u aktivaciji
 drugi signal potiče od samog mikroorganizma ili se radi o
urođenom imunom odgovoru na Ag,
 dolazi do proliferacije i diferencijacije limfocita u efektorske
ćelije

 Efektorska faza imunog odgovora - uklanjanje infekcije

apoptozom i fagocitozom.
 Eliminacijom antigena slabi imuni odgovor

 Antigen specifične ćelije koje prežive odgovorne su za

memoriju
 Ćelije imunog odgovora

 Limfociti - specifično prepoznaju antigene:

 B-limfociti
 T-limfociti

 APĆ (Antigen prezentujuće ćelije) - ćelije koje hvataju i

prezentuju antigene mikroorganizama limfocitima:
 Dendritske ćelije - započinjanje odgovora T-ćelija
 Makrofagi - započinjanje i efektorska faza celularne imunosti
 Folikulske dendritske ćelije - prikazivanje antigena B-limfocitima
u humoralnom imunom odgovoru

 Efektorske ćelije koje eliminišu mikroroganizme:

 T-limfociti
 Makrofagi
 Granulociti
 Razvoj limfocita
 Limfociti nastaju od stem ćelija u koštanoj srži, ali njihov kasniji
razvoj u B i T-limoficte zavisi od toga gde se njhovo sazrevanje
nastavlja

 B-limfociti se diferenciraju u kosnoj srži

 T-limfociiti se diferenciraju u timusu

Kosna
Limfoidna srž
stem ćelija Timus

T ćelija
B ćelija

Krv, limfa i limfno tkivo

(limfni čvorovi, slezina i drugo)
 Limfociti

 Limfociti nastali od stem ćelija kosne srži (maturacija do zrelih

- B-limfocita - kosna srž, T-limfocita - timus)

 napuštaju kosnu srž/timus i ulaze u cirkulaciju

 nastanjuju se u periferna limfatička tkiva >>
naivni limfociti (funkcija da prepoznaju Ag i započnu imuni
odgovor)

 Održavanje populacije naivnih limfocita :

produkovanjem novih ćelija iz stem ćelija, a ćelije koje se ne suoče
sa Ag odumiru

 Poluživot naivnih limfocita kod čoveka - nekoliko godina

Na naivnim limfocitima Ag-receptor je neophodan za
prepoznavanje stranog Ag, diferencijaciju u efektorne ćelije i
preživljavanje naivnih ćelija
 Citokini su neophodni za preživljavanje naivnih limfocita
(naročito IL-7)-faktor rasta, kojeg produkuju ćelije strome kostne
srzi i timusa

 Sazrevanje limfocita

 Sazrevanje limfocita obuhvata tri vrste procesa:

 Umnožavanje nezrelih ćelija
 Ekspresiju gena za antigenske receptore
 Selekciju limfocita koji eksprimiraju korisne antigenske
receptore

 pojavom antigenskih receptora na naivnim limfocitima,

 nastaje proliferativni signal
 on obezbeđuje ekspanziju samo onih klonova limfocita koji
imaju funkionalne receptore
 nezrelii-limfociti koji nisu eksprimirali antigenske receptore
umiru apoptozom

 Nezreli T-limfociti selektuju se na osnovu sposobnosti da

prepoznaju MHC molekule domaćina (sopstvene MHC
molekule) to je pozitivna selekcija
 sazrevaju samo oni koji prepoznaju sopstvene MHC molekule i
na njih neće reagiovati

 Negativna selekcija - eliminišu se oni nezreli T i B limfociti koji

bi mogli da reaguju protiv sopstvenih antigena prisutnih u
organizmu domaćina uključujući i primarne limfne organe
 Faze u sazrevanju i selekciji B-limfocita
 Sazrevanje B limfocita: uglavnom u kosnoj srži po dejstvom IL-7 kada
dolazi do proliferacije progenitora B ćelija i nastaje veliki broj prekursora
B ćelija: pro-B ćelije
 Sazrevanje B limfocita prolazi kroz faze koje se karakterišu određenim
promenama u ekspresiji Ig gena i različitim obrascima ekspresije Ig
proteina
 Neuspešna ekspresija funkcionalnih antigenskih receptora (teškog Ig
lanca u fazi pro-B ćelija, odnosno lakog lanca u fazi pre-B ćelija,
prouzrokuje smrt ćelije apoptozom
 IgD
IgM
IgM

pre B
receptor

zrela B
nezrela B

pre B

pro B
 Recirkulacija limfocita

 Određeni subsetovi T Ly selektivno ulaze u određena tkiva

 to je regulisano selektivnom ekspresijom adhezivnih molekula
(L-selektin), na T Ly
i ekspresijom ugljenohidratnih liganada na endotelnim ćelijama
venula
 Naivni T Ly cirkulišu kroz periferne limfatične organe tražeći
 strane Ag, gde i započinju imuni odgovor

 Efektorski T Ly migriraju na mesto infekcije gde eliminišu

infektivne mikrobe
Preuzimanje antigena i prezentacija antigena limfocitima

 Stečeni imuni odgovor počinje kada antigenski receptori

limfocita prepoznaju antigene

 Antigenski receptori B limfocita- membranska antitela mogu da

prepoznaju različite makromolekule: proteine, polisaharide,
lipide i nukleinske kiseline, male molekule u rastvoru i na
površini ćelije

 T-limfociti prepoznaju samo peptidne fragmente proteinskih

antigena i to kada se nalaze u kompleksu sa posebnim
molekulima na ćelijama domačina koji su specijalizovani za
prezentaciju peptida

 AT reaguju protiv ekstracelularnih mikroorganizama

 CTL-ubijaju sopstvene ćelije u kojoj se kriju mikroorganizmi

 Antigeni koje prepoznaju T limfociti
 Većina T limfocita prepoznaje peptidne antigene koji su vezani za
molekule glavnog kompleksa tkivne podudarnosti (engl. Major
histocompatibilyti cimplex-MHC ) na antigen prezentujućim
ćelijama (APĆ)

 Mikroorganizme koji su prošli kroz epitel preuzimaju APĆ koje

pripadaju liniji derndritskih ćelija (u koži Langerhansove čelije),

 Ovo dovodi do produkcije inflamatornih citokina: TNF i IL-1-što

aktivira dendritske ćelije. One počinju da eksprimiraju
membranske receptore za hemotaktičke citokine

 Hemokini usmeravaju dendritske ćelije da migriraju u limfne

čvorove. U toku migracije dendritske ćelije sazrevaju u APĆ koje
su sposobne da stimulišu T limfocite
 Antigen prezentujuće ćelije

 Imaju sposobnost hvatanja, prerade i prikazivanja antigena

u odgovarajućem obliku limfocita
 Profesionalne APĆ produkuju sekretovane proteine koji
aktiviraju naivne T-lifocite, pružaju drugi signal za aktivaciju i
diferencijaciju T limfocita

 Dendritične ćelije

 Makrofagi

 B limfociti
 Struktura i funkcija MHC molekula

 MHC molekuli (engl. Major histocompatibilyti cimplex-MHC ) su

membranski proteini na APĆ čija je uloga da prezentuju
peptidne antigene koje prepoznaju T limfociti

 To je genski lokus - tj. skup gena koji se nalaze u genomu svih

sisara

 Kotroliše prihvatanje ili odbacivanje transplantiranih organa

(ako davalac i primalac imaju iste MHC genske lokuse kalem će
biti prihvaćen)
 Fiziološka funkcija MHC molekula

 Fiziološka fukcija MHC molekula je: da specifičnim T

limfocitima prezentuju peptide poreklom od proteinskih
antigena
 MHC proteini čoveka zovu se još i humani leukocitni antigeni
(HLA)
 Geni koji kodiraju ove molekule čine HLA lokus
 MHC lokus sadrži dve grupe polimorfnih gena:
 gene I klase MHC
 gene II klase MHC
Ovi geni kodiraju molekule I klase i II klase koji prezentuju
peptide T-ćelijama
 Građa MHC molekula I i II klase

 MHC molekuli I i II klase su membranski proteini koji na

aminoterminalnom kraju imaju udubljenja za čije dno se vezuju
peptidi i

 Nepolimorfne delove koji vezuju:

 koreceptore

 3 domen I klase
vezuje T-ćelijski koreceptor CD8
 2 domen II klase ima vezno mesto za
T-ćelijski koreceptor CD4
Molekuli MHC I i II klase

 na većini somatskih ćelija,  na APĆ, gustina ekspresije

gustina ekspresije varira varira konstitutivna ili samo
frakcija ćelija, fakultativna
 Mesto MHC molekula

 MHC molekuli I klase nalaze se na svim ćelijama sa jedrom i

vezuju peptide poreklom od citoplazmatskih proteina
-produkovanih od same ćelije, ili mikroorganizma npr. virusa
(intracelularni ptoteini)

 MHC molekuli II klase nalaze se na profesionalnim APĆ a to su:

 dendritske ćelije
 makrofagi
 B ćelije
vezuju proteine poreklom iz intracelularnih vezikula- nakon
fagocitoze od strane APĆ (ekstracelularni proteini)

 T ćelije reaguju samo na proteinske antigene

 Ekspresija MHC gena
 MHC geni su kodominatni

 Aleli nasleđeni od oba roditelja ispoljavaju se podjednako

 Čovek ima tri polimirfna gena I klase: HLA-A, HLA-B, i HLA-C

 Svaka osoba nasleđuje jedan set ovih gena od svakog roditelja-

svaka ćelija može da eksprimira šest različitih molekula I klase

 Postoje tri seta polimorfnih gena II klase: HLA-DR, HLA-DQ,

HLA-DP

  i  lanci MHC gena II klase su polimorfni i produkt su alela

različitih hromozoma, tako da ovi molekuli mogu da budu
ispoljeni u 10 do 20 različitih oblika
 Prepoznavanje antigena
1. Vezivanje i ingestija antigena zavisi od fizičkog stanja antigena
i tipa ćelije
2. Obrada antigena
- MHC I put obrade
- MHC II put obrade
3. Prezentacija antigena
 Vezivanje i ingestija antigena

 Egzogeni antigeni
 bakterije, ćelije i solubilni proteini
 obrada od strane APĆ
 Endogeni antigeni
 produkovani u ćeliji, npr. virusni ili tumorski proteini
 obrada od strane ćelija domaćina
 Nezrele DĆ
 pinocitoza receptorom posredovana endocitoza, fagocitoza
 Makrofagi
 pinocitoza, receptorom posredovana endocitoza, fagocitoza
 B ćelije
 nespecifična ingestija BCR posredovana
 Obrada antigena

Degradacija egzogenih ili endogenih antigena u kratke

peptide i asocijacija sa MHC molekulima
APĆ procesuju (prerađuju) antigen (Ag) i prezentuju (iskazuju) ga
T i B limfocitima

a) Strani proteini, kao što su virusni proteini, ili vlastiti proteini

citosola,se procesuju i prezentuju na površinu ćelije pomoću
MHC molekula klase I
1. Strani proteini ili proteini citosola se
razgrađuju i nastali fragmenti
predstavljaju Ag
2. Ag se transportuju u granulirani
endoplazmatski retikulum
3. Ag se spajaju sa MHC I
4. Kompleks MHC I – Ag se transportuje
u Goldžijev aparat, pakuje se u
vezikule I transportuje u plazma
membranu
5. Strani antigeni spojeni sa MHC I
stimulišu destrukciju ćelije
6. Proteini citosola (vlastiti antigeni)
spojeni sa MHC I ne stimulišu
destrukciju ćelije
b) Ekstracelularni Ag se preuzimaju u ćeliju, procesuju i prezentuju
na površinu ćelije pomoću MHC molekula klase II
1. Neprocesovan ekstracelularni Ag se unosi u ćeliju endocitozom i pakuje se
u vezikulu
2. Ag se raščlanjuje na fragmente koji čine procesovane Ag
3. Vezikula koja sadrži procesovane Ag spaja se sa vezikulom koju formira
Goldžijev aparat, a koja sadrži MHC II. Unutar vezikule MHC II spaja se
sa procesovanim Ag
4. Kompleks MHC II – antigen se transportuje u plazma membranu
5. Kompleks MHC II – antigen može da stimuliše ćelije imunog sistema
 Procesovanje i prezentacija Ag + klasa I MHC molekula
 Proteini se fragmentiraju u citosolu – proteosomi - kompleks proteina koji
imaju proteolitičku aktivnost ili delovanjem drugih proteaza
 Fragmenti se transportuju kroz membranu ER (transportni protein i neke
komponente proteosoma imaju gene u MHC kompleksu)
 Sinteza i povezivanje teškog lanca klase I i 2 mikroglobulina dešava se u ER

U ER
teški lanac MHC klase I
+ β2 mikroglobulin
+ peptid (Ag)
formiraju stabilan
kompleks koji se
transportuje na ćelijsku
membranu i biva
prepoznat od strane
citotoksičnog T limfocita
(CD8)
 Procesovanje i prezentacija Ag + klasa II MHC molekula
 Samo odredjen broj celija ekspresuje klasu II MHC, APC = makrofage,
Langerhansove celije…
 Ekspresija MHC II moze biti konstitutivna i inducibilna (INF g-makrofage)

Egzogeni protein 
endocitoza 
endozom 
proteaze-fragmentacija 
α i β lanci MHC II
sintetisani i kombinovani u
ER i trasportovani do GA i do
endosoma gde nevarijabilni
lanac biva digeriran i peptidni
fragmenti egzogenog proteina
se kombinuju sa molekulima
MHC klase II 
transportuju na površinu ćelije
gde mogu biti prepoznati od
CD4 ćelija pomoćnica
 Prezentacija antigena

 Aktivacija T ćelija preko T ćelijskog receptora, čija je

specifičnost prepoznavanje linearnih antigenih peptida
u sklopu MHCI ili II molekula na površini profesionalnih
APĆ

 Generalno CD8+ T ćelije prepoznaju endogene antigene

i CD4+ T ćelije prepoznaju egzogene antigene

 MHC molekuli vezuju više peptida, međutim T ćelije

prepoznaju samo jedan peptid.
 Antigenski receptori na limfocitima

T
limfocit

B
limfocit
 Vrsta antigena: proteini, polisaharidi,  Kompleks peptid-MHC molekul
lipidi, nukleinske kiseline, mali molekuli na APĆ
 Konformacioni i linearni epitopi  Linearni epitopi
 Receptor za antigen na T-limfocitima
Svaki T ćelijski receptor (TCR)
Sastoji se od dva različita polipeptidna lanca

Antigen-vezujuće
mesto

Varijabilni region
V V

Konstantni region
C C

Transmembranski
region

Ćelijska α lanac β lanac

membrana Disulfidni most
T ćelija
Citoplazma T ćelije

TCR se sastoji od jednog α lanca i jednog β lanca koji su povezani

disulfidnim vezama
 Domeni TCR odgovorni za vezivanje antigena čine Vα i Vβ
domene
 U V regionu svakog lanca TCR nalaze se tri hipervarijabilna
regiona koji određuju komplementarnost
 N-aminoterminalni kraj polipeptida,
 C-karboksiterminalni kraj polipeptida
 Trakasti dijagram prikazuje strukturu ekstracelularnog dela
 T-ćelijski receptor za antigene
 TCR prepoznaje antigen, ali nije sposoban da aktivira T ćeliju

 TCR je udruzen sa proteinima- CD3 i ƹ(zeta) lancem - čine

TCR kompleks

 CD3 i zeta lanci prenose signale nastale prepoznavanjem

antigena od strane TCR

 Za aktivaciju T limfocita neophodno je i vezivanje

koreceptorskih molekula CD4 i CD8 za nepolimorfne regione
MHC molekula I aktivnost akcesorskih molekula
 Receptor za antigen na B-limfocitima
 B ćelijski receptor (BCR)
 specifično vezivanje
 intaktni antigeni
 često se naziva membranskim antitelom ili membranskim imunoglobulinom

Antigen-
Antigen-
vezujuće
mesto
vezujuće BCR se sastoji
Disulfidni mesto
od dva
most C Varijabiln
Laki i identična
lanac region
Konstantni
teška lanca i
region dva identična
C laka lanca
Transmembranski
region povezana sa
Teški lanac Ćelijska nekoliko
membrana disulfidnih
B ćelija Citoplazma B ćelije
veza
 Antigen je bilo koji strani molekul koji
specifično prepoznaju limfociti i koji započinje odgovor
u njima
 Limfocit prepoznaje i vezuje se samo za mali deo antigena
koji je označen kao epitop

Antigen-
vezujuće
mesto Epitop
(antigenske
Antitelo A determinante)

Antigen

Antitelo B
Antitelo C
 Efektorske ćelije

 Kada naivni limfociti prepoznaju antigene mikroorganizma i

dobiju druge dodatne signale od mikroorganizama, antigen
specifični limfociti proliferišu i diferenciraju se u efektorske
ćelije i ćelije memorije

 Efektorski B limfociti luče antitela

 Efektorske CD4 T ćelije luče citokine koji aktiviraju B limfocite i

makrofage - pomoćnička funkcija

 Efektorski CD8 - citotoksični limfociti ubijaju inficirane ćelije

domaćina
 Faze T-ćelijskog odgovora

 Proteinski antigeni mikroorganizama transportuju se od ulaznih

mesta infekcije, do perifernih limfnih organa, gde se nalaze
naivne T-ćelije

 Naivni T-limfociti neprestalno recirkulišu i prvi put se sreću sa

proteinskim antignima u perifernim limfatičnim organima.
Iako poseduju antigenske receptore, nisu sposobne da
obavljaju efektorske funkcije, predhodno moraju da budu
stimulisane prepoznavanjem antigena i da se diferenciraju u
efektorske ćelije

 U perifernim limfnim organima antigen se obrađuje i prezentuje

u sklopu MHC molekula na profesionalnim APĆ. Istovremeno
sa prepoznavanjem antigena T-ćelije dobijaju dodatne signale
od samih miroorganizama ili se radi o reakciji urođene imunosti
na mikroorganizme
 Faze u aktivaciji T-limfocita
 Naivne T-ćelije
prepoznaju peptide
antigena u sklopu MHC
molekula na APĆ i druge
signale

 T- ćelija reaguje
produkcijom citokina IL-2
i ekspresijom citokinskih
receptora, uspostavlja se
autokrini put proliferacije

 Ovo prouzrokuje klonsku

ekspanziju T-ćelija

 Neke od umnoženih ćelija

diferenciraju se u
efektorske i memorijske
ćelije
 Prepoznavanje antigena i kostimulacija
 Za pokretanje T-ćelijskog odgovora neophodno je da više
receptora na T-ćelijama prepozna odgovarajuće ligande
(molekule) na APĆ:
 TCR prepoznaje peptidne antigene u sklopu MHC molekula - to
je početni signal za aktivaciju T-ćelija
 CD4 ili CD8 koreceptori prepoznaju MHC molekule, početni
signal za aktivaciju

 Adhezivni molekuli učvršćuju vezu između T-ćelija i APĆ

 Prisutni na T-ćelijama oni imaju tri funkcije:

 prepoznavanje
 signalizacija
 adhezija
 Prepoznavanje antigena i sprovođenje signala tokom
aktivacije T-ćelija
 Različiti T-ćelijski molekuli
prepoznaju antigen i nakon toga
sprovode signal u unutrašnjost
ćelije

 Za pokretanje signala neophodno je

vezivanje dva ili više TCR molekula

 Kod aktivacije CD4+T-ćelije,

koreceptor je CD4, a TCR
prepoznaje peptide u komleksu sa
MHC molekulom II klase zajedno sa
proteinima koji su pridruženi TCR
molekulu i ulaze u sastav TCR
kompleksa (CD3 i zeta lanac), a kod
CD8+T-ćelije, koreceptor je CD8, a
antigenski peptidi su u kompleksu
sa MCH molekulom I klase
Uloga adhezivnih molekula u aktivaciji T-ćelija
 Adhezivni molekuli na T- ćelijama prepoznaju svoje ligande na
APĆ i stabilizuju vezivanje T-ćelija za APC. Ova veza mora da
bude dovoljno duga da bi se dostigao neophodan prag
signalizacije

 Najvažniji adhezivni molekuli su integrini.

 Glavni T-ćelijski integrin za vezivanje za APĆ je antigen-1

povezan sa funkcijom leukocita (LFA-1),
 njegov ligand na APĆ je
 intracelularni adhezivni molekul-1 (ICAM-1)

 Integrini pojačavaju T-ćelijski odgovor na antigene

mikroorganizama

 Integrini usmeravaju migraciju T-limfocita iz cirkulacije ka

mestu infekcije
 Uloga kostimulacije u aktivaciji T-ćelija
 Za potpunu aktivaciju T-ćelija neophodno je prepoznavanje
kostimulatornih molekula na APĆ - "drugi signal“

 Kada APĆ dođe u kontakt sa mikroorganizmom dolazi do

ekspresije dva srodna proteina B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86) -
to su kostimulatori T-ćelija

 B7 proteine prepoznaje receptor na T-ćelijama CD28, kada

nastaju dobri signali “signal 2" za pokretanje odgovora naivnihT-
ćelija u saradnji sa prepoznavanjem antigena (“signal 1“)

 Druga grupa molekula koja učestvuje u pojačavanju

kostimulatornih signala za T-ćelije predstavljaju CD40 ligand na T-
ćelijama i CD40 na APĆ. Ova veza doprinosi da APĆ eksprimira
još više B7 kostimulatorne proteine i da sekretuje citokine, kao
što je IL-12 koji dovodi do diferencijacije T-ćelija
Odgovor T-limfocita na antigene i kostimulaciju
 T- limfociti, a naročito CD4+
T-ćelije odgovaraju na
anatigen i kostimulaciju
sekrecijom citokina

 To su medijatori imunog
odgovora i zapaljenja

 U urođenom imunom
odgovoru citokine luče
makrofagi, a u stečenom T-
limfocoti

 Prvi citokin koga produkuju

CD4+ T-ćelije 1-2 sata nakon
aktivacije je interleukin 2 (IL-
2) koji stimuliše ekspresiju
receptora za IL-2 na T-
ćelijama
Klonska ekspanzija i diferencijacija naivnih T-ćelija
u efektorske
 1-2 dana nakon aktivacije, pojavljuju se klonovi -specifičnih T-
limfocita od kojih nastaju efektorske ćelije

 Proces diferencijacije počinje istovremeno sa klonskom

ekpanzijom i diferencirane efektorske ćelije se pojavljuju 3-4
dana nakon izlaganja mikroorganizmima
Funkcije TH1 i TH2 subpopulacija pomoćničkih T-limfocita

 CD4+ T-ćelije mogu da se diferenciraju u podgrupe efektorskih

ćelija sa različitim funkcijama, lučenjem citokina. To su tip1 i tip2
"helper" T-ćelije

 TH1 proizvode citokin Ƴ interferon (INF Ƴ) - snažan aktivator

makrofaga, stimuliše ekspresiju MHC molekula II klase i
kostimulatora B7 na makrofagima - pojačava se T-ćelijski
odgovor

 INF Ƴ- stimuliše produkciju onih AT koja pospešuju fagocitozu

mikroorganizama, tako što se direktno vezuju za FC receptore
fagocita ili aktiviraju komplement (opsonizacija)

 TH1 ćelije stimulišu unošenje i ubijanje patogena od strane

fagocita
Aktivnost TH1 i TH2 subpopulacija CD4+ T-ćelija
 Uloga TH2 ćelija u imunom odgovoru

 Th2 ćelije luče IL-4 koji stimuliše produkciju IgE antitela i IL-5
koji aktivira eozinofile

 TH2 ćelije stimulišu imuni odgovor posredovan eozinofilima, a

ne fagocitima, što značajno u eliminaciji parazita iz grupe
helminata

 TH2 luče IL-4, IL-10 iIL13 koji inhibiraju aktivaciju makrofagai

suprimiraju imuni odgovor posredovan TH1 ćelijama

 Efikasnost ćelijskog imunog odgovora na dotični patogen

zavisi od ravnoteže između aktivacije TH1 i TH2 ćelija
 Nastanak TH1 i TH2 ćelija nije slučajan
proces

 Regulisan je signalima koje naivne CD4+

T-ćelije dobijaju kada prepoznaju
antigene mikroorganizama

 Makrofagi i dendritske ćelije reaguju na

bakterije i viruse lučenjem citokina IL-12

 IL-12 pospešuje diferencijacijaciju T-ćelija

u TH1 pravcu koje luče Ƴ interferon (INF
Ƴ) - stimuliše makrofage da ubiju
mikroorganizam

 Ako infektivni agens ne stimuliše

produkciju IL-12 u APĆ, kod helminata,
same T-ćelije luče IL-4 koji indukuje
diferencijaciju ovih ćelija u TH2 pravcu
 Diferencijacija CD8+T ćelija
 CD8+ T-ćelije aktivirane antigenom i kostimulatorima diferenciraju
se u CTL čiji je zadatak da ubiju zaražene ćelije koje eksprimiraju
odgovarajući antigen.

 Sekretuju proteine koji prave pore u membrani ciljnih ćelija i

indukuju fragmentaciju DNK i njihovu apoptozu
 Nastanak memorijskih T-limfocita

 Jedan deo T-limfocita aktiviranih antigenom diferenciraju se u

memorijske T-ćelije koje žive veoma dugo

 Nalaze se u limfnim tkivima, na sluznicama i u cirkulaciji

 To je populacija limfocita koja čeka povratak infekcije

 centralne memorijske ćelije naseljavaju limfna tkiva i

odgovorne su za brzu klonsku ekspanziju nakon ponovnog
susreta sa antigenom

 Efektorske memorijske ćelije nalaze se u mukoznom tkivu i

odgovorne su za brzu aktivaciju efektorskih funkcija imunog
odgovora
 Uloga ćelijskog iminiteta
 Eliminacija infekcija izazvanih intracelularnim mikroorganizmima
CD4+ T-ćelijama koje aktiviraju makrofage da ubiju unete
mikroorganizme sposobne da prežive u vezikulama fagocita
 CD8+ T-ćelijama koje ubijaju ćelije koje nose mikroorganizme u
svojoj citoplazmi ili njihove proteine i na taj način uklanjaju
rezervoar infekcije
 Prepoznavanje proteinskih antigena od strane T-ćelija
Odvija se u dve faze:
 Naivne T-ćelije prepoznaju

antigene u limfnom tkivu

(limfnim čvorovima i
slezini), reaguju
proliferacijom i
diferencijacijom u
efektorske ćelije
 Efektorske ćelije migriraju
na mesto infekcije,
prepoznaju iste antigene
zahvaljujući APĆ i MHC
molekulima II klase koje
stimulišu CD4+ T-ćelije i
inficiranim ćelijama sa MHC
molekulima I klase koje
aktiviraju CD8+ T-ćelije i
eliminišu mikroorganizme
 Uloga TH1-ćelija u ćelijskom imunitetu

 Makrofagi koji su fagocitovali mikroorganizme proizvode

citokin IL-12 koji stimuliše diferencijaciju naivnih CD4+ T-ćelija
u TH1-ćelije koje luče interferon gama
 INF gama aktivira fagocite da ubijaju unete mikroorganizme-
pojačavaju mikrobicidne mehanizme i proteolitičke enzime u
njima
 Aktivirani CD4+ T-limfociti takođe luče TNF koji povećava
ekspresiju adhezivnih molekula i produkciju hemokina.
Rezultat je povećan priliv zapaljenskih ćelija (neutrofila,
monocita) na mesto infekcije
 CD4+ T-ćelije pomažu i CD8 T-ćelijama da se diferenciraju u
aktivne CTL, kao i B limfocitima da se diferenciraju u ćelije koje
proizvode atitela
 Aktivacija makrofaga povećava ekspresiju MHC molekula II
klase i kostimulatora na ovim ćelijama tako da se pojačava
njihova antigen prezentujuća funkcija
 Uloga TH2-ćelija u ćelijskom imunitetu
 TH2 subpopulacija T limfocita stimuliše zapaljensku reakciju bogatu
eozinofilima i smanjuje štetne posledice aktivacije makrofaga
 Kada TH2 ćelije prepoznaju antigen one produkuju citokine IL-4 i IL-5 i IL-10
 IL-4 stimuliše produkciju IgE antitela, IL-5 aktivira eozinofile što je važno u
odbrani od infekcije helmintima. Eozinofili se vezuju za helminte koji su
obloženi IgE antitelima i ubijaju ih proteinima prisutnim u granulama koje
sekretuju
 IL-4, IL-10, IL-13, koje luče TH2 ćelije inhibiraju aktivaciju makrofaga
 Uloga CD8+ citotoksičnih T-limfocita
 CD8+ CTL prepoznaju peptide u sklopu MHC molekula I klase na
površini zaraženih ćelija pomoću svojih TCR i CD8 koreceptora,
ubijaju ove ćelije i unuštavaju rezervoar infekcije
 Peptidi u MHC molekulima I klase su proteinski antigeni
smešteni u citoplazmi i proteinski antigeni fagocitovanih
mikroorganizama koji su pobegli iz fagocitnih vezikula
 CTL prepoznaju prezentovane peptide u MHC molekulu I klase na
zaraženim ćelijama, čvrsto se vezuju za ove ćelije
 Adhezivni molekuli, kao što su integrini, stabilizuju vezu između
CTL i inficirane ćelije
 CTL se zatim aktiviraju i egzocitozom oslobađaju sadržaj svojih
granula ka zaraženoj ćeliji
 U granulama se nalazi perforin koji pravi pore u membrani cIljne
ćelije, kao i granzimi koji ulaze u ciljnu ćeliju kroz ove pore, kada
se aktivira sistem apoptoze
 Ćelije koje su podlegle apoptozi uklanjaju se fagocitozom
T-limfociti sarađuju u eliminaciji intracelularnih mikroorganizama
 Ako su mikroorganizmi fagocitovani i zarobljeni u vezikulama makrofaga,
CD4+ T-ćelije mogu da eliminišu takvu infekciju lučenjem INF-Ƴ koji aktivira
mikrobicidne mehanizme makrofaga (reaktivni medijatori kiseonika, azot-
monoksid i lizozomalne enzime)
 Ako mikroorganizmi pobegnu iz vezikula u citoplazmu, oni postaju otporni
na aktivaciju makrofaga posredovanu T-ćelijama, tada je neophodno
ubijanje zaražene ćelije pomoću CD8+ CTL
 Humoralni imuni odgovor

 Humoralni imuni odgovor posredovan je antitelima koja treba da neutrališu

i eliminišu ekstracelularne mikroorganizme i njihove toksine

 Sastoji iz nekoliko faza:

 Naivni B limfociti prepoznaju antigene i pod uticajem pomoćničkih T-
limfocita ili drugih stimulusa aktivira se njihova proliferacija i klonska
ekspanzija, kao i njihova diferencijacija u efektorske ćelije koje sekretuju
antitela
 Neki od aktiviranih B limfocita prolaze kroz procese promene klase
(izotipa) teških lanaca i sazrevanja (maturacija) afiniteta, a neki postaju
dugoživeće memorijske ćelije
 Humoralni imuni odgovor

 Humoralni imuni odgovr na razne antigene klasifikuje se na:

 T-zavisni
 T-nezavisni
u zavisnosti da li je potrebna pomoć od strane T-ćelija
 Proteinske antigene obrađuju APĆ, a prepoznaju ih pomoćnički T-limfociti,
koji imaju važnu ulogu u aktivaciji B-ćelija, indukuju promenu klase teških
lanaca i sazrevanje afiniteta
 T-nezavisne Ag: polisaharidi, lipidi i drugi neproteinski antigeni stimulišu
produkciju antitela bez angažovanja APĆ, ova antitela pokazuju nizak
stepen promene klase teških lanaca i stepen afiniteta
Faze humoralnog imunog odgovora
 Stimulacija B-limfocita antigenom

 Humoralni imuni odgovor

počinje kada antigen specifični
B-limfociti u limfnim folikulima
slezine, limfnih čvorova i
limfnog tkiva mukoza
prepoznaju antigene za koje su
specifični

 B-limfociti koriste membranske

imunoglobulinske receptore
(Ig) da prepoznaju taj antigen u
nativnoj konfiguraciji - (bez
predhodne obrade)
 Aktivacija B-limfocita
 Prepoznavanje Ag pokreće
signalne puteve za aktivaciju
B-ćelija
 Uslov za pokretanje signala je
da su najmanje dva Ig
receptora B-ćelija aktivirana
(unakrsno povezana) od
strane Ag epitopa
 To dovodi do nastanka
biohemijskih signala, koji se
prenose preko Igα i Igβ
proteina koji su udruženi sa
imunoglobulinima u
receptorski kompleks na B-
ćelijama (BCR kompleks)
 Rezultat prenosa signala je
aktivacija transkripcionih
faktora koji aktiviraju gene čiji
su proteinski produkti
uključeni u proliferaciju i
diferencijaciju B-ćelija
 Posledice B-ćelijske aktivacije

 Antigenom aktivacijom B-
ćelija (i drugim signalima)
započinje proliferacija i
diferencijacija B-ćelija,
kada počinju da sintetišu
IgM antitela -rana faza
humoralnog imunog
odgovora (tipično za T-
nezavisne antigene) i

 njihova priprema da
reaguju sa pomoćničkim
T-ćelijama kada se radi o
proteinskim antigenima
koji slabo stimulišu B-
ćelijski odgovor
 Antigen "priprema" B-ćeliju da aktivira pomoćničke T-ćelije i
odgovori na T-ćelijsku pomoć povećanom ekspresijom B7
kostimulatora (drugi signal za aktivaciju T-ćelija) i receptora za T-
ćelijske citokine i stimuliše migraciju B-ćelija prema zonama
limfnih organa bogatim T-ćelijama
 Pomoćničke T-ćelije koje su se aktivirale i diferencirale u
efektorske ćelije reaguju sa B-limfocitima stimulisanim antigenom
na ivicama limfnih folikula perifernih limfnih organa
 Promena klase (izotipa) teških lanaca
 Pomočničke T-ćelije stimulišu B-limfocite koji su prvobitno
ispoljavali IgM i IgD da produkuju antitela različitih klasa -
izotipova

 Promena klase je važna, jer omogućava da se humoralni imuni

odgovor prilagodi različitim miroorganizmima

 Promena klase teških lanaca započinje signalima od strane

CD40L i stimulisana je različitim citokinima koji utiču na to koji
konstantni region teškog lanca učestvuje u rekombinaciji.
 Sazrevanje antitela
 To je proces kojim se afinitet antitela na proteinski antigen
povećava pri produženom ili ponovljenom izlaganju tom antigenu
 Sazrevanje afiniteta odigrava se u germinativnim centrima
limfnih folikula i rezultat je somatskih hipermutacija Ig gena u
proliferišućim B-ćelijama koje su stimulisane proteinskim
antigenima
Uloge glavnih učesnika u stečenom imunom odgovoru

HUMORALNI ĆELIJSKI IMUNITET

IMUNITET

Antigen (prvo izlaganje)

fagocitovan Inficiranih
Slobodni ćelijama
antigeni Makrofagi aktiviraju
direktno Antigeni
postaju
aktiviraju ispoljeni na
APC
stimuliš
stimulišu u stimulišu
CD4 T Ly
B ćelije CD8 T
Ly

Memorijski
CD4 T Ly
stimulišu stimulišu
stimulišu
Antigen (drugo izlaganje)
Plazma Aktivni
Memorijske Memorijski
ćelije B ćelije citotoksični
CD8 T Ly
limfociti
SINTEZA ANTITELA

Odbrana od ekstracelularnih patogena

vezivanjem za antigene i pravljenjem njih lakšim
ciljem za fagocite i komplement
Efektorski mehanizmi ćelijskog imuniteta
Efektorske funkcije Th1 i CD4 T-limfocita
Efektorske funkcije Th2 i CD4 T-limfocita
 Efektorske funkcije CD8 T-limfocita

 Efektorski CD8+ T-limfociti liziraju

ciljne ćelije - citotoksični
(citolitički)-
CTL

 Mete CTL su sopstvene ćelije koje

ispoljavaju strane antigenske
peptide u sklopu MHC molekula I
klase ili alogene ćelije
(transplantacija)
 Antigenski peptidi potiču od
proteina iz citoplazme (npr. virusni
proteini) ili iz vezikula (fagocitovani
MO) i apoptotične ćelije
transportom
u citoplazmu (ukrštena prezentacija)

 Za citolizu je neophodan direktan

međućelijski kontakt i antigen je
specifična
Humoralni i ćelijski imunitet u borbi protiv različitih patogena
Stečeni imunitet ima dve grane:

 Humoralni imuni odgovor uključuje aktivaciju u klonalnu

selekciju B ćelija koja rezultuje produkcijom solubilnih antitela

 Ćelijski imuni odgovor uključuje aktivaciju u klonalnu

selekciju T limfocita
HVALA NA PAŽNJI !