10/25/2010

BEZBEDNOST LEKOVA
Sadržaj predavanja

Neželjena dejstva i neželjene
reakcije

Organotoksičnost
BEZBEDNOST
Hepatotoksičnost
LEKOVA
Produženje QT intervala

Posebni vidovi toksičnosti :
kancerogenost,
Doc. Katarina Ilić mutagenost,teratogenost,
alergogenost

Bezbednost lekova u trudnoći
Farmaceutski fakultet u Beogradu

Praćenje i spontano prijavljivanje
24.10.2010. neželjenih efekata lekova
.

1 2

FARMAKOVIGILANCA VAŽNI TERMINI U FARMAKOVIGILANCI

NEŽELJENA REAKCIJA –svaki štetan i nenameran

Nauka o bezbednoj primeni lekova. odgovor na lek koji se javlja u toku profilakse,

Pored toga, farmakovigilanca prati i bezbednost: dijagnoze i terapije bolesti.

Biljnih preparata
NEŽELJENI DOGAĐAJ - svaka neželjena pojava koja

Tradicionalnih lekova
se javlja za vreme primene leka, čak i kada uzročno-
posledična veza sa lekom nije u potpunosti jasna.

Krvnih derivata

NEŽELJENI EFEKAT LEKA- svaki neželjeni efekat

Bioloških preparata leka, koji se javlja prilikom njegove primene u

Medicinskih naprava uobičajenoj dozi. Ovaj efekat je direktno vezan za

Vakcina farmakološke osobine leka.

SPOREDNO DEJSTVO LEKA- sekundarno u odnosu
na glavno terapijsko dejstvo leka.

ORGANOTOKSIČNOST –teška oštećenja organa gde
je narušena ne samo funkcija, već i struktura organa.
3 4

NEŽELJENE REAKCIJE NEŽELJENA DEJSTVA

Prema očekivanosti: Prema težini:

OČEKIVANE
BLAGA

NEOČEKIVANE (nisu opisane u sažetku o karakteristikama
UMERENA
leka, ili se ne uklapaju u očekivane osobine leka).
TEŠKA (kancerogenost, mutagenost,teratogenost,
uzrokuju smrt, hospitalizaciju, trajno oštećenje organa).
Prema ozbiljnosti:

OZBILJNE (imaju za posledicu smrt, ugrožavaju život, Prema dozi:
zahtevaju hospitalizaciju ili produženje hospitalizacije,
DOZNO-ZAVISNA
uzrokuju trajno oštećenje ili invalidnost, kongenitalnu
DOZNO-NEZAVISNA
anomaliju, ili predstavljaju medicinski značajno stanje).

NISU OZBILJNE
5 6

1
 10/25/2010

Neželjena dejstva fenitoina
Hiperplazija gingiva
NEŽELJENA DEJSTVA
DOZNO-ZAVISNA DOZNO-NEZAVISNA
Hirzutizam

Apsolutnog predoziranja
Alergija
- kada se usled greške primeni
Reakcija odgovara jednom od
veća doza od maksimalne tipova kliničkih sindroma koji su
dozvoljene terapijske doze. praćeni alergijom.

Vremenski tok se razlikuje od
farmakodinamskog efekta: nastaje

Relativnog predoziranja naknadno-nekoliko dana posle
- uobičajena terapijska doza davanja leka, ili posle ponovljene
postaje prevelika ( starije osobe, primene leka.
telesna masa, pol, poremećaj
Senzitizacija i/ili kasnije alergijske
funkcije jetre i bubrega). reakcije mogu da nastanu pri
dozama koje su previše male da
bi izazvale farmakodinamske
efekte.

7 8

Alergijske reakcije izazvane sulfonamidima

Stevens-Johnson-ov sindrom
UZROCI NASTANKA

Predoziranje

Medicinske greške

Izmenjena farmakokinetika
Pogoršanje bolesti i/ ili

Interakcije između lekova

Interakcije sa hranom

Individualna preosetljivost
NEŽELJENA DEJSTVA
POSLEDICE

Nepridržavanje pacijenta
terapiji-nekomplijansa
pogoršanje prognoze bolesti

Organotoksičnost

Gubitak funkcije

Smrtni ishod

Povećanje troškova lečenja

9 10

Primeri organotoksičnosti Lekovima izazvano oštećenje jetre

HEPATOTOKSIČNOST:
paracetamol, izoniazid, halotan
KARDIOTOKSIČNOST:
antidepresivi(amitriptilin), doksorubicin
NEFROTOKSIČNOST:
NSAIL, ACEI, aminoglikozidi i sulfonamidi
MIJELOTOKSIČNOST (oštećenje koštane srži):
citostatici, hloramfenikol
OTOTOKSIČNOST (oštećenje sluha):
POTENCIJALNI MEHANIZMI OŠTEĆENJA JETRE
aminoglikozidi, diuretici Henlejeve petlje
•Lipidna peroksidacija
NEUROTOKSIČNOST: •Stvaranje toksičnih radikala kiseonika
citostatici, teški metali •Pražnjenje depoa glutationa
11 12
•Modifikacija sulfhidrilnih grupa-inaktivacija enzima
http://www.aapsj.org/articles/aapsj0801/aapsj080106/aapsj080106_figure1.jpg

2
 10/25/2010

Nehematološka neželjena dejstva

Produženje QT intervala
docetaksela

13 14
http://www.answers.com/topic/docetaxel-taxotere

Talidomidska katastrofa Izvori informacija o bezbednosti lekova

Prekliničke studije

Kliničke studije

Spontano izveštavanje

Epidemiološke studije

Bezbedonosni profil leka može biti procenjen i opisan

samo na osnovu kliničkih ispitivanja i post-marketinškog
praćenja leka.

15 16

PRETKLINIČKA ISPITIVANJA
Posebni vidovi toksičnosti
TERATOGENOST
• TERATOGENOST-poremećaj razvoja i nakaznost.

• KANCEROGENOST –razvoj malignih tumora

Ispituje se na skotnim
- na najmanje dve životinjske vrste koje primaju lek životinjama.
tokom čitavog života.
• MUTAGENOSt –sposobnost da izaziva mutacije
Koriste se dve vrste
- ispituje se stopa reverznih mutacija (tj. vraćanje u životinja:
normalan oblik) u kulturi Salmonella typhimurium (Amesov

jedna vrsta glodara (obično
test).
pacov ili miš) i
• Uticaj na reproduktivnu sposobnost (fertilitet)
vrsta koja nije glodar
- uticaj na parenje, reprodukciju, porođaj i laktaciju. (obično kunić).
• ALERGOGENOST – sposobnost da izaziva alergije.
17 18

3

19
POSTUPAK SA UOČENIM ND

Prekinuti terapiju - alergijska reakcija ili opasno ND.

Ublažiti ND –ND je blago, a za bolesnika je važno da
nastavi terapiju.

Smanjiti dozu, ili promeniti režim doziranja –ND je
dozno-zavisno.

Ako se radi o novom ND leka, onda ga treba prijaviti.
ND-neželjeno dejstvo. GIT-gastrointestinalni.
21
Pravilnik Republike Srbije o načinu prijavljivanja,
prikupljanja i praćenja neželjenih reakcija na lekove
Zdravstveni radnici prijavljuju Nacionalnom
centru za farmakovigilancu sve:
1. Neželjene reakcije na novi lek ili sumnje na njih,uključujući i
reakcije koje nisu ozbiljne.
2. Ozbiljne i neočekivane, neželjene reakcije na lek (čak i ako
nisu ozbiljnog karaktera) koji je u upotrebi više od 5godina ili
sumnje na ove reakcije.
3. Informacije o povećanju incidencije ispoljavanja očekivanih
reakcija, klinički značajnim interakcijama, zloupotrebi leka,
predoziranju, primeni u periodu trudnoće i dojenja, izostanku
efikasnosti, kao i informacije o medicinskoj grešci.
23
10/25/2010
MERE ZA SPREČAVANJE ND
PROPISATI LEK:
• Samo ako postoji jasna indikacija.
• Kod trudnica -samo ako je zaista neophodno.
• Kod starijih-što manje lekova i dati precizna uputstva.
PITATI BOLESNIKA:

Da li je alergičan na neki lek.

Da li se već leči nekim lekom (bez obzira da li je propisan na recept, ili je kupljen u
ručnoj prodaji).
UPOZORITI BOLESNIKA:

Ako lek može izazvati neku ozbiljnu komplikaciju.
SMANJITI DOZU LEKA:
• U slučaju insuficijencije jetre i bubrega.
• Kod starijih osoba.

Držati se proverenih lekova.

Kad se propisuje novi lek treba obratiti veću pažnju na neželjena dejstva.
20
22
Pravilnik Republike Srbije o načinu prijavljivanja,
prikupljanja i praćenja neželjenih reakcija na lekove
Odgovorno lice za farmakovigilancu nosioca dozvole:
1. Obaveštava Nacionalni centar za farmakovigilancu o svim ozbiljnim
neželjenim reakcijama na lek, odnosno sumnji na njih, uključujući bilo koje
sumnjivo prenošenje infektivnog agensa putem leka koje se desilo na
teritoriji Republike Srbije, a koje su prijavljene od strane zdravstvenih radnika
odmah, a najkasnije u roku od 15 dana od dana prvog prijema ovih
informacija, pri čemu propisani period obuhvata inicijalnu i narednu prijavu.
2. Obaveštava Nacionalni centar za farmakovigilancu o svim ozbiljnim,
neočekivanim neželjenim reakcijama na lek, odnosno sumnji na njih, koje
su prijavljene van teritorije Republike Srbije, uključujući i bilo koje sumnjivo
prenošenje infektivnog agensa putem leka, koje se desilo van teritorije
Republike Srbije, odmah a najkasnije u roku od 15 dana od dana prvog
prijema ovih informacija, pri čemu propisani period obuhvata inicijalnu i
24 narednu prijavu.
4
 10/25/2010

Stopa prijavljivanja u Srbiji

400

350 337

300

266

250
Broj prijava

200

150

102
100
70 75
64
49
50 36

25 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 26

Godina

ODGOVOR REGULATORNIH AGENCIJA Bezbednost primene lekova u trudnoći

Ako procenom rizika/koristi agencija utvrdi da je
rizik preveliki:

Može povući lek sa tržišta

Kompanija može sama povući lek sa tržišta

Ako je samo određena grupa pacijenata izložena riziku,
licenca može biti izmenjena kako bi se sprečilo da ovi
pacijenti budu izloženi riziku.

Upozorenje za primenu leka –tzv. warning box

27 28

FETALNI RAZVOJ
Uzroci malformacija

40% -----Nepoznatog porekla

12-25% -Genetski defekti ( Down-ov sindrom najčešći).

20% -----Interakcije između naslednih i faktora sredine.

5% - 9% ---Faktori sredine kao što su bolesti ili
infekcije majke, hemijske materije, X zraci.

1% - lekovi. U prva tri meseca-EMBRIOGENEZA
Lekovi deluju teratogeno. Izbegavati upotrebu svih lekova.
Druga tri meseca –ORGANOGENEZA
Poslednja tri meseca –HISTOGENEZA
Lekovi mogu usporiti razvoj i rast fetusa.
Pred ili u toku samog porođaja - lekovi mogu promeniti tok porođaja i
29
ugroziti vitalnost novorođenčeta.
30

5
 10/25/2010

FDA KATEGORIJE LEKOVA PREMA BEZBEDNOSTI TERATOGENI LEKOVI

ZA PRIMENU U TRUDNOĆI LEK (FDA) kategorija Neželjeno dejstvo Trimestar
najvećeg
Kategorija OPIS rizika

Kliničke studije sa trudnicama su pokazale da ne postoji rizik od razvoja Fokomelija, gluvoća, poremećaji u razvoju ušiju, zuba, Od 34-50
Talidomid
A malformacija ploda u 1. trimestru, niti postoje podaci o rizicima u kasnijim
udova, srca, bubrega dana

trimestrima.
X Androgeni Maskulinizacija ženskog fetusa
Prvih 12
nedelja

Studije na životinjama su pokazale da ne postoji rizik za plod, ali ne postoje RETINOIDI : etretinat i acitretin Hidrocefalus, mikrocefalus, spontani abortusi itd. 1

studije kod trudnica. ILI ACE Inhibitori Oštećenje bubrega, oligohidroamnioza 2i3
B Studije na životinjama su pokazale da postoje neželjeni efekti na plod, ali Antineoplastici i alkilirajući agensi
Usporenje rasta, rascep nepca, zamućenje rožnjače,
1-3
agenezija bubrega, srčani defekti
adekvatne i dobro kontrolisane studije sa trudnicama nisu pokazale rizik za FETALNI HIDANTOINSKI SINDROM: defekti srca,
plod. Fenitoin zastoj u rastu, mentalna retardacija 1
Studije na životinjama su pokazale da postoji rizik za fetus. Ne postoje D Varfarin
Rascep usne i nepca, mikrocefalija
FETALNI VARFARINSKI SINDROM: sedlast nos,
adekvatne i dobro kontrolisane studije sa trudnicama; lek može biti zaostalost u rastu, anomalije ekstremiteta, očiju, CNS
C upotrebljen jedino ukoliko potencijalna korist prevazilazi rizik. Valproinska kiselina Poremećaji nervne cevi (Spina bifida), mikrocefalija 1

Tanka zubna gleđ, žuta prebojenost zuba poremećen rast

Postoje podaci o riziku za fetus kod ljudi, ali moguće koristi od primene ovih Tetraciklini 2i3
D lekova kod trudnica mogu prevazići rizik za fetus.
kostiju

Aminoglikozidi (velika doza) Oštećenje VIII kranijalnog nerva-GLUVOĆA ?

Dokazan je rizik za razvoj fetusa; taj rizik prevazilazi svaku moguću korist.
31 X C32 Kokain Prevremeno rođenje, abrupcija placente, usporenje rasta,
defekti genitourinarnog sistema, srca, lica, udova i td.

TERATOGENOST ANTIEPILEPTIKA
TERATOGENOST ANTIEPILEPTIKA VALPROAT
FENITOIN
MIKROCEFALIJA SPINA BIFIDA
FETALNI HIDANTOINSKI SINDROM RASCEP NEPCA

33 34

Tetraciklinski zubi PATOLOŠKA STANJA U TRUDNOĆI KOD KOJIH

SE LEKOVI MORAJU PRIMENITI

Dijabetes mellitus –insulin

Hipertenzija – metil-dopa, labetalol

Teške infekcije – penicilin

Tuberkuloza: izoniazid, rifampicin i etambutol

Opasnost od prevremenog porođaja –tokolitici –
agonisti beta-2 receptora

Antikoagulantna terapija -heparin

35 36

6
 10/25/2010

Preporučena Literatura

NEŽELJENA DEJSTVA LEKOVA.

Rang i Dale, Farmakologija

Varagić i Milošević , Farmakologija

37