ANKSIOLITICI

Doc. dr Katarina Ilić

Farmaceutski fakultet u Beogradu

11.12.2009.

ANKSIOLITICI

• Anksioznost • OSTALI ANKSIOLITICI

• Buspiron
•GABA
• β-ADRENERGIČKI BLOKATORI
•GABA Receptor • TRICIKLIČNI ANTIDEPRESIVI
• MAO inhibitori
•BENZODIAZEPINI • SELEKTIVNI INHIBITORI
PREUZIMANJA SEROTONINA
– Mehanizam dejstva
– Istorijat
– Farmakokinetika
– Farmakološka dejstva
– Indikacije
– Neželjena dejstva
– Interakcije
– Predoziranje
 Anksioznost
• Anksioznost - neprijatno stanje napetosti
i nelagodnosti koja potiče od poznatog
razloga.
• Abnormalna anksioznost remeti
socijalno ponašanje i svakodnevne
aktivnosti. Potiče od poznatog ili
nepoznatog razloga.

– Generalizovani anksiozni
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/images/ency/fullsize/9951.jpg
poremećaj
– Panični poremećaj
– Fobije (socijalna fobija i specifične
fobije)
– Postraumatski stresni poremećaj
– Obsesivno-kompulzivni
poremećaj.

Simptomi i znaci
anksioznosti su slični strahu:
•Nadražljivost
•Povećan tonus mišića
•Znojenje
•Palpitacije
•Tahikardija
•Povećan krvni pritisak
•Ubrzano disanje
•Mučnina ili proliv

http://www.freewebs.com/britty86/anxiety.gif
 Neurotransmiteri koji imaju ulogu u
anksioznim poremećajima

– GABA (γ-aminobuterna kiselina)

– Noradrenalin
– Serotonin

Da li postoji razlika izmeñu anksiolitika i sedativa?

• Klasifikacija je na osnovu glavne terapeutske primene, a

ne na osnovu strukture ili mehanizma dejstva. Ako se
koriste u terapiji anksioznosti – ANKSIOLITICI, ako se
koriste za tretman insomnije – SEDATIVI-HIPNOTICI.
• Većina sedativa-hipnotika ima anksiolitički efekat, ali svi
anksiolitici ne uzrokuju sedaciju.
• Animalni modeli: anksiolitici poništavaju supresiju
ponašanja uzrokovanu kažnjavanjem. To nije slučaj sa
antidepresivima i antipsihoticima.
 O

GABA H2N
OH
gamma aminobutyric acid
• Glavni inhibitorni neurotransmiter u CNS-
u sisara.
– Približno 1/3 sinapsi.
• Sintetiše se iz glutamata.
• Deponuje se u presinaptičkim
vezikulama.
• Vezuje se za GABAA i GABAB receptore.
• Aktivacija GABAA receptora :

– Stimuliše ulazak jona Cl-

– Hiperpolariše neron.
– Postaje teže da se stimuliše neuron
dejstvom ekscitatornih
neurotransmitera.

http://www.mfi.ku.dk/PPaulev/chapter2/kap%202.htm

GABA Receptor

BARBs • Dve grupe:

– GABAA
BDZs • Heteropentamerna
struktura sa dobro
GABA AGONISTS proučenim subjedinicama
koje formiraju Cl- kanal.
• Ima različita mesta
vezivanja za:
γ benzodiazepine, barbiturate
i GABI slične supstance.
α β – GABAB
• Nije dobro proučena.
β α
 Vezujuća mesta na GABAA receptoru

Mehanizam dejstva BZD

1. BZD se vezuju za GABA
receptore i ↑ afinitet GABE
za vezivanje.

2. GABA - glavni inhibitorni

neurotransmiter u CNS-u.
Vezivanje GABA za GABA
receptore dovodi do
otvaranja Cl- kanala i ulaska
Cl- jona, što uzrokuje
hiperpolarizaciju post-
sinaptičkog neurona i
supresiju stvaranja akcionog
potencijala.

3. BZD se vezuju za specifično

mesto izmeñu α i γ
subjedinice.
 Hemijska struktura benzodijazepina

• Benzenov prsten O
Me
• Dijazepinski prsten N

Ph
Cl
 Istorijat
• 1903. ”barbital” – I barbiturat.
• 1912. fenobarbital
• 1960. hlordiazepoksid (Librium)® –I registrovani
benzodiazepin.
• 1963. diazepam (Valium)®-najpropisivaniji od svih
lekova.
• Rezultovalo u smanjenom korišćenju barbiturata.
• 40 godina –lekovi izbora
• Još uvek široko korišćeni – 1 od 5 recepata.

Anksiolitici –sinonim za benzodiazepine.

Noviji antidepresivi ih postepeno zamenjuju.

Farmakokinetika benzodiazepina

1. Absorpcija i distribucija: BZD su lipofilni i brzo se

absorbuju i distribuiraju posle oralne primene.

2. Trajanje dejstva: Postoji velika varijabilnost u trajanju

dejstva. Mogu se grubo podeliti na: kratko, srednje i
dugo-delujuće.
Kratko-delujući se metabolišu direktno konjugujući se
sa glukuronidima.
Dugo-delujući BZD imaju aktivne metabolite koji se
akumuliraju kod produžene primene BZD.
 * = active metabolite
Katzung, 10th edition, 2007

3. Metabolizam: Većina BZD se metaboliše

mikrozomalnim enzimskim sistemima. Izlučuju se
urinom kao glukuronidi, ili oksidisani metaboliti.

Metabolizam diazepina

N-demetilirani metabolit nordazepam nastaje iz

velikog broja BZD. Biološki je aktivan ima veoma
dugo polu-vreme.
 Characteristics of benzodiazepines in humans
Rang and Dale 7 Ed., 2007 modified.

Half-life of Active Half-life of Overall Main use(s)

Drug(s)
parent metabolite metabolite duration of
compound (h) (h) action
Midazolam 2-4 Hydroxylated 2 Ultrashort (< 6 h) Hypnotic
derivative intravenous
anaesthetic
Lorazepam, 8-12 No - Short (12-18 h) Anxiolytic,
oxazepam, hypnotic
temazepam,
lormetazepam
Alprazolam 6-12 Hydroxylated 6 Medium (24 h) Anxiolytic,
derivative antidepressant
Nitrazepam 16-40 No - Medium Hypnotic,
anxiolytic
Diazepam, 20-40 Nordazepam 60 Long (24-48 h) Anxiolytic, muscle
chlordiazepoxide relaxant Diazepam
used intravenously
as anticonvulsant
Flurazepam 1 Desmethyl- 60 Long Anxiolytic
flurazepam
Clonazepam 50 No - Long Anticonvulsant,
anxiolytic
(especially mania)

Dejstva benzodiazepina

1. Smanjuju anksioznost
Promovišu GABA- ergičku transmisiju
(posebno na α2 GABA receptorima) što
rezultuje u inhibiciji neural električnim
krugovima u limbičkom sistemu.

2. Sedativni/ hipnotički efekat

Pri većim dozama nego anksiolitičkim
(α1GABA receptori).

3. Anterogradna amnezia
(α1GABA receptori).

4. Antikonvulzivno dejstvo
(delimično preko α1 GABA receptora).

5. Mišićna relaksacija
Obično zahteva veće doze. Ostvaruje se
povećanjem pre-sinaptičke inhibicije u
kičmenoj moždini preko α2 GABA
receptors.
 Mišićno relaksantno dejstvo BZD

Ostvaruje se povećanjem pre-sinaptičke inhibicije u kičmenoj moždini

preko α2 GABA receptors.

Indikacije za primenu benzodiazepina

BZD se malo razlikuju u njihovom anksiolitičkom, antikonvulzivnom i sedativnom
dejstvu. Oni se razlikuju u trajanju dejstva (farmakokinetici).
Anksioznost
BZ ne treba koristiti za situacionu anksioznost, već ih treba čuvati za generalizovane
anksiozne poremećaje. Ograničiti primenu BZ na 4 nedelje zbog njihovih neželjenih
dejstava. Tolerancija na anksiolitičko dejstvo BZD nije izražena. Sa prekidom nastaje
sindrom obustave. Kod ne-efikasnosti druge terapije razmotriti dobro nadziranu
produženu primenu BZD.
.
Insomnia – kratkodelujući BZD (lorazepam i temazepam , t1/2 8-12h) metabolišu se u
neaktivne metabolite se pretežno koriste.
Tolerancija se razvija posle nekoliko dana i udružena je sa sindromom
obustave koji uključuje insomniju.
Izazivanje amnezije –kratkodelujući BZ pre invazivnih i neprijatnih procedura.
Konvulzije – klonazepam; nitrazepam, lorazepam, diazepam.
u status epilepticus - diazepam iv
Mišićni spazam naročito spazam udružen sa degenerativnim obolenjima kičmene
moždine -diazepam
Preanestetička medikacija.
Opšta anestezija –diazepam iv, lorazepam iv i midazolam iv.
Obustava etanola.
Različita psihijatrijska stanja.
 Neželjeni efekti benzodiazepina
• Pospanost i konfuzija-najčešći NE .

• Ataxia-poremećaj koordinacije pokreta se može javiti u većim dozama.

• Povećanje apetita i težine, smanjenje libida, poremećaji menstrualnog
ciklusa.

• Depresija CNS-a
Izražena ako se daju u kombinaciji sa drugim depresorima CNS-a (opijati, etanol), koji ↑
sedativno-hipnotički efekat BZD. Predoziranje BZD je retko sem ako se ne primene u
kombinaciji sa drugim depresorima CNS-a.
• Tolerancija
Postoji ukrštena tolerancija.
Psihička i fizička zavisnost –kada se BZD koriste duže vreme.
• Sindrom obustave: insomnia, tremor, anksioznost, mišićna tenzija, gubitak
apetita, poremećaji percepcije.
• Težina sindroma obustave zavisi od težine fizičke zavisnosti. Takoñe,
fizička zavisnost je teža kod kratko-delujućih BZD.

• TERATOGENI POTENCIJAL –prolaze placentu i akumuliraju se u fetusu.

Rascep nepca ili usana (diazepam tokom prvog trimestra).
http://www.psychmedaware.org/slides/Slide4.JPG

Kontraindikacije za primenu BZD

• Teška oštećenja jetre

• Depresija disanja
• Hronična obstruktivna bolest pluća
• Mijastenija gravis
 Interakcije BZD sa drugim lekovima

• BZD imaju aditivni efekat sa drugim depresorima CNS-a.

• Izbegavati kombinovanje anksiolitika.
• Izbegavati istovremenu primenu OTC antihistaminika i
antiholinergičnih lekova, kao i konzumaciju alkohola.
• BZD ↓ efekat antiepileptika.
• Oralni kontraceptivi i selektivni inhibitori preuzimanja
serotonina ↓ metabolizam BZD.
• Antacidi smanjuju resorpciju BZD.

Terapija predoziranja BZD

• Flumazenil iv – antagonist GABA-receptora brzo

antagonizuje efekte BZD.
• Ima kratko t1/2 (~1 hour), dugo-delujući BZD mogu zatevati
ponavljanje doze.
• Registrovan je kod predoziranja BZD, kao i ubrzanje
oporavka posle upotrebe BZD u anesteziji.
• Kod pacijenata koji su razvili zavisnost od BZD može
precipitirati abstinencijalni sindrom.
 Farmakokinetske interakcije
Sa CYP3A4 inhibitorima Sa CYP3A4 induktorima
• Erythromycin (EES) and
clarithromycin (Biaxin)
• Rifampin (Rifadin)
• Ketoconazole (Nizoral) and related
• Phenytoin (Dilantin)
antifungal drugs
• Glucocorticoids
• Fluvoxamine (Luvox) and related
antidepressants • Carbamazepine (Tegretol)
• Ritonavir (Norvir) and related anti- • Phenobarbital (and other
AIDS drugs barbiturates)
• Verapamil (Isoptin), diltiazem • Modafinil (Provigil)
(Cardizem) and related Ca+-channel • St. John’s wort (hypericum)
blockers • Cigarette smoke (aryl
• Amiodarone (Cordarone), cimetadine hydrocarbons)
(Tagamet), nefazodone (Serzone),
zafirlukast (Accolate), ergotamine
• Quinupristin/dalfopristin (Synercid),
rifabutin (Mycobutin), isoniazid
(Nydrazid),
• Aprepitant (Emend), imatinib
(Gleevec), cyclosporine
(Sandimmune)
• Grapefruit juice

Prednosti i mane BZD u odnosu na barbiturate

PREDNOSTI
• Bezbedniji, jer imaju veći terapijski indeks.
• Manje izazivaju depresiju respiracije.
• Njihovo dejstvo se može antagonizovati flumazenilom.
• Manje indukuju mikrozomalne enzime jetre.
• Manji rizik od fizičke zavisnosti.
• Sindrom obustave obično nije težak.
• Manje deprimiraju REM fazu sna.

• BZD su više skloni da izazivaju psihološku zavisnost.

• Stvaraju aktivne metabolite.
• Mogu uzrokovati neželjenu amneziju.
• Cena je visoka.
• Deluju aditivno sa drugim sedativnim agensima.
• Mogu uticati na rasuñivanje.
 Ostali anksiolitici
Buspiron
• Parcijalni agonist na 5-HT1A receptorima –inhibitorni receptori koji ↓
oslobañanje 5-HT i drugih medijatora.
• Mora da se primenjuje 2 nedelje u kontinuitetu pre ispoljavanja anksiolitičkog
efekta.
• Nije efikasan u kontroli paničnih stanja ili teških anksioznih stanja.
• Anksiolitički efekat bez izražene sedacije ili euforije. Ne izaziva motornu
inkordinaciju, ni fizičku zavisnost (nema sindroma obustave).
• Glavna ND su: nauzeja, vrtoglavica, glavobolja i nemir, koja se generalno
lakše podnose nego ND BZD.
β-ADRENERGIČKI BLOKATORI : propranolol, atenolol
• Smanjuju autonomne simptome anksioznosti (tremor, palpitacije). Ne utiču na
afektivnu komponentu.
TRICIKLIČNI ANTIDEPRESIVI: imipramin, doksetin, nortriptilin
• Imipramin u paničnim obolenjima. Doza je veća nego u tretmanu depresije.
MAO inhibitori : moklobemid
• kod agorafobije, paničnih obolenja, socijalnih fobija, postraumatičnog strasa.
SELEKTIVNI INHIBITORI PREUZIMANJA SEROTONINA: paroksetin, fluoksetin,
sertralin
• U obsesivno-kompulzivnim poremećajima i paničnim poremećajima.

Specijalna razmatranja upotrebe anksiolitika

IZBOR LEK A BAZIRATI NA:
• Željenom početku dejstva
• Željenom trajanju dejstva.
• Željenoj dužini trajanja tretmana.
• Prisustvu ili odsustvu bola.
• Karakteristikama pacijenta uključujući godine.
• Riziku od interakcija sa lekovima.
IZBEGAVATI:
• Korišćenje kratko-delujućih agenasa duži vremenski period.
• Kombinovanje sa drugim sedativima-hipnoticima, alkoholom,
antihistaminicima, antiholinergicima, fenotiazinima.