MUŠKI SPOLNI HORMONI

-ANDROGENI-
 trans/trans/trans

ANDROGENI
 Steroidi, derivati androstana (19 C atoma)
 Hormoni s androgenim i anabolnim djelovanjem
Odgovorni su za:
 Primarne i razvoj sekundarnih spolnih karakteristika
muškarca
 Regulaciju produkcije spermija (spermatogenezu)

 Povećanje libida i potencije

 Razvoj sekundarnih spolnih karakteristika:

 raspored dlaka, ćelavost, dubok glas, tamnija i

deblja koža, grublje potkožno tkivo, pojačana
sekrecija lojnica, zadržavanje Ca2+ i zadebljanje
kostiju, ubrzan rast kostiju, srašćivanje epifize,
povećan broj eritrocita, povećan volumen krvi, psihičko
ponašanje (primarna fiziološka uloga -
androgeno djelovanje)
 ANDROGENI

Anabolni efekti androgena

 Utiču na povećanje ćelijskog metabolizam, naročito
metabolizma u mišićnim ćelijama – pa povećavaju
sintezu proteina u mišićima i količinu mišićne
mase,
 Povećavaju ukupnu tjelesnu masu

Biosinteza
 iz holesterola odvija se u testisima i
 u manjoj količini u kori nadbubrežne žlijezde, i
 dio u perifernom tkivu (jetra, masno, mišićno tkivo)
 OH

PRIRODNI ANDROGENI H

STEROIDI H H
O
TESTOSTERON - najvažniji muški spolni hormon s androgenim i anabolnim
djelovanjem,
 derivat
je androstana, hemijski se označava se kao
(17)-17-hidroksiandrost-4-en-3-on
 Sintetizira se u Leydig-ovim intersticijskim ćelijama testisa i u znatno manjo
količini u kori nadbubrežne žlijezde, kod oba spola (lučenje regulira hipotalamo
hipofizna osovina, tj. 2 gonadotropina)
 FSH stimuliše spermatogenezu,
 LH započinje sintezu i oslobađanje testosterona
 Androgeni - koji se sintetiziraju u nadbubrežnoj žlijezd
(dehidroepiandrosteron) su u fiziološkim uslovima manje
značajni
 Dnevna produkcija testosterona kod odraslog, zrelog muškarca je
4-12 mg (oko 7 mg)
 TESTOSTERON

 Kod muškaraca - konc. polnih hormona je ovisna o

godinama, prije puberteta vrlo niska, poslije puberteta
lučenje počinje naglo
 Koncentracija testosterona u serumu kod žena je za
1/10 niža nego kod muškaraca i smanjuje se nakon
menopauze
 Velike doze testosterona (zloupotreba) - putem
negativne povratne sprege smanjuju lučenje
gonadotropina  posljedica:
 Kod muškarca: atrofija testisa i inhibicija
spermatogeneze
 Kod žena: testosteron uzrokuje maskulinizaciju,
duboki glas, dlakavost - virilizacija, pojavu akni
 dovodi do suprimiranja funkcije ovarija i
menstrualnog ciklusa
 DIHIDROTESTOSTERON (DHT)
Testosteron i 5--dihidrotestosteron – su 2
glavna aktivna hormona
Ćelije na koje oni djeluju posjeduju specifične
receptore

OH
OH
17
H
H
H H
H H
3 5--reduktaza
O 5
O H

Testosteron 5--dihidrotestosteron
 Testosteron i sintetski
anaboličko-androgeni steroidi (AAS)

 Uvođenje alkil radikala (CH3, C2H5) na položaj

C-17 u molekulu testosterona, dovodi do:
OH
 sporije apsorpcije 17

 veće stabilnosti H

H H

Postiglo se: O

 usporavanje metabolizma testosterona

 djelimično selektivno djelovanje
 pojačano anaboličko, a
 smanjeno androgeno djelovanje
Sintetski anaboličko-androgeni
steroidi

Alkiliranjem C-17 2o alkoholna OH grupa u

položaju C-17 se prevodi u 3o OH grupu - koja nije
podložna metaboličkoj transformaciji

Derivati 17-metiltestosterona se koriste

per-os i imaju izraženu anaboličko djelovanje u
odnosu na androgeno djelovanje.

Strukturne promjene vrše se u položajima:

C-7, C-9 i C-11 molekule testosterona
 C-17-alkil derivati testosterona

OH
TESTOSTERON
H

H H
O
17-hidroksiandrostan-3-on

OH OH OH OH
CH3 CH3 HO CH3 CH3
H H H H

H H F H H H
H H
O CH3 O O
O
OH

METILTESTOSTERON KALUSTERON FLUOKSIMESTRON OKSIMESTRON

C-17 CH3 C-7 i C-17 2CH3 C-9 F, C-11 OH, C-4 OH, C-17 CH3
C-17 CH3
 UPOTREBA ANDROGENA
Androgeni hormoni daju se kao hormonska
supstitucijska terapija:
Muškarcima:
kod hipogonadizma,
ginekomastije (povećane grudi kod muškarca),
odgođenog puberteta kod dječaka,
terapije impotencije,
preuranjene ejakulacije i neplodnosti zbog oligospermije
(nizak broj spermija)
Ženama:
 kod karcinoma dojke, karcinoma spolnih organa i neki
poremećaji nakon menopauze
PRIMJENA:
 p.o. testosteron undekanoat,
 i. m. injekcije – testosteron cipionat i enantat,
 potkožni implantati,
 transdermalni preparati (flasteri, kreme)
 PROLIJEKOVI TESTOSTERONA
 U supstitucijskoj terapiji koriste se 17-esteri
testosterona:
 acetat, propionat, ciklopropionat (cipionat),
izobutirat, dekanoat, enantat i undekanoat
 Esteri testosterona su otporniji prema metaboličkim
reakcijama
 Pokazuju produženo djelovanje - (prolijekovi su koji se
esterazama moraju hidrolizirati), kada se daju u obliku
uljanih intramuskularnih injekcionih otopina

TESTOSTERON-UNDEKANOAT (ester)
 izrazito lipofilan spoj
 primjena - per-os
 Metiltestosteron - bukalno
 Fluoksimesteron - 5x jače djelovanje, p.o.
Parenteralni androgeni (i.m.):
Testosteron - vodena otopina
Testosteron propionat - uljna otopina
Testosteron cipionat - depo preparat
Nandrolon dekanoat - uljna otopina
Nandrolon flupropionat - uljna otopina
- kod karcinoma dojke

Oralni i bukalni androgeni:

 Danazol OH
 Dianabol C CH
 Metiltestosteron H
 Oksandrolon
N H H
 Stanozolol
O
 Ciproteron acetat
 Finasterid
DANAZOL
 ANABOLICI
AAS, androgeno - anabolički steroidi
 Promjenama na strukturi testosterona pokušalo se
povećati anabolno, a smanjiti androgeno
djelovanje
 Anabolici - lijekovi još uvijek imaju značajano
androgeno djelovanje

 Tvari koje stimuliraju anaboličke reakcije u

organizmu:
sinteza proteina,
pozitivni balans nitrogena,
povećanje mišićne mase (bez treninga)
doprinose povećanju ukupne tjelesne mase
zadržavanje K+, Ca2+ i PO43-
aktivacija sinteze mukopolisaharida
potiču snagu i agresivnost
 ANABOLICI
 U početku su se koristili za liječenje hronične
pothranjenosti i u stanjima kada treba vratiti
mišićnu masu (nadoknaditi manjak proteina
koji se ne može nadoknaditi normalnom
ishranom):
Maligni tumori
Anoreksija s neurozom
Teška infektivna oboljenja
Postoperativni oporavak
Danas se uglavnom zloupotrebljavaju u sportu!
 ANABOLIČKO-ANDROGENI
STEROIDI

Hemijska modifikacija androgena s ciljem

potenciranja anaboličkog, a smanjenja androgenog
djelovanja:

metilacija na položaj C-1

hidrogeniranje dvostruke veze između C-4 i C-5 ili
stvaranje nove dvostuke veze između C-1 i C-2 18 OH
12
uvođenje F na C-9 ili Cl na C-4 11
17
uklanjanje CH3 na položaju C-10, 19 13
1 H 16
OH grupe na C-11
alkilacija na C-17, 9 14
10 8 15
uvođenje CCH grupe na C-17, H H
7
O 4 6
 Spojevi sa izraženim anaboličkim,
a slabim androgenim svojstvima

Testosteron OH OH
R3
R2 H
H
H H
H H R
O R1

NAZIV R(C-3) R1 (C-4) R2 (C-1o) R3 (C-17)

Etilestrenol H H H C2H 5
Nandrolon =O H H H
Noretandrolon =O H H C2H 5
Klostebol =O Cl CH3 H
Oksimesteron =O OH CH3 CH3
 Polusintetski androgeni sa izraženim
anabolnim djelovanjem

5-DHT OH OH
R3
H R2
H
R1
H H
H H
O
H R

R R1 (C-2) R2 (C-1) R3(C-17) Položaj C=C

Drostanolon =O CH3 H H -
Oksimetolon =O =CHO H CH3 -
H
Stanolon =O H H H -
Metenolon =O H CH3 CH3 C1-C2
 UPOTREBA ANABOLIKA
 Loše opšte stanje organizma:
 maligni tumori,
 postoperativni oporavak,
 hronične infekcije,
 poodmakla životna dob
 degenerativne promjene kostiju,
 zacjeljivanje fraktura kostiju,
 distrofija mišića,
KONTRAINDIKACIJE
 karcinom prostate i trudnoća
 oštećenje jetre
 oprez kod pacijenata s oštećenjem bubrega,
epilepsijom, migrenom, dijabetesom,
hiperkalcijemijom
 ZLOUPOTREBA
 Kao doping-supstance u sportu (u toku
pripreme sportista oba pola)
 Motivacija sportista (agresivnost, borbenost i
takmičarski duh)
 Antikataboličko djelovanje (inhibicija kortizona -
razlaganje proteina - povećanje energetskih zaliha
za vrijeme stresa i treninga), povećanje mase
proteina i ukupne mase
 Anaboličko djelovanje (posljedica indukcije sinteze
novih proteina u mišićima)
 Upotreba u kozmetičke svrhe (muževniji izgled)
 NUS DJELOVANJA
 Brojna, manifestuju se na gotovo svim organima
Psiha: agresivnost, borbenost, euforija, promjena ličnosti,
nesanica, povećan seksualni nagon, depresija, psihoza,
manija, paranoja, ovisnost
Jetra: povećana konc. enzima jetre, hepatitis, i karcinom
jetre
KVS (kardiovaskularni sistem): smanjenje HDL, povećanje
LDL
 rizik razvoja ateroskleroze, tromboembolije,
hipertenzije, stenokardije i infarkta miokarda
Endokrini sistem:
 Muškarci - supresija spermatogeneze, atrofija
testisa, neplodnost
 Žene - supresija ili nepravilnosti menstrualnog
ciklusa, povećanje libida i virilizacija (produbljen
glas, atrofija grudi i endometrija, grublja koža,
akne)...
ANTIANDROGENI

Antagonisti androgenih receptora :

 kompetitivni inhibitori vezanja testosterona
za steroidne receptore
 inhibitori sinteze testosterona - smanjuju
libido i potenciju

Strukturno postoje dvije vrste androgena:

 Antiandrogeni steroidne strukture
 Antiandrogeni nesteroidne strukture
 O

ANTIANDROGENI CCH3
O CCH3
H
O
Ciproteron-acetat
H H
 derivat progesterona O
 snažni gestagen Cl

Mehanizam djelovanja:
 sprječava oslobađanje LH i sintezu testosterona

Kod muškaraca – u terapiji karcinoma prostate i

patološki povećane seksualnosti muškarca, sprječavanje
preranog puberteta
Kod žena – u liječenju hirzutizma (povećane
dlakavosti), akni i seboreje, androgene alopecija,
hormonska kontracepcija (za prekid trudnoće daje se u
kombinaciji s estrogenima)
 INHIBITORI Finasterid

5--reduktaze

 5--DHT (dihidrotestosteron) - u većini organa

jači je androgen od testosterona (prostata)
 Antiandrogeno djelovanje - je moguće inhibicijom
enzima koji prevodi testosteron u 5--DHT

FINASTERID (Proscar) - prvi inhibitor 5--DHT

reduktaze
 u terapiji benigne hiperplazije prostate (povećanje
prostate)
 Može dovesti do gubitka libida i potencije
 NESTEROIDNI ANTIANDROGENI
Derivati supstituiranih anilida i amida
 Koriste se u terapiji karcinoma prostate
1. FLUTAMID Flutamid - čisti androgen bez
2. NILUTAMID gestagenog djelovanja – koristi
3. BIKALUTAMID se primarno kod karcinoma
prostate
Flutamid
Kompetitivno se natječe sa T i
CF3
DHT za vezivanje na androgene
O2N
O receptore u prostati.
CH3 Na taj način ih sprječava na
H
N stimulaciju rasta ćelija prostate
CH3

2-metil-N-[4-nitro-3-
(trifluorometil)fenil]-propanamid
 TERAPIJA EREKTILNE
DISFUNKCIJE
 Tokom seksualne stimulacije oslobađa se NO u kavernozno
tijelo

 NO aktivira enzim gvanilat-ciklazu - dolazi do povećanja

koncentracije cGMP (ciklični guanozin monofosfat) u
citoplazmi - posljedica:
 relaksacija glatkih mišića krvnih sudova -
vazodilatacija, priliv krvi u spolni organ i erekcija
 Nivo cGMP zavisi od brzine sinteze (aktivnosti gvanilat-
ciklaze) i brzini razgradnje (aktivnosti enzima
fosfodiesteraza, PDE5)
 PDE5 - je najvažnija fosfodiesteraza u kavernoznom tkivu
- koja inaktivira cGMP
Inhibitori fosfodiesteraze tipa 5
 Selektivni inhibitori fosfodiesteraze tipa 5
(PDE5):
 SILDENAFIL (Viagra), O CH3
 VARDENAFIL (Levitra), O O HN
N
N
 TADALAFIL (Cialis) S
N N
CH2CH2CH3
N
H3C OCH2CH3

 Ovi lijekovi poboljšavaju erektilni odgovor

na seksualnu stimulaciju
Indikacije: erektilna disfunkcija
Kontraindikacije: angina pectoris i
postinfarktno, u kombinaciji sa nitratima i
nitritima (moguć smrtonosni ishod)