vrste_i_terapija_trovanja_i_istrazivanje_otrova

 Toksikologija - nauka o otrovima (lat toxicum - otrov, logos - nauka)

 Termini prisutni u toksikologij
- Toksikon srelni otrov
- Toksini otrovi koje luče živi organizmi
 Zootoksini
 Fitotoksini
 Bakteriotoksini
 Mikotoksini
 Venomi toksini koje luče pčele i zmije
- Toksikanti supstance koje čovek dobija sintetski a toksične su
- Polutanti zagadjivači čovekove okoline
- Ksenobiotici sve ono što je strano našem organizmu
- Antidot protiotrov
 Paracelsius - dosis sola facit venenum - samo doza odredjuje toksičnost
 Doza je najznačajniji faktor toksičnosti - svaka supstanca može biti i lek i otrov, od doze zavisi
kako će delovati
 Toksikologija je multidisciplinarna nauka
 Predmet proučavanja toksikologije
- Put ulaska otrova u organizam
- Sudbina u organizmu
- Metabolizam
- Eliminacija
- Dejstvo na organizam
- Terapija pri trovanju
 Definicije otrova
 Claude Bernard: otrovi su supstance koje su po svojoj fizičkoj ili hemijskoj prirodi takve da kad
udju u krv ili čovečji organizam i tu ostanu proizvode prolazne ili trajne poremećaje
 Starkenstein: otrovi su supstance koje su po svojoj hemijskoj prirodi, količini i koncentraciji strane
za čovečiji organizam ili pojedine organe i zato izazivaju funkcionalne poremećaje u živom
organizmu
 Lazarev: otrovi su materije koje u organizmu izazivaju patološke promene hemijskim putem
 Levin: otrovi su hemijske supstance stvorene van živog organizma ili one koje luče živa bića, a
koje unete u čovečiji organizam mogu prouzrokovati pod izvesnim uslovima bolest ili smrt.
 Orfila: materija koja u malim količinama u dodiru sa živim organizmom dovodi do narušavanja
zdravlja i uništenja života
 Key i saradnici: otrovom možemo smatrati one supstane koje unete u količinama manjim od 5g ili
5ml mogu prouzrokovati loše zdravstveno stanje, bolest ili smrt (pitanje alkohola)
 Otrov je bilo koja supstanca koja uneta u organizam u odredjenoj količini pod odredjenim
uslovima izaziva prolazne ili trajne strukturne i funkcionalne poremećaje u organizmu ili
eventualnu smrt.

1
 PODELA OTROVA- SULJO 4.STR

 Prema toksičnosti (na osnovu LD50)

- Praktično netoksični LD50 > 15.000 mg/kg
- Slabo toksični 5000-15.000
- Umereno toksični 500-5.000
- Srednje toksični 50-500
- Vrlo toksični 5-50
- Izuzetno toksični <5

- Jak otrov
- Otrov
- Štetno po zdravlje
 Prema dejstvu na ciljne organe
 Prema poreklu - Krvni
- Biljni - Nervni
- Životinjski - Hepatotoksični
- Mineralni - Nefrotoksični
 Prema hemijskoj prirodi - Pumotoksični...
- Kiseline  Prema sistemskom toku istraživanja (Kohn-
- Baze Abrest)
- Metali, metaloidi - Gasoviti
- Organske supstance - Lako isparljivi
- Mineralni
- Biljni i sintetski
 Vrste trovanja prema uzrocima
- Zločinačka (kriminalna)
- Samoubilačka (suicidna)
- Slučajna (akcidentalna)
- Medicinska
- Profesionalna (industrijska)
- Bolesti zavisnosti (toksikomanije)
 Zločinačka trovanja
- Masovna trovanja:
 I svetski rat – Cl2, COCl2, iperit (100.000 žrtava)
 II svetski rat – CO pa CN (10 000 dnevno)
 Vijetnam – agent orange (derivati fenoksisirćetne kiseline + TCDD)
 Kambodža, Laos – žute kiše – T-2 toksin
 Tokio - sarin (metro)
- Pojedinačna trovanja
 As2O3
 Tl-sulfat i Tl-acetat
 NaOH – kamena soda
 aktivni, toksični principi biljaka i životinja
 korozivi
 CO, itd.
 Slučajna trovanja
- Masovna:
- katastrofe prirodnog porekla – vulkanske erupcije
 Vezuv 79 A.D
 Kamerun (Lake Nyos) 1986
2
 - antropogenog porekla
 Bopal 1984. – fabrika karbarila
 Černobil 1986. - radijacija
- trovanja hranom: As, organska Hg jed., Cd
- CO - požari; svuda pri nepotpunom sagorevanju
- CH3OH, Talidomid, NaOH-kamena soda, itd.
- Trovanja dece
 1952. god.- USA: Aspirin, olovo-karbonat
 Kozmetička sredstva, sredstva za čišćenje u domaćinstvu, biljke i plodovi,....
- Trovanja odraslih
 CO – garaže
 Nepravilno skladištenje pesticida i sredstava za čišćenje u domaćinstvima
 Samoubilačka trovanja
- Lekovi:
- Barbiturati 60-tih godina XX veka (Merilin Monro)
- Benzodiazepini (diazepam) + alkohol + drugi lekovi (60 %)
- polimedikamentozna trovanja
 Medicinska trovanja
- uzročnici:
 Lekari
 Farmaceuti
 Profesionalna trovanja
- organski rastvarači
- gasovi koji nastaju u različlitim industrijskim procesima
- pare i čestice metala (rudnici i topionice)
- zagađenje čovekove okoline
 Sredstva koja izazivaju zavisnost
- alkohol, pušenje, opijati, marihuana, LSD,....
- "ulične” droge: krek, koks ili belo (kokain), spid, ajs, met, kristal, ekser ili ds
(amfetamini), gandža, trava, vutra, gras, džidža, vuja (marihuana), sačekuša (marihuana sa
As2O3), esid, kiselina ili trip (LSD), met (metadon)
 Epidemiologija trovanja

- Podaci AAPCC iz 1991. god.

 4,4 miliona trovanja
 1,8 miliona registrovanih slučajeva trovanja
 764 sa letalnim ishodom
 uzročnici: sredstva za čišćenje u domaćinstvima, kozmetički proizvodi, OTC
preparati, biljke, pesticidi, lekovi, trovanja hranom...
- trovanja lekovima - najveći procenat smrtnosti
- najčešći put unošenja otrova: GIT (76%)
- najzastupljenija slučajna trovanja (>87%) i to dece ispod 6 godina i starih osoba
- namerna trovanja najčešća kod adolescenata (>14 godina); najveća frekvencija smrtnosti
u odraslih osoba
- uzročnik slučajnih trovanja uglavnom jedna supstanca
- kod namernih trovanja 60% polimedikamentozne intoksikacije
- jedan isti toksični agens može biti uzročnik različitih vrsta trovanja
 Neki od primera: CO, OF, Met-OH, Cd

3
ANALITIČKI PRISTUP ISTRAŽIVANJA OTROVA

1. materijal za toksikološku analizu:

- vazduh,
- voda
- zemlja
- hrana
- biološki materijal - krv, plazma, serum, urin
- lešni materijal
- bilo koji “sumnjiv” materijal
2. uzorkovanje materijala
3. transportovanje, prijem i čuvanje uzoraka
4. priprema biološkog materijala
5. dokazivanje otrova
6. odredjivanje otrvova
7. tumačenje rezultata
8. toksikološki izveštaj - nikada ne reći "ne"
Uzorkovanje materijala za toksikološku analizu:
 vazduh
- gasne epruvete i boce
- gumene lopte
 smeju samo za inertne gasove
 korozivni gasovi (NO2, SO2 ne mogu)
- impindžeri (za velike količine)
- toksimetri
 pumpa sa baždarenim protokom vazduha (podešava se na taččno uzorkovanje ili
beskonapno) spaja se sa ispiralicama koje reaguju sa reagensima
- sedimentatori, itd.
- tri vrste uzorkovanja (aparati za uzorkovanje)
 trenutni
 kontinuirani (rade 24h - srednja vrednost toksičnog agensa koji se istražuje)
 automatski (odrdjeni sedimentatori i filtri na koje se apsorbbuju tečne i čvrste
supstance)
- mesto i dužina uzorkovanja
 voda
- polietilenske inertne posude
- za ispitivanje površinskih voda - uzorkovanje sa različitih dubina
 zemljište
- polietilenske vrećice
- uzorci sa različitih dubina
 Uzorci za forenzičnu toksikologiju
- Lešni materijal (krv, urin, želudačni sadržaj, sinovijalna tečnost, tečnost staklastog tela)
- sumnjiva hrana
- tečnosti
- lekovi
- sve što je moglo izazvati trovanje, a nalazi se u blizini leša
Transportovanje i čuvanje uzoraka:
 mogućnost naknadne kontaminacije - namerno ili slučajno
 prijem materijala za toksikološku analizu
- mora biti potpuno zapakovan

4
 zahtev za toksikološku analizu
Prethodne probe
 Prethodnim probama se smatraju svi postupci dokazivanja i eventualnog odredjivanja otrova bez
prethodne pripreme materijala
1. ph materijala
2. miris i boja
3. probe sa reagens hartijama
HCN + Guignard-ov reagens = izopurpurat crvene boje
AgNO3 - reagens papir za H2S, fosfor
Pb(CH3COO)2 - reagens papir za H2S
4. spot kolorimetrijski testovi; TLC; IR; MS
Priprema materijala za toksikološku analizu
 -ekstrakcije
 -metode mineralizacije
Metode dokazivanja i određivanja otrova
 ir, ms, nmr, aas, aes, gc, hplc,
 gc-ms, hplc-ms, elektrohemijske metode, imunološke tehnike, itd.
Izdavanje i tumačenje rezultata
 putem formulara sa kompletnom dokumentacijom
 u urgentnim situacijama se može i treba saopštiti nalaz kliničkom toksikologu najbržom
komunikacijom i pre dostavljanja zvaničnog izveštaja
 posebno u sudskoj toksikologiji nikada ne reći NE
OPŠTI PRINCIPI TERAPIJE TROVANJA
1. održavanje vitalnih funkcija
- respiratorni trakt
- srce
2. prevencija resorpcije otrova
- izazivanje povraćanja
- lavaža želuca
- laksativi
- aktivni ugalj
3. eliminacija otrova
- povećana diureza
- peritonealna dijaliza, hemodijaliza
- hemoperfuzija
4. simptomatska terapija
5. primena antidota
- hemijski
- fiziološki

Otrovi i antidoti -suljo 27.str

 Antidoti - supstance koja različitim mehanizmima povoljno deluju protiv toksičnih efekata nekog
otrova
 Fiziološki antidot: neutrališe fiziološki efekat toksične supstane ili ga smanjuje, a zasniva se na
antagonizmu tj. suprotnom dejstvu koje antidot i otrov imaju u organizmu
 Hemijski antidot: reaguje sa toksičnom supstacom i stvara manje toksični produkt
5
 - Tanini + alkaloidi → tanati
 Carbo medicinalis - fizički antidot - upozoriti pacijenta da će feces biti crn
- Ne može izazvati štetne efekte u organizmu u kućnoj upotrebi
- Ne daje se pacijentima bez svesti i ne daje se pri terapiji korozivnim sredstvima
- On apsorbuje toksičnu supstancu (nema ni fiziološko ni hemijsko delovanje)
 BAL - british anti lewisite (trovanja luzitom, As, Hg, Sb, Cr, Ni, Bi, Au)
- Trovanje luizitom: njegove -SH grupe imaju veći afinitet prema As nego -SH grupe
enzima

 Osobine antidota:
- Ne sme biti toksičan
- Mora brzo umanjiti dejstvo toksične supstance
Otrov Antidot
Oralne intoksikacije Aktivni ugalj
Alkalije Limunska, sirećetna kiselina
Kiseline MgO, NaHCO3
Metali
Au, Cd, Cu, Hg, Pb, Zn Penicilamin
As, Au, Bi, Cr, Hg, Ni, Sb BAL
Au, Pb Ca2EDTA
J2, Br2, Cl2 Na-tiosulfat
Metanol Etanol
Organski rastvarači (oralno) Parafinsko ulje
CO Kiseonik
Cijanidi Amilnitrit, Na-nitrit
Metilensko plavo
Methemoglobinemija
Vitamin C
(anilin i derivati nitrofenol, nitriti)
Tionin
Organofosfati Atropin + oksimi
Varfarin (rodenticid) Vitamin K
Opijati
Morfin
Nalorfin
Heroin
naloxon
Metadon
Benzodiazepini Flumazenil (anexat)

GRANE TOKSIKOLOGIJE
 Sudska - forenzična
 Industrijska - profesionalna trovanja
 Poljoprivredna
- najbitnija je toksikologija pesticida, pošto su jako stabilni, kruže u prirodi i dugo se
zadržavaju
 Medicinska (klinička) - dijagnoza, terapija, prevencija oboljenja
 Vojna - bojni otrovi
 Životnih namirnica
 Ekotoksikologija - komunalna toksikologija
 Radiotoksikologija
 Imunotoksikologija
 Regulatorna toksikologija

6
Sudska – forenzična-25.str
 materijal:
- leš (cadaver)
- biološke tečnosti
- sav "sumnjiv" materijal
 proces truljenja
- neorganska jedinjenja: CO2, NH3, H2S
- organska jedinjenja
 alifatična
 merkaptani
 amini
 kiseline
 aromatična
 fenoli
 kiseline
 aromatične amino kiseline
 heterociklična
 derivati pirola, indola i dr
 ptomaini
 kadaverin
 putrescin

Raspodela materijala
 srednja proba - 1/2 materijala
- proba 1 - lako isparljivi, mineralni otrovi
- proba 2 - rezerva za probu 2 i za specijalna istraživanja Cl, Br, I, nitrata, hlorata i dr
- proba 3 - biljni i sintetski otrovi, dopuna za istraživanje metala i metaloida
 lokalizacija otrova - 1/4 materijala
 super analiza - 1/4 materijala
Kliničko-toksikološka-26.str
 akutna trovanja (urgentan odgovor)
 materijal:
- vomitus
- krv
- urin
 praćenje kinetike otrova u organizmu
 poznavanje metabolizma otrova...
Profesionalna-medicina rada-26.str
 materijal:
- vazduh
- biološki materijal: krv, urin, kosa
 ambijentalni monitoring + personalni ambijentalni monitoring
 biološki monitoring - biološki testovi ekspozicije (selektivni i neselektivni)
 MDK (MAC) za atmosferu i biološki materijal
 Procena rizika izloženosti radnika
Ekotoksikologija-26.str
 Epidemiološka ispitivanja biosfere, a posebno opšte populacije
 Praćenje svih eventualnih zagadjivača biosfere u vazduhu, vodi, zemljištu, njihov uticaj na čoveka,
bilji i životinjski svet
 Korišćenje različitih biomarkera i drugih metoda za procenu zagadjenja čovekove okoline

7
 Procena rizika za čoveka i njegovu okolinu
- propisane su konc. supstance koje se mogu naći u vazduhu i vodi. To su maksimalne
dozvoljenje koncentracije i manje su za ekosistem nego za radnu sredinu zbog dece, starih,
bolesnih

Faktori toksičnosti-19.str
1. Karakteristike otrova
- Fizičke osobine
 Agregatno stanje
 Rastvorljivost
Npr: Hg2Cl2 i HgCl2; BaSO4 i BaCl2
- Hemijska struktura
-

 Uvodjenje i zamena halogena

 n-alkoholi > izoalkoholi
 toksičnost raste sa povećanjem broja C atoma do 5C atoma, a posle C5
opada jer su viši homolozi nerastvorljivi u telesnim tečnostima (izuzetak je
CH3OH)
 alkoholi sa račvastim nizom su manje toksični od normalnih alkohola
 bojni otrovi > insekticidi
 paraokson > paration
 metilparation > hlortion
 alkaloidi i genalkaloidi (3o amino grupa je zamenjenja aminooksidom R=N=O,
terapijsko dejstvo je ostalo isto, ali j toksičnost smanjena
 Stereoizomerija - L-nikotin je 4x toksičniji od D-nikotin
2. Ekspozicija-21.str

- Doza ili koncentracija (za kiseline, baze ili gasove) toksičnog agensa
- Doza je osnovni parametar toksičnosti (Dosis sola facit venenum), odnosno veću
toksičnost imaju jedinjenja sa manjim LD50
- Putevi unošenja
 Oralno
 Inhalaciono
 Preko kože
- Dužina ekspozicije
 Akutno (jednokratno davanje)

8
  Subakutno (svakodnevno tokom 15 do mesec dana)
 Subhronično (svakodnevno tokom tri meseca)
 Hronično (preko 3 odnosno 6 meseci)
3. Subjekat
- Interni faktori
 Vrsta (atropin je jak otrov za čoveka, a zec može da jede velebilje)
 Pol (žene su osetljivije prema benzenu)
 Starost
 Ishrana i način života
 Imunološki status
 Genetski status
 Zdravstveno stanje
- Eksterni faktori
 Fizički (temperatura, vlažnost, barometarksi pritisak)
 Hemijski (razni oblici varijacije)
 Socijalni
Akutna trovanja lekovima
 "Dosis solo facit venennum" - Doza razdvaja lek od otrova
 WHO - na II mestu po smrtnosti
- na 100 000 ljudi otruje se 190 osoba starijih od 14 godina; namerna trovanja u 80 %
slučajeva (mlađe žene)
- od svih akutnih trovanja, najčešća su lekovima: 60 – 80 %
- 79.8% trovanja čine trovanja kombinacijom lekova, droga i alkohola
 Zbrinjavanje akutno trovanih...(”Leči se pacijent, a ne trovanje.”)
- održavanje vitalnih fumkcija
- detoksikacija
 specifični i nespecifični antagonisti (hemijski antidoti imaju smisla kod per os
uzimanja lekova; funkcionalni, fizioloski, farmakološki antagonisti)
- socjalno-psihološka terapija
 Trovanje lekovima - 60-80 % svih trovanja
 Prema učestalosti trovanja najznačajnije farmakološke grupe su:
- Psihofarmaci
 U lečenju mentalnih poremećaja i obolenja, psihoza
 Vrste trovanja: akcidentalna (deca), suicidalna
 Najznačajniji predstavnici:
 Antidepresivi
 Neuroleptici
 Benzodiazepini
 Barbiturati
- Kardiovaskularni lekovi
 U lečenju kardio-cirkulatornih poremećaja i obolenja
 Najznačajniji predstavnici:
 Kardiotonični glikozidi
 Antiaritmici
 Antihipertenzivi
- Nesteroidni antinflamatorni lekovi

9
Učestalost akutnih trovanja lekovima u Kanadi
 Učestalost različitih agenasa
u 38 akutnih trovanja sa
smrtnim ishodom u Kanadi
u periodu 1993-1995.
godine:

ANTIDEPRESIVI
 Terapijska namena:
- lečenje depresije
 Toksikološki značaj:
- Akutna trovanja
- Namerna (suicidalna)
- Pojedinačna i polisupstancijalna trovanja
 Predstavnici:
- Triciklični antidepresivi (TCA)
 najznačajniji po težini trovanja i učestalosti
 Teška trovanja
 Suicidalna trovanja
- Antidepresivi novije generacije
 Lakša trovanja (blaži kardiotoksični efekti)
 Toksične doze TCA:
- Odrasli: 7-127 mg/kg
- Deca: 10 mg/kg
- Koncentracije u krvi (teška trovanja): više od 1 mg/kg
 Letalna doza:
- Odrasli: 10-210 mg/kg
- Deca: 15 mg/kg
 Ciljni organi toksičnosti:
- CNS
- KVS
 Toksični efekti:
- Antiholinergički
- Simpatomimetski
- Kinidinu sličan
 1. Neselektivni inhibitori preuzimanja monoamina u presinaptičke neurone (u kliničkoj praksi
su prisutni 40 godina)
 Povećavaju koncentraciju noradrenalina, serotonina i dopamina u nervnim sinapsama (neselektivno
blokiraju preuzimanje neurotransmitera u presinaptički neuron)
 Štetni efekti: antiholinergički : suvoća usta, zamućenje vida, otežano mokrenje, zatvor, pogoršanje
glaukoma, mentalna konfuzija, poremećaj rada srca
10
 Lekovi iz ove grupe: klomipramin, maprotilin, imipramin, amitriptilin i drugi.
- Amitriptilin: triciklični antidepresiv. Hemijski je sličan antipsihoticima (sedativno
delovanje). Reguliše ulazak serotonina i noradrenalina. Otklanja uznemirenost i teskobu
 2. Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina u presinaptičke neurone (SSRI) (preporucuju
kao antidepresivi prvog izbora)
 Povećavaju koncentraciju serotonina u nervnim sinapsama (selektivno blokiraju njegovo
preuzimanje)
 Lekovi iz ove grupe: paroksetin, sertralin, citalopram, fluoksetin (PROZAC) i fluvoksamin.
- Fluoksetin hemijski nije sličan tricikličkim ili tetracikličkim antidepresivima. Manje je
toksičan od tricikličnih antidepresiva (mada u toks dozama- epileptični napad;
serotoninski efekat- slično Ecstazy)
 3. Neselektivni inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)
 Povećavaju koncentraciju neurotransmitera u moygu tako što blokiraju enzim monoaminooksidazu
(MAO) koji razgrađuje neurotransmitere.
 Istovremenim uzimanjem hrane koja sadrži tiramin (fermentirani sirevi i pivo) moze nastati
iznenadni, smrtonosni porast krvnog pritiska.
 4. Selektivni inhibitori monoaminooksidaze tipa A
 reverzibilni inhibitori MAO tipa A
 Sigurniji od MAOI, pri uzimanju nije potrebna dijeta
 Lekovi iz ove grupe: moklobemid.
- Moklobemid ublažava simptome kao što su iscrpljenost, nesposobnost upravljanja
motornim vozilima i nesposobnost koncentracije, kao i simptome vezane uz socijalnu
fobiju.
 5. Ostali antidepresivi različitih mehanizama djelovanja
 Dualni serotoninski antidepresivi: Djeluju kao antagonisti serotoninskih receptora tipa 2 i kao slabi
selektivni inhibitori preuzimanja serotonina.
- Predstavnici su trazodon i nefazodon.
 Dualni inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina:
- Predstavnik je venlafaksin*8, antidepresiv s brzim nastupom učinka i s dobrom
podnošljivošću čak i tokom dugotrajne primene.
 Selektivni inhibitori preuzimanja noradrenalina:
- Predstavnik je reboksetin*7.
 Pojačivači preuzimanja serotonina:
- Predstavnik je tianeptin.
 Inhibitor preuzimanja noradrenalina i dopamina:
- Predstavnik je bupropion*11
 Noradrenergički i specifični serotonergički antidepresivi:
- Predstavnik je mirtazapin*9.
Klinička slika trovanja
 Konfuznost, agitiranost, halucinacije sa poremećajem svesti, koma (6-9h), konvulzije (grand mal)
 Neurološki znaci:
- Hiperrefleksija
- horeoatetoza (nehotični, besciljni, spastični pokreti)
- pozitivan Babinski test.
 Periferni antiholinergički efekti:
- crvenilo lica, suva koža,
- hiperpireksija
- midrijaza.
 Kardiotoksični efekti:
- antiholinergički efekti

11
  sinusna tahikardija
- simpatomimetsko (zbog blokade preuzimanja noradrenalina)
 tahikardija, hipertenzija, aritmije
- Kinidinu sličan efekat
 smanjena kontraktilnost srca, frekvencija i koronarnog protoka
 Acidoza
 Mogući
- RDS,
- rabdomioliza (liza skeletnih mišića)
- mioglobinurija udružena sa bubrežnom insuficijencijom i refraktarnom hipotenzijom,
- hipo- i hiper-termija
- DIK (diseminirana intravaskularna koagulopatija )
Terapija
 Kardio-pulmonarna reanimacija
 Ispiranje želuca, aktivni ugalj, laksativi
 Infuzija bikarbonatima (korekcija acidoze i hipotenzije, a ako je u pitanju refraktarna hipotenzija daje
se dopamin)
 i.v. fizostigmin (korekcija antiholinergičkih efekata)
 Propranolol, lidokain, fenitoin
 Privremeni pejsmejker
 Tople ili hladne kupke (korekcija hipo- i hiper- termije)
 Hemoperfuzija sa aktivnim ugljem (eliminacija leka iz organizma)
 Fizostigmin (ili ezerin): parasimpatomimetik
- Inhibira holinesterazu
- Prolazi KM barijeru- koristi se u tretmanu antiholinergičkih toksičnih efekata
 Propranolol: neselektivni beta blokator
- Blokira dejstvo (nor)adrenalina na β1- i β2- adrenergičkim receptorima.
 Lidokain: lokalni anestetik i ređe se koristi kao antiaritmik
- deluje na aksonske Na+ kanale i sprečava depolarizaciju.
 Fenitoin: antiepileptik
- stabilizuje membrane neurona tako što smanjuje ulazak Na+ i Ca2+ produžavajući period
inaktivacije kanala tokom stvaranja nervnog impulsa
- djeluje ekscitacijski na mali mozak, aktivirajući inhibitorne puteve prema kori velikog
mozga
- ne izaziva sedaciju poput barbiturata (drivat alantoina, je hemijskoj strukturi slični
barbituratima
NEUROLEPTICI-ANTIPSIHOTICI
 Terapijska namena:
- lečenje šizofrenije i drugih psihoza i stanja agitacije
 Toksikološki značaj:
- Akutna trovanja (1960-1970 god.)
- namerna (suicidalna)
- Pojedinačna i polisupstancijalna trovanja
 Ciljni organi i mahanizmi toksičnosti:
- KVS
 Antiholinergički (sedacija, sinusna tahikardija, usporena peristaltika GITa)
 Periferna alfa-adrenegička blokada (periferna vazodilatacija i ortostatska
hipotenzija
 Smanjena kontraktilnost miokarda i poremećaj sprovođenja

12
 - CNS
 Disfunkcija hipotalamusa (hipo-, hiper-termija, ortostatska hipotenzija, depresija
RAS (retikularni aktivirajući sistem) u hipotalamusu (proces buđenja)
 Ekstrapiramidni sindrom (zbog blokade dopaminergičkih receptora nastaje
disbalans kateholamina u strijatumu: dopamina i acetilholina)
 MALIGNI NEURLEPTIČKI SINDROM (najteža komplikacija): izražena ekstrapir. Reakc.
Udružena sa hipertonusom skeletne muskulature, izmenjeno stanje svesti,
hipertermija, rabdomijaliza, akutna bubrežna insuficijencija
Klinička slika
 (1-2h nakon ingestije):
- Sedacija, poremećaj svesti,
- depresivni efkat na CNS (letargija, dizartrija i ataksija),
- mioza
- dijastolna hipotenzija
- Kod polimedikamentoznih trovanja može doći do depresije respiratornog sistema
- Sinusna i ventrikularna tahikardija, i blokovi grana
Lečenje:
 Kardio-respiratorna reanimacija
 Korekcija hipotenzije: postavljanje pacijenta u Trendelburgov položaj1, Ringerov rastvor i
noradrenalin (alfa adrenergički agonist) lek izbora u tretmanu hipotenzije. Izbegavati druge
vazopresorne amine.
 Korekcija aritmije: lidokain i i.v. bikarbonati
 Privremeni pejsmejker i kontorlisati K+.
BENZODIAZEPINI I BARBITURATI SU POSEBNO OBRAĐENI (POSEBNI FAJLOVI)
 Dat je samo kratak osvrt na akutna trovanja ovim lekovima u narednih par slajdova!
Benzodiazepini-110.str
 (pogledati posebno predavanje)
- (diazepam, xanax, demetrin, bromazepam, flormidal)
 velika grupa lekova.
 Osim anksiolitičkog delovanja imaju i antikonvultivno, miorelaksantno i hipnotičko delovanje, u
zavisnosti od doze.
 Pri upotrebi benzodiazepina razvija se tolerancija na lek, što povlači za sobom povećanje doze.
 Duža upotreba ove grupe preparata izaziva zavisnost.
 Ne dovode do letalnih trovanja (veća količina deluje emetično)
 Toksičnost jako se povećava uz istovremeno uzimanje lekova koji deluju depresivno na CNS -
alkohol, barbiturati, fenotiazini.
 Simptomi trovanja:
- poremećaj svesti od somnolencije do kome
- laka do srednje teška hipotenzija (snižen krvni pritisak)
- bradikardija (usporen rad srca)
- retko depresija disanja.
 Prva pomoć i lečenje:
- Ispiranje želuca, infuzije tečnosti (forsiranje alkalne diureze).
- Specifičan antidot je flumazenil.




13
Barbiturati 107 I 108 str
 (pogledati posebno predavanje)
- Simptomi akutnog trovanja se javljaju brže ili sporije, u zavisnosti od vrste barbiturata.
 Simptomi trovanja:
- Nesiguran hod
- nepovezan govor
- muka, povraćanje
- glavobolje
- nastupa dubok san
- može nastupiti smrt usled prestanka disanja.
 Prva pomoć i lečenje
- Ispiranje želuca i davanje aktivnog uglja kod neresorbovanog leka (svesni pacijenti).
- Veštačka ventilacija po potrebi,
- forsiranje alkalne diureze,
- hemodijaliza, još bolje hemoperfuzija sa aktivnim ugljem.
ANALGETICI
 Veliki broj ovih lekova je u slobodnoj prodaji
 Ovi lekovi su različitog hemijskog sastava
 Najčešće:
- acetilsalicilna kiselina (aspirin, acetisal, anbol, midol)
- metamizol (analgin, novalgetol)
- paracetamol (paracet, febricet) i dr.
Simptomi trovanja:
 povraćanje
 letargija
 zujanje u ušima
 hiperpnea, delirijum
 koma
 konvulzije
 respiratorna insuficijencija (u krvi ekstremna acidoza)
 hipertermija.
Prva pomoć i lečenje
 ispiranje želuca i aktivni ugalj,
 infuzije bikarbonata, kiseonik,
 diazepam za suzbijanje konvulzija,
 hladne kupke kod hipertermije,
 po potrebi veštačka ventilacija
 hemodijaliza ili hemoperfuzija
ANTIHISTAMINICI
 (klometol, flonidan, presing, ...)
 Simptomi trovanja:
- Pospanost
- crvenilo lica
- midrijaza
- tahikardija
- ataksija
14
 - dezorijentacija
- halucinacije
- tonično-klonični grčevi
- respiratorni i cirkulatorni kolaps.
 Prva pomoć i lečenje:
- Ispiranje želuca uz davanje aktivnog uglja, mere kardiocirkulatorne reanimacije (veštačka
ventilacija po potrebi).
- Antidot je FIZOSTIGMIN i treba ga davati vrlo oprezno, kod vitalno ugroženih bolesnika.
ORALNI HIPOGLIKEMICI
 Oralno uzeti u većim količinama mogu dovesti do hipoglikemije, kome i smrti.
 Simptomi trovanja - tipični za stanje hipoglikemije:
- Glavobolja
- osećaj gladi
- konfuznost
- neurološki poremećaji (pojava konvulzivnih kriza sa klasičnim epi napadom)
- dispnea i apnea
- hipotenzija i tahikardija.
 Prva pomoć i lečenje
- Ispiranje želuca i davanje laksativa, infuzije hipertone (10%) glukoze uz kontrolu
glikemije.
- glukagon.
DIURETICI - SPIRONOLAKTON, LASIKS, ...
 Simptomi trovanja:
- povećana diureza
- letargija
- ortostatska hipotenzija
- cirkulatorni kolaps
- elektrolitski disbalans (hipokalemija, hipomagnezijemija, hiperkalcemija)
- depresija CNS (respiratorni centar)
- koma.
 Prva pomoć i lečenje
- Ispiranje želuca, aktivni ugalj
- veštačka ventilacija po potrebi
- infuzije tečnosti a po potrebi i dopamin za korekciju tenzije,
- korekcija elektrolitskog disbalansa.

15
Opšti principi toksikodinamike
 “Kako otrov deluje na organizam >>> efekat koji nastaje dejstvom otrova >>> odgovor organizma na
dejstvo otrova”
 Otrov →ključni efekat→ ciljni "target" organ → Patogeneza (mehanizam toksičnog efekta) → biološki
odgovor (simptomi trovanja) tj ostvareni toksični efekat
DEJSTVO OTROVA NA ORGANIZAM
 Toksični efekti se manifestuju na specifičnim organima.
 Intezivnija perfuzija organa podrazumeva povećanu izloženost otrovu.
 Svaki organ poseduje specifična tkiva i ćelije u kojima su različiti ćelijski receptori i u kojima se
odvijaju različiti procesi
 Otrovi imaju specifične metaboličke puteve.
 Otrovi ne deluju na sve organe podjednako već mogu ispoljiti toksični efekat na jednom ili više
ciljnih organa.
 Multi-toksična ekspozicija može rezultirati toksičnim efektom na samo jednom ciljnom organu.
 Ciljni organ ne mora biti i mesto deponovanja otrova.
 Toksikokinetički procesi determinišu koncentraciju u ciljnom organu.
Tipovi toksičnih odgovora
 Po mestu delovanja:
- Lokalni
 Efekat na mestu kontakta
 Dejstvo kiseline na kožu
 koža, GIT, pluća.
- Sistemski
 Efekat na drugom mestu od mesta kontakta
 Dejstvo se ispoljava po resorpciji
 Izuzeci su radioaktivna jedinjenja (i korozivi)
 CNS, bubrezi, pluća.
- Oba: lokalni i sistemski
 Po vremenu nastanka efekta:
- Trenutni
 Nekoliko minuta ili sati od jednokratne ekspozicije otrovu.
- Odložena
 Dani ili godine po ekspoziciji.
- Oba: trenutni i odloženi
 Po tipu oštećenja:
- Reverzibilni - tkivo se brzo regeneriše
 Jetra
 intestinalna mukoza GIT-a
 krvne ćelije
 Reparativni mehanizam i obnavljanje tkiva (npr. životni vek crvenih krvnih zrnaca
je 120 dana)
- Ireverzibilni
 CNS oštećenje
 Karcinogeneza
 Mutageneza
 teratogeneza

16
 Intezitet toksičnog odgovora, kao i ciljna toksičnost otrova zavisi od:
- “Ciljni” organ:
 Specičnost: vrsta ćelija, receptora, enzimski profil i td.
 Prokrvljenost
 Odnos masti-vode
 Veličina organa
- Otrova:
 doze unete u organizam (dužine ekspozicije, put administracije),
 rastvorljivosti (hidro/lipofilnost) otrova/aktivnog metabolita
 fizičko-hemijskih karakteristika od važnosti za adsorpciju i distribuciju,
 metabolizma otrova (u kojim organima se sve odvija) i da li je u pitanju
bioaktivacija odnodsno bioinaktivacija unetog jedinjenja
 ostali toksikokintički parametariod važnosti za brzinu eliminacije, depozicije u
organima/tkivima, ekskreciju.
 Efekti prateće ekspozicije otrovima (primer: dva otrova)
- Aditivni 2+2=4
 2 OF jedinjenja inhibicija AcH-esteraze
- Sinergistički 2 + 2 = 10
 adrenalin tahikardija
 efedrin vazokonstirkcija
→ ↑krvni pritisak

 CCl4 stvaranje sl.rad. (SR)

 etanol enzimi, glikogenoliza (SR)
hepatotoksičnost
- Potencijacija 2 + 0 = 6 (Farmakokinetički agonisti)
 Izopropanol i CCl4, hepatotoksičnost-tumor promoteri
 Barbiturati i jedinjenja koja se aktiviraju posredstvom p450
 Jedinjenja koje indirektno pojačavaju efekat (menjaju toksikokinetiku-
ADME).
- Antagonizam
 Princip po kome deluju antidoti (protivotrovi)
 Totalni, parcijalni
 Receptorski (dejstvo na isti receptor)
 Vezivanje za aktivno mesto
o Reverzibilni (kompetitivni)
o Ireverzibilni (nekompetitivni)
 Vezivanje za alosterno mesto
o Reverzibilni (nekompetitivni)
o Ireverzibilni (nekompetitivni)
 Nereceptorski (fizičko - hemijske reakcije ili dejstvo na različite receptore, kada se
ostvareni efekti potiru)
o Hemijski i fizički
o Funkcionalni
o Fiziološki
o Farmakokinetički

17
Kompetitivni antagonizam:
 GABAa receptori
- agonist: benzodiazepini i antagonist: flumazenil
 Postsinaptički AcH receptori
- agonisti (nikotin, muskarin, heterociklični insekticidi)
- antagonisti (a-bungarotoksin i slični zmijski toksini, d-tubokurarin, atropin)
 Opiatni receptori:
- agonist: morfin,
- antagonist: nalokson

Nekompetativni antagonizam:
 GABA receptori
- agonist: diazepam
- nekompetativni antagonisti: pikrotoksin/strihnin/organohlorni insekticidi

Funkcionalni antagonizam
 histamin → bronhokonstrikcija
 Adrenalin (izoprenalin) → bronhodilatacija
 Insulin i glukagon → na nivo šećera
Fiziološki antagonizam
 O2 (hiperbarična komora) kod trovanja CN-
 Benzodiazepin (na nivou GABA receptora olakšavaju ulazak Cl- jona, potenciraju GABA
transmisiju) i fizostigmin (ili ezerin) parasimpatomimetik, reverzibilni inhibitor holinesteraze,
stimuliše nikotinske i muskarinske receptore.
Fizički antagonizam
 Aktivni ugalj
Hemijski antagonizam
 BAL i toksični metali
 Albumin i toksični metali; Pergamnganat i CN- (oksacija do cijanata)

Ago
nist
vers
us
Ant
ago
nist
 A
g
o
n
i
s
t

18
 e sa receptorom (aktivni centar) što rezultira efektom
 Antagonist
- Reaguje sa receptorom (aktivni centar) bez efekta
- Vezuje se za alosterno mesto istog enzima
- deluje na neku od niskohdnih reakcija
- Interakcije antagonista mogu biti
 Reverzibilne
 Kompetitivne
 Nekompetitivne
 Ireverzibilne
 nekompetitivne
 AFINITET je tendencija liganda da se veže za receptor
 EFIKASNOST je svojstvo liganda da po vezivanju za receptor inicira promene koje rezultiraju efektom
- Efikasnost odražava relativni afinitet liganda za neaktivni i aktivni satus receptora.
Agonista ostvaruje afinitet za aktivni status (konformacija) za razliku od antagoniste.

-
Potpun antagonist: efikasnost je 0
Potpun agonist: maksimalan efekat, mogu ostvariti maksimalni efekat čak i pri zauzeću
-
samo 1% receptora (ostalih 99% su rezervni "spare" receptori)
- Parcijalni agonist: submaksimalan ili umeren efekat
 INVERZNI AGONISTA ostvaruje afinitet za neaktivni status receptora, što je od značaja za receptore sa
konstitutivnom aktivnošću - znači da na taj način inhibira efakat koji ostvaruje konstitutivni receptor
(Ireverzibilni agonista + konstitutivni R = nema efekta)

The two-state model. The receptor is shown in two conformational states, resting (R) and activated R*, which exist in equilibrium. Normally,
when no ligand is present, the equilibrium lies far to the left, and few receptors are found in the R* state. For constitutive active receptors, an
appreciable proportion of receptors adopt the R* conformation in the absence of any ligand. Agonists have higher affinity for R * than for R,
so shift the equilibrium towards R*. The greater the relative affinity for R* with respect to R, the greater the efficacy of the agonist. An
inverse agonist has higher affinity for R than for R* and so shifts the equilibrium to the left. A "neutra" antagonist has equal affinity for R
and R* so does not by itself affect the conformational equilibrium but reduces by comptetition the binding of other ligands.


Potencijal
 Pristupnost receptorima
 zauzeće receptora
 afinitet (Kd)
 Maksimalan efekat se može ostvariti različitim mehanizmima (na različitim receptorima) i većim ili
manjim efektom ostvarenim na samo jednom receptoru

Vezivanje za aktivno mesto

 Reverzibilno (kompetitivno):
- U prisustvu ANG, da bi se ostvario isti efekat i nagib, povećava se doza AG (kriva conc-
efekat se pomera u desno)
 Ireverzibilan (nekompetitivno):
- Veza ANG+R sporo (ili ne) disosuje,
19
 - ne može se ostvariti potpuni/ nepotpuni efekat (ili nema efekta) povećanjem doze AG,
(kriva conc-efekat menja nagib)

Tolerancija i preosetljivost
 Ponavljanje unosa nekih supstanci dovodi do
- Tolerancije
 Smanjen odgovor po ponovnom unosu
 Veće doze su potrebne da ostvare originalni (početni) efekat (pomeranje na desno,
na dijagramu doza vs efekat)
- Ukrštene-tolerancije
- Preosetljivost
 Pojačan odgovor kod ponovnog unosa
 Niža doza je potrebna da bi se ostvario (početni) efekat (pomeranje na levo, na
dijagramu doza vs efekat)
- Ukrštena preosetljivost
 Brojni mehanizmi
- Farmakokinetički (dispozicija) promena
- Farmakodinamske izmene (ćelijski adaptivni mehanizmi)
- Bihejvioralni (učenje) faktor
 Rezistencija - otpornost na toksični agens - genetks asmanjena osetljivost koja nije nastala kao
rezultat izlaganja tog oranizma otrovu nego izlaganje njegovih prethodnih generacija
 Idiosinkrazija - genetski predodredjena preosetljivost nekog organizma prema nekom hemijskom
agensu
Teorije: “Fit” vs ključ i brava
 Terorija ključa i brave
- Smatra se rigidnom i nedovoljno primenjivom za brojne efekte indukovane vezom L-
aktivno mesto R.
- Aktivno mesto ima jedinstven geometrijski oblik koji je komplementaran sa
geometrijskim oblikom L, slično slagalicama “puzzle”.
 Indukovana Fit teorija
- Odgovarajući L (agonist) po vezivanju za aktivno mesto R, indukuje konformacijsku
izmenu receptora u “aktivnu” fleksibilnu (geometrijsku) formu. Proteinski nastavci na
aktivnom mestu su tada fleksibilni da mogu da obujme L, kada se ostvaruje potpuni
efekat.
Regulatorni proteini
 L+ RP  L-RP "efekat"
 Četiri vrste regulatornih proteina (RP) su ciljna mesta za koje se vezuju ligandi (L):
- receptori
- enzimi

20
 - transportne “nosači” molekule
- jonski kanali
 Ligandi se pored ciljnih regulatornih proteina mogu vezati i za druge proteine (plazme), bez efekta.
Doza – odgovor
 Toskične doze - doze odredjenog otrova (odnosno leka) koje će dovesti do štetnih, toksičnih pojava,
ali neće prouzrokovati smrt
 Letalna doza - doza otrova koja će prouzrokovati smrt čoveka ili odredjene životinje
 Izražavaju se odnosom mase na kg telesne mase ili kao odnos mmol, mol unetog otrova i kg mase
izloženog organizma
 Uobičajeni postupak kod odredjivanja toksičnosti neke supstance je odredjivanje letaliteta
eksperimentalnih životinja. Iz eksperimentalne toksikologije je poznato da kriterijumi letalnih efekata
mogu biti različiti i da u prvom redu zavise od odnosa doza-broj uginulih životinja. Pri tome se
najčešće koriste sledeće vrednosti: LD25,50,100

LD50
 Odredjivanje LD50 je prvi korak u proučavanju toksičnosti nekog novog hemijskog jedinjenja
 Koristi se kao opšta mera akutne toksičnosti bilo koje supstance
 LD50 je statistički dobijena pojedinačna doza supstance koja će izazvati smrt 50% ispitivanih životnja

 odredjivanje
A: Odredjuje se tako što što se eksperimentalne životinje tretiraju supstancom koja se ispituje, a pri čemu
se se uniformin, eksponovanim grupama eksperimentalnih životinja daju serije doza po geometrijskoj
progresiji. Najviša daza data u tipičnom LD50 ekperimetnu se bira tko što će 90% ili više životinja
uginuti pri toj dozi. Izbor ove doze se odredjuje na osnovu prethodnih ispitivanja supsanci sličnih
hemijskih karakteristika ili na osnovu pilot ispitivanja pri kojima se manjem broju eksperimentalnih
životinja daje širi dijapazon razblaženja tj. doza ispitivane supstance, ako u ispitivanju toksičnosti
upotrebimo veliki broj ivotinja i nekoliko doza supstance dobijemo sigmoidnu krivu koja je relativno
linearna izmedju 16% i 84%. Ove vrednosti prestavljaju granice od jedne standardne devijacije (1SD)
od srednje vrenosti u populaciju u kojoj postoji normalan distribucija. Na apscisi su nanete vrednosti
datih doza, ali u logaritamskoj podeli, a na ordinati je dat % smrtonst (koriste se logaritmi jer je tako
ostvarena bolja funkcionalna zavisnost datih parametara, logaritamska podela je posebno pogodna da
bi se definisao minimalan toksični odgovor)
B: histogram iz koga se vidi da je smrtnost medju životinjama normalno distribuirana, a iz stubića se
može utvrditi odnos doze i efekta. Vidi se da je najveći broj životinja reagovao na dozu koja se nalazi
na sredini izmedju najmanje i najveće doze, a mali broj životinja je reagovao na najmanjim i
najvajvećim dozama, dakle ovo je kriva normalne distribucije koja ima oblik zvona. Barovi
predstavljaju % životinja koje su uginule pri svakoj dozi minus % uginuća primenom prve niže doze.
Jasno se vidi da je samo mali broj životinja dalo dogovor, u ovom slučaju uginulo, primenom najniže
ili najviše doze. Veći broj žibotinja je uginuo pri dozama izmedju ovih ektremnih vrednosti, dok je
najveća učestalost u sredini ove krive oblika zvona. Ova kriva - Gausova kriva raspodele je rezultat
različite osetljivosti pojedinih jedinki prema odredjenom hemijskom agensu. Za one čiji se rezultati
nalaze na levom kraju krive možemo reći da su hiperosetljoive, dok su one na drugoj strani
rezistentne. U svakoj populaciji, mali procenat individua je veom aosetljiv, dok je takodje i mali
procanat veoma tolerantan, tj. Rezistentan prema relativno visokim dozama.
C: U populaciji sa normalnom distr., 1 SD predstavlja 68,3% životinja, 2 SD 95,5%, 3SD 99,7%.
devijacija od srednje vrednosti izražava se u jedinicama devijacije koje su za 50%=0, 16%= - 1,
84%= + 1
Kako bi se izbegli negativni brojevi uveden je PROBIT (dobija se kada se na ove jedinice devijacije
doda 5, pa imamo 4, 5, 6)
LD50 se dobija tako što se iz probita 5 povuče horizontalna linija do mesta preseka prave linije koja
predstavlja odnos doze i efekta. Iz tog mesta se povuče verikalna linija do mesta preseka apscise i ta
doza je LD50
21
 Nagib zavisi od uniformnosti odgovora ispitivane populacije
 Nedostaci LD50
- Potreban veliki broj eksperimentalnih životina
- Kao odgovor organizma se prati samo letalitet i to samo pri unošenju pojedinačne doze
- Postoji problem ekstrapolacije na čoveka
- Postoji razlika izmedju vrsta i unutar vrsta (LD50 za hrčke i zamorce se razlikuje oko 1000
puta)
- Ne ukazuje na vreme, uzrok smrti
 2 različite toksične supstance koje imaju istu LD50 pokazuju različitu toksičnost pri manjim i većim
dozama

ED50 - srednja efikasna doza

 doza nekog leka koja izaziva farmakološki, biohemijski ili fiziološki efekat u 50% tretiranih životinja
 TERAPIJSKI INDEKS - odnos izmedju LD50 i ED50
TI50 = LD50 / ED50
 ukoliko je terapijski indeks veći, taj lek ima veću terapijsku širinu pa je i veća sigurnost njegove
primene
 GRANICA SIGURNOSTI je odnos izmedju doze koja izaziva 1% smrtnosti i doze koja izaziva efekat kod
99% životinja
 = LD1 / ED99

FEL - frenk effect-(3.str)

- Doza ili nivo ekspozicij koji izaziva štetne efekte dovodeći do funkcionalnih poremećaja
ili povećane osetljivosti bolesti

NOEL - no observed effect level - doza bez efekta

- Najveća doza ili nivo ekspozicije bez efekta na normalnu biološku funkciju

LOEL - lowest observed effect level - najniža doza sa efektom

- Najniža doza ili nivo ekspozicije koji izaziva efakat ali bez značajnog oštećenja zdravlja

NOAEL - No observed adverse effect level - doza bez štetnog efekta

- Najveća doza ili nivo ekspozicije pri kojoj se ne javlja štetni efekat po zdravlje
- NOAEL može biti jednak LOEL

LOAEL - lowest observed adverse effect level - najniža doza sa štetnim efektom
- Najniža doza ili nivo ekspozicije koji izaziva štetne efekte po zdravlje

ARfD (acute reference dose)

- Akutna referenta doza predstavlja količinu supstance u hrani ili vodi, izraženu na kg
telesne mase koja se može uneti tokom kratkog vremenskog perioda, obično jednim
obrkom ili tokom jednog dana bez rizika po zdravlje. Vrednost se najčešće izračunava na
osvnou NOAEL dobijene u odredjenoj studiji toksičnosti i SF.

Endogeni opiodi (enkefalini, dinorfin) se oslobadjaju iz interneurona u zadnje dorzalne

(senzorne) stubove kičmene moždine kao odgovor na bol.
 Vezuju se za G-proteine udružene sa μ-opioidnim receptorima što rezultira
- Inhibicijom pre-sinaptičkog oslobadjanja glutamata (EAK)
- Povećanim utokom K+ na postinaptičkoj membrani
 Ovi efekti onemogućavaju transmisiju bola u više moždane (centralne) senzorne centre: zone 2, 4, 5,
6
 Egzogeni opiodi (morfin) imitira efekte endogenih opioida na μ-opioidnim receptorima što rezultira
blokadom transmisije bola u više centre 2 i 5
 Testovi toksičnosti: Testovi iritacije, senzibilizacije i mutagenosti - Amesov test
22
 Toksikokinetika sudbina otrova u organizmu-(str 11)

 Poslednjih nekoliko decenija je došlo do naglog razvoja tzv. biohemijske toksikologije i

toksikokinetike, ili jednostavno rečeno veliki napredak je učinjen u smislu poznavanja sudbine otrova
u organizmu
 Na šemi je dat prikaz sudbine otrova uorganizmu. Po resorbpciji otrov dospeva u cirkulaciju i
distribuira se u različite organe, neki otrovi se metabolišu i na kraju sledi eliminacija iz organizma.
Ya sve te porcese sreće se skraćenica ADME.
 Da bi se toksični agens resorbovao i dospeo do mesta gde će ispoljiti svoj efakat, on mora da prodje
kroz niz membrana organizma, pri čemu debljina ćelijske membrane iznosi 70Ӑ. To je jedan
bipolarni nosač lipidnih molekula sa obe strae obložen proteinski slojem.
 Većina otrova prolazi kroz membrene organizma pasivni transportom i to najčešće prostom
difuzijom. Na taj način prolaze veoma male hidrofilne supstance kroz vodene kanaliće, a većim
procentom veće organske molekule koje poseduju odredjen stepen lipofilnosti, difunduju kroz lipidne
membrane. Na primer etanol se resorbuje procesom difuzije prvenstveno iz želuca, a zatim istim
procesom prodire u CNS i ostale organe.
 Prolaz otrova kroz ćelijsku membranu prvenstveno zavisi od njegove liposolubilnosti, što nam govori
particioni koeficijent lipid/voda, i od koncentracionog gradijenta date supstance
 Medjutim, mnoga jedinjenja su prisutna u rastvoru u jonizovanom i nejonizovanom obliku, pri čemu
je nejonski oblik rastvorljiv u lipidima, te procenat difuzije zavisi od lipidne rastvorljivosti
nejonizovanog oblika date supstance.
 Sadržaj organske kiseline ili baze u nejonskom obliku zavisi od njegove disocione konstante pKa
(negativni logaritam konstante kisele disocijacije), a zavistan je od pH sredine. Kada je pH rastvora
jednak pKa jedinjenja, polovina je u jonizovanom, a polovina u nejonizovanom obliku
 Stepen jonizacije u odnosu na pKa i pH rastvora se može definisati Henderson-Hasselbach-ovom
jednačinom za kiseline i baze:
pH = pKa + log ------

pOH = pKb + log--------

 Osim difuzije, u pasivni transport spadaju i filtracija koja je bitna samo za male molekule koje voda
"nosi" kroz porozne mebrane
1. Apsorpcija
2. Distribucija - razmena izmedju krvi i različitih organa (barijera krv-mozak)
3. Metabolizam - nastaju netoskični ili toksični metaboliti
4. Ekskrecija - urin, žuč, feces, gasovi

 3+4 = eliminacija

23
RESORPCIJA
 Do biološkog ili toksikološkog efekta može doći samo posle resorpcije date supsance (izuzetak su
radioaktivni elementi i korozivi)
 Transportni membranski mehanizmi
- Pasivni transport - prosta difuzija
 supstanca difunduje u organizam i nalazi se u svim tkivima, male hidrofilne supstance, npr. etanol
- Ubrzana (olakšana) difuzija
 Pomoću proteinskih nosača
- Aktivni transport
 Velike organske molekule i baze u nejonskom obliku
 Preko transportnih sistema
 Ide nasuprot koncentracionom gradijentu
- Endocitoza (fagocitoza i pinocitoza)
 Osnovna razlika izemdju aktivnog transporta i olakšane difuzije je da se pri olakšanoj difuziji supstrat
kreće nasuprot koncentracionog gradijenta, i da ovaj transport ne zahteva utrošak energije.
 Glavni putevi unošenja otrova u organizam
1. GIT
 Slučajna
 Namerna trovanja
 Ekotoskikologija (putem hrane)
2. Pluća
 Profesionalna (benzen, hlorirani UH, CO, CO2, SO2, prašina sa česticama M)-
pneumokinoze - npr. Azbestoza
 Ekotoksikologija
 Zločinačka - ratovi (fozgen, HCN)
3. Koža
 Profesionalna - primarno
 Zločinačka - I svetski rat - plikavci
 Medicinska
 Odnos brzina apsorpcije: pluća : koža : per os ≈ 10 : 2 : 1
 Resorpcija je fukncija liposolubilnosti i konstante disocijacije
- ↑ liposolubilnost + ↓ konstanta disocijacije  dobra resorpcija
- ↓ liposolubilnost + ↑ konstanta disocijacije  slaba resorpcija
 Alveolarna membrana - resorpcija zavisi od rastvorljivosti gasa u krvi i od gasnog particionog
koeficijenta
Unos otrova preko GIT-a
 Usna duplja  jednjak  želudac  tanko crevo
 Gornji delovi GIT-a, usna duplja, jednjak i želudac, najčešće nisu mesta resorbovanja ksenobiotika.
Sluzokože usta i jednaka su po svojojprirodi takve da bi se mnogi otrovi tu mogli resorbovati, ali se
otrovi tu zadržavaju veoma kratko, te resorbcija preko tih delova organa za varenje nema nekog
naročitog značaja (osim za eke ipofilne supstance kao što su fenoli, nikotin, benzol itd.)
 Želudac - 1o je sekretorni organ
- Resorbuje samo liposolubilna jedinjenja i organska jedinjenja čije se molekule nalaze u
nejonizovanom obliku (npr. razni alkoholi)
 Tanko crevo je glavno mesto apsorbovanja. Liposolubilna jedinjenja se dobro resorbuju (putem
difuzije). Najslabije se resorbuju jedinjenja sa povećanim stepenom jonizacije i one supstance slabo
rastvorne u mastima
- ↓stepen jonizacije + ↑ lipofilnost  ↑ resorpcija u tankom crevu
- Primarno prosta difizuje, ali se aktivnim transportom prenose supstance neophodne
organizumu (UH, AK, NK)

24
Unos otrova preko respiratornog trakta
 Unose se gasoviti, lako isparljivi otrovi i čestice prašine
 Imaju veliku površinu koja je u kontaktu sa sppoljnom sredinom, a pri tome su i najlsabija prepreka
za resorpciju otrova.
 Povšina alveola koje dolaze u kontakt sa vazduhom iznosi 80-100m2 (površina kože iznosi manje od
2m3, pri čemu kapilarn amreža pluća iznosi oko 140m2. Protok krvi 20 l/min
 Gasni particioni koeficijent datog jedinjenja utiče na resorpciju
 Što je veća rastvorljivost datog gasa, pare ili isparljive tečnosti u krvi i tkivima, to je i brža
pulmonalna resorpcija.
 Gasovi rastvorljivi u vodi deluju već na gornje delove respiratornog trakta (kašalj), a liposolubilni
prodiru u pluća i tu ispoljavaju efekat (teža trovanja), često i edem pluća
 Otrov unet ovim putem ne prolazi jetru gde se vrši glavna detoksikacija, pa je ovo i najkraći put ka
srcu i mozgu
 Od velikog značaja je unošenje izvesnih otrova u obliku prašine: u rudnicima, npr, čestice različitih
metala se značajnim delom resorbuju preko pluća; što su čestice manjeg promera, to će prodreti lakše
i dublje u pluća (≤5μ). Posledice su oštećenja pluća, tzv. Pneumokonioze.
 različitim akcidentalnim situacijama i havarijama prirodnog porekla (vulkani) i antropogenog porekla
(greška čoveka u toku nekog procesa proizvodnje) mogu nastati toksični produkti kojima je čovek
izložen putem respiratornog trakta li i njegova okoina.
 Danas kao posledica zagadjenja čovekove okoline, unošenje otrova putem respiratornog trakta je,
pored unošenja otrova putem GIT-a, od posebnog značaja i za opštu populaciju, tj. za
ekotoksikologiju

Unos otrova preko kože

 Resorpcija preko epidermalnih ćelija, preko folikula dlake, znojne i lojne žlezde
 Zdrav epiderm je zaštita, ali oštećen predstavlja vrata resorbcije toksina
 Sluzokoža je osetljvija
 Činjenica je da je koža zaštitni omotač, ali ne i barikada za otrove (zašto uopšte koristimo dermo-
preparate zbog lepote ili u cilju lečenja! - u.v ili v.u. podloga uslovljava stepen resorpcije lekovite
supstance).
 Putem kože se najlakše resorbuju liposolubilna jedinjenja. Kroz zdrav epiderm se mogu delom
resorbovati i gasovi i lako isparljivi otrovi. Medjutim, ukoliko je koža oštećena bilo mehaničkim
putem (rane i sl.) bilo hemijskim putem (kaustične supstance) resorbovaće se i drugi otrovi.
 Unošenje otrova preko kože, a i sluzokože (koja je znatno osetljivija i predstavlja još slabiju barijeru)
je korišćeno i za masovna trovanja u I sv. ratu bojnim otrovima - plikavcima
 Danas je od posebnog značaja u profesionalnoj toksikologiji (pore unošenja putem pluća)
 Unošenje otrova potkožno je značajno samo kod samoubistava i medicinskih trovanja, kao i kod
upotrebe otrova u cilju uživanja (narkomani)
 Direktno - i.v. unošenje je redak način unošenja otrova (samoubilačka i medicinska). Uz unošenje
otrova putem pluća, predstavlja najbrži put unošenja, jer otrov ne prolazi mmbranske barijere.
Značajno sa aspekta toksikomanije
Zaključak
 Glavni putevi ulaska otrava u organizam su GIT, pluća i koža sa sluzokožom. Otrovi će se najbrže
resorbovati u plućima (kao i i.v.) a najsporije putem GIT-a (10:2:1 - pluća : koža : per os)
 Resorpcija je funkcija lipofilnosti i konstante disocijacije unetog ksenobiotika. Obično, molekule
jakog stepena disocijacije i niske lipofilnosti teško prolaze kroz različie memranske barijere i slabo se
resorbuju. Resorpcija preko alimentarnog trakta selektivnih velikih organskih molekula i polarnih
supstanci je olakšaa energijom aktivnog transporta
 Resorpcija preko alveolarnih mmbrana najviše zavisi od podeonog gasnog koeficijenta krvi, a zatim
od rastvorljivosti datog gasa ili isparljive tečnosti u krvi.

25
DISTRIBUCIJA- (11.STR)
 Po resorpciji, otrov će dospeti u cirkulaciju, tj. krv, gde može biti u slobodnom stanju rastovren u
plazmi ili vezan za proteine. Iz krvi, otrovi se distribuiraju u različita tkiva. Da bi otrov stigao na
mesto delovanja, mora da prodje kroz različite barijere u organizmu - kapilarni zid, ćellijske
membrane, itd. pri čemu važe iste zakoni transporata kao i pri resorpciji putem GIT-a. sve ove
barijere u organizmu koje otrov treba da prodje da bi došao do odredjenog tkiva se ponašaju kao
tipične lipidne membrane, pa možemo uopšteno rei da kroz barijere brzo prolaze otrovi koji su
rastvorni u mastima i čiji molekuli nisu jonizovani.
 Činjenica je da ukoliko je više otrova u slobodnom stanju u krvi, utoliko je brzina njegovog
prodiranja u trkiva i ćelije veća, time se i objašnjava brže toksično delovanje ovakvih jedinjenja.
 Medjutim, veliki broj supstanci dospelih u krvotok se vezuje za proteine plazme. Najveći broj
ksenobiotika se vezuje za albuminsku frakciju (cca 50%), a manje za ostale proteine: α i β
lipoproteine, β i γ globuline. Vezivanje otrova za proteine ostvaruje se vodoničnim, Vander-
Walsovim i jonskim vezama. Neka jedinjenja se vezuju minimalno (antipirin), za razliku od drugih -
sekobarbital (50%), tiroksin (99,9%).
 Kapaciteti vezivanja otrova za belančevine nisu neograničeni, jer može doći do saturacije
belančevina, što će se odraziti i na povećane toksičnosti, ukoliko se dati otrov i dalje unosi u
organizma. Ovo ide u prilog navedene činjenice da samo slobodan, nevezani deo otrova ispoljava
toksično delovanje.
 Ukoliko hemijski agens izadje iz ove veze sa proteinom, može doći do ozbiljne toksične reakcije što
je od značaja za toksikologa. Neki drugi agens može da istisne prvi vezan za protin koji će izazvati
toskični odgovor. Npr, ukoliko damo sulfonamide (imaju jak afinitet vezivanja za proteine) pacijentu
koji je dijabetičar na terapiji, sulfonamid može da istisne antidijabetski lek i da izazove
hipoglikemičnu komu. Na značaj ovih činjenica ukazuje i sudjenje o efikasnosti tetraciklina i penicil-
sulfonamid smeše kod prerano rodjene dece. Utvrdjenja je znatno veća smrtnost pri upotrebi
sulfonamidne smeše, što je objašnjeno činjenicom da sulfonamid istiskuje bilirubim iz albumina, ovaj
oslobodjeni bilirubim potom lako difuncuje u mozak gde izaziva oštećenje, odnosno hernikterus.
 Na svom "putu" kroz organizam, otrov može izazvati niz štetnih efekata, u zavisnosti od fizičko-
hemijskih karatkeristika. Neki će delovati već u krvi (CO), neki će se selektivno lokalizovati u
"ciljnim" organima ili intracelularnim prostorima.
 Jetra i bubrezi imaju veliki kapacitet vezivanja različitih jedinjenja, tako da ova 2 organa najčepće
sadrže veću količinu otrova nego bilo koji drugi organ.
 Takodje, bitno mesto skladištenja otrova je masno tkivo, naravno samo za izrazito lipofilne molekule
(lindan, DDT, PCB). I to je na neki način odbrana organizma. Medjutim, ne sme se zaboraviti da pri
naglom gubitku telesne mase (pri gladovanju) dolazi do njihovog oslobadjanja iz depoa i ispoljavanja
znaka toksičnosti.
 Kosti, iako relativno inertno tkivo, takodje mogu biti rezervoar za F- , Pb i Sr Tako na primer 90% Pb
je u organizmu deponovano u skeletu. Ovo je zaista interesantan fenomen, a objašnjava se time pto F
lako zamenjuju OH jon, a Pb i Sr Ca u hidroksiapatitu skeleta. Pri tome kumulacija Pb u kostima
predstavlja odbranu organizma u pravom smislu reči, jer Pb ne ispoljava toksični efekat na kosti, za
razliku od F i radioaktivnog Sr (fluoroza skeleta i osteosarkom i druge neopazme za Sr).
 Ksenobiotici deponovani u kostim anisu ireverzibilnosekvestirani. Pod odredjenim uslovima može
doći do mobilizacije iz depoa i ispoljavanja toksičnog efekta.
 Supstance koje imaju afinitet deponovanja u kostima pripadaju grupi mineralnih otrova i nazivaju se
osteotropne supstance.
 Vreme retencije u organizmu definiše poluvreme života - vreme potrebno da se koncentracija neke
supstance smanji na polovinu početne vrednosti. U organizmu se kumuluju upravo supstance sa
dugim t1/2.
 Organ u kome se kumuluje neka supstanca ne mora biti i organ toskičnog dejstva tj. efekta.
 Faktori distribucije
- Fizičke i hemijkse osobine otrova
26
  Molekulska težina
 Polarnost
 Molekule male mase i nepolarne se najlakse distribuiraju
- Koncentracija otrova u krvi i tkivima (tj. koncentracioni gradijenti)
 Koncentracioni gradijent definiše zapreminu tkivne tečnosti u kojoj je otrov
distribuiran
doza (mg)
VD = —————————
conc. u plazmi (mg/L)
- Protok krvi
 Visok odnos protok krvi/masa
 Jetra
 Bubrezi
 Srčani mišić
 Mozak
- Afinitet otrova za pojedina tkiva
 Liposolubilne supstance  adipozno tkivo
- Strukturalne "barijere" organizma
 Krv-mozak barijera
 Placentalna barijera
Krv-mozak barijera
 Nije apsolutna za prolaz toksičnih materija u CNS, iako postoje 3 osnovna anatomaska i fiziološka
razloga za otežan prolaz:
- Kapilarne endotelijalne ćelije CNS-a su blisko vezane sa malo ili bez pora izmedju ćelija
- Kapilare CNS-a su orkužene ćilijama glijarnog vezivnog tkiva (astorciti)
- Koncentracija proteina u intersticijalnoj tečnosti CNS-a je maja ego u ostalim delovima
organizma
 Prolaz kroz ovu barijeru podleže istim zakonitostima kao i ostali transfer kroz ćelije organizma.
Prema tome, upravo supstance sa izraženim lipidnim karakteristikam alako prolaze u CNS. Metil-
živa, kao organsko lipofilno jedinjenje, lako prolazi ovu membranu, za razliku od neorganske žive.
Takodje 2-PAM (antidot pri trovanju OP jedinjenja) obzirom da je kvaternerno amonijum jedinjenje,
ne prolazi ovu barijeru, te samim tim ne može da vrši reaktivaciju holin-esteraze mozga.
 Ova barijera nije kompletno oformljena pri rodjenje, te je to i jedan od razloga da je novorodjenče
osetljivije prema nekim toksičnim agensima od odraslog organizma. Npr. morfin je 3-10 x toksičniji
za novorodjenče nego za odraslu osobu. To je i bitan razlog-nastanka encefaopatije kod male dece, za
razliku od odraslik, pri hroničnom trovanu Pb.
Placenta
 Godinama je bilo zastupljeno mišljenje da placenta predstavlja barijeru za prolaz toksičnih noski od
majke ka fetusu.
 Većina materija neophodnih za razvoj fetusa se čak transportuje specifičnim aktivnim transportonim
sistemima. Npr, vitamini, AKm esencijalni šećeri i joni kao pto su Ca i Fe se transprtuju od majke ka
fetusu nasuprot koncentracionog gradijenta. Prem amnogim autorima, ni O2 ne prolazi procesom
difuzije.
 S druge strane, mnoga toskična jedinjenja mogu da prodru u placentu procesom proste difuzie. Kroz
placentu mogu prodreti i virusi, celularni patogeni (sifilis spirohete), antitelo globulinii, itd.

Deponovanje, kumulacija otrova-(str.12)

 Plazma proteini
- Sekobarbital 50%

27
 - Tiroksin 99,9%
 Kosti
- Osteotropne supstance: F-, Pb, Sr
 Jetra
- Visok odnos protok krvi/masa
- Citoplazmatski proteini u hepatocitima
 Bubrezi
- Najveći odnos protok krvi/masa (4x veći od srčanog mišića)
 Adipozno tkivo
- PCB
- Organohlorni insekticidi
 Organ, tj. Sistem organa deponovanja otrova može ali ne mora biti ciljni organ toksičnog dejstva
Metabolizam otrova
 Znatan broj otrova se u organizmu metaboliše - podleže različitim biohemijskim promenama u
zavisnosti od svoje hemijske strukture
 Poznavanje metabolizma e neophodno sa 2 aspekta:
- Nosilac toksičnog dejstva je u zbnatnom broju metabolit a ne sama, inicijalno uneta
supstanca (npr - stvaranje slobodnog radikala)
- Analitika otrova - moramo poznavati metabolizam da bismo objasnili njeno dejstvo na
organizam, ali i da bismo znali šta ćemo odredjivati
 Znatan broj toksičnih supstanci podleže u organizmu biotransformaciji, medjutim, izvestan broj
ksenobiotika izlučuje se u nepromenjenom obliku, metabolički su inertni (metali, kiseline, baze...)
 Nepolarna, lipofilna jedinjenja se metabolišu u polarne, hidrofilne metabolite koji se lako izlučuju ez
reapsorpij. Samo u izvesnim slučajevima, biotransformacijom se dobiju i lipofilniji metaboliti, kao što
je slučaj sa N- i O-metilacijom i acetilacijom
 Smanjenjem lipofilnosti smanjuje se i sposobnost penetracije jedinjenja kroz ćelijske membrane,
afinitet za plazma ili tkivne proteine, kao i adipozna tkiva, a povećava eksrecija, pa samim tim
obrazovanje hidrofilnih metabolita predstavlja proces detoksikacije
 Jetra je najvažniji organ biotransformacije kod sisara, ali se ona odigrava i u mnogim drugim tkivima.
U principu, tkiva koja omogućavaju ulaz ili izlaz ksenobiotika iz oraniza su takodje specijalizovana
za aktivnu biodegradaciju. To su pluća, bubrezi, GIT, placenta itd. Ali, utvrdjeno je da do
biotransformacije može doći i u mišićima, srcu, mozgu, pankreasu i td.
 Razlikujemo 2 osnovna tipa metaboličkih promena u intracelularnim prostorima
- Mikrozomalni - hemijske transformacije toksičnih supstanci se najvećim delom odigravaju
u endoplazmatičnom retikulumu jetre - mikrozomalna frakcija. Tokom evolucije su se
razvili neki nespecifični enzimski sistemi u ER jetre, sa zadatkom da zaštite organizam od
kumulacije lipofilnih egzogenih supstanci, pretvarajui ih u jedinjenja rastvorljiva u vodi,
metabolite koji se lako izlučuju. Nepolarna, lipofilna jedinjenja se metabolišu u polarna,
hidrofilna, u vodi rastvorljiva jedinjenja. Smanjenjem lipofilnosti, dolazi do otežanog
prolaza kroz ćelijske membrane a samiim tim i do nemogućnosti kumulacije u tkivima
organizma. Endogena jedinjenja se normalno ne metabolišu na ovaj način, osim ako su
lipofilna. To je slučaj sa steroidnim hormonima i masnim kiselinama koje podležu
NADPH-zavisnoj mikrozomalnoj hidroksilaciji koju katalizuju monooksigenaze;
- Nemikrozomalni - glavna mesta ne-mikrozomalne biokonverzije su mitohondrije, citosoli
i krvna plazma. Endogena jedinjenja se metabolišu zahvaljujući velikom broju specifičnih
enzimskih sistema koji su smešteni u različitim tkivima i organima uključujući krvnu
plazmu, intraelularne i ekstracelularne prostore, mitohondrije i crevnu floru. To su
takozvani ne-mikrozomalni procesi. Ali osim endogenih jedinjenja, i ksenobiotici koji su
strukturno slični fiziološkom supstratu, kompetuju u metabolizmu za iste enzimske
sisteme. Npr, holin-esteraza će hidrolizovati normalno prisutan neurohormon acetil-holin

28
 ali će hidrolizovati i anestetik prokain ili sukcinil-holin. Monoaminooksidaza, odgovorna z
ametabollizam biogenih amina će takodje oksidovati i ostale amine kao što je benzil-amin;
 Na biotransrofmaciju utiču različiti faktori, kao što su genetski, fiziološki, spoljni faktori
 Reakcije biotransformacije
- prva ili asintetnska faza - reakcije degradacije obuhvataju oksidaciju, redukciju, hidrolizu
- druga ili sintetska faza - reakcije konjugacije - mnoga jedinjenja prolaze kroz asintetsku
fazu i nekom od reakcija stiču konjugacioni centar, odnosno strukturu pogodnu za
konjugaciju sa endogenim jedinjenjima.
 Kao proizvodi prve faze se javljaju jedinjenja manje ili veće toksičnosti od primarne supstance, dok
druga faza predstavlja detoksikaciju.

 Vrste biohemijskih promena-(str 13)

I faza- asintetski procesi

 Oksidacija
 Redukcija
 Hidroliza

- II faza - sintetski procesi (konjugacije)

 Sa ugljenim hidratima
 Sa aminokiselinama
 Sa sulfatima
 Sa fosfatima
 Acetilacija
 Metilacija
 Ostali tipovi sintetskih reakcija

I faza - asintetski procesi

OksidacijaMikrozomalna oksidacija (hidroksilacija)- (str 13)

1. Alifatična hidroksilacija
2. Aromatična hidroksilacija
3. Nastanak epoksida
4. N-hidroksilacija
5. N-oksidacija
6. S-oksidacija
7. Oksidativna desulfuracija
8. N,O,S-dealkilacija
9. Oksidativna deaminacija

29
Nemikrozomalna oksidacija-(13.str)
1. Alkoholna dehidrogenaza
Aldehidna dehidrogenaza
RCH2OH + NAD+ RCHO + NADH + H+
RCHO + NAD+ RCOOH + NADH + H+

2. Monoaminoksidaza

 U izvesnim slučajevima kraji proizvod oksidacije je CO ili CO2 i H2O (etanol). Neka aromatična
jedinjenja se oksidišu do jedinjenja sa veoma reaktivnom epoksidonom grupom koja može da uništi
ćelijske komponente i dovede do mutageneze i kancera
 Proces oksidacije se odigrava zahvaljujući oksidazama mešovite funkcije, enzimskih kompoeksa
kojima je potrebno prisustvo kiseonika i kofaktora (nikotinamid-adenin dinukleotid - NADPH) kao i
enzima P-450 reduktaza.
 Citohrom P-450 predstavlja najvažniji enzim kompleksa i predstavlja terminalnu oksidazu u seriji
oksidaza mešovite funkcije. Prisutan je u mikrozomalnim subfrakcijama jetre, bubrega, adrenalnih
žlezda i GIT-a,
 Oksidacijom mogu da nastanu manje toksični ili netoksični metaboliti, nastaju metaboliti sa aktivni
mcentrima (sa različitim funkcionalnim grupama kao što su hidroksilna i karboksilna koje dalje
stupaju u reakcije konjugacije), medjutim, u izvesnim slučajevim ase dobijaju čak toksičniji
metaboliti

Redukcija (str.13)
1. Aroatična nitro redukcija

2. Azo redukcija
3. Redukcija As+5 → As+3

4. Redukcija disulfida do sulfhidrila

(C2H5)2NCSS - SSCN(C2H5)2→2H→ 2(C2H5)2NCSSH
Disulfiram diethyldithiocarbamic kiselina
5. Redukcija ketona i aldehida do alkohola
R1R2CO → R1R2CHOH
6. Zasićenje dvogube veze

Hidroliza-(str.14)
 metabolički put nekih estara i amida. Pod uticajem esteraza, koje mogu biti ekstracelularne i
intracelularene, dolazi do cepanja estara na kiselinu i alkohol. Za razliku od sisara, insekti nemaju
veliki esteratski kapacitet što je iskorišćeno za razvoj selektivnih insekticida organofosfornog tipa.

II faza - sintetski procesi - reakcije konjugacije

 da bi se supstanca podvgla konjugacionom procesu, ona mora da ima pogodnu strukturu, tj.
konjuacioni centar u obliko AMINO, KARBOKSILNE, HIDROKSILNE ili neke druge polarne grupe. Mnoga
jedinjenja prvo prolaze sintestku fazu, u toku koje jednom od reakcija stiču konjugacioni centar.
 U ovoj fazi se endogena i egzogena jedinjenja konjuguju sa endogenim supstratima koji po svojoj
strukturi mogu biti:
- UH (glukuronska kiselina)

30
 - AK (glicin)
- PEPTID (glutation)
- METIL ILI ACETIL DONOR
- NEORGANSKI SULFAT, FOSFAT i td.
 Da bi se nagradio konjugacioni agens sposoban da reaguje sa neželjenim supstratom, neophodna je
primarna kombinacija supstrata sa endogenom molekulom, pri čemu se stvara ktivni oblik, tj.
koenzim. Samo u slučaju konjugacije sa AK dolazi do direktne aktivacije ksenobiotika (akceptora) a
ne konjugacionog agensa. Sam konjugacioni proce se sastoji u prelazu konjugacionog agensa iz
njegovog vezano oblika - koenzima na stranu molekulu što je katalizovano specifičnim enzimima

1. konjugacija sa glukuronskom kiselinom

 Ova konjugacija se odvija u nekoliko faza

pri čemu nastaje aktivni oblik glukuronske
kiseline - URIDIN DIFOSFAT
GLUKOZIDURONSKE KISELINE (UDPGA)
 Glukuronska kiselina je jedinjenje fiziološki
normalno prisutno u ćelijama i tkivima
organizma, gde se nalaze i neophodni
enzimski sistemi za konjugaciju, pa sinteza
glukuronida predsatvlja čest način
o o
biotransformacije 1 i 2 alkohola, fenola,
karbonskih kiselina, 1o amina i sulfonamida,
hidroksil-amina, nekih N-heterocikla i tiola.
 U zavisnosti od vrste jedinjenja koje stupa u
konjugacijusa glukuronskom kiselinom
razlikujemo O- (3 vrste obzirom da
glukuronska kiselina može da se jedini sa
fenolnom, alkoholnom i karboksilnom
grupom), N- i S-glukuronizaciju.
 Treba naglasiti da u organizmu najčešće
dolazi do O-glukuronizacije tako da oko
50% fenola daje β-fenilglukuronide.


2. konjugacija sa sulfatima
 Reakciju katalizuje više enzima, pri čemu se stvara aktivni oblik
sumporne kiseline - FOSFOADENILIL SULFAT koji se onda kupluje do
etarskog sulfata sa toksičnom supstancom
 Sulfatna grupa ja jako kisela grupa, pa su i konjugati veoma
hidrofilni i pogodni za aktivni transport
 Mnoga jedinjenja kao što su monosupstituisani fenoli direktno
grade arilsulfate
 Fenol, jako polarna supstanca, konjugacijom sa sulfatima daje
metabolit veoma rastvorljiv u vodi koj se brzo izlučuje putem
bubrega, najvećim delom aktivnom ekskrecijom. Konjugat je jaka
kiselina i prema tome veoma jonizovan te se ne može pasivno
reapsorbovati. Samim tim, po ingestiji fenola ili supstanci koje se

31
 razlažu do fenola, dolazi do povećanja odnosa organski/neorganski sulfat u urinu
 Benzen se uglavnom metaboliše do mono- i dihidroksi- fenola koji se delimično (oko 15%) izlučuju
kao fenil-sulfati

3. Konjugacija sa glicinom
 Glicin je aminokiselina koja najčešće ulazi u
reakciju konjugacije. Lako se konjuguje sa
aromatičnim karboskilnim kiselinama pri čemu se
dobijaju arilglicini, poznati pod imenom HIPURNE
kiseline. Da bi došlo do konjugacije, mora se
prethodno enzimski aktivirati karboskilna kiselina
uz pomoć ATP-a i acetil-konezima A pri čemu
anstaje aktivni oblik benzoilCoA koji potom sa
glicinom gradi hipurnu kiselinu.
 Eliminacija hipurne kiseline, kao odgovor na unetu
benzojevu kiselinu se može koristiti kao sredstvo
testiranja detoksikacione funkcije jetre.
 Hipoekskrecija hipurne kiseline je znak
insuficijencije jetre.

4. Konjugacija sa glutationom
 Ovoj
konjuga
ciji podleže odredjen broj ksenobiotika, većinom
aromatični ugljovodonici, izvesni arilamini,
halogenalkani, nitroalkani, organska hlor i brom
jedinjenja (atom halogena se zamenjuje grupom
merkapturne kiseline)
 Sam mehanizam ove konjugacije se sastoji od najmanje 4
stupnja
 Adiciju glutationa katalizuje enzim jetre GLUTATION-
EPOKSID-S-TRANSFERAZA
 Kao krajni produkti nastaju derivati merkapturne kiseline
koji su veoma hidrofilni te se lako izlučuju urinom

Acetilacija
 Supstrati za acetil konjugaciju su aromatični amini,
aromatične aminokiseline, aminohidroksi-benzojeve
kiseline i neki sulfonamidi
 Acetilacija najčešće dovodi do smanjenja hidrofinosti
supstance (acetilacijom anilina nastaje acetanilid koji je
manje hidrofilan)
 U nekim slučajevima to dovodi do neželjenih reakcija kao
što je kristalurija koja se javlja kao spredan efekat u terapiji sulfonamidima. S druge strane ona vodi

32
 ka smanjenoj toksičnosti supstance obzirom da se amino grupa, koja je važna za dejstvo, maskira
acetilacijom

Metilacija
 Važna za metabolizam endogenih supstanci dok se egzogene supstance retko metiluju
 Naročito joj podležu N-heterociklična jedinjenja pri čemu nastaju 4o amonijum baze koje su
hidrofilne i pogodne za aktivnu eksreciju

Ostali tipovi sintetskih reakcija

 Bitna reakcija je obrazovanje tiocijanata, kao glavni put detoksikacije cijanida

Letalna sinteza (str.16)
Tionofosfati (paration) Fosfati (paraokson) →
Metanolformaldehid Mravlja kiselina
Etilenglikol Oksalna kiselina
Aromatični ugljovodonici Epoksidi i Fenoli
Fluoroacetat Fluorocitrat
Aromatična amino i nitro jedinjenja Hidroksilamino i nitrozo jedinjenja
CCl4 CCL3
Ekskrecija otrova (str 16)
 Preko bubrega - najčešće osnovni put eksrecije otrova iz organizma. Renalna sksrecija regulisana sa
tri procesa
- glomerularna filtracija
- tubularna sekrecija
- tubularna reapsorbcija

 Bitno: otrovi, tj. sva jedinjenja baznog karaktera će se većim % eliminisati ukoliko je uri kiseo i
obrnuto. Ovo naravno možemo da koristimo u praksi: npr. pri trovanju fenobarbitonom, obzirom da je
slaba kiselina pKa=7,2 može se davanjem NaHCO3 povećati njegova eliminacija, slično je i pri
trovanju salicilatima. Npr amfetamin - ako se da bazna supstanca kao što je NaHCO3 (zbog mlečne
kiseline) nastaje alkaloza, koja inhibira izlučivanje amfetamina, dolazi do reapsorbcije i pojave
toksičnih efekata.
- kiseo urin – bazne supstance
- bazan urin – kisele supstance
 Nejonizovane, liposolubilne supstance posle glomerularne filtracije bivaju pasivno reapsorbovane u
krv. Zbog toga se ova jedinjenja duže zadržavaju u organizmu i izlučuju tek po biotransformaciji u
metabolite rastvorne u vodi. Za razliku od njih, polarnije, hidrofilnije supstance, zbog lakog prolaza
kroz tubularni epitelijum podležu i brzoj eliminaciji ovim putem.
 Sem procesa pasivne difuzije, renalne tubularne ćelije su u mogućnosti da eliminišu polarne organske
molekule procesom tubularnog transporta.

 Drugi putevi ekskrecije

- putem žuči (fecesom)
- putem respiratornog trakta (ekspiracija)
- putem kože i sekreta (znoj, suze, mleko)
Zaključak
 Čovek je u stalnom kontaktu sa toskičnim agensima. Oni su prisutni u hrani, vodi, vazduhu. U
zavisnosti od fizičkih i hemijskih osobina, otrovi se mogu resorbovati GIT-om, putem pluća ili putem
kože. Na svu sreću, sam organizam ima sposobnost da metaboliše i da ih izlučuje putem urina, žuči

33
 ili pluća. Medjutim, ukoliko nivo resorpcije nadmaši nivo ekskrecije, otrov se akumulira u tzv.
kritičnoj koncentraciji, kada možemo uočiti toksične agense.

Toksikokinetika
 Farmakokinetika je disciplina koja je nastala pre toksikokinetike, a proučava kinetiku, kretanje tj.
sudbinu leka u organizmu. Veoma brzo potom je uveden i pojam toksikokientika koji podrazumeva
kinetiku svih ksenobiotika, tj. modeliranje i matematičku deskripciju dispozicije otrova u organizmu
(resorpcije, distribucije, biotransformacije i ekskrecije)
 Možemo reći da je to disciplina koja kvantifikuje procese resorpcije, raspodele i eliminacije otrova
 Da bismo došli do ovih matematičkih "prezentacija" i mogli da tumačimo dobijene vrednosti,
moramo pozvavati sve one procese koji se dešavaju u organizmu od momenta unošenja ksenobiotika
pa do eliminacije (fiziološke i biohemijske procese koji se odigravaju u ogranizmu - puteve unošenja,
prolazak kroz membrane organizma, metabolizam otrova i td.)
 Na osnovu kinetičkih parametara koje matematički izračunavamo (na osnovu eksperimentalnih
podataka) možemo zaključiti koja je sudbina date supstance u organizmu,tj. da lli se brzo ili sporo
resorbuje, da li se i koliko zadržava ili čak kumuluje u organizmu, kojm brzinom se eliminiše iz
organizma. Ovo je u toksikologiji značajno sa aspekta objašnjenja dejstva otrova i posebno sa aspekta
terapije
 Farmakokinetički pristup je često od velikog značaja pri praćenju toka trovanja, kao i terapijskom
pristupu. Mogućnost da se odredi "opterećenje" leka ili otrova, njegov poluživot, put izlučivanja i
druge karakteristike će pomoći kliničaru da se pri terapiji opredeli za diurezu, dijalizu ili
hemoperfuziju npr. osim toga neophodno je istaći da je kinetika jedne iste supstance često dozno
zavisna, tj. da se pri predoziranju javljau signifikantne proene kinetičkih parametara. Npr. poznato je
da se kod pacijenata izloženih visokim koncentracijama salicilata max. javlja posle 6h, za razliku od
onih koji su na normalnoj terapiji kod kojih se max javlja posle 1-2h, a da se t1/2 povećava čak do 25-
30h (pri normalnoj terapji iznosi 2-4h). nasuprot vom primeru, pri povećanom unošenju digoksina,
može doći do skraćenja t1/2do 1/3.
 Toksikokinetika se kao i svaka disciplina razvija, pa danas možemo razlikovati klasičnu
toksikokinetiku i toksikokinetiku koja se bazira a fiziološkim principima, tj. fiziološku
toksikokinetiku.
 Ranije je najčešći način pri karakterisanju kinetike nekog jedinjenja bio da se organizam predstavi
kao jednoprostorni ili dvoprostorni model čak i ako ovi kompartmenti nisu imali veze niti fiziološki
niti anatomski. Danas su razvijeni farmakokinetički modeli koji se baziraju na fiziološkim principima
pri čemu je moguće matematičko modeliranje svakog pojedinog organa ili tkiva. Fiziološki modeli
imaju tu prednost da su različiti, tj. specifični za svaki ksenobiotik, što omogućava inkorporaciju
efekata promene fizioloških parametara i omogućavaju bolju ekstrapolaciju sa eksperimentalnih
životinja na čoveku. Medjutim, fiziološko modelovanje je još uvek u razvoju i matematička
interpretacija je najčešće izuzetno kompeksna, te ovakva kinetika nije zaživela u praksi.
JEDNOPROSTORNI MODEL (STR 17)
 Najjednostavnija toksikokinetička analiza obuhvata merenje koncentracije ksenobiotika u plazmi u
različitim vremenima po i.v. davanju. Ako na osnovu dobijenih podataka dobijemo pravu liniju, kada
u dijagram unesemo logaritme konc. u plazmi u odnosu na vreme, kinetika ovog ksenobiotika se
može opisati jednoprostornim modelom.
 Jedinjenja koja podležu ovoj kinetici, se veoma brzo nalaze u ravnoteži ili se uniformno mešaju
izmedju krvi i drugih tkiva zavisno od nivoa eliminacije
 Jednoprostorni model posmatra organizam kao homogenu jedinicu, kao jedna prostor. To e znači da
je koncentracija datog jedinjnja ista u različitim delovima tela, već da se promene koncentracije u
plazmi reflektuju na promene koncentracije u tkivima
 Eliminacija iz tela se obično odvija procesom prvog reda što znači da je nivo eliminacije u bio kom
vremenu proporcionalan sadržaju jedinjenja u telu
34
 Eliminacija podrazumeva biotransformaciju, ekshalaciju i eksreciju
 Konstanta eliminacije prvog reda kd se izražava u jedinicama min-1 i h-1 (ako je vrednost npr 0,3h-1
procenat doze izlučene posle jednoog časa je isti bez obzira na datu dozu. U ovom slučaju procenat
eliminisane doze je uvek 26%, jer preostala doza stalno opada sa vremenom.
 Nivo eliminacije ili kd C se smanjuje sa smanjenjem C. Matematički izraz za procese prvog reda je
monoeksponencijalna jednačina:
C = Co x e-kelt
C koncentracija u plazmi,
kel konstanta eliminacije prvog reda
t vreme uzorkovanja krvi
 Logaritamska jednačina za ovu eksponencijalnu funkciju ima opšti oblik jednačine prave linije:

logC = logCo-
logCo odsečak na y-osi
-kel/2,303 predstavlja nagib prave
 Prema tome, konstanta eliminacije prvog reda se može odrediti iz nagiba logC u odnosu na vreme
(faktički se može odrediti grafički)
 t1/2 je vreme potrebno da se koncentracija neke supstance u plazmi smanji za 1/2. Može se odrediti
posle odredjivanja nagiba prave ili vizuelno sa prave.

t1/2 = 0,693 / kel

 za supstance koje se eliminišu kinetikom 1. reda t1/2 je KONSTANTNO (ksenobiotici se teorijski nikada
kompletno ne eliminišu, medjutim u praksi se može prihvatiti da je posle 7 t1/2, kada je eliminisamo
99,2% jedinjenja došlo do kompletne eliminacije.
 t1/2 je nezavisno od doze

zaključak
 karakteristike eliminacije prvog-reda koje odgovaraju jednoprostornom modelu su sledeće
- nivo eliminacije jedinjenja u bilo kom vremenu je proporcionalan sadržaju tog jedinjenja u
tom istom vremenu
- semilogaritamski dijagram koncentracije u plazmi u odnosu na vreme daje pravu liniju
- t1/2 je nezavisan od doze
- koncentracija jedinjenja u plazmi i drugim tkivima se smanjuje istom konstantnom
frakcijom u jedinici vremena, tj. istom konstatom eliminacije
DVOPROSTORNI MODEL

 posle i.v. davanja (koje ispoljava najbrži efekat) odredjenih supstanci, i konstuisanja
semilogaritamskog dijagrama, plazma koncentracije u odnosu na vreme, nećemo dobiti pravu, već
krivu liniju. U ovakvim slučajevoma neophodna je mutlikompartmentna, tj. multiprostorna analazila
rezultata
 za odredjena jedinjenja je potrebno više vremena da njihova koncentracija u tkivima dostigne
ekvilibrijum sa koncentracijom u plazmi
 u najjednostavnijem slučaju, kriva ovoga tipa može biti podeljena na 2 dela, tj. 2
monoeksponencijalna dela - dvo-prostorni model koji se matematički izražava sledećom jednačinom
C = Ae-αt ± Be-βt
A i B su proporcionalne konstante
α i β su konstante nivoa zavisne od vremena
 za vreme faze distribucije (α) faza, koncentracija jedinjenja u plazmi se smanuje znanto brže nego u
fazi posle distribucije (β), tj. fazi eliminacije
35
 Faza distribucije može da traje nekoliko minuta ili časova ili dana
 Ono što odgovara kel u jednoprostornom modelu je β u dvoprostornom modelu pa se kranje
poluvreme eliminacije u ovom slučaju može izrčunati korišćenjem
β = 0,693 / t1/2
 Nekada je nemoguće krivu koja se dobije na osvnovu korelacija odredjene supstance u funciji
vremena definisati kao dvoprostorni model. Nekada su to krive koje se matematički mogu prikazati
kao tri ili četiri eksponencijalne jednačine - troprostorni ili četvoroprostorni modeli, pri čemu se
koriste isti matematički principi ali su znatno složeniji
SATURACIJA ELIMINACIJE (STR 18)
 Eliminacije većine jedinjenja podleže procesima prvog reda, medjutim, sa povećanjem doze može
doći do smanjenja eliminacije. Ova pojava se objašnjava saturacijom, a u kinetici je poznata pod
pojmom MICHALIS-MENTEN-ova kinetika, kinetika nultog reda ili kao nelinearna kinetika.
 Procesi biotransformacije, procesi aktivnog transporta kao i mesta vezivanja za odredjene ligande,
prvenstveno proteine poseduju svoje kapacitete i može doći do njihove saturacije
 Kada koncentracija jedinjenja u organizmu dostigne veću vrednost od KM (hemijske koncentracije od
polovine maksimalnog kapaciteta) eliminacija više nije proporcionalna dozi
 Prelaz sa kinetike prvog reda do kinetike saturacije je značajan u toksikologiji jer dovodi do
produženog dejstva u organizmu, koje može rezultirati povećanom toksičnošću
 Neki od kriterijuma koji ukazuju na nelinearnu kinetiku uključuje sledeće:
- Smanjenje sadržaja jedinjenja u organizmu nije eksponencijalno
- t1/2 se povećava sa povećanjem doze
- površina ispod krive AUC nije propocionalna dozi
- sadržaj ekskretornih produkata se menja kvantitativno ili kvalitativno u zavisnosti od doze
- može doći do kompetitivne inhibicije drugim jedinjenjima koji podležu istoj
biotransformaciji ili se aktivno prenose uz pomoć istih enszimskih sistema
- kriva doza odgovor pokazuje neproporcionalne promene odgovora sa povećanjem doze,
što se pojavljuje onog momenta kada dodje do saturacije na bilo kom nivou
 Primer jedinjenja koje podleže kinetici nultog reda je etanol, pri čemu je njegova eliminacija zavisna
od njegove biotransformacije. Pri nižoj dozi eliminacije etanol se može predstaviti kinetikom prvog
reda. Medjutim, pri višoj dozi dolazi do saturacije enzima koji su odgovorni za njegov metabolizam
(prvenstveno alkohol i aldehid dehidrogenaza), eliminacija ne prati koncentraciju u organizmu, te
dolazi do zadržavanja toksične supstance u organizmu. Odredjena količina se biotransformiše u
jedinici vremena u zavisnosti od ukupnog sadržaja etanola u organizmu
ZAPREMINA RASPODELE Vd, TJ. PRIVIDNA ZAPREMINA RASPODELE-(STR 17)

 Zapremina raspodele Vd je proporcionalan konstanta koja predstavlja odnos koncentracije

ksenobiotika u plazmi i ukupne količine jedinjenja u organizmu i pravilno se nazvia prividna
zapremina raspodele jer nema direktno fiziološko značenje i obično ne odgovara stvarnoj zapremini.
 Jedinjenje koje ima visok afinitet za tkiva imaće i veliku zapreminu raspodele, te se može desiti da je
Vd čak veća od stvarnog volumena u organizmu
 U jednoprostornom modelu pri i.v. davanju, ovaj parametar se može matematički definisati
jednačinom
Vd = Dozaiv / Co
Doza - intravenska doza
Co - ekstrapolirana vrednost koncentracije u plazmi u nultom vremenu
 Jednačina će naravno imati drugačiji oblik kod višeprostornih modela
KLIRENS(STR 17)

 Jedan od kinetičkih parametara kojim se kvantifikuje eliminacija je klirens (Cl)

 Cl je teoretska zapremina plazme kroz koju se sva hemijska supstanca ukloni u jedinici remena.
Jedinica je ml/min
36
 Za svaki put eksrecije može se izračunati njegov klirens (klirens plazme, žuči, bubrega, itd.),
medjutim, ako se zamisli da organizam, u celini, deluje kao eliminacioni sistem, onda se suma svih
procesa kojima se hemijska supstanca eliminiše označva kao ukupan klirens (Clb)
 Ukupan klirens čiju kinetiku definiše jednoprostorni model izračunava se po jednačini
Clb = kel x Vd
 Ipak, više je primenjena druga jednačina, koja važi za sve modele
Clb = Doza / AUC
AUC je površina ispod krive koncentracije u plazmi u funkciji pvremena
BIORASPOLOŽIVOST
 Nivo sistemske resorpcije ksenobiotika se može ekperimentalno odrediti poredjenjem plazma AUC
posle i.v. i oralnog davanja
 Dobijeni indeks se naziva bioraspoloživost i može se odredjivati za različite doze ukoliko se pri tome
ne menja dozno-zavisna kinetika:
Bioraspoloživost = Dozai.v. x AUCoral / Dozaoral x AUCi.v.
 Bioraspoloživost predstavlja značajan koncept i parametar u farmakokinetici i toksikokinetici. Iako je
pozanto da je doza ta koja odredjuje toksičnost, može se reći da toksičnost faktički odredjuje
koncentracija ksenobiotika na mestu dejstva, tj. u ciljnom organu. Ksenobiotici se prenose do većine
organa sistemskom cirkulacijm. Prema tome, frakcija jedinjenja koja dodje do sistemske cirkulacije je
od kritičnog značaja za odredjivanje njegove toksičnosti
 Više faktora mogu znatno da utiču na sistemsku raspoloživost
- Ograničena resorpcija pri per os davanju
- Intestinalni efekat prvog prolaza
- Hepatični prolaz
- Nivo rastvorljivosti i inkorporacije u micele (za lipidne supstance)


37
 I grupa - gasoviti otrovi
CO - UGLJEN MONOKSID(STR 49)
Toksikološki značaj
 Industrijski i komunalni otrov, najznačajniji je aerozagađivač - zagadjuje donje delova vazduha
 Trovanja
- Profesionalna - industrijska
- Slučajna
- Samoubilačka
- Zločinačka
 Nastaje kao proizvod nepotpunog sagorevanja
- Gvozdene peći (peći na črvsta goriva) - peć ne vuče dobro, ugalj ne sagoreva potpuno
- Visoke peći za dobijanje Fe, zbog slojeva koksa
- Sagorevaje tečnih goriva u motorima, što dovodi do trovanja
 Osoblja po garažama
 saobraćajaca na raskrsnicama, autoputevi
- Sve eksplozije - rudnici (razbijanje stena)
- Sirovina u industriji (dobijanje metanola i fozgena)
- Može nastati i redukovanjem već stvorenog CO2 u prisustvu viška C
- Laboratorijsko dobijanje iz oksalne kiseline

 Mesta nastanka: garaže, autoputevi, zadimljene prostorije... peći na čvrsta goriva, požari, industrija
 Pušači apsorbuju deo CO koji se oslobodi iz duvana, zadimljene prostorije
 Svetleći gas (CO je nosilac toksičnosti)
 Mesta vezivanja CO:
- Hb
- Mioglobin
- Citohrom oksidaza
- => Tkivna i ćilijska hipoksija
 CO ograničava prenos O2, upliće se u proces stvaranja energije u ćelijama, "ubija ćelije", izaziva
oštećenje tkiva i organa, dovodi do smrti ljudi... to je najtoksičnija supstanca sa kojom se
svakodnevno susrećemo

Osobine
 "tihi ubica", gas bez boje, mirisa i ukusa
 Slabo rastvoran u vodi
 Sa metalima gradi metalne karbonile
 Gori plavičastim plamenom
 Sam je dobro gorivo, ali nalazi se i u vodenom gasu koji se upotrebljava kao industrijsko gorivo
(dobija se dejstvom vodene pare na usijani ugalj)
 R-or CuCl (kuprohlorid) u HCl može da apsorbuje CO. On se oslobadja na ↑to ili dejstvom KOH
 Važan zbog redukcionih svojstava
 Redukuje jodnu, hromnu kiselinu i PdCl2
 Ove osobine se koriste kod odredjivanja u vazduhu
2HJO3 + 5CO ↔ J2 + 5CO2 + H2O

38
Toksičnost
 Škodljiv i u malim koncentracijama
 0,5% HbCO normalno u krvi, pušači oko 2-3% (konverzija %CO x 4.6 = % HbCO)
 0,01ppm normalan sadržaj u vazduhu
 600-800 ppm opasno po zdravlje
 >2000 ppm - akutna smrt
 MAC nisu jedinstveni 50-200 ppm
 Postoji različito individualno reagovanje na CO
- Neke osobe su posebno otporne (radnici u gasnoj industriji)
- Posebno su osetljive sledeće grupe ljudi
 Pacijenti sa anginom pektoris ili koronarnom insuficijencijom
 Trudnice i novorođenčad
 Pacijenti sa hroničnim oboljenima respiratornog sistema
 Anemične osobe i one sa nenormalnim Hb
 Osobe koje žive na većoj nadmorskoj visini
 LOKALIZUJE se u mozgu, miokardu, slezini i izaziva toksična dejstva u samim ćelijama, mogu se javiti
neurofiziološki poremećaji kod preživelih
 Tipičan KRVNI OTROV
- Trovanje nastaje usled ANOKSEMIJE (nedostatak O2 u krvi)
- Fiziološka uloga Hb je da vezuje O2 i pretvara se u nestabilni HbO2 koji se putem krvi
prenosi do kapilara gde otpušta O2 i Hb se pomoću venske krvi vraća u pluća
- Ako se udahne CO - on istiskuje O2 iz HbO2 i nastaje HbCO koji je stabilniji od HbO2
 Afinitet Hb prema CO je 250-300x veći od afiniteta Hb za O2
 u višku O2 ponovo nastaje HbO2 (reverzibilna reakcija)
- Sadržaj HbCO2 je funkcija
 Sadržaja CO u vazduhu
 Dužine ekspozicije
 Plućne ventilacije
 Pored reakcije sa Hb, CO ispoljava i DIREKTNA TOKSIČNA DEJSTVA
- Vezivanjem za proteine (citohrom P450, oksidaze, mioglobin)
 → tkivna i ćelijska hipoksija
- ↓ produkciju ATP-a
- Apoptoza moždanog tkiva
- Oksidativni stres
 Ima specifično dejstvo na NERVNI SISTEM
 ↑ šećer u krvi
 ↓ Kp
 Osetljivost fetusa

 2 tipa anoksičnih oštećenja CNS-a

1. Anoksična anoksija
- Anoksija zbog ↓količine O2 u krvi
- snabdevanje mozga krvlju i glukozom je normalno
- uklanjanje metaboličkih proizvoda normalno
2. ishemična anoksija
- ↓ snabdevanje mozga glukozom i hranljivim materijama
- Akumulacija metaboličkih proizvoda - mlečna kiselina, NH3, P

39
Toksikokinetika
1. Apsorpcija
 Zavisi od
- pCO
- Sadržaja
- Volumen plućne ventilacije
- Prethodno stanje individue (nivo Hb, nivo HbCO)
2. Metabolizam
 <1% se oksidiše do CO2
3. Eliminacija
 Preko PLUĆA
 Eksponencijalni odnos - povećava se sa sadržajem O2
 t1/2 kod zdravih je 4-5h (kod pušača duže)
Simptomi trovanja
 Akutno trovanje
- Oštećenje tkiva osetljivih na hipoksiju
 Srce
 Mozak
- 10-20% HbCO - slabi, nejasni znaci
- 30-50% HbCO - akutno trovanje
 Period ekscitacije sa ubrzanim pulsem i disanjem
 Period depresije - usporavanje pulsa i disanja, opšta neosetljivost
 Simptomi
 Jaka glavobolja, konfuzija, slabljenje vida, poremećaj razmišljanja
 Povraćanje
 Psihička i fizička malaksalost i otežano kretanje - osoba nema snage ni
odlučnosti da dodje do prozora
 Kolaps
 ↑ intrakranijalni pritisak
 Smrt
o miokardijalna ishemija i poremećaj u EEG-u
o CNS neuropatija
o Demijelinizacija nerava
 Hronično trovanje (radnici u fabrikama)
- Nastaje čestim boravkom u prostorijama sa malim količinama CO
- Česte vrtoglavice, glavobolje, malaksalost, slabljenje pamćenja, anemija i dr. nervni i
psihički poremećaji
 Promene na lešu
- Mestimično ružičasta boja kože
- Ružičasta pena na ustima
Terapija
 HbCO < 15% ↔ ČIST VAZDUH, veštačko disanje
 HbCO > 40% ↔ HIPERBARNIČNA KOMORA (hiperbarna oksigenacija - rastvaramo O2 u krvi i on
preuzima ulogu O2 vezanog za Hb, ali tom O2 ne treba Hb da ga nosi)

 Zaštita od CO pri radu ili kod spasavanja je MASKA OD HOPKALITA (MnO2, Co2O3, CuO, Hg2O) koja
oksidiše CO do CO2 ali nedostatak je što je udisani vazduh mokar pa se mora sušiti prelaskom preko
CaCl2 (suvog)
 Simptomatska terapija cerebralne i srčane ishemije
40
 Analeptici (kofein), glukoza i.v.
Analitika
 Uzorak:
- Krv
- Urin
 Osnovni principi kvalitativnih i kvantitativnih analiza
- Veća stabilnost HbCO u odnosu na HbO2
- Redukcione osobine CO
- Spektralna analiza

Dokazivanje CO u krvi
 CO je JEDINI gasoviti otrov koji se dokazuje u krvi
 Metode:
1. Spektroskopski
2. Mikrometoda po Conway-u
3. Wolffova metoda

Spektroskopsko dokazivanje
 Kada se pomoću spektroskopa posmatra razblažena normalna krv vide se 2 linije
- Jedna u žutoj oblasti blizu D linije
- Druga u zelenoj oblasti blizu E linije
 Kada krvi dodamo (NH4)2S on redukuje HbO2 i 2 trake se spajaju u jednu - STASOVA TRAKA
 Kada posmatramo krv zasićenu sa CO pa umesto HbO2 imamo HbCO videce se 2 slične trake koje će
ostati i posle dodatka (NH4)2S
 Niska osetljivost (<10% ne može da se odredi)
 Specifična metoda

Mikrometoda po Conway-u- str 50

 CO oslobodjen iz HbCO pomoću H2SO4 reaguje sa PdCl2 i CO se odredjuje indirektno preko viška
neredukovanog PdCl2 koji u reakciji sa KJ u višku gradi komplex ružičaste boje
PdCl2 + CO + H2O →Pd + CO2 + 2HCl
PdCl2 + 2KJ → PdJ2 + 2KCl
PdJ2 + 2KJ → K2[PdJ4] - intenzitet boje je obrnuto srazmeran koncentraciji CO u uzorku
 Indirektna metoda
 Osetljiva
 Nespecifična

Wolff-ova metoda
 Različita stabilnost HbCO i HbO2 prema različitim hemijksim agensima
 HbO2 se koaguliše pri pH=5.5 (acetatni pufer), to=55oC, t=5min
 HbCO se ne menja
 Koagulisani HbO2 ostaje na filtru, a nekoagulisani HbCO prelazi u filtrat koji se uporedjuje sa
STANDARDOM Co(NO3)2 i intenzitet crvene boje je srazmeran koncentraciji HbCO - ovo je
semikvantitativna metoda
 Specifična (opseg odredjivanja 3-30% HbCO)
 Neosetljiva

 Kad odredjujemo CO u krvi treba raditi KOEFICIJENT INTOKSIKACIJE. Ista količina CO nadjena u 2 krvi
neće imati isti toksikološki značaj, pa se zato mora odrediti koliko ima Hb u uzorku.
 Uzorak treba maksimalno zasititi sa CO

 KI =  = 0,5-0,7 (50-70%), kod umrlih je 0,66

41
Odredjivanje CO u vazduhu
1. Redukcione osobine CO
2. Apsorpcione metode (CuCl/HCl)
3. Termičke metode CO→CO2, to↑
4. Apsorpcija u IR oblasti
5. Gasna hromatografija - METODA IZBORA
(CO + 3H2 → CH4 + H2O)

Odredjivanje CO u vazduhu na osnovu redukcionih osobina

 Nije specifična metoda
 Osetljiva
 Indirektna
 Uzorak se uzme u gumenu loptu i propušta kroz 2 ispiralice
- U 1. je KOH koji uklanjagasove koji mogu ometati ispitivanje - CO2, SO2, H2S
- U 2. je PdCl2 sa kojim reaguje CO. CO je redukciono sredstvo i u reakciji oksidoredukcije
sa PdCl2 se odreduje indirektno preko viška neredukovanog PdCl2 koji u r-ji sa KJ u višku
gradi kompleks ružičaste boje
- Intenzitet boje se meri na fotometru i obrnuto je srazmeran [CO] u uzorku
SVETLEĆI - ZEMNI GAS
 Zemni gas je prirodni proizvod raspada organskih materija u zemlji. To je smeša različitih gasova i
supstanci u zavisnosti od organskog sastava od koga nastaje. Od sastava zavisi i toksičnost.
 Trovanja
- Samoubilačka
- slučajna
 Sastav
- Metan 40-50%
- Vodonik
- CO2 40-60%
- N-jedinjenja
- O2
- NH4-jedinjenja
- Sulfidi i H2S
- Organske kompomente koje nisu metan (ugljovodonici)
- Trihloretilen
- Benzen
- Vinil-hlorid
- CO - najvažniji nosilac toksičnosti - do 12% - akutna trovanja
 Zemni gas je najprihvatljivije gorivo, najmanja emisija toksičnih supstanci (u odnosu na naftu i ugalj)
 Sadržaj CO je u direknoj zavisnošću sa otrovnošću gasa.
 Da bi se upozorilo na ispuštanje gasa dodaju mu se smrdljive komponente
 Radi povećanja kalorijske moći u industrijske svrhe dodaje mu se vodeni gas (do 30% CO)
 II svetski rat: smrtnost je zbog ove smeše gasova bila povećana 5-6 X(nije bilo kamenog uglja)
 Gas u domaćinstvu: ne > 10% CO! (ako procuri treba otvoriti prozore, povećati ventilaciju)

42
CO2 - UGLJEN DIOKSID-STR 51
Toksikološki značaj
 Trovanja
- slučajna
 Značajan sa aspekta aerozagadjenja
 Samo po sebi nije otrov ali svoijm prisustvom razredjuje O2 (↑CO2 → ↓O2)
(nema specifičnu toksičnost, nema enzima na koji deluje, nema target organ)
 U atmosferi ga ima 0,03% - 0,04% (max 0,01% u zatvorenim prostorijama)
 Proizvod potpunog sagorevanja, disanja
 Biljke ga fotosintezom pretvaraju u O2 → ravnoteža u vazduhu (atmosferi)
 Normalan sadržaj CO2 bitan je za živi svet pošto je on medijator i proizvod metabolizma naših ćelija
Osobine
 Gas bez boje, mirisa, nakiselog ukusa
 Teži je od vazduha
 Mesta nakupljanja: bunari, podrumi, pećine, zimi se ↑konc CO2 u zatvorenim prostorijama (konc
0,5% gde se puši i ima puno ljudi - vazduh primetno zagušljiv i izaziva nelagodnost), skladišta voća,
silosi, rudnici (rudari nose sveću (ugasi se) ili životinju (ugine) da vide ima li CO2), uvaline u ravnici
 30% - trenutna paraliza centra za disanje
 Upotreba
- U tečnom i čvrstom stanju "suvi led" za dobijanje niskih temperatura
Analitika
 Uzorak: VAZDUH
 Ne radi se odredjivanje u biološkom materijalu
 Metoda po Pettenkoferu
- CO2 reaguje sa Ba(OH)2 (baritna voda) dajući BaCO3↓a sadržaj CO2 se odredjuje
indirektno titracijom viška Ba(OH)2 oksalnom kiselinom uz fenol-ftalein
(ljubičasto→bezbojno)
- Nije specifična
- Radi se provera sadržaja Ba(OH)2 titracija sa oksalnom kiselinom jer može da sadrži
BaCO3 kao nečistoću
- Koristi se oksalna kis a ne HCl jer HCl rastvara BaCO3
CO2 + Ba(OH)2 →BaCO3↓ + H2O
(COOH)2 + Ba(OH)2 → (COO)2Ba + 2H2O

H2S - VODONIK SULFID-STR 53

Toksikološki značaj
 Neizbežan proizvod reakcije u hemijskoj industriji jedinjenja sa S
 Trovanja - retka
- Profesionalna - uglavnom
- Slučajna
 Primena
- Industrija
 kaučuka,
 mineralnih ulja
43
  viskoze
 gume
 rafinerije nafte
 fabrike kože primenjuju Na2S i CaS radi skidanja dlaka sa kože
 ulazi u sastav otpadnih voda, nalazi se u kanalima i septičkim jamama
 proizvod je raspada organskih materija sa S
 hidrotermalni izvori sadrže H2S
 sastavni je deo svetlećeg gasa
 nastaje u petroleumskim skladištima
Osobine
 gas bez boje, teži od vazduha, slabo rastvoran u vodi
 u vodenom rastvoru ima f-ju slabe kiseline, pa sa bazama daje sulfide
 zapaljiv, eksplozivan
- ako se zapali sagoreva
2H2S + O2 ↔ 2SO3 + 2H2O
 MIRIS na pokvarena jaja, u većim koncentracijama oseća se sladunjav miris i ukus, a duže udisanje
dovodi do paralize olfaktornih nerava (radnici često i ne osećaju miris jr su navikli na njega)
 jako redukciono sredstvo
- lako oksidiše u vodenom rastvoru tako da se iz H2S izdvoji S pa se zato zamuti
(2H2S + O2 ↔ 2S + 2H2O)
 stvara se svuda gde se raspadaju organske materije, ali posto se stvara i NH3, može nastati i (NH4)2S
 Dobijanje u laboratoriji
- dejstvom dil. HCl ili H2SO4 na FeSO4
Toksičnost
 Spada u najjače otrove
 Per os (npr. Sumporovodična voda) - bez toksičnog dejstva jer se ne resorbuje preko creva
 Inhalaciono - brzo ulazi u krvotok i stiže do mesta ispoljavanja toksičnih efekata, u plućima prolaz
sve barijere
 ZAGUŠLJIVAC, ima nadražujuće dejstvo - lokalni IRITANS kao i prekid ćelijskog disanja
 1% H2S u vazduhu → sigurna smrt
 0,1% H2S posle 15-20 min → smrt
 > 800 ppm → trenutna smrt
 Usled smanjenog utroška O2, ppO2 u krvi može biti izuzetno visok
 H2S toksičnost može biti udružena sa karboksihemoglobinemijom i methemoglobinemijom, zavisno
od izvora H2S
 Simptomi su slični trovanju cijanidima i postoje 3 oblika trovanja
1. Akutno trovanje I oblik - veoma visoke koncetracije dovode do kolapsa kardiorespiratornog
sistema usled neurotoksičnosti
- Infarkt miokarda
- Napadi
- trenutno smrtonosno dejstvo, otrovani pada i posle nekoliko trzaja nastupa smrt
usled paralize respiratornog centra, srce može da radi još nekoliko minuta
2. Akutno trovanje II - visoka ekspozicija rezultira više neurološkim i pulmonarnim
simptomima
- Kašalj
- Dispneja (poremećaj u disanju)
- Vertigo i konfuzija
- Muka i povraćanje
- Moguć gubitak svesti
- Hemoptizis (krvavi ispljuvak)
44
 - Smrt nastupa lagano sa pojavama gušenja i dejstvom na ćelije nervnog sistema
3. Hronično trovanje je često industrijskog tipa - niska ekspozicija - Primarno rezultira
iritacijom mukozne membrane i respiratornog sistema
- Jake hronične glavobolje, nesvestice, vrtoglavice,
- konjuktivitis (u kontaktu sa vlažnom sluzokožom stvara se Na2S koji deluje nadražajno)
- zeleno-siva linija na desnima
- Slabljenje i malaksalost,
- Plućna oboljenja - bronhitis
Mehanizam toksičnosti
 S2- anjon je potentna molekula, kao i CN- sa Fe3+ iz citohromoksidaza mitohondrija gradi kompleks
 Dokazano da in vitro inhibira citohrom-oksidazu → prekid ćelijskog disanja
 Ćelijski otrov - napada sve organe, pogotovo nervni sistem
 Spektar bolesti zavisi od koncentracije i dužine ekspozicije
- Niska koncentracija → lokalna iritacija očiju i mukozne membrane
- Visoka koncentracija → sistemsko trovanje sa letalnim ishodom
 target organi H2S
- respiratorni sistem
- CNS
terapija
 uklanjanje iz zatrovane sredine
 momentalna inhalacija AMIL-NITRITOM i administracija Na-NITRIT (kako bi se izazvala methemoglobinemija)
 veštačko disanje ili O2, hiperbarična kiseonična terapija za pacijente koji ne odgovaraju na
intravenoznu primenu nitrita
 Primena Na-nitrita vodi stvaranju methemoglobinemije.
- H2S ima mnogo veći afinitet za methemoglobin (gradeći SULFOMETHb što je najstabilnija
forma Hb i gradjenje u organizmu je način da se trovanje spreči) nego za ćelijske
citohrome, čime se postiže niža metabolička toksičnost sprečavanjem opasnih reakcija
(npr S2- + Fe3+ citohrom oksidaze)
 BRONHODILATATORI su efikasni u otklanjanju reverznog bronhospazma, nastalog usled alrgijskog ili
iritantnong efekta H2S preko kombinovanih alfa-adrenergičkih i beta-adrenergičkih agonističkih
akcija. Dodatna opcija kod tretmana perzistentnog bronhospazma uključuje antiholinergike (blokira
se delovanje acetilholina na nivou glatkih mišića, i dolai do bronhodilatacije)
 BETA-AGONISTI u tretmanu bronhospazma (noradrenalinskog tipa). Opušta bronhijalnu glatku
muskulaturu delovanjem na β2-receptore, sa neznatnim efektom na brzinu rada srca.
 analeptici
 glavni put detoksikacije je neezimska oksidacija S2- do S2O32-
 Komplikacije trovanja H2S
- Akutni respiratorni distres sindrom
- Akutni infarkt miokarda
- Odložen neuropsihijatrijske sekvele (produženje, nastavak)
 Prognoza
- Dugotrajne neurološke sekvele su nepoznate ali bi mogle da budu povezane sa dugom
subletalnom ekspozicijom
- Paradosalno je da ekspozicija visokim dozama ne mora da ima dugotrajne posledice
Analitika
 Uzorak: VAZDUH
 U krvi se ne odredjuje pošto se stvara posle svake smrti usled raspadanja belančevinastih materija
1. Reagens hartija (obe reagens hartije će pocrneti)
- Pb(CH3COO)2 oboji se bledo-žuto, mrko do crno-mrko
- AgNO3 (P daje samo sa AgNO3)
45
2. U većim koncentracijama
H2S + J2 → S + 2HJ
Višak J2 + Na2S2O3 → Na2S4O6 + 2NaJ
3. EPA metoda - vazduh (H2S) se prevlači kroz rastvor CdSO4 (apsorpcioni rastvor) koji se dalje
odredjuje jodometrijski
- Oxidoredukciona metoda → nespecifična
CdSO4 + H2S → CdS + H2SO4

methemoglobinemija
 metHb nastaje oxidacijom Fe2+ hemoglobina u Fe3+ i nema sposobnost transporta O2 usled čega se
javlja cijanoza. Definiše se porastom metHb u krvi i može biti urodjena i stečena (toksična
metHb)
 Agensi za izazivanje metHb-inemije:
- Nitriti
 Amil-nitrit
 Na-nitrit
- Nitrati
- Hlorati
- Nitro i amino derivati benzena
 metHb se pretvara u Hb infuzijom sa
- metilen-plavim
- askorbinskom kiselinom (redukciono sredstvo)

SO2 - sumpor-dioksid-str 51
Toksikološki značaj
 SO2 je izazvao prvi medjunarodni problem zagadjenja pošto je Engleska sagorevala velike količine
uglja, nastajao je SO2 koji je vetrovima odlazio u Skandinaviju i izazvazvao sasušenje šuma, a pH
zemlje je naglo opao narušavajući uzlove za razvoj drveća → ugovora izmedju Engleske i
Skandinavije o sprečavanju ovoga.
 Sastojak je smoga
 Trovanja
- Hronična
 Profesionalna (industrija)
 Aerozagađivač (ugroženost javnog zdravlja: rudarsko-topioničarski baseni - "kisele
kiše", vulkani, fosilna goriva)
- Akutna ekspozicija
 Akcidentalne situacije
 Nastajanje
- Procesima dobijanja metala prženjem sulfidnih ruda
- Sagorevanjem uglja (u zavisnosti od porekla uglja u njemu se nalazi različit % SO2,
nekvalitetniji ugalj ima veći %)
- U termoelektranama - glavni izvor
 Unošenje:
- Inhalaciono
 Primena:
- Beljenje kože i hartije
- Sulfiti se koriste kao konzervansi
- Dezinfekcija
- Dezinsekcija
- Deratizacija

46
Osobine
 Bezbojan gas
 mnogo teži od vazduha
 Miris: zagušljiv, neprijatan
 Nezapaljiv
 U kontaktu sa vodenom parom prevodi se u sumporastu kiselinu (H2SO3)
 Jako redukciono sredstvo
- U prisustvu UV zraka SO2 se oksidiše do SO3 koja je anhidrid H2SO4
- redukuje NO2 do NO
 Stabilan
 Nekorozivan kad je suv, korozivan kad je vlažan
SO2 →UV zraci→ SO3
Toksičnost
 Pomešan sa vazduhom i u maloj koncentraciji deluje štetno po zdravlje
SO2 →[O] → SO3 + H2O → H2SO4
 Karakteristično dejstvo SO2 i derivata (izmenjen u vazduhu) je BRONHOKONSTRIKCIJA, jaka iritacija,
preduslovi za hronični bonhitis
 Asmatičari su posebno osetljivi
 Ciljni organ: respiratorni sistem
Simptomi
 Hidrosolubilan gas - deluje u gornjim delovima RS - nadražajno dejstvo (vremenom se stvara navika)
pa je LOKALNI IRITANS i ZAGUŠLJIVAC što rezultira zadebljanem sluzokože disajnih puteva,
bronhitisom, bronhopneumonijom, promenama u ukusu i mirisu
 Akutno trovanje
- jak kašalj, iritacija grla ("stisnuto grlo"), gušenje
- povećano lučenje pljuvačke,
- nadražajno dejstvo koje oštećuje pluća
- edem pluća - krajnji stadijum - dešava se u kratkom vremenskom periodu kad je udahnuta
velika konc SO2
akutni edem pluća - hitno dramatično stanje koje zahteva neodložnu intervenciju, a karakteriše ga po život opasno
nakupljanje tečnosti u plućima tj. u plućnim alveolama (zbog povišenog plućnog kapilarnog pritiska ili poremećene
propustljivosti kapilarno-alveolarne membrane pluća)
- ccH2SO4 + pamučna krva → otpuštanje SO2 i trovanje
 Hronično trovanje
- ↑lučenje pljuvačke
- Nadražaj sluzokože usta, nosa, očiju
- Hronično zapaljenje organa za disanje i želuca - efekat astmatičnog tipa, oštećuje pluća
- Zamorenost
Mehanizam
 Oksidativni stres se smatra novim mehanizmom bronhokonstrikcije pri visokim dozama
Terapija
 Inhalacija slabe baze - 5% glicerin + Mg(HCO3)2
 ispiranje očiju vodom i izotoničnim r-or NaCl
 antiinflamatori
 simptomatska terapija kašlja - antibiotici, bronhodilatatori
 davanje O2
 Mere lične zaštite: zaštitne naočare ili maska za lice, gumene rukavice, odgovarajuća ventilacija

47
Analitika
 materijal za analizu: VAZDUH
 postoje dokazne cevcice (semikvantitativne) za gasove
 toksimetar - uvlači vazduh, cevčice služe kao indikatori ili sistem ispiralica gde se odigravaju
odredjene hemijske reakcije
 metode
- redukcione osobine - u prisustvu skroba
SO2 +J2 + 2H2O → H2SO4 + 2HJ
J2 + 2Na2S2O3 → 2NaJ + Na2S4O6
Reakcija oksidoredukcije → nespecifična metoda
- acidimetrijski
H2O2 + SO2 → H2SO4
- Spektrofotometrijski - fuksim-formaldehidna metod

NOx - azotovi oksidi-str 56

 Po hemijskim osobinama spadaju u IRITANSE
 Izvori:
- sagorevanjem fosilnih goriva, uglja, nafte
- izduvni gasovi automobila
- termoelektrane
- industrijska proizvodnja HNO3, eksploziva, nitrata, djubriva
- pri požarima, eksplozijama - pečurka oblaci
 Povećana emisija NOx u troposferu ima za posledicu nastanak toksičnog O3, dok u višim slojevima
atmosfere uništavaju ozonski omotač, lančanim radikalskim reakcijama sa sekundarnim
aerozagađivačima
 Kao primarni zagađivač atmosfere, NO, se značajno više emituje u armosferu od NO2. U vazduhu, u
prisustvu O2 se lako prevodi u NO2.
 fotohemijski smog
 smeša NOx je smedje boje
 N2O - azot suboksid
- Anestetik
- Jedan od gasova odgovoran za efekat staklene bašte (emituje i apsorbuje IR talase)
 NO - azot monoksid
- na vazduhu brzo prelazi u NO2
- nestabilan, bez boje
- signalna molekula u telu sisara (uključujući i čoveka). Ima više (neuro)fizioloških uloga,
slobodni radikal
- ima mogućnost da gradi methemoglobin
 NO2 - azot dioksid
- Ključni zagadjivač vazduha
- Konvertuje se u bezbojan monomer N2O4 pri niskim temperaturama.
- Mrko obojen, toksičan gas
- Iritans pluća,
- Može izazvati plućni edem
- Koroziv (NO2 + H2O → HNO3)
- Deluje na
 Respiratorni sistem
 Krv
 metHb
- niske koncentracije dovode do anestezije nosa (zato je moguća prekomerna ekspozicija)

48
 - povećava osetljivost organizma prema respiratornim infekcijama
- Inicijalni simptomi trovanja NO2
 Blag kašalj
 Muka, glavobolja, povraćanje
 Otežano disanje (smiruje se nakon boravka na vazduhu)
- Latentni period: 5-72h, latentni simptomi
 Nervoza
 Brzo i plitko disanje
 Cijanoza
 Mentalna konfuzija i na kraju gubitak svesti
- Faza pogoršanja
 Dispneja
 Tahipnea
 Tahikardija
 Edem pluća
 Plućna hipertenzija
 Enfizem
trajno uvećanje disajnih puteva distalno od terminalnih bronhiola s destrukcijom alveolarnih pregrada, bez jasnih
znakova fibroze.. Karakteriše ga oštećenje plućnog parenhima.
Simptomi: dispnoja pri naporu
 Cirkulatorni kolaps (zastoj srčanog rada)
 Koma
 Konvulzije
 Smrt je posledica blokade razmene gasova u plućima, par sati nakon pojave edema
pluća
- Trovanja
 Profesionalna
 Slučajna
- Sastojak je smoga, kiselih kiša, oštećuje ozonski omotač
 N2O3
 N2O4
 N2O5
 Akutno trovanje
 jaki iritansi - kao i SO2
 deluju na plućni parenhim izazivajući inflamaciju pluća
 reaguju i sa Hb i dobija se metHb (razlika od SO2)
 naročito su osetljiva deca i astmatičari kao i osobe sa smanjenom otpornošću organizma
Terapija
 oksigena terapija - izvesti trovanog na svež vazduh i pratiti disanje, dati O2 po potrebi
 β-2-antagonisti i kortikosteroidi (lečenje bronhospazma, infekcije, plućnog edema)
 1% rastvor metilenskog plavog 5-25ml i.v. - lečenje methemoglobinemije
 mirovanje
 zagrevanje
 (antitusici, antibiotici, antiinflamatori)
Analitika
 Praćenje
1. Plućna funkcija (disanje, kašalj, bronhitis, pneumonija)
2. Rg pluća
3. Oksimetrija, nivo nitrita i nitrata u krvi
4. Nivo methemoglobina
 Odredjivanje:
49
 materijal: VAZDUH
1. KJ + skrob + NOx → J2 (plava boja)
2. Griessova reakcija diazotacije sa sulfanilnom kiselinom
 Nastaje jedinjenje crvene boje

VII grupa PS

F – FLUOR(58)
Toksikološki značaj
 Hronična
 Ekotoksikologija
- Stoka oboleva od fluoroze
 Bez rogova
 Bez kopita
 Mleko i sir su sa povećanim nivom F
- Voće i povrće sadrže F
- Voda pokupi F iz hidrosolubilnih ruda
 Jedinjenja F imaju veći toksikološki značaj od samog F
- Neorganska: UF6, SF6, CaF2
- Organska
 Fluoroacetati (rodenticidi)
 Fluorofosfati (soman)
 Fluorougljovodonici
 freon (CFC's)
 teflon (CF2=CF2)n
 politetrafluoroetilen (CaF2)
 halotan (CHClBrCF3)
Osobine
 Gas
 Boja: bledo žuto-zelena, u tankom sloju gotovo bezbojan
 Miris: oštar
 Teži od vazduha, ali lakši od Cl
 Najreaktivniji element - jedini se sa svim metalima i većinom metaloida na sobnoj temperaturi, retko
se nalazi u elementarnom sanju, retko se primenjuje kao gas
 Ranije korišćen kao insekticid i kao bojni otrov, ali je izbačen iz upotrebe
Toksičnost
 Najtoksičniji IRITANS
 Toksičniji od Cl
 Dodajući F u organsku strukturu ↑toksičnost
- F2CO fluorofozgen je toksičniji od fozgena
- Fluor-pikrin toksičniji od Cl-pikrina
Primena
 CaF2 - preventiva karijesa kod trudnica i dece → nastaje FLUOROAPATIT koji je čvršći od apatita ↔
suština borbe protiv karijesa, ali veće doze u toku dužeg vremena izazivaju poremećaje
 HF - šaranje stakla
 Aluminijum industrija - NaAlF - ruda koja se eksploatiše sadrži F pa prašina zagađuje okolinu

50
Simptomi
 Hronično dejstvo - FLUOROZA
 F- + Ca → inhibirana funkcija Ca u organizmu → osteporoza i osteomalacija
(↑F- → ↓Ca u organizmu)
Freoni (iz vikipedije)
 CFC's (chloro-fluoro-carbon) - sadrže samo ugljenik, hlor, fluor, vodonik
 Freon je zbirno ime za više gasova, fluorovih i hlorovih derivati metana i etana
 Primenjivali su se u rashladnim uredjajima i sprejevima
 Nerastvorni su u vodi, nezapaljivi, bez boje, mirisa i ukusa
 Lakši su od vazduha, inertni u hemijskim reakcijama pa prelaze u stratosferu gde ispoljavaju štetno
dejstvo na ozonski omotač
 Freon 12 CCl2F2, ranije se najčešće koristio, zabranjen 1987
 Freon 22 CHClF2, samo 10% štetnog dejstva Freona 12 na ozonski omotač, zabranjen
 Freon 134a (CF3CH2F) nema štetno dejstvo na ozonski omotač, ali pospešuje globalno zagrevnaje i
na pojavu kiselih kiša, u zadnje vreme zamenjuje se ugljen-dioksidom

CL – HLOR-STR 58
Toksikološki značaj
 Trovanja:
- Profesionalna
- Slučajna
- Namerna - masovna
 Medju halogenim elementima ima najveći toksikološki značaj
 Čovečiji organizam sadrži 0.25% Cl
 Primena
- u hemijskoj industriji kao oksidaciono sredstvo
- za hloriranje mineralnih i organskih jedinjenja
- za beljenje (hartije, lana)
- za sterilizaciju pijaće vode
- I svetski rat
 korišćen pored fozgena i iperita kao bojni otrov, bacao se u konzervama i izazivao
povrede vojinika, koncenrisao se u rovovima (teži od vazduha)
 Dezinfekcija vode →halometani →povećan rizik nastajanja karcinoma
- Organska jedinjenja iz H2O reaguju sa hlorom i nastaju HALOMETANI - jako toksični i sa
kancerogenim i mutagenim efektima.
- Bazeni sadrže mnogo halometana - trihalometani, haloacetani, halogen kiseline,
haloaldehidi, haloketoni, haloatetonitrili → rizik od nastajanja KANCERA
- Čista pijaća voda se dobija iz rečnih voda koje su veoma zagadjene. Oxigenatorima se
uvodi nascentni O da bi se izbegao Cl.
 Dobijanje
- industrijski: elektroliza konc. rastvora NaCl
- laboratorijski:
6HCl + KClO3 → 3Cl2 + KCl + 3H2O
4HCl + MnO2 → MnCl2 + Cl2 + 2 H2O
Osobine
 Teži od vazduha
 Žuto-zeleni gas, nadražajan, teškog mirisa
 Ima veliki afinitet prema H+ → jako oxidaciono sredstvo
51
 Cl2 + H2O → 2HCl + O (nascentni kiseonik - vrlo reaktivan)
 Na oslobađanju nascentnog O zasniva se dezinfekciono dejstvo Cl → dovodi do razaranja tkiva
Cl2 + H2O ↔ HOCl + H3O+ + Cl-
HOCl ↔ HCl + O
Toksičnost
 Akutno trovanje
- Plućni iritans
- Jako nadražuje organe za disanje - kašalj, bol u grudima i grlu
- Udisanje Cl može da izazove smrt prestankom disanja usled stvaranja plućnog EDEMA (za
nekoliko minuta)
- Latentni period 24h
- Plućni edem
 Hronično trovanje
- Koža - hlorakne
- Pluća - hronični bronhitis
- Oči - konjunktivitis
- Zubi - erozija dentina
Toksičnost
 Ukloniti osobu iz zatvorene atmosfere i izneti na čist vazduh
 Inhalacija O2 ili dil NH3 smeše para alkohola i etra
 NE SME VEŠTAČKO DISANJE
 povrede sluzokože se ispiraju sa Na2CO3
Analitika
 uzorak: VAZDUH
 dokazna reakcija sa reagens hartijom natopljenom KJ u prisustvu skroba javlja se plava boja
 spektrofotometrijski sa o-toluidinom - stvara se žuto-narandžast proizvod

 u organima se ne odredjuje jer je za trovanje potrebna MALA količina koja se u organima pretvara u
hloride i pomeša sa Cl- iz organizma
COCl2 – FOZGEN-STR 60
 toksikološki značaj
 jedan je od brojnih otrova - zagušljivac, korišćen u I svetskom ratu odnevši najveći broj žrtava od
svih bojnih otrova
 ranije je korišćen kao sirovina u hemijskoj industriji bojam, poliuretana, pesticida pa je dolazilo
profesionalnih trovanja
 Nastajanje
- Pri sagorevanju organohalogenih jedinjenja npr. kod gašenja požara sa CCl4
2CHCl3 + O2 → 2COCl2 + 2HCl
Osobine
 Gas
 Miris: specifičan, oštar, a zatim sladunjav, liči na miris plesnjivog sena, trulog lišća, zelene jabuke
 Lako prelazi u tečno stanje (Tk=+8oC)
 Teži je od vazduha (lako se širi po rovovima)

52
 Lako hidrolizuje u baznoj sredini dajući smešu hlorida i karbonata
COCl2 + H2O → H2CO3 + 2HCl
4NaOH + COCl2 ↔ 2NaCl + Na2CO3 + 2H2O
 Jedini se sa organskim bazama što služi za dokazivanje (fozgen + anilin → difenilurea)
- Difenilurea je slabo rastvorjliva u vodi pa se ova reakcija može koristiti i za kvatitativno
odredjivanje fozgena u vazduhu
Toksičnost
 Kritični efekat: PLUĆNI EDEM (poremećaj propustljivosti plućnih kapilara i alveola (r-je sa NH2, SH i
OH gr. - acilovanje makromolekula, poremećaj neuroregulacije kapilara)).
 Uzrok smrti - ANOKSEMIJA
 Simptomi:
- Respiratorni sistem:
 Deluje na gornje i donje delove organa za disanje, na plućne alveole
 edem pluća
- nadražuje oči i sluzokožu nosa
- pretvara Hb u hematin
- u dodiru sa tkivima oslobadja ↑HCl koji korozivno deluje na pluća i krvne pigmente
- smrt usled gušenja ili prestanka rada srca

- Iritira organe za disanje pa se javlja kašalj, zatim se oseća specifičan ukus u ustima pa
muka i povraćanje sa bolovima u podrebarju. Nakon ovih simptoma dolazi do
privremenog poboljšanja tako da trovani smatra da je sve prošlo ali u roku od 3-4h nastaju
plućni edem i smrt
 Klinička slika:
- Period refleksnih reakcija (sulfoksikacija)
- Period zatišja (latentni period)
- Period izraženih kliničkih poremećaja - edem pluća
- Period ozdravljenja
Terapija
 Isto kao kod Cl
 O2
 utopljavanje, mirovanje, ukloniti odeću i obuću jer lako isparava
Analitika
 materijal: VAZDUH
 gravimetrijski sa anilinom → difenilurea
IPERIT - di hlor di etil sulfide-str 60

toksikološki značaj
 sintetisan krajem 19. veka, a Nemci su ga prvi put upotrebili u I svetskom ratu na reci Ipru kao bojni
otrov po čemu je i dobio ime
 jedan je od najopasnijih bojnih otrova
osobine
 bezbojna uljasta tečnost
 teži od vazduha
 bez mirisa,
 tehnički iperit je slabog mirisa koji podseća na slačicu pa ga zovu i "senf gas" ili "mustart gas"
 ima slab napon pare pa se ne oseti miris odmah

53
 dugo se zadržava na zemlji (velika specifična težina)
 rastvara se u C2H5OH, CHCl3, CCl4 i lipidima
 u dodiru sa vodom sporo hidrolizuje i prelazi u tiodiglikol (toksikološki bezopasan)
S(CH2CH2Cl)2 + 2H2O → S(CH2CH2OH)2 + 2HCl ∙ nascentni (slobodni radikal) koroziv
 oksidacijom se pretvara u netoksična i manje toksična jedinjenja sulfoksida i sulfona
toksičnost
 ALKILIRAJUĆI agens - I grupa karcinogena
 remeti energetski metabolizam
 intracelularna akumulacija Ca2+
 hiperholinergički efekat
 PLIKAVAC, deluje na sluzokožu i ima jako vezikatorno dejstvo na kožu
 lako prodire kroz kožu izazivajući svrab, plikove koji se šire i spajaju, prodire dublje u kožu i
denaturiše proteine (opšta toksičnost)
 prodire kroz odeću, obuću, drvo,
 deluje korozivno i na neke metale
 deluje i kao SUZAVAC
 liposolubilan
mehanizam dejstva
 blokira -SH grupe u protoenzimu osetljivih ćelija i sprečava normalan rad tih ćelija izazivajući opštu
toksičnost - zahvaćen je ceo organizam
 H2O sadžana u ćelijama reaguje sa iperitom i nastaje nascentni HCl↑ koji je slobdan radikal i prodire
duboko u kožu i izaziva korozivne povrede

Simptomi

 Eritem → svrab → plikovi koji rastu i spajaju se → opšta toksičnost

 Klinička slika
- Odsustvo nadržajanog dejstva i bola na mestu kontakta
- Usporen razvoj kliničke slike (4-36h)
- Dug oporavak

 KOŽA:
 Vaskularne promene
 Edemi
 Senzibilizacija
 OKO
 konjuktivitis
 fotofobija
 promene na rožnjači
 PLUĆA
 bronhopneumonija
 KRV
 leukopenija
 anemija
 limfopenija
 lipoproteinemija
 poremećaj koagulacije
 SISTEM ZA VARENJE
 salivacija
54
  prolivi
 hipersekrecija
 gastroenterokolit
 REPRODUKTIVNA TOKSIČNOST
 spermatogeneza - ↓spermatozoida, resorpcija fetusa, preimplantacioni
pobačaji, ↓implantacije embriona
 KARCINOGENOST
 GENOTOKSIČNOST
Terapija
 osloboditi se odeće i pokušati ukloniti iperit sa kože upijajući ga hartijom (ne trljati i ne pritiskati)
 povrede isprati OKSIDACIONIM SREDSTVOM (KMnO4, hloraminima, hipohloritom) koji će oksidisati
iperit (do sulfoksida/sulfona) i pretvoriti ga u neaktivno jedinjenje
 oči i usta isprati izotoničnim NaHCO3
 za dekontaminaciju odeće i obuće koristiti HLORNI KREČ (deluje oksidaciono)
 zaštita: gas maske, specijalna odela
Analitika
 uzorak: zagadjen teren, odeća, voda
 ne u organima
1. sa REAGENS HARTIJOM natopljenom npr. Metilcrvenim, hidrolizom iperita nastaje HCl koja oboji
indikator - nespecifična reakcija
2. sa GRIENARDOVIM REAGENSOM (NaJ + CuSO4 - katalizator)
- ukoliko ima dosta iperita dobijamo kristalni talog, a manja količina daje zamućenje

Azotni iperit - tri hlor tri etil amin

 toksičniji je
 deluje citotoksično na ćelije koje se brzo dele
- hematopoezne
- germinativne
- ćelije imunoodbrane
 bilo je pokušaja primene ovih jedinjenja za lečenje kancera
POLIHLOROVANI BIFENILI

 apochlor
 pyranol
 pyracene
 kanechlor
 homolozi
 lipofilni i perzistentni t1/2 = 1-6 godina
 primena
- u izradi lubrikatnih ulja
- aditivi u bojama i formulacijama pesticida
- plastifikatori
- adhezivi
- zaptivne smeše
- imerziona ulja
- dielektrici (transformatorima, kondenzatorima, sys za prenos toplote, hirauličnim sys)
 Toksičnost:
- Repro-
55
 - Neuro-
- Imuno-
- Derma-
- Kancerogeni
 Mehanizam
- Vezivanje za Ach receptore u citoplazmi → povećanje genske ekspresije
BR – BROM(STR 59)
 bromine tablets are actually a compound of bromine and chlorine (1-bromo-3-chloro-5,5-dimethylhydantoin)
 hipobromidna kiselina HOBr
 http://www.tps.com.au/pools/bromine.htm

toskikološki značaj
 mali
 slučajna
 industrijska
osobine
 tečnost sa visok napon pare pa se iznad nje stvara crveno-mrka para
 miris: karakterističan
 Rastvorljivost:
- u H2O, ali sa njom ne reaguje (bromna voda)
- u CHCl3
 Primena
- Proizvodnja organobromnih jedinjenja
 Dobijanje
Cl2 + 2Br- → Br2 + 2Cl-
Toksičnost
 Br > Cl
 Pare su zagušljive i opasnije od Cl
 0,05mg/l posle zadržavanja u prostoji → trovanje
Simptomi
 Iritans
-respiratorni trakt (sluzokože organa za disanje)
-Udisanje i malih količina izaziva GUŠENJE i KAŠALJ
-Sluzokoža očiju i nosa
-koža
 Rane i opekotine sa jakim bolovima
 Teška trovanja → edem pluća
Trapija
 O2, NH3, NaHCO3
 Ista kao kod hlora, a opekotine na koži se leče kao i druge opekotine
Analitika
 Uzorak: VAZDUH
 Indirektno (kvantitativno odredjivanje)
Br2 + 2KOH → KBr + KBrO + H2O
KBrO + H2O2 → KBr + H2O + O2
sav brom predje u bromid i odredjuje se

56
 2KBr + Cl2 (krečna voda) →CHCl3→ Br2 + 2 KCl
Br2 se rastvara u hloroformu i boji ga žuto-mrko
I- JOD ( STR 60)
Toksikološki značaj
 Istorijski značaj
- Samoubilačka
- Medicinska
Česta jer se koristi kao lako dostupno dezinfekciono sredstvo
 Izvor trovanja: jodna tinktura - upotrebljava se samo spolja (dodaje joj se KJ koji usporava stvaranje
HI kiseline koja nastaje usled oksidacionog dejstva J2 na alkohol koi uvek sadriži i odredjeni %vode)
I2 + H2O → HI + HOI
 Akutno trovanje: 6-10g tinkture
Osobine
 Na sobnoj t je ČVRST ali otpušta pare karakterističnog mirisa
 Zagrevanjem daje ljubičastu paru (ime jod potiče od grčke reči ioeidēs, što znači ljubičast)
 Rastvorljivost
- H2O - slabo
- Alkohol, hloroform, etar, CS2 - dobro
 Jod je esencijalni element - neophodan za sintezu hormona tiroidee T3, T4
- Jodiranje soli - nedostatak I - teški poremećaji u rastu i razvoju (hipotireoza)
Simptomi
 Akutno trovanje
- Osećaj jake toplote u grli u stomaku
- Jak bol
- Muka, povraćanje, proliv, ↑lučenje pljuvačke
- Hipotermija (↓to)
- slab puls
- Sluzokoža obojena mrko-žuto
- Smrt
 Hronično
- Poremećaj rada tiroidee
Terapija
 Povraćanje/ispiranje želuca
 Na2S2O3 u mlakoj vodi
 Skrob razmućen u većoj količini vode
Analitika
 Uzorak: URIN
- Apsorbovani elementarni I se u organizmu brzo pretvara u alkalne jodide koji se brzo
eliminišu preko mokraće (NaI, KI) → ispitivanje u urinu
 Jednim delom ostaje u elementarnom stanju i njegovo prisustvo se konstatuje prilikom DESTILACIJE
organa → ljubičast pare
 Elementarni jod se može EKSTRAHOVATI iz organa/sumnjivih tečnosti mućkanjem uzete probe sa CS2
ili CHCl3 → rastvarač se boji u ljubičasto

57
 II grupa - lako isparljivi otrovi (str 61)
 Fosfor  Hlorirani ugljovodonici  CS2
- Organofosfatni otrovi - Dihlormetan  Benzen
 Insekticidi - Hloroform  Toluen
 Nervni bojni otrovi - Tetrahloetan  Ksilen
 HCN - Ugljentetrahlorid  Anilin
 CH3OH - Trihloretilen, THE  Nitrobenzen
 C2H5OH  Etilen-glikol
 CH3COOH  Propilen-glikol
 Hloral-hidrat
Opšte osobine lako isparljivih otrova
 laka isparljivost → lako dospevaju u organizam
 lipofilne → lako prelaze iz pluća u krvotok i tako dolaze do ciljnih mesta delovanja
 teško je odrediti zbirnu toksičnost
 Unos
- RESPIRATORNI PUT - dominantan
- Koža, per os - redje
Toksični efekti
 različiti, zavise od ekspozicije, sastava (promenjlivost sastava rastvarača), medjusobnih interakcija komponenti
i svodi se na 3 efekta
- adicija (2+2 = 4)
- sinergizam (2+2 = 10)
- potenciranje dejstva (2+0 = 6)
 svaki toksični efekat zavisi od doze na radnom mestu i u životnoj sredini, kao i od dužine ekspozicije
 Doza je izražena kao konc/zapremina
 Jedinice doze su mg/l, mg/m3, ppm, mmol/l
 Ekspozicija
- akutna
- hronična
 toksične supstance koje su liposolubilne - pri prvom udisaju stižu do target organa, svakim udisajem
ubacujemo toksične materije u organizam, a izdisajem izbacujemo 1 njen deo...
 MDK (maksimalno dozvoljena koncentracija) gasova, para ili čestica prašine u prostorijama u kojima rade
radnici a koja ne dovodi do štetnih efekata
 Faktori od kojih zavisi opšta i posebna toksičnost:
- Hemijska stuktura
- Način, stepen i dužina ekspozicije (doza)
- Prisustvo drugih organskih komponent
- Osetljivost organizma
 Idiosinkrazija - farmakološki gledano to je enzimski ili genetski defekt koje je u u užem
smislu vezan za dejstvo leka
 Osnovno dejstvo je na CNS
- Depresija CNS tipa anestezije
 Toksični efekti na CNS izazivaju sledece simptome (redom)
1. Gubitak orijentacije
2. Euforija
3. Vrtoglavica
4. Konfuzija
5. Gubitak svesti
6. Paraliza
7. Konvulzije
8. Smrt nastupa usled prestanka rada srca i pluća

58
 Trovanja
- Akutna
 U sliku opisa uzroka ne ulaze metaboliti pošto je to obično akutno trovanje, metaboliti
nemaju vremena da ispolje efekat
- Hronična
 Nastaju usled ponovljene ekspozicije u dužem vremenskom periodu
 Bitni metaboliti
 Poremećaji CNS u domenu senzornih, kognitivnih, emocionalnih i motornih f-ja
 Posebni efekti
 N-heksan → neurotoksičnost
 Etilen-glikol →reproduktivna toksičnost
 Benzen → hematološka toksičnost
 Bitne metaboličke reakcije
1. Ubacivanje O2 u molekul (oxidacija, sistem enzima P450)
2. Indukcija enzimske aktivnosti sistema cyp450 i drugih enzima u jetri → nastaje pormećaj u procesu
metabolisanja zbog dejstva na odgovorne enzime
3. Formiranje reaktivnih metabolita i slobodnih radikala koji se često javljaju u procesu metabolisanja
organskih r-rača, a posledica je zasićenje ili neefikasnosti odbrambenih mehanizama organizma
 Rezultat ovih reakcija
- Promene u makromolekulima (proteini, lipidi, DNK, RNK)
- Inaktivacija receptora (vezano za CNS)
- Inhibicija enzimske aktivnosti

- Proizvodi metabolizma, slobodni radikali imaju mutageno i kancerogeno dejstvo

Opšta metod izdvajanja

 Lako isparljivi otrovi iz biološkog materijala lako isparavaju sa vodenom parom i dobijamo ih u destilatu
biološkog materijala

 Biološki materijal se usitni, homogenizuje i onda se podvrgne destilaciji. Kupatilo treba da bude sa zasićenom
koncentracijom soli (da se ↑ to kupatila ali ne toliko da se degradiraju organske materije). U destilat sa
tečnostima odlaze i čvrste isparljive materije.
 Primeri: fosfin, alkohol, organski rastvarači, elementarna živa
 Otrovi ove grupe istražuju se u organima po sistemskom toku analize u probi 1.
 U probu 1 doda se H2O dok masa ne postane žitka, pa se doda vinska kiselina da reakcija bude kisela (kako
NH3 ne bi ometao fosforescenciju)
 Unese se u destilacioni aparat čiji hladnjak prolazi kroz široki metalni crno obojeni omot koji na sredini ima
otvor kroz koji se gleda da li ima fosforescencije
 Destilacija traje dok 2/3 tečnosti ne predje u destilat, a vrh cevi kroz koji izlazi treba da bude zamočen u H2O
(sa malo alkalija da bi se sačuvala i HCN)
 Ako ima P on će kondenzovati u obliku bledo-žutih kuglica

P – FOSFOR(STR 78)

Toksikološki značaj

 Alotropske modifikacije
- Beli
 jak otrov
 ranije se koristio za pravljenje šibica ali je izbačen iz upotrebe i zamenjen crvenim u
kombinaciji sa drugim jedinjenjima (SbS, KClO3)
- Cveni
 Ne resorbuje se → bezopasan
 Trovanja
- Industrijska
- Slučajana
59
  Rodenticidi (paste skrivene u hrani - deca i kućni ljubimci)
- ekotoksikologija - zasićenje vodotoka i zemljišta fosfornim jedinjenjima, a posledica je korišćenja
veštačkih đubriva, od ukupne količine P 20-40% potiče od površinski aktivnih materija
(deterdženata)
 Primena
- Metalurgija (fosfidi, Cu-fosfid, fero-Si-Ca-fosfid koriste se za prečišćavanje legura
- Raticidi i insekticidi (Al-fosfid, Zn-fosfid)
 Izvori
- Dobijanje belog P iz P-minerala
- Pri dobijanju crvenog iz belog P
- Pri izradi P-bronze
- Katalizator u industiji petroleja
- Pirotehnika
- Industrija veštačkih đubriva
Osobine
 Beli P - čvrsta supstanca, svetložute boje, sveže istopljen je providan ali posle stajanja postane neprovidan
 Nerastvorljiv u H2O ali destiliše sa vodenom parom (kis. sredina)
 Liposolubilan
 Lako zapaljiv
 Miris: ≈ ozon
 Fosforescira - svetli u mraku što je posledica da je jako REDUKCIONO SREDSTVO i ima veliki afinitet za O2
2P + 2O2 → P2O3 + O (fosfor-trioksid fosforescira u mraku)
O2 + O → O3 (karakterističan miris)
P2O5 + O2 → P2O5 (gubitak fosforescencije)
Najčešće izbljuvci fosforesciraju u mraku. NH3 i H2S sprečavaju fosforescenciju
- U prirodi se ne nalazi u elementarnom stanju već u obliku apatita i složenih F i Cl jedinjenja
 Crveni P se pali na 400, a beli na 39oC
 FOSFIN, PH3 (veoma značajan u toksikološkom smilsu)
- bezbojan, otrovan gas
- miris: beli luk
- nastajanje
 fosfidi u kontaktu sa H2O ili H+
 fosfor sa alkalijama
 kod dobijanje acetilena iz Ca-karbida
 P2H4 - difosfin - veoma otrovan
 Beli P oksidiše i nastaju H3PO2, H3PO3, H3PO4 (soli hipofosfiti, fosfiti, fosfati su bezopasne)
 Toksičan pri svim putevima ekspozicije
Simptomi trovanja
 Klinička slika - ingestija (3 faze)
1. Gastrointestinalna
2. Oporavak (nekoliko sati do nekoliko dana)
3. Sistemska toksičnost... konvulzije, koma, šok i smrt
 Akutno
- Podrigivanje (miris belog luka u izdisaju)
- Izbljuvci fosforesciraju
- Nekoliko sati posle javljaju se jači simptomi
 jaki bolovi u stomaku
 glavobolja
 paraliza
 anurija
 smrt nastaje odmah ili nakon 10-12 dana zbog prestanka rada vitalnih organa
 Hronično
- Retko
- U industriji kazaljki časovnika
- Nekroza donje vilice, nekroza vodi ka infekcijji
- Zapaljenje organa za varenje
- Nekroza jetre
60
 - Žutica (dejstvo na hematopoezni sistem)
 Trovanje PH3
- Gušenje
- Opšta slabost, vrtoglavica, glavobolja
- Smrt usled srčanog kolapsa i edema pluća
- Hronični efekti su isti kao oni izazvani belim fosforom
 Liposolubilan - brzo se deponuje u masnom tkivu kao nepromenjen odakle se oslobadja i ispoljava toksične
efekte
Patogeneza
 Jako redukciono sredstvo → sprečava intraćelijsku oksidaciju (inhibira enzimske procese )
 Inhibira enzimske procese u jetri i dovodi do POREMEĆAJA METABOLIZMA
- UH
- Masti
- Proteina
- redukcija glukogena dovodi do ↑ depozicije masti
 ima veliki afinitet prema koštanom tkivu pa izazivA OSTEOPOROZU i dekalcifikaciju
 izaziva periferna oštećenja krvnih sudova što vodi do smenjenja cirkulacije i nekroze
Terapija
 povraćanje ili lavaža želuca
 1-2% KMnO4 - antidot dok su P i fosfiti u želucu (oksidiše P u fosfate)
 Ca-glukonat i.v. za normalizaciju Ca u organizmu
 Može belančevinasta voda
 Mleko- NE - (masnoća iz mleka olakšava rastvaranje P)
 Treba izvršiti rehidrataciju i korekciju elektrolita
 Hronična trovanja
- Simptomatska
 Ukoliko dodje do nekroze kosti → hirurški zahvat
Analitika
 Uzorak: ORGANI, HRANA, VAZDUH
 Ispitivanje treba započeti što pre pošto se elementarni P brzo oksidiše u kontaktu sa vazduhom pa je njegovo
istraživanje kasnije teže
1. Osobine fosforescencije - ispitivani materijal se prenosi u mračnu sobu
2. Prethodna proba sa 2 reagens hartije
- AgNO3 - pocrneće
2P + 3AgNO3 + 3H2O → Ag3P + H3PO3 + 3HNO3
2H3PO3 + AgNO3 → Ag↓ + 2 H3PO4 + NO
- Pb(CH3COO)2 - ne daje pozitivnu reakciju, neće pocrneti
-
3. Specijalna istraživanja
- MITŠERLIHOVA METODA
 Zasniva se na osobini elementarnog P da destiliše sa vodenom parom i da dolazeći u
kontakt sa malom količinom vazduha u hladilici oksidiše i fosforescira (bledozelenkasto)
 Vrlo osetljiva
 Fosforescenciju ometaju
 NH3 pre destilacije smeša organa se zakiseli vinskom kiselinom da bi se vezao stvoreni NH3
 H2S
 Alkohol
 Etar
 Benzen
 Terpentin
 Nije siguran dokaz (I pre nego što se materijal podvrgne ispitivanju fosfor se može
oksidovati i preći u hipofosforastu i fosforastu kiselinu (lažna negativna reakcija)) pa se
radi i Dusar-Blondlotova reakcija

61
 - DUSART-BLONDLOTOVA METODA za istraživanje delimično oksidovanog P
 U slučaju da je fosfor oksidisan, ali da oksidacija nije potpuna već samo do hipofosforaste
i fosforaste kis H3PO2 → H3PO3 - ne postoje normalo u organizmu (H3PO4 postoji)
P → H3PO2 → H3PO3
 Indirektna metoda
 REDUKCIJA sa nascentnim H
H3PO3 + 8H → PH3 + 4H2O
 Ako se PH3 uvodi u dil AgNO3 → Ag3P, a u isto vreme delom se stvara metalno Ag i
H3PO4
PH3 + 3AgNO3 → Ag3P + 3HNO3
 Ako se na stvoreni Ag3P deluje nascentnim H ponovo će se stvoriti PH3
Ag3P + 3H → PH3 + 3Ag
 Smeša PH3 i H2 gori zeleno i to je siguran dokaz da se u organizmu nalazi P
2. Kvantitativno odredjivanje
 Deo destilata probe 1 + ccHCl + ccHNO3 → ipraravanje + NH3 (u višku) + Mg → MgNH4PO4
(Mg-amonijum-fosfat)→filtriranje, ispiranje, sušenje →
žarenje uz Mg-pirofosfat → merenje (težina x 0,2787) = težina P u uzetoj probi destilata
3. Istraživanje PH3 u vazduhu
 Proba vazduha se propušta kroz r-or sublimata a stvoreni talog se filtira pa se nastala HCl titrira
rastvorom NaOH (VPH3 = VNaOH x 0,784)
PH3 + 3HgCl2 →P(HgCl)3↓ + 3HCl
ORGANOFOSFATNI OTROVI

toksikološki značaj
 Estri fosforne i tiofosforne kiseline
 Veoma jaki otrovi
 Trovanja
- Akutna oko 100 000 godišnje u svetu (20-30% je sa letalnim ishodom)
 Zločinačka
 Samoubilačka (20%)
 Slučajna (70%)
 Radnici u proizvodnji
 Nepoštovanje principa lične i kolektinve zaštite
 Inhalaciono i preko kože
- Hronična
 Dugogodišnje ekspozicije malim dozama
 Proizvodi prehrambene industrije, otrov može da penetrira u biljku,
 karenca 2 meseca
 Primena
- Insekticidi - lako dostupni
 2004 u SCG u upotrebi 19 aktivnih materija OFI

Osobine
 Uljaste tečnosti sa visokim naponom pare
 Liposolubilni
 Lako degradabilna jedinjenja
 Lako se resorbuju i preko kože
 Hidrolizuju u baznoj i neutralnoj sredini
 Afinitet ka nervnim ćelijama
 Bazirano na LD50 spada medju najtoksičnije za ptice i sisare
 Iako se preko 95% OFJ koristi van mesta guste naseljenosti, oni su najčepći uzrok trovanja ljudi pesticidima
 Nemaju mogućnost biomagnifikacije ali ulaze u lanac ishrane

62
Toksičnost
 Povećava se unošenem X=F u molekul
 Zamenom =O sa =S toksičnost ↓ opada
 Deluje inhibitorno na holiesteraze koje uništavaju višak stovrenog Ach na nervnim završecima
- nagomilavanje Ach → potenciranje parasimpatikusa (usporavanje srca, ↑peristaltika, širenje
krvnih sudova, sužavanje zenice - HOLINERGIČKI SINDROM)
Mehanizam dejstva
 Irevezribilna inhibicija enzima
ACH-ESTERAZE (prava, eritrocitna)
BUTIRIL HOLIN-ESTERAZE (pseudo,serumska, plazmatska, u jetri)
KARBOKSILESTERAZE
 Enzim je inhibiran kod trovanja, dolazi do nagomilavanja Ach → trovanje endogenim Ach (kao i fizostigmin)
I. Rani toksični efekat
1. Akutna holinergička kriza
2. Intermedijarni sindrom (1-4 dana) - slabost proksimalnih skeletnih mišića, paraliza kranijalnih
nerava, oštećenje mišića
3. Odložena periferna neuropatija (7-14 dana) simetrična senzomotorna aksonopatija
4. Specifične lezije organa
II. Kasni toskični efekat
8-20 dana posle trovanja
Interakcija sa neurotoksičnom esterazom
Nastaje naknadna polineuropatija
Ireverzibilna ataksija i paraliza ekstremiteta
 Hidroliza Ach - Ach-esterazama
1. Formiranje Michaelisovog komplexa
2. Acetiliranje OH-grupe serina (iz AchE)
3. Deacetilovanje
 Inhibicija AchE OFJ
1. Hidroliza OF estra
2. Fosforilacija enzima AchE (OH- grupe serina)
 Posle inhibicije u zavisnosti od strukture OF → starenje enzima = dealkilovanje i formiranje stabilne strukture
sa enzimom (bitno zbog terapije)
 Fosforilfosfataze - hidrolizuju OF (detoksikacija) → neaktivni metaboliti
Klinička slika
 Procena težine trovanja OFI u zavisnosti od aktivnosti holinesteraze
40-60% lako
20-40% srednje
<20% teško trovvanje
 Klinička slika (↑Ach)
1. Muskarinski
- Hipersalivacija
- Lakrimacija
- Muka, povraćanje, proliv
- Bronhoreja i bronhokonstrikcija
- Bradikardija
- Hipotenzija
- Mioza
2. Nikotinski
- Malaksalost, paraliza muskulature
- Tahikardija,
- ↑p
3. Centralni
- Nemir
- Tremor

63
 - Konfuzija
- Pospanost
- Delirijum
- Konvulzije
- Koma
- Prestanak disanja → smrt
 Ach je prenosilac AP na završecima holinergičkih neurona, prenošenje impulsa vrši se oslobadjanjem Ach u
sinapsama i neuromišinim spojnicama.
 Ach je transmiter
1. CNS
2. Parasimpatikus
3. Na nivou gangliona u VNS (simpatikus i parasimpatikus) - preganglijski, postganglijski nervi
koji inervišu koru nadbubrega
4. Somatska ploča-mišićna spojnica
5. Nikotinski, muskarinski receptori
- Muskarinksi - stimuliše ih muskarin, a blokira atropin
- Glatki mišići, srce, sekretorne žlezde
- Nikotinski - stimuliše ih nikotin, a blokira kurare
- Nervno-mišićne sinapse i autonomne ganglije
Terapija akutnog trovanja
 Aspiracija gornjih disajnih puteva - osposobiti kardiopulmonalnu funkciju
 CPR
 ATROPIN-SULFAT (fiziološki antagonist) i.v. 2-4 mg. Daje se svakih 5-10 minuta do atropinizacije (širenja
zenica, suvoća u ustima, crvenilo u licu, ubzan puls)
Uklanja muskarinske efekte trovanja OF i efekte akumulacije ACh kao što su
 Pojačana sekrecija u respiratornom traktu
 Bronhospazam
 Spazam glatkih mišića
Ne deluje na nikotinske efekte
 Lavaža želuca, aktivni ugalj, laksativi
 OKSIMI - pralidoxim ili HI-6
Reaktiviraju holinesteraze vezujući za sebe eo molekule OP-inhibitora i stvarajući fosforilisani oksim
 Antikonvulzivi - DIAZEPAM ili MIDAZOLAM
 Simptomatska terapija - ispiranje kože sapunjavom vodom ili 5% NaHCO3
Analitika
 Sprektrofotometrijski u UV i IR delu spektra
 Preko P, S ili F posle pirolize
 Indirektne biološke metode sa larvama insekata
 Identifikacija - bojene reakcije

Nervni bojni otrovi

 U opštoj formuli X=F ili CN
 Triloni
 Korišćeni u II svetskom ratu
 Bezbojne, uljaste tečnosti
 Tabun
- Miris: Ǿ
- Rastvoran u H2O i org. r-račima
- Raspadanjem oslobadja HCN (sa OH- ili [O])
- Može se uništiti amonijakom
- 10x toksičniij od HCN
 Sarin
- Miris: Ǿ
- Rastvoran u H2O
64
 - Najveći napon pare
- 30x toksičniji od HCN
 Soman
- Miris: na kamfor
- Nerastvoran u H2O, ali brzo i lako hidrolizuje
 Simptomi trovanja trilonima su slični drugim OFJ ali su mnogo intenzivniji
 Nagomilavanje Ach u CNS-u i PNS-u → preterana nadraženost celog holinergičkog sistema
Organofosforni insekticidi
 PARATION
- Metabolička aktivacija (Sulfoksidacija → paraoxon)
- Dokazivanje parationa u krvi:
U OH- sredini hidrolizuje do p-nitrofenola žute boje
 DEMETON
- Endoterapijski insekticid
- Bez mirisa
 TETRAETIL-PIROFOSFAT
- najtoksičniji
 MALATION (Letalna sinteza)
 ORTO-TRIKREZIL-FOSFAT
- Osobine
 Bezbojna, zejtinjava tečnost bez mirisa
 Teža od vode
 nerastvorljiv u vodi, dobro se rastvara u alkoholu, etru
- Primena:
 Omekšivač (indusrijskih plastičnih masa)
 Rastvarač (fenola)
 Impregnator (železničkih pruga)
 Antidetonator u gorivima
- Džindžer paraliza - paraliza prouzrokovana unošenjem falsifikovanog alkoholnog pića na bazi
djumbira, dodat OTP da bi imao odgovarajuća fizičko-hemijska svojstva
- Inhibitori AchE i NTE (neurotoksične esteraze)
- Simptomi
 GIT
 Muka, povraćanje, proliv
 PNS
 Polineuritis,
 Paraliza ekstremiteta (oštećenje - degeneracija naročito dugih aksona perifernih nerava)

HCN - CIJANOVODONIČNA KISELINA (STR 78-79)

Toksikološki značaj

 Cijanovodonična kiselina ii rstvorljivi cijanid spadaju u red najjačih otrova

 Trovanja
- Zločinačka - Masovna (II sv. ratu po gasnim komorama u koncentracionim logorima)
- Samoubilačka
- Slučajna
- Profesionalna (nastaju u raznim industrijskim procesima - u visokim pećima)
 Ekotoksikološki značaj - oslobadjanje velikih količina u vode
 Upotreba
- Industrija
 Galvanizacija
 Plastične mase
 Ekstrakcija plemenitih metala
 Soli cijanida koriste se za vadjenje Au iz ruda CIJANIDNIM postupkom,
65
 KCN i NaCN u smeši sa rudom gde ima malo Au (3%) →dobija se kompleks
K/Au/CN i to reaguje sa Fe3+ → K3[Fe(CN)6 ] fericijanid i elementarno Au. Ostaje
dosta soli CN koji se lageruju u zaštićenim basenima (kad ih probije voda dolazi do
zagadjenja vodotokova)
 Posrebrvivanje, pozlaćivanje
- U fotografiji
- Poljoprivreda
 Za uništavanje parazita u silosima
- Sredstva za dezinfekciju - ranije - masovna trovanja
 Moguća su trovanja hranom (gorki badem, koštice od breskve, kajsije)i galenskim preparatima
- U gorkom bademu nalazi se amigdalin i enzim emulzin koji razlaže amigdalin do glukoze,
benzaldehida i HCN
- Neke vrste pasulja sa Jave sadrže cijanogenetske heterozide koji hidrolizom daju glukozu, aceton i
HCN
- Galenski preparati sa gorkim bademom mogu dovesti do trovanja (sirovo ulje gorkog badema ima
4.5% amigdalina i 10%HCN)
Osobine
 Bezbojna tečnost
 Isparava na 27.5oC (leti)
 Miris: karakterističan, na gorki badem
 Rastvara se u H2O, slaba kiselina
 Smeša 2 tautomerna oblika (H-C≡N i H-C=N izocijanovodonična kiselina)
 Lako polimerizuje i stvara tamno obojene čvrste proizvode
 Lako destiliše sa vodenom parom (alkalna sredina destilata Na i KCN)
 Soli (KCN, NaCN i druge)
- Lako rastvorne u vodi
- Hidrolizuju (nastaje HCN u kraćem dodiru sa vazduhom)
2KCN + H2O + CO2 → K2CO3 + 2HCN
- Alkalni cijanidi sa drugim metalnim cijanidima daju
 DVOJNE SOLI koje su veoma otrovne (manje postojan kompleks, lako se oslobadja CN-)
AgCN + KCN → AgCN ∙KCN
 KOMPLEKSNE soli - nisu toksic (ne otpuštaju CN- jer zbog formiranja kompleksnih jona postojane)
4KCN + Fe(CN)2 → K4[Fe(CN)6] žut K-fero-cijanid
3KCN + Fe(CN)3 → K3[Fe(CN)6] crven K-feri-cijanid
Toksičnost
 LD HCN per os: 60-70mg - 1 kap
 LD so: 200mg (potrebno je da hidrolizuje)
 U prvom redu pogodjene ćelije CNS-a
 Slobodna HCN i rastvorljivi alkalni CN- su u pogledu dejstva identični samo što HCN deluje brže jer soli
moraju da hidrolizuju (brzina dejstva zavisi samo od brzine kojom organizam oslobadja HCN)
 Za razliku od CO gde se O2 uopšte ne nalazi u krvi, ovde je O2 prisutan, ali ne može doći do tkiva - imamo O2 u
cirkulaciji ali ne i u tkivu
 Posledice
- Hipoksija
- Acidoza
- Paraliza centra za disanje → smrt (nekoliko s posle udisaja HCN ili 1h nakon uzimanja soli)
- Stimulacija hemioreceptora u karotidi - kratki period hiperpneje → poremećaj rada ♥
- Hipoksična konvulzija
 Unošenje:
- Inhalaciono - najbrže
- Preko kože - profesionalna trovanja - ako je prisutan u atmosferi gde se radi, može doći do trovanja ako se ne koriste
zaštitne maske
 Veliki problem kod odredjivanja je taj što se HCN kao lako isparljiv lako gubi iz materijala, a takodje mala
količina HCN se brzo rasporedi po čitavoj telesnoj masi i teško se dokazuje.

66
Mehanizam toksičnog dejstva
 Protoplazmatični otrov
 CN- se vezuje za Fe3+ u enzimima - inhibira preko 40 enzima u organizmu, najvažniji je citohrom-oksidaza
citAA3 kompleks - prekida se transport e- sa citAA3 na molekul (učestvuje u ćelijskom disanju i vrši prenos
elektrona) tako da sprečava prenos O2 tj. onemogućava prenos O2 na nivou ćelije i dovodi do brze asfiksije
tkiva, blokirajući sve aerobne procese pa smrt nastupa brzo.
 Posledica: O2 se ne koristi, venska krv je bogata HbO, ne stvara se ATP → histotoksična (celularna) hipoksija,
suprotno kod trovanja CO
Simptomi
 Akutno
- Kod JAKIH doza, trovani trenutno pada uz vrisak, onesvesti se i posle par trzaja umire
- Kod SLABIJIH doza, dolazi do povraćanja, vrtoglavice, cijanoze lica, konvulzija, glavobolje,
psihičke smetnje, šetajući bol u oblasti srca, tahikardija, respiratorna depresija, aritmije,
hipotenzija, može se javiti pena na ustima
 Hronično
- Glavobolja, nesvestica, gubitak apetita, opšta slabost
Terapija
 O2
 AMIL-NITRIT (udisanje para) NaNO2 (i.v.) nastaje metHb (Fe3+) koji vezuje CN- jon iz krvi i nastaje
cijanometHb koji usporava dejstvo CN- i štiti citohrom oksidazu (cijanmetHb ima veći afinitet za CN- od
citohromoksidaze) pa ona ostaje slobodna da vrši ćelijsko disanje.
- 6%metHb je dovoljno za neutralisanje jedne smrtne doze cijanida u obliku cijanmetHb
- methemoglobinemija nije normalno stanje, ne sme biti apsolutna već samo 40% (nešto mora da
prenosi i O2 u krvi, ako je veća dati O2 i transfuziju krvi)
 10% Na2S2O3 i.v. ili ispiranje želuca - reaguje sa CN- koji se polako otpuštaju pretvarajući ih u rodanicide
(sulfocijanide) koji su bezopasni ili manje opasni i eliminišu se urinom
Na2S2O3 + CN- → SCN- +Na2SO3
 KMnO4 pretvara cijanide u bezopasne cijanate (OCN-)
 Analeptici i glukoza i.v. (HCN se adira na aldehidnu grupu i daje cijanhidrinsku reakciju)
Metabolizam
 Metabolišu se u mitohondrijama
 TRANSSULFURAZE (rodanaze) koje učestvuju u prenošenju atoma S sa tiosulfata do CN- jona pri čemu nastaje
tiocijanat (SCN-) koji se izlučuje urinom
Analitika
 Što pre jer su lako isparljvi a i zbog toga što sa SO2 i NH3 (raspadni produkti) gradi amonijum-sulfocijanid
(rodanid) i takva HCN se zove "maskirana HCN"
 Prethodna proba sa Grinjardovim reagensom
1. Reagens hartija sa pikrinskom kiselinom se stavi iznad materijala u zatvorenoj epruveti (krv) i ako materijal
sadrži i HCN nakon 2h će se reagens hartija obojiti crveno usled stvaranja crvenog izopurpurata - r-ja
specifična za HCN
2. Stvaranje Berlinskog plavog - Fe4[Fe(CN)6]3 feri-fero-cijanid
HCN + NaOH → NaCN + H2O
FeSO4 + 2NaCN → Fe(CN)2 + Na2SO4
Fe(CN)2 + NaCN → Na4[Fe(CN)6]
3 Na4[Fe(CN)6] + 4FeCl3 → Fe4[Fe(CN)6]3 + 12NaCl
3. Stvaranjem ferisulfocijanida crvenog Fe(CNS)3
HCN + NaOH + (NH4)2S2 → NaCNS + H2O + (NH4)2S
3 NaCNS + FeCl3 → Fe(CNS)3 + 3NaCl
4. Mikrohemijski - stvaranjem crnih kristala AgCN (iz AgNO3)
5. R-ja sa CuS (koristimo je kada imamo minimalne količine rastvora)
2CuS + 4KCN → 2Cu(CN)2 + 2K2S
67
 2Cu(CN)2 → Cu2(CN)2 + (CN)2
Cu2(CN)2 + 2KCN → K2[Cu(CN)] bezbojan
Nestaje crna boja sulfida usled pretvaranja u bezbojan komplex
6. Istraživanje "maskirane" HCN
Sulfocijanid se ekstrahuje i zatim se vezana HCN oslobadja iz njega smešom H2SO4 i K-hromata
7. Kvantitativno odredjivanje
- Gravimetrijski
Destilat + AgNO3 → AgCN ↓ sušenje→ merenje→m x faktor
- Volumetrijski
r-or analize + KOH → KCN, titracija sa AgNO3, gradi se rastoran kompleks, kad nema više KCN kap
viška gradi crni AgCN↓
- Kolorimetrijski - semikvantitativna
Stvaranjem Fe(CNS)3 i poredjenjem boje analize sa standardom feritiocijanata

ALKOHOLI
METANOL (STR 61)
Toksikološki značaj
 Ima veću toksičnost od etanola
 Trovanja
- Profesionalna
 Preko kože i udisanjem - stalno izlaganje dejstvu metanola deluje kumulativno pošto se sporo
metaboliše (5-10% sporije od etanola)
- Zločinačka
- Slučajna
- Medicinska - tehnički alkohol onečišćen sa 5% metanolon
 Dobija se suvom destilacijom drveta
 Primena
- u industriji
 boje i lakovi
 plastične mase
 fotografski filmovi
- špiritusne lampe (tehnički alkohol - denaturisani alkohol)
- u laboratorijama
 rastvarač organskih supstanci
 Bio bi izvanredno pogonsko gorivo za automobile jer nema izduvne gasove i ne zagadjuje okolinu
 Ne postoji porez (porez za etanol 100%)
 Destiliše na nižoj temperaturi od etanola pa se prvi dobijeni desitlat kod pečene rakije baci ("brlje" -
nekvalitetne rakije, uništavaju zdravlje, viski uopšte ne sadrži metanol)
Osobine
 Bezbojna tečnost lakša od vode
 Ključa na 65oC
 Miris: čist ima miris sličan etanolu, sirov ima neprijatan miris
 Gori bledoplavim plamenom
 Ukus: isti kao etanol → slučajna trovanja (slične su im osobine, razlikuju se GC i jodoformskom reakcijom)
Toksičnost
 10ml moguće slepilo
 30 ml može biti fatalno
 6-10 g per os - letalna doza
 Brzo prelazi u sve organe, prolazi sve ćelijske membrane i tamo gde ima više vode ima i više metanola (npr.
Očna vodica)
 Unos Per os
- Preko kože
68
 - Inhalaciono
Metabolizam
 Oksidacijom metanola nastaju HCHO i HCOOH. Nastajanje mravlje kiseline je brzo, ali je nastajanje
formaldehida veoma sporo i zato je metabolizam metanola sporiji od etanola.
 Metaboliše se istim putevima kao i etanol
- ALKOHOLNO-DEHIDROGENAZNI sys - dominantan kod čoveka i majmuna
- KATALAZNO-PEROKSIDATIVNI put - pacovi, zec, zamorac
- glodari brže metabolišu HCOOH od primata → greške u literaturi gde piše da je etanol i.v. manje toksičan
od etanola (exp. Životinje imaju drugačiji metabolizam od priimata) Metanol dat bilo kako je, za
čoveka, toskičniji od etanola
 Metaboliti perzistiraju u organizmu i dovode do metaboličkih promena - osnov: acidoza (HCOOH)
Simptomi
 10-30h nakon ingestije
- GIT - Hemijska iritacija mukoze
- Abdominalni bolovi, muka, povraćanje
- CNS
- Slično efektu EtOH (razlika je ODSUSTO EUFORIJE)
- Problemi sa vidom (optički nerv - target organ) - HCHO deluje na optički nerv i razara nervne ćelije
- Gubitak oštrine vida, fotofobija
- Osećaj "being in a snow storm"
- KVS i RS
- Tahipnea
- Kussmaul-ov respiratorni (duboko i otežano disanje kao posledica metaboličke acidoze) i
kardiovaskularni kolaps
- Gušenje
- Slabljenje pulsa, ↓to
- Proširene zenice
- Jaki bolovi u krstima, opšta malaksalost, bolovi u mišićima
- Smrt nastupa usled paralize respiratornog centra i prestanka rada srca, mogući su plućni edem i
edem mozga (nastaje usled nakupljanja HCOOH) - ko preživi ostaju poremećaji vida ili trajno slepilo
Terapija
 Izazivanje povraćanja i lavaža želuca (do 2h od ingestije)
 NaHCO3 (u dozi> 500mM u prvih nekoliko h) - Agresivna korekcija metaboličke acidoze -
 Antidotska terapija:
- ETANOL U DEKSTROZI - ima veći afinitet za alkoholno-dehidrogenazu pa se vezuje za enzime i tako
usporava stvaranje toksičnih metabolita (HCHO, HCOOH), a sam se metaboliše do CO2 i H2O
 20mM EtOH u krvi kompletna inhibicija metabolizma MeOH (dozvoljen sadrzaj EtOH u
krvi, u saobracaju je 17.4mM)
 10% EtOH je početna doza i doza za održavanje (10ml/kg)
 1ml/kg/h za trovane koji ne tolerišu alkohol
 2.5ml/kg/h za trovane koji tolerišu alkohol
 Provera sadržaja EtOH na 4h i sve dok sadžraj MeOH<6mM
 EtOH povećava t1/2 MeOH do > 30h, zato i.v. davanje EtOh traje > 48h kod teškog
trovanja MeOH
- 4-METIL-PIRAZOL (p.o - 10-20mg/kg/d) ihibitor alkoholne dehidrogenaze, ne dovodi do depresije
CNS
- Napadi (CNS) se tretiraju FENITOINOM (analeptik) voditi računa o stepenu depresije CNS i
hipoglikemiji)
- Hemodijaliza (peritonealna dijaliza) u slučaju
 Metaboličke acidoze i problema sa vidom
 Ingestija MeOH > 40ml
 Sadržaj MeOH 20mM
 Kod pacijenata sa obolelim bubrezima
 i.v. administracija EtOH se udvostručuje tokom HD ili se dodaje direktno u tečnost za
dijalizu
- Inhibicija alkoholne dehidrogenaze je fundamentalna u tretmanu trovanja MeOH

69
Analitika
1. GC - metoda izbora
 Uzorak: biološki materijal
 Alkoholno piće
 Vazduh
2. Hemijska metoda: Odredjuje se u alkoholnim pućima oksidacijom sa KMnO4 do HCHO koji sa fuksinom daje
fuksin-formaldehid koji je ljubičaste boje i meri se spektroskopom (na vežbama)
- Metanol se oksidiše do formaldehida koji reaguje sa Šifovim reagensom (Nu - adicija) daje
ljubičasto obojen adicioni proizvod

3. Enzimske metode - skupe ali osetljive

4. Oksidoredukcione metode
- Nespecifična
- Indirektna
- Osetljiva
5. Proveriti prisustvo/sadržaj paracetamola/salicilata (kod pokušaja samoubistva), MeOH može maskirati
simptome trovanja salicilatima

ETANOL- STR 63
Toksikološki značaj
 Acc čistim alkoholom - overdoza - smrt - retko
 Hronična
- Alkoholizam = etilizam - česta (uzročnik 50% ubistava i saobraćajnih nezgoda)
- Profesionalna - inhalaciono i preko kože

 Globuin nadjen u krvi kod alkoholičara je indikator potencijalnih alkoholičara

 Def: Alkoholičar je svako ko ima potrebu da bar 1 dnevno uzme 1 čašicu alkohola - teža fizička i psihička
zavisnost od heroina
 WHO: sindrom alkoholne zavisnosti je stanje fizičkog i psihičkog porekla do koga dolazi zbog čestog uzimanja alkoholnih pića.
Karakteriše se specifičnim ponašanjem koje uključuje stalnu ili povremenu potrebu za unošenjem alkohola, da bi se iskusili
njegovi psihički efekti i izbegle nelagodnosti koje nastaju u njegovom odsustvu. Tolerancija može ali ne mora biti prisutna.
 Klasična definicija: alkoholizam je hronični poremećaj ponašanja. Manifestuje se ponovnim unošenjem alkohola u meri koja
znatno utiče na zdravlje, socijalni ili ekonomski život pojedinca.
 Biološka definicija: alkoholizam je hronična, primarna, nasledna bolest. Nastaje zbog psihološke osetljivosti pojedinca na
zavisnost, a karakteriše se: promenom tolerancije, psihološkom zavisnošću, gubitkom kontrole u piću.
 Dnevni unos od 150ml (120g) alkohola i više (visok rizik od stvaranja zavisnosti). Neki autori smatraju da je to
80g dnevno za muškarce, 60g dnevno za žene.
 Faktori koji doprinose nastajanju alkoholizma
- Biološki
 Genetska predispozicija (20-30-50% veći rizik)
 Konstitucija osobe
 Brzina nastajanja tolerancije
 Rizik od obolevanja (ciroza jetre i oštećenje mozga, Wernicke-Korsakoff sindrom)
- Sociološki faktori
 Običaji
 Proslave
 Uticaj svakodnevnog okruženja
- Iskustvo
 Ne/prijatnost nakon akutnog unošenja alkohola
 ISTORIJAT alkoholizma
- Pravljenje alkoholnih pića datira 8.000 godina unazad - drevni narodi Dalekog i Bliskog istoka (prvo alkoholno piće nastalo od meda)
- Egipatski papirusi sadrže dokaze o postojanju nekoliko različitih pića - freske u grobnicama ocrtavaju pijane ljude
- Hamuarabijev zakon (1700 p.n.e) - "ako prodavačica urminog vina umesto kukuruza uzme srebro, biće kažnjena i bačena u vodu" (žene
su prodavale vino i to je bio degradirajući posao)
- Smatra se da je Dionis naučio Grke da prve vino
- 5. vek p.n.e Platon je zabranio upotrebu alkohola mladjim od 18 godina, dozvolio umereno konzumiranje ljudima do 30 godina, a onima
preko 40 nije postavljao granice
70
 Primena čistog i denaturisanog alkohola
- industriji i zanatstvu kao rastvarč,
- Farmacija, medicina - r-rač, antiseptik
Osobine
 Bezbojna tečnost karakterističnog mirisa
 Lakši od vode, meša se vodom (zahvaljujući OH grupi koja gradi vodonične veze sa vodom)
 Kroz biološke membrane prolazi pasivnom difuzijom, u pravcu koncentracionog gradijenta
 Gori plavičastim plamenom (CH3CH2OH + 3O2 → 2CO2 + 3H2O)
 Lagana oksidacija
CH3CH2OH + O →

 Unet u usta jako peče sluzokožu

Toksikokinetika
1. Resorpcija
 Odvija se odmah u ustima i želucu pasivnom difuzijom,
 EtOH je slabo polaran, slabo naelektrisan, mali molekul koji ima i hidro i lipofilne osibine i zato dobro
difunduje kroz organizam
 Resorpcija zavisi i od sadržaja u želucu (ako je pun otežana je, ako je prazan - brža, na prazan stomak
kompletna apsorpcija se zavrsi za 1-2h, a na pun za 6h)
 Resorbuje se 20% u želucu, a veći deo u tankom crevu
 Metaboliše se linearno
 Za 6-8h se izmetaboliše sva količina
 Faktori koji utiču na apsorpciju
- Koncentracija EtOH u alkoholnom piću
- Brzina protoka krvi na mestu apsorpcije
- Iritatno dejstvo EtOH
- Brzina i način konzumiranja alkoholnog pića
- Tip pića i hrana
2. Distribucija
 Brzina postizanja ravnoteže pri distribuciji EtOH u organizmu zavisi od
- sadržaja vode u tkivima
- od prokrvljenosti (slabo prokrvljena tkiva (mišićno, masno, koža) sporije postižu ravnotežu, i
razlika među koncentracijama etanola u arterijskoj i venskoj krvi traje duže
- mase organa
- ne vezuje se za proteine plazme (iste doze EtOH će kod različitih osoba prouzrokovati različite
efekte zbog velike razlike u sadržaju vode i masti medju ljudima)
 Ulazi u sva tkiva i telesne tečnosti
3. Metabolizam
 Više od 90% EtOH se metaboliše do sirćetne kis, dok se preostalih 10% izlučuje putem urina, znoja ili
izdahnutog vazduha
 LD = 6g/kg čistog etanola
 Tri faze metabolizma:
1. Oksidacija etanola do acetaldehida
- NAD+ ZAVISNA ALKOHOLNA DEHIDROGENAZA (do 20mM EtOH - jedini) (jetra (80-90%), bubrezi,
želudac, mozak)
C2H5OH → acetaldehid
Acetaldehid →alkoholna dehidrogenaza (hepatociti)
CH3CH2OH + NAD+ →AD→ CH3CHO + NADH
CH3CHO + NAD+ →AD→ CH3COO- + NADH + H+
- Acetat napušta hepatocite i odlazi na periferiju
- Etanol se u organizmu pod dejstvom alkoholne dehidrogenaze prevodi u acetaldehid, a
dalje dejstvom aldehidne-dehidrogenaze prelazi u sirćetnu kiselinu (acetat) i acetil-ostatak
se vezuje za CoA pa nastaje acetilCoA koji ulazi u Krebsov ciklus (CO2 + H2O)
- Jedinstveni primer da se otrov metaboliše do prirodnih proizvoda

71
 - Brzina oksidacije alkohola do CH3CHO nije zasićenje alkoholne dehidrogenaze već nedostatak
koenzima. Ovaj nedostatak je urzočnik metaboličkih poremećaja kod alkoholičara
- ADH se inhibira 4-metil pirazolom i izobutiramidom
- KATALAZNI ENZIMSKI SISTEM (<10%, u patološkim stanjima, kada ima ↑H2O2)
- alternativni put za ljude, primaran za pacove
- katalaze pretvaraju etanol u acet-aldehid
- koenzim: H2O2
CH3CH2OH + H2O2 →katalaze→ CH3CHO + 2H2O
- CH3CHO se oksidiše pod dejstvom aldehidne dehidrogenaze do CH3COOH, a ona do CO2 i H2O
-MIKROZOMALNI ENZIMSKI OKSIDIRAJUĆI SISTEM (MEOS) (5-20%)
- smešten je u Er-u, vrši se oksidacija a koenzim je NADPH
- altervnativni sistem enzima i koristi se samo u slučaju prevelike doze EtOH unete u
organizam, brzina reakcije je 10x veća od one katalizovane ADH
- Cyp450 je medijator ove reakcije
CH3CH2OH + NADPH + H++ O2 →MEOS→ CH3CHO + NADP+ + 2H2O
2. oksidacija acetaldehida do sirćetne kiseline
- NAD+ zavisna ALDEHIDNA DEHIDROGENAZA, široko lokalizovana i van jetre, ekstrahepatični
metabolizam)
CH3CHO + NAD+ →ALDH→ CH3COOH + NADH
3. Metabolizam sirćetne kiseline do CO2 i H2O
- ACETIL-COA SINTETAZA i ACETI-COA LIAZA (acetat iz jetre se putem krvi distribuira u sva tkiva,
gde se u mitohondrijama i citosolu odvijaju ove reakcije)
CH3COOH + NADH + KoA →Acetil-KoA-sintetaza→ Acetil-KoA
Acetil-KoA →Krebsov ciklus (mitohondrije)→ CO2 + H2O
- Acetil-KoA u jetri: za sintezu masnih kiselina i holesterola
- Acetil-KoA u mozgu: prekurzor neurotransmitera acetil holina
- Acetil-KoA se u cikl. limunske kiseline oksidiše do CO2 i H2O ili se u jetri konvertuje u ketonska
tela ili se posredstvom citrata i ATP-citrat liaze prenosi u citoplazmu
Toksičnost
 Alkohol deluje na sve organe, i oštećuje ih, a najviše CNS
 Anestetik i depresor CNS-a (efekti su dozno zavisni)
- Pretpostavka da se anestetic dejstvo ne ostvaruje dejstvom na sinapse već na membrane
 Razvodnjava membrane ćelije, remeti membranski potencijal i normalan metabolizam ćelijske membrane,
jonske pumpe i mesta za neurotransmitere
 Interferira sa jonskim transportom (poremećaj Na/K-ATP-aze) in vitro je nadjeno da 5-10% alohola blokira
neuralni impuls, a in vivo je ↓sadržaj
 Ometaju metabolizam kateholamina, vitamina B6,
 Metabolizam i ponašanje zavise od prethodnog iskustva sa alkohoom
 RAS (retikulo-aktivacioni sistem) je prvi na koji deluje etanol. On je odgovoran za motorne procese zato se
kod pijanstva javlja krivudav i nesiguran hod, nekontrolisani pokreti, nemogućnost ustajanja sa stolice
 Dejstvo se ispoljava i na supresiju cerebralnog kompleksa (dozno-zavisno) odgovornog za ponašanje.
 Pretpostavka: mehanička dejstva na CNS je BLOKIRANJE N-METIL-D-ASPARTAT receptora u ćelijama mozga.
Inhibicija ovih receptora dovodi do produkcije cikličnog gvanozinmonofosfata (cGMP) koji izaziva ↓Ca2+ u
CNS i time se objašnjava gubitak pamćenja kod starijih alkoholičara (↑cGMP → ↓Ca2+ )
 Oštećenje jetre - ciroza je posledica prisustva CH3CHO, ↓NAD+
 NADPH dovodi do hipoglikemije, inhibira se glukoneogeneza, ↓koncentracija oksalacetata i piruvata i dolazi
do akumulacije masti u jetri. Dolazi do redukcije glicerola, što dovodi do akutnog hepatitisa i povraćanja,
dijareje, psihičkih problema, ↑serumskih transaminaza
 Nutritivni deficit - zbog nedostatka hranljivih materija
 Lomljenje kostiju - zbog nedostatka proteina
 Slabljenje imuniteta - nedostatak Ig
 Kategorije kliničke slike u zavisnosti od unete doze etanola
- Intoksikacija ili pijanstvo 100-150mg/dL
- Gubitak mišićne kontrole i kordinacije 150-200 mg/dL
- Snižen nivo svesti 200-300 mg/dL
- Smrt 300-500 mg/dL
72
Simptomi
 Akutno trovanje
- CNS depresija - Diureza
- Umerena vazodilatacija koja vodi blagoj - Nekontrolisano ponašanje i pokreti
hipotenziji - Hipoglikemija
- Crvenilo kože - Akutni pankreatitis
- Promenljivo širenje zenica - Atrialna fibrilacija
- Urtikarije - Acidoza (↑laktat) anjonski metabolički gap je
- Inhibicija spermatogeneze obično veći ako je pored etanola uzet etanol
- Hipotermija glikol ili metanol
- Tahikardija - Kongestivno srčano oštećenje
- Depresija miokarda - Aritmije
- Respiratorna depresija - Kardiovaskularni kolaps
- Sanjeno izbacivanje plućnog sekreta - Iznenadna smrt
- Pulmonarni edem
 Hronična intoksikacija etanolom
- Fetalni alkoholni sindrom kod trudnica
- Hronični pankreatitis
- Hematološki poremećaji
- Disbalans elektrolita
- Hipertenzija
- Kardijalna dilatacija
- Kardiomiopatije
- Malnutricija
- Gojaznost
- Hepatična disfunkcija
Mehanizam
 Direktno se vezuje za GABA receptore u CNS sedativni efakat sličan efektu benzodiazepina, koji se takodje
vezuju za ove receptore
 Mehanizam oksidativnog stresa
- Utrošak NAD+ (za oksidaciju etanola i acetaldehida) se nadoknadjuje
 u citosolu:
Piruvat + NADH+ →LDH→ laktat + NAD+ → acidoza
 U mitohondrijama
Acetoacetat + NADH+ →β HBDH→ β-hidroksibutirat + NAD+
- Reakcije u organizmu inhibirane zbog smanjenja nivoa NAD+ u jetri:
 Glikoliza
 Ciklus limunske kiseline
 Oksidacija masnih kiselina
 Glukoneogeneza

Fetalna toksičnost
 Prvi uslov fetalne toksičnosti: Alkohol prelazi u placentu, toksični produkti metabolizma majke
nagomilavaju se u fetusu
 Drugi: aminokiselinski sastav krvi majke je promenjen, a to se direktno ogleda na normalan proces rasta
fetusa, a posledica su poremećaji u koordinaciji, beba ima karakterističan izraz lica
 U težim slučajevima dolazi do mikrocefalije i mentalne retardiranosti kod deteta
Interakcije
 Alkohol + drugi organski r-rači → sinergističko dejstvo (sa CCl4, trihloretilen, hloroform)
 Istražuje se kancerogenost - sa drugim kancerogenima indukuje stvaranje malignih ćelija
Eliminacija
 Kinetika 0-reda (redak vid eliminacije)
 Koncentracija u krvi se snižava linearno
 Eliminiše se
- Urinom
- Izdahnutim vazduhom
73
 - Malo preko kože
Terapija
 HIPOGLIKEMIJA i DEPRESIJA DISANJA su po život najopasnija stanja usled trovanja etanolom
 Obezbediti ventilaciju (respiratorna podrška)
 Obezbediti i.v. pristup
- Infuzioni rastvor za korekciju statusa elektrolita
- Plazma ekpandere i vazopresorne lekove radi korekcije hipotenzije
 Održavanje telesne temperature
 Urgentna korekcija hipoglikemije
 Izazvati POVRAĆANJE ili LAVAŽU ŽELUCA ako nije prošlo više od jednog sata od ingestije etanola
 Kod alkoholičara dati 100mg tiamina (vit B1) da bi se sprečili neurološki ispadi

 Kod polisupstancijalnog trovanja primeniti slične tretmane, npr dati nalokson da bi se uklonila respiratorna
depresija, ako su opijati uzeti u kombinaciji sa etanolom.

 Preporuke o prednostima i nedostacima nekih tretmana

- Davanja EMETIKA se ne preporučuje zbog moguće CNS depresije i rizika od aspiracije
- Davanje AKTIVNOG UGLJA se ne preporučuje jer ne vezuje ni etanol ni metabolite (izuzetno u
polimedikamentoznom trovanju)
- FORSIRANA DIUREZA nije od koristi jer se 90% metabolizma etanola odvija u jetri, a samo 10%
se ekskretuje urinom ili ekspiracijom ili preko kože
- GABA receptor antagonisti (nalokson i flumazenil) ispoljavaju neznatan CNS efekat na
depresiju disanja etanolom, ne preporučuju se
- KOFEIN ne daje rezultate ubrzavanja metabolizma etanola
- Davanje glukoze je važno zbog korekcije hipoglikemije
- Intresantno je da infuzija fruktozom povećava klirens etanola za 25% (ali se ne preporučuje
zbog neželjenih efekata: laktat-acidoza, ozbiljna osmotska diureza i GIT simptomi)
- Hemodijaliza efikasno odstranjuje etanol (ali se izbegava jer je invazivna metoda). Primenjuje
se samo ako ne postoji dobar odgovor na suportivnu terapiju ili kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre
 Pošto se etanol razlaže enzimskim putem, a enzimi i enzimski sistemi imaju ograničen kapacitet i brzinu,
eliminacija etanola se ne može ubrzati
 Alkoholizam se leči DISULFURAMOM koji inhibira aldehidnu-dehidrogenazu pa se pri unosu etanola,
acetaldehid nagomilava što izaziva neprijatan osećaj vrtoglavice, povraćanja, crvenila lice i hipotenzije
Potrebni laboratorijski nalazi
- Serumska glukoza
- Sadržaj etanola
- Humani horionski gonadotropin u urinu trudnica
- Salicilati i acetaminofen u serumu (visok rizik morbiditeta)
- pH (kada se sumnja na polisupstancijalnu ingestiju, ko-ingestiju metanola, etile-glikola ili
ketoacidozu)
- pCO2 (govori o stepenu respiratorne depresije)
- Ca i Mg serumski: utrošak kod hronične intoksikacije
- Nivo elektrolita: na osnovu osmolarnosti može se izračunati konc. EtOH u krvi
- Sadržaj metanola: moguća ko-ingestija
Analitika
 Najadekvatniji način odredjivanja stepena alkoholisanosti je odredjivanje sadržaja u krvi
1. GC - metoda izbora
- Sudski priznata metoda
- Odredjuje se alkohol iz krvi - u zagrejani injektor se ubacuje krv - etanol isparava i odredjuje se
kao gas
- Najspecifičnija i najprecisniza metoda
2. Hemijska metoda - (K2Cr2O7)
- Oksidacija etanola K-bihromatom do CH3COOH, koncentracija EtOH se odredjuje preko viška
bihromata
- 3EtOH + 2K2Cr2O7 + 16HNO3 → 4 Cr(NO3)3 + 3CH3COOH + 4KNO3 + 11H2O

74
 - Metoda nije specifična, indireknta je, ali je osetljiva
3. Enzimska metoda
- Oksidaze reaguju sa alkoholom, a potrošnja se otkriva kao boja

 Nije na slajdovima:
1. R-ja stvaranja jodoforma (žut)
- Osetljiva, ali nije karakteristična (acetaldehid, aceton)
C2H5OH + 4J2 + 6NaOH → CHJ3 + 5NaJ + HCOONa + 5H2O
2. R-ja sa benzoil-hloridom
C6H5-COCl + EtOH + NaOH →C6H5COOC2H5 + NaCl + H2O, karakterističan prijatan miris estra
3. McNally metoda
- Ovo je oksidoredukciona metoda
- Krv mora da bude hemolizovana da etanol iz ćelija bude dostupan, dodaje se i kiselina da bi se
koagulisalii staložili proteini. Etanol se predestiliše iz krvi i bihromatom se oksidiše do CH3COOH, a
bihromat do Cr jona
- Indirektna - iz ukupne neizreagovane količine bihromata dobijamo izreagovanu količinu bihromata, a
preko nje i odgovarajući sadržaj EtOH

SIRĆETNA KISELINA
Toksikološki značaj
 Samoubilačka - jakim koncentracijama - esencija
 Slučajna
 Zločinačka ne zbog jakog i karakterističnog mirisa
Osobine
 Bezbojna tečnost, karakterističnog oštrog mirisa
 U prodaji - u više oblika koji imaju različit % sirćetne kiseline - glacijalna, esencija, vinsko sirće
Toksičnost
 40-50g (pola čašice) = letalna doza
 Ako se preživi trovanje, jednjak mora hirurški da se zameni
Simptomi
 Vrelina,
 Jako pečenje
 Jaki bolovi u ustima, jednjaku, želucu
 Rane koje teško zarastaju
 Dah na sirćetnu kiselinu
Terapija
 Ne izazivati povraćanje jer opet mogu nastati ane
 MgO (žareni) za neutralizaciju kiseline
 Simptomatska terapija - kortikosteroidi
 Mleko
Analitika
 Uzima se destilat probe 1 - destilacija sa H3PO4 uz KOH ili NaOH (da se prevede u acetat)
1. Sa alkoholom i ccH2SO4 →to→na vodemom kupatilu oseća se prijatan miris etil-estra sirćetne kis
2. Sa As2O3 uz zagrevanje
- Jak, odvratan miris oksida
- 4CH3COONa + As2O3 → 2 Na2CO3 + (CH3)2-As-O-As-(CH3)2
3. Kvantitativno odredjivanje u destilatu - vrši se titriranjem rastvorom NaOH

75
HLORIRANI UGLJOVODONIČNI RASTVARAČI

 Monohlormetan
 Tetrahlormetan
 Trihloretilen
 Hloroform
 Pentahloretan
 Tetrahloretan

 Toksičnost je vezana za oslobadjanje slobodnog R=Cl

 Hepatotoksični
 Nefrotoksični
 Kancerogeni - dokazano na životinjama, ovo su reaktivne, potentne molekule koje lako prolaze ćelijske i
subćelijske membrane i deluju na DNK
 Ima ih u bazenima i vodi za piće zbog hlorisanja vode (u vodi za piće su veoma opasni)
 Neprijatan ukus i miris
 Odlični su rastvarači
 Malo zapaljivi
Dihlormetan, CH2Cl2
 Nezapaljiva bezbojna tečnost
 Primena
- R-rač masti, ulja, smola, gume
- R-rač u proizvodnji plastičnih masa
- Odmašćivanja
- Ukljanjanja boja
- Ekstrakcija kofeina is kafe
- Upotrebljavan kao anestetik
 Najmanje toksičan halogeni derivat ugljenika
 Toksičnost
- Jetra
- Bubrezi
 Objašnjava se nastankom metabolita
- Pluća
- Žlezde sa unutrašnjim lučenjem
- Tumori
 Dejtvom enzima (izoenzima) P450 oksidaza nastaje formil-hlorid, a od njega preko intermedijera CO (kod
hroničnog trovanja u krvi se nalazi HbCO)

Hloroform, CHCl3
 Primena
- R-rač u industriji kao rastvarač za masti
- Služi za ekstrakciju alkaloida
- Anestetik, ali se ne koristi često zbog preosetljivosti nekih osoba, usled nečistoće hloroforma
dolazilo je do letalnih ishoda pa je zabranjen
 Osobine
- Bezbojna, nezapaljiva, teška tečnost
- Miris: karakterističan, sladunjav; sladunjav ukus
- Velik napon pare → laka isparljivost
- Pod uticajem svetlosti i vlažnog vazduha iz njega može nastati fozgen
2CHCl3 + O2 → 2COCl2 + 2HCl (0.5-1% apsolutnog alkohola sprečava ovu reakciju)
Oksidacija hloroforma je opasnost kod narkoze.
 Toksičnost
- Veće doze, a i niže koje se duže primenjuju dovode do oštećenja bubrega i jetre
76
 - Haloalkilacija ćelijskih makromolekula
- Lipidna peroksidacija (nekroza jetre)
- Povećanje koncentracije intracelularnog Ca (citotoksičnost)
- Vezivanje metabolita za proteine i lipide jezgra i DNK (karcinogenost)
- Neurotoksičan
- Hepatotoksičan
- Nefrotoksičan
- Karcinogen
- Teratogen
 Biotransformacijom nastaje metabolit fozgen u enzimskom smislu citohroma P450
 Brzo se eliminiše iz organizma (preko pluća)
 Terapija
- Povraćanje
- Čist O2 ili veštačko disanje
- Trovanog zagrevati, npr bocama sa toplom vodom
 Mere zaštite su jedinjenja sa sulfidrilnim grupama (-SH), npr L-cistein
- Inhibiraju nastajanje toksičnim hetabolita, naročito fozgena
- Fozgen se vezuje za proteine jetre i ↓glutation
Tetrahloretan
 Zasićeni derivat etana sa 4 molekula Cl - to mu daje veliku toksičnost, 10x toksičniji od CCl4
 Jedan od najtoksičnijih organskih r-rača
 Upotreba:
- Industrija
 Kaučuka
 Lakova
 Veštačke svile
 Kožna
- Za odmašćivanje
- Zbog velike toksičnosti sve se manje upotrebljava
 Osobine
- Bezbojna tečnost, miris: liči na CHCl3 ili CCl4
- Nije zapaljiv
- Veoma isparljiv
- Sa vlagom → HCl - nagriza Al
 Toksičnost
- Hepatotoksičan - žutica, ciroza
- Polineuritis
 Analitika
- Fudživaro reakcija sa Cl (opšta metoda za sve halogene derivate ugljovodonika)
- Karakteristična, osetljiva, pouzdna, nepoznat mehanizam r-je
- Sa piridinom u OH- sredini → ružičast proizvod koji se odredjuje spektrofotometrijski
- Slepa proba: obavezno - piridin može da sadrži supstance koje odredjujemo
Ugljenik tetrahlorid, tetrahlormetan, CCl4
 Odličan organski rastvarač
 Primena
- Uklanja mrlje
- Služi za čišćenje tepiha
- Insekticid
- Ekstrakcija masti biljnog i životinjskog porekla
- Antihelmintik
- Sredstvo za gašenje požara (nije zapaljiv i njegove pare sprečavaju sagorevanje)
 Osobine
- Nezapaljiva tečnost
- Nerastvoran u H2O, rastvara se u alkoholu
- Miris: sladunjav - podseća na CHCl3

77
 - Pod uticajem svestlosti i toplote → fozgen i HCl
 Toksičnost i simptomi
- Alkoholičari su osetljivi na dejstvo CCl4 pošto ima ADITIVNI efekat
- Akutno izlaganje izaziva jaku iritaciju očiju, nosa, grla, mučninu, povraćanje, glavobolju
- Simptomi nestaju sa prestankom ekspozicije
- Per os: povraćanje, gadjenje, dijareja, vrelina u stomaku, žutica, anurija, hemoragija
- Hronično izlaganje
 Hepatotoksičnost
 Smatra se referentnom supstancom za sva jedinjenja sa hepatotoksic efektom
 Nefrotoksičnost
 Biotransformacijom dolazi do razlaganja veze
izmedju C i Cl i nastaju reaktivni metaboliti -
SLOBODNI RADIKALI (SR)
 trihlormetil -CCl∙
 trihlormetilperoksid -∙OOCCl3 (-CCl3+O2)
 Ove reakcije vrše se u pristustvu citohrom
P450 oksidaza izoenzima Cyp2E1
CCl4 → ∙CCl3 → CHCl3 →[O] P450
→HOCl3 →
Cl2-C=CO →H2O, -HCl → CO2
 Slobodni radikali reaguju sa lipidima ER-a
stvarajući 2o slobodne radikale iz MK
 EtOH stimuliše mikrozomalne enzime jetre pa
oni dovode do nastanka SR i ispoljavanja jače
toksičnosti CCl4
 Davanjem vit E (antioksidans) postižu se
dobri rezultati
 Terapija
- Ispiranje želuca parafinskim uljem
- Davanje medicinskog uglja
- O2
- Suportivna terapija (jetra, bubrezi)
- Ne davatai adrenalin
 Analitika
- Za 24h se eliminiše iz organizma,
- kod hroničnog trovanja mogu se naći tragovi u URINU koristeći Fudživaro reakciju (sa piridinom
u OH- sredini → crveno-narandžasta boja)
Trihloetilen, THE, CHCl=CCl2
 Toksikološki značaj
- profesionalna trovanja - radnici su tromi, uspavani i imaju poremećaj jetrenih enzima
 Primena
- Organski rastvarač
 Rastvara čak i neke teško rastvoljive supstance - kaučuk, asfalt, smola
- "Suvo hemijsko čišćenje" odeće, tepiha, kože
- Odmašćivaje
- Ekstrakcija masti i ulja
- Industrija lepkov
- Čišćenje optičkih sočiva
 Osobine
- Bezbojna tečnost
- Miris: relativno prijatan
- Nerastvorljiv u H2O
- Nezapaljiv
 Toksičnost
- Narkolitično delovanje
- Po toksičnosti je izmedju CHCl3 i CCl4
- Hepatotoksičan je zbog = i Cl
78
 - Neurotoksičan (Interaguje sa konstituentima membrane neurona)
 Trigeminus
 Moždani nerv
 Optički nerv
- Nefrotoksičan
- Teratogen
- Karcinogen
 Metaboliti:
- CCl3COOH, eliminacija urinom
- 3-hloretanol
 Analitika
- Brzo se eliminiše iz organizma
- Mogu se naći metaboliti trihloretilena u urinu
- CCl3COOH - Fudživaro reakcijom (daje ružičast proizvod sa piridinom u OH- sredini)
 Obavezna slepa proba jer piridin može sadržati primese CCl3COOH

UGLJEN DISULFID, CS2

 Trovanja - profesionalna
 Primena
- r-rač u industriji i laboratorijama (dobar r-rač P, J)
- industrija
- glukoze
- veštačke svile
- gume
- kaučuka
- suvo čišćenje odeće
- uništavanje štetočina
- ekstrakcija masti i ulja
 bez njega nema viskoze jer se njegov -S-S- most ugradjuje u viskozu (radnici moraju da nose specijalne
maste i zaštitna odela)
Osobine
 mali reaktivan molekul
 bezbojna tečnost
 pare teže od vazduha
 čist CS2 nema miris
 zapaljiv
 lako rastvara masti, ulja, smole, kaučuk, P i J
toksičnost
 unos
- inhalaciono
- preko kože
 U visokim dozama deluje na CNS i PNS i dovodi do
- Epileptične konvulzije
- Koma, sledi smrt
 Hepatotoksičan
 Neurotoksičan
Simptomi
 Akutno trovanje
- Gadjenje, povraćanje
- Slabost u mišićima, grčevi
 Hronično trovanje
- Glavobolje
79
 - Simptomi nervnog rastrjstva
 Poremećaji pamćenja i govora, čula vida
 napadi bezrazložnog smeha ili besa
 halucinacije
Terapija
 simptomatska
 najvažnija je zaštita na radu

Metabolizam
1. Ditiokarbamati → konjugati sa glutationom
 Periferna neurotoksičnost usled interakcije sa
NH2 gr. proteina i nukleinskih kiselina
 Inhibicija dopamin-β-hidroksilaze usled
vezivanja Cu kao kofaktora
 Formiranje ditiokarbamatnog derivata sa
piridoksaminom dovodi do inhibicije
transaminaza i aminooksidaza
2. Formiranje reaktivnog S posredstvom
monooksigenaza
 Inhibicija MO dovodi do poremećaja
metabolizma endogenih i egzogenih jedinjena
Analitika
 uzorak: URIN - boca puna do vrha jer je CS2 lako
isparljiv. Propisno čuvanje uzorka: dobro zatvoreno na odredjenoj t, jako brzo se eliminiše - posle 24h 90%)
 95% se u nepromenjenom obliku eliminiše preko pluća (ne podleže metabolizmu)
 Spora distribucija kroz organizam
 1% se izlučuje urinom nepromenjen i to se dokazuje
 CS2 reaguje sa dietilaminom i Cu(CH3COO)2 → žuto obojena kompleksna so (izdvaja se destilacijom,
provlačimo ga kroz apsorbioni r-or Cu(CH3COO)2 i dietilamin)
- Intenzitet boje je proporcionalan koncentraciji uzorka

80
BENZEN
 Trovanja: profesionalna
 Primena
- Proizvodnja boja, lakova, mirisa
- Proizvodnja eksploziva (pogonsko sredstvo u eksplozivnim motorima)
- Proizvodnja gume
- R-rač u industriji kaučuka
- Ekstrakcija masti, alkaloida
 Dobija se "suvom destilacijom" uglja
 Antropogeni izvori: saobraćaj, rafinerije nafte, transport goriva, hemijska industrija, grejanje domaćinstava,
rastvarač
Osobine
 Bezbojna tečnost
 Miris: karakterističan
 Pare teže od vazduha
 Zapaljiv
 U H2O se slabo rastvara
Toksičnost
 Idiosinkrazija - genetski predodredjena preosetljivost
 Nosioci toksičnosti su metaboliti koji su jaki mitotski otrovi
- Fenol
- Pirokatehol
- Hidrohinon

 Citotoksični efekat - fenoksi radikal (mitotički otrov)

- Radikali generišu reaktivne kiseonične vrste
- Metaboliti direktno reaguju sa proteinima i DNK
Simptomi
 Akutno
- Dejstvo na CNS
- Smrt nastupa brzo, otrovani pada na zemlju uz jako preznojavanje, konvulzije
- Simptomi koji nastaju udisanjem malih količina nestaju čim se osoba iznese na čist vazduh
 Hronično trovanje
- Uglavnom profesionalno
- Dejstvo na hematopoezni sistem
 Eritropoeza: aplastična anemija, eritroblastna mijeloza, akutna eritremija
 Leukopoeza: neutropenija, leukocitoza, leukemija, limfocitoza
 Trombopoeza: trombocitopenija
 Usporavanje koagulacije
- Pulmotoksičnost
- Nefrotoksičnost
- Hepatotoksičnost
- Dece i žene, a naročito trudnice su osetljivije
- Kancerogen - izaziva akutnu mijeloidnu leukemiju
- Mutagen
- Reproduktivna toksičnost
- Imunotoksičnost

81
Metabolizam benzena u organizmu

 U jetri i koštanoj srž

 Lako je isparljiv i brzo se eliminiše nepromenjen preko pluća dok se deo transofrmiše u organizmu
 Intermedijeri su epoksidi
 OKSIDACIJA U FENOLSKE DERIVATE - glavna transformacija
 FENOLI su mitotski otrovi, izazivaju brzu destrukciju mesta na kome se nalaze, deluju na ćelije u procesu
deljenja, ihibiraju RNK u mitohondrijama jetre i koštane srži pa se javljaju aplastična anemija (↓Er, ↓leu,
↓trombociti) i mijeloidna leukemija (metaboliti se kovalentno vezuju za proteine iz ćelija pa dolazi do DNK
inicijacije leukemije)
 Fenoli se dalje koonjuguju u fenil-sumpornu i fenil-glukuronsku kiseline (čime se neutrališe delovanje
fenolskih derivata) i eliminišu se urinom
 Hindrohinon inhibira aktivisane IL-1 u koštanoj srži
 Toluol i dimetil benzen ne izazivaju mutaciju i kancerogene promene, kao ni aplastičnu anemiju
- Akutno dejstvo je slično benzenu, ali hronično je blaže jer ne nastaje fenol
Odredjivanje benzena u vazduhu
 Kondenzacioni proizvod benzena i formaldehida u kisleoj sredini oksiduje do crveno-mrkog jed.
- Na-nitroprusid 1%- standard

 Kod trovanja benzenom odredjuje se fenol u urinu (semikvantitativni test) sa Gibsovim reagensom i nastaje
plavo indofenolno jedinjenje

 Spektrofotometrijski u UV oblasti
 Benzen, toluen, ksilen imaju karakteristične apsorpcione trake u UV oblasti

82
TOLUEN
 R-rači, primena je slična kao kod benzena
 Kod akutnih trovanja su opasniji
 Hronična - manje opasna (ne nastaje fenol) pa se preporučuje zamena benzena gde god je moguće (manje je
isparljiv od benzena)
 Dovodi do povećanja koncentracije
- Dopamina
- Noradrenalina
- 5-HT
 Interaguje sa enzimima koji utiču na sintezu i razgradnju neurotransmitera
 Reaguje sa lipidima i proteinima membrana neurona
 Utiče na interakciju neurotransmitera i receptora
 Toksičnost
- Neurotoksični efekat
1. Akutni narkotični/subnarkotični sindrom
2. Pseudoneurastenični sindrom
 mentalna labilnost
 zamor
 poremećaj sna, ponašanja i adaptilnosti na stres
3. Psihoorganski sindrom
 dublje, stabilne promene mentalnih f-ja i senzomotorne koordinacije
 poremećaj ličnosti
- Hematotoskičnost
- Mutagenost, karcinogenost (IARC 3 grupa - ne može se klasifikovati prema karcinogenosti)
- Reproduktivna toksičnost
- Hepatotoksičnost
- Kardiotoksičnost
 Metaboliza

KSILEN
 Toksičnost
- Reaguje direktno sa lipidima u membrani neurona
- Povećava GABA A receptorsku funkciju
- Citotoksičnost
- Akutna
 Pospanost, glavobolja, vrtoglavica, gubitak koncentracije
- Hronična
 Neurotoksičnost
 Hepatotoksičnost
 Kardiotoksičnost
 Nefrotoksičnost
 Reproduktivna toksičnost
 Mutagenost i karcinogenost (IARC 3 grupa - ne može se klasifikovati prema karcinogenosti)
 Metabolizam

83
FENOL
 Trovanja
- Samoubilačka
- Profesionalna
- Slučajna
- Medicinska
 Jak dezinficijens, antiseptik
 Primena
- Industrija organskih jedinjenja
- Farmaceutskih preparata
- Eksploziva
- Boja
- Plastičnih masa
- Hartije...
Osobine
 Čvrst na sobnoj temperaturi
 Topi se na +40
 Miris: karakterističan
 Destiluje sa vodenom parom
 Ima kaustično dejstvo
 U velikim koncentracijama koaguliše proteine
Simptomi
 Zavise od količine i koncentracije sistema
 Akutno
- Neurotoksičnost
- Nefrotoksičnost
- Hepatotoksičnost
- Veće količine koncentrovanog r-ra
 Opekotine u ustima i GIT-u
 Kratkotrajno pijanstvo
 Neosetljivost
 Puls slabi
 T↓
 Smrt
- Lokalno dejstvo (fenolska gangrena) - lokalni kaustični efekat (denaturiše i precipitira proteine
→ protoplazmatični otrov)
 Hronično trovanje (udisanje para)
- galvobolje, kašalj, kožne erupcije
Terapija
 Šećerni kreč (šećer, kreč, voda)
 Belančevinasta voda
 Telo trovanog zagrejati
Analitika
 Odredjivanje fenola
- u urinu pomoću Gibbsovog reagensa
- u vodi sa 4-aminoantipirinom → antipirinska boja
 Kvantitativno odredjivanje
- Gravimetrijski (preko tribrom-fenola)
- Volumetrijski (titracija sa Br2 vodom)

84
ANILIN
Toksikološki značaj
 Trovanja
- Profesionalna
 Primena
- Veštačke boje
- Farmacija
- Industrija
Osobine
 Bezbojna tečnost, na vazduhu postaje mrko obojen
 Miris: specifičan
 Organska baza koja gradi stabilne soli
Toksičnost
 Prouzrokuje hronična profesionalna trovanja koa nastaju udisanjem pare anilina ili resorpcijom preko kože.
 Konjuguje se sa glukuronskom kiselinom i izlučuje putem urina
Simtomi
 Anilizam je prepoznatljiv po anemičnom izgledu,
 Deluje na
- CNS
- Krv
 Pretvara Hb u metHb → cijanoza (koža plavo siva oko noktiju, na nosu, obrazima) pa
radnici ovo trovanje nazivaju PLAVA BOLEST (može da se ispolji posle više godina
rada)
- GIT
- Bubrege
Terapija
 Simptomatska
 Fe3+ → Fe2+ neko redukciono sredstvo i.v. npr metilensko plavo
NITROBENZEN

 Koristi se u hemijskoj industriji boja, eksploziva, kao sastojak parfema

 Bledo-žuta tečnost, na vazduhu potamni
 Miris: gorki badem
 Liposolubilan
 Teži od vode i u njoj se ne rastvara, rastvara se u etru i alkoholu
 Toksičnost
- Per os
- Inhalaciono
- Preko kože
 Pretvara Hb u metHb → cijanoza
 Toksičnost anilina i nitrobenzena

Toksični efekat Anilin Nitrobenzen

Methemoglobinemija ++ +
Karcinogenost / 2B - mogući karcinogen
Neurotoksičnost + +
Hepatotoksičnost + +

85
ETILEN-GLIKOL, HO-CH2CH2-OH
Toksikološki značaj
 Trovanja
- Slučajna -odsustvo snažnog mirisa kod trovanog koji ostavlja utisak pijane osobe ukazuje na mogućnost trovanja EG
- Namerna
 Primena:
- Tečnost protiv zamrzavanja u automobilima (antifriz)
- U tečnosti za hidrauličko kočenje
Osobine
 Uljasta tečnost
 Veoma toksičan
 Bez mirisa
 Bezbojan
 Sladunjavog ukusa
Toksičnost
 Trovani može preživeti i veće doze ako se trovanje tretira na vreme i pravilno
 Za eksperimentalne životinje manje toksičan zbog različitog metabolizma
 Metaboliti su nosioci toksičnosti
- Metanol
- Benzen
- Fenoli
- Parahinon
- Malation
 Ca-oksalat kristali u urinu - indikator trovanja

 Depresorni efekat na CNS

 Metabolička acidoza
- Toksični oksidacioni produkt metabolizma EG, glikolna kiselina, kao i EG doprinose konvrziji
piruvata u LAKTAT
- Spora dalja konverzija glikolne kiseline u glioksalnu kiselinu doprinosi porastu toksičnosti
glikolne kiseline
 Nefrotoksičnost
- Oksalna kiselina ne doprinosi metaboličkoj acidozi, ali usled stvaranja Ca-oksalata, doprinosi
hipokalcemiji i depoziciji kalcijuma u tkivima
Metabolizam

Klinička slika
 Tri faze
1. CNS - max 12h kada je konc. metabolita ↑
- Slično trovanju etanolom, ali odsustvo zadaha na etanol je bitan momenat
- Konfuzija, ataksija, halucinacije, nerazgovetan govor i koma
2. Metabolička acidoza i kardiopulmonarna faza
- Muka, povraćanje,
- hiperventilacija,
- hipokalcemija (grčevi u mišićima),
- hipertenzija, tahikardija,
- Upala i edem pluća, RDS
3. Bubrezi - max 24-72h nakon ingestije
- Pojava kristala u urinu,
86
 - Oligurija i anurija
- Stvoren Ca-oksalat se deponuje u brojim tkivima širom celog organizma
- Moguć oporavak renalne funkcije (potrebno je 2 meseca)
 Ako se ne tretira, trovanje EG se može fatalno završiti 24-36h od ingestije
 Klinička slika kao i laboratorijski nalaz uz kalkulaciju anjonskog 2i osmotskog3 gapa pouzdana su indikacija
za tretman trovanog
Terapija
 Tradicionalni doskorašnji tretman - etanol, NaHCO3 i hemodijaliza
- C2H5OH kompetitivni inhibitor alkoholne dehidrogenaze
- NaHCO3 zbog metaboličke acidoze, ↑eliminaciju glikolne kiseline, inhibira precipitaciju
oksalatnih kristala (kl.nije dokazano)
- Hemodijaliza za uklanjanje metabolisanog etilen-glikola i acidoze
- Nedostaci: depresija CNS i hipoglikemija tokom tretmana etanolom
 Ca parenteralno reguliše disbalans Ca2+ (Ca2+-oksalat) i sprečava grčeve mišića
2+

 4-metil pirazol - specifični antidot (inhibitor alkoholne dehidrogenaze, onemogućava stvaranja EG

metabolita) (ne i etanol) - prednost primene 4-metil-pirazola je njegova sporija ekskrecija preko bubrega,
izostanak CNS depresije i hipoglikemije i lakše održavanje efektivnih koncentracija u plazmi
Analitika
 GC
 Hemijska metoda
 Enzimska metoda


2
Najvažniji joni koji određuju elektrolitni profil plazme su: Na+, K+, Cl- i HCO3-
• Razlika između sume katjona i sume anjona naziva se anjonski “gap” (AG)
• AG (mEq/L) = (Na+ + K+) – (Cl- + HCO3- )
3
OG = measured serum osmolality − calculated osmolality
Calculated osmolality = 2 x [Na + K mmol/L] + [glucose mmol/L] + [urea mmol/L]

87
PROPILEN GLIKOL, CH3-CH(OH)-CH2OH
 Trovanja - profesionalna
 Primena
- Antifriz, u sredstvima za odledjivanje
- Za pravljenje veštačke magle (u pozorištima)
- Sastojak boja, tkanina, ambalaža
- Kao rastvarač, lubrikans, inertni sastojak (u hrani, cigaretama, lekovima, kozm. prep.)
Osobine
 Viskozna bezbojna tečnost, bez mirisa
 Higroskopna
 Nizak napon pare
Toksičnost
 Unos
- Preko kože - kozmetički preparati →kontaktni dermatitis (eritemi na mestu aplikacije)
- Per os - hrana, antifriz, lekovi
 Kod bolesne dece dešavali su se letalni ishodi posle ponovljenje medikacije PG, CNS depresija i napadi
- i.v. - infuzije nekih lekova
- inhalaciono - zagrevanjem →pare, kao sprej →aerosol
 uporne kijavice i curenje sekreta iz nosa
 ispoljava vrlo nisku opštu toksičnost
- Pri visokim dozama kod životinja i ljudi jaljvaju se CNS, hematološki, hiperosmotski i KV
efekti
 Životinje trovane PG uginjavaju od CNS depresije, narkoze i respiratornog prekida
 Za ljude je procenjeno da je letalna oralna doza > 15 g/kg
 Mutagenost i karcinogenost: nema podataka da je mutagen
 Dosadašnji rezultati u humanim studijama ne potrvrdjuju reproduktivnu i razvojnu toksičnost
Metabolizam
 glavni metabolički put
- oksidiše se (alkohol-dehidrogenaza) do LAKTOALDEHIDA, a zatim do LAKTATA (mlečna kiselina)
posredstvom aldehid dehidrogenaza
- laktat se dalje metaboliše do PIRUVATA, CO2 i H2O
- laktat takodje doprinosi stvaranju glukoze preko glukoneogenskog puta
- laktat se preko fosfoenol piruvata može prevesti u glukozu (detoksikacija) i deponovati kao
glikogen
- Povećana produkcija mlečne kiseline rezultira METABOLIČKOM ACIDOZOM (metabolički anjojnski
gap)
 Alternativni put
- Konverzija laktaldehida u metilglioksal (posredstvom ADH) pa dalje do D-laktata (posredstvom
glioksalaze i GSH) se smatra alternativnim putem metabolizma
- D-laktat je slab supstrat za glukoneogenezu i akumulira se u organizmu više od L-laktata (pogotovu
u mozgu, gde je nizak nivo katabolišućih enzima)
- U uslovima povećanog nivoa ketona u organizumu (diabetes ili glad) sinteza metilglioksala je
povišena i nastaje više D-laktata
 Akutne toksične doze PG vode ka LAKTAT ACIODOZI
 Visoke doze L-laktata efikasno se konvertuju do glukoze
 D-laktat uglavnom ne podleže glukoneogenskom metaboličkom putu (kao L-laktat) te se akumulira nakon
subakutnog/hroničnog doziranja, kada nastaje D-laktat acidoza
 Očigledno je da laktat dehidrogenaza ima mnogo veći afinitet za L-laktat nego za D-laktat (hiralnost, kao
faktor ove supstratne specifičnosti)
Terapija
 Tradicionalna
- Etanol
- Korekcija acido-bazne ravnoteže (i.v. NaHCO3)
 Specifična
- Inhibicija ADH (4-metil-pirazol)
88
Analitika
 GC - metoda izbora
 Hemijska metoda (K2Cr2O7)
 Enzimska metoda

HLORAL-HIDRAT, CCl3-CH-(OH)2
Toksikološki značaj
 upotrebljava se kao hipnotičko sredstvo pa je do njega lako doći
- Sredstvo zloupotrebe
- Samoubilačka

 Primena:
- Hipnotik
- U terapijskim dozama za 1/2h izaziva zdrav san bez depresinih posledica po budjenju
- Sedativ
- Antikonvulziv
- U preoperativnoj medikacji i u postoperativnom periodu (analgetik (per os))
- Ublažava apstinencijalni sindrom zavisnika od lekova i alkohola
 Verovatnoća je da se depesorni efekat ostvaruje posredstvom aktivnog metabolita, trihloretanola
 Tolerancija se razvija veoma brzo (čak i nakon 2 dana ili 7 dana kontinuirane upotrebe
 Zavisnost: fizička i psihička
Osobine
 Bezbojni kristali
 Miris: aromatičan, probojni
 Lako rastvorljiv u H2O i organskim rastvaračima
 Alkalije ga razlažu na hloroform, formijat i vodu
Neželjeni i toksični efekti
 CNS
- Fotofobija
- Ataksija
- Košmarni snovi
- Pospanost
- Vrtoglavica, glavobolja, konfuzija
 KV
- ↓ kp
- Ventrikularne i atrijalne aritmije
- Smanjena kontraktilnost srca
- Skaćivanje refraktornog perioda
 GIT
- Iritacija
- Muka, povraćanje, dijarea,
- Stomačni bolovi
- Ileus
 KOŽA: nije uobičajeno, moguć svrab, urtikarije, ekcemni dermatitis, bule lezije, eritem. Ako se direktno
primeni na kožu ispoljava iritantno dejstvo
 Pad temperature
 Smrt usled parlize respiratornog sys ili srca
 Hronično trovanje: kožne erupcije i GIT poremećaji
Terapija
 Suportivna terapija podrazumeva održavanje
- Kardiovaskularne
 LIDOKAIN za terapiju ventrikularne aritmije
89
  PROPARANOLOL - lek izbora (HH čine srce osetljivim na dejstvo KA, a propranolol
blokira taj efekat)
- Respiratorne f-je
- Temperature
- Cirkulacije
 Gastrična lavaža neposredno posle ingestije HH
 Aktivni ugalj
 Hemodijaliza (otklanja se i HH i aktivni metabolit THE) daje najbolje efekte (kod najkritičnijih
intoksikacija)
Metabolizam

Analitika
 Brzo se raspada u lešu pa se mora istraživati brzo posle smrti
 Nepromenjen u želucu i izbljubcima
 U urinu redukovan
 GC - metoda izbora
 Hemijska metoda - Fujiwara reakcija (merenje THS)
 Enzimska metoda
***
 Hloral hidrat kao i barbiturati deluju hipnotički na obe faze sna (faza sporotalasnog spavanja i faza
paradoksalnog spavanja ili REM-faza sa intenzivnim snovima), narušavajući njihov odnos, skraćuju REM
fazu. Po prestanku uzimanja hipnotika, REM faza se kompenzatorno produžava i pacijent ima košmarne
snove, te iz straha da ih suzbije postaje zavistan od uzimanja hipnotika

90
 IV grupa  BILJNI I SINTETSKI OTROVI (str 104)
 prvi otrovi sa kojima su ljudi došli u dodir bili su biljnog i životinjskog porekla
 To je grupa otrova koja se izdvaja pomoću organskih rastvarača i čine je:
1) Hemijska jedinjenja sa više ili manje izraženim KISELIM karakteristikama
 Salicilna
 Oksalna
 Barbiturati
 OFJ
2) Hemijska jedinjenja više ili manje izraženog BAZNOG karaktera
 Alkaloidi
 Benzodiazepini
 TCA
 b-blokatori
3) hemijska jedinjenja NEUTRALNE reakcije
 sulfonamidi
 kantaridini
4) HETEROZIDI
OPŠTE METODE ZA SISTEMATSKO ISTRAŽIVANJE OVIH OTROVA

Metoda STAS (1850 GOD)

 Principi:
 Alkaloidi (bazni karatker) jedine se sa kiselinama dajući soli rastvorne u H2O i C2H5OH
 Rastvorne soli alkaloida lako se razlažu dejstvom NaOH, NH3, Na2CO3 i iz soli se oslobadja
alkaloid baza
 Alkaloid baza ovako izlučena iz svoje soli, uglavnom se slabo rastvara u H2O, ali se mogu izolovati
ako se tečnost u kojoj se sada nalazi alkaloid pomeša sa ETROM i mućka
 Alkaloidi se obično više ili manje rastvaraju u etru, a kad etar ispari ostaje čist alkaloid
 Praktično izvodjenje
o Iseckani materijal + vinska kiselina + 2x
V(cC2H5OH) (u odnosu na zapreminu uzetog
materijala)
o Ostavi se na vodenom kupatilu (60oC) izvesno
vreme pa se filtrira
o Alkoholni filtrat se ispari u vakumu na niskoj
temperaturi kako bi se najveći deo alkohola
isterao iz r-ra
o Ponovo filtriranje da bi se izdvojile nečistoće
(masti i belančevine)
o Filtrat se ponovo isparava u vakumu dok se ne
dobije gusta masa sirupastog izgleda, ona sadrži
alkaloide u obliku tartarata i rastvoriće su u malo
H2O
o U rastvor se dodaje NaHCO3 koji će iz tartarata
istisnuti čist alkaloid
o Tečnost se mućka nekoliko puta sa etrom u levku
za odvajanje, oslobodjeni alkaloidi prelaze u etar,
on se upari i u dobijenom ostatku se identifikuju alkaloidi
 Nedostaci:
o Samo za izdvajanje alkaloida
o Nedovoljno čisti ekstrakti => neuspešno izvodjenje specifičnih reakcija

91
Metoda STAS-OTTO-ODZIJE-KOHN-ABREST
Izmena koji je uneo Otto
Kiseli r-or dobijen po ispiranju alkohola i rastvaranju sirupaste mase u H2O se ekstrahuje etrom pre nego
što se doda pogodna alkalija koja će osloboditi alkaloid iz njegove soli
Prednosti ovoga
1) etar će is kiselog vodenog rastvora izvući masti, dok će alkaloidi ostati u vodeno rastvoru
2) iz ovog kiselog rastvora, etar će rastvoriti i otrove iz grupe heterozida i mnoge sintetske
otrove
Nedostaci
Nedovoljno čisti ekstrakti
U etarni ekstrakt dobijen iz kiselog vodenog rastvora uvek je prelazilo više ili manje masnih
materija (ometaju identifikovanje alkaloida)
Izmene koje su uneli Odžije i Kohn-Abrest
Prečišćavanje sirupaste mase po isparavanju alkohola u vakumu ponavla se više puta dok dobijeni
alkoholni rastvor ne bude potpuno bistar
Dobijeni kiseli ekstrakt se prvo ekstrahuje PETROLETROM pa tek onda etrom
Konačan postupak:
Iseckani organi + vinska kiselina stave se u staklenu bocu i
doda se 2 puta više C2H5OH od količine unetih organa.
Smeša se ostavi 12h na vodenom kupatilu na 60o. U
alkoholu će se rastvoriti svi otrovi ove grupe i
belančevinaste materije koje će koagulisati.
Kad se masa ohladi tečnost se odvoji filtriranjem
Tečnost koja se dobije se destiliše u vakumu na niskoj
temperaturi (da se izbegne raspadanje alkaloida)
U masu se doda dosta alkohola, pajavljuje se talog, a
tečnost se odvoji filtracijom
Dobijeni alkoholni rastvor se opet destiliše u vakumu do
gustine sirupa
U poslednji alkoholni rastvor se doda 100 ml H2O i opet se
vrši destilacija u vakumu da se iz tečnosti potisne sav
alkohol. Destilacija se prekida kada iz aparata bude
izlazila čista voda bez alkohola. Preostale nečistoe
mnogo teže se rastvaraju u apsolutnom alkoholu nego u običnom
Dobije se vodeni-kiseo restvor koji se prabaci u levak za
odvajanje i doda se petroletar da ukloni još eventualno
prisutne nečistoće. Ovo se ponavlja 2-3 puta i ispuštamo
vodeni rastvor
Ovako prečišćen vodeni rastvor koji je kiseo sada se mučka u
istom levku sa etrom (Vetra=Vrastvora) pa se na kraju vodeni
sloj dovoji od etarskog
Kiselo-etarski ekstrakt ne mora biti kiseo ali se tako naziva
šošto se dobija ekstrahovanjem kiselog vodenog rastovra. U
ovom ekstratku mogu se naći:
1. Organofosfatni insekticidi
2. Salicilati
3. Barbiturati
4. Heterozidi (neuralni)
5. Kolhicin (samo on od alkaloida)

Alkoholno-etarsi ekstrakt
Vodeno kiseli rastvor iz koga je izdvojen kiselo-etarski služi
za istraživanje alkaloida, treba ga zaalkalisati da bi se iz soli izdvojili alkaloidi
Zaalkališe se dodatkom NaHCO3, pa se zatim vrši ekstrakcija etrom (obrnuto zbog
morfina)
92
Alkalno-hloroformski ekstrakt
Strihnin i morfin se ne rastvaraju u etru
Sva tri ekstrakta treba prečistiti

93
PRIPREMA BIOLOŠKOG MATERIJALA
Cilj
 Dobijanje otrova u što čistijem obliku
 Ukoncentrisavanje
Izbor metodologije zavisi od
 Vrste toksikološke analize
 Fizičko-hemijskih osobina supstance
 Prirode materijala u kome se istražuje
 Podela otrova prema metodi pripreme
 Isparljive organske i neorganske supstance (DESTILACIJA)
 Neisparljive organske materije (EKSTRAKCIJA)
 Organske i neorganske supstance, posebno anjoni (DIJALIZA)
 Metali (MINERALIZACIJA)
Izbor postupka kao odgovor na pitanja
 Da li se očekuju letalne, toksične ili terapijske koncentracije?
 Da li se istraživanje odnosi na primarnu supstancu i/ili metabolite?
 Da li je dovoljno identifikovati grupu jedinjenja?
 Koja je količina i tip materijala uzetog za analizu?
 Koji je otrov u pitanju?
 Za koje je vreme potrebno izdati rezultat?
 Kakva je opremljenost laboratorije?
"Minimalni set" analitičkih podataka - Baza podataka o otrovima/lekovima
 Mogućnost ekstrakcije iz vodene faze
 Mogućnost deproteinizacije
 Tačka mržnjenja
 Retencioni faktor (standardni sistemi)
 Retencioni indeks (standardni sistemi)
 R-je sa standardni detekcionim reagensima
 UV maksimume (0,1 M HCl, 0,1 M NaOH, metanol, etanol)
 IR spektre
Izolacija neisparljivih organskih materija
Deproteinizacija
Sredstva za deproteinizaciju
Etanol, aceton, HCl, HClO4, trihlorsirćetna kiselina, volframova kiselin, Na-
volframat, amonijum-sulfat, Cu(II)sulfat, uranil nitrat, AlCl3, acetonitril
Aceton (β-blokatori)
Vinska kiselina : aceton (barbiturati)
Etanol : aceton (glikozidi)
Aceton : n-heptan (organohlorni insekticidi)
Toplota
Enzimska deproteinizacija
Pepsin
Tripsin
Enterokinaze
lipaze
Ekstrakcija
Kiseli medijum Baza (OH-) Bazni medijum
Nejonizovana supst HA H2O + A- Jonizovana supst
+
Rastv. u org. rastv. Kiselina (H ) Rastvorljiv u vodi

Direktna ekstrakcija
 Velika brzina
94
  Velika efikasnost regeneracije analita
 Mala specifičnost usled koekstrakcije




Tečno-čvrsta ekstrakcija SPE (solid phase extraction)

Brza i ekonomična (ne zahteva primenu višekomponentnih pufera, skupih rastvarača i reagenasa)
Veći prinos (min. transfer uzorka) i čistoća analita
Osetljivost, specifičnost, selektivnost
Ne zahteva posebnu predpripremu uzorka
Nema problema emulzije
Jednostavnost upotrebe
Smanjen kontakt sa štetnim materijama (min. isparavanja)
Lakse se uklanja otpad
Mogućnost uključivanja u proces automatizacije
95
 HLB®, MCX®, MAX®, XAD-2®

HETEROZIDI DIGITALISA
Toksikološki značaj
MEDICINSKA - uglavnom - greške pri doziranju
samoubilačka - retko
zločinačka - retko
Aktivne supstance digitalisa
Digitoksin
Digoksin
Gitokisn
Gitalin
Toksičnost
Usporavaju rad srca do prestanka rada
Ima kumulativno dejstvo i sporo se eliminiše iz organizma (u mokraći može da se nadje digoksin pri
procesu eliminacije)
Lokalizuje se u srcu
Eliminacija:
URIN
Simptomi i lečenje
Sredstvo u terapiji kod lečenja srčane insuficijencije
AKUTNO trovanje
Gadjenje
Povraćanje
Vrtoglavica
Poremećaji vida
Zujanje u ušima
Usporen rad srca
oblivanje znojem
raširene zenice
SMRT - brzo ii posle višednevnog bolovanja
HRONIČNO trovanje
glavobolja
gadjenje
proliv
TERAPIJA
Otrov treba što pre eliminisati iz oranizma

96
 Ispiranje želuca
Purgativi
Daju se i stimulansi
Kofein
Kamfor
Istraživanje
1. Petenkoferova reakcija - opšta za dokazivanje heterozida
2. Keller-Killiani - specificna za digoksin
3. Lafonova reakcija
4. fiziološki opiti (na srcu žabe)
5. SbCl5, TLC
Kvantitativno odredjivanje:
HPLC
RIA

BARBITURATI
1) Osobine, Istorijat, Primena
Kisele supstance (lako otpuštaju H+ , postoji mogućnost delokalizacije slobodnog e- para
Spadaju u najstarije lekove, prvi barbiturat je sintetisan od barbiturne kiseline 1864., u terapiju su uvedeni 1903.
Terapijska primena barbiturata bila je da zameni upotrebu opijata, bromida i alkohola u svrhu izazivanja sna
Sredinom XX veka, po uvodjenju benzodiazepina, oni se više ne koriste kao sedativi (benzodiazepinski
receptori otriveni su kasnije)
Imaju širok terapijski indeks
U niskim dozama SEDATIVI ali i HIPNOTICI u visokim dozama, dalje pove'anje doze rezultira anestezijom ili
smrću (Hipnotička doza x 5 = toksična doza, hipnotička doza x 10 = letalna doza)
70-tih godina trovanje barbituratima je bilo najčešće, danas samo 2%, a statak je uglavnom trovanje
benzodiazepinima
Razlika izmedju Barbiturata i Benzodiazepina
Barbiturati su manje selektivni, jače deluju i toksičniji su od benzodiazepina, ali su i dalje dostupni za
zloupotrebu zbog niske tržišne cene
BD ispoljavaju anestetski efekat samo pri visokim dozama kada je moguće da izazovu smrt (usled
depresije respiratornog i/ili vazomotornog centra u produženoj moždini), dok barbiturati ovaj
efekat ispoljavaju u terapijskim dozama
BD ih češće otvaraju (u prisustvu GABA) a barbiturati produzavaju period otvorenosti kanala
Upotreba barbiturata - u današnje vreme pod posebno strogo-kontrolisanim režimom izdavanja kako bi se
izbegla zloupotreba
Sedativi (iako su tradicionalno korišćeni kao nespecifični CNS depresori danas su zamenjeni
benzodiazepinima)
Hipnotici (za terapiju insomnije do 2 nedelje, posle 2 nedelje gube efekat)
Preanestetici
Antikonvulzivi (mefobarbital, fenobarbital) tretman lokalnog i opšteg tonic-clonic i cortical focal
seizure
Za brzu kontrolu akutnih konvulzija (epilepzija, kolera, meningitis, tetanus, trovanje strihninom
ili lokalnih anestetika)
U preparatima protiv glavobolje
Prolaze u placentu i mogu ispoljiti efekat na plod (inteligencije)
Klasifikacija barbiturata
Dugodelujući - barbiton, mefobarbiton, fenobarbiton
Manje lipofilni, sporije se distribuiraju, manje se vezuju za proteine (fenobarbiton 20%) i
brže se ekskretuju preko bubrega (u nepromenjenom obliku - fenobarbiton 20-30%
primidon 15-42%, barbiton i do 100%), t1/2>40h
Srednjedelujući - amobarbiton, aprobarbiton, butalbiton
N-H i C-5 sa alil ili etil grupom

97
 Kratkodelujući - pentobarbiton, sekobarbiton, heksobarbiton
Više su lipofilni, više se vezuju za proteine (sekobarbiton 40%) i imaju veći pKa,
Efekat se ipsoljava brzo i kratko deluje t1/2<40h
Ultrakratkodelujući - tiopenton

2) Toksikološki značaj
Zloupotreba usled sedativnog efekta (početkom XX veka) do uvodjenja benzodiazepina
Retki su letalni ishodi (1-10%), ali su komplikacije trovanja prisutne
Trovanja:
MEDICINSKA - najčešće - neadekvatno doziranje u terapiji epilepsije
nenamerna - ponovno posezanje za lekom (amnezijski efekat)
samoubilačka multisupstancijalna trovanja (kombinacija sa alkoholom)
što je supstanca lipofilnija brže prolazi hemoencefalnu barijeru pa ima i veći hipnotički efekat, brže se
eliminiše i u većem obliku se vezuje za proteine plazme
Drastična razlika u toksičnim dozama za odrasle i decu
Odrasli > 0,5 g/kg
Deca > 0,02 g/kg
Letalna doza (fenobarbiton)(dugodelujući) = 6-10g - koristi se kao antikonvulziv (na posebnom je ražimu
prepisivanja kod karcinoma mozga i epilepsije
3) Toksikokinetika
Metabolišu se uglavnom u jetri do neaktivnih metabolita koji se u obliku glukuronida eksktretuju putem urina
Indukuju hepatičnu citohrom P-450 multifunkcionalnu oksidazu, mikrozomalnog enzimskog oksidirajućeg
sistema (potencirajući efekat, kod multisupstancijalnih trovanja)
Liposolubilni - brza resorpcija
↑C => bubrezi i jetra
Prolaze kroz placentu, izlučuje se mlekom
METABOLIZAM:
oksidacija (citohrom P450)
konjugacija
ELIMINACIJA
Renalna (25% fenobarbiton - nepromenjen, i do 100% barbiturata)
METABOLIZAM
N-dealkilacija
Cepanje prstena
Oksidacija C5 grupe
4) Mehanizam dejstva
Potenciranje transmisije u sinapsi GABA-e (inhibitorni NT)
Vezuju se za specifična mesta na jonskim kanalima GABA A receptor-jonoforni kompleks, drže ih otvorenim,
čime omogućavaju ulazak Cl- i posledičnu hiperpolarizaciju membrane postsinaptičkih neurona
Blokiraju glutamatne receptore u CNS (AMPA receptore), odgovorne za ekscitotoksičnost (inhibiraju glutamat-
indukovanu depolariyaciju, potenciraju i produžuju delovanje GABA).
Depresija noradrenergičke i holinergičke aktivnosti (depresija skeletne, srčane i glatke muskulature)
Barbiturati deluju depresivno na centar za disanje i na kardiovaskularni sistem - vazodilatacija i hipotenzija
5) Toksični efekti
1) Neurološki
 Letargija
 Koma
 Hipotermija
 Smanjen refleks zenice
 Nistagmus
 Strabizam
 Vertigo
 Nerazgoveta n govor
 Ataksija
98
  Smanjeni refleksi tetiva
2) Psihijatrijski
 Poremećaj u razmišljanju (problemi sa memorijom, loše prosudjivanje, gubitak
koncentracije)
 Delirijum bilo koje forme je karakterističan)
 Iritabilnost
 Borbenost
 paranoja
3) Respiratorni
 Depresija respiratornog sistema
 Apneja
 Hipoksija
 Akutni respiratorni distres sindrom
4) Kardiovaskularni
 Tahikardija
 Bradikardija
 Hipotenzija
 Dijaforeza
 šok
5) Gastrointestinalni
 Samanjen tonus creva
6) Koža
 Pojava baznog osipa i lezije na rukama, bedrima i kolenia
7) Mutagenost
 Dovode do kraniofacijalne deformacije i doprinose mentalnoj retardaciji
Hipotermija - direktna depresija termoregulacionog centra
Bronhopneumonija
Anurija
Depresija respiratornog sistema je glavni uzrok smrti
8) Simptomi
Simptomi se javljaju brzo nakon ingestije (15-30 min), a potpuna klinička slika nakon 2-4h
Prvo se javljaju neurološki simptomi (ataksija, dizartija, nistagmus i konfuznost, a yatim poremećaj svesti (od
somnolencije do duboke kome sa gubitkom tetivnih refleksa). Zenie su u počtku sužene, a sa
produbljivanjem kome one se šire.
Depresija centra za disanje se manifestuje sporim i površim respiracijama koje se završavaju apnejom
Hipotermija je prisutna
Posledice centralne depresije na kardiovaskularni sistem su slab i ubrzan puls, hipotenzija, cijanoza i na kraju
šok.
Izlučivanje mokraće se smanjuje do potpune anurije
Na koži se javljaju bule
Edem mozga i pluća su najčešći uzrok smrti
9) Terapija
Potrebni laboratorijski i dijagnostički testovi
Kompletna krvna slika, status elektrolita, BUN, kreatinin i glukoza
Arterijski parcijalni pritisak kiseonika, sa ciljem da se odredi poremećaj u disanju, hipoksiji i
metabolička acidoza
Merenje sadržaja barbiturata krvi radi praćenja efikasnosti terapije i brzine eliminacije (alkalinizacija
urina, višekratno uzimanje aktivnog uglja, hemodijaliza) kao i alkohola u krvi
Uraditi test za trudnoću kod žena koje su u periodu plodnosti
Elektrokardiogram - kod hipotermnih pacijenata, voditi računa o poremećaju ritma
Temperatura ispod 30oC predstavlja rizik za ventrikularnu fibrilaciju
Specifičan antidot ne postoji
Terapija SUPORTIVNA u zavisnosti od trenutka trovanja i stanja svesti otrovanog
AKTIVNI UGALJ u ponovljenim dozama (na 4-6 sati) uz primenu LAKSATIVA kao i LAVAŽA želuca
99
Adekvatna VENTILACIJA da bi se prduprdila hipoksija
U slučaju hipotenzije daje se infuzija, kontroliše se nivo glukoze u krvi i kod trovanih sa ugroženim stanem
svesti se daje nalokson.
u slučaju hipotermije ZAGREVATI pacijenta pažljivo da bi se izbegao pad pritiska
u slučaju hipotonije i hipovolemije pacijentu se daju velike količine tečnosti i ako to nije dovoljno daju se
presorni agensi (NORADRENALIN, DOPAMIN) (kod p => dopamin (kod svih vidova šoka)
Alkalinizacija urina sa NaHCO3 se ne preporučuje kod kratko-delujućih, ali je efikasna kod dugodelujućih
(eliminacija se kod njih na taj način povećava i do 10 puta
Urinarna eliminacija se pospešuje davanjem infuzije dekstroze i NaHCO3
Pneumonija - antibiotici
Mora da postoji duži nadzor nad pacijentom
Hemodijaliza i hemoperfuzija povećavaju eliminaciju barbiturata. Preporučuju se kod pacijenata rezistentnih na
predloženu suportivnu terapiju, kod onih koji su u IV stadijuu kome, stanju šoka, ozbiljne hipotermije,
otkazivanja bubrežne fukncije i pumonarnog edema. Hemoperfuzija je efikasnija od hemodijalize ali
komplikacije mogu biti češće
Analeptici - kontraindikovani
10) Analitika
Komercijalne test trake
Kolor testovi
Par kapi metanolnog rastvora uparenog kiselog ekstrakta urina koji sadrži barbiturate na
sahatnom staklu sa Dill-Koppanyevim testom daje plavo-ljubičastu, a sa Hg(NO3)2 sivu
boju
TLC (tankoslojna hromatografija):
mobilna faza: hloroform:aceton 80:20
reagensi: 1% Hg-nitrat
EMIT
Kvantitativno odredjivanje
GC sa plamenom ili masenom detekcijom
HPLC (tečna hromatografija sa visokim pritiskom sa UV detekcijom)
LC sa masenom detekcijom

BENZODIAZEPINI
1. Diazepan
2. Bromazepam
3. lorazepam
Su najčešći uročnici trovanja - 43% ukupnih trovanja
Ishod tovanja može biti povoljan, ali ima slučajeva teške depresije CNS-a sa
kardiovaskularnim i respiratornim poremećajima
Toksični efekat benzodiazepina je znatno slabiji od barbiturata
Ne dovodi do letalnih trovanja jer veće količine deluju emetično
Nizak potencijal toksičnosti - čak ni izuzetno velike doye ne moug dovesti do potpune anestzije
Izaziva zavisnost i razvija toleranciju
Upotreba - široka
Sedativi
Anksiolitici
Hipnotici(nebarbituratskog tipa) -poseduju visok terapijski indeks
Smanjuju REM a-sporotalasno ospavanje, a produžavaju non-REM
Antikonvulzivi
Relaksantni skeletne muskulature
Anestetici (ne mogu dovesti do potpune anestezije)
Jači trankilizeri - antipsihotici (trankilizeri indukuju stanje trankilnosti (smirenja, opuštenosti organizma)
Opšta načela primene:
 BZ se koriste za kratkotrajni tretman anksioznosti (2-4 nedelje) koja je ozbiljna u meri da
kompromituju svakodnevne aktivnosti ili dovode do velikog distresa
 Primena BZ u terapiji ktratkotrajne "blage" anksioznosti je neprimerena i neprihvatljiva.

100
  Pravilo je da se koristi najmanja moguća doza leka, kojom se postizu ocekivani terapijski efekti.
U početku lečenja, oralni BZ najčešće se daju u 3-4 dnevne porcije, nakon postizanja slabijih
koncentracija leka, preporučuje se da se najveći deo ili čak ukupna dnevna doza uzima u večernim
satima kako bi se održao terapijski efekat, a izbegla dnevna sedacija.
 U slučajevima kada se zahtevaju brzi terapijski efekti, diazepam, lorazepam, hlordiazepoksid i
midazolam mogu se dati parenteralno
Dugo-delujući: dugožeiveći aktivni metaboliti - diazepam, hlordiazepoksid
 Terapija anksioznosti
Kratko-delujući
 Terapija insomnije
1) Tolerancija, zavisnost i apstinencijalna kriza
Tolerancija - retko dovodi do slabljenja terapijskog efekta (postoji unakrsna tolerancija izmedju pojedinih BZ)
Zavisnost - može se razviti i pri terapijskim dozama
 Pri dugotrajnoj upotrebi (3-4 meseca) (diazepam)
 Već posle 6 nedelja - BD sa kraćim t1/2 (lorazepam, oksazepam)
Znak fizičke zavisnosti od BZ (javlja se prilikom naglog prekida terapije)
Simptomi se javaljaju u periodu od nekoliko sati od obustave (kratkodelujući preparati) do nekoliko nedelja
(sporodelujući preparati, npr. Diazepam)
Kriza se manifestuje porastom anksioznosti, iritabilnosšću, nesanicom, glavobojom, mišićnim bolovima,
tremorom, vrtoglavicom, otežanom koncentracijom, mučninom, gubitkom apetita, a u posebno teškim
slučajevima i konfuzijom, psihotičnim ispoljavanjima i konvulzijama. Težini aptinencijalnih simptoma
doprinosi upotreba BZ sa kraćim poluživotom, veća dnevna doza i teža osnovna psihopatologija.
Većina simptoma spontano se razrešava u periodu od 4-12 nedelja; kod težih ispoljavanja primenjuje se
simptomatska terapija
Prevencija apstinencijalne krize sastoji se u postepenom ukidanju leka, smanjivanjem doze, do potpune
obustave (oko 4 nedelje do godinu dana)
2) Toksikokinetika
Maximalna C u plazmi 1-3h
Vezivanje za proteine plazme 85-99%
LD > 5 mg/l
Benzodiazepini prolaze placentu i kumuluju se u fetusu. Izlučuju se mlekom, a novorodjence prvih par nedelja
nema mogućnost metabolisanje benzodiazepina ↔ kumulativni efekat
3) Mehanizam
Povećavaju inhibitornu aktivnost CNS vezivanjem za postsinaptičke GABA-A receptore
 Hiperpolarizacija postsinaptičke membrane uz influks Cl- (povećana frekvencija i dužina otvaranja
jonskih kanala, čime se smanjuje ćelijska ekscitabilnost).
Olakšavanje transmisije γ-aminobuterne kiseline (GABA)
Antiholinergički efekat ↔ posledice su: midrijaza, suvoca usta, tahikardija
4) Metabolizam
N-demetilacija
3-hidroksilovanje
Konjugacija sa glukuronskom kiselinom
Diazepam - svi metaboliti su aktivni (N-demetil-diayepam, oksazepam)
Eliminacija benzodiazepina:
URIN - 70% doze u obliku glukuronida, u tragovima nepromenjen
feces - 10% doze
5) Toksični efekat
Mogućnost ukrštene tolarancije sa barbituratima, etanolom
Ispoljavaju se pre na motornim nego na kognitivnim funkcijama
1. neuropsihijatrijski poremećaji:
Pospanost
Hipotonija
101
 Ataksija (poremećaj koordinacije mišića)
Hiporefleksija
Arefleksija
Midrijaza
Mistagmus (abnormalni nevoljni pokreti očne jabučice)
Paranoja, psihoze, halucinacije i hipomanično ponašanje
koma
2. Kardiocirkulatoni poremećaji (retko) poremećaji srčanog ritma
3. Depresija disanja u veoma teškim slučajevima (retko) - pri hipnotičkim dozama resorpcija nije ugrožena


Akutna intoksikacija
Imaju niski potencijal toksičnosti
Pospanost
Oštećena motorna koordinacija (hiporefleksija)
Smetnje govora, konfuzija
Hipotenzija
Depresija disanja sa apnoičnim krizama
Pojava konvulzija
Srčani zastoj
Smrtni ishod je izuzetno redak (u kombinaciji sa alkoholom ili drugim depresorima CNS)
6) Terapija
simptomatska
Lavaža želuca
Aktivni ugalj
FLUMAZENIL - specifični antidot (specifični antagonist BZ receptora)
forsirana diureza
najpre se saniraju sitemi koji mogu da ugroze život (kadiopulmonarni) pa zatim terapija
7) Komplikacije
Kombinovano uzimanje alkohola i benzodiazepina ↑ smrtnost
Kod samoubilačkih trovanjauglavnom jeu pitanju smeša lekova - polimedikamemetozna trovanja
Teška komplikacija - trovanje benzodiazepinima i antiaritmicima
8) Analitika
Ekstrahuje se iza ALKALNOG rastvora
Metoda izbora: Multikolonska HPLC (nezamenjiva za kvalitativne i kvantitativne analize)
1. Mobilna faza: etilacetat : etanol : n-heptan : NH3 (42:6:42:3)
Reagens kis, jodoplatinat, Dragendorf
2. Mobilna faza: metanol : NH3
Reagens: Dragendorf, 5% Fe(III)hlorid
Ekstrakcija
Etar + fosfatni pufer pH=9
IDENTIFIKACIJA
Pomoću komercijalnih jednokomponentnih traka (iz urina)
Pomoću kolor testova (iz urina)
Par kapi metanolnog rastvora uparenog ekstrakta na sahatnom staklu daju
Mandelin test - zeleno-plavu boju
Zimerman test - crveno-ljubičastu
Dragendorf - narandžastu
Liebermannov - braon-narandžastu
FPN - žuta (diazepam)
Jodoplatinat
Morkisov reagens
TLC - iz urina ili salive, nakon BAZNE EKSTRAKCIJE, dokazivanje predstavnika iz grupe
benzodiazepina se vrši tehnikom tankoslojne hromatografije

102
 Oksazepan je ključni metabolit koji se odredjuje
Kvalitatitvne analize - skrining-metode za odredjivanje prisustva benzodiazepina
GC (MS, FID)
HPLC (UV, DR, MS)

FENOTIAZINI
Toksikološki su relevantni i ostali antipsihotici
Prvi su primenjeni u eksperimentalnoj psihologiji
Masovno su korišćeni u Americi u zatvorima u kontroli sociopatskog ponašanja
Primenjuju se za lečenje šizofrenije i drugih psihoza
Toksikokinetika
P.o. bioraspoloživost je oko 40%
Vezuju se za proteine > 90%
AKUMULACIJA
masno tkivo
mozak
Metabolizam
Hidroksilacija N-oksidacija
Sulfoxidacija Deaminacija
Demetilacija Konjugacija (glukuronska kiselina)
Mehanizam
Inhibicija
Dopaminskih
α-adrenergičkih
holinergičkih receptora
Efekat sličan kinidinu - efekat na nivou miokarda odnosi se na kontraktilnost i provodljivost
Toksični efekat
KARDIOTOKSIČNI
NEUROTOKSIČNI
Efekat na MIOKARD
 smanjena kontraktilnost
Poremećaj sprovodjenja
α-adrenergička blokada
periferna vazodilatacija
hipotenzija
Antiholinergički efekat
Sedacija
Tahikardija
Usporena peristaltika
Neurotoksičnost
Sedacija
Poremećaj svesti
Ekstrapiramidalna reakcija (od ataksije do akinezije, pokreti slični parkinsonizmu, tremor -
"JATROGENI PARKINSONIZAM")
Maligni neuroleptički sindrom - najteža trovanja - veoma izražena ekstrapiramidalna reakcija sa ozbiljnim
poremečajima svesti i izraženim poremećajem termoregulacije, nefrotoksični efekat
Terapija
Stabilizacija kardiorespiratorne funkcije
Lavaža želuca
Aktivni ugalj
Korekcija acido-baznog statusa elektrolita
Simptomatska terapiija
NORA (α-Rc →vazokonstrikcija →↑TA) za hipotenziju
Lidokain(antiaritmik) kod ventrikularnih poremećaja
Analitika
Ekstrakcija iz baznog ekstrakta, hloroform : n-heksan 2:8, pH=11

103
 Identifikacija
FPN
TLC

Kvantitativna identifikacija: HPLC, RIA, GC

TRICIKLIČNI ANTIDEPRESIVI
50-tih godina - imipramin - hipnotik, 10 godina kasnije lečenje endogene depresije
Polimedikamentozna trovanja
Kardiotoksični, neurotoksični
Zamenjeni antidepresivima novije generacije
Zbog suicidnosti pacijenti jednm nedeljno dobiju terapiju
Toksična doza za odrasle/decu - 38/10 mg/kg; letalna doza = 66/15 mg/kg
Metabolizam
N-oksidacija
Hidroksilacija na C10, C2,
N-dealkilacija (aktivni metaboliti)
Konjugacija
Imipramin →dezipramin (aktivni metabolit)
Mehanizam
Blokada "aminske pumpe" - odnosi se na aminske NT (serotonin) u postsinaptičkom regionu, vezikule
preuzimaju aminske NT, ako dodje do blokade to se inhibira
Antiholinergičko dejstvo
Blokirajuće α-adrenergičko dejstvo
Kinidini imaju slično dejstvo
Inhibicija:
Holinergičkih
α-adrenergičkih
serotoninskih receptora - inhibicija ponovnog preuzimanja
Toksični efekti
1. Efekti na CNS
Konfuznost 2. Kardiotoksičnost
Agitiranost Antiholinergička
Halucinacije Tahikardija
Poremećaj svesti Simpatomimetički
Konvulzije Tahikardija
Periferni antiholinergički efekat ↑p
Crveniko lica deluju na miokard slično kinidinu
Suvoća usta
Midrijaza
Snižavaju delovanje Ach centralno i periferno, a neki ↑sadržaj dopamina što dovodi do disbalansa Ach i
dopamina na receptornim mestima u bazalnim ganglijama - HOREA
MIOKLONIČKI ispadi - nagomilavanje serotonina u sinapsama zbog preuzimanja
blokiraju vagusni nerv
blokiraju preuzimaje NT iz sinaptičkih pukotina stimuliraju i α i β adrenergički sistem
Terapija
Lavaža želuca, aktivni ugalj, laksativi
Simptomatska terapija
Fizostigmin
Diazepam
Antiaritmici
Hemoperfuzija, korekcija acido-baznog statusa (HCO3- ) i elektrolita
Analitika
TCA
Ekstrakcija iz baznog ekstrakta: hloroform : n-heksan

104
 Identifikacija: TLC, GC, HPLC, RIA

SALICILATI
Trovanja
Akutna Slučajna - retka (30-60 tableta aspirina - smrt)
Hronična Medicinska
Samoubilačka Profesionalna
Deci se ne sme davati acetil-salicilna kiselina kao antipiretik (zabranjeno) do 12 godien. Kada se ipak deci da
preparat aetil-salicilne kiseline, roditelji zaborave da je dete dehidrilalo u febrilnom stanju i vrlo brzo se
postižu toksične doze
Salicilna kiselina - lokalna primena: keratolitik i keratoplastik
Na-salicilat: konzervans
Mehanizam
Dejstvo:
Analgetičko
Antipiretičko
Antiinflamatorno
Antiagregacijski - u malim dozama
Aspirin remeti sintezu Pg oji su odgovorni za nastanak bola, povišene to i inflamacije
1. U respiratornom centru remete procese OKSIDATIVNE FOSFORILACIJE → gubitak energije u obliku ATP-a,
deluju
Indirektno: ↑brzinu celularnog metabolizma, a posledica je ↑potrošnja O2, hipotermija, ↑produkcija
CO2 → hiperpneja (↑dubina disanja)
Direktno
Hiperpneja i tahikardija → hiperventilacija
Kao sumarni efekat ↑C(CO2), organizam se trudi da ga eliminiše ekpirijumom. Posledica je C(CO2) u
plazmi (osnovni pugerski regulator blazme je bikarbonatni pufer pa je ovaj balans poremećen smanjenjem
CO2)
CO2 → smanjeno stvaranje ugljene kiseline pa je niža konc H+ → RESPIRATORNA ALKALOZA. Kao
odgovor ugljučuju se bubrezi koji zadržavaju H+ jon, a favorizuje se eliminacija HCO3- → METABOLIČKA
ACIDOZA.
Metabolički efekat kji se odnosi na remećenje procesa oksidativne defosforilacije (gubitak E u obliku ATP-a)
Organizam se trudi da gubitak E nadokanadi favorizujuci GLIKOLIZU, ali ona nije E efikasna kao oxidatativna
fosforilacija, a i nastaju piruvati - kiseli proizvodi )anaerobna glikoliza)
Veliki zahtev organizma za E se nadoknadjuje pored ↑glikolize i pražnjenjem depoa GLIKOGENA i
stimulacijom metabolizma LIPIDA →nastaju ketonska tela → KETOACIDOZA
2. Inhibiraju enzime krebsovog ciklusa kada nastju ___
3. inhibiraju metabolizam AK pa se ↑njihova koncentracija
sumarno kao odgovor na rspiratornu alkalozu imam letalnu metaboličku acidozu kojoj se prirodaju svi kiseli
produkti
kinetika eliminacije 0- reda - karakteristično za salicilate (konstanta brzine eliminacije ne zavisi od
koncentracije)
Elektrolitni disbalans
K+ → kardiovaskularne smetnje → tahikardija
Ca2+ → tetanije
Može biti i Na+ i ↑Na+
Kod akutnog trovanja - hiperglikemija zbog pražnjenja depoa glikogena, ali kada prodje neko vreme od
trovanja → hipoglikemija, pa čak i ako je u krvi normalna glikemija u mozgu je hipo
Terapija
Nadoknada tečnosti i korekcija elektrolitnog disbalansa
Forsirana alkalna diureza
Lavaža želuca
Analitika
HPLC
Kolorimetrija
105
 OH gr salicilata + Fe3+ → ljubičasta boja (direktno iz urina - prethodna proba)

PARACETAMOL (N-ACETIL-P-AMINOFENOL)
Min tox doza - odrasli - 5-15g
LD = 15-25g
Hepatotoksičan
1) Metabolizam
Oko 90% se konjuguje sa sulfatnom i glukuronskom kiselinom
< 5% oksiduje (P450) do N-acetil-p-benyohinon_________ (toksičan metabolit)
EKSKRECIJA - urin - 5% doze nepromenjeno

toksični efekti
hepatotoksičan
centriolobularna nekroza jetre
klinički slika
Inicijalni stadijum - oko 24h
Mučnina
Povraćanje
Anoreksija
Srednji 24-48h
Osećaj opšteg poboljšanja
Subkliničko ↑ enzima jetre
Nekroza jetre 3-4 dana
Encefalopatije (oboljenje mozga uzrokovano insuficijencijom jetre. U cirozi jetre toksične supstance
apsorbovane iz creva, portnim krvotokom dospevaju u jetru gde se ne odvija detoksikacija i putem
brojnih kolaterala dospevaju u sistemsku cirkulaciju, prolaze krvno-moždanu barijeru i deluju na
centralni nervni sistem.)
Mučnina
Povraćanje
Žutica
Hemoragije
DIK (Diseminovana intravaskularna koagulacija je stečeni poremećaj hemostaze, koji se karakteriše
pojačanom opštom koagulabilnošću krvi i stvaranjem mnogobrojnih tromboza (ugrušaka) u
perifernim krvnim sudovima (što izaziva ishemiju mnogih organa), kao i pojavu hemoragijskog
sindroma (krvarenja) kao sekundarne pojave. Glavni patofiziološki poremećaj, koji nastaje kao rezultat
ove bolesti, je pojava krvarenja, zbog toga što se rasprostanjenom koagulacijom odstranjuje tako velika
količina faktora koagulacije da ostaje premalo prokoagulantnih supstanci za normalnu hemostazu)
Poremećaj srčanog ritma
Insuficijencija bubrega
Letargija
Koma
Oporavak
Terapija
Lavaža želuca
Aktivni ugalj
Antidot
N-acetil-L-cistein
Analitika
Identifikacija - KREZOL-AMONIJAČNI TEST
kvantitativna analiza
GC
HPLC

106
KARDIOTONIČNI GLIKOZIDI
Trovanje dece
Suicidi
1) Metabolizam
Digoksin - ekskrecija URINOM 80-90% nepromenjen
Digitoksin - ekskrecija URINOM 10-50 % nepromenjen
2) Toksični efekti
Klinička slika
Akutno trovanje
Kardijalni efekti
Disbalans elektrolita, ↑K+
Poremećaj srčanog ritma (ventrikularne ekstrasistole, bigemija, tahikardija i fibrilacija)
Nervni efekti
Glavobolja
Konfuzija
Dezorijentacija
Amnezija
Neuralgični bolovi u ekstermittima
Grčevi ekstremiteta
Koma
Poremećaj vida
Fotofobija
Efekti na GIT
Mučnina
Dijareja
Bol u trbuhu
Terapija
Stabilizacija vitalnih funkcija
Lavaža želuca
Aktivni ugalj
Simptomatska terapija
Analitika
Identifikacija
SbCl5 →žuto → crveno → ljubičasto
Ekstrakcija - metilen hlorid
TLC
Mobilna faza: benzen : etanol = 7:3
Reagens: dil HClO4 (fluorescencija pod UV lampom)
Kvantitativna
HPLC
RIA

107
Β - BLOKATORI
Acebutolol
Alprenolol
Atenolol - selektivniji, hidrosolubilan
Propranolol - neselektivan, liposolubilan
Betaksolol
Metipramolol
Važna grupa lekova
Primena kod
Hipertenzije
Aritmije
Srčane insuficijencije (stabilna)
1) Metabolizam
Propranolol
Hidroksilacija - aktivni metabolit
N-demetilacija
Oxidativa deaminacija
Konjugacija sa glukuronskom kiselinom - II faza
EKSKRECIJA: URIN
atenolol (hidrosolubilan)- 35-50% nepromenjeno (30% se izlučuje FECESOM)
propranolol (liposolubilan)- 10% propranolol-glukuronid, 4% nepromenjeno
2) Klinička slika
Akutno trovanje
Bradikardija
AV-blok
p
Akutna srčana insuficijencija
Bronhospazam
Hipoglikemija
Gubi se selektivnost
Hladni ekstremiteti
Halucinacije
Terapija
Lavaža želuca
Aktivni ugalj
Laksativi
GLUKAGON
Simptomatska terapija
Analitika
Identifikacija
Ekstrakcija etilacetatom (10% NH4OH)
TLC:
Mobilna faza: metanol : 30% NH4OH = 100 : 1.5
Reagens: acidifikovan jodoplatinat, Marguis
Kvantitativna analiza
GC
HPLC - fluorescentni D, UV

108
KANTARIDIN - C10H12O4 - NEUTRALNI

1) Toksikološki značaj
Aktivni sastojak španskih buba - 2% kantaridina
Sasušene i stucane bube - afrodizijaci - česta slučajan trovanja
Kriminalna trovanja - prah unošen u čokoladu, falsifikat kafe
Osobine
Kristalast prah
Jako gorkog ukusa
U H2O gotovo nerastvoran, dobro rastvoran u uljima
Anhidrid kantaridinske kiseline
Toksičnost, simptomi
1.5g praha od španskih buba - LD
Jako vezikatorno sredstvo
Izaziva PLIKOVE po koži
Per os izaziva:
OPEKOTINE u ustima, na jeziku, u želucu
povraćanje
krvave stolice
bolne erekcije
jako nadraženje bubrega pa se pojavljuje krv i proteini u mokraći
smrt nastupa pre 24h po uzimanju otrova
ako i dodje do ozdravljenja kao posledica ostaje hronično oboljenje bubrega
terapija
purgativi - samo NE oleum ricini (rastvorio bi kantaridin i ubrzao resorpciju)!!!
Analitika
FIZIOLOŠKA REAKCIJA - namazati unutrašnji deo podlaktice ostatkom koji se ispituje pomešanim sa malo
bademovog ulja ili zagrejanim lanolinom, zalepiti flaster → pojava crvenila i plikova je dokaz
kantaridina

Alkaloidi
Mali broj trovanja jer je do njih teško doći, a i ljudi nisu toliko upoznati sa
njihovim dejstvom
SLUČAJNA - česta su trovanja otrovnim biljkama
Veći toksikološki značaj imaju MEDICINSKA trovnja akao posledica pogrešno
prepisane doze (hipnotička i narkotička sredstva)
1) Osobine
Bazni karakter
U biljakam ase uvek nalaze vazni za neku kiselinu u obliku soli
Istaraživanje - opšti reagensi
Dobar opšti reagens:
Daje jasnu reakciju i sa tragovima alkaloida
Daje reakciju sa svim alkaloidima

1) MAYEROV reagens, HgJ2 + KJ

Beli, žuto beli ili svetlo žuti talozi rastvorljivi u C2H5OH i CH3COOH

109
 2) BOUCHARDATOV ili WAGNEROV reagens, J2 + KJ
Mrko-crveni talozi, rastvorljivii u C2H5OH
Kofein ne daje talog!

3) DRAGENDORFOV reagens, BiJ3 + KJ

Crven ili narandžasto-crven talog
Najosetljiviji kinin i strihnin

4) BERTRANDOV reagens 5% r-or silikovolframove kiseline ili Na-soli

Talozi u obliku pahuljica ili kristalni talozi žute boje
Najosetljiviji opšti reagens

5) S
ONNENSCHEIN-OV reagens, Na - fosfomolibdat (nastaje taloženjem
NH4-molibdata u HNO3 pomoću Na3PO4)
Žuti ili beli talozi

6) MA
RME-OV reagens, CdJ2 + KJ
Naročito za morfin

7) PIKRINSKA KISELINA
Kristalni talozi žute boje
Najviše za kokain, atropin, nikotin

8) HLORID Au i Pt, AuCl3, PtCl4

Žuti ili bledožuti talozi

Značaj upotrebe opštin reagenasa

Služe da se utvrdi da li u ispitivanom rastvoru uopšte ima alkaloida
Ako je reakcija (+) to još nije dokaz da u ispitivanom rastvoru ima alkaloida jer ovi reagensi daju taloge
i sa drugim jedinjenjima (albuminoidnima, ptomainima...) (benzodiazepini daju Dragendorfovu
reakciju)
Reagensi za specifične reakcije na alkaloide - bojene reakcije
Problem - nedovoljno prečišćen materijal daje nejasne reakcije
Reagenasi
Daju reakcije sa većim brojem alkaloida koje se medjusobno razlikuju (po boji)
Daju specifične reakcije samo sa jednim odredjenim alkaloidom
1. Čista koncentrovana H2SO4
Veratrin - žuto →narandžasto →crveno
Kolhicin - žuto
Narcein - žuto-mrko
Tebain - crveno →crveno-narandžasto
2. Fredov reagens, konc H2SO4 + Na- ili NH4-molibdat
Morfin - ljubičasto → zeleno → žuto
Apomorfin - zelena → plava
Berberin - mrko-žuta → mrko-zelena
Kolhicin - boja limuna

110
 Pri ispitivanju nepoznate supstance najbolje je izvršiti paralelno probu i sa čistim alkaloidom zbog
uticaja raznih faktora na reakciju
3. Mandelin-ov reagens, NH4 - vanadat + konc H2SO4
Strihnin - ljubičasto
Morfin, atropin, veratrin, brucin, kolhicin ???????????????????????????
4. Lafonov reagens, NH4-selenit + konc H2SO4
+ alkaloidi opijuma
5. Marguisov reagens, konc H2SO4 + HCHO
Alkaloidi opijuma ()
Morfin (+) - ljubičasto
6. conc HNO3
Morfin - crveno → narandžasto → gubi se boja
Brucin - crveno → narandžasto
7. Erdmanov reagens, konc H2SO4 + HNO3 (malo)
Iste reakcije kao i konc H2SO4
8. Mokranjac i Filipović (Na-telurat+conc.H2SO4)
Brucin

TLC dobijenih ekstrakata: mobilna faza:metanol:30% NH3

1) Atropin

Toksikološki značaj
Prisutni u biljkama familije Solanaceae
 Atropa belladona, velebilje
 Hyoscyamus niger, bunika
 Datura stramonium, tatula
Trovanja
 Slučajna
 Medicinska
 Zločinačka
 Samoubilačka
Koristi se kao
 Midrijatik
 Sedativ
 Protiv znojenja
 Antidot kod trovanja organofosfatima i fizostigminom
 Antimuskarinik - kompetativnii antagonist Ach na muskarinskim receptorima
Osobine
 Estar tropanola i tropa kiseline
 Slobodan atropin - kristali
 Dobro se rastvara u alkoholu, hloroformu
 Optički neaktivan
 antiholinergik

Toksičnost
Ciljni organi Akutno trovanje
 Egzokrine žlezde  Suvoća usta
 Srce  Topla suva crvena koža
 Glatka muskulatura  Midrijaza, fotofobija
 CNS  Tahikardija
 Halucinacije, delirijum, koma
 Cirkulatorni kolaps
 Respiratorna insuficijencija
ELIMINACIJA: urinom
111
Terapija
Lavaža želuca
Aktivni ugalj
Laksativi
FIZOSTIGMIN

Analitika
U urinu
Alkalno-etarski ekstrakt
Vitalijeva reakcija
Na suv ostatak + pušljiva HNO3, upari do suva + alkoholni r-or KOH → ljubičasta boja
Mikrohemijski
Pikrati atropina pod mirkoskopom su kristalni
Fiziološka proba
U oko mačke ili čoveka → proširenje zenica

Fizostigmin holinergik, inhibicija AChE

Toksikološki značaj
Physostigma venenosum
Primena
oftalmologija (glaukom)
Glaukom ili zelena mrena, nastaje kada ima previše tečnosti u oku obično zato što su odvodni kanali zapušeni. Pošto se tečnost
koja ne može da istekne iz oka i dalje stvara, ona se nagomilava u oku i tako nastaje povišen očni pritisak. Povišen očni pritisak
gura vidni živac prema pozadi i izaziva njegovo oštećenje. Ako očni pritisak dugo ostane povišen, on razara deo po deo vidnog
živca. Razaranje vidnog živca se ispoljava postepenim promenama u vidu. U početku su promene u vidu male i ne zahvataju
centralni vid (središnji deo koji vidimo kada gledamo pravo ispred sebe ili čitamo). Promene u vidu se u početku dešavaju
iznad, ispod i sa strane centralnog vida tako da oboleli od glaukoma ne primećuje pad vida. Tek u završnoj fazi glaukomne
bolesti dolazi do propadanja centralnih delova i potpunog gubitka vida.
kod atonije - potkožne injekcije
Osobine
 Kristalna supstanca
 Dobro se rastvara u hloroformu
 Vrlo toksičan
 HIPERHOLINERGIK, inhibira AchE → trovanje endogenim Ach
Simptomi
Muskarinski efekti
Salivacija
Znojenje
Bronhosekrecija
Bronhokonstrikcija
Mioza
bradikardija
Nikotinski efekti
Mišićna slabost
Fascikulacija skeletnih mišića
Centralni efekti
Nemir
Konfuznost
Konvulzije
Depresija disanja
Terapija
Lavaža želuca
Aktivni ugalj
ATROPIN - antidot

112
Analitika
U urinu
Mokranjac: + benzidin + anhidrid sirćetne kis + H2O2 → ljubičasta boja
Fiziološka reakcija: 2-3 kapi u oko psa ili mačke → suženje zenica

Strihnin konvulzivni otrov

Strychus nux vomica
Primena
 Analeptik
 Roborans????????????????????????
 Tonik
 Protiv štetočina
Trovanja
 Zločinačka
 Slučajna
Strihnin i njegove soli su veoma gorke
Konvulzivni otrov
 Blokator postsinaptičkog inhibitornog efekta glicina u kičmenoj moždini

Simptomi
Tetanusni grčevi
Fotofobija
Preosetljivost na zvuk
Konvulzije
Previjanje tela u luk
Tonični grč dijafragme

Terapija
Lavaža želuca
Aktivni ugalj
BARBITURATI kratkog dejstva
RELAKSANSI
DIAZEPAM

Analitika
Stas-Otto metoda u alkalno-etarskom ili alkalno-hloroformnom ekstraktu
Reakcija sa ccH2SO4 i K-bihromatom → ljubičasta boja
Mandelin-ov reagens: plavo-ljubičasta boja + malo H2O → ružičasta ili crvena boja
Mikrohemijski - pikrati
Fiziološki opit - sa žabama - potkožno → tetanizacija - ukrućenost ekstremiteta
Kvantitativno odredjivanje
Kolorimetrijski
Polarografski
Brucin
Pratilac strihnina
Dimetoksistrihnin x 4H2O
Gorak
Najbolje se rastvara u hlorofomu

Analitika
Lako oksidiše → kakotelin
+ HNO3 → crveno → žuto (kakotelin) + r-or SnCl2 → ljubičasta boja

113
Alkaloidi ražene glavice - ergot alkaloidi
Ergotamin , Ergometrin , Ergotoxin
Gljivica claviceps purpurea na raži Secale cornutum
Ranije epidemije zbog brašna sa inficiranih polja
Primena
 Kod porodjaja za zaustavljanje postporodjajnog krvarenja
 Zloupotreba kod pobačaja
Stimulacija glatkih mišića (vazokonstrikcija, kontrakcija uterusa)
 Adrenergički α-blokatori
Akutno trovanje
 Mučnina
 Povraćanje
 Dijareja
 Glavobolja
 Hipertenzija
 Koma
Ergotizam - hronično trovanje
 Ishemija miokarda
 Gangrena ekstremiteta
Analitika
U alkalno-etarskom ekstraktu + cH2SO4 → žuto → zelen
Akonitin, Kolhicin, Solanin
Kolhicin - mitotički otrov (vezuje se
za tubulin i sprečava njegovu
polimerizaciju u mikrotubule →
inhibicija f-je mikrotubula)
Faza I (1-3 dana) gastrointestinalna i
cirkularna faza
Teška iritacija GIT-a: mučnina
povraćanje, grčevi, dijareja
Dehidratacija, hipovolemija,
šok
Kardiogeni šok (do 72h)
Hipoventilacija, akutni
respiratorni poremećaj
Faza II (3-10 dana) aplazija kostne
srži
Aplastična anemija sa
agranulocitozom
Poremećaj koagulacije sa
difuznim hemoragijama
Rabdomioliza
Polineuritis, miopatija
Akutni renalni poremećaj
Infekcije, sepsa
Faza III (posle 10. Dana) oporavak
Oporavak
alopecija

114
PTOMAINI
1) Osobine
materije životinjskog porekla kooje nastaju raspadanjem životinjskih i čovečijih organa
Zejtinave tečnosti
Reaguju jako alkalno
Većina se bolje rastvara u H2O nego u organskim rastvaračima
Nepostojni, lako se oksidišu na vazduhu
Daju reakcije sa većinom opštih reagenasa za alkaloide - smetnje pri istraživanju :(
Na stvaranje ptomaina utiču supstance iz zemljišta, vlažnost, prisustvo O2
U nedostatku O2 stvara se malo ptomaina, ali su vrlo toksični i obrnuto
Netoksični:
Neuridin
Kadaverin
putrescin
Toksični
Naurin
Muskarin
Razlika od alkaloida:
Lakše se rastvaraju u H2O nego u organskim rastvaračima
Ne daju specifične reakcije za alkaloide
Fiziološki opiti

115
 Pesticidi
 Pestis - kuga, Cedere - uništavanje
 EPA definicija:
- Supstance ili smeše supstanci namenjene za prvenciju, uništavanje, suzbijanje ili smanjenje
količine štetočina
 Pesticidi su materije hemijskog, biološkog ili prirodnog porekla namenjene suzbijanju makro i
mikroorganizama i biljnih vrsta koje društvo smatra štetnim.
- ZA - PROTIV
 80-100 000 vrsta biljnih bolsti  540 000 tona se troši godišnje
 30 000 vrsta korova samo u SAD
 10 000 štetnih insekta  20 000 smrtnih slučajeva trovanja
 1/3 hrane biljnog porekla biva uništena pesticidima godišnje
štetočinama (SAD šteta oko 20 milijardi $  hronični efekti:
godišnje)  neurotoxični
 Broj zaposlenih u poljoprivredi 3-4 puta  imunološki
manji sa pesticidima  reproduktivni
 Ušteda energije 80%  ugrožavanje rasta i razvoja
 Vektori 24 infektivnih i tropskih bolesti  karcinogeni
 teratoge

AKUTNA TROVANJA
 2,5% je trovanje pesticidima od toga oko 1% sa smrtnim ishodom
 Ne postoji odgovarajuća regulativa u uvozu ni primeni naročito u nerazvijenim zemljama Azije, Afrike...
 Dugogodišnja ekspozicija - hronični efekti - najčešće kod zaposlenih u domenu primene i proizvodnje
 Pesticidi su teško degradabilni, perzistentni, pa ih imamo u lancu ishrane (bioakumulacija, biomagnifikacija)
 Trebalo bi da imaju selektivnu toksičnost, da ne deluju na ljude već samo na štetočine
PODELA PESTICIDA
 Prema nameni
- Insekticidi - Defolijanti
- Herbicidi - Deksikanti (izazivaju uvenuće i sušenje biljaka)
- Fungicidi - Algicidi
- Rodenticidi - Fumiganti
- Akaricidi - suzbijanje grinja  Etilendibromid, etilenoksid, akrilonitril,
- Hemosterilizanti (↓razmnožavanje insekata) hlorpikrin, HCHO
 Sredstva za alkilovanje (azidrin derivati)  Koriste se u obliku para SO2, HCN, CS2,
 Sterilizacija kod insekata PH3, metilbromid
 Deluju i na ljude  Kontrolisana primena, zatvoren prostor,
 Antimetaboliti (5-fluorouracil) obučena ekipa
- Lizanti  Dezinsekcija skladišta, brodova, kontejnera
- Repelenti → brzo dejstvo
 Odbijaju insekte - Baktericidi
 Etarska ulja citrus vrsta, karamfilica, - Moluscidi (suzbijanje mekusaca, puzeva)
cimeta, lavande - Arboricidi (uništavanje drvenastih korova)
 Sintetski: - Atraktanti
 Indalon  Supstance koje privlače insekte
 DMF (dimetilftalat)  Deluju kao feromoni
 Etilheksandiol
 dietiltoluamid
 Prema hemijskom sastavu
- OHJ - Dinitrofenoli - Derivati uree
- OFJ - Derivati fenolsirćetne kis - Ftalimidi
- Karbamati - Dipiridili - Jedinjenja Sn, Hg, Cu,
- Ditiokarbamati - Triazini Ta, S, As, Tl
- Piretrini - Kumarini
 Prema kategoriji toksičnosti - I, II, III
116
INSEKTICIDI
1. Organohlorni - retko akutna, često hronična trovanja zbog ↑perzistentnosti
2. Organofosforni - akutna
3. Karbamati
4. Insekticidi biljnog porekla i sintetski homolozi - akutna
5. Fuminganti
6. Repelenti
7. Atraktanti
8. Hemosterilizanti
9. Neorganski sintetski insekticidi - Al-fosfid
Organohlorni insekticidi
1. Derivati hlorobenzena
2. Derivati cikloheksana
3. Hlorovani derivati kamfena i terpentina
4. Derivati indana
5. Drugi organohlorni insekticidi
 U razvijenim zemljama primena je ili zabranjena ili jako ograničena
 Akutna trovanja - retka
 Hronična trovanja - česta zbog velike perzistentnosti u prirodi
 OHP manje su toksični od OFP ali veliki ekološki problem
 Liposolubilni su, rastvaraju se u organskim rastvaračima
 Prolaze hemoencefalnu-barijeru
 DDT - u razvijenom svetu se ne koristi, ali je nezamenjim u predelima gde ima malarije
- Sprečavanje zaraznih bolesti (npr II svetski rat ' svaki vojnih savezničke vojske je u
svom setu imao DDT)
- Tifus u Italiji sprečen DDT-om
- 1939. Miler sintetisao DDT - Nobelova nagrada - objedinio sledeća saznanja
 Hlorovani derivati alkana - neurotropni efekat - kao insekticidi i hepatotoxični
efekat na ljude
 Hlorovanje benzena malo se povećava selektivnost
 Hlorovanjem cikloalkana u p-položaju postiže se dobar efekat
 Crvenu tkaninu moljci ne napadaju zbog p-toluensulfonske kiseline

Organohlorni pesticidi u životnoj sredini - POP's - perzistentni zagadjivači

 Postojanost, hemijska stabilnost, liposolubilnost, nizak stepen biotransformacije i degradacije
 DDT preleteo od Maroka do Barbadosa (6000km)
 DDT, DDE, lindan, heptahlor, aldrin nadjeni su u masnom tkivu polarnih životinja
 Dejstvo:
- Efekti na reprodukciju i razvoj - fertilitet životinjskih vrsta
- Karcinogenost
- Imunološki efekti - imunosupresija ili razvoj autonomnih bolesti
Metabolizam
 U organizmu
- Dehlorinacija
- Epoksidacija
- Hidroksilacija
- O-dealkilacija
- Konjugacija sa glukuronskom kiselinom
 Veliki kumulativni potencijal u adipoznom tkivu

117
Mehanizam dejstva
 Deluju na nivou ćelijske membrane
1. Smanjivanje transporta K+ kroz membrane nervnih ćelija
2. Sprečavanje zatvaranja Na+ kanala
3. Inhibicija Na+K+ATP-aze i Ca2+Mg2+ATP-aze
4. Smanjenje sposobnosti kalmodulina da veže i prenese Ca2+
 Smanjenje brzine polarizacije nervnih ćelija, povećanje osetljivosti (reaktivnosti) prema
stimulusima
 Antagonistički efekat prema GABA imaju ALDRIN i drugi DIENI pa se javljaju konvulzije

Klinička slika
 Akutno trovanje
- Muka, povraćanje, dijareja
- Gubitak ravnoteže, vrtoglavica, konfuzija
- Parestezija usana, jezika, lica
- Mišićna hiperekscitabilnost
- Konvulzije
- Depresija disanja i srčanog rada
 Hronično trovanje
- Opšta slabost
- Encefalitisi
- Polineuritis, pareza (slabost) ekstremiteta, tremor
- Anemija
- leukocitoza
- Dermatit
Terapija
 Simptomatska
 Lavaža želuca
 Aktivni ugalj
 Salinska purgativa - Na2SO4
 Uklanjanje vodom i sapunom sa kože - degradabilan u OH- sredini
 Kupiranje konvulzija - diazepam

Predstavnici
 Derivati hlorbenzena
- DDT
- DDE
- DDA
 Derivati cikloheksana
- Heksahlorcikloheksan - HCH
- Lindan = γ-izomer heksahlorcikloheksana
 Hlorovani derivati kamfena i terpentina
- Kamfehlor
 Derivati indana
- Aldrin
- dieldrin
 Brojni pravilnici daju jasnu regulativu o identifikaciji rezidua organohlornih jedinjenja - u
kozmetici, svi preparati moraju se testirati na prisustvo OHJ kao i hrana okeanskog porekla

Analitika
 GC

118
Organofosforni insekticidi

Predstavnici
 Paration
 Demeton
 Tetraetil-pirofosfat
 Malation
 Ortotrikrezil-fosfat
Karbamati
 Fizostigmin
 Piridostigmin
 Neostigmin
 Mono(di)metil karbamati, tiokarbamati - insekticidi
 Ditiokarbamati - fungicidi (tiram, maneb, cineb, ciram),
- nadražaj kože, očiju, sluzokože disajnih puteva
- maneb (ekspozicija 4-5 god) tremor ekstremiteta, nestabilnost pri hodu, teškoće u
govoru
 Tiokarbamati - inhibitori AchE - karbofuran
 Terapija
- Atropin, oximi ↑ toxični efekat karbamata - ne daju se kod insekticida
 Analitika: HPLC, TLC, GC
Insekticidi biljnog porekla i sintetski homolozi (piretroidi)
 Nikotin
 Veratrin ↑alergijski potencijal
 Piretrini (Chrysanthemum sp)
- sintetski- estri hrizantemske kiseline i ciklopentenola
- ima visoku početnu toksičnost ali kratko delovanje
 cismetrin
 permetrin
 fenotrin
 deltametrin
 cipermetrin
 fenvalerat
 Simptomi
- Kontaktni dermatit
- Crvenilo
- Svrab
- Muka
- Povraćanje
- Vrtoglavica
- Paresezije kože
- Anoreksija
- Stezanje u grudima
- Fascikulacije mišića
- Poremećaj svesti
 Bezbedni i efikasni:
- Nisu kumulativni
- Nisu perzistetni
- Ne deluju hronično
 Terapija
- Simptomatska, pomoćne mere lečenja

119
HERBICIDI
 Bispiridijum jedinjenja
 Derivati hlorfenoksi karbonskih kiselina
 Dinitrofenoli
 Karbamati i ditiokarbamati
 Trianzinski derivati
 Ostali (derivati uree, amida, anilida, anilina...)
Bispiridijum jedinjenja (parakvat (I grupa) i dikvat (II grupa))
 Lokalno deluju kao KOROZIVI
 Sistemsko delovanje je organ specifično
- Parakvat se vezuje za PLUĆA
- Diskvat se vezuje za BUBREGE
 Parakvat
- Peroksidacija lipida (→oštećenje ćelijskih
membrana) i slobodni kiseonični radikali
- Klinička slika
 Korozivna oštećenja
 Toksični edem pluća
 Toksično oštećenje bubrega
 Toksični hepatitis
 Toksična encefalopatija
 Fibroza pluća (posle 15-45 dana)
- Terapija
 Aktivni ugalj, lavaža želuca
 D-propranolol
 Kortikosteroidi
 imunosupresivi
Derivati hlorfenoksi karbonskih kiselina
 Simptomi trovanja hlorfenoksi jedinjenjima - Teža trovanja
- Opšta slabost  Pad pritiska
- Glavobolja  Poremećaj svesti
- Gubitak apetita  Distalna pareza
- Gađenje  Fibrilacija mišića
- Epigastrični bol (žarenje jezika,  Konvulzije
ždrela)  Poremećaj srčanog ritma i
- Bolovi u mišićima i parestezije cirkulacije
- Kontaktni dermatitis  Interkostalna paraliza
- Lakša trovanja  Edem pluća
 Subnormalna ili  Fibrilacija srčane komore
povišena temperatura  Terapija
 Poremećaj vida  Lavaža
 Aktivni ugalj
 Alkalna diureza
 Antiaritmici (hinidin)
 Diazepam
 Ispiranje kože vodom i
sapunom

120
Dinitrofenoli
 Mehanizam:
- Sprečavanje sinteze ATP-a
- Kumulativni efekat
 Simptomi
- Mučnina, povraćanje, dijareja, kolike
- Osećaj toplote, žeđ, povećana temperatura (42oC)
- Crvenilo kože, znojenje,
- ubrzano disanje, edem pluća
- tahikardija, aritmije
- kolaps
- cijanoza
- konvulzije, koma
- insuficijencija jetre i bubrega
 hronično trovanje
- umor, uznemirenost
- znojenje
- žeđ
- gubitak telesne mase
- žuto obojena konjuktiva i katarakta
 terapija
- ispiranje kože vodom i sapunom
- lavaža (5% NaHCO3)
- laksativi
- rashladjivanje
- davanje kiseonika
- infuzija glukoze i fiziološkog rastvora
Triazinski herbicidi
- Ametrin
- Atrazin
 Ekotoksikološki značaj
- Prometrin
- Simazin
- Terbutrin
 Akutno trovanje
- Korozivni efekat (GIT)
- Hepatorenalni poremećaj
- Metabolička acidoza
- Cirkulatorni kolaps
- Koma
 Karcinogenost
 Genotoksičnost
 Endokrina toksičnost
 imunotoksičnost

121
Uvod u teratogenost, mutagenost i kancerogenost
 Otrovi, sem što ispoljavaju svoja dejstva na ciljneorgane, mogu reagovati sa ili modifikovati
molekule života. Jednom ugradjeni u ove molekule, DNK i RNK, otrovi mogu ispoljiti
dramatični efekat na izloženoj osobi ili njenom porodu.
 Produženje života zavisi od reprodukcije ćelija, ili ćelijske deobe. Ovo je tačno za somatske ćelije,
tj. Telesne ćelije i germinativne ćelije kao što su jajne ćelije i spermatozoidi. Poznavanje puta
kojim se genetska informacija nastavlja (replikacija) i izražava (transkirpcija i translacija) je
neophodno za razumevanje mehanizama teratogeneze, mutageneze i kancerogeneze.
 Teratogenesis (g. Teras, monster, čudovište; genesis, poreklo) podrazumeva nastanak
malformacija fetusa. Teratogeni su supstance koje menjaju normalnu ćelijsku diferencijaciju ili
procesrasta, što ima za posledic oštećenje fetusa, odnosno defekte pri rodjenju. Mutagenesis
(l.mutare-menjati) je produkcija mutacije ili promene genetskog koda. Pri ćelijskoj deobi, ove
promene se prenose na „daughter cells“. Carcinogenesis (g.karkinos-kancer) je formiranje kancera,
uključujući karcinome i druge maligne neoplazme. Supstance koje izazivaju mutacije i neoplazme
se nazivaju mutageni i kancerogenni, respektivno.
 Za razliku od toksičnosti koja pogadja izloženu jedinku ali na nekom ciljnom organu, teratogeni (i
mnogi mutageni i kancerogeni) ispoljavaju naslednu toksičnost za sledeće generacije.
TERATOGENOST
 Teratologija je nauka koja proučava nastanak anomalija fetusa. U svetu se oko 2% novorodjenčadi
radja sa kongenitalnim manama. Iako proučavanja na životinjama ukazuju na brojne hemijske,
fizičke i biološke teratogene, za relativno mali broj supstanci je dokazano da su teratogeni za
čoveka. Naravno da je iz etičkih razloga nemoguće direktno humanoispitivanjeteratogena, pa se do
saznanja na žalost dolazi kao rezultat primene supstanci za kojese ispostavi da su teratogene.
 Savršenim ikompleksnimmehanizmom, oplođena jaja ćelija, tj. Zigot počinje da gradi tri
nerazvijena omotača – ektoderm,mezodern i endoderm. Daljom diferencijacijom,od ovih omotača
nastaju specijalizovani delovi. Daljom diferencijacijom,od ovih omotača nastaju specijalizovani
delovi tela
- Od ENDODERMA nastaju farings, trahea, bronhije, pluća, pankreas, jetra, itd.
- Od MEZODERMA skelet, mišići, nefron, gonade, srce, krv i krvne ćelije,
- Od EKTODERMA koža, nokti, kosa, mozak, senzorni i motorni nervi
 Do teratogeneze dolazi kada su ovi putevi blokirani, usporeni ili na bilo koji način promenjeni.
 Nastale anomalije uključuju in utero malformacije razvoja delova tela, organa ili dela organa
 Vreme ekspozicije teratogenu je od posebnog značaja upravo zbog postepenog razvoja različitih
struktura za vreme rane embriogeneze. Tako teratogen može delovati za vreme histogeneze
(obrazovanje tkiva) i organogeneze (obrazovanje organa). Kao posledica toga može doći do
malfrormacije organa, odloženog formiranja organa ili smrti embriona ili fetusa.
 Najkritičniji period je prvih 8 nedelja gestacije, u tom periodu je maksimalna osetljivost za razvoj
morfoloških promena.
 U fetalnom periodu (9-38 nedelja) retko dolazi do grešaka u morfogenezi
 Dejtvo teratogena u tom kasnijem periodu može rezultirati neoplazmama (kancerom),
disfunkcijom organa ili organskih sistema, anomalijama u razvoju i ponašanju, promenama CNS-a
koje se nekada utvrdjuju tek posle nekoliko godina...
 Greške u morfogenezi su dozno zavisne, tako da pri visokim dozama konstatujemo
embrioletatlitet, tj. smrt embriona tokom prvih osam nedelja. Oko 15-25% svih spontanih abortusa
se dešava upravo u tom periodu, i smatra se da je zantan broj rezultat teratogena.

122
 Blaži efekti uključuju:
- Agenesis, odsustvo nekog organa (npr. unilateralna ageneza bubrega)
- Hypoplasia, smanjena veličina celog ili dela organa (mikrocefalija)
- Anomalije u deobi (spojeni prsti)
- Atresia, nekompletno obrazovanje lumena (ezofagalna stresia)
- Ectopia, organ se ne nalazi na normalnom mestu (srce van toraksa)
- Sindromi koji uključuju različite anomalije (fetalni alkoholni sindrom)
 Mehanizmi teratogenog dejstva moora da uključuju neki oblik citotoksičnosti. Dat u povećanim
koncentracijama za vreme histogeneze i organogeneze svaki teratogen koji utiče na procese
ćelijske deobe, replikacije, transkripcije i translacije može dovesti do greške u morfogenezi.
Medjutim, biohemijski mehanizmi koji su uključeni u teratogenezu su za sada ugalvnom nepoznati
i često specifični što potvrdjuju i sledeći primeri
1) Talidomid
 1956. Talidomid je uveden u Evoropi i to upravo kao lek protiv jutarnjih mučnina, kao što su
nauzea i povraćanje za vreme prva tri meseca trudnoće.
 FDA je odbila upotrebu u SAD dok se ne urade dodtakna ispitivanja.
 U medjuvremenu, u Nemačkoj i Engleskoj su se pojavili slučajevi anomalije dece, posebno
deformiteta udova (fokomelija) kod dece majki koje su uzimale talidomid u prvom tromesečju.
 Utvrjeno je da je krtični period za razvoj fokomelije i amelije kod čoveka veoma kratak, iznosi 2
nedelje i to od 21. Do 35. Dana gestacije.
 Iako je ova supstanca potentan kancerogen za čoveka pri čemu doza od 100 mg/dan (oko 1mg/kg
telesne mase majke) izaziva ozbilje defekte, za ostale vrste je znatno manje potetan. Činjenica je
da su pacovi i miševi (vrste koje se najčešće koriste u eksperimetnalnim studijama) čak relativno
rezistentni prema teratogenom dejstvu talidomida, za razliku od primata (marmoset-vrsta
majmuna)
 Danas se zna da je ovaj lek teratogen i uzročnik mnogobrojnih grešaka u morfogenezi, koje
uključuju udove, uši i srce
 Phocomelia i amelia, male ili uopšte bez ušiju, srčane mane su bili teratogeni efekti dokazani kod
oko 7000 dece čije su majke uzimale talidomid u terapijske svrhe. U nekim slučajevima je čak i
jedna tableta uzeta u bitnom momentu nastajanja datog organa bila dovoljna da ispolji teratogeno
dejstvo.
 Tokom godina ispitivanja, preko 30 mehanizama teratogenog dejstva je predloženo ali ni jedan ne
daje kompletan odgovor. Jedna od vodećih hipoteza je da talidomid inhibira angiogenezu
(obrazovanje krvnih sudova). Osim toga utvrdjeno je da talidomid inhibira produkciju limfokina
kao što su interleukini i interferoni.
 Talidomid se čak vratio na tržište lekova (u SAD 1998 FDA na pozitivnu listu) te se koristi u
terapiji odredjenih formi leukemija, kao imunomodulator za lečenje lupusa i AIDS-a, ako
antitumorni agens zahvaljujući svojim anti-angiogenesis osobinama, u terapiji nekih oblika
artritisa i lepre. Medjutim, ne sme se zaboraviti da ispoljava teratogeni efekat te se pri ovakvoj
terapiji osoba ženskog polastriktno mora voditi računa da ne dodje do oplodnje.
2) Dietilstilbestrol (DES)
 DES je počeo da se koristi kao estrogen već kasnih 30-tih godina i u SAD i u Evropi, sa idejom da
će stimulisati produkciju estrogena i progesterona.
 Izmedju 1940 i 1971. Preko 2 miliona žena je primalo dietilstilbestrol, potentni sintetički estrogen
davan u visoko rizičnim trudnoćama. Medjutim, kasnije je dokazano da je on teratogen i to da
ispoljava odloženoteratogeno dejstvo.
 Za razliku od talidomida čiji se teratogeni efekti ispoljavaju pri rodjenju, efekat ovog jedinjenja je
uočen kod ćerki i to najčešće u periodu izmedju 17. I 22. Godine. Najčešće su neoplazme, koje se
još nazivaju clear-all adenocarcinoma
 Mehanizam dejstva nije razjašnjen
123
3) Alkoholni sindrom fetusa (FAS)
 Konzumiranje alkoholnih pića tokom trudnoće može izazvati brojne morfološće anomalije i
anomalije u razvoju. Samo neki primeri su tanka gonja usna, mirkocefalija (mala glava),
retardacija intrauterinog razvoja, CNS poremećaji
 Prosečno 30-50% žena koje konzumiraju više od 450ml Whisky dnevno će roditi dete sa FAS.
 Mehanizam: nepoznat
4) Retionoidi
 Retinoidi (jedinjenja slična vitaminu A) se koriste u medikaciji bolesti kože kao što su ozbiljne
cistične akne i psorijaza, obzirom da imaju izražen efekat na ćilijsku diferencijaciju kože
 Retinoidi se takodje koriste u terapiji odredjenih oblika karcinoma
 Retinoidi deluju preko receptora retinoidne kiseline u ciljnim organima. Povećanje količine
retinoida (kao i deficit) izazivaju dramatične efekte na razvoj embiona
 Sindrom malforamcija izazvanih retinoidima uključuje oštećenje mozga, lice je malo i asimetrično,
spoljašnje uvo malo ili ga čak nema, javlja se atrezija slušnog kanala, hipoplazija timusa...
5) ACE (angiotenzin konvertujući enzim) inhibitori i AT (angiotenzin) antagonisti
(antihipertenzivi)
 Većina teratogena prvenstveno deluje u prvom trimestru trudnoće, samo nekolicina deluje u
kasnijim stadijumima kada nastanu fiziološki sistemi na koje deluju. Lekovi koji deluju na renin-
angiotenzin-aldosteron sistem izazivaju malformacije, morbiditet i mortalitet fetusa.
 Fetalne malformacije izazvane ACE inhibitorima i AT antagonistima tipično deluju na organe čiji
razvoj zavisi od normalnog krvog pritiska, naročito na bubrege i kalvarijum, membranske kosti
lobanje.
 Malformacije su se javile pri njihovom tretmanu u 26oj ndelji, iako verovatno i ranije
 Sindrom malformacija i fetotoksičnosti uzrokovane ACE inhibitorima uključuju tubularnu
disgenezu u bubrezima, hipoplaziju pluća, retardaciju intrauterinog rasta, neonatalnu hipotenziju,
oliguriju/anuriju itd.
6) Varfarin
 Izloženost varfarinu tokom trudnoće koja se javlja najčešće kod žena sa veštačkim srčanim
zaliscima ispoljava rizik po fetus.
 Prvenstveno dolazi do ozbiljne hemoragije u fetusu - ozbiljna oštećenja mozga, hipoplazija nosa,
distalnih falanga, spontani pobačaji itd.
7) nesteroidni antiinflamatorni antireumatici
 Već dugo je poznato da ovu grupu jedinjenje ne treba uzimatu u kasnoj trudnoći obzirom da
izazivaju krvarenje, da imaju uticaja na zatvaranje ductusa arteriosus, remete bubrežne funkcije.
 Novije studije ukazuju da ova jedinjenja, uključujući COX2 inhibitore, mogu da imaju štetni
efekat na ovulaciju, implantaciju blastocita a pidemiološke studije ukazuju na 2 puta veći broj
srčanih mana usled ekspozicije ovim jedinjenjima u ranoj trudnoći

124
 Mutagenost
 Mutageni mogu da deluju i na germinativne i somatske ćelije
 U zavisnosti koje su ćelije napadnute, razlikujemo dva ishoda mutageneze
 Somatske ćelije, za razliku od germinativnih ćelija, ne daju genetsku informaciju sledećoj
generaciji. Mutacije koje se odigravaju u somatskim ćelijama izazivaju mutageni i često
karcinogeni efekat kod eksponovane osobe.
 Sledeće generacije su ugrožene samo kada mutageni izazivaju genetsko oštećenje germinativnih
ćelija
 Mutageni mogu da izazovu različite tipove genetskog oštećenja, od malih tačkastih mutacija u
jednom genu do promena koje obuhvataju ceo hromozom
TAČKASTE MUTACIJE

 "najjednostavniji" tip genetskog oštećenja je rezultat mutacije u nizu DNK. Ova mutacija
predstavlja promenu u hromozomu ali koje uključuje smao jedan nukleotid, tj. bazu u okviru gena.
Do ovih oštećenja može doći usled supstitucije, brisanja ili ubacivanja neke baze.
 Iako se naziva "jednostavnim" tipom genetskog oštećenje, tačkaste mutacije mogu dovesti do
složenih mutagenih efekata. Napr. 1 jednostavna supstitucija menja redosled AK prisutnih u dva
od četiri peptida koji zajedno obrazuju hemoglobin, a posledica je produkcija crvenih krvnih
zrnaca koji su abnormalni i po strukturi i funkciji.
 Niz fizičkih i hemijskih mutagena izazivaju tačkaste mutacije: UV radijacije, X-zraci, triciklični
akridini prisutni u bojama, alkilirajući agensi, 5-bromouracil
 Anallozi baza su molekule koje su po svojoj hemijskoj strukturi slični pirimidinima i purinia. Ove
molekule, kao što je 5-bromouracil supstituišu bazu tokom sinteze DNK, tj. za vreme replikacije,
što se dalje transribuje na mRNA...
ABERACIJE HROMOZOMA
 Brojne hromozomske anomalije možemo podeliti na aneuploidne i poliploidne
 Aneuploidija nastaje ukoliko je prisutan jedan više ili jedan manjehromozom
 Poliploidija je prisustvo viška jednog ili više setova hromozoma. Poliploidija je za čoveka uvek
nosilac embrioletaliteta ili smrti fetusa. Medjutim, ova pojava je iskorišćena u poljoprivredi za
dobijanje poliploidnog bilja boljih karakteristika, menjanjem upravo njihove genetike (npr. dupli
karanfil, dupla muškatla)
 Kod čoveka, višestruki parovi hromozoma u gametima su vezani za različite struktrualne
deformitete, znatan broj spontanih pobačaja i brojne genetske promene
 Sindromi: Down-ov, Turner-ov, Klinefelter-ov, Edward-ov...
AMES ASSAY

 Ames Assay, koji je dobio ime po Dr. Bruce N. Ames je najkorišćeniji test za utvrdjivanje
mutagenosti ispitivane supstance, ali je takodje validan i za ispitivanje akrcinogena, obzirom da
oko 90% poznatih karcinogena deje pozitivnu reakciju
 Za ovaj test se koriste BAKTERIJE SALMONELLA TYPHIMARIUM, koje imaju veliku brzinu ćelijske
deobe i MIKROZOMI JETRE PACOVA. Posmatra se sinteza histidina, pod odredjenim uslovima
 Ukoliko je agens mutagen, doći će do sinteze histidina i rasta kolonije bakterija

125
 Karcinogenost
 Sve ćelije poseduju inherentan, nerazdvojiv nivo ćelijske deobe, od kojih je jedan od bitnih da nivo
uginuća ćelije prati formiranje nove ćelije. Kancer, jednodstavno rečeno, nastaje usled
nekontrolisane proliferacije ćelija.
 Smatra se da je kancer odgovoran za oko 5.000.000 smrtnih ishoda godišnje na našoj planeti. U
SAD, kancer je odgovoran za oko petinu ukupnog mortaliteta stanovništva (pre toga su
kardiovaskuarne bolesti i srčani udar).
 WHO tvrdi da je 90-95% svih kancera vezan za zagadjenje čovekove okoline.
 Nekolko dobro poznatih primera je odnos kancera pluća i pušenja, kancer skotuma čistača
dimnjaka izloženih čađi, kancer bešike i ekspozicija bojama, kao što su aromatični amini u
teksilnoj industriji.
 Procesi pretvaranja normalne u malignu ćeliju su veoma različiti i složeni. Uzroci maligne
transformacije mogu biti unutrašnji i spoljašnji. Tumori nstaju kancerogenezom, pretvaranjem
normalne ćelije u transformisanu ćeluju putem zajedničkih mehanizama zasnovanih na promenama
u genima. To mogu biti promene samih gena (mutacije, translokacije, amplifikacije) ili
epigenetkse promene (nenormalna transkripcija i translacija gena). Nekoliko genetskih lezija je
neophodno za nastanak tumora. Zajednički defekti predstavljaju inaktivaciju u familiji tumor
supresorskih i aktivaciju ili mutacije ćelijskih onkogena što dovlači do gubitka kontrole nad
ćelijskim ciklusom i nekontrolisane proliferacije i dodiferencijacije.
 Spoljašnji uzroci kancerogeneze su najčešće
- Hemijski (kancerogene materije)
- Fizički (zračenja)
- Biološki (virusi)
a svaki od njih ima poseban način delovanja.
 Medju unutrašnjim uzrocima treba naglasiti ulogu gena, spontnih mutacija i imunodeficijentana
stanja urodjena ili stečena, hormonske poremećaje i stres.
 Hemijski kancerogeni mogu biti
- kompletni kada ispoljavaju direknto enotoksično dejstvo,
- nekompletni kada genotoksično dejstvo ostvaruju njihovi metaoliti
 Direktni hemijski kancerogeni su npr. alfatoksini iz grupe mikotoksina (sekundarnih metabolita
gljiva) i proizvodi koji nastaju sagorevanjem u toku pripreme hrane, kao što su heterociklični
aromatični amini, policiklični aromatični ugljovodonici, od kojih je najznačajniji bezopiren.
 Nitrozamini su takodje produkti sagorevanja hrane, ali nastaju u želucu iz nitrita koji se koriste kao
konzervansi.
 Nekompletni hemijksi kanerogeni deluju preko nastalih metabolita u organizmu (aktivni metaboliti
najčepće nastaju procesom oksidacije a nekada i acetilacije)

 Fizički kancerogeni su elektromagnetski, X ili γ-talasi visoke energije ili korpuskularno

elektronsko ili protonsko zračenje, kao i UV zraci sunčeve svetlosti.
 Mogu direktno da oštete DNK ili da jonizacijom vode dovedu do stvaranja slobodnih radikala koji
zatim oštećuju DNK i ćelije
 Biološke faktore karcinogeneze čine
- onkogeni DNK virusi
 humani papiloma virus povezuje sa karcinomo cerviksa
 virus hepatitisa B i C sa hepatocelularnim karcinomom
 Epstein Barr virus iz familije Herpex simplex virusa sa Burkitovim limfomom i
nazofarinealnim karcinomom
- RNK virusa
 HTLV-1 je povezan sa akutnom T limfocitnom leukemijom odraslih
126
  HIV sa Kapošijevim sarkomom
 Ono sa čime se slažu svi kada je u pitanju karcinogeneza je da je karcinogeneza višestepeni
biohemijski i biološki proces, koji se može podeliti na 2 glava momenta, tj. faze: inicijacija i
promocija, što je praćeno trećom fazom tj. stadijumom - progresija

 Inicijacija ili neoplastična transformacija uključuje kovalentno vezivanje "mogućeg" kancerognea

za DNK, što dovodi do promene geneskog koda.
 Do inicijacije može doi već posle jednokratne ekspozicije takvom jedinjenju.
 Predstavlja kratkotrajno izlaganje kancerogenom agensu, u jednom ćelijskom ciklusu, koje dovodi
do ireverzibilnih naslednih genetskih promena koje se prenose na ćelije ćerke.
 Do iinicijalnog oštećenja u malignoj transformaciji mogu dovesti agensi koji imaju genotoksično
dejstvo i direktno oštećuju DNK ili agensi koji imaju epigenetsko dejstvo i indirektno oštećuju
DNK tako što menjaju ekspresiju gena bez direkntog efekta na sekvencu baza u DNK.
 Mnoga jedinjenja za koja se zna da izazivaju kancer, nisu kancerogena u svom inicijalnom obliku,
već tek po biotransformaciji u organizmu. Tako, npr, policiklični aromatični ugljovodonici, kao što
je benzo(a)piren, su sami po sebi hemijksi inertni, ali složeni enzimski sistemi ih biotransformišu u
hemijski reaktivne (deficitarne u elektronima) produkte koji se mogu kovalentno vezivati za
nukleofilna mesta celularnih makromolekula.

 Promotivna faza predstavlja niz nedovoljno definisanih procesa koji omogućavaju da se inicijalne
ćelije proliferuju u tuore. Odredjena hemijksa jedinjenja, koja sama po sebi nisu kancerogena,
mogu biti promotori razvoja tumora koji su inicirani drugim agensima.
 Ispitivanja na eksperimentalnim životinjama ukazuju da u tu grupu jedinjenja spadaju: fenol, DDT,
ekstrakti dima cigareta, PCBs, kao i da se promotori moraju davati višekratno, tj. duži vremenski
period da bi ispoljili svoj promotivni efekat.
 Od posebnog značaja je činjenica da je, bar u ranim stadijumima, njihovo dejstvo reverzibilno.
 Može se zaključiti da je ovo dug i spor proces koji se odigrava u toku latentnog perioda delimično
je revezibilan i može se zaustaviti odredjenim antikancerksim, odnosno, hemopreventivnim
agensima.
 Ovo je faza ćelijske proliferacijue u kojoj dolazi do umnožavanja ćelija sa inicijalnim oštećenjem i
stvaranja izmenjenog klona ćelija.
 Većina faktora koji utiću na fazu promocije su mitogeni odnosno faktori rasta i hormoni za
specifično tkivo u kome se odvija promocija.
 Dugotrajno izlaganje promotornim faktorima koji nemaju direktan kancerogeni efekat, podstiče
sintezu DNK i proliferaciju ćelija. U toku ove faze proliferiše klon sa inicijalnim oštećenjem i
nastaju novi klonovi sa dodatni oštećenjima.

 Faza progresije je trajna proliferacija izmenjenih klonova ćelija sa pojavom gubitka "kontrole
rasta" i izbegavanja odbrambenih mehanizama domaćina ("izbegavanje" imunskog odgovora
domaćina).
 Agensi koji dovode do progresije su genotoksični, oštećuju DNK i dovode do novih mutacija i
pojave heterogenih klonova od kojih neki imaju invazivni i metastatski fenotip.
 U ovoj fazi dolazi do dalje aktivacije onkogena i inaktivacije tumor supresorskih gena i procesa
neoangiogeneze (stavaranje novih krvnih sudova) koji je neophodan za dalji rast tumora,
invazivnost i metastaziranje.

 Karakteristike malignih ćelija

- Gubitak "kontaktne inhibiije" - rast bez kontakta sa podlogom
- Glad za glukozom i njeno neefikasno metabolisanje
- Povećaa produkcija faktora rasta,
- aktivnost okogena,
- inaktivacija tumor supresorkih gena
127
 - povećano stvaranje krvnih sudova
- povećana aktivnost telomeraze dovodi do imortalizacije tumorksih ćelija usled gubitka
"biološkog sata"
 U procesu invazije malignih ćelija u okolno tkivo uključeni su poremećaji kap što je "endotelno-
mezenhimna tranzicija" ćelija u karcinomima, strukturaln ii funkcionalni poremećaji u "stem
ćelijskim" nišama kao i hiperaktivnost seta gena koji je inače uključen u fiziološki proces
"zarastanja rana", u tumorima ima destruktivno dejstvo
 U zavisnosti od načina dejstva unutar ćelije, karcinogeni se mogu podeliti na
- Genotoksične - deluju direktno na DNK
- Epigenetkse - mogu da ispolje svoju kancerogenu aktivnost brojnim mehanizmima,
 mogu da povećaju ćelijsku aktivnost,
 da promene aktivnost hormona,
 da izvrše supresiju imunog sistema.
Što će sve imati za posledicu proliferaciju ćelija tj. kancer
 zaključak
 kancerogeni su agensi koji izazivaju neoplastične promene.
 Mnogi "klasični" kancerogeni su takodje i mutageni, u smislu da izazivaju promene na DNK. Za
razliku od biohemijskih mehanizama dejstva različitih hemijskih jedinjenja na DNK (koji su u
znatnoj meri razjašnjeni), procesi progresivnog, neregulisanog rasta ćelija (proliferacija) nije za
sada rasvetljen.
 Medju kancerogenim agensima srećemo i supstance koje ne deluju na DNK- estrogen i azbest, npr,
i nazivaju se epigenetkim kancerogenima. Njihov mehanizam dejstva je nedovoljno poznat i često
veoma složen
 Kancerogeni pripadaju različitim hemijskim grupama - mogu biti prirodnog (aflatoksin B1 -
kancer jetre), policiklični aromatični amini kao štoje poznat kancerogen benzopiren nastaju pri
delimičnom sagorevanju (roštilj) i delimično sagorevanjem drveta.

PLASTIČNE MASE

 Def.:Velika grupa materijala koje sadrže osnovne ingradijente velike molekulske težine koje su
čvrste u završnom stanju; ali pod uticajem toplote i pritiska su elastične i plastične.
 Brojna upotreba:
Transport
Građevinarstvo
Nameštaj
Odeća
Pakovanje
 Toksičnost – pri medicinskoj i nemedicinskoj upotrebi i tokom proizvodnje
 Životna sredina – toksičnost monomera i drugih hemijskih supstanci
 Opasnost od termodegradacije i sagorevanja

 Molekuli polimera se formiraju združivanjem brojinih jednostavnijih molekula -monomera

 Plastika: veliki polimeri; monomeri uz dodatak brojnih aditiva (stabilizatori, punjači, boje,
plastifikatori..
 Monomeri:
 polietilen
 polivinil hlorid
 polipropilen
 polistiren
 najlon
 polikarbonat
128
  poliuretan...
 monomeri kod kojih su C-atomi vezani = vezama su tipičan primer monomera koji stupa u r-ju
polimerizacije. Za ovu reakicju je potreban inicijator u vidu slobodnog radikala (organski
peroksid)
Od -C=C- se stvara reaktivni radikal monomer intermedijer (npr. etilen-radikal)
 U lančanoj reakciji polimerizacije formira se nekoliko vrsta polimera
1. polietilen
2. polipropilen (kese, flaše, cevi, folije za pakovanje)
3. PVC (polivinil hlorid (-CH2CH2Cl-)n) - laboratorijska, hirurška, kućna oprema,
igračke
4. teflon (politetrafluoroetilen) - industrijska oprema, izolacioni materijal
5. polistiren - vrata hladnjača, posude za hladenje, pakovanje
 U reakcijama stupnjevite-kondenzacione polimerizacije, monomeri imaju 2 ili više funkcionalnih
grupa koje raguju u procesu združivanja 2 molekula uz (često) eliminaciju vode
 Polimeri su jako duge molekule sa velikom Mr, a fizičke osobine zavise i od jačine
intermolekulskih veza u lancu
 Toksični potencijal sintetskih materijala za medicinsku ulogu zavisi od prisustva različitih
hemijskih agenasa i to:
1. monomeri
- etilen
- vinil-hlorid
- estri akrilne i metakrilne kis
- cijanoakrilati
2. plastifikatori
- estri ftalne kiseline
- estri adipinske kiseline
- estri limunkse kiseline
3. stabilizatori
- organska jedinjenja Sn
- soli Ca, Mg, Ba (laurat, stearat
- epoxi derivati
I) MONOMERI
1. ETILEN i VINIL - HLORID
 ETILEN
 Polazni monomer u proizvodnji polietilena
 u dovoljnoj konc  nivo O2 u vazduhu
 etilen ima anestetičke osobine
 nema lokalne toksične efekte, a hronični efekti se ne pripisuju samom gasu
 VINIL-HLORID
 polazni je monomer za proizvodnju PVC'a koji se dobija u specijalnim reaktorima gde
se odvija kontrolisana polimerizacija. danas se reaktor čisti automatizovanim postupkom
jer su radnici koji su ih čistili obolevali od specifičnog patološkog sindroma - VINIL-
HLORIDNE BOLESTI (glavobolja, vrtoglavica, mučnina, bol u stomaku, rukama, nogama,
hladni ekstremiteti)
 vinil hlorid ima nizak nivo akutne toksičnosti
 spada u grupu KANCEROGENA - posle latentnog perioda od 20 god kod nekih radnika se
javio ANGIOSARKOM JETRE

129
 2. ESTRI AKRILNE i METAAKRILNE KISELINE

 koriste se za pripremanje akrilata

 velika upotreba tamo gde su potrebni čvrsti i providni materijali (npr. akrilne kosti u ortopediji,
intraokularna sočiva, u protetici)
 mogu izazvati alergiju kod pacijenata sa akutnim protezama (zamenom sa poliamidom
simptomi su nestali)
 inhalacija izaziva ozbiljne toksične efekte
3. CIJANOAKRILATI

 monomeri koji grade cijanoakrilante polimere

 vrlo brzo polimerizuju
 koriste se kao tkivni adhezivi
 iritansi su za kožu, respiratnorni sistem i oči
II) PLASTIFIKATORI
1. estri FTALNE kiseline
 Koriste se za poboljšanje fleksibilnosti PVC plastike
 DEHP (di-etil-heksil-ftalat) je najkorišćeniji
Ph Jug V - najviše 40% pošto ovakva PVC plastika može otpustiti DEHP u
rastvore koji se čuvaju u PVC kontejnerima ili prolaze kroz PVC cevi
 hemofilicari, pacijenti na dijalizi, novorodjenčad na parenteralnoj ishrani mogu biti
izloženi DEHP u toksičnim dozama pa se mogu javiti neželjeni efekti na jetri,
reproduktinom sistemu, bubrezima, plućima i srcu
2. estri ADIPINSKE kiseline
 učestvuju u izgradnji brojnih PVC proizvoda
 toksičnost je slična, a nekad i manja od ftalnih estara
3. estri LIMUNSKE kiseline
 netoksični plastifikatori
 u upotrebi su trietil, acetil-trietil i acetil-tributil citrat
 ↓ Kp
 imaju lokalni anestetički efekat
III) STABILIZATORI
1. organska jedinjenja Sn
 koriste se za stabilizaciju PVC-a, ali zbog njihove toksičnosti je upotreba svih
stabilizatora u proizvodnji plastike za medicinsku upotrebu smanjena
 akutna toksičnost: iritira oko i tkivo
 hepatotoksični su: TETRABUTILTIN, TRIBUTILTIN-ACETAT i dr.
2. ostali stabilizatori
 Ca, Mg, Ba soli (LAURAT, STEARAT) su stabilizatori PVC plastike u kombinaciji sa
drugim agensima, ali im je upotreba zabranjena u medicini.
 različiti epoksi-derivati - npr. epoksilovana ulja - sojino ili pamukovo per os imaju
nizak nivo toksicnosti, a za i.v. ne postoje podaci

130
RIZICI INDUSTRIJSKOG I LABORATORIJSKOG RADA U PROIZVODNJI PLASTIKE
 Vinil hlorid, akrilonitril, tris-(2,3-dibrompropil) fosfat – karcinogeni (karcinom kod
radnika...);
 brojni dodaci plastici – mutagene i karcinogene osobine (radno mesto i životna sredina)

 Oko 400 supstanci u procesu proizvodnje – definisan TLV (veoma opasne; npr. toluen
diizocijanat u proizvodnji poliuretana – jak iritans); amini - alergeni...

 TERMINALNI KANCER kod radnika u industriji PVC - uzrok je bio monomer vinil-hlorid
 i monomeri i katalizatori i aditivi su potencijalno kancerogeni mutageni, ali da bi se reklo za
neku supstancu da je toksična potrebna su brojna ispitivanja.
 proizvodnja gume: koriste se akceleratori i antioksidansi koji su jaki senzibilizatori
 proizvodnja poliuretana - polazna sirovina su aromatični izocijanati - izazivaju asmatične
napade
 finalna plastika predstavlja nizak rizik za radnike - toksični efekti su vezani za neki od aditiva
TOKSIKOLOŠKA RAZMATRANJA MEDICINSKE PRIMENE
 Implanti (srčani zalisci, očna sočiva, vaskularni graftovi, ortopedski implanti)
 Ambalaža
 Epoksi polimeri, poliuretani i silikonska guma...
 Testovi biokompatibilnosti obavezni
 Hemijski karcinogeni i alergeni...
 Sistemska toksičnost (metakrilat), kao i akutna dejstva – retko
 Hronični efekti: oslobađanje monomera, plastifikatora, katalizatora i inhibitora
 Najlon, epoksipolimeri, poliuretani – daju biološki odgovor;
 Polietilen, polipropilen, teflon, silokonski materijali, polikarbonati – ne daju biološki odgovor
 Promene tokom sterilizacije i druge obrade plastike; uticaj tkiva na plastiku...
 Migracija supstanci iz plastike u hranu (termalna dekompozicija)
I) hronična toksičnost i kancerogenost
 Kratki i dugotrajni kontakti implanta (srčani zalisci, očna sočiva, vaskularni graftovi,
ortopedski implanti...) – difuzija aditiva u tkiva kroz vreme...
 moguće je da će se sintetski iplantanti u toku dužeg vremenskog perioda degradirati i
osloboditi fragmente polimera u organizam koji mogu prouzrokovati jedan ili više bioloških
odgovora
 2 najvažnija faktora su VELIČINA i OŠTEĆENA POVRŠINA implantiranog predmeta
 mehanizam pojave tumora kod glodara nije još uvek potpuno rasvetljen, postoje 3 tipa
karcinogeneze:
1) hemijska kancerogeneza
2) kancerogeneza čvrstog stanja
3) film kancerogeneza
 materijal može delovati i kao hemijski karcinogen ako se desi da dodje do odpuštanja
fragmenata koji deluju kao agresivni agensi
II) alergijski odgovor
 npr akrilne zubne proteze, zbog monomera ili jednog od aditiva
 alergijske reakcije su češće kod upotrebe polimera koji se supstituišu kod same upotrebe, npr.
stomatologija
 uzročnici su: boje, monomeri, katalizatori, inhibitori, plastifikatori

131
III) problemi na relaciji krv-plastika
 kontakt cirkulišuće krvi sa polimerima može dovesti do formiranja tromba.
 uzroci su različiti:
- površinski pritisak
- zeta-potencijal
- površinske sile nespecifične prirode
- struktura površine polimernog materijala
 potrebno je uvoditi netrombogene materijale. moguće je uvesti funkcionalne grupe u lanac
polimera koji će se vezati sa heparinom

IV) toksičnost kao posledica naknadnog širenja materijala

 STERILIZACIJAmože dovesti do naknadnog toksičnog potencijala, pošto je sterilizacija u
autoklavu nemoguća za većinu materijala pa se sterilišu etilen-oksidom i jonizijućim
zračenjem

 etilen-oksid ostaje oko 2 nedelje u materijalu, ukoliko zaostane u materijalu može dovesti do
hemolize. U prisustvu plastifikatora, apsorpcija je veća.

V) efekti tkiva na materijal

 toksičnost polimera zavisi i od biološkog okruženja i njegovog uticaja na materija. često
reaguje i sa materijalima koji se vode kao inertni

 mora se voditi računa o mestu implanta - npr:

- da li je u kontaktu sa tkivnom tečnošću
- da li podleže promenama usled pokretanja ili opterećenja
- da li može reagovati sa konsituentima telesnih tečnosti
 što je polimer polarniji to je potencijal degradacije veći!!!
 teflon je nepolaran, ali je degradabilan
 oslobadjanje konsituenata iz plastike u tečnosti koje su u kontaktu sa plastikom i kompleti za
i.v. primenu infuzija, boce
 kontaminacija se izbegava tako što se upotrebljava plastika bez aditiva, ako se kao takva može
koristiti za izradu
 kontejneri za derivate krvi su izrađeni od plastike - najčešće PVC, polietilen i polipropilen
 plastifikator DEHP (dietilheksilftalat) lako migrira u krv. Stepen migracije zavisi od:
- vremena kontakta
- stepena polarnosti
- to
 hepatotoksičan je i opasan za ljude.
 Metabolit: monoetil-heksil-ftalat bi takodje mogao biti nosilac toksičnosti.
VI) ekstra____________________ uredjaji
 Respiratori i dijalizatori
 Brojni delovi su u direkntom kontaktu sa krvlju
 Mnoge cevi su izradjene od PVC-a i brojni agensi sa njih mogu biti ispirani u krv
 Klinički dokazi o štetnosti nisu jasni
VII) špricevi i ambalaže
 Upotrebljavaju se plastični špricevi (polipropilen, etilen, stiren)
 Polistiren je najosetljiviji i sa nekim lekovima može reagovati pa se o tome mora voditi računa
jer  dejstvo leka

132
 RADIOAKTIVNA TOKSIČNOST
 Izloženost jonizujućim zračenjima: profesionalna i opšta izloženost (prirodno i arteficijalno
jonizujuće zračenje kojem je izložen svaki čovek Planete);
 jonizujuće zračenje u prirodi
 23 elementa sa 55 radioaktivnih izotopa.
 kosmički zraci
 iz zemljišta gde se nalaze radioaktivni uranijum, torijum, radijum
 radon iz vazduha
 izloženost nastala ljudskom delatnošću
 proizvodnja E
 deponovanje radioaktivnog otpada
 nesreće pri eksperimentima
 atomske probe
 havarije u atomskim nuklearnim centralama
 sve ovo ↑ našu izloženost radioaktivnom zračenju
 MEDICINSKA IZLOŽENOST - ugroženo je i osoblje i pacijenti
 u prirodi su najprisutniji uranijum, torijum i radijum u zemljišti (na Staroj planini nalazi se
zatvoreni rudnik uranijuma)
 19. vek dr Rentgen je otrkio X-zrake
 Bekerel - otkrio prirodnu radiaktinost
 Nije se znalo o toksičnosti radioaktivnih elemenata sve do 25./26. godine XX veka kada su
zapaženi prvi znaci trovanja - rak vilične kosti kod radnika u industriji satova (koristili su
fluorescentnu boju za bojenje brojki držeći četkicu u ustima jer su rukama radili, primećena je
pojava i drugih tumora)
 Marija i Pjer Kiri otrkili Po iz uranijumovih ruda
 Veštačko zračenje -
Glavni izvori su atomska bomba, atomske probe (podvodne, vazdušne i podzemne)
 Medicina: Radioaktivni J, P, Co, C (supstanca se obeleži i prati u organizmu)
 3 vrste zraka:
1. α - zraci
He: 2p+ i 2no - jezgro He
Jačina dejstva na 1-2cm
2. β - zraci - e- dugog dometa
3. γ - zraci - elektromatnetni talasi kratke dužine (malo λ)
 x - zraci
 elektromatnetni duži talasi, veštački stvoreni
 svaka supsanca koja zrači je
 toksična sama po sebi kao katjon
 fizička toksičnost zbog RA zraka koje emituje
Stara jedinica Nova jedinica
Merna veličina aktivanog RA KIRI BEKEREL (B)
izvora
Ekspoziciona doza RENDGEN (R) KULON/KG (C/KG)
jonizujućeg zračenja
Apsorbovana doza RAD GREY (GY)
jonizujućeg zračenja
Ekvivalentna doza REM SLVERT (S)
jonizujućeg zračenja
133
RADIOBIOLOŠKI EFEKTI JONIZUJUĆEG ZRAČENJA
 Pri interakciji jonizujućeg zračenja sa živom materijom energija se predaje materiji,
absorbuje se i dovodi do jonizacije i ekscitacije..
 Jonizujuće zračenje deluje direktno ili indirektno (od posebnog značaja za biološke sisteme);
 Ćelija - visokoorganizovani sistem molekula u vodenoj sredini (60-80% vode); prilikom zračenja
se molekul vode razlaže i procesom RADIOLIZE nastaju reaktivni slobodni radikali
 H°-snažan redukujući agens
 OH°, HO2°,H2O2 –jaki oksidansi);

Radijacija → HOH → HOH+

HOH+→ H+ + OH-
e- + HOH →HOH- → H+ + OH-
'
1 dogadjaj
 Slobodni radikali su molekuli ili delovi molekula koji imaju nesparen 1 ili više e- u spoljašnjoj
orbitali. Mogu nastati primanjem ili gubitkom elektrona ili raskidanjem kovalentne veze
 Slobodni radikali sa organskim materijama daju OSR (organske slobodne radikale)
 Slobodni radikali difuzijom prodiru iz ECT u ćeliju, reaguju sa intracelularnim organskim
molekulima kidajući molekulske veze, nastaju OSR koji stupaju u reakicje sa drugim organksim
molekulima pa se stvaraju novi tipovi moleula →MOLEKULI GUBE SVOJU BIOLOŠKU
FUNKCIJU!
1. Promene na PROTEINIMA
 F-je proteina su različite:
 Gradivni elementi ćelija i tkiva
 Enzimi
 Hormoni - regulatorna f-ja
 Osnova imunološkog sistema (At)
 U 1' strukturi proteina ugradjena je genetska informacija koja proteinu diktira funkciju. Slabim
nekovalentnim i nepolarnim vezama izmedju AK nastaju 2', 3' i 4' struktura koje se lako
kidaju pod uticajem zračenja (ono medjutim ne utiče na 1' gradju belančevina)
 NH2 je čvrsto vezana za -COOH, pa se promene najčešće dešavaju na bočnim lancima gde su
slabije vodonične i disulfidne veze
 Ako se u bočnom lancu ili konfiguraciji desi promena protein postaje nefunkcionalan
2. Promene na NUKLEINSKIM KISELINAMA
 Nukleinske kiseline su veoma osetljive, a nosioci su genetskih informacija i grade 1' strukture
proteina
 Zračenje može delovati na gamete i somatske ćelije
 Genska mutacije izazvane jonizujućim zračenjem gameta izaziva nasledne genske bolesti
 Delovanjem na somatske ćelije (imaju jedro) izaziva se poremećaj sinteze odgovarajućih
proteina

 Aktivacijom ćelijskih onkogena (somatske ćel) započinje se proces kancerogeneze (ćel.

Onkogen se normalno nalazi u DNK i imaju ulogu u razmnožavanju i diferencijaciji ćel.)

 U jedru ćelije nalaze se: DNK, histonski i nehistonski proteini mRNK (rRNK i tRNK su u
ribozomima i citoplazmi)

134
  U jedru je povećana količina nukleinskih kiselina, tu su zasićene od slobodnih radikala, pošto
je mala verovatnoća da će slobodni radikali doći do jedra

 Difuzija slobodnih radikala kroz ćeliju i jedro je malo verovatna; DNK ostećenje nastaje
formiranjem LOKALIZOVANIH RADIJACIONIH GROZDOVA direktno na DNK ili blizu DNK, u
hromatinu;
 radijacioni grozdovi su primarni događaji, čija gustina zavisi od vrste i doze zračenja. (alfa
zraci – veliki radijacioni grozdovi);

 Teška oštećenja genetskog materijala---mogu voditi mutagenim promenama!

3. Promene na LIPIDIMA
 Slobodni radikali uklanjaju H atom iz MK lipida, nastaje oranski radikal +02 koji daje peroksil
RO2
 Peroksil radikali (RO2) medjusobno reaguju i daju organske perokside, a posledica je
oksidacija i degradacija lipida
4. Promene na UGLJENIM HIDRATIMA
 UH su stabilni
 Izuzetno velike doze zračenja razlažu molekule UH stvarajuci subjedinice, a u odsustvu O 2
nastaju polimeri unakrsnim vezivanjem što za posledicu ima poremećaja strukture ćelije
AKUTNI RADIJACIONI SINDROM
 Predstavlja skup znakova i simptoma ispoljenih tokom 6 nedelja posle ozračenja većeg od 0,5
greja (jedinica apsorbovane doze jonizujućeg zračenja) u kratkom vremenskom periodu.
 Dešava se pri nuklearnim nezgodama, probama, havarijama u nuklearkama, radioterapijom
 Patogeneza:
 Dolazi do oštećenja ćelijske membrane i zidova krvnih sudova
 Menja se akcioni potencijal
 Remeti se acidobazna ravnoteža
 Menja se porpustljivost membrane i transport gasova
Sve ovo vodi KOLAPSU
INTERNA RADIOAKTIVNA KONTAMINACIJA
 unos radionukleotida u organizam čoveka dovodi do kontinuirane izloženosti unutrašnjih organa i
tkiva jonizujućem zračenju
 Posledice se vezuju za VRSTU kontaminata, MESTO gde se deponovalo kao i VREME deponovanja
 Izvori kontaminacije:
 iz životne sredine i iz radne sredine;
 Prirodni :14C, 3H, 40K, uran, torijum, radon
 veštački iz tehnološki otvorenih izvora;
 Putevi unosa:
 Hrana, voda, vazduh
 Rudnici
 Medicina i radiofarmaceutika (rad sa otvorenim izvorima jonizujućeg zračenja)
 RADIOSENZITIVNA tkiva su sva tkiva koja se brzo dele tj. kratko žive
 enterociti (ćelije sluzokože tankog creva)
 hematopoetski sistem - eritrociti
 koža
 germinativni epitel
 RADIOREZISTENTNA tkiva
135
  Mozak
 Fibroblasti (vezivno tkivo)
 Srce - parenhimska tkiva
METODE DEKONTAMINACIJE
1. MEHANIČKE - posipanje zemljom - najefikasnije
2. FIZIČKE - filtracija, razblaživanje, prirodna degradacija
3. HEMIJSKE - helati, izmena jona
4. BIOLOŠKE - formiranje filma pomoću bakterija - retko

URANIJUM
 Radioaktivni element iz grupe teških metala - široko rasprostranjen u prirodi
 Toksičnost jedinjenja je u direktnoj zavisnosti od njihove rastvorljivosti, a metabolizam zavisi od
valence (6+ jon je difuzibilniji od 4+)
 +6 URANIL jon
 +4 URANSKI jon
 Specifična radioaktivnost nije velika (α čestice) - velika masa čestica i nizak energetski transfer -
domet radijacije je kratak
 Slabo se resorbuje u GIT-nom traktu (oko 5%), isključivo u 6+ valentnom obliku
Toksikološki značaj
 Hronično dejstvo na radnike u rudnicima ↔ tumor pluća (za 20 god)
 Ratna toksikologija - sirovina za proizvodnju atomske bombe, a služi i kao atomsko gorivo u
reaktorima, a preko njih za dobijanje električne E
Putevi unosa i metabolizam
 UNOS:
 INHALACIJA - osnovni put
 koža - osetljiva na U, maligno oboljeva
 Kada udje kroz pluća, krv je osnovni transportni nosilac, vezuje se za proteine preko COO- ili
fosforil grupe
 2-20% se prenosi u mineralne delove kostiju sa t1/2 = 20-5000 dana 14 god
 0.05-12% se deponuje u bubrezima i t1/2 = 6-1500 dana  4 god
 KINETIKA zavisi od valence:
 +6 odlazi u bubrege i kosti sto je najčešće u prirodi
 +6 metabolizmom može preći u +4
 +4 se deponuje u jetri
 Target organi i mesta nakupljanja su:
 Kosti
 Pluća
 Jetra
 Bubrezi
 Slezina
 Nadbubreg
 ELIMINACIJA:
 URINOM - primarno
 fecesom - vrlo malo
Mehanizam dejstva
 Neradijacioni - direktno hemijsko dejstvo

136
 Radijacioni - jonizacioni (α-zraci)
 Kritični organ za rastvorljiva jedinjenja U je bubreg - glavni eliminacioni organ, oštećenje je
karakteristično za akutna trovanja
 Pri kontaminaciji malim dozama U se deponuje u anorganskom i organskom delu kostiju →
dugogodišnje ozračivanje alfa zracima dovodi do osteosarkoma...
 Izaziva oštećenje eritrocita - vezuje se za -SH grupe u membrani eritrocita kao i glutationa (GSH)
 Pri udisanju može oštetiti bronhijalni epitel i dovesti do nastanka bronhosarkoma
 Kasne posledice dugotrajne ekspozicije: maligne promene (u toku 20 god od ekspozicije) -
karcinom bronha, osteosarkom, leukoze i tumor jetre
Terapija
 Akutno lečenje - HEMODIJALIZA
 Hronično - simptomatska terapija u zavisnosti od ostećenog organa i sistema

137