Univerzitet u Tuzli akademska 2017./'18.

Farmaceutski fakultet

SEMINARSKI RAD

TEMA: BROMAZEPAM

Studenti:

Diana Bošnjak, Hana Dupanović, Amela Đulić, Merima Džanić, Admira Garić, Aladin
Halilović, Amina Husibegović, Adis Ibrahimović, Sadika Mekanić, Melisa Zahirović
Sadržaj
INDIKACIJE..............................................................................................................................................1

BIOTRANSFORMACIJA............................................................................................................................1

APSORPCIJA............................................................................................................................................1

NUSPOJAVE............................................................................................................................................1

Paradoksalni efekt.............................................................................................................................2

Kognitvni efekt..................................................................................................................................2

Dugoročni efekt.................................................................................................................................2

Ostali efekt.........................................................................................................................................3

TOLERANCIJA, OVISNOST I PRESTANAK UPOTREBE................................................................................3

KONTRAINDIKACIJE.................................................................................................................................3

FARMAKOLOGIJA....................................................................................................................................4

MEHANIZAM DJELOVANJA.....................................................................................................................4

FARMAKOKINETIKA.................................................................................................................................6

PREDOZIRANJE.......................................................................................................................................6
Bromazepam je derivat benzodiazepina koji je klinički razvijen sedamdesetih godina prošloga
vijeka. Glavno dejstvo mu je anksiolitičko, dok u većim dozama djeluje sedirajuće, opušta
skeletne mišiće i djeluje hipnotički.

Slika 1. Sturktura bromazapama

INDIKACIJE
Za kratkoročni tretman nesanice, napada panike ili anksioznosti, ukoliko je potrebno koristiti
bezndopiazepine, te za smanjenje simptoma kod liječenja zavisnosti od alkohola ili opijata.

BIOTRANSFORMACIJA
Preko jetre, oksidativnim putevima (preko enzima koji pripadaju citohrom P450 familiji
enzima)

APSORPCIJA
Bioraspoloživost nakon oralne primjene iznosi 84 %. Poluživot mu je 10-20 sati.

NUSPOJAVE
Ako se uzima 3 puta dnevno 6 mg dvije sedmice oštećuje sposobnost učenja kod ljudi, kako
je dokazano eksperimentalnim putem. U kombinaciji sa alkoholom, ova nuspojava je dodatno
pojačana. Problemi s pamćenjem su također česti pri korištenju bromazepama, a uključuju
poremećaje memorije pri radu ili pri obradi novih informacija iz okoline. Također se javljaju
problemi pri obradi vizualnih podataka iz okoline kao i narušavanje psihomotornih radnji.
Pogoršanje kognitivnih sposobnosti, uključujući poremećaje koncentracije i pažnje, te
narušavanje koordinacijskih vještina. Zakašnjele reakcije u kombinaciji sa poremećajem
koncentracije mogu da utiču na vozačke sposobnosti. Najčešće nuspojave bromazepama su
vezane za njegove sedirajuće i opuštajuće sposobnosti. To uključuje pospanost, vrtoglavicu,
1
smanjenje pobuđenosti i koncentracije. Nedostatak koncentracije može dovesti do padova i
povreda, naročito kod starijih osoba. Kod vozača, uslijed narušavanja sposobnosti, može doći
do povećanja šanse za izazivanje nesreće. Česte nuspojave su smanjen libido i erektilna
disfunkcija. Moguća je i pojava depresije. Pri intravenoznoj primjeni može se javiti
hipertenzija i smanjenje frekvencije disanja.

Paradoksalni efekti
Paradoksalni efekti koji uključuju pojačane epileptične napade, agresivnost, nasilno
ponašanje, impulzivnost, iritabilnost i suicidalne misli, mogu se povremeno pojaviti. Ove
reakcije su objašnjene kao narušavanje i gubitak kontrole nad društveno neprihvatljivim
ponašanjem. Ove pojave su rijetke među širom populacijom, sa incidencom ispod 1 %. Ipak,
javljaju se puno češće kod zloupotrebe ovih lijekova, kod osoba koji imaju poremećaje
ličnosti, djece i osoba koje su na terapiji visokim dozama ovih lijekova. Također dolazi do
pojave ovih efekata nakon hronične upotrebe bromazepama.

Kognitivni efekti
Kratkotrajna upotreba benzodiazepina nepovoljno utiče na više kognitivnih područja, a
najznačajnije je da ometa stvaranje i usklađivanje novih uspomena, a može dovesti do pojave
anterogradne amnezije (nemogućnost prebacivanja informacija iz kratkoročnog pamćenja u
dugoročno pamćenje). Međutim, istraživači drže suprotna mišljenja o učincima dugoročne
upotrebe. Jedno je gledište da se mnogi kratkoročni efekti nastavljaju dugoročno i mogu se
čak i pogoršati, a nisu riješeni nakon prestanka upotrebe benzodiazepina.
Drugi pogled tvrdi da se kognitivni nedostaci u hroničnoj benzodiazepinskoj upotrebi javljaju
samo kratko nakon doziranja ili da je poremećaj anksioznosti uzrok tim deficitima.

Dugoročni efekti

Štetni učinci horiničnog korištenja bromazepama mogu uključivati kognitivno oštećenje, kao i
probleme s afektivnim ponašanjem. Mogu se pojaviti osjećaji previranja, konstruktivno
razmišljanje, gubitak seksualne želje, agorafobija i socijalna fobija, povećanje anksioznosti i
depresije, gubitak interesa za zabavne aktivnosti, te nemogućnost doživljavanja ili izražavanja
osjećaja. Dodatno može doći do promijenjene percepcije sebe, okoliša i odnosa.
Ostali efekti
Vrlo rijetko se razvija distonija. Leukopenija i oštećenje jetre su također zabilježeni. Do 30%
tretiranih na dugoročnoj osnovi razvija oblik ovisnosti, tj. ti pacijenti ne mogu prestati koristiti
lijekove bez fizičkih i / ili psihičkih simptoma koji se javljaju pri presrtanku korištenja.
Ambulantni pacijenti trebaju biti upozoreni da bromazepam može oštetiti sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja strojevima. Oštećenje se pogoršava uporabom alkohola, jer
oboje djeluju kao depresori središnjeg živčanog sustava. Tijekom terapije, obično se razvija
tolerancija na sedativni učinak. Manje uobičajene nuspojave uključuju mučninu i promjene
apetita, zamagljen vid, zbrku, euforiju, depersonalizaciju i noćne more. Opisani su slučajevi
toksičnosti jetre, ali su vrlo rijetki.

TOLERANCIJA, OVISNOST I PRESTANAK UPOTREBE

Bromazepam dijeli s ostalim benzodiazepinima rizik od zlouporabe, psihološke ovisnosti i / ili
fizičke ovisnosti. Studija povlačenja pokazala je kako psihološku ovisnost tako i fizičku
ovisnost o bromazepamu, uključujući i značajnu anksioznost nakon četiri sedmice hronične
uporabe. Oni čija je doza postepeno smanjena nisu imali nikakvih simptoma povlačenja.
Bolesnici liječeni bromazepamom za generalizirani anksiozni poremećaj su pokazali da imaju
simptome povlačenja kao što su pogoršanje anksioznosti, kao i razvoj fizičkih simptoma
povlačenja kada se iznenada prestane sa upotrebom bromazepama. Brzo ili prebrzo
prestajanje korištenja bromazepama nakon hronične upotrebe čak i pri terapijskim propisanim
dozama može dovesti do ozbiljnog sindroma povlačenja uključujući status epilepticus i stanja
nalik delirium tremensu. Ispitivanja na životinjama pokazala su da hronična davanja
diazepama ili bromazepama uzrokuju smanjenje spontane lokomotorne aktivnosti i promet
noradrenalina i dopamina i serotonina, smanjenu aktivnost tirozin hidroksilaze i povišene
razine kateholamina. Tijekom odstranjivanja bromazepama ili diazepama pada triptofan,
razine 5-hidroksitriptamina se javljaju kao dio sindroma povlačenja benzodiazepina.

KONTRAINDIKACIJE
Posebna opreznost potrebna je kod starijih osoba, trudnica, djece, ovisnika o alkoholu ili
drogama i osoba sa psihijatriskim poremećajima.

FARMAKOLOGIJA
Bromazepam je "klasičan" benzodiazepin; drugi klasični benzodiazepini uključuju diazepam,
klonazepam, oksazepam, lorazepam, nitrazepam, flurazepam i klorazepat. Njegova
molekularna struktura sastoji se od diazepina povezanog na benzenski prsten i piridinskog
prstena, pri čemu benzenski prsten ima atom broma vezan na njega. To je 1,4-benzodiazepin,
što znači da su atomi nitrogena na sedmostranom diazepinskom prstenu u položaju 1 i 4.

Bromazepam se veže na GABA receptor GABA-A, uzrokujući konformacijsku promjenu i

povećava inhibicijske učinke GABA.

Ostali neurotransmiteri nisu pod utjecajem. Bromazepam je benzodiazepin srednje kratkog

djelovanja i lipofilan je.

Nakon noćne primjene bromazepama dolazi do značajnog smanjenja sekrecije želučane

kiseline tijekom spavanja, nakon čega slijedi vrlo značajan skok u proizvodnji želučane
kiseline sljedećeg dana. Bromazepam mijenja električni status mozga uzrokujući povećanu
beta aktivnost i smanjenje alfa aktivnosti u EEG snimkama.

MEHANIZAM DJELOVANJA
Benzodiazepini rade povećanjem učinkovitosti prirodne hemikalije mozga, GABA, kako bi se
smanjila ekscitabilnost neurona. To smanjuje komunikaciju između neurona i stoga smiruje
učinak na mnoge funkcije mozga.

Slika 2. Mehanizam djelovanja

GABA kontrolira ekscitabilnost neurona vezanjem na GABAA receptor. GABAA receptor je
protein kompleks smješten u sinapsi neurona. Svi GABAA receptori sadrže ionski kanal koji
provodi hloridne ione preko membrana neurona i dva vezna mjesta za gama-aminobuternu
kiselinu (GABA) neurotransmitera, dok podskup GABAA receptorskih kompleksa također
sadrži jedno vezno mjesto za benzodiazepine. Vezanje benzodiazepina na ovaj kompleks
receptora potiče vezanje GABA, što zauzvrat povećava provođenje hloridnih iona preko
neuronske ćelijske membrane. Ovo povećanje vodljivosti hloridnih iona hiperpolarizira
membranski potencijal neurona. Kao rezultat toga, razlika između potencijala u odmaranju i
praga potencijala je povećana i pucanje je manje vjerojatno.

Podgrupe GABAA receptora koji također vežu benzodiazepine nazivaju se benzodiazepinski

receptori (BzR). GABAA receptor je heteromer sastavljen od pet podjedinica, od kojih su
najčešće dva as, dva p, i jedan γ (α2β2γ). GABAA receptori koji se sastoje od različitih
kombinacija podtipova podjedinice imaju različita svojstva, različite distribucije u mozgu i
različite aktivnosti u odnosu na farmakološke i kliničke učinke. Benzodiazepini se vežu na
sučelju a i y podjedinica na GABAA receptoru. Vezanje također zahtijeva da alfa podjedinice
sadrže histidinski aminokiselinski ostatak, (tj. Α1, α2, α3 i α5 koji sadrže GABAA receptore).
Iz tog razloga, benzodiazepini ne pokazuju afinitet za GABAA receptore koji sadrže α4 i α6
podjedinice s argininom umjesto histidinskog ostatka. Jednom vezan za benzodiazepinski
receptor, benzodiazepinski ligand zaključava benzodiazepinski receptor u konformaciju u
kojoj ima veći afinitet za GABA neurotransmiter. Time se povećava učestalost otvaranja
povezanog hloridnog kanala i hiperpolarizira membranu pridruženog neurona. Inhibicijski
učinak raspoloživog GABA je potenciran, što dovodi do sedatirajućih i anksiolitičkih učinaka.

Bromazepam i benzodiazepini također su u interakciji s perifernim benzodiazepinskim

receptorima. Periferni benzodiazepinski receptori prisutni su u tkivu perifernog nervnog
sistema, glija ćelija, a u manjoj mjeri u centralnom nervnom sistemu. Ovi periferni receptori
nisu strukturno povezani niti povezani s GABAA receptorima. Oni moduliraju imunološki
sistem i sudjeluju u reakciji tijela na ozljede. Benzodiazepini također djeluju kao slabi
inhibitori ponovne pohrane adenozina. Predloženo je da se neki od njihovih antikonvulzivnih,
anksiolitičkih i mišićno-relaksacijskih učinaka mogu dijelom posredovati ovim djelovanjem.

FARMAKOKINETIKA
Benzodiazepini relativno brzo prelaze krvno-moždanu barijeru i uravnotežuju se s tkivom
mozga. Dva glavna puta biotransformacije BDZ uključuju hepatičku mikrosomsku oksidaciju,
N-dealkilaciju ili alifatsku hidroksilaciju i konjugaciju glukuronida. Metaboliti se izlučuju
uglavnom putem bubrega.

Prema istrašivanju, bromazepam metabolizira enzim jetre koji pripada enzimima citohroma
P450. Godine 2003. tim koji je vodio dr. Oda Manami na Medicinskom sveučilištu Oita
izvijestio je da CYP3A4 nije odgovoran enzim, budući da itrakonazol, poznati inhibitor
CYP3A4, nije utjecao na njegov metabolizam. 1995. J. van Harten na Solvay Duphar B.V.-
ovom Odjelu za kliničku farmakologiju u Weespu izvijestio je da fluvoksamin, koji je snažan
inhibitor CYP1A2, manje potentan inhibitor CYP3A4 i zanemariv inhibitor CYP2D6, inhibira
njegov metabolizam.

PREDOZIRANJE

Iako su benzodiazepini mnogo sigurniji od predoziranja nego njihovi prethodnici, barbiturati,

oni ipak mogu uzrokovati probleme predoziranja. Samo sami, rijetko uzrokuju teške
komplikacije u predoziranju; statistika u Engleskoj pokazala je da su benzodiazepini
odgovorni za 3,8% svih smrti trovanja iz jednog lijeka. Međutim, kombiniranje ovih lijekova
s alkoholom, opijatima ili tricikličkim antidepresivima značajno povećava toksičnost. Stariji
su osjetljiviji na nuspojave benzodiazepina, a trovanja se mogu pojaviti čak i zbog njihove
dugotrajne uporabe.

Simptomi predoziranja benzodiazepinom mogu uključivati; pospanost, nerazgovjetan govor,

nistagmus, hipotenzija, ataksija, koma, respiratorna depresija i kardiorespiratorno
zaustavljanje.

Bromazepam je često uključen u predoziranje lijekovima. Bromazepam je lijek koji se

ponekad koristi u pokušajima samoubistva. Ozbiljna prekomjerna doza bromazepam
benzodiazepina može rezultirati komom. Toksičnost bromazepama u predoziranju povećava
se u kombinaciji s drugim lijekovima koji djeluju kao depresivni CNS kao što su alkohol ili
sedativni hipnotički lijekovi. Bromazepam je najčešći benzodiazepin koji je uključen u
namjerno predoziranje u Francuskoj.