Professional Documents
Culture Documents
Toksisitas Hati Terkait Dengan Sofosbuvir, Inhibitor NS5A: Laporan Kasus
Toksisitas Hati Terkait Dengan Sofosbuvir, Inhibitor NS5A: Laporan Kasus
Toksisitas Hati Terkait Dengan Sofosbuvir, Inhibitor NS5A: Laporan Kasus
1 Satuan hati, Rumah Sakit Freeman, Newcastle upon Tyne, UK; 2 Institute of Medicine Seluler, Newcastle University, Inggris; 3 Satuan hati, Rumah Sakit Universitas St James, Leeds, UK; 4 Departemen
Histopatologi, Rumah Sakit St James University, Leeds, UK; 5 Departemen Seluler Patologi,
Royal Victoria Dalam fi rmary, Newcastle upon Tyne, UK; 6 Satuan hati, The Blizard Institute, Queen Marys University of London, UK
Abstrak pengantar
Hepatitis virus C (HCV) merupakan penyebab utama dari penyakit hati stadium akhir dan Hepatitis virus C (HCV) merupakan penyebab utama dari penyakit hati stadium akhir dan
karsinoma hepatoseluler. Ada kemajuan pesat dalam pengobatan HCV dengan pengembangan karsinoma hepatoseluler (HCC). Ada kemajuan pesat dalam pengobatan dengan
antivirus langsung bertindak oral (DaaS). Studi telah menunjukkan tingkat tanggapan virologi di pengembangan antivirus lisan langsung bertindak (DaaS) seperti sofosbuvir (NS5B nukleotida
atas 90% dengan kombinasi DAAS, termasuk pasien dengan sirosis kompensasi. Sejauh ini, analog), daclatasvir dan ledipasvir (NS5A inhibitor). Penelitian telah menunjukkan bahwa
signi fi toksisitas obat tidak bisa tidak terlihat dengan agen tersebut, tapi ada pengalaman kombinasi sofosbuvir dengan ledipasvir atau daclatasvir ± ribavirin selama 12 atau 24 minggu
terbatas menggunakan Daas pada sirosis HCV dekompensasi. Laporan ini menggambarkan diperbaiki sehingga tingkat tanggapan virologi di atas 90% termasuk pasien dengan sirosis
pengalaman pertama hepatotoksisitas imbas obat yang serius dengan Daas baru. Mekanisme kompensasi [1,2] . Ada pengalaman terbatas menggunakan Daas pada sirosis HCV
yang mendasari reaksi obat saat ini tidak diketahui. Beberapa pasien dengan sirosis dekompensasi namun studi awal dengan harga yang baik sofosbuvir / ledipasvir menunjukkan
dekompensasi telah diperlakukan dengan DAAS, sehingga farmakokinetik tepat dalam populasi SVR dan beberapa efek samping [3,4] . Sejauh ini, signi fi toksisitas obat tidak bisa tidak
ini belum ditandai. Dalam kedua kasus yang disajikan di sini, pasien memakai atau baru diambil terlihat dengan agen tersebut. Kami melaporkan dua kasus signifikan hepatotoksisitas terkait
obat lain. Ada kemungkinan bahwa interaksi tidak diketahui atau reaksi terhadap kombinasi obat dengan pengobatan dengan sofosbuvir dan inhibitor NS5A sebagai bagian dari program
menyebabkan hepatotoksisitas tersebut. Meskipun asosiasi dengan Daas tidak terbukti kasus ini akses awal bahasa Inggris. Dalam program ini, pasien dengan sirosis dekompensasi
menunjukkan bahwa pasien dengan penyakit hati lanjut perlu pemantauan ketat saat terapi DAA karena hepatitis C (didefinisikan sebagai Child-Pugh mencetak 7 atau arus / sebelumnya
dan jika ada fi kan kerusakan yang tak dapat dijelaskan signifikan dalam fungsi hati Daas harus dekompensasi dengan asites, varises berdarah atau ensefalopati) menerima 12 minggu
dihentikan. pengobatan dengan sofosbuvir, ribavirin dan ledipasvir atau daclatasvir. sofosbuvir ini didanai
oleh Dinas Kesehatan Nasional (NHS) dan ledipasvir atau daclatasvir diberikan penuh kasih
dari Gilead dan Bristol-Myers Squibb, masing-masing, seperti obat tersebut tanpa izin
pada waktu itu. Informed consent diperoleh dari semua pasien. Secara total, sekitar 500
pasien dirawat di program ini secara nasional;
Kata kunci: Hepatotoksisitas; Antivirus langsung bertindak; Obat diinduksi luka hati; Hepatitis C;
Sofosbuvir; Ledipasvir; Daclatasvir; Estrogen.
Menerima 16 Februari 2015; diterima dalam revisi bentuk 2 Juli 2015; diterima Juli 2015 6
⇑ Penulis yang sesuai. Alamat: Hati Unit, Rumah Sakit Freeman, Newcastle upon Tyne Rumah Sakit NHS
Foundation Trust, tinggi Heaton, Newcastle upon Tyne NE77DN, UK. Tel .: +44 1912336161. Studi kasus
Hepatitis B; HBc antibodi, Hepatitis B inti antibodi; HAV, Hepatitis A virus; IgM, imunoglobulin M; HEV, virus dekompensasi sirosis (skor Child-Pugh
Hepatitis E; , Luka hati obat diinduksi DILI; PCOS, sindrom ovarium polikistik; UKELD, Inggris KingdomModel 9, Meld 16) sebelumnya telah menderita dekompensasi hati dengan asites selama pengobatan
untuk Penyakit Hati Stadium akhir; IgG,
dengan pegylated interferon- Sebuah dan ribavirin pada tahun 2009. Dia memiliki varises
esofagus dan ascites (controlledwith spironolactone 100 mg setiap hari). Tidak ada riwayat
imunoglobulin G; RUCAM, Roussel Uclaf Kausalitas
Metode Penilaian; HLA, antigen leukosit manusia; BCRP, resistensi kanker payudara protein. penggunaan alkohol. HIV-nya baik-terkontrol (CD4 T-limfosit
Tabel 1. Hasil darah rutin untuk kasus 1 selama periode dekompensasi hati.
542 sel / l l, HIV-1 RNA tidak terdeteksi selama 5 tahun) pada Atripla (efavirenz, emtricitabine,
dan tenofovir). RNA HCV pra-perawatan nya 4.0 10 4 IU / ml.
Dia mulai pengobatan dengan sofosbuvir (400 mg setiap hari), ledipasvir (90 mg setiap
hari), dan ribavirin (600 mg dua kali sehari) pada bulan Juli 2014. Dasar serum bilirubin
adalah 91 l mol / L (5,3 mg / dl). Pada hari 15 ia dirawat di rumah sakit dengan memburuknya
penyakit
kuning (bilirubin 273 l perempuan jalang; 16,0 mg / dl) dan muntah ( Tabel 1 ). Pada siang hari
18 bilirubin-nya meningkat menjadi 401 l mol / L (23,5 mg / dl) dan sofosbuvir / ledipasvir /
ribavirin dihentikan, namun obat-obatan HIV-nya terus. Tidak ada penurunan yang signifikan
dalam
hemoglobin menyarankan hemolisis terkait ribavirin dan bilirubin terkonjugasi nya 278 l perempuan
jalang. Dia secara empiris dirawat karena kemungkinan sepsis dengan piperacillin-Tazobactam,
meskipun tidak ada fitur klinis infeksi dan kultur darah negatif. Tidak ada fitur obat
hiper-sensitivitas atau tanda-tanda sistemik pada sindrom respon inflamasi (SIRS). USG dan
resonansi magnetik cholangiopancreatography tidak menunjukkan dilatasi bilier atau obstruksi.
Pengujian HBV (HBsAg / HBc antibodi), hepatitis A virus imunoglobulin (HAV IgM), virus
hepatitis E IgM, cytomegalovirus, virus Epstein-Barr, adenovirus dan virus herpes simpleks
(semua oleh PCR) menunjukkan tidak ada bukti infeksi dan HCV RNA adalah tidak terdeteksi
(<15 IU / ml). tingkat efavirenz Trough adalah 2059 ng / ml. Jumlah eosinofil tetap dalam
kisaran normal selama periode dekompensasi hati. Gambar. 1 SEBUAH; Tambahan Gambar.
1 ). Tidak ada biopsi hati pra-perawatan yang tersedia untuk perbandingan.
kasus 2
Seorang wanita 36 tahun dengan HCV genotipe 3 sirosis diobati dengan pegylated interferon
dan ribavirin pada tahun 2012 tetapi dekompensasi setelah 37 hari (menjadi kuning) dan
pengobatan dihentikan. Dia dinilai untuk transplantasi hati, tetapi sebagai fungsi sintetis nya
membaik dan dalam terang kekhawatiran mengenai risiko bedah (indeks massa tubuh 40),
periode pemantauan dimulai dengan intervensi gaya hidup. Rekan-morbiditas yang sindrom
ovarium polikistik (PCOS), hipotiroidisme, hipertensi dan imunoglobulin AJurnal
nefropati. Tidak ada
Hepatology 2016 vol. 64 jjjjj234-
riwayat penggunaan alkohol. Tiga bulan setelah berhenti antivirus 238
SEBUAH B
JURNAL
Hepatologi
Gambar. 1. Histologi kasus 1 dan kasus 2. ( A) Kasus 1: septa fibrosa (panah hitam)
dengan campuran ringan peradangan di Infiltrasi dan reaksi ductular ringan dengan
neutrophilic terkait peradangan berbatasan area nodular regenerasi hepatosit. ductular
focal (panah putih) dan canalicular (panah) kolestasis, pembentukan roset (lingkaran
hitam) dan tersebar parenkim di fokus inflamasi yang hadir. H & E, 100 . (B) Kasus 2:
Pada saluran Portal radang dengan aktivitas antarmuka dan reaksi ductular. parenkim
menunjukkan kolestasis. H & E, 100 .
16, UKELD 55). Dia memulai terapi pada bulan Agustus 2014,
menggunakan sofosbuvir (400 mg setiap hari), daclatasvir (60 mg
setiap hari) dan ribavirin (600 mg dua kali sehari).
Pada awal terapi anti-HCV MELD dan UKELD skor pasien adalah 16 dan 55,
masing-masing, dengan bilirubin dari 93 l perempuan jalang. Dalam waktu
tiga minggu dari mulai terapi DAA ada ditandai memburuk dalam status
sintetis livernya (Meld 24, bilirubin 313 l mol / L (18.3 mg / dl)) ( Gambar. 2
B). Layar hati dilakukan yang normal terlepas dari IgG mengangkat (29,1;
ditinggikan sejak 2011) dan titer rendah anti-halus antibodi otot positif
(hadir sejak 2012). Pengujian HBV (HBsAg / HBc antibodi), HAV IgM,
virus hepatitis E IgM, cytomegalovirus, adenovirus dan virus Epstein-
Barr (semua oleh PCR) semua negatif. tingkat eosinofil adalah antara
0,07-0,25 dari mulai Daas dengan waktu transplantasi. Tidak ada tanda-
tanda fisik dari obat hiper-sensitivitas atau SIRS.
(18 hari)
650 inti untuk sofosbuvir, ledipasvir dan daclatasvir tidak ada dosis penyesuaian diperlukan pada
pasien
dengan kerusakan hati (terlepas dari skor Child-Pugh) [7,8] . Namun, beberapa pasien dengan
masuk rumah
30 sirosis dekompensasi memiliki pengobatan dengan DAAS, sehingga farmakokinetik tepat dalam
sakit 450
L)
Billirubin (umol /
dengan penyakit
400 populasi ini belum ditandai. Faktor umum dalam kasus ini adalah pengobatan dengan sofosbuvir
kuning (15 hari)
25 350 (NS5B inhibitor), inhibitor NS5A dan ribavirin. Mengingat waktu peristiwa besar kemungkinan
300 bahwa cedera hati akut adalah obat-terkait. Sofosbuvir cepat diserap dan mengalami
20
250 pertama-pass metabolisme hati yang luas. Metabolit yang beredar dominan, GS-331.007,
15 200 dibentuk oleh defosforilasi metabolit nukleotida, menyumbang sekitar 78% dari total eksposur
150 sistemik dan terutama diekskresikan dalam urin [8] . Pada penyakit hati lanjut, metabolisme
10 sofosbuvir dapat diubah terkemuka untuk luka hati beracun. Atau, faktor genetik bisa berperan
100
50 0 seperti yang ditunjukkan dengan obat lain, yaitu HLA-B / 5701 pembawa alel beresiko jauh lebih
5
40 besar dari DILI dengan flukloksasilin [9] . pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk membangun
0 35 mekanisme yang mendasari.
30 25 20 15 10 5
0
Jumlah hari posting memulai pengobatan C anti-hepatitis
B
transplantasi hati
MELD
(31 hari)
bilirubin
pengobatan HCCDipasang untu
trkansplantasi
berhenti hati
70
450 Ledipasvir dan daclatasvir keduanya inhibitor NS5A dan juga calon potensial untuk
65
400 hepatotoksisitas. Ledipasvir dapat meningkatkan penyerapan usus substrat untuk P-glikoprotein
Model untuk penyakit hati stadium akhir (MELD) skor
60
555
0
10 350
dan kanker payudara protein perlawanan transporter obat (BCRP) [8] . Karena protein tinggi
15
50
L)
Billirubin (umol /
20 mengikat dari ledipasvir, penghambatan transportasi yang relevan secara klinis tidak diharapkan [8]
25 500
435
0
35
. Sementara sofosbuvir dan ledipasvir adalah substrat untuk P-glikoprotein dan BCRP,
40 300
GS-331.007 tidak. Ledipasvir tunduk untuk memperlambat metabolisme oksidatif melalui
250
mekanisme yang tidak diketahui dan ekskresi bilier merupakan rute utama dari eliminasi.
200 Daclatasvir dihilangkan oleh metabolisme hati dan ekskresi empedu langsung [10] dengan 88%
150 yang diekskresikan dalam tinja [7] . ekskresi empedu obat ini bisa terganggu dalam pengaturan
penyakit hati lanjut atau sekunder dengan cacat empedu transporter. mekanisme potensial ini
100
perlu evaluasi lebih lanjut. Dalam kedua kasus, pasien memakai atau baru diambil obat lain,
50 0
yang bisa memberikan kontribusi untuk hepatotoksisitas melalui interaksi yang tidak diketahui
atau reaksi terhadap obat tersebut. Pasien pertama mengambil Atripla dengan sofosbuvir /
30 25 20 15 10 5 0 35 40 45 50
55
Jumlah hari posting memulai pengobatan C anti-hepatitis ledipasvir. Lembar data inti [11] tidak menunjukkan interaksi obat yang relevan antara obat
ini. Namun, farmakokinetik obat ini diuji pada sukarelawan sehat, daripada pasien dengan
Gambar. 2. MELD / bilirubin pro fi les. ( A) MELD / bilirubin pro fi les selama periode 38-hari dari mulai
penyakit hati lanjut. Efavirenz dapat hepatotoksik, tapi pasien ini telah mengambil itu selama
anti-hepatitis C terapi tiga lisan, dengan kejadian klinis yang penting disorot. (B) MELD / bilirubin pro fi
les
beberapa tahun dan tingkat berada dalam kisaran terapeutik.
selama periode 52-hari dari mulai anti-hepatitis C terapi tiga lisan, dengan kejadian klinis yang penting disorot.
Setelah 22 hari, USG dipandu perkutan biopsi hati mengungkapkan plasma sel kaya
peradangan di Infiltrasi dengan kolestasis, sesuai dengan reaksi obat ( Gambar. 1 B; Tambahan
Gambar. 2 ). terapi antivirus dihentikan tapi dia terus memburuk dan terdaftar untuk transplantasi
hati 31 hari setelah memulai Daas. bilirubin-nya memuncak di 499 l mol / L (29.2 mg / dl) [hari
34] ( Meja 2 ), Dan dia menjalani transplantasi hati pada hari 37. Dia saat ini pulih dari operasi Sofosbuvir / ledipasvir juga berinteraksi dengan tenofovir meskipun risikonya lebih besar
dengan fungsi graft memuaskan dan viral load tidak terdeteksi. Eksplan hati menunjukkan fitur ketika penambah farmakokinetik (misalnya ritonavir) atau PI yang dikuatkan (misalnya
mirip dengan biopsi hati pra-transplantasi dengan cedera hepatoseluler akut pada latar
darunavir) juga digunakan yang tidak terjadi di sini. Ketika sofosbuvir / ledipasvir
belakang
diberikan dalam hubungannya dengan Atripla , Konsentrasi maksimum tenofovir meningkat
sirosis HCV. Ada kolestasis luas di semua nodul regenerasi dan aktif peradangan termasuk sel
menjadi 1,79 (mean rasio) [90% CI 1,56-2,04]
lymphoplasma dan eosinofil. Ada bukti kerugian hepatosit baru-baru ini, terutama di tepi nodul
regenerasi, dengan reticulin kolaps dan reaksi ductular. eksplan juga menunjukkan dua kelas
[11] . Risiko terutama berkaitan dengan gangguan ginjal yang tidak masalah dominan dalam
tinggi nodul hepatocellular displastik tapi tidak ada HCC meyakinkan.
kasus dijelaskan. Namun, pada pasien dengan terapi anti-retroviral untuk HIV interaksi ini harus
dipertimbangkan dan tingkat tenofovir harus dipantau. Pasien kedua mengambil sofosbuvir /
236 Jurnal Hepatology 2016 vol. 64 j 234-
238
daclatasvir dan telah menerima berbagai estrogen dan progesteron senyawa
Laporan kasus
seperti sebelum
mengambil Daas. komplikasi terkait hati diakui dengan estrogen dan kontrasepsi oral [12] . Konflik kepentingan
Estrogen (estradiol 17 b- D-glukuronida (E217G) atau
estrogen sintetis, JKD telah menerima dukungan untuk perjalanan ke pertemuan internasional dari Bristol-Myers
etinilestradiol) dapat menyebabkan kolestasis karena perubahan asam empedu ekspresi protein Squibb dan Astellas. JH, LH, OR, dan DT tidak ada untuk menyatakan. GRF telah menerima
transport hati [13] yang menghasilkan penghambatan pompa ekspor garam empedu di sisi biaya konsultasi dan speaker dari Abbvie, Bristol-Myers Squibb, BI, Gilead, Roche, Novartis,
luminal membran canalicular [14] . persiapan baru memiliki dosis yang lebih rendah dari Merck, GSK, dan Achillion.
etinilestradiol (15-35 l g) dan lebih modern progestin (misalnya desogestrel) berhubungan dengan
tingkat yang lebih rendah dari efek samping [15] . Sampai saat ini, belum ada interaksi dilaporkan
antara Daas ini dan terapi hormon. Namun, menarik 26% perempuan yang memakai MAA telah menjadi anggota dewan penasehat dan dalam penerimaan hibah pendidikan dari
obat-obatan ethinylestradiolcontaining bersamaan dengan dasabuvir (NS5B inhibitor) dan Gilead.
ombitasvir (NS5A inhibitor) / paritaprevir (PI) / ritonavir ± ribavirin tingkat aminotransferase
SM telah menerima biaya konsultasi dan speaker atau dukungan untuk perjalanan ke pertemuan
serum alanine berpengalaman lebih dari 5 kali batas atas normal setelah memulai pengobatan internasional dari Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, MSD, Novartis, dan Roche.
[16] . Ini menyoroti potensi hepatotoksisitas pada pasien yang memakai Daas dengan
estrogen. pertimbangan cermat harus diberikan untuk penggunaan estrogen pada pasien
dengan penyakit hati dekompensasi, dan umumnya harus dihindari. Secara histologis, kontribusi penulis
estrogen klasik menyebabkan kolestasis hambar ringan, yang berbeda dengan
penampilan histologis (sel plasma di Infiltrasi) yang terlihat dalam kasus kedua, JKD terlibat dalam akuisisi data; Analisis dan penafsiran data; penyusunan naskah; revisi kritis
menunjukkan bahwa kolestasis terlihat tidak murni estrogen terkait. Kehadiran eosinofil dalam naskah untuk konten intelektual penting. JH terlibat dalam akuisisi data; Analisis dan
biopsi hati pra-transplantasi dan eksplan adalah penanda penting menyarankan DILI. penafsiran data; penyusunan naskah; revisi kritis naskah untuk konten intelektual penting. LH
terlibat dalam akuisisi data. OR terlibat dalam akuisisi data; Analisis dan penafsiran data; revisi
kritis naskah untuk konten intelektual penting.
Sepsis merupakan penyebab yang diakui dari kolestasis dan pasien pertama dirawat secara DT terlibat dalam akuisisi data; Analisis dan penafsiran data; penyusunan naskah; revisi kritis
empiris dengan antibiotik. Namun, tidak ada fitur klinis atau histologis lain untuk mendukung naskah untuk konten intelektual penting. GRF terlibat dalam analisis dan interpretasi data;
sepsis sebagai penyebab kolestasis dalam kasus ini. Ribavirin termasuk dalam algoritma penyusunan naskah; revisi kritis naskah untuk konten intelektual penting.
pengobatan bagi pasien. Ada beberapa studi pasien dengan penyakit hati lanjut seperti
menerima ribavirin dan adalah mungkin bahwa agen ini bisa menjadi hepatotoksik pada pasien
dengan sirosis lanjut. pasien tidak mengalami penurunan yang signifikan dalam hemoglobin
yang akan menyarankan hemolisis ribavirinrelated. MAA terlibat dalam analisis dan interpretasi data; penyusunan naskah; revisi kritis naskah
untuk konten intelektual penting.
SM terlibat dalam akuisisi data; Analisis dan penafsiran data; penyusunan naskah; revisi kritis
Kesimpulannya, kami melaporkan dua kasus DILI berat pada pasien dengan dekompensasi naskah untuk konten intelektual penting.
hepatitis C sirosis diobati dengan sofosbuvir, inhibitor NS5A dan ribavirin. Sedangkan asosiasi
dengan Daas tidak terbukti, kasus ini menyoroti bahwa pasien dengan penyakit hati lanjut perlu
pemantauan ketat saat terapi DAA dan harus hati-hati dengan rejimen obat yang kompleks. Jika
Ucapan Terima Kasih
ada fi kan kerusakan yang tak dapat dijelaskan signifikan dalam fungsi hati Daas harus
dihentikan. Terima kasih kepada John MacLaughlin (MRC virologi lab di Glasgow) dan Will Irving
(unit Virologi di Nottingham) untuk membantu dalam pengumpulan data.
238 Jurnal Hepatology 2016 vol. 64 j 234-
238
Laporan kasus
data pelengkap [6] Fontana RJ. Patogenesis luka hati yang diinduksi obat istimewa
dan perspektif klinis. Gastroenterologi 2014; 146: 914-928 .
[7] Terbatas B-MSP. Ringkasan Karakteristik Produk: Daklinza. 2014 16
Tambahan data yang terkait dengan artikel ini dapat ditemukan, dalam versi online, di http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.07.
Oktober 2014 dikutip; Tersedia dari: < http://www.medicines.org.uk/emc/ obat / 29.129 >.
041 .
[8] Gilead Sciences I. Informasi Peresepan: Harvoni. 2014 Oktober 2014
dikutip; Tersedia dari: < http://www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/medicines/liver-disease/harvoni/harvoni_pi.pdf
>.
[9] Daly AK, Donaldson PT, Bhatnagar P, Shen Y, Pe'er saya, Floratos A, et al. HLA
Referensi B /// 5701 genotipe merupakan penentu utama dari luka hati yang diinduksi obat karena flukloksasilin. Nat
Genet 2009; 41: 816-819 .
[1] Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, Lawitz E, Gordon SC, Schiff E, et al. Ledipasvir [10] Lee C. Daclatasvir: peran potensial dalam hepatitis C. Obat Des Dev
dan sofosbuvir untuk yang sebelumnya ditangani infeksi HCV genotipe 1. N Engl J Med 2014; Ther 2013; 7: 1223-1233 .
370: 1483-1493 . [11] Gilead Sciences Lembar I. data Harvoni 2015 < http://www.medsafe.govt.nz/
[2] Afdhal N, Reddy R, Pockros P, et al. Semua lisan fi kombinasi yang tetap dosis profesor / datasheet / h / HarvoniTab.PDF >.
sofosbuvir / ledipasvir dengan atau tanpa ribavirin selama 12 atau 24 minggu pada genotipe 1 pasien [12] Chitturi S, Farrell G. Bab 33 - Efek samping dari hormon dan hormon
terinfeksi HCV yang berpengalaman dengan pengobatan: fase 3 ION-2 studi. J Hepatol 2014; 60, antagonis pada hati. Obat-induced penyakit hati. 3rd ed. Elsevier; 2013,
[3] Flamm S, Everson G, Charlton M, et al. Ledipasvir / Sofosbuvir dengan Ribavirin [13] Yang K, Kock K, Sedykh A, Tropsha A, Brouwer KL. Diperbarui Komentari
untuk pengobatan HCV pada pasien dengan dekompensasi Sirosis: Hasil Awal dari Calon, multicenter obat-induced kolestasis: mekanisme dan investigasi dari sifat fisikokimia dan parameter farmakokinetik.
Studi. Asosiasi Amerika untuk Studi Penyakit Hati (AASLD) Rapat Hati 2014; Abstrak J Pharm Sci 2013; 102: 3037-3057 .
239. [14] Stieger B, Fattinger K, Madon J, Kullak-Ublick GA, Meier PJ. obat- dan
[4] Manns M, Forns X, Samuel D, et al. Ledipasvir / Sofosbuvir dengan Ribavirin adalah kolestasis estrogen-diinduksi melalui penghambatan pompa ekspor hepatocellular garam empedu (BSEP)
Aman dan Ef fi cacious di dekompensasi dan Pasca Transplantasi Hati Pasien dengan Infeksi HCV: Hasil dari hati tikus. Gastroenterologi 2000; 118: 422-430 .
Awal Calon SOLAR 2 Trial. 2015 International Liver Congress: 50 Pertemuan Tahunan Asosiasi [15] Lindgren A, kerusakan Olsson R. hati dari kontrasepsi oral dosis
Eropa untuk Studi Hati (EASL) 2015; G02 abstrak. [5] LEISE MD, Poterucha JJ, Talwalkar JA. Obat- rendah. J Intern Med 1993; 234: 287-292 .
induced cedera hati. Mayo Clin [16] Terbatas A. Rangkuman dari Karakteristik Produk: Exviera. 2015 Januari 21
2015 dikutip; Tersedia dari: < http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/ 29.785? fromsource = nelm >.