10/16/2018

TEKUĆI
LJEKOVITI OBLICI

TEKUĆI LJEKOVITI OBLICI

 Tekući ljekoviti oblici za oralnu primjenu

 otopine, emulzije, suspenzije, sirupi, kapi

 Tekući ljekoviti oblici za kutanu (dermalnu) primjenu

 otopine, emulzije, suspenzije, tekući puderi

 Parenteralni pripravci (Parenteralia)

 injekcije, infuzije, koncentrati za izradu injekcija ili infuzija

 Tekući ljekoviti oblici za unošenje u tjelesne šupljine:

 za nazalnu primjenu – Nasalia
 za okularnu primjenu – Ophthalmica
 za primjenu u uho – Auricularia
 za rektalnu primjenu – Rectalia
 za vaginalnu primjenu – Vaginalia

1
 10/16/2018

Ljekoviti oblici u prometu (najčešće)

 Tekući lijekovi: parenteralni pripravci

 Lijekovi u krutom stanju: oralni oblici

Prednosti tekućih oblika pred krutim:

 Početak djelovanja brži (nema oslobađanja lijeka)
 Lakše uzimanje (pedijatrija, gerijatrija)
 Izbjegnute iritacije GIT-a

Nedostaci:
 Stabilnost (kemijska, mikrobiološka)
 Izraženiji neugodan okus
 Greške doziranja
 Neprikladnost skladištenja i transporta

OTOPINE - SOLUTIONES
 Otopine – homogeni i bistri pripravci u kojima je jedan ili
više djelatnih tvari (lijekova) i pomoćnih tvari otopljeno u
prikladnom otapalu
 Kvantitativno sadržaj:
 maseni udio, (tež %) - g u 100 g otopine
 volumni udio, (vol %) - ml u 100 ml otopine
 molaritet, mol dm-3, mol l-1 – broj molova ot. tvari u 1000 ml
otopine
 molalitet, mol kg-1 – broj molova ot. tvari u 1000 g otapala
 internacionalne jedinice, i.j. (i.u., i.e.)
 1:10 (masa otopljene tvari u volumenu otopine)
 1 + 9 (masa otopljene tvari + masa otapala)

2
 10/16/2018

Otapala

 Polarna (voda, etanol, glicerol...)

 Nepolarna (biljna ulja, polusintetska ulja, esteri)

VODA U FARMACIJI

 Pročišćena voda – Aqua purificata

 Destilirana, demineralizirana voda za piće
 Voda dobivena reverznom osmozom
 Voda za injekcije – Aqua pro injectione, Aqua ad
iniectabile
 Dobivena destilacijom apirogene pročišćene vode
 Sterilna voda za injekcije, apirogena, zaštićena od kontaminacije
 pH 5-7  otopljen CO2
 Aminofilin – osjetljiv na CO2
 Apomorfin– osjetljiv na prisustvo O2
 Vrenje vode 10 min   CO2, hlađenje, zatvaranje i uklanjanje
zraka, autoklaviranje
 Čuvanje vode: 70-80 oC (čelični spremnici)

3
 10/16/2018

VODA – Ph. Eur.

 Pročišćena voda – Purified water (Aqua purificata)

 Dobivanje: destilacijom, ionskom izmjenom ili drugom
prikladnom metodom (vodljivost 4,3 µS·cm -1, 20C)
 Voda za injekcije – Water for injection (Aqua ad
iniectabile)
 Dobivanje destilacijom pročišćene vode (vodljivost 1,1 µS ·cm -1 ,
20C)
 Visoko pročišćena voda – Highly purified water (Aqua
valde purificata)
 Dobivena dvostrukom reverznom osmozom + deionizacija +
ultrafiltracija (vodljivost 1,1 µS ·cm-1 , 20C)
 Monografija od 2002. g.

VODA U STERILNIM TEKUĆIM OBLICIMA

(Ph. Eur.)

Primjena Minimalni zahtjev

Parenteralna Voda za injekcije
Oftalmička Pročišćena voda
Hemodijaliza Voda za injekcije
Peritonealna dijaliza Voda za injekcije
Otopine za ispiranja Voda za injekcije
Nazalna/aurikalna Pročišćena voda
Kutana Pročišćena voda
Oralna Pročišćena voda
Rektalna/vaginalna Pročišćena voda
Inhalacijska Pročišćena voda (voda za inj.)

4
 10/16/2018

ISPITIVANJE KVALITETE VODE

 Validacija metoda pročišćavanja

 Čuvanje
 Distribucija (sustavi)
 GMP

DOBIVANJE VODE ZA PIĆE

 Izvorska voda – sadrži otopljene soli i mikroorganizme

 Pročišćavanje
 Pretfiltracija kroz pijesak – uklanjanje grubih dijelova
 Koagulacija organskih čvrstih supstancija u koloidnom stanju –
alaun
 Filtracija
 Kloriranje (fluoriranje) – sprečavanje rasta bakterija
 Voda za piće – 500 mikroorganizama/ml

5
 10/16/2018

PRIPREMA VODE ZA INJEKCIJE

DOBIVANJE VODE ZA INJEKCIJE

 Voda za piće
 Ionska izmjena + - ioni
 Ugljen – uklanjanje klorida i fluorida
 Filtracija – uklanjanje suspendiranih čestica
 Reverzna osmoza
 Destilacija

 Voda za injekcije
 Voda za paranteralne pripravke: voda za injekcije +
sterilizacija autoklaviranjem ili bakteriološka
filtracija

6
 10/16/2018

REVERZNA OSMOZA

 Osmoza – proces kojim voda prolazi kroz polupropusnu

membranu iz nižih koncentracija elektrolita prema višim
 Osmotski tlak – osigurava osmozu
 Reverzna osmoza – korištenjem vanjskog tlaka osmoza se
obrće te se voda giba iz područja visoke koncentracije
elektrolita u nižu
 Filtracija kroz seriju filtera sve manje poroznosti – uklanjaju se
veće čestice, bakterije, virusi, pirogeni i ioni
 Izborom membrane  čistoća vode  nema čestica do 200
Daltona
 Kloridi, amonijak i ugljik dioksid su male molekule pa prolaze
membranu  uklanjaju se aktivnim ugljenom
 Ušteda energije u odnosu na destilaciju

PRINCIP REVERZNE OSMOZE

7
 10/16/2018

IONSKA IZMJENA

 Ionska izmjena – različite kolone

 Anionske Cl-  OH-
 Kationske Mg2+  H+

 Sulfatne smole, Zeoliti (“Amberlit”, “Donex”)

 Teško održati sterilnost  pirogeni

 Millipore super Q system – dodatak na ionski izmjenjivač

da se uklone mikroorganizmi

OTAPALA KOJA SE MIJEŠAJU S VODOM

 Etanol (koncentrirani, razrijeđeni)-produkt fermentacije šećera
(maltoza se pomoću maltaze prevodi glukozu, a glukoza preko zimaze u
alkohol)
Izvori: škrobovi (riža, kukuruz, krumpir), sintetski iz etilena
Miješanje s vodom Kontrakcija volumena  razrjeđivanje etanola
težinskim postocima

 Glicerol (ponekad manitol, sorbitol)

grč. glykeros=sladak (laksativni učinak), manitol-osmotski diuretik; sorbitol-sladilo

 Propilenglikol, 30% (kutano), 5% (parenteralno), antiseptički (u

obliku aerosola)

 Polietilenglikoli, Mr = 200-400
produkti polimerizacije etilenoksida
 (stabilni na oksidaciju), manje viskozni od glicerola, viskozniji od
propilenglikola

8
 10/16/2018

OTAPALA KOJA SE NE MIJEŠAJU S VODOM

 Biljna ulja (maslinovo, suncokretovo, ricinusovo,

kikirikijevo, sezamovo)-trigliceridi
 Ulja za parenteralnu primjenu
 Injekcije: kiselinski broj < 0,2
 neutralizacija 100 g ulja: natrij-karbonat (f=1,07kis. br.) se
otopi u vodi za injekcije (2:1, 40oC), doda se ulju i 3-4 sata
mućka; ako je kis. br. dobar na 100 g ulja se dodaje bezvodni
Na2SO4 (5g) + NaCl (2.5g), mućka(1h), ostavi stajati
12hfiltracija u suhe boce, sterilizacija (suhi vrući zrak)
 Biljna ulja-lakše se kvare (neutralizacijom se uklone prirodni
antioksidansi
 Polusintetska ulja: Miglyol 812 (parenteralno, oralno,
kutano)-niska viskoznost; dobra podnošljivost
 smjesa triglicerida zasićenih masnih kiselina (8, 10, 12 C)

OTAPALA KOJA SE NE MIJEŠAJU S VODOM

 Esteri:
 Etiloleat
 Parenteralno, ne skrućuje pri nižim T, manje viskoznosti, brže
apsorbira
 Nedostatak: oksidabilnost (dodatak antioksidansa)
 Primjer: inj. testosterona, ergokalciferola
 Izopropilmiristat
 Stabilan na oksidaciju i hidrolizu
 Parenteralno i kutano (poboljšava prodiranje lijeka u kožu)
 Benzilbenzoat
 Parenteralno, u smjesi s biljnim uljima (sezamovo ulje) jer se
skrućuje pri 17-19 °C
 Primjer: inj. dimerkaprola

9
 10/16/2018

TOPLJIVOST LIJEKOVA

 Topljivost-koncentracija otopljene tvari u zasićenoj

otopini pri određenoj temperaturi
 Otopine: zasićene, prezasićene, nezasićene
 najčešće nezasićene
 mogućnost predoziranja zasićenih i prezasićenih otopina
zbog variranja količine ot. tvari ovisno o T
 Otapala: polarna, nepolarna
 Biokemijske reakcije – prednost vodene sredine,
mnogi lijekovi netopljivi u vodiutjecaj na topljivost
lijeka: tehnološki postupci, kemijski zahvati u
molekuli ili dodatak površinski aktivnih tvari

PRIBLIŽNA TOPLJIVOST TVARI (SUPSTANCIJA)

g g
Stupanj topljivosti
otopljene tvari otapala
vrlo lako topljiva 1 <2
lako topljiva 1 2-10
umjereno topljiva 1 10-30
teško topljiva 1 30-100
dosta teško topljiva 1 100-1000
vrlo teško topljiva 1 1000-10000
gotovo netopljiva 1 > 10000

10
 10/16/2018

POVEĆANJE TOPLJIVOSTI LIJEKOVA

 Usitnjavanje (veličina čestica)

 Dodatak suotapala – 1-1000 puta
 Stvaranje soli i kemijski zahvati 1-1000 puta
 Prolijekovi 1-1000 puta
 Kompleksiranje 1-100 puta
 Micelarna solubilizacija 1-50 puta

USITNJAVANJE – POVEĆANJE POVRŠINA

ČESTICA

 Veća brzina topljivosti

 Usitnjavanje različitim mlinovima
 Mikroniziranje
 Sušenje raspršivanjem ili smrzavanjempovećanje
površine, male šuplje kuglice 20-200 µm
 Prijelaz kristala u amorfno stanje – brzina otapanja
 Dodatak hidrofilnih koloida (metilceluloza (MC),
polivilnilpirolidon (PVP), natrij-
karboksimetilceluloza) – čvrste disperzije

11
 10/16/2018

KUGLIČNI MLIN

MLIN S ČEKIĆIMA

12
 10/16/2018

ZRAČNI MLIN

UREĐAJ ZA SUŠENJE RASPRŠIVANJEM

13
 10/16/2018

DODATAK SUOTAPALA

 Jednostavnost postupka
 Etanol (dobra svojstva, okus, neprikladan za
primjenu u pedijatriji)
 Sorbitol, glicerol, propilenglikol, PEG
 Promjena vrijednosti dielektričkih konstanti otapala
– rezultat povećanje topljivosti

DODATAK SUOTAPALA

 Izbor često ograničen – toksičnost, iritacije (oralna,

parenteralna primjena)
 Smjese vode/etanola, sorbitola, glicerola,
propilenglikola
 Vrijednosti dielektrične konstante 25-80
 Primjeri: topljivost kotrimoksazola se povećava dodatkom
propilenglikola u vodenu otopinu
za vanjsku primjenu: betametazon valerat se otapa u smjesi
vode i izopropanola

14
 10/16/2018

STVARANJE SOLI – KEMIJSKI ZAHVATI

 Teško topljivi lijekovi, topljivi u obliku soli

(alkaloidi)
 In situ stvaranje soli, dodatak kiseline ili baze do
željene pH-vrijednosti
 Hidrofiliranje molekule – uvođenje polarnih grupa
u molekulu (OH, COOH, NH2, SO4)

KOMPLEKSACIJA

 Stvaranje kompleksa teško topljivog lijeka i liganda

 Slabe veze – dipol-dipol interakcije ili vodikove veze
 Kompleksi su makromolekule-da bi prošli membranu
interakcije lijek/ligand moraju biti reverzibilne,
disocijacija kompleksa spontano razrijeđenjem
 Nedostaci kompleksiranja – ligand u molarnom
odnosu sa lijekom, a često i više
 Interakcije liganda s ostalim pomoćnim tvarima

15
 10/16/2018

PROLIJEKOVI

 Kemijska modifikacija lijeka, biotransformacija prije

farmakološkog učinka
 Primjer:
 Betametazon – topljivost 5,8 mg/100 ml pri 25 oC
 Ester betametazona – topljivost 10 g/100 ml pri 25 oC

 Povećanje topljivosti više od 1500 puta

 Dodatne studije efikasnosti i sigurnosti

POVEĆAVANJE TOPLJIVOSTI

 solubilizacija  površinski aktivne tvari (HLB-

vrijednosti = hydrophile lipophile balance-omjer
broja hidrofilnih i lipofilnih skupina u molekuli )

1 10 20

LIPOFILNI = <10 >10 = HIDROFILNI

16
 10/16/2018

AMFIPATSKA MOLEKULA

POLARNI NEPOLARNI
DIO DIO

PODJELA POVRŠINSKI AKTIVNIH TVARI (TENZIDA) PREMA HLB

 SREDSTVA PROTIV PJENE (1-3)

 EMULGATORI TIPA VODA U ULJU (3-8)
 OVLAŽIVAČI (7-9)
 EMULGATORI TIPA ULJE U VODI (10-18)
 DETERGENSI (13-15)
 SOLUBILIZATORI (15-18)

17
 10/16/2018

 Kritična micelizacijska koncentracija, (stvaranje

micela iznad određene konc. tenzida  niža =
manje solubilizatora), povezana s vodljivošću,
osmotskim tlakom, sniženjem krutišta,
napetošću površine, viskoznošću i indeksom
loma.

18
 10/16/2018

UTJECAJ KONCENTRACIJE TENZIDA NA RAZLIČITA SVOJSTVA

VODENIH OTOPINA

19
 10/16/2018

 Oblik micela (ovisno o koncentraciji):

 kuglast,

 elipsoidan,

 laminaran

 Veličina micela (temperatura, otapalo, sadržaj

elektrolita)

20
 10/16/2018

MICELARNA SOLUBILIZACIJA

 Otapanje teško topljivih lijekova u polarnim i

nepolarnim medijima uz prisustvo tenzida u konc. >
cmc.

 Solubilizat se otapa:
 uklapanjem u jezgru micela
 adsorpcijom na površini micela
 interpoliranjem u palisadni sloj

 Orijentacija molekula solubilizata na način kako su

orijentirani monomeri tenzida u miceli

 Prezasićenost micela - izlučivanje kristala

solubilizirane supstancije

21
 10/16/2018

MICELARNA SOLUBILIZACIJA

 Solubilizatori = neionogeni tenzidi (polisorbat 20 i

polisorbat 80) + polioli (glicerol, sorbitol)
 Primjena: vitamini A, D i F, hormoni, eterična ulja
 Inverzne micele = organska otapala + tenzidi (esteri
sorbitana s masnim kiselinama)
 Koncentracije između 0,2 i 10%

Nedostatak solubilizatora: pospješivanje oksidacijskih

procesa, gorak okus
Farmakološka i klinička ispitivanja zbog eventualne toksičnosti - parenteralna primjena

Prednost: sprečavanje hidrolitičkih procesa

22
 10/16/2018

POLISORBATI - Tweenovi

 polioksietilen sorbitanmono-oleat
-palmitat
-laurat
-stearat
 Paracijalni esteri masnih kiselina i polioksietilen
sorbitana

O
H2C CHCH2OOC C15H31
HOHC CHOH

CHOCH2(CH2OCH2)nCH2OH

MYRJ

Esteri masnih kiselina polioksietilena

C17H35COO(CH2OCH2)nH

polioksietilen monostearat

23
 10/16/2018

IZOTONIČNOST-IZOTONIZACIJA

Izjednačavanje osmotskog tlaka ili sniženja krutišta

otopina s osmotskim tlakom/sniženjem krutišta
tjelesnih tekućina (iznosi 0.52 C u odnosu na čistu
vodu)

KOLIGATIVNA SVOJSTVA OTOPINA

 Dodatak djelatne tvari (lijeka) u otapalo → otopina-

mijenjaju se svojstva:
 Tlak para  pada
 Ledište  niže

 Vrelište  raste

 Osmotski tlak  moguća osmoza

 Koligativna svojstva ovise samo o broju otopljenih čestica,

a ne o vrsti (prirodi) otopljene tvari

24
 10/16/2018

Koligativna svojstva otopina

 Zavise prvenstveno o broju čestica u otopini

 Svojstva uključuju promjene tlaka para, ledišta,
vrelišta i osmotskog tlaka
 Ove vrijednosti moraju biti jednake za
ekvimolarne koncentracije lijekova

 Sniženje krutišta tjelesnih tekućina iznosi

0,52oC (0.56oC) u odnosu na čistu vodu

 Osmotski tlak – tlak koji mora biti primijenjen da se

spriječi tijek otapala u otopinu više koncentracije preko
polupropusne membrane

 Odnos između osmotskog tlaka  i koncentracije

supstancije u razrijeđenim otopinama:
 . V = n RT
 Ako je supstancija elektrolit utjecaj ionske disocijacije
povećava broj čestica, i uvodi se faktor korekcije (i):
 V = i n RT

25
 10/16/2018

Količina osmotski aktivnih tvari u otopini =

(m)osmoli
 Osm = broj molova molekula ili iona u otopini

 1 mol glukoze (180 g) u 1000 g vode ima

osmolalnost 1 Osm

 1 mol NaCl (58,5 g) u 1000 g vode ima

osmolalnost 2 Osm ili 2000 mOsm – budući
NaCl disocira u 2 iona

Osmotski tlak otopina se usklađuje s vrijednostima koju

ima krv, tkivne tekućine i suzna tekućina (parenteralni
pripravci i kapi za oči)

 Vrijednost serumske osmolarnosti = 285 mOsm/L

 Granice uključuju vrijednosti 275-300 mOsm/L
 Hipotoničnost: manji osmotski tlak tj. sniženje krutišta, voda
 eritrociti (hemoliza)
 Hipertoničnost: viši osmotski tlak tj. sniženje krutišta,
eritrociti  voda (plazmoliza)
 http://www.youtube.com/watch?v=7-QJ-UUX0iY

 0,9% natrij-klorid, 5% glukoza, 2,2% kalij-nitrat,

1,9% boratna kiselina

26
 10/16/2018

 Neke otopine mogu biti izoosmotske, ali ne i

izotonične:
 Zbog fiziologije stanične membrane – membrana
eritrocita nije polupropusna za sve tvari
 Amonij-klorid, boratna kiselina, urea, alkohol
slobodno difundiraju kroz membranu eritrocita

 Stanična membrana u oku je polupropusna za

boratnu kiselinu; 1,9% otopina boratne kiseline
je izotonična i izoosmotska za oko

 1,9% otopina boratne kiseline nije izotonična s

krvi – boratna kiselina slobodno difundira kroz
membranu eritrocita
 0,9% NaCl je izotonična i izoosmotska s krvi

27
 10/16/2018

Izotonizacija otopina

 Izjednačavanje osmotskog tlaka (sniženja krutišta)

otopine s onim tjelesnih tekućina koje iznosi 0,52 °C u
odnosu prema čistoj vodi

 Najčešće s NaCl (0,9%) i glukozom (5%)

PRORAČUN SREDSTVA ZA IZOTONIZACIJU

1.SNIŽENJE KRUTIŠTA
0,56  1
x
2
 0.56= sniženje krutišta krvnog seruma ili suzne tekućine
prema čistoj vodi (stariji podatak)
 1= sniženje krutišta hipotonične otopine
 2= sniženje krutišta 1% otopine sredstva za
izotonizaciju
 Primjer: izotoniziraj 20 g 1% otopine atropin-sulfata s
natrij-kloridom!
0,56  0,074
x  0,83 g za 100g
0,585
 0,166 g natrij-klorida za 20 g

28
 10/16/2018

2. EKVIVALENT NATRIJEVOG KLORIDA

 Ekvivalent NaCl predstavlja količinu NaCl koja je

osmotski ekvivalentna 1 g lijeka

Cx  v A a   A  a   ....   An  an  
x 2
 ...   1 1 
10 Ax  Ax 
Cx = masa (g) sred. za izot. u 100 ml izotonične otopine  tabelarni
podatak: 0,9
a-masa supstancije (lijeka) u g (potrebna za izradu propisanog
volumena otopine)  0,2
v = volumen (ml) izrađivane otopine  20
A = masa (g) NaCl koja odgovara 1 g supstancije  0,1
Ax = ekvivalent sred. za izot. (za NaCl =1)

0,9  20 0,10  0,2

x   0,18  0,02  0,1g NaCl
100 1

v’ = a  B v’ = (a1 B1) + a2  B2) + … (an  Bn)

v’ = volumen vode (ml) s kojim supstancija (g) daje

izotoničnu otopinu
a = masa supstancije  0,2
B = volumen vode (ml) koji s 1 g supstancije daje
izotoničnu otopinu (tabelarni podatak) 10

z = V - v’
z = volumen (ml) otopine sredstva za izotonizaciju
V = volumen (ml) izrađivane otopine  20
v’ = 0,210 = 2 ml vode
z = 20 - 2 = 18 ml 0,9 % otopine NaCl
(= izotonična otopina NaCl= fiziološka otopina)

29
 10/16/2018

3. Nomogram

Van’t Hoffova jednadžba:

 te = i  k  m
 te = sniženje krutišta otopine
i = Van’t Hoffov koeficijent
k = molarno sniženje krutišta (krioskopska konstanta)
m = molalna koncentracija
Za razrijeđene otopine m = ce (molarna konc.)
Za izotoničnu koncentraciju i  k = LISO
 te = LISO  ce
LISO = koeficijent (disocijacija elektrolita + krioskopska
konstanta)→ tabelarni podatak
atropin-sulfat (1:2) 4,3
jedno-dvovalentni elektrolit

1 2

30
 10/16/2018

IZOHIDRIČNE OTOPINE
 Izjednačavanje pH s fiziološkim: intramuskularne i
supkutane injekcije
 pH krvi pri tjelesnoj temperaturi = 7,3-7,5 (ostale
tekućine 7,2-7,6)
 Puferski sustavi u krvi: karbonatni, proteinski, fosfatni,
hemoglobinski
 Sustavi za puferizaciju: citratni, acetatni, sukcinatni,
tartaratni, glukonatni
(eksterno: boratni, ftalatni)
Odabir pufera ovisno o kompatibilnosti s lijekom
 OPREZ! Stabilnost: za benzilpenicilin: pH = 6-7, za
protamin-cink-inzulin: pH = 6,9-7,4

 Puferizacija  usklađivanja pH-vrijednosti (kiseline, lužine)

Paziti na nepodnošljivost s lijekom, na promjene toniciteta,
topljivost lijeka i stabilnost

EUHIDRIČNE OTOPINE
 Približno izjednačavanje pH s fiziološkim:
 kapi za oči (neoštećeno oko) pH 7,3-7,7 (5,8-11,4)

 Kapi za oči se puferiziraju i zbog drugih razloga: poboljšanje

postojanosti (penicilin), optimiranje djelovanja
(oksitetraciklin), postizanje topljivosti (kloramfenikol)

31
 10/16/2018

IZRADA OTOPINA

 Fizičko otapanje (jednostavne otopine)

 Usitnjavanje supstancije(a)
 temperatura (boratna kiselina)
 Otapanje u konc. otapalu (etanol), dodatak vode
 Filtracija (često)
 Kemijske reakcije (likvori, npr. Al-subacetat)
 Iscrpine droga (vodene, etanolno-vodene)
Vodene otopine-stabilnost (dodatak antioksidansa, konzervansa, za
oralnu primjenu dodatno korigensi okusa)

32