BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

KẾ HOẠCH BÀI GIẢNG

1. Phần thủ tục

Bộ môn: Sinh học- Di truyền Y học
Môn học: Sinh học
Đối tượng Bác sỹ dài hạn quân dân y
Tên bài giảng: BỆNH DI TRUYỀN CHUYỂN HÓA
Tên giáo viên: Trần Văn Khoa
Năm học: 2009-2010
Thời gian: 90 phút
2. Các mục tiêu học tập
2.1. Đặc điểm chung và cơ chế bệnh sinh của bệnh di truyền chuyển hóa?
2.2. Các nhóm bệnh di truyền chuyển hóa thường gặp?
2.3. Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh của một số bệnh di truyền chuyển hóa thường
gặp (mỗi nhóm ít nhất một bệnh)?
2.4. Trình bày được Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh và đặc điểm lâm sàng hội
chứng tăng sản thượng thận bẩm sinh.
2.5. Trình bày được Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh và đặc điểm lâm sàng hội
chứng không nhạy cảm với androgen.
3. Kỹ thuật tiến hành
3.1. Loại bài giảng: Lý thuyết.
3.2. Phương pháp dạy học: Diễn giảng kết hợp trình bày trực quan
3.3. Hình thức tổ chức dạy học: Lên lớp giảng đường
3.4. Phương tiện dạy học: Trình chiếu, bảng, phấn, que chỉ, tranh vẽ.
4. Phân bố thời gian và cấu trúc bài giảng
4.1 Tổ chức lớp và kiểm tra bài: 2 phút
4.2 Giới thiệu bài mới: 2 phút
4.3. Giới thiệu tài liệu tham khảo: 1 phút: Di truyền y học
4.4. Tiến hành nội dung bài giảng

1
 Nội dung bài giảng TG PPDH vận Phương Hoạt động
dụng tiện của HV
Diễn giảng Máy Nghe, quan
1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG 5
chiếu sát, ghi, vẽ
5 Máy nt
2. CƠ CHẾ BỆNH SINH Diễn giảng
chiếu

Máy nt
3. CÁC NHÓM BỆNH DI TRUYỀN Diễn giảng
chiếu
CHUYỂN HÓA trình bày
trực quan

3.1. Các bệnh di truyền chuyển 10 Diễn giảng

Máy nt
chiếu
hóa axit amin trình bày
trực quan
3.2. Các bệnh di truyền chuyển 20 Diễn giảng Máy nt
chiếu
hóa Glucid (Carbohydrate) trình bày
trực quan

3.3. Các bệnh di truyền chuyển 10 Diễn giảng

Máy nt
chiếu
hóa lipid trình bày
trực quan
10 Diễn giảng Máy nt
3.4. Các khuyết tật di truyền chiếu
chuyển hóa axit nucleic trình bày
trực quan
5 Máy nt
3.5. Các bệnh di truyền chuyển Diễn giảng
chiếu
hóa các chất khoáng trình bày
trực quan
Máy nt
3.6. Hội chứng tăng sản thượng 10 Diễn giảng
chiếu
thận bẩm sinh-CAH (congenital trình bày
trực quan
adrenogenital hyperplasia)
Máy nt
3.7. Hội chứng không nhạy cảm 5 Diễn giảng
chiếu
androgen (AIS = androgen trình bày
trực quan
insensitivity syndrome)
( 3 phút cho các nội dung sau )
5. Kiểm tra đánh giá thông tin phản hồi: 2 phút
6. Tổng kết bài giảng, hướng dẫn ôn tập: 1 phút
7. Nhận xét và rút kinh nghiệm: 1 phút
8 . Bổ sung
Thông qua Ngày tháng năm 2010
Chủ nhiệm Bộ môn Người làm kế hoạch

Thượng tá, TS, Trần Văn Khoa Trần Văn Khoa

2
 BỆNH DI TRUYỀN CHUYỂN HÓA

1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG

- Các bệnh di truyền chuyển hóa là nhóm bệnh phổ biến nhất trong số các
bệnh đơn gen ở người, bởi vì ở người ta có tới hàng chục nghìn gen bảo đảm
cho những quá trình chuyển hóa các chất khác nhau trong cơ thể.
- Các gen bệnh là các gen qui định việc tổng hợp nên các protide enzym. Tùy
theo tính chất nặng hay nhẹ của các gen bị đột biến mà các enzym tương ứng có
thể không được tổng hợp hay có được tổng hợp nhưng không đảm bảo chất
lượng do bị giảm hoạt tính xúc tác.
2. CƠ CHẾ BỆNH SINH
Cơ chế phát sinh của các bệnh di truyền chuyển hóa có thể được minh họa
bằng sơ đồ sau:

Hình 1: Sơ đồ các khâu trong điều hòa chuyển hóa.

Nếu như có một gen nào đó bị đột biến mà dẫn đến enzym do gen đó kiểm
soát không được tổng hợp thì quá trình trao đổi chất (2) sẽ bị rối loạn (nghẽn
tắc) và dẫn đến những hậu quả sau:
Thiếu hụt sản phẩm cuối cùng (C)
Ứ đọng sản phẩm trung gian (B) (3)
Hình thành các sản phẩm phụ (3) mà bình thường không có hoặc ít có: D...
Ngoài ra, rối loạn chuyển hóa còn do: rối loạn vận chuyển cơ chất từ ngoài tế
bào vào trong tế bào (1); sự kết hợp bất thường của enzym với các yếu tố kết
hợp (4); rối loạn ức chế ngược (5); gây rối loạn chuyển hóa thứ cấp (6).
Từ đây sẽ dẫn đến những biểu hiện bệnh lý khác nhau của cơ thể.

3
 3. CÁC NHÓM BỆNH DI TRUYỀN CHUYỂN HÓA
Theo sự phân loại của tổ chức y tế thế giới thì các khuyết tật di truyền
chuyển hóa được chia thành 11 nhóm khác nhau, trong đó có 6 nhóm bệnh
thường gặp hơn cả. Sau đây là một số bệnh:
Bảng 1 : Một số bệnh di truyền chuyển hóa.
Bệnh Tần số Sản phẩm gen đột biến Vị trí trên
nhiễm sắc thể
Rối loạn chuyển hoá axit amin
Phenylketon niệu-PKU 1 :10.000 Phenylalanine hydoroxylase 12q24
Tăng tyrosine huyết typ 1 1 :100.000 Fumarylacetoacetate 15q23-25
hydolase
Nước tiểu màu xiro 1 :180.000 Enzym phân nhánh chuỗi ỏ- Nhiều locus
ketoacid dehydrogenase
Alkapton niệu 1 :250.000 Homogentisic acid oxidase 3q2
Homocystin niệu 1 :340.000 Cystathionine õ-syntherase 21q2
Bạch tạng mắt 1 :35.000 Tyrosinase 11q
Tích tụ Cystin 1 :100.000 Cnhiễm sắc thể 17p23
Cystin niệu 1 :7.000 SLC3A1 (typ 1) 2p
SLC7A9 ( typ 2,3) 19q13
Rối loạn chuyển hoá
carbohydrate
Tăng galactose cổ điển 1 :35.000-1 Galactose-1-phosphate uridyl 9p13
:60.000 transferase
Không dung nạp fructose di truyền 1:20.000 Fructose-1,6-biphosphate 9q13-q32
aldolase
Tăng fructose huyết 1:100.000 fructokinase 2p23
Giảm tiết sữa người trưởng thành Thường Lactase 2q21
gặp
Đái tháo đường typ 1 1:400 người Chưa biết đa gen
da trắng
Đái tháo đường typ 2 1:20 Chưa biết đa gen
Đái tháo đường tuổi trẻ khởi phát 1:400 Glucokinase (60%) 7p13
muộn
Rối loạn chuyển hoá lipid
MCAD 1:20.000 Enzym phân huỷ chuỗi vừa 1q31
acyl CoA dehydrogenase
LCAD Hiếm Enzym phân huỷ chuỗi dài 2q34-q35
acyl CoA dehydrogenase
SLO 1:10.000 Delta 7-sterol reductase 11q12-q13
Rối loạn chu trình ure
Giảm Ornithine transcarbamylase 1 :70.000-1 Giảm Ornithine Xp21
:100.000 transcarbamylase
Giảm tổng hợp carbamyl phosphate 1 :70.000-1 Giảm tổng hợp carbamyl 2p
syntherase :100.000 phosphate syntherase I
Giảm tổng hợp argininosuccinic acid 1 :70.000-1 Giảm tổng hợp 9q34
:100.000 argininosuccinic acid

4
Giảm tổng hợp năng lượng
Giảm cytochrome C oxidase Hiếm Giảm cytochrome C oxidase Nhiều locus
Giảm pyruvate carboxylase Hiếm Giảm pyruvate carboxylase 11q
Giảm phức hợp pyruvate Hiếm Giảm phức hợp pyruvate Xp22
dehydrogenase E1 dehydrogenase E1ỏ
Giảm NADH CoQ reductase Hiếm Nhiều gen Nhiều locus
Giảm vận chuyển kim loại
Bệnh Wilson 1:50.000 ATP7B 13q14
Bệnh Menkes 1:250.000 ATP7A Xq13
Nhiễm sắt 1:200-1:500 HFE 6q21

3.1. Các bệnh di truyền chuyển hóa axit amin

Các bệnh di truyền chuyển hóa axit amin bao gồm một nhóm lớn nhất các
khuyết tật di truyền chuyển hóa. Đến đầu những năm 80 của thế kỷ XX người ta
đã ghi nhận được khoảng 60 dạng bệnh nguyên phát khác nhau. Mặc đầu đối với
mỗi dạng bệnh tồn tại, tần số xuất hiện là hiếm từ 1:20.000 đến 1:100.000 lần
sinh; Song về tổng số chúng chiếm một phần lớn các bệnh chuyển hóa.
Bệnh sinh của các di truyền chuyển hóa axit amin là do sự thiếu hụt một
enzym nào đó làm nhiệm vụ phân giải hay tổng hợp axit amin trong cơ thể. Tính
chất đặc trưng của các bệnh được biểu hiện ở khuyết tật sinh hóa đầu tiên. Theo
kiểu di truyền, hầu như tất cả các bệnh trong nhóm này đều được di truyền theo
kiểu lặn autosome.
Hiện nay người ta đã xác định được loại enzym là nguyên nhân gây ra các
rối loạn chuyển hóa tương ứng ở trên 30 loại bệnh. Việc chẩn đoán và kết luận
trong trường hợp này có thể được tiến hành bằng cách xách định trực tiếp hoạt
tính của enzym trong các tế bào nuôi cấy. Bằng cách này cũng có thể chẩn đoán
chính xác trước sinh.
Sự biến đổi quá trình chuyển hóa và hình ảnh lâm sàng do nó gây ra có liên
quan hoặc là có sự tích tụ trong máu và sự bài tiết cùng với nước tiểu số lượng
các axit amin dư thừa mà không được phân giải do sự biến đổi đột biến của
enzym và các sản phẩm khác và sự biến đổi của nó trong một quá trình chuyển
hóa xác định; hoặc là thiếu hụt sản phẩm phân giải axit amin; hoặc là đồng thời
cả hai; hoặc là vi phạm việc vận chuyển các axit amin khác qua màng tế bào.
Dấu hiệu sinh hóa chung của các bệnh di truyền chuyển hóa axit amin là axit
hóa các mô và aminoaxin niệu. Có liên quan đến sự biến đổi này của cân bằng
nội môi là một tập hợp các biểu hiện lâm sàng không đặc hiệu: nôn mửa và mất
nước cơ thể, trạng thái ngủ lịm hoặc ngược lại bị kích thích và các cơn co giật. ở
các tuổi về sau này thì xuất hiện sự phát triển không đầy đủ về trí tuệ và thể lực.

5
 Hàng loạt các bệnh di truyền chuyển hóa axit amin khác thì lại được đặc
trưng bởi các triệu chứng riêng. Thí dụ như đối với homocystin niệu thì đặc
trưng là nhân mắt lạc chỗ, những bất thường của bộ xương và bệnh lý viêm
nghẽn tiểu mạch. Sự lắng đọng các sản phẩm chuyển hóa trong các tế bào hay
các chất gian bào đều không phải là đặc trưng, loại trừ trường hợp ở các bệnh
tích tụ cystin và Alkapton niệu.
Để làm thí dụ cho nhóm bệnh di truyền chuyển hóa axit amin có thể đưa ra 4
bệnh enzym mà cùng có mối liên hệ chung với nhau bởi một con đường chuyển
hóa axit amin. Đó là các bệnh phenylketon-niệu, tăng tyrosine huyết, bạch tạng
mắt và Alkapton niệu.
3.1.1. Bệnh phenylketon-niệu (PKU, Phenylketonuria)
Bệnh này về mặt lâm sàng, lần đầu đã được mô tả vào năm 1934, tuy nhiên
phải qua 19 năm sau người ta mới xác định được rằng khuyết tật di truyền này.
Phenylxeton niệu là một bệnh di truyền chuyển hóa axit amin được gặp trung
bình ở một đứa trẻ trong tổng số 10.000 lần sinh. Số người mang gen ở thể dị
hợp là 1:50. Nguyên nhân của bệnh là do sự đột biến lặn của một gen PKU nằm
trên vai dài nhiễm sắc thể số 12 (12q24.1) kiểm soát việc tổng hợp enzym
Phenylalanine hydroxylase. Enym này có có chức phận xúc tác cho việc chuyển
hóa axit amin Phenylalanin thành Tyrosine và hàng loạt các chất tiếp theo. Trong
đó có Melanin. Khi thiếu enzym này, Phenylalanin trong thức ăn không thể được
chuyển hóa thành Tyrosine. Chúng bị tích tụ lại trong các mô và biến thành các
sản phẩm phụ khác như axit phenylpyruvic hay phenyllactic. Các sản phẩm phụ
này đều có độc tính đối với hệ thống thần kinh, đặc biệt là đối với não bộ trong
thời kỳ đang phát triển. Điều này làm cho những trẻ mắc bệnh bị giảm sút về
khả năng trí tuệ (chiếm 1%-2% các trường hợp chậm phát triển trí tuệ nói
chung). Mặt khác, việc giảm sút sự tạo thành Melanin (sắc tố đen) cũng làm cho
các trẻ bị bệnh có sự giảm sút trong quá trình tạo sắc tố đen khiến cho da, tóc,
lòng đen của mắt bị nhạt màu. Bệnh enzym di truyền này đã thu hút được sự chú
ý của các bác sĩ và các nhà di truyền học và đã được nghiên cứu khá kỹ lưỡng.
Nó đã trở thành mô hình độc đáo để dựa vào đó giải quyết những vấn đề chẩn
đoán sinh hóa các bệnh di truyền khác nhau và phát hiện những người mang gen
ở thể dị hợp; Tổ chức theo dõi đại trà các trẻ sơ sinh với mục đích phát hiện sớm
bệnh và áp dụng liệu pháp ăn kiêng cho có hiệu quả.
Những đứa trẻ bị bệnh khi được đẻ ra vẫn thấy khỏe mạnh, nhưng ngay trong
những tuần đầu tiên sau khi sinh thì những biểu hiện lâm sàng mang tính chất
thần kinh đã thấy xuất hiện như tăng kích thích, tăng phản xạ và tăng trương lực
cơ, run, có các cơn co giật ngoại tháp. Muộn hơn, tiếp tục thấy các biểu hiện

6
chậm trí tuệ (chiếm 1-2% các trường hợp chậm phát triển trí tuệ), đầu bé, da,
tóc, mống mắt nhạt màu. Việc chẩn đoán sinh hóa đối với bệnh không khó khăn
lắm vì ngay trước khi biểu hiện các triệu chứng lâm sàng ở trẻ bị bệnh đã bài tiết
vào nước tiểu axit phenylpyruvic và trong máu chứa hàm lượng cao
phenylalanine. Hoạt chất chính của enzym Phenylalanine hydroxylase bị mất
(hoạt tính còn lại không còn quá 6%) do sự giảm rõ rệt hoạt độ tổng hợp của
một trong hai thành phần polypeptid của phần tử enzym được sản sinh ở gan.

Hình 2: Thiếu hụt phenylalanine hydroxylase (PAH) gây bệnh PKU.

Việc ngăn cản sự biến đổi phenylalanine thành Tyrosine, trước hết dẫn đến
sự thừa ứ phenylalanine. Ở các thể dị hợp thì nồng độ của axit amin này ở trong
máu tăng cao chỉ sau khi ăn quá nhiều thức ăn có phenylalanine. Việc ngăn cản
sự biến đổi phenylalanine cũng còn gây ra những thay đổi đa dạng trong quá
trình chuyển hóa các Tyrosine và các axit amin khác; Gây ra sự tăng các sản
phẩm của axit phenylpyruvic và các axit phenylceton dẫn xuất khác cũng như
các sản phẩm bài tiết của chúng. Các cetoacid là các chất độc đối với hệ thống
thần kinh. Tuy nhiên bản chất sinh hóa của sự tổn thương não và sự chậm trí tuệ

7
thì cũng còn chưa được biết đầy đủ, có lẽ đây là một quá trình do nhiều nhân tố
gây ra.
Vấn đề đa hình thái lâm sàng và khác biệt di truyền của bệnh phenylxeton-
niệu không phải là giản đơn. Những quan sát lâm sàng đã thấy có những cá thể
không biểu hiện những đặc điểm lâm sàng của bệnh nhưng lại có nồng độ cao
của phenylalanine trong máu.
Những nghiên cứu sâu sắc về sự khác biệt di truyền trong những năm gần
đây đã dẫn đến việc khám phá ra hiện tượng bắt chước kiểu gen (genocopy)
dạng kinh điển do sự đột biến của các gen kiểm soát các enzym khác tham gia
vào việc oxy hóa phenylalanine. Như trong sơ đồ đã nêu, trong việc oxy hóa
phenylalanine, cùng với Phenylalanine hydroxylase, còn có ít nhất là 2 enzym
nữa cùng tham gia, đó là Dihydropteridinreductase (DHPR) và
Dihydrofolatreductase (DHFR). Hai enzym này cần cho hoạt động bình thường
của hai coenzym quan trọng là BH2 và BH4. Trong việc thủy phân
phenylalanine có sự tham gia của BH4 mà thiếu hụt nó thì hoạt động này cũng
bị ngừng trệ. Như vậy, có thể có sự phát sinh của các dạng bệnh phenylxeton
niệu dạng khác (2%) ngoài dạng kinh điển, gây ra bởi khuyết tật của các enzym
hay coenzym của chúng mà chưa được trình bày ở đây. Hiện nay, đã có một số
dạng được mô tả mà được nghiên cứu nhiều hơn cả là các dạng gây bởi các đột
biến khác nhau của gen kiểm soát enzym DHPR nằm trên vai dài của nhiễm sắc
thể số 4. Đây là các dạng bệnh rối loạn chuyển hóa nặng do ăn uống, phải dùng
coenzym BH4 để điều trị. Nói chung, số lượng các dạng di truyền mới của bệnh
này đã phát hiện được là trên 15 và còn đang tiếp tục được bổ sung.
3.1.2. Bệnh chuyển hóa Tyrosine (Tích tụ tyrosine-Tyrosinosis)
Tyrosine là một loại aminoaxit không thay thế thâm nhập vào cơ thể cùng
với thức ăn và được chuyển hóa từ phenylalanine. Trong cơ thể, ngoài những
biến đổi khác, Tyrosine được chuyển qua axit p-Hydroxylphenylpiruvic thành
2,5-Dyhydroxylpiruvic axit rồi sau đó thành axit Homogentisic.
Trạng thái lâm sàng được gọi là Tyrosine niệu bởi sự ngẽn tắc con đường
chuyển hóa này do khuyết tật của enzym Tyrosineaminotransferase hoặc
oxydase của axit p-Hydroxylpyruvic. Bệnh sinh của các rối loạn chuyển hóa ở
đây gồm:
1 - Sự tích tụ của Tyrosine trong máu và được bài tiết cùng với nước tiểu.
2 - Sự tích tụ p-hydroxylpyruvic trong máu và được bài tiết cùng với nước
tiểu.

8
 3- Sự tích luỹ một trong những chất chuyển hóa của Tyrosine là 3,4-
dyhydroxylphenylalanine và bài tiết vào nước tiểu.
Những biểu hiện lâm sàng của bệnh cũng giống như ở bệnh phenylxeton
niệu vì có liên quan đến sự cân bằng nội môi gây bởi các sản phẩm này. Ở dạng
cấp tính, bệnh được đặc trưng bởi việc kìm hãm sự phát triển của trẻ, xuất hiện
chứng gan, lách to, huyết trắng và những biến đổi trong thận. Nếu không được
điều trị, các trẻ sẽ chết ở tuổi đang bú do suy gan hay suy hô hấp.
Đối với các thể mãn tính, điển hình là sơ gan, những biến đổi giống còi
xương, xuất huyết, tổn thương hệ thống ống thận.

Hình 3: Sơ đồ một số bệnh di truyền rối loạn chuyển hóa axit amin.
1: Thiếu Tyrosinase gây bệnh bạch tạng mắt; 2: Thiếu Oxyphenylpyruvic
oxydase gây chứng tăng tyrosine huyết; 3: Thiếu Homogentisic oxydase gây
bệnh Alkapton niệu

9
 3.1.3. Bệnh bạch tạng (Albinism)
Hình ảnh lâm sàng của bệnh bạch tạng là do đột biến gen kiểm soát enzym
Tyrosinenase xúc tác cho việc tổng hợp melamin từ Tyrosine qua 3,4 -
dyhydroxyphenylalanine. Từ đây dẫn đến những biểu hiện chủ yếu của bệnh là
không có melamin trong các tế bào da, tóc, lòng đen của mắt và tăng sự nhạy
cảm đối với việc chiếu tia tử ngoại.
Tần số chung của bệnh trong các quần thể người là từ 1:5.000 đến 1:25.000
trong những vùng khác nhau.
Khác với hai hội chứng enzym đã nêu ở trên, bạch tạng là hậu quả của việc
thiếu hụt sản phẩm cuối cùng do sự ngẽn tắc chứ không phải do sự ứ đọng các
chất chuyển hóa trung gian bình thường hoặc không bình thường. Cũng do
nguyên nhân này mà hình ảnh bạch tạng được thấy ngay sau khi sinh.
Người ta chia ra không dưới 6 dạng di truyền khác nhau của bệnh bạch tạng.
Một số dạng trong đó rất hiếm gặp. Sự khác biệt di truyền của các dạng bệnh có
thể được chứng minh ở các trường hợp kết hôn của cả hai người bạch tạng lại
sinh ra các trẻ có sắc tố bình thường. Một số dạng còn có những đặc trưng lâm
sàng như có khả năng tạo sắc tố ở chừng mực nhất định cùng với tuổi hay dễ bị
chảy máu.
3.1.4. Alkapton - niệu (Alkaptonuria)
Bệnh hiếm gặp với tần số từ 3 đến 5 trong 1 triệu người trong cộng đồng dân
cư. Khác với các bệnh trên, các biểu hiện của bệnh Alkapton - niệu được biểu
hiện ở tuổi 40 và muộn hơn; Biểu hiện lâm sàng đặc trưng bởi bệnh lý của các
khớp chi và cột sống, đồng thời ở các phần giàu mô liên kết khác của cơ thể. Cơ
sở chính của bệnh lý là ở chỗ ứ đọng axit homogentisic trong mô liên kết tạo
nên các vết son. Một số lượng lớn axit được bài tiết ra cùng với nước tiểu làm
cho nước tiểu sẫm màu dần khi ra không khí.
Alkapton - niệu là bệnh di truyền đầu tiên được nghiên cứu bởi bác sĩ người
Anh là A. Garrod (1902) và đưa đến việc hình thành khái niệm về các bệnh di
truyền chuyển hóa bẩm sinh. Bệnh được gây bởi khuyết tật di truyền gen kiểm
soát enzym homogentisic oxidase xúc tác cho việc biến đổi axit homogentisic
thành Maleyl aceto-acetic. Alkapton - niệu có tính đa hình di truyền do tính đa
alen của gen cấu trúc enzym oxydase của axit homogentisic.
3.2. Các bệnh di truyền chuyển hóa Glucid (Carbohydrate)
Các bệnh di truyền chuyển hóa Glucid là nhóm bệnh di truyền có liên quan
đến việc chuyển hóa các chất hydrocarbon như glycogen, glucose, galactose,
fructose, mucopolysaccharid...

10
 3.2.1. Bệnh tăng galactose huyết (Galactosemia)
Thể cổ điển do thiếu enzym galactose-1-phosphate uridin transferase có
chức phận chuyển galactose -1- phosphate và UDP glucose thành UDP galactose
và glucose l- phosphate. Gen mã hóa galactose-1-phosphate uridyl transferase
nằm trên 9p13. Đây là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Tần số gặp
1: 30.000 trẻ sơ sinh. Sự rối loạn làm tăng mức galactose-1-P và galactitol trong
máu và mô. Điều này dẫn đến việc rối loạn chuyển hóa đường sữa, gây ra các
hiện tượng khó tiêu, nôn, ỉa lỏng, vàng da, gan lách to. Với sự gia tăng của các
triệu chứng này sẽ dẫn đến tử vong sau một vài tuần. Khi bị nhẹ các triệu chứng
có thể được biểu hiện ở mức độ thấp hơn với biểu hiện xơ gan, đục nhân mắt,
giảm trí tuệ.

Hình 4 : Sơ đồ chuyển hóa galactose.

GALK : Galactokinase ; GALE : UDP-Galactoepimerase ; GALT : Galactose 1-P
Uridyl transferase.
Các triệu chứng nhiễm độc sơ sinh: một số biểu hiện có tính chất cấp tính:
rối loạn chức năng gan, vàng da, gan to, rối loạn đông máu, kém ăn, giảm cân,
nôn, ỉa lỏng, hôn mê hoặc bán hôn mê, nhược cơ,
Nguy cơ tử vong sau một vài tuần.
Đục thủy tinh thể do tích tụ galactitol trong thủy tinh thể;
Suy giảm chức năng buồng trứng;

11
 Chậm phát triển trí tuệ;
Chẩn đoán bằng định lượng enzym sau sinh. Trong máu được thấy hàm
lượng galactose tăng cao đến 200mg %, thấy các hiện tượng galactose-niệu,
albumin-niệu, giảm đường huyết. Phát hiện người dị hợp tử bằng nghiệm pháp
tăng galactose huyết và định lượng hoạt tính enzym galactotransferase hồng cầu.
Việc điều trị dựa trên việc loại trừ khỏi thành phần thức ăn sữa và các sản
phẩm khác có chứa galactose. Những đứa trẻ dưới 3 tuổi cần ăn bột gạo, trứng,
đường, protide động vật, rau v.v.
3.2.2. Bệnh fructose niệu (Fructosuria)
Bệnh này có kiểu di truyền lặn-Autosome, do thiếu hụt enzym fructokinase
chuyển hóa fructose -6- phosphate thành fructose-1,6-biphosphate hoặc enzym
aldolase làm ách tắc phản ứng thủy phân fructose-1,6-biphosphate làm cho nồng
độ fructose -6-phosphate hoặc fructose-1,6-biphosphate trong máu tăng cao dẫn
đến fructose niệu và các biểu hiện khác sau khi ăn các thực phẩm có fructose là:
rối loạn tiêu hóa, nôn mửa, hạ đường huyết, ra nhiều mồ hôi, co giật, gan
to….Điều này được quan sát thấy khi đứa trẻ chuyển sang ăn thức ăn và các sản
phẩm có chứa fructose, khi đó trong máu và trong các mô xảy ra sự ứ đọng
fructose -6-phosphate và fructose-1,6-biphosphate có tác dụng gây độc cho cơ
thể, gây rối loạn tiêu hóa: nôn mửa, hạ đường huyết, ra nhiều mồ hôi, co giật,
gan to, tăng bilirubin huyết, tăng axit amin trong nước tiểu. Chẩn đoán sớm nhờ
phát hiện fructose trong nước tiểu và điều trị bằng tiết chế.

12
 Hình 5 : Sơ đồ chuyển hóa fructose.
3.2.4. Các bệnh chuyển hóa glycogen
Cơ sở của nhóm bệnh này là ở sự giảm hoạt tính hay thiếu các enzym tham
gia vào việc phân giải glycogen dự trữ trong cơ thể. Một trong số các bệnh thuộc
nhóm này là bệnh bệnh tích tụ glycogen.
Bệnh tích tụ glycogen có kiểu di truyền lặn-Autosome, do thiếu hụt các
enzym phân giải glycogen dẫn đến ứ đọng glycogen ở nhiều hệ thống cơ quan
khác nhau như: gan, lách, thận, niêm mạc ruột...Tần số bị bệnh: 1:100.000 trẻ sơ
sinh.
Theo các khuyết tật của enzym, người ta phân chia ra thành 6 dạng bệnh di
truyền chuyển hóa glycogen.
Tất cả 6 dạng bệnh này đều được di truyền theo kiểu lặn autosome.

13
 Hình 6: Sơ đồ quá trình phân giải glycogen.
Tip I -Bệnh von Geirke:
Bệnh được phát sinh do thiếu enzym Glucose-6-phosphatase ở trong gan và
thận. Khi đó quá trình phân giải glycogen, cụ thể là việc tách glucose khỏi
glucose-6-phosphate bị ách tắc và glycogen thừa bị tích lại trong gan và thận,
điều này gây ra sự thoái hóa mỡ, bệnh xuất hiện ngay trong những năm đầu của
cuộc sống với các biểu hiện: yếu, teo cơ, nôn, suy mòn, gan to. Liên quan đến
hàm lượng thấp của glucose trong máu có các cơn hạ đường huyết là đặc trưng.
Các bệnh nhân bị mỡ hóa. Trong máu thấy các triệu chứng tăng mỡ, tăng
cholesterol. Trong bạch cầu hàm lượng glycogen cao; trong gan thấy thiếu
glucose-6-phosphatease.
Ở những người mang gen đột biến ở thể dị hợp, trong hồng cầu thấy hàm
lượng glucose-6-phosphate tăng.
Tip II - Bệnh Pompe (Dạng tim của bệnh chuyển hóa glycogen):
Bệnh gây bởi sự thiếu enzym -1 4 Glucosidase khiến cho việc chuyển
hóa glucogen thành glycose không thực hiện được. Hậu quả là glycogen thừa bị
ứ đọng lại trong các cơ, gan, thận và mô thần kinh.
Bệnh xuất hiện ngay sau khi sinh với các biểu hiện: nôn, yếu cơ, biến ăn. Sau
đó sưng gan, biến chứng phổi. Hàm lượng glucose trong máu bình thường. Bệnh
nhân bị chết lúc 1-3 tuổi, là do biến chứng tim và phổi.
Tip III - Bệnh Fabre-Cori (Bệnh chuyển hóa limitdestrin):
Bệnh xuất hiện do thiếu enzym amilo-1,6-glucosidase xúc tác cho việc
chuyển hóa cắt nhánh limitdestrin thành glucose-6-phosphate. Khi đó hệ thống

14
phân giải glycogen bị phá vỡ. Glycogen thừa bị ứ đọng lại trong gan, trong tim
và cơ xương.
Các triệu chứng của bệnh cũng giống như khi bị bệnh von Gierke. Gan to
xuất hiện sớm, mất bù tim tăng, cùng với teo cơ do đọng glycogen, ngoài ra còn
thấy phì đại các cơ riêng biệt.
Sinh thiết gan thấy thiếu amino-1,6- glucozidase.
Tip IV - Bệnh Anderson:
Bệnh xuất hiện do sự thiếu hụt enzym phân nhánh amilo-(1,4-1,6)-
transglucosidase khiến cho sự phân nhánh bình thường của glycogen không thực
hiện được. Glycogen bất thường có mạch dài, ít mạch nhánh giống tinh bột nên
không được phân giải đến glucose và bị đọng lại trong các mô của gan gây ra xơ
gan, đọng lại trong các cơ, trong màng nhầy của ruột, trong các hạch bạch huyết.
Vì vậy người ta còn gọi dạng bệnh này là dạng bệnh chuyển hóa glycogen
khuyết tán cùng với sơ gan. Bệnh hiếm gặp. Tử vong lúc nhỏ tuổi là do sơ gan.
Tip V - Bệnh Mcardle:
Bệnh được phát sinh do thiếu enzym phosphorylase cơ, có chức phận phân
giải glycogen trong các cơ. Kết quả là cơ trở nên bị bệnh và rất cứng khi lao
động. Bệnh nhân chóng mặt, mệt mỏi khi đi đứng. Chuyển hóa glycogen của
gan vẫn bình thường.
Tip VI - Bệnh Hers (Bệnh chuyển hóa glycogen gan):
Bệnh xuất hiện do giảm hoạt tính của enzym Hepatophosphorylase có chức
phận xúc tác việc phân giải glycogen ở gan. Hậu quả là glycogen của gan không
được phân giải. Dấu hiệu cơ bản của dạng bệnh glycogen này là gan to, sơ gan,
hạ đường huyết.
Bảng 2 : Các loại rối loạn tích tụ glycogen.
Loại Thiếu hụt Mô chính bị ảnh hưởng
Ia (Von Gierke) Glucose-6-phosphatase Gan, thận, ruột
Ib Vận chuyển Glucose 6- phosphate tiểu Gan, thận, ruột, bạch cầu đa nhân
thể trung tính
II ( Pompe) Acid -glucosidase Cơ, tim
IIIa ( Cori) Emzym cắt nhánh glycogen Gan, cơ
IIIb Emzym cắt nhánh glycogen Gan
IV (Anderson) Emzym cắt nhánh glycogen Gan, cơ
V (McArdle) Phosphorylase cơ Cơ
VI (Hers) Phosphorylase gan Gan
VII ( Tarui) Phosphofructokinase cơ Cơ

3.2.5. Các bệnh tích tụ do lysosome

15
 Các bệnh này được phát triển do thiếu hụt enzym trong lysosome phân huỷ
các chất sphingolipid, glycosaminglycan (mucopolysaccharide), gyloprotein và
glycolipid dẫn đến sự ứ đọng các chất này trong những cơ quan liên kết và các
mô khác nhau. Bệnh xuất hiện trong thời gian 3 năm đầu khi sinh. Khi đó, nhận
thấy có sự tổn thương của hệ thống thần kinh và các nội quan.
Bệnh tích tụ mucopolysaccharide là bệnh gây ra do giảm khả năng thoái biến
một hoặc nhiều glycosaminglycan.
Bệnh có đặc điểm mạn tính, tiến triển nặng dần, tổn thương nhiều hệ thống
cơ quan như thị giác, thính giác, khớp, cơ tim, thiểu năng trí tuệ v.v. Hình ảnh
lâm sàng đặc trưng là lùn, sọ bị biến dạng mạnh cùng với sự thay đổi hình dạng
của bộ xương. Ngoài ra còn thấy các tật của tim, co cứng các khớp, đục giác
mạc, giảm phản xạ. Trong nước tiểu quan sát thấy lượng mucopolysaccharide
tăng cao.
Người ta chia các bệnh chuyển hóa mucopolysaccharide thành 6 thể. Tất cả
các thể trừ hội chứng Hunter (di truyền lặn liên kết -X) đều được di truyền theo
kiểu lặn autosome.
Dạng dị hợp tử của gen đột biến mucopolysaccharide có thể được xác định
theo cách nhuộm xanh toluidin các tế bào bạch cầu nuôi cấy.
Mucopolysaccaridosis I (Hội chứng MPS I):
Hội chứng này do thiếu hụt alpha-L-iduronidase, gồm có các phân typ:
Hurler, Hurler-Scheie và Scheie.
Biểu hiện chính của bệnh là mặt thô, gan, lách to, lệch khớp, đục nhân mắt,
chậm phát triển trí tuệ. Dermatan sulfate và heparan sulfate ứ đọng nhiều trong
mô. Trong nước tiểu có nhiều Dermatan sulfate.
Mucopolysaccaridosis II (Hội chứng Hunter)
Bệnh xuất hiện do đột biến của một gen lặn nằm trên nhiễm sắc thể giới tính
X (Xq28) gây suy giảm enzym iduronate-2-sulfarate. Enzym này cần thiết cho
việc cắt nhóm sulfate khỏi iduronic axit của dermatan và heparan sulfate gây
tích tụ axit mucopolysaccaride (dermatan sulfate và heparan sulfate) ở nhiều hệ
thống cơ quan: cơ xương, tim mạch, da, mắt, phổi...Biểu hiện lâm sàng chủ yếu
mặt thô, gan, lách to, sai khớp, đục nhân mắt, chậm phát triển trí tuệ. Dermatan
sulfate và heparan sulfate ứ đọng nhiều trong mô.
Mucopolysaccaridosis III (Hội chứng Sanfilippo)
Có 4 phân typ khác nhau liên quan đến thiếu hụt 4 ezym khác nhau:
MPS IIIA do thiếu hụt heparan N- sulfamidase (17q25.3);
MPS IIIB do thiếu hụt α-N- acetylglucosaminidase (17q21);

16
 MPS IIIC do thiếu hụt acetyl CoA: α-glucosamininide-N-acetyl transferase
MPS IIID do thiếu hụt N-acetyl –α-glucosamine-6-sulfatase (12q14).
Bệnh được đặc trưng bởi việc kìm hãm sự phát triển trí tuệ và chức năng
ngôn ngữ và các triệu chứng tăng áp lực nội sọ. Sự biến dạng xương khớp không
thấy rõ và không thấy đục giác mạc.
Bảng 3 : Các bệnh tích tụ do lysosome.
Hội chứng Enzym bị ảnh Đặc điểm lâm sàng
hưởng
Hurler/Scheie Beta-1-Iduronidase Mặt thô, gan, lách to, lệch khớp, đục nhân
mắt, chậm phát triển trí tuệ
Hunter Iduronate-2-sulfarate Biểu hiện lâm sàng chủ yếu mặt thô,
gan,lách to, lệch khớp, đục nhân mắt,
chậm phát triển trí tuệ.
Sanfilippo Các enzym khác nhau Chậm phát triển trí tuệ và chức năng ngôn
A,B,C,D ngữ, tăng áp lực nội sọ.
Morquio A N-Acetylglucosamine- Thường xuất hiện từ 2-5 tuổi với biểu hiện
6-sulfatase lùn, loạn sản xương, điếc.
Morquio B Beta-Galactosidase Thường xuất hiện từ 2-5 tuổi với biểu hiện
lùn, loạn sản xương, điếc.
Maroteaux – Aryl sulfarate B Lùn, xương biến dạng, đục giác mạc.
Lamy
Sly Beta-Glucuronidase Mặt thô, gan lách to, đục giác mạc
Mucopolysaccaridosis IV (Hội chứng Morquio)
Bệnh do thiếu hụt enzym N-Acetylglucosamine-6-sulfatase (Morquio A),
thiếu hụt enzym Beta-Galactosidase ( Morquio B), thường xuất hiện từ 2-5
tuổi với biểu hiện lùn, loạn sản xương, điếc, đục thủy tinh thể. Ketaran
sulfate ứ đọng trong mô.
Mucopolysaccaridosis VI (Hội chứng Maroteaux – Lamy)
Bệnh do thiếu hụt enzym Aryl sulfarate B, xuất hiện từ 2-5 tuổi, biểu hiện ở
chiều cao thấp, xương biến dạng, đục giác mạc, trí tuệ biến đổi không đáng kể
hay không có sự biến đổi.
3.3. Các bệnh di truyền chuyển hóa lipid
Các bệnh di truyền chuyển hóa lipid là nhóm bệnh di truyền có liên quan đến
việc chuyển hóa lipid. Hậu quả là dẫn đến việc tăng cao hàm lượng lipid trong
huyết tương hay ứ đọng lipid trong tế bào. Từ đây dẫn đến các biểu hiện bệnh lý
lâm sàng nặng nề và phức tạp ở các hệ thống cơ quan khác nhau như gan, lách
to; vữa xơ động mạch và nhồi máu cơ tim lúc tuổi còn trẻ; suy giảm thị lực hoặc
bị mù cùng nhiều rối loạn thần kinh khác. Ví dụ thuộc nhóm bệnh tăng lipid
huyết có bệnh tăng cholesterol huyết gia đình, di truyền trội-Autosome với tần
số bị bệnh trong quần thể tới 2%. Nếu cả bố và mẹ bị bệnh thì 1/4 các con bị

17
bệnh. Một số bệnh gây tích sphingolipid do khuyết tật enzym như: Bệnh Tay-
Sachs (xuất hiện ở trẻ gây ngu đần, liệt, mù di truyền mang tính tuần tiến); Bệnh
Guacher, di truyền lặn-Autosome với biểu hiện gan, lách to, thiếu máu, rối loạn
thần kinh; Bệnh Niemann-Pick, di truyền lặn-Autosome với biểu hiện gan, lách
to, chậm phát triển, rối loạn thần kinh, thường chết sớm.
Các bệnh chuyển hóa lipid được người ta chia thành hai nhóm. Nhóm thứ
nhất gồm các bệnh được đặc trưng bởi hàm lượng tăng cao của lipid trong huyết
tương của máu (Hyperlipidemia). Nhóm thứ hai gồm các bệnh được đặc trưng
bởi sự ứ đọng lipid ở bên trong tế bào (Lipidose).
3.3.1. Nhóm các bệnh tăng hàm lượng lipid trong huyết tương của máu
(Hyperlipidemia)
Nhóm bệnh này gồ có 5 thể bệnh khác nhau đó là:
- Bệnh thừa mỡ tự phát
- Bệnh thừa cholesterol gia đình tự phát
- Bệnh thừa mỡ
- Bệnh thừa mỡ hỗn hợp
Sau đây là một vài thể bệnh trong số đó:
Thừa mỡ tự phát
Bệnh được phát sinh do thiếu enzym lipoproteinlipase. Kết cục là cấu trúc
của Lipoprotein và việc phân giải xilomicron bị xâm hại. Hàm lượng cholesterol
và triglixerit trong máu được tăng lên một cách đáng kể (tới 10.000mg%). Dấu
hiệu lâm sàng chủ yếu của bệnh là sưng gan và lách to. Bệnh được di truyền
theo kiểu lặn autosome. Ở những người mang gen bệnh ở thể dị hợp thì hoạt
tính của enzym lipoproteinlipase bị giảm sút.
Thừa cholesterol gia đình tự phát
Bệnh được đặc trưng bởi hàm lượng tăng cao cholesterol và phospholipid
trong huyết tương của máu, trong khi đó hàm lượng triglixerit vẫn bình thường.
Tần số mắc bệnh trong dân cư là 2%. Bệnh được di truyền theo kiểu trội
autosome với độ đâm xuyên không hoàn toàn của gen bệnh. ở những cá thể
mang gen bệnh ở thể đồng hợp khác với các thể dị hợp ở chỗ hiện tượng xơ vữa
động mạch cùng với nhồi máu cơ tim được xuất hiện sớm từ trước tuổi 20. ở
người bình thường mức cholesterol trong huyết thanh thấp hơn 230mg/100ml.
Người dị hợp tử có mức cholesterol 300-600mg/100ml, người đồng hợp tử có
mức cholesterol trên 600mg/100ml.

18
 Vai trò của thụ thể LDL rong cơ chế bệnh sinh của tăng cholesterol huyết gia
đình đã được làm sáng tỏ qua phát minh của Michael Brown và Joseph
Goldstein, 1985. Công trình đã được tăng giải thưởng Nobel.
Cơ chế bệnh sinh của bệnh như sau: ở người bình thường, khi nồng độ
cholesterol trong tế bào đủ sẽ ức chế ngược làm giảm tổng hợp thụ thể LDL
(low density lipoprotein) và làm giảm tổng hợp cholesterol nội sinh trong tế bào.
LDL cholesterol từ ngoài muốn vào trong tế bào phải nhờ có thụ thể LDL tiếp
nhận. Thụ thể LDL sau khi được tổng hợp ở lưới nội sinh chất được chuyển qua
phức hợp Golgi và chuyển tới màng tế bào, gắn vào màng dưới dạng protein
xuyên màng. Gen mã hóa tổng hợp thụ thể LDL nằm trên nhiễm sắc thể 19. Sự
đột biến gen có nhiều dạng khác nhau (giảm tổng hợp thụ thể LDL, tổng hợp
được nhưng biến đổi cấu trúc dẫn đến thay đổi chức năng) gây rối loạn quá trình
vận chuyển cholesterol từ ngoài vào trong tế bào dẫn đến tăng cholesterol máu.
Biểu hiện lắng đọng cholesterol ở những dải nối cơ với xương, dầy gân achille,
xuất hiện những u vàng do lắng đọng cholesterol. Sự lắng đọng có ở cả mi mắt.
Những hạch màu vàng xuất hiện sớm nhất là ở tĩnh mạch, tổn thương tim mạch
xuất hiện sớm khi còn trẻ tuổi do vữa xơ động mạch. Thể đồng hợp tử thường
chết trẻ do các tổn thương mạch vành gây nhồi máu cơ tim. Việc ứ đọng
cholesterol trong máu gây ra xơ vữa động mạch và nhồi máu cơ tim từ khi còn
trẻ tuổi.
Điều trị: Chứng tăng cholesterol huyết gia đình cần được phát hiện và điều
trị sớm bằng chế độ ăn kiêng hoặc bằng thuốc có tác dụng làm giảm cholessterol
huyết, dự phòng các biến chứng tim- mạch.
3.3.2. Nhóm các bệnh ứ đọng lipid trong tế bào (Lipidose)
Đây cũng là các bệnh ứ đọng do lipid tích tụ trong các tế bào của nhiều hệ
thống cơ quan đặc biệt là hệ thần kinh. Nhóm bệnh này cũng gồm có nhiều bệnh
khác nhau. Trong đó có bệnh tích tụ sphingolipid là bệnh gây ra do giảm khả
năng thoái biến một hoặc nhiều các chất này vì thiếu hụt enzym thoái biến trong
lysosome gây tích tụ dần dần và làm mất chức năng của nhiều cơ quan. Sau đây
là một số loại bệnh cụ thể.
Bảng 4: Một số bệnh ứ đọng lipid trong tế bào.
Hội chứng Enzym bị ảnh hưởng Đặc điểm lâm sàng
Tay-Sachs N-acetyl hexosaminidase A Xuất hiện từ 3-7 tháng tuổi: Liệt do thần kinh
kiểu thoái triển, mệt, tâm thần phân liệt, mù,
động kinh.
Gaucher -Glucosidase Bệnh có thể ở người lớn (kiểu 1), trẻ nhỏ
(kiểu 2) hoặc vị thành niên (kiểu 3). kiểu 1:
Gan, lách to, thưa tuỷ xương, không có rối
loạn thần kinh; kiểu 2: rối loạn thần kinh.

19
Niemann-Pick Sphyngomyelinase Gan, lách to, thần kinh thoái triển
Fabry -galactozidase Đau chu kỳ chi dưới, tăng huyết áp, suy thận,
bệnh lý cơ tim, đục nhân.
Chứng ngốc thông manh
Bệnh phát sinh do sự thiếu hụt enzym N-acetyl hexosaminidase A, sự thiếu
hụt của enzym này dẫn đến việc chuyển hóa gangliozit bị rối loạn. Khi đó chất
này bị thừa ứ trong chất xám của não bộ cũng như trong các cơ quan và mô khác
như võng mạc, gan, lách.
Những biểu hiện lâm sàng chủ yếu của bệnh là từ chỗ bị giảm thị lực cho
đến mù hoàn toàn, trí tuệ kém phát triển. Ngoài ra còn có các hội chứng co giật,
liệt bó ngoại tháp các chi, rối loạn hệ ngoại tháp và tiểu não. Bệnh xuất hiện với
tần số 1: 250.000 lần sinh và được di truyền theo kiểu lặn autosome. Chứng
ngốc thông manh được chia thành 5 dạng ngốc thông manh khác nhau đó là:
- Dạng sơ sinh-Hội chứng Norman - Robert với các triệu chứng lâm sàng cơ
bản là đầu bé, não úng thuỷ, co giật.
- Dạng trẻ sớm-Tay-Sachs. Bệnh xuất hiện ngay từ khi trẻ mới có 4-6 tháng
tuổi: triệu chứng thần kinh kiểu thoái triển, tâm thần phân liệt, mù
- Dạng trẻ muộn. Bệnh bắt đầu từ lúc 2-5 tuổi, chết lúc 5-10 tuổi
- Dạng thiếu niên. Bệnh bắt đầu từ lúc 6-10 tuổi, chết trước 20 tuổi
- Dạng muộn Kufsa: Bệnh xuất hiện ở tuổi thanh niên và kéo dài cuộc sống
từ 10-15 năm.
Bệnh Niman - Pích (Niemann-Pick):
Bệnh phát sinh do thiếu hoạt tính enzym sphyngomyelinase, hậu quả là gây
ứ đọng sphyngomyelin trong các tế bào lưới nội mô của các mô và cơ quan như
gan, lách, tế bào bạch cầu, nguyên bào sợi. Những dấu hiệu đầu tiên của bệnh
được biểu hiện ngay sau khi sinh: Trẻ bị sút cân, chậm phát triển tâm lý, gan và
lách to nhưng khi nắn không thấy đau. Sau đó thì xuất hiện cổ chướng. Các triệu
chứng thần kinh tiến triển nhanh chóng dưới dạng giảm trí khôn, liệt các chi.
Việc teo các đầu dây thần kinh thị giác dẫn đến mù. Bệnh kéo dài trong 2 năm,
tử vong sớm. Việc chuẩn đoán bệnh dựa trên sự phát hiện tế bào Pick trong tuỷ
xương, lách, hạch bạch huyết và máu ngoại vi. Bệnh được di truyền theo kiểu
lặn autosome và thường xuất hiện trong gia đình gần huyết thống.
Bệnh Gô xê (Gaucher):
Bệnh sinh ra do thiếu hoạt tính enzym glucocerebrosidase (-Glucosidase).
Hậu quả là xảy ra sự ứ thừa glycoxerebrozit trong các tế bào của hệ thống lưới
nội mô ở lách, gan, các hạch bạch huyết, tuỷ xương. Việc chuẩn đoán bệnh được

20
tiến hành bằng cách xác định các tế bào Gô xê trong tuỷ xương, gan, lách. Bệnh
Gô xê được chia thành 2 thể lâm sàng:
Bệnh Gô xê thể trẻ em:
Được xuất hiện ngay ở năm đầu của cuộc đời với các triệu chứng sưng gan,
lách, chậm phát triển trí tuệ, co giật. Sau từ 1-2 năm thì người bệnh bị chết.
Bệnh được di truyền theo kiểu lặn autosome.
Bệnh Gô xê thể mạn tính:
Thể bệnh đặc trưng cho trẻ lớn tuổi và người lớn. Tiến triển chậm. Về mặt
lâm sàng có thể nhận thấy gan lách vừa phải, nhuyễn xương các chi và hàm
dưới, liệt các chi. Có hội chứng chảy máu. Bệnh được di truyển theo kiểu trội
autosome.
Bệnh Fabry
Bệnh phát sinh do thiếu enzym -galactosidase (ceramide-trihexosidase),
enzym này đảm nhiệm việc thuỷ phân ceramide trihexoside. Những triệu chứng
đặc trưng của bệnh được thể hiện ở sự có mặt của những nốt mạch nhỏ phồng
trên da, môi, bụng, mông, các cơ quan sinh dục, đục nhân mắt. Bệnh được di
truyền theo kiểu lặn liên kết với nhiễm sắc thể giới tính - X.
Bệnh xơ cứng lan toả
Bệnh được phát sinh do vi phạm quá trình chuyển hóa lipid có trong thành
phần của melamin. Ở đây có thấy sự phân huỷ myelin và tích luỹ mỡ trong các
tế bào thần kinh. Não bộ bị tổn thương có tính chất phân tán. Các triệu chứng
lâm sàng cơ bản gồm có: Rối loạn tiểu não, ngu đần, teo thần kinh thị giác, sức
nghe giảm. Bệnh có nhiều thể, một số được di truyền theo kiểu lặn autosome,
một số khác được di truyền theo kiểu lặn liên kết - X.

21
 Hình 7: Sơ đồ minh hoạ khuyết tật di truyền chuyển hóa lipid.
3.4. Các khuyết tật di truyền chuyển hóa axit nucleic
Đây là một trong số các bệnh đã dược nghiên cứu khá đầy đủ. Những đặc
tính của khuyết tật này có thể tìm thấy ở hội chứng Lesch-Nyhan. Đây là một
hội chứng hiếm gặp với tần suất 1/300.000 trẻ sơ sinh và di truyền theo kiểu lặn
liên kết - X. Bệnh được phát triển ở tuổi đang bú và được biểu hiện bởi sự tăng
trương lực cơ, tăng kích thích phản xạ, thiểu năng tâm thần… Khiến đứa trẻ dễ
tự gây tổn thương.
Khuyết tật đầu tiên của sự chuyển hóa đã được xác định, đó là sự thiếu hụt
các enzym Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT). Enzym
này cần thiết cho việc tổng hợp DNA, cụ thể là xúc tác cho sự biến đổi các
bazơpurin tự do như Guamin và Hypoxanthine thành các nucleotid theo sơ đồ:

22
 Hình 8: Sơ đồ minh hoạ khuyết tật di truyền chuyển hóa axit nucleic
10: hypoxanthine-guanine phosphorylbosyl transferase (HGPRT) (Lesch-
Nyhan); 14: xanthine oxidase (xanthin niệu-xanhthinuria):
Sơ đồ trên cho thấy axit uric là sản phẩm cuối cùng của sự biến đổi các bazơ
nitơ khi thiếu enzym HGPRT. Nồng độ cao của axit uric cùng với các muối của
nó mặc dầu đã được bài tiết mạnh cùng với nước tiểu, song dần dần vẫn dẫn tới
sự tạo nên các urat và sự phát triển của bệnh sỏi thận.
Enzym HGPRT dễ được nhận biết vì nó có trong tất cả các tế bào soma, và
vì vậy việc chuẩn đoán chính xác có thể được tiến hành bằng cách xác định hoạt
tính của chúng trong các tế bào. Trong thực tế để làm được điều này người ta sử
dụng các nguyên bào sợi của da nuôi cấy, còn khi chẩn đoán trước sinh thì dùng
tế bào ối. Sự thể hiện hoạt tính của enzym trong các tế bào nuôi cấy cho phép
bằng con đường nuôi cấy đồng thời các tế bào từ những bệnh nhân khác nhau
mà phân biệt các dạng khác nhau về mặt di truyền trong trường hợp có sự tác
chuyển hóa (sự khôi phục một phần hoạt tính HGPRT trong các tế bào người
bệnh). Người ta cũng còn chia ra một dạng không điển hình của người lớn khi
thiếu hụt một phần enzym, được biểu hiện không ở các triệu chứng thần kinh mà
là các triệu chứng của bệnh thống phong - Gut (Goutte). Nếu thiếu hụt xanthine

23
oxidase gây bệnh sỏi xanthine. Thiếu hụt adenine kinase gây thiếu máu huyết
tán...
3.5. Các bệnh di truyền chuyển hóa các chất khoáng
Rối loạn chuyển hóa đồng trong bệnh Wilson (WND) là do tăng đồng trong
huyết tương do rối loạn bài tiết đồng qua đường mật gây triệu chứng gan và thần
kinh tiến triển. Cơ sở bệnh sinh của bệnh là do thiếu sự tổng hợp một loại
protein kim loại có chứa đồng là Caeruloplasmin mang đặc tính enzym oxydase
có trong thành phần globulin trong huyết tương. Do thiếu Caeruloplasmin, đồng
trong máu trở nên liên kết không bền với các albumin và các axit amin. Nó dễ
dàng bị tách ra, lưu hành cùng với máu, rồi sau đó đọng lại ở não, gan, củng
mạc, thận và lách, gây teo và xơ hóa mô thần kinh, teo gan lách. Biểu hiện của
bệnh là bệnh lý gan cấp hoặc mạn tính ngay từ thời thơ ấu. Nếu không được điều
trị, bệnh gan tiến triển dẫn đến suy và xơ gan. Khi lớn, xuất hiện biểu hiện thần
kinh tiến triển như mất khả năng phát âm chuẩn, mất điều hòa phối hợp động
tác, viêm khớp, bệnh lý cơ tim, giảm hormone cận giáp. Lắng đọng đồng ở
màng Descemet tại giác mạc tạo vòng Keyser-Fleicher gặp từ 95-100% bệnh
nhân. Điều trị bằng cách sử dụng các chất chelate như penicillamine và
ammonium tetrathiomolybdate. Bệnh Wilson thuộc loại di truyền lặn –
autosome.
Bệnh rối loạn chuyển hóa kẽm (AE-acrodermatitis enteropathica) do giảm
hấp thu kẽm từ ruột non. Biểu hiện bệnh là chậm phát triển trí tuệ, ỉa lỏng, giảm
miễn dịch, viêm da nặng thường viêm da bộ phận sinh dục, mông, quanh miệng
và chi. bệnh thường xuất hiện sau khi cai sữa, có thể bị từ thời kỳ phôi thai.
Nguyên nhân do đột biến gen SLC39A4 mã hóa cho protein vận chuyển Zn biểu
hiện trên màng tế bào biểu mô ruột non. Bệnh nhân vẫn có khả năng hấp thu
lượng nhỏ Zn. Vì vậy, việc điều trị bằng cách bổ sung Zn liều cao.
Bệnh nhiễm sắt di truyền (HH-hereditary hemochromatosis): Cơ chế bệnh
sinh của bệnh là do thiếu hụt tổng hợp glycoprotein có tên gọi là Human
hemochromatosis protein (HFE) mã hóa bởi một gen nằm trên vai ngắn nhiễm
sắc thể số 6 (6p21.3). Protein này nằm trên bề mặt tế bào có vai trò gắn với thụ
thể của protein vận chuyển sắt -transferrin lưu hành trong huyết thanh dẫn đến tế
bào hấp thu quá nhiều sắt, gây nhiễm sắt ở các cơ quan, tổ chức. Bệnh khởi phát
muộn vào tuổi 40 ở nam và tuổi 60 ở nữ do sắt bị mất đi bởi kinh nguyệt hoặc
sinh đẻ và sữa. Biểu hiện chính của bệnh rất khác nhau: yếu mệt, đau khớp,
giảm hưng phấn tình dục, tiểu đường, tăng sắc tố da, bệnh cơ tim, gan to và xơ
gan. Sắt huyết thanh tăng cao ở nam là dấu hiệu sớm. Ở nữ, nhiều phụ nữ tiền
mãn kinh vẫn không phát hiện được. Xét nghiệm có độ nhạy cao nhất là sinh

24
thiết gan, nhuộm hóa mô miễn dịch với hemosiderin. Bệnh di truyền lặn-
autosome với tần số 1:200-1:400 ở người châu Âu, do đột biến gen HFE /6p21.3
gần với hệ thống gen HLA. Tỷ lệ mang gen dị hợp là 1:8.
3.6. Hội chứng tăng sản thượng thận bẩm sinh-cah (congenital
adrenogenital hyperplasia)
Các hormone sinh dục nam hay còn được gọi là các androgen được tổng hợp
trong hai cơ quan là tinh hoàn và tuyến thượng thận. Ở những thời kỳ đầu của
việc tổng hợp, việc tổng hợp các hormone ở hai cơ quan là giống nhau và cùng
tổng hợp nên các Androgen và các hormone steroid khác của tuyến thượng thận
như corticosterol, aldosterol, cortisol.
Các enzym chủ yếu phục vụ cho các bước biến đổi kế tiếp các tiền chất của
testosterone là các enzym Hydroxylase và Dehydrogenase.
Sự thiếu hụt các enzym khác nhau của việc tổng hợp các androgen đã được
phát hiện thấy ở nam giới. Bởi vì ở các thời kỳ đầu của việc sinh tổng hợp các
hormone steroit nữ là các estrogen cũng giống như ở nam giới nên những đột
biến này cũng có khả năng được gặp ở cả nữ giới. Bệnh được di truyền theo kiểu
lặn Autosome.
Toàn bộ nhóm bệnh trên được gọi bằng một tên chung là hội chứng tăng sản
vỏ thượng thận, còn gọi là hội chứng sinh dục- thượng thận. Tần số chung của
CAH là cao. Các thể đồng hợp thường được gặp trong dân cư với tần số từ
1/5.000 đến 1/11.000 dân. Thể dị hợp 1/50.
Bệnh do đột biến gen gây nên các khuyết tật ở một số enzym của vỏ thượng
thận kiểm soát tổng hợp steroid. Có một mối tương quan thuận nghịch giữa sự
sản suất cortisol với sản suất hormone hướng vỏ ACTH (Andrenocorticotrophic
hormone) của tuyến yên. Sự giảm mức cortisol làm tăng mức sản suất sản suất
ACTH, hormone này kích thích vỏ thượng thận và ngược lại. Sự sản suất
hormone vỏ thượng thận bị ngưng trệ do khuyết tật enzym dẫn đến việc tăng
cường tổng hợp 17-Hydroxyprogesteron và dẫn đến việc sản xuất thừa androgen
làm bất thường giới tính. Những biến đổi hormone như trên được biểu hiện về
mặt hóa sinh bằng sự tích tụ ACTH trong máu; sự giảm hàm lượng cortisol, sự
tăng bài tiết 17-Cetosteroid hay 17-Hydroxycorticosteroid. Còn về mặt lâm sàng
thì được biểu hiện ở sự rối loạn việc phân hóa giới tính mà thường được bắt đầu
ngay từ khi đứa trẻ được đẻ ra và được tiếp tục sau khi sinh.
Ở nam giới : Biểu hiện chủ yếu của sự rối loạn phân hóa giới tính ở nam giới
là ở chỗ trưởng thành sinh dục sớm, ngoài ra cũng có thể có các dấu hiệu của

25
chứng nữ hóa (chứng nam hóa nữ - Feminismus) khi sản xuất thừa các estrogen
tạo nên hiện tượng lưỡng tính giả ở nam giới.
Ở giới nữ, những biểu hiện chủ yếu là ở chứng nam hóa- lưỡng giới giả ở nữ
(chứng nữ hóa nam - Virilismus) do tác dụng của androgen. Những bất thường
này liên quan đến vai trò của hormone trong việc biệt hóa giới tính ở các giai
đoạn khác nhau trong quá trình phát triển. Điển hình, trong trường hợp anh em
sinh đôi, một nam, một nữ, nếu enzym CYP19 chuyển androgen thành estrogen
bị đột biến làm tăng hoạt tính sẽ dẫn đến hiện tượng nam bị nữ hóa và ngược lại
nếu enzym này bị giảm hoặc mất hoạt tính thì sẽ xuất hiện hiện tượng nữ hóa
nam. Ở một số dạng, cùng với các bất thường về phân hóa giới tính còn thấy xảy
ra sự rối loạn trao đổi muối khoáng như mất muối, tăng huyết áp.
Hội chứng CAH theo các biểu hiện lâm sàng và sinh hóa được chia thành 5
dạng độc lập tiên phát; hơn nữa ở mỗi dạng lại có tính đa hình thái lâm sàng nên
các biểu hiện rối loạn giới tính ở các giới khác nhau là rất khác nhau.

Hình 9 : Sơ đồ về các khuyết tật di truyền của các loại enzym tham gia sản xuất
Androgen dẫn đến các dạng bệnh của hội chứng CAH.
1 : 3 beta hydroxy steroid dedydrogenase ; 2 : 17- alpha hydoxylase ; 3 : 21
hydroxylase ; 4 : 11 beta hydroxylase.
Các dạng bệnh của hội chứng CAH:
1. Tip I (tăng sản thượng thận nhiễm mỡ): Bệnh xuất hiện ở các khâu đầu
tiên do thiếu hụt các enzym chuyển hóa (hydroxyl hóa nhờ 21 Hydroxylase mã
hóa bởi gen CYP21/6p21.3) cholesterol khiến cho cholesterol bị ứ đọng trong
tuyến thượng thận và ACTH bị ứ đọng trong máu, thiếu hụt tất cả các hormone
vỏ thượng thận sinh dục. Gây suy thượng thận, mất muối sớm, tử vong sau vài
ngày hoặc vài tháng. Các bé trai thì thấy lỗ đái lệch thấp và mào tinh hoàn bất

26
thường, hoặc bộ phận sinh dục giống như của nữ. Ở nữ, cơ quan sinh dục ngoài
thường bình thường.
2. Tip II (hội chứng Bongiovanni): Bệnh xuất hiện do thiếu hụt enzym 3-ol-
Dehydrogenase ở tuyến thượng thận và mô tinh hoàn. Enzym này bảo đảm cho
việc sinh tổng hợp progesteron từ 5 -Pregnenolon. Gây thiếu hụt glucocortisol
và testosterone. Hậu quả là ở các bé trai có biểu hiện tật lỗ đái lệch thấp và bé
gái có hiện tượng nam hóa như âm vật to, môi lớn dính nhau như bì, vô kinh, vô
sinh kèm theo dấu hiệu suy thượng thận, xạm da.
3. Tip III: Dạng bệnh này là dạng phổ biến nhất của hội chứng CAH. Chúng
chiếm trên 90% trong tổng số các bệnh nhân mắc hội chứng này. Tần số mắc
bệnh 1/15000 trẻ sơ sinh hoặc lớn hơn (1:500-1:5000). Bệnh xuất hiện do thiếu
enzym 21-Hydroxylase xúc tác cho quá trình chuyển hóa 17-
Hydroxyprogesteron thành 11-Desoxycoctizol rồi thành cortisol. Hoặc chuyển
progesteron thành deoxycorticosterone rồi thành aldosterol. Vì vậy cortisol bị
giảm tổng hợp làm tăng ACTH gây tăng sản thượng thận và hướng tổng hợp
testosterone được tăng cường dẫn đến chứng dậy thì sớm ở nam và chứng nam
hóa ở nữ. Tip III lại được chia thành 2 dạng:
Dạng thứ nhất (thể không mất muối): khi hoạt tính của enzym không bị mất
hoàn toàn chỉ gây giảm cortisol.
Ở các bé gái ngay từ trước khi sinh đã xảy ra chứng nam hóa và sự chín sinh
dục bị kìm hãm, biểu hiện lưỡng giới giả cơ quan sinh dục ngoài, phì đại âm vật
có khi âm vật to giống dương vật, các môi lớn dính nhau giống bìu. Các bộ phận
sinh dục trong như tử cung, buồng trứng, âm đạo vẫn bình thường. Nếu không
được điều trị, các triệu chứng nam hóa ngày càng rõ. Từ 3-4 tuổi trẻ đã mọc lông
mu, 6-12 tháng sau, mọc lông lách. âm vật to nhanh, đôi khi có hiện tượng
cương cứng, xuất hiện trứng cá, giọng nói trầm. Do tăng testosterone, nên chiều
cao tăng nhan lúc đầu. Trẻ 4-5 tuổi có thể cao bằng trẻ 8-9 tuổi. Khoảng 1-11
tuổi, trẻ ngừng lớn- cao khoảng 140-150cm. Khi trưởng thành, bệnh nhân có
thân hình giống đàn ông, cơ bắp phát triển, vai rộng, hông hẹp, lông mặt rậm, có
ria mép, có râu. Mặc dù tuyến sinh dục là nữ, song tuyến vú không phát triển,
khong có kinh nguyệt.
Ở nam xuất hiện biểu hiện dậy thì sớm. Từ 6 tháng tuổi đã có biểu hiện phát
triển sinh dục và thể lực. 2-3 tuổi đã mọc lông mu và lông nách. Sau đó có mụn
trứng cá, giọng nói trầm. Dương vật, bìu, tuyến tiền liệt to. Chiều cao tăng
nhanh, 8-10 tuổi đã ngừng phát triển, nên sẽ bị lùn ở tuổi trưởng thành.

27
 Thể khởi phát muộn thì triệu chứng ít hoặc không có do hoạt tính enzym chỉ
giảm nhẹ.
Dạng thứ hai (thể mất muối): Hoạt tính của enzym bị mất hoàn toàn gây
giảm cả aldosterol. Khi đó các biểu hiện bệnh lý xuất hiện sớm và nặng, suy
thượng thận từ ngày 5-14 sau sinh. Biểu hiện: co thắt môn vị, nôn nhiều lần,
biếng ăn, ỉa lỏng dẫn đến mất muối, mất nước, nhiễm toan. Có thể rối loạn nhịp
tim, tím tái, khó thở, không tăng hoặc sụt cân. Nếu không điều trị sẽ bị trụy tim
mạch và tử vong. Nếu sống, có biểu hiện tăng nhanh chiều cao lúc đầu về sau
ngừng phát triển sớm. Các bất thường giới tính gồm có sự nam hóa ở bé gái, các
bé trai thì có biểu hiện dậy thì sớm.
Xét nghiệm: cortisol máu giảm, aldosterol bình thường hoặc giảm,
testosterone tăng nhiều, androstenedion và dehydroepiadrostenedion tăng rất
cao, 17-OH progesteron và progesteron tăng nhiều. FSH, LH máu giảm. Na, Cl
máu giảm, K máu tăng.
Bệnh di truyền do gen lặn trên nhiễm sắc thể thường. Gen nằm trên nhánh
ngắn nhiễm sắc thể số 6
2. Tip IV (Dạng tăng huyết áp):
Bệnh xuất hiện do thiếu hụt enzym 11- Hydroxylase ở tuyến thượng thận.
Enzym này làm nhiệm vụ biến đổi 11-Desoxycoctizol thành cortisol hoặc biến
đổi deoxycorticosterone thành corticosterone sau đó thành aldosterone. Do đó,
con đường tổng hợp tạo testosterone được tăng cường dẫn đến chứng nam hóa ở
nữ hoặc chứng dậy thì sớm ở nam.
Các biểu hiện lâm sàng đặc trưng cho tip IV này là chứng nam hóa, ngoài ra
còn thấy sự tăng huyết áp động mạch tuổi trẻ và những biến đổi tương ứng của
các mạch máu ở thận, đáy mắt, phì đại tim. Trong trường hợp này tăng
deoxycosteron và deoxycortisol làm Cloruanatri bị giữ lại trong cơ thể gây tăng
huyết áp. Việc bài tiết số lượng lớn 11- Desoxycortisol là đặc trưng.
Bệnh di truyền do gen lặn trên nhiễm sắc thể thường.
Tần số mắc 1/100.000 trẻ sơ sinh.
3. Tip V:
Đây là dạng bệnh rất hiếm gặp của hội chứng. Nguyên nhân là do ở khâu
biến đổi progesteron thành 17-Hydroxyprogesteron ở tuyến thượng thận bị bế
tắc do đột biến gen tổng hợp enzym 17-Hydroxyprogesteron (17-OH) làm
xúc tác cho chuyển hóa trên. Khi đó testosterone và cortisol không được tổng
hợp. Tip này có biểu hiện tăng huyết áp, vô kinh, nhi hóa ở nữ và lưỡng tính (ái
nam ái nữ ở nam giới).

28
 Tiên lượng: phát hiện và điều trị càng sơm thì tiên lượng càng tốt.
3.7. Hội chứng không nhạy cảm androgen (AIS = androgen
insensitivity syndrome)
Năm 1953, lần đầu tiên Morris mô tả về hiện tượng bệnh nhân có kiểu hình
là nữ nhưng lại có tinh hoàn (hội chứng nữ hóa tinh hoàn - Testicular
feminization syndrome) trên bệnh nhân kiểu nhân là 46, XY.
Ngoài rối loạn hình thành tinh hoàn trong quá trình phát triển phôi gây lưỡng
giới giả 46,XY bao gồm bất thường hormone sinh dục, rối loạn tổng hợp
testosterone và rối loạn chuyển hoá, bất thường tế bào đích androgen. Các rối
loạn này không giống nhau cả về lâm sàng lẫn di truyền và ở một số trường
hợp.
Một số dạng không nhạy cảm androgen gây ra lưỡng giới giả ở nam giới.
Một dạng điển hình là suy giảm steroid 5 -reductase, enzym có vai trò chuyển
hormone sinh dục nam testosterone thành dạng có hoạt tính dihydrotestosterone.
Người có kiểu gen lặn autosome gây ra hiện tượng nữ hoá cơ quan sinh dục
ngoài của nam giới bị bệnh. Mặc dù tinh hoàn vẫn phát triển bình thường, nhưng
dương vật nhỏ, dải xơ âm đạo, khó xác định giới tính.
Hội chứng không nhạy cảm gọi là chứng nữ hoá tinh hoàn. Trẻ bị bệnh có
kiểu nhân 46,XY, cơ quan sinh dục ngoài là nữ giới, có dải xơ âm đạo, không có
tử cung, ống dẫn trứng. Tần số 1/20.000 trẻ đẻ sống. Lông nách, lông mu thưa,
tinh hoàn có thể nằm trong ổ bụng hoặc trong ống bẹn, nên đôi khi nhầm với
thoát vị bẹn, trong khi biểu hiện ngoài là nữ. Mặc dầu tinh hoàn vẫn tiết
hormone androgen bình thường, nhưng cơ quan đích lại không đáp ứng với
hormone này do mất các thụ thể ở bào tương ở những tế bào đích. Thụ thể này
có vai trò tạo phức với testosterone và dihydrotestosterone. Nếu phức này không
tạo thành, hormonee không vào được trong nhân gắn vào nhiễm sắc chất kích
thích phiên mã các gen đích cần cho biệt hoá theo hướng nam giới. Sự thiếu hụt
các phân tử này đã được xác định ở hàng trăm trường hợp từ chỗ mất hoàn toàn
gen thụ thể androgen trên nhiễm sắc thể X đến đột biến điểm vùng gắn với DNA
hoặc vùng gắn androgen của protein thụ thể androgen.
Căn nguyên di truyền: Đây là đột biến gen lặn liên kết X. Phụ nữ là người
mang gen bệnh với tỷ lệ 10%. Hiện nay được biết có 2 trạng thái bệnh lý giới
tính có liên quan đến sự đột biến của các gen kiểm soát receptor tiếp nhận các
Androgen (AR) nằm trên Xq11-q12. Tỷ lệ đột biến mới là 30% có thể ở tế bào
thân hoặc tế bào mầm sinh dục. Có các loại đột biến chính: đột biến điểm, đột
biến mất đoạn gen hoàn toàn hoặc một phần, đột biến xen đoạn nhỏ.

29
 Cơ chế bệnh sinh: Bệnh liên quan đến đột biến gen kháng androgen. Gen này
nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể X (Xq11-12) gây khiếm khuyết về số lượng và
chất lượng receptor tiếp nhận androgen. Cơ chế bệnh sinh của bệnh liên quan
đến giảm hoặc mất tác dụng của androgen nên còn gọi là hội chứng kháng
androgen. Trong hội chứng này, tinh hoàn và tuyến thượng thận vẫn sản xuất
androgen bình thường, nhưng thụ cảm thể trên tế bào cơ quan đích không có
hoặc biến đổi. Cơ thể thừa androgen, sự phát triển và biệt hóa của ống Muller bị
ức chế bởi tinh hoàn.
Đặc điểm lâm sàng: Đây là nguyên nhân thường gặp chất trong tính ái nam
ái nữ- lưỡng giới giả ở người. Tần số bị bệnh 1/20.000- 1/64.000 nam giới. Đây
là hai dạng bệnh trong nhóm lưỡng tính giả ở giới nam mà ở đây các bệnh nhân
có kiểu hình là nữ, trong khi bộ nhiễm sắc thể lại là 46,XY. Nhưng do vẫn có
gen SRY và gen AMH/Y nên bệnh nhân vẫn có tinh hoàn, yếu tố ức chế ống
Muller (MIF) vẫn được tạo thành, nên ống trung thận không thoái triển, tử cung,
vòi trứng, âm đạo không được phát triển đầy đủ dẫn đến không có tử cung và
ống Fallop, âm đạo cụt cùng với sự có mặt của các tuyến sinh dục đực và các
sản phẩm như testosterone, dihydrotestosterone vẫn được tạo thành. Có ba thể
khác nhau của AIS:
Ở dạng bệnh thứ nhất (CAIS), do tính vô cảm hoàn toàn của tế bào sợi đối
với testosterone đã dẫn đến hiện tượng nữ hóa tinh hoàn hoàn toàn hoặc không
hoàn toàn. Hậu quả là các cơ quan sinh dục bên trong cũng như bên ngoài phát
triển theo kiểu nữ. Cơ quan sinh dục ngoài giống của nữ. Cơ quan sinh dục
trong: không có các tuyến sinh dục nữ, âm đạo cụt, các ống fallop không phát
triển, song lại thấy có các tinh hoàn giảm sản cùng sự loạn dưỡng mờ đục của
các ống tinh. Hay gặp thoát vị bẹn, tinh hoàn nằm trong ổ bụng hay trong ống
bẹn. Không có sự phát sinh tinh trùng nên vô sinh.
Ở dạng bệnh thứ hai (PAIS), do sự vô cảm một phần của các thụ quan đối
với hormone dehydrotestosterone nên đã dẫn đến sự ảnh hưởng tới quá trình
hình thành các cơ quan sinh dục ngoài của nam giới. Cơ quan sinh dục ngoài
giống nữ nhưng âm vật to tựa dương vật, ngực phát triển. Hậu quả làm phát sinh
các chứng ẩn tinh hoàn, teo các mào tinh, giảm sản dương vật, lỗ đái lệch thấp
và các dấu hiệu khác của việc nữ hóa cơ quan sinh dục ngoài.
Dạng vô cảm trung bình (MAIS) sự kháng androgen kháng nhau ở các mô
khác nhau, có hai thể: mất khả năng sinh tinh và giảm hoặc sinh tinh bình
thường. Cả hai thể đều có đặc điểm kém phát triển cơ quan sinh dục ngoài,
giọng nói thanh cao, liệt dương, lông giới tính thưa.
Dự báo nguy cơ: tương tự như bệnh di truyền do gen lặn liên kết X.

30
 Nếu mẹ không mang gen, nguy cơ tái mắc ở anh em ruột thấp.
Mẹ mang gen: nguy cơ tái mắc ở con 50%: 50% trẻ 46,XY bị bệnh, 50% trẻ
46,XX mang gen, không bị bệnh.

Câu hỏi ôn tập:

1. Đặc điểm chung và cơ chế bệnh sinh của bệnh di truyền chuyển hóa?
2. Các nhóm bệnh di truyền chuyển hóa thường gặp?
3. Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh của một số bệnh di truyền chuyển hóa
thường gặp (mỗi nhóm ít nhất một bệnh)?
4. Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh và đặc điểm lâm sàng hội chứng tăng sản
thượng thận bẩm sinh.
5. Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh và đặc điểm lâm sàng hội chứng không
nhạy cảm với androgen.

31