PERAN HEPARIN DALAM ANGIOGENESIS, EPITELIALISAS! DAN PENYEMBUHAN LUKA BAKAR Ruby Riana A* Abstract Heparin ws initially ved in small doves as an anticoagulant inthe treatment of bara, 1s turned out that in eddition to the anticoagulant, heparin in larger doses can be wsed as an ant-inflammatary, accelerate angiogenesis (Poiykrats, et al, 2004), «all growth and development (Sasiseharan and Venatarastan, 2000) £0 at io aselerate woend beading (Saliba, 2001, Galvan, 41936), In some countries boparie lar heen ned as a standard therapy treatment of burns Saliba, 2001). Hepacin is one of highest endrgenous gheosamtnnglycant (GAGs) busides byparam anlfate (HS), keratin sulfate ormatan sifale, chondroitin A-onfete, chondroitink1S-6-sufoe and hyaluronic aid. bparin ave the mast acid aud are bghly safated, is the mast GAGs widely used ix burns as anti-inflanmatury to reduce edema, enbance angiqgenesis and accelerate piseialigation (Saliba, 2001), Several studies base revealed the rale of part in the treatment of burns Keywords : Heparin angingenesis, pitelialination, treatment of barns PENDAHULUAN Heparin pertama kali ditemulsan oleh Jay Melean (1916) yang. bekerja dibawwal pimpinan William Howell di Universitas Joha Hopkins, dalam. uusahanya mencari zat yang dapat_menyebabkan kroagulasi darih, Mclean mengisolasi hepasin daxi jaringan mamalia, Ternyata zat yang ditemokanaya ‘malah mencegah koagulasi darah (Islam dan init, 2003), Hepat lebih dikensl sebagai andkoagulan. Hepatin bergabung dengan ancithtombin TIL (ko- faktor heparin) menghasilkan efek antikoagulan, mencegah trombosis dengan inaktivasi faktor X, sehinggu mencegeh perubakan protrombin menjadi trombin dan mencegah pembentukan fibrinogen menjadi fibrin. (Saliba, 2001) “Temnyata selain sebagai antikoagulan, heparin dalam doxis yang lebiiy besar dapat dipakai sebagai anti inflamasi, mempercepat angiogenesis (Polykratis, @f al, 2004), pertumbuhan dan perkembangan sel (asisekharan dan Venkataraman, 2000) sehingga mempercepat penyembuhan Iuka (Saliba, 2001; Galvan, 1996). Di beberaja negata hepatin telah ipakei_ sebagai torapi standar pengobatan tuka bakar (Saliba, 2000). ‘Tinjauan pustaka ini bermaksud mengalss peran hepatin dalam angiogenesis, epicebalisasi dan penyembuhan luka bake © Sul? Peng Late Linn Beda Pada Finks Kedokieroa Onivatas Mubamevadiah Malang Angiogenesis Angiogenesis atew neovaskularisasi merupakan proses pembentakan pembuluh darah bara akibat pembuluh darah yang sudah ada mengeluaskan kuncup atau unas pembuluh darah bara. Proses pembentukan pembulub darab yang Jain adalah vaskulogenesis, yaity pembentukan jasingan vaskuler primitif pada masa peskembangan emibrio dari prekussor sel endotelial yang dischut angioblas (Cowan, o al, 1999). Gambar 1, Serangksian langksh pembeatukan pembuluh kapiler bara (Cotran, of al, 1999). Gambar 1 menunjukkan serangkaien langkah pembencukan pembuluh kapiler baru selama angiogenesis yaitu : 1. Degradasi proceotitik membrana basalis pembuluh darah induk schingga dapat terbentuk kuncup kapiler dan migrasi selPannen 2. Migrasi sel endotelial ke arah stimulus angiogenik 3. Prolifetasi sel endotelial 4, Maturasi sel endotelial, pembentukan lumen dan hambatan pertumbuhan 5. Pengerahan sel periendotel, (termasuk perigyter untalk kapiler kecil dan aseular smoot ‘newsele cele untuk pembuluh yang lebih besat) (Coreen, ef al, 1999). Semua merupakan hail interaksi Growth factor (GE), sel vaskuler dan extra ellular matric (ECM). Growth far yang, banyak berperan dalam angiogenesis adalah Vascular Endotelial Growth Factors (VEGF) dan angiopoietin. Faktor tersebut banyak dihasilkan oleh sel stroma dan mesenkim, namun_ reseptot mereka sebagian besar terbatas pada endotelium. VEGF berperan sejak pembentakan vaskuler pada embriogenesis sampai angiogenesis pada dewasa (Cotran, ef al, 1999), VEGF pada masa awal perkembangan vaskuler berikaten dengan salah satu eseptornya ( VEGF-R2) pada angioblas dan menginduksi pembentukan dan proiferasi sel endotel. Kemmudian VEGF berikatan dengan reseptor Iain (VEGE-R1) menginduksi karakteristik pembentukan tubulus pada kapiler. Perjalanan angiogenesis selanjutnya dikontrol oleh angiopoietin (Ang] dan Ang2). Angl berintetaksi dengen reseptor pada sel endotel, disebut Tic2, mengerahkan sel periendotel untuk smenjaga stabilisasi pembuluh yang baru terbentuk. Interaksi Angi/Tic® menycbabkan maturasi pembuluh darah dari tubulus endotel yang simple menjadi struktur vaskuler yang lebih rumit dan menjaga keseimbangan endotel (Cotean, ef al, 1999; Tozzo dan Antonio, 2001), Berlawanan dengan itu, Ang2 juga berikatan dengan Tic2, melonggarkan sel cndotel sehingga menjadi lebih responsif terhadap angsangan GF seperti VEGR, atau bila tidale ada VEGF, menjadi lebih responsif terhadap inhibitor angiogenesis (lozz0 dan Antonio, 2001). Faktor angiogenesis yang juga penting adalah basic Fibroblast Growth Factor (bFGE), yang mampu menimbulkan pembentukan pembuluh datah bars, Fibroblast Growth Factor (EGE) juga berpattisipasi dalam migrasi sel makrofag, fibroblast dan endotel pada jaringan yang rusak dan migrasi eee epitel untuk membentuk epidermis bara (lozz0 dan Antonio, 2001), Epitelialisasi Fungsi_utama diferensiasi epitel adalah sebagai barier antara lingkungan dalam dan lua. Kerusakan lapisan epitel menyebabkan cairan keluar dan bakteri dapat memasuki kulit. Migrasi epitel pada luka seluruh tebal kulit betasal dari tepi luka. Epitel bergerak daci tepi loka dengan sel tepi luka bersifat pagositik untuk membersihkan debris dan plasma (Glat dan Longaker, 1997). “Mitosis sel epitel dimulai sejak 48-72 jam setelah teruma. Kecepatan penutupan epitel ‘meninghkat bila luka bersih dan tidak membutuhkaa debridement, bila lamina basalis utah dan bila taka tetap dalam kondisi lembab. Adanya eskar keting memperlambat kecepatan epitelialisasi. Luka sebagian ketebalan kulit ‘seperti donor shin graft akan lebih cepat mengalami epitelialisasi bila dipettahankan dalam kondisi lembab (Glat dan Longaker, 1997). Beberapa GF memulai epitelidlisasi. Epitblial Grovih Facior (EGE) dan Epithelial Growth Pastor Recepor (EGFR) adalah stimulator utama mitogenesis, epitel dan kemotaksis, dickspresikan secara Iuas ‘oleh epitel dan mesenkim (Wells, 1999). Peningkatan jumlah EGF meningkatkan kecepatan sintesis de novo EGFR, sehingga jumlah EGFR juga meningkat (Sizemore, ¢ al, 1996). BGFR yang meningkat akan mempercepat signaling proliferasi dan migtasi, sehingga mendorong peayembuban Juka dan mencegah timbulnya parut (Wells, 1999), Aktivasi EGFR sendiri bukan hanya oleh EGF namun juga oleh Tramyorning Growth Factors (TGF 4), amphiregulin dan Harin-Binding EGF (HB- EGR), sehingga EGFR lebih cocok dipakai sebagai parameter epitelialisasi (Wells, 1999). Faktor lain seperti FGF dan keratincete grovth factor (KGF) juga mesangsang proliferssi epitel (Glat dan Longaker, 1997). Penyembuhan Luka Penyembuhan luka terdiri dati 3 fase yaite fase inflamasi atan eksudatif, fase proliferasi atau granulasi dan fase romodeing atau kontraksi. Fase inflamasi dimulai segera sampai 4-5 hari setelah trauma (Marzocki, 1993). Pembuluh datah yang,terbuka menyebabkan keluarnya serum protein, trombosit, faktorfaktor pembeluan darah dan kolagen. Mckanisme pertama untuk mencegah kkehilangan darah adalah dengan hemostasis dan pembeatukan pembekuan datah serta pembentukaa, matriks luka dengan mengisi defek yang disebabken oleh trauma, Luka akan dibersihkan oleh sel inflamasi. Trombosit disktivasi untuk mengeluarkan GF, fibrinogen dan fibronektin yang metangsang tetjadinya migrasi sel ke dalam luka (Cohen dan Dicgelmann, 1994) Fase proliferasi atau granulasi dimulal sejak hnati ke 3-7, mateiks Tuka akan ditempati oleh sel cadorelial yang berproliferasi. Sel tersebut akan, ‘membentuke pembnluh’ darah baru, dilanjutkan dengan produksi matiiks ckstraseluler sementara dan migrasi das tepi juke membentuk suatu lapisan yang akan menutupi permnukean luka (Cohen dan Diegelmann, 1994). Pembentukan jatingsn grantlasi yang didominasi proses angiogenesis mulai Derkurang sejak har ke 10 (Cotran, ef al, 1999). Matriks yang baru terbentuk ini adalah serat kolagea yang membentuk anyaman silaog untuk meayangga fens! strength dan -membentule jaringan parotserta serabut elastin untuk membentuk jatingan yang membantu elastisites kulit. Selain ita luka dipenuhi dengan substansi lain seperti proteoglikan dan glikoprotein (Cohen dan Diegelmann, 1994). Fibroblas mulai mensintesis kolagen sejak hari ke 5-7 setelah trauma dan meningkat secara linear selama 2-3 minggu (Glat dan Longaker, 1997). Peningkatan jumlah Gbroblast dan mitosis sel epitel (gpiteliaisasi) dan angiogenesis disertai dengan peningkatan siotesis kolagen ekstrascl daa proteoglikan, merupakan ciri Khas fase kedua dari penyembuhan luka, Fase remodeling atau konteaksi, ditandat dengan peningkatan jumlah kolagen dan anyaman serat schingga membentuk kekuatan baru pada pparut. Sclain itu terjdi penuronan jumlah fibroblast, makrofag dan angiogenesis, Yang berperan pada ontraksi Iuka adalah miofibroblas yang menack tepi loka 0.6 sampai 0.75 mm perhati (Cohei dan Diegelmann, 1994). Heparin Heparin merupakan salah satu plikosaminogliken (GAGs) endogen terbanyak selain heparan sulfat (HS), keratin sulfat, dermatan sulfat, chondroitin 4-sulfat, chondroitin-6-sulfat_ dan hyaluronic acid, Heparin yang poling asam dan bersifat shi) sulfated, merupakan GAGs paling ‘banyak dipakai pada huka bakar sebagai anc inflamasi, ‘mengurangi udema, meningkatkan anglogenesis dan mempercepat epitelialisasi (Saliba, 2001). Glikosaminoglikan adalah satu atau Iebib polisakarida bermuatan negatif, betsifat amat asam, setingkali berikatan kovalen dengan core protein membentuk proftagycan (PG) (slam dan Linhardt, 2003). Merupakan senyawa rantai panjang tetditi dati ulangan uait disaceharida yang memiliki group kkatboksil dan satu atau lebih sulfat, salah sata gulanya adalah N-asetilgalaktosatnin atau N- ‘asetilglukosamin. a Proteoglikan merupakan salah satu deti 3 omponen ECM selain fous stnedural proteins seperti kolagen dan clastin, dan glikoprotein seperti fibronectin dan laminin (Cotten, « al, 1999} Proteoglikan dapat bergabung dengan membeaa protein dan menjadi modulator pertumbuhan dan differensiasi sel. Contoh keluarga sydecam, core (proteinaya menjangkau plasma membran dan teedici ‘dari gyioslic domain ipendek dan external domain ‘Panjang tempat ikatan sejumlah rantai heparan sulfa. Spndecan mengikat kolagen, fibronektin dan trombospondin dalam ECM dan memodulasi aktivitas GF. Contoh ikatan FGF dengan santai heparan sulfat pada syudecan memudahkan FGF berikatan dengan eeseptornya (lozzo dan Antonio, 2001). Heparin dan heparan sulfat sikosaminoglikan (HS-GAGs) adalah ace complex (pobsacharides yang ditemukan pada petmukean sel dan dalam ECM. Heparin/HS-GAGs diketabui bexperan penting dalam interaksi antar sel, ikatannya dengan bermacam protein dan menempatkan protein-protein tersebut di permukaan sel (Islam dan Linhardt, 2003). Keduanya dapat berikatan dengan lebih dati 100 protein yang berbeda termasuk enrim, protease inhibitor, lipoprotein, GE, kemnokin, sleins, protein ECM, reseptor protein,