REVIEW

CPOB Tahun 2012 BAB XII

“Kualifikasi dan Validasi”

Diajukan untuk memenuhi tugas mata kuliah Pemastian Mutu

Program Studi Profesi Apoteker

RIZKY AZIZAH
260112180072

UNIVERSITAS PADJADJARAN
FAKULTAS FARMASI
2018
A. PENGERTIAN
1. Kualifikasi
Kualifikasi adalah proses pembuktian secara tertulis berdasarkan
data yang menunjukan kelayakan suatu peralatan, fasilitas, sistem
penunjang sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan. Sehingga
secara konsisten dapat menghasilkan produk dengan standar mutu yang
yang telah ditetapkan. Sedangkan validasi adalah suatu tindakan
pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan, proses,
prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan, atau mekanisme yang
digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai
hasil yang diinginkan. Validasi meliputi validasi proses, validasi
prosedur pemeriksaan dan validasi pembersihan. Sebelum melakukan
sistem validasi maka terlebih dahulu dilakukan kualifikasi jadi validasi
dapat dilakukan jika semua kualifikasi sudah dilaksanakan (BPOM,
2012).

2. Validasi
Validasi adalah suatu tindakan yang membuktikan bahwa suatu
proses/metode dapat memberikan hasil yang konsisten sesuai dengan
spesifikasi yang telah ditetapkan dan terdokumentasi dengan baik.
Validasi dilakukan bila ada perubahan yang mempengarui produk
secara langsung (major modification), produk baru atau produk lama
dengan metode baru, exiting dan legacy product.

B. KONSEP KUALIFIKASI DAN VALIDASI

CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi
validasi yang perlu dilakukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek
kritis dari kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas,
peralatan dan proses yang dapatmempengaruhi mutu produk hendaklah
divalidasi.
 Komponen / proses yang memerlukan proses kualifikasi dan validasi adalah
:
 Konstruksi dan desain bangunan serta fasilitas.
 Peralatn dan sarana penunjang kritis.
 Metode analisa.
 Kalibrasi instrumen
 Bahan awal dan bahan kemas
 Transfer proses produksi dan metode analisa
 Peningkatan skala bets
 Prosedur pengolahan induk dan prosedur pengemasan induk
 Prosedur pembersihan
 Sistem komputerisasi
 Personil
Langkah – langkah pelaksanaan kualifikasi dan validasi, antara lai :
1. Membentuk komite validasi yang bertanggung jawab terhadap
pelaksanaanvalidasi di industri farmasi yang bersangkutan.
2. Menyusun Rencana Induk Validasi (RIV), yaitu dokumen yang
menguraikan secara garis besar pedoman pelaksanaan validasi.
3. Membuat dokumen validasi, yaitu prosedur tetap (protap), protokol
sertalaporan validasi
4. Pelaksanaan validasi
5. Melaksanakan peninjauan periodik,change control dan revalidasi
(Manajemen Industri Farmasi, 2007).

1. RENCANAA INDUK VALIDASI

Perubahan signifikan terhadap fasilitas dan proses yang dapat
mempengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi. Pendekatan dengan
pengkajian resiko hendaklah digunakan untuk menentukan ruang
lingkup dan cakupan validasi.
 Seluruh kegiatan validasi hendaklah direncanakan. Unsur utama
program validasi hendaklah dirinci dengan jelas dan di dokumentasikan
di dalam Rencana Induk Validasi (RIV) atau dokumen sementara. RIV
hendaknya mencangkup sekurang – kurangnya data sebagai berikut :

Kebijakan validasi Personalia

Struktur organisasi kegiatan Pedoman validasi

validasi
Ringkasan fasilitas, sistem, Format dokumen : format protokol
peralatan, dan proses yang akan dan laporan validasi, perencanaan
divalidasi. dan jadwal pelaksanaan.

Pengendalian perubahan Acuan dokumen yang digunakan

Kriteria pelulusan Daftar protap yang akan digunakan

Persetujuan tim validasi dan Program jadwal kualifikasi dan

manajemen validasi

2. DOKUMENTASI
Protokol validasi tertulis hendaklah dibuat untuk merinci kualifikasi
dan validasi yang akan dilakukan. Protokol hendaklah dikaji dan
disetujui oleh kepala bagian manajemen mutu ( pemastian mutu).
Protokol validasi hendaklah merinci langkah kritis dan kriteria
penerimaan. Hendaklah dibuat laporan yang mengacu pada protokol
kualifikasi atau protokol validasi dan memuat ringkasan hasil yang
diperoleh, tanggapan terhadap penyimpangan yang terjadi, kesimpulan
dan rekomendasi perbaikan . tiap perubahan terhadap rencana yang
ditetapkan dalam protokolhendaklah didokumentasikan dengan
perimbangan yang sesuai. Setelah kualifikasi selesai dilaksanakan
 hendaknya diberikan persetujuan tertulis untuk dapat melaksanakan
tahap kualifikasi dan validasi selanjutnya.

C. JENIS – JENIS KUALIFIKASI

Kualifikasi terdiri dari empat tingkatan, yaitu:
1. Kualifikasi Desain/Design Qualification (DQ)
DQ merupakan unsur pertama dalam melakukan validasi terhadap
fasilitas, system atau peralatan baru. Desain hendaklah memenuhi
ketentuan CPOB dan didokumentasikan.
2. Kualifikasi Instalasi/Instalasi Qualification (IQ)
IQ merupakan kualifikasi terhadap fasilitas, system dan peralatan baru
atau yang dimodifikasi. IQ hendaklah mencangkup :
a. Instalasi peralatan, pipa dan sarana penunjang hendaklah sesuai
dengan spesifikasi dan gambar teknik yang didesain.
b. Pengumpulan dan penyusunan dokumen pengoperasian dan
perawatan peralatan dari pemasok.
c. Ketentuan dan persyaratan kalibrasi.
d. Verifikasi bahan konstruksi.
3. Kualifikasi Operasional/Operational Qualification (OQ)
OQ merupakan kualifikasi yang dilakukan setelah kualifikasi instalasi
selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui. Kualifikasi operasional
hendaklah mencakup:
a. Kalibrasi
Kalibrasi adalah suatu tindakan untuk membandingkan antara
nilai yang ditunjukkan oleh suatu alat / instrumen dengan nilai
yang telah diketahui dari standardnya atau kalibrator. Kalibrator
merupakan alat standard yang mempunyai akurasi yang lebih
tinggi dibanding instrument yang dikalibrasi.
Kalibrasi bertujuan untuk membuktikan bahwa alat yang
digunakan dapat memberikan nilai yang benar. Alat yang
dikalibrasi terdapat 3 macam, antara lain: Critical GMP
 instrument yaitu alat yang memberikan dampak pada kualitas
produk. Pada awal penggunaan, frekuensi kalibrasi alat ini
berdasarkan sertifikat kalibrasi dari manufaktur, untuk
selanjutnya dilakukan setiap 6 bulan sekali. Jika telah
didapatkan data trend selama 2 tahun dan menunjukkan hasil
yang sesuai dengan acceptance criteria maka kalibrasi dapat
dilakukan setiap 1 tahun. Non critical GMP instrument yaitu alat
yang tidak memberikan dampak pada kualitas tetapi
memberikan dampak pada proses. Pada awal penggunaan,
frekuensi kalibrasi alat ini berdasarkan sertifikat kalibrasi dari
manufaktur, untuk selanjutnya dilakukan setiap 1 tahun. Jika
telah didapatkan data trend selama 2 tahun dan menunjukkan
hasil yang sesuai dengan acceptance criteria maka kalibrasi
dapat dilakukan setiap 2 tahun. Non GMP instrument yaitu alat
yang tidak berdampak pada kualitas produk maupun proses, alat
ini hanya dikalibrasi pada saat instalasi.
b. Prosedur pengoperasian dan pembersihan
c. Pelatihan operator dan ketentuan perawatan preventif.

4. Kualifikasi Kinerja/Performance Qualification (PQ)

PQ merupakan kualifikasi yang dilakukan untuk menjamin dan
mendokumentasikan bahwa system atau peralatan yang telah diinstalasi
beroperasi sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan (Priyambodo,
2007). PQ hendaknya mencakup :
a. Pengujian dengan menggunakan bahan baku, bahan pengganti
yang memenuhi spesifikasi atau produk simulasi yang dilakukan
berdasadrkan pengetahuan tentang proses, fasilitas, sistem dan
peralatan.
b. Uji yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup
batas operasional atas dan bawah.
D. JENIS – JENIS VALIDASI
Validasi meliputi antara lain, validasi proses, validasi prosedur
pemeriksaan dan validasi pembersihan (CPOB,2012).
1. Validasi Proses
Validasi Proses adalah cara pemastian dan memberi pembuktian
terdokumentasi bahwa proses (berlangsung dalam parameter desain yang
telah ditentukan) mampu dan dapat dipercaya menghasilkan produk yang
sesuai dengan kualitas yang diinginkan dan memiliki tingkat keberulangan
yang tinggi. Validasi proses dilakukan jika terdapat adanya proses baru,
perubahan tahan/alat yang digunakan, perubahan besar batch, produk yang
telah diproduksi tetapi belum pernah divalidasi dan program revalidasi.
Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk
dipasarkan ( validasi prospektif). Dalam keadaan tertentu jika hal diatas
kurang memungkinkan , validasi dapat dilakukan selama proses produksi
rutin dilakukan ( validasi konkruen ). Proses yang sudah berjalan hendaknya
juga di validasi (validasi retrospektif). Fasilitas, sistem dan peralatan
hendaklah telah terkualifikasi dan metode analisis hendaklah di validasi.
Personil yang melakukan validasi hendaklah mndapat pelatihan yang
sesuai. Fasilitas, sistem peralatan dan proses hendaknya dievaluasi secara
berkala untuk verifikasi bahwa fasilitas, sistem, peralatan dan proses
tersebut masih bekerja dengan baik.

a. Validasi prospektif
Validasi prospektif hendaknya mencakup, tapi tidak terbatas pada hal
berikut :
 Uraian singkat suatu proses
 Ringkasan tahap kritis proses pembuatan yang harus
diinvestigasi
 Daftar peralatan/fasilitas yang digunakan termasuk alat ukur,
pemantau dan pencatat serta status kalibrasinya
 Spesifikasi produk jadi untuk diluluskan
  Daftar metode analisis yang sesuai
 Usul pengawasan selama proses dan kriteria penerimaan
 Pengujian tambahan yang akan dilakukan termasuk kriteria
penerimaan dan validasi metode analisisnya, bila diperlukan
 Pola pengambilan sampel
 Metode pencatatan dan evaluasi hasil
 Fungsi dan tanggung jawab
 Jadwal yang diusulkan.

b. Validasi konkuren
Validasi yang diilaksanakan sambil melaksanakan produksi rutin
untuk dijual dan sesuai dengan protokol. Misal terjadi perubahan pabrik
pembuat eksipien dengan spesifikasi yang sama , perubahan mesin
dengan spesifikasi yang sama. Dalam hal tertentu, produksi rutin dapat
dimulai tanpa lebih dulu menyelesaikan program validasi. Keputusan
untuk melakukan validasi konkuren hendaknya dijustifikasi,
didokumentasikan dan disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu.

c. Validasi retrospektif
Validasi ini hanya dapat dilakukan untuk proses yang telah mapan,
namun tidak berlaku jika terjadi perubahan formula produk, prosedur
pembuatan atau peralatan. Validasi proses hendaklah didasarkan pada
riwayat produk. Tahap validasi memerlukan pembuatan protokol
khusus dan laporan hasil kajian data untuk mengambil kesimpulan dan
rekomendasi. Sumber data hendaklah mencakup, tetapi tidak terbatas
pada catatan pengolahan bets dan catatan pengemasan bets, rekaman
pengawasan proses, buku log perawatan alat, catatan penggantian
personil, studi kapabilitas proses, data produk jadi termasuk catatan
data tren dan hasil uji stabilitas. Pada umumnya validasi retrospektif
memerlukan data dari 10 – 30 bets berurutan untuk menilai konsistensi
 proses, tapi jumlah bets yang lebih sedikit dimungkinkan bila dapat
dijustifikasi.

d. Validasi pembersihan
Validasi pembersihan hendaklah dilakukan untuk konfirmasi
efektivitas prosedur pembersihan. Penentuan batas kandungan residu
suatu produk, bahan pembersih dan pencemaran mikroba, secara
rasional hendaklah didasarkan pada bahan yang terkait dengan proses
pembersihan. Batas tersebut hendaklah dapat dicapai dan diverifiksi.
Hendaklah digunakan metode analisis tervalidasi yang memiliki
kepekaan untuk mendeteksi residu atau cemaran. Batas deteksi masing
– masing metode analisis hendaklah cukup peka untuk mendeteksi
tingkat residu atau cemaran yang dapat diterima.
Biasanya validasi prosedur pembersihan dilakukan hanya untuk
permukaan alat yang bersentuhan langsung dengan produk. Interval
waktu antara penggunaan alat dan pembersihan hendaklah divalidsi.
Prosedur pembersihan untuk produk dan proses yang seupa dapat
dipertimbangkan untuk memilih suatu rentang yang mewakili produk
dan proses yang serupa. Satu studi validasi dapat dilakukan
menggunakan pendekatan kondisi terburuk dengan memperhatikan isu
kritis. Validasi in hendaklah dilakukan dengan melaksanaka prosedur
tiga kali berurutan dengan hasil yang memenuhi syarat untuk
membuktikan bahwa metode tersebut telah tervalidasi.
Uji sampai bersi (last until clean) bukan merupakan satu-
satunya pilihan untuk melakukan validasi pembersihan. Dalam keadaan
tertentu produk yang mempunyai sifat fisika kimia yang sama dapat
digunakan untuk simulasi menggantikan suatu produk dengan syarat
bahan pengganti tidak beracun atau berbahaya.

e. Validasi ulang
Validasi ulang mungkin diperlukan dalam kondisi, sebagai berikut :
  Perubahan sintesis bahan aktif.
 Perubahan komposisi produk jadi.
 Perubahan metode analisa.
Secara berkala fasilitas, sistem, peralatan dan proses termasuk proses
pembersihan hendaklah dievaluasi untuk kontimasi bahwa validasi
masih absah. JIka tidak ada perubahan yang signifikan dalam status
validasinya, kajian ulang data yang menunjukkan bahwa fasilitas,
sistem, peralatan dan proses memenuhi persyaratan untuk validasi
ulang.

f. Validasi metode analisa

Tujuan validasi metode analisa adalah untuk mengetahui bahwa metode
analisis sesuai tujuan penggunaanya. Validasi metode analisis
umumnya dilakukan terhadap 4 jenis :
1. Uji identifikasi
Bertujuan untuk memastikan identitas analit dalam sample . uji ini
biasanya dilakukan dengan membandingkan karakteristik sample(
misal, spektrum, profil kromatogram, reaksi kimia , dll) terhadap
baku pembanding.
2. Uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity)
Dapat dilakukan melalui uji kuantitatif atau uji batas impuritas
dalam sample. Kedua pengujian tersebut bertujuan merefleksi
secara tepat karakteristik kemurnian dari sample. Karakteristik
validasi yang berbeda diperlukan untuk uji kuantitatif dibanding
untuk uji batas impuritas.
3. Uji batas impuritas
4. Uji kuatitatif zat aktif dalam sampel bahan atau obat atau komponen
tertentu dalam obat.
Bertujuan untuk menentukan kadar analit dalam sample.
Dalam hal ini penentuan kadar menunjukkan pengukuran
komponen utama yang terkandung dalam bahan aktif. Untuk obat,
karakteristik validasi yang serupa juga berlaku untuk penetapan
kadar zat aktif atau komponen tertentu. Karakteristik validasi yang
sama juga dapat dilakukan untuk penetapan kadar yang berkaitan
dengan metode analisis yang lain (nisal , uji disolusi)