TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ ĐỒNG NAI KHOA KH – ƯD - SK

BÁO CÁO ĐỀ CƯƠNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

ĐỀ TÀI:

XÂY DỰNG MÔ HÌNH QSAR DỰ ĐOÁN TÍNH

CHẤT HÓA LÝ CỦA CÁC DẪN XUẤT
FLAVONOID

Giảng viên hướng dẫn: TS. Bùi Thị Phương Thúy

Sinh viên thực hiện : Nguyễn Lê Linh Nhi

Lớp : 15DHO1

Biên Hòa, tháng 12 năm 2018

 NHẬN XÉT CỦA GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN

...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................

Biên Hòa, tháng 12 năm 2018

TS. Bùi Thị Phương Thúy

i
 LỜI CẢM ƠN

Kính gửi: Quý Thầy cô Trường Đại Học Công Nghệ Đồng Nai
TS. Bùi Thị Phương Thúy
Em xin chân thành cảm ơn quý Thầy Cô Trường Đại Học Công Nghệ Đồng Nai và
quý Thầy Cô bộ môn Hóa đã xây dựng những kiến thức cần thiết để chúng em có thể
thực hiện tốt bài báo cáo khóa luận tốt nghiệp.
Với lòng tri ân sâu sắc nhất, em xin chân thành gửi lời cảm ơn đến quý Thầy cô
trong khoa Khoa Học - Ứng Dụng – Sức Khỏe, đã cùng với tri thức và sự tâm huyết của
mình để truyền đạt kiến thức quý báu trong suốt quãng thời gian em học tập tại trường.
Đặc biệt nhất, chúng em xin chân thành cảm ơn TS. Bùi Thị Phương Thúy, cô đã luôn
tận tâm, hướng dẫn em thực hiện Luận án tốt nghiệp này. Để có được thành công như
ngày hôm nay, nếu không có sự hướng dẫn, dạy bảo của Cô, em khó có thể hoàn thành
hoàn thiện được. Một lần nữa, chúng em xin chân thành cảm ơn TS. Bùi Thị Phương
Thúy rất nhiều.
Bước đầu đi vào thực tế, tìm hiểu về tổng hợp Chalcone, kiến thức của em còn nhiều
hạn chế nên không tránh khỏi những thiếu xót, em mong sẽ nhận được những ý kiến
đóng góp quý báu từ quý Thầy cô và các bạn để có được bài Luận án hoàn thiện hơn.
Sau cùng, em xin kính chúc quý Thầy cô trong khoa Khoa học - Ứng dụng – Sức khỏe
và TS. Bùi Thị Phương Thúy thật dồi dào sức khỏe để có thể thực hiện sứ mệnh của
mình là truyền đạt kiến thức cho mai sau.

Nguyễn Lê Linh Nhi

i
 MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT...............................................................................viii

DANH MỤC HÌNH ẢNH......................................................................................xi
DANH MỤC BẢNG..............................................................................................xii
MỞ ĐẦU..................................................................................................................1
1. Đặt vấn đề.................................................................................................................................1
2. Mục tiêu nghiên cứu.................................................................................................................1
3. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu.............................................................................................2
4. Cách tiếp cận và phương pháp nghiên cứu...............................................................................2
5. Ý nghĩa thực tiễn của đề tài......................................................................................................3
5.1. Ý nghĩa xã hội....................................................................................................................3
5.2. Ý nghĩa kinh tế...................................................................................................................3
5.3. Ý nghĩa khoa học...............................................................................................................4

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ LĨNH VỰC NGHIÊN CỨU..............................4

1.1. Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam và thế giới.........................................................................4
1.1.1. Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam...................................................................................4
1.1.2. Tình hình nghiên cứu trên thế giới..................................................................................6
1.2. Khu vực nghiên cứu...............................................................................................................9
1.2.1. Đặc điểm tự nhiên...........................................................................................................9
1.2.2. Đặc điểm kinh tế...........................................................................................................14
1.3. Đối tượng nghiên cứu..........................................................................................................17
1.3.1 Thực trạng......................................................................................................................17
1.3.2. Đánh giá........................................................................................................................20
1.3.3. Hướng giải quyết và phát triển......................................................................................21
1.4. Tổng quan cơ sở lý thuyết....................................................................................................22
1.4.1. WQI – chỉ số chất lượng nước......................................................................................22
1.4.2. GIS - hệ thống thông tin địa lý......................................................................................24
1.4.3. Hồi quy tuyến tính đa biến............................................................................................29
1.4.4. Mạng thần kinh nhân tạo...............................................................................................41

ii
CHƯƠNG 2. CƠ SỞ LÝ THUYẾT.....................................................................49
2.1. Sơ đồ nghiên cứu.................................................................................................................49
2.2. Cơ sở dữ liệu........................................................................................................................50
2.2.1. Thu thập và tính toán số liệu.........................................................................................50
2.2.2. Cơ sở dữ liệu.................................................................................................................55
2.2.3. Phần mềm ứng dụng.....................................................................................................55
2.3. Xây dựng mô hình dự đoán chất lượng nước.......................................................................55
2.3.1. Xây dựng mô hình hồi quy tuyến tính đa biến (MLR)..................................................55
2.3.2. Xây dựng mô hình mạng thần kinh MLFN...................................................................57
2.4. So sánh các mô hình............................................................................................................58
2.4.1. Kiểm định tập dữ liệu huấn luyện.................................................................................58
2.4.2. Kiểm định tập dữ liệu kiểm tra ngoài mẫu....................................................................58
2.5. Phân vùng chất lượng nước bằng kỹ thuật GIS....................................................................59
2.7. Đề xuất các biện pháp quản lý nguồn nước dựa trên WQI tổng..........................................59
CHƯƠNG 3. ÁP DỤNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..........................................61
3.1. Tính toán WQI.....................................................................................................................61
3.1.1. Thống kê tóm tắt các thông số chất lượng nước............................................................61
3.1.2. Kết quả trung bình WQI tổng hàng năm.......................................................................62
3.1.3. Kết quả chỉ số WQI tổng cộng......................................................................................64
3.2. Xây dựng mô hình................................................................................................................64
3.2.1. Mô hình hồi quy tuyến tính đa biến..............................................................................64
3.2.2. Mô hình mạng thần kinh đa lớp truyền thẳng................................................................69
3.3. So sánh các mô hình dự báo................................................................................................69
3.4. Phân vùng WQI bằng kỹ thuật GIS......................................................................................70
3.5. Dự báo WQI tổng bằng mạng ANN......................................................................................70
3.6. Đề xuất các biện pháp quản lý nguồn nước.........................................................................70
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ...............................................................................71
Kết luận......................................................................................................................................71
Kiến nghị....................................................................................................................................72
DANH MỤC CÔNG TRÌNH................................................................................73
TÀI LIỆU THAM KHẢO.....................................................................................73

iii
 DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hinh 1. 1 Bản đồ thành phố biến hòa...................................................................................10

Hinh 1. 2 Thành phần GIS...................................................................................................26
Hinh 1. 3 Mô hình Vector và Raster.....................................................................................27
Hinh 1. 4 Minh họa thuật toán IDW....................................................................................29
Hinh 1. 5 Mô hình hồi quy tuyến tính với (p = 2) [39, 40]..................................................33
Hinh 1. 6 Hồi quy đa biến thường với p = 2, N = 3 [39, 40]................................................36
Hinh 1. 7 Ý nghĩa của hệ số hồi quy [39, 40]......................................................................37
Hinh 1. 8 Giải thích F-test [39, 40]......................................................................................38
Hinh 1. 9 Hệ thần kinh.........................................................................................................41
Hinh 1. 10 Hoạt động mạng thần kinh nhân tạo [49]...........................................................43
Hinh 1. 11 Cấu trúc mạng nơ ron.........................................................................................44
Hinh 1. 12 Quá trình học của mạng nơ ron..........................................................................45
Hinh 1. 13 Mô hình tính toán một nơ ron............................................................................46
Hình 2. 1 Sơ đồ nghiên cứu tổng quát..................................................................................49
Hình 2. 2 Mô hình hồi quy đa biến......................................................................................56
Hình 2. 3 Mô hình mạng thần kinh......................................................................................57

iv
 DANH MỤC BẢNG

Bảng 1. 1 Lớp cấu trúc địa chất nội khu...............................................................................11

Bảng 1. 2 Các Khu Công Nghiệp trực thuộc........................................................................15
Bảng 1. 3 Tải lượng chất ô nhiễm trên lưu vực sông Đồng Nai..........................................18
Bảng 1. 4 Tải lượng nước thải đô thị trên lưu vực hệ thống Đồng Nai...............................19
Bảng 1. 5 Phân phối ma trận................................................................................................29
Bảng 1. 6 Ma trận biến X,Y.................................................................................................31
Bảng 2. 1 Vị trí và tọa độ thu mẫu trên sông Đồng Nai đoạn 3...........................................50
Bảng 2. 2 Bảng quy định các giá trị qi, BPi.........................................................................51
Bảng 2. 3 Bảng quy định các giá trị BPi và qi đối với DO% bão hòa.................................52
Bảng 2. 4 Bảng quy định các giá trị BPi và qi đối với thông số pH....................................53
Bảng 2. 5 Mức đánh giá chất lượng nước............................................................................54
Bảng 2. 6 Phần mềm sử dụng...............................................................................................55
Bảng 3. 1 Thống kê mô tả dữ liệu các thông số sông Đồng Nai đoạn 3..............................61
Bảng 3. 2 Thống kê mô tả dữ liệu WQI sông Đồng Nai đoạn 3..........................................62
Bảng 3. 3 Thống kê mô tả dữ liệu WQI sông Đồng Nai đoạn 3..........................................64
Bảng 3. 4 Các mô hình tuyến tính (k = 2 - 9) và giá trị thống kê........................................65
Bảng 3. 5 Giá trị thống kê và các mô hình hồi quy (với k = 4 - 6)......................................66
Bảng 3. 6 Giá trị thống kê và giá trị đóng góp GMPmxi,% của chỉ số trong các mô hình
(với k = 4 – 6).......................................................................................................................67

v
 MỞ ĐẦU

1. Đặt vấn đề

Các phương pháp phòng và trị bệnh ung thư phổ biến hiện nay bao gồm phẫu
thuật, xạ trị, hóa trị. Tuy nhiên các phương pháp này vẫn có những tác dụng phụ nhất
định đối với bệnh nhân. Nhu cầu về dược chất kháng ung thư có khả năng phòng và trị
bệnh đang rất lớn nhưng khả năng đáp ứng còn hạn chế. Các nhà khoa học, dược học
đã và đang quan tâm nghiên cứu, tìm kiếm các loại dược chất mới. Trong đó nhóm
flavone, isoflavone nói riêng là nhóm dược chất có nhiều trong thực vật với hoạt tính
kháng oxi hóa, kháng ung thư, kháng viêm, … hiệu quả. Các nghiên cứu thực nghiệm
trên thế giới và Việt Nam đã cung cấp một cơ sở dữ liệu quý giá về nguồn dược chất
trong tự nhiên, nhưng các nghiên cứu thực nghiệm thuần túy còn nhiều hạn chế để tạo
ra hợp chất có hoạt tính kháng ung thư hiệu quả, nhanh chóng, kinh tế.
Các nghiên cứu lý thuyết trên thế giới nói chung, trong nước nói riêng về nhóm
flavone và isoflavone có hoạt tính kháng ung thư còn khá khiêm tốn. Nghiên cứu mối
quan hệ cấu trúc - hoạt tính nhằm thiết kế các dẫn xuất flavone, isoflavone mới có hoạt
tính được cải thiện; các nghiên cứu lý thuyết là rất cần thiết để thúc đẩy và làm tiền đề
cho các nghiên cứu thực nghiệm, nhằm tìm kiếm các dược chất kháng ung thư hiệu
quả. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng các thông tin mô tả cấu trúc điện tích
nguyên tử, độ dịch chuyển hóa học, tính chất hóa lý, kết hợp các kỹ thuật phân tích hồi
quy, phân tích thành phần chính, bình phương cực tiểu riêng phần để xây dựng các mối
quan hệ định lượng cấu trúc - hoạt tính (QSAR). Các flavonoid được xây dựng và tối
ưu hóa bằng các phương pháp cơ học phân tử MM+, tính toán tính chất hóa lý bằng
phương pháp hóa lượng tử. Xây dựng các mô hình QSAR nhằm xác định những yếu tố
tham số mô tả phân tử ảnh hưởng đến tác dụng kháng ung thư xác định hướng thiết kế
phân tử mang lại hoạt tính cao hơn. Từ các cơ sở trên, chúng tôi nghiên cứu đề tài
“Xây dựng mô hình QSAR dự đoán tính chất hóa lý của các dẫn xuất flavonoid”.

1
2. Mục tiêu nghiên cứu

- Xây dựng mô hình QSAR có khả năng dự báo tính chất hóa lý của Flavonoid.

- Dự báo tính chất hóa lý của các dẫn xuất Flavonoid tổng hợp và tự nhiên gồm nhiệt
độ sôi, nhiệt độ nóng chảy, độ tan, áp suất tới hạn, độ phân cực,...

3. Nội dung nghiên cứu

Để thực hiện được mục tiêu đề ra, đề tài tiến hành các nội dung nghiên cứu sau:
+ Tối ưu hóa cấu trúc bằng phương pháp cơ học phân tử MM+.
+ Tính toán tính chất hóa lý bằng phương pháp hóa lượng tử.
+ Xây dựng mô hình QSAR nhằm dự báo tính chất hóa lý, tính kháng ung thư của các
chất dẫn xuất Flavonoid.
+ Kiểm tra và lựa chọn các mô hình có hoạt tính kháng ung thư cao.
+ Ứng dụng các mô hình.

4. Đối tượng nghiên cứu

Thu thập thông tin và tổng quan các tài liệu về các phương pháp tổng hợp các chất
dẫn xuất Flavonoid.

5. Phương pháp nghiên cứu

Phương pháp thu thập số liệu: Thu thập và chọn lọc từ các công trình, đề tài
nghiên cứu trước đây, các tài liệu trong và ngoài nước ngoài ra còn từ các nguồn như:
sách báo, giáo trình, tạp chí, internet... Những tài liệu, số liệu này được lựa chọn, phân
tích, tổng hợp làm cơ sở cho việc định hướng và thực hiện nghiên cứu.
Phương pháp thừa kế: Kế thừa có chọn lọc và sáng tạo các kết quả của các đề tài
nghiên cứu khoa học trước đây.
Phương pháp xử lý số liệu: Sử dụng phần mền Excel để xử lý số liệu và phân tích
các kết quả thu được từ việc phân tích mẫu.
Phương pháp cơ học:
1 phân tử MM+.
+Tối ưu hóa cấu trúc bằng phương pháp cơ học
+ Thử hoạt tính
Phương pháp hóa lượng tử:
+ Tính toán tính chất hóa lý, điện tích.

6. Tính mới, ý nghĩa khoa học của đề tài:

Tính mới của đề tài: tối ưu hóa được quy trình tổng hợp Flavonoid. Flavonoid tổng
hợp được có thể là chất mới, cũng có thể là chất cũ nhưng theo phương pháp mới.
Ý nghĩa khoa học: Các mô hình QSAR được xây dựng nhằm xác định được những
vị trí nguyên tử ảnh hưởng đến tác dụng kháng ung thư cổ tử cung từ đó xác định các
yếu tố tác dụng mạnh để xem xét gắn nhóm thế nhằm tạo ra hợp chất mới và chọn lựa
được những hợp chất có hoạt tính cao. Ngoài ra với kỹ thuật QSAR có thể xây dựng
các mô hình khác nhau để dự đoán các tính chất hóa lý khác của các hợp chất. Từ công
trình này, có thể ứng dụng phương pháp, kết quả nghiên cứu trong các nghiên cứu thực
nghiệm, lý thuyết với sự hỗ trợ của công nghệ máy tính nhằm giảm thiểu đáng kể chi
phí cho các nghiên cứu thực nghiệm. Kết quả nghiên cứu của luận án mở ra hướng
nghiên cứu mới, phù hợp với định hướng nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam. Đây là
cơ sở khoa học để áp dụng trong thiết kế, sàng lọc các hợp chất hữu cơ có cấu trúc
tương tự, đồng thời dự đoán hoạt tính sinh học và các tính chất hóa lý của hợp chất
làm tiền đề cho các quá trình thực nghiệm một cách hiệu quả.

2
 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ

1.1. Tổng quan về ung thư

Năm 2017, Cơ quan Nghiên cứu Quốc tế về Ung thư (IARC) cho biết thực trạng
ung thư ở Việt Nam đứng thứ 78/172 nước được khảo sát về tỷ lệ mắc ung thư. Trên
thế giới có 205/100.000 người nam và 165/100.000 người nữ mắc ung thư, còn con
số của Việt Nam là 173/100.000 người nam và 114/100.000 người nữ mắc ung thư.
Theo số liệu của Ghi nhận ung thư toàn cầu (GLOBOCAL) và ước tính của ghi
nhận ung thư Việt Nam, mỗi năm Việt Nam có hơn 126.000 ca mắc mới và khoảng
94.000 người tử vong vì ung thư.

Hình 1.1: Bảng so sánh tình hình ung thư ở Việt Nam với một số nước trên thế
giới
Hiện nay có trên 200 bệnh ung thư có loại từ bắp thịt và xương, có loại từ da hoặc
lớp lót của các cơ quan, có loại xuất phát từ máu. Ở nam giới thường gặp ung thư
phổi, gan, đại trực tràng, dạ dày, vòm hầu, thanh quản, thực quản, tuyến tiền liệt,
ung thư máu. . Bệnh ung thư là bệnh mãn tính, bệnh phát triển trong giai đoạn lâu
dài mà chúng ta không phát hiện ra. Chúng ta chỉ phát hiện khi bệnh đã có các triệu
chứng.
Cơ chế sinh ung thư được hiểu là bệnh lý ác tính của tế bào, cơ thể con người có
hàng tỷ tế bào tạo nên và mỗi tế bào được ví như viên gạch xây nên cơ thể. Bình
thường tế bào sinh trưởng và phân chia để
3 tạo ra tế bào mới khi cơ thể cần chúng.
Quá trình này diễn ra tuần tự theo quy luật tự nhiên được xác định giúp cơ thể khoẻ
mạnh. Nếu trong quá trình phát sinh và phát triển, tế bào bị tác động của các yếu tố
gây tổn thương để làm rối loạn các thành phần mang tính di truyền trong nhân tế
bào thì chúng có thể trở thành ác tính. Tế bào phân chia không theo quy luật tự
nhiên của cơ thể, phát triển không kiểm soát thành bệnh ung thư. Những tế bào này
có thể xâm lấn gây tổn thương mô và các cơ quan lân cận hoặc tách khỏi khối u ban
đầu đi vào mạch máu hoặc hạch bạch huyết. Khi ấy, ung thư được gọi là di căn.
1.1.1 Nguyên nhân gây ung thư
Nguyên nhân gây ung thư là sự sai hỏng của ADN, tạo nên các đột biến ở các gene
thiết yếu điều khiển quá trình phân bào cũng như các cơ chế quan trọng khác. Một
hoặc nhiều đột biến được tích lũy lại sẽ gây ra sự tăng sinh không kiểm soát và tạo
thành khối u.

Hình 1.2: Quá trình hình thành ung thư

a/ Yếu tố khách quan
4
Do di truyền chiếm 20% số ca mắc ung thư, đặc biệt với những người phụ nữ có
mẹ, chị gái mắc ung thư vú trước đó thì nguy cơ ung thư vú của họ cao hơn người
bình thường rất nhiều.
b/ Yếu tố chủ quan
Nhóm mắc ung thư có nguyên nhân từ bên ngoài chiếm 80% trong đó thuốc lá là tác
nhân đầu tiên phải kể đến. Chỉ tính riêng thuốc lá đã chiếm trên 30% nguyên nhân
gây ra ung thư. Theo dõi nhóm người hút thuốc lá và nhóm người không hút thuốc
lá, người hút thuốc ung thư cao hơn người không hút thuốc. Không chỉ với riêng
ung thư phổi mà thuốc lá cũng góp phần tăng nguy cơ ung thư vú, ung thư dạ dày,
ung thư bàng quang, ung thư vùng mũi họng…
Ngoài ra, lối sống thiếu khoa học, các thói quen, tật xấu như hút thuốc lá, lạm dụng
rượu bia, ăn ít hoa quả, rau xanh, chế độ dinh dưỡng không an toàn, hợp lý, quan hệ
tình dục không an toàn…. Thêm vào đó là một số yếu tố liên quan nghề nghiệp và ô
nhiễm môi trường gọi chung là các yếu tố ngoại sinh.

1.1.2 Các triệu chứng thường gặp

Mệt mỏi: Tình trạng mệt mỏi kéo dài, không hồi phục dù đã nghĩ ngơi đầy đủ là
một dấu hiệu của ung thư có thể bị bỏ qua.
Sốt: Thông thường thì sốt là dấu hiệu cho thấy ung thư đã lan sang một khu vực
khác của cơ thể, nhưng cũng có thể là dấu hiệu sớm của bệnh ung thư máu như
bệnh bạch cầu hay u bạch huyết.
Đau đớn: Bất cứ cơn đau nào mà không liên quan tới hoạt động của bạn là một báo
động đỏ.
Giảm cân đột ngột: Nếu bạn đột nhiên giảm từ 5 kg trở lên mà không do cố ý, như
ăn kiêng hay điều trị bệnh.
Cơ thể tự nhiên yếu đi: Điều này có thể dẫn đến một loạt các triệu chứng của bệnh
ung thư. Nếu bạn ngủ đủ giấc, nghỉ ngơi hợp lý mà vẫn cảm thấy yếu và mệt mỏi.

5
Nổi khối u bất thường: Ở các bộ phận như vú, tinh hoàn, háng, cổ, bụng, nách
hoặc các bộ phận khác tự nhiên nổi lên cục u với khối lượng bất thường, cần được
kịp thời điều tra y tế ngay.
1.1.3 Các giai đoạn phát triển bệnh
Giai đoạn 1: Các bác sĩ thường gọi đây là ung thư giai đoạn đầu. Ở giai đoạn này, tế
bào ung thư mới chỉ xuất hiện, còn nhỏ, chưa lan rộng và chưa có triệu chứng rõ
ràng. Nếu may mắn được phát hiện sớm, bác sĩ sẽ khuyến khích người bệnh thực
hiện quá trình điều trị ngay lập tức bởi khả năng chữa lành bệnh ở giai đoạn này lên
tới 80%. Người bệnh có thể thực hiện các phương pháp chăm sóc truyền thống như
bổ sung dinh dưỡng, thay đổi chế độ ăn uống lành mạnh, luyện tập thể lực và tạo
thói quen sinh hoạt tốt. Với trường hợp tế bào ung thư có dấu hiệu phát triển, người
bệnh có thể được yêu cầu phẫu thuật nhằm loại bỏ tế bào ấy một cách triệt để nhất.
Quá trình điều trị ở giai đoạn này thường không gây đau đớn hoặc gây ra quá nhiều
tác dụng phụ.
Giai đoạn 2: Ở giai đoạn 2, các tế bào ung thư đã lớn và có dấu hiệu rõ ràng. Tuy
nhiên, mức độ nguy hiểm vẫn chưa quá nghiêm trọng. Nếu được điều trị sớm và
chuyên sâu, người bệnh ở ung thư giai đoạn 2 có khả năng phục hồi nhanh chóng.
Trên thế giới, tỉ lệ bệnh ung thư được chữa khỏi ở giai đoạn này là 80%. Tuy nhiên
tại Việt Nam tỉ lệ này thấp hơn, chỉ khoảng 70% bởi người Việt có xu hướng phát
hiện bệnh ở giai đoạn muộn.
Giai đoạn 3: Khi phát triển đến giai đoạn 3, tế bào ung thư đã di chuyển và xâm
nhập vào các mô, máu, bạch huyết xung quanh. Đây là giai đoạn hàng triệu tế bào,
khối u ác tính được sản sinh, lan truyền rộng rãi trong cơ thể. Tuỳ thuộc vị trí và
mức độ phát triển của tế bào, người bệnh có thể điều trị bằng hoá trị, xạ trị, miễn
dịch trị hoặc phẫu thuật.
Giai đoạn 4: “Ung thư giai đoạn cuối” luôn là cụm từ khiến mọi người lo sợ! Ở giai
đoạn này, khả năng ung thư được nhận biết, xác định và chẩn đoán cụ thể cao, rõ
ràng. Tuy nhiên, khả năng điều trị thành công và khỏi hoàn toàn lại rất thấp. Điều
đáng sợ nhất của ung thư giai đoạn cuối là ung thư di căn. Đó là hiện tượng khi tế
6
bào ung thư tăng trưởng, lan truyền sang các bộ phận khác như xương, phổi, gan,
não gây ra triệu chứng khó thở, buồn nôn, rụng tóc, ngủ nhiều, mất ý thức… Do
những thay đổi hoá học và vật lý trong cơ thể, người bệnh có xu hướng nhạy cảm,
dễ gặp các vấn đề về tâm lý, cảm thấy tức giận, sợ hãi, bạo lực với mọi người xung
quanh.
1.1.4 Điều trị
Ung thư có thể được điều trị bằng phẫu thuật, hóa trị liệu, xạ trị liệu, miễn dịch trị
liệu hay các phương pháp khác. Việc chọn lựa phương pháp điều trị phụ thuộc vào
vị trí và độ (grade) của khối u, giai đoạn của bệnh, cũng như tổng trạng của bệnh
nhân. Một số điều trị ung thư thực nghiệm cũng đang được phát triển.
Loại bỏ hoàn toàn khối u mà không làm tổn thương phần còn lại của cơ thể là mục
tiêu điều trị. Đôi khi công việc này được thực hiện bằng phẫu thuật, nhưng khả năng
xâm lấn ung thư đến các mô lân cận hay lan đến nơi xa ở mức độ vi thể thường hạn
chế hiệu quả diều trị. Hiệu quả của hóa trị thì hạn chế bởi độc tính đối với các mô
lành khác. Xạ trị cũng gây thương tổn đến mô lành.
Bởi vì ung thư được xem như là tập hợp các bệnh lý, nên dường như chẳng bao giờ
có một phác đồ điều trị ung thư đơn lẻ so với khả năng có một phác đồ điều trị duy
nhất cho tất cả các bệnh lý nhiễm trùng.
Một số liệu pháp chính trong điều trị ung thư: phẫu thuật là dùng lưỡi dao mổ để
loại bỏ tận gốc khối u; xạ trị là phương pháp sử dụng tia phóng xạ làm tiêu diệt các
tế bào ung thư, hóa trị là dùng hóa chất để tiêu diệt tế bào ung thư, liệu pháp miễn
dịch là liệu pháp tăng cường khả năng đề kháng tự nhiên của cơ thể để kháng lại sự
phát triển của tế bào ung thư.
Phẫu thuật và xạ trị có ưu điểm là tấn công mạnh các loại ung thư thời kì còn khu
trú, nhưng phương pháp này không hiệu quả khi ung thư di căn trên cơ thể người
bệnh. Phương pháp hoá trị chỉ cho kết quả tạm thời và không hiệu quả. Liệu pháp
miễn dịch chưa được nghiên cứu chuyên sâu nên chỉ là phương pháp bổ trợ trong
điều trị bệnh
1.2 Tổng quan Flavonoid
7
1.2.1 Giới thiệu Flavonoid
Các hợp chất Flavonoid được coi là các hợp chất có cấu trúc C6-C3-C6 có nghĩa là
khung Cacbon của chúng gồm hai nhóm C6 (vòng benzen thế) gắn với một chuỗi
C3 no.
Các lớp chất khác nhau trong nhóm được phân biệt bằng các nhóm hidroxi được
phân bố ở các vị trí khác nhau. Các flavonoid thường được tồn tạo dưới dạng
glycosit. Nhóm chất lớn nhất của Flavonoid được đặc trưng bởi một vòng pyran tạo
thành do ba cacbon trong chuỗi của C3 nối lại với nhau.

Hình 1.3. Hợp chất flavonoid

Theo danh pháp IUPAC, flavonoid có thể được chia thành:
Flavonoids hoặc bioflavonoidsbắt nguồn từ cấu trúc của 2-phenylchromen-4-one (2-
phenyl-1,4-benzopyrone).
Isoflavonoids, bắt nguồn từ cấu trúc của 3-phenylchromen-4-one (3-phenyl-1,4-
benzopyrone)
Neoflavonoids, bắt nguồn từ cấu trúc của 4-phenylcoumarine (4-phenyl-1,2-
benzopyrone).
Flavonoid có 2 vòng benzen A và B. Vòng B nối với vòng C bởi dây nối C, được
đánh số thứ tự bắt đầu từ vòng B, vòng A đánh số phụ như hình 2.2

8
 Hình 1.4: Cấu trúc và quy tắc đánh số của dẫn xuất Flavonoid

Phân bố: nhóm hợp chất rất thường gặp trong thực vật, có trong hơn nửa các loại
rau quả dùng hàng ngày.
Phần lớn các flavonoid có màu vàng. Ngoài ra, còn có những chất màu xanh, tím,
đỏ, hoặc không màu.
Flavonoid có mặt trong tất cả các bộ phận của các loài thực vật bậc cao, đặc biệt là
ở hoa, tạo cho hoa những màu sắc rực rỡ để quyến rũ các loại côn trùng giúp cho sự
thụ phấn của cây. Trong cây, flavonoid giữ vai trò là chất bảo vệ, chống oxy hoá,
bảo tồn acid ascorbic trong tế bào, ngăn cản một số tác nhân gây hại cho cây (vi
khuẩn, virus, côn trùng,…), một số còn có tác dụng điều hoà sự sinh trưởng của cây
cối.
1.2.2 Tính chất hóa học
Flavonoid đa dạng về cấu trúc hóa học vì vậy khả năng phản ứng hóa học của chúng
cũng rất lớn.
- Phản ứng oxy hóa: các Flavonoid rất dễ bị oxy hóa. Quá trình này có kèm thoe sự
mở vòng pyron và đó cũng là nguyên nhân gây ra tác dụng của Flavonoid đối với
các enzym oxy hóa khử (oxydoreductaza). Nhiều phản ứng oxy hóa khác nhau như
với AgNO3, KMnO4... vẫn được dùng để định tính và định lượng Flavonoid.
- Phản ứng kiềm: do các nhóm OH có nhóm axit nên dễ phản ứng với các hydroxit
kiềm tạo muối tan trong nước, khi có nhóm C-O trong phân tử thì tính axit lại càng
tăng thêm và Flavonoid có thể tan trong dung dịch NaHCO3.
- Phản ứng este hóa: trong thiên nhiên ít gặp các este của phenol, nhưng trong thí
nghiệm in vitro, các nhóm OH của phenol thường dễ dàng cho este, thường gặp là
este metylic.
- Phản ứng tạo phức với kim loại: nhóm OH thường tạo phức được với AlCl3,
NaOH, KOH,.. cho màu vàng đặc trưng. Đồng thời sự có mặt nhóm chức này là
nguyên nhân làm cho các Flvonoid tự nhiên có ái lực mạnh với các ion kim loại
nặng hóa trị 2 như: Fe, Cu, Zn,.. và có thể tạo phức chất bền vững với các nguyên tố
9
chuyển tiếp thuộc chu kì 4. Những kim loại này thường có trong các tế bào sinh vật
dưới dạng các nguyên tố vi lượng cần thiết cho sự sinh tồn của tế bào. Mặt khác,
các Flavonoid có thể ngăn chặn sự hình thành của các gốc tự do có hại bằng cách
kết hợp với những ion kim loại nặng (Fe, Mn) vốn là những tác nhân xúc tác nhiều
quá trình sinh hóa làm xuất hiện các gốc tự do.
- Tạo liên kết hydro: các nhóm OH tự do rất dễ nối với nhau bởi các liên kết hydro
nội phân tử hoặc giữa các phân tử. Hiện tượng này ảnh hưởng nhiều đến những tính
chất hóa lý học như độ sôi, độ nóng chảy, tính hòa tan,... Khả năng phản ứng cũng
có thể giảm đi đáng kể.
1.2.3 Các hoạt tính sinh học
- Flavonoid là nhóm chất có phổ hoạt tính rất phong phú, rộng rãi đặc biệt trong lĩnh
vực y học, dược phẩm, chúng có một số hoạt tính đặc trưng sau: Hoạt tính chống
oxi hoá: flavonoid có khả năng vô hoạt các tác nhân oxi hoá như các anion O 2- , gốc
OH. , ROO. . Có nhiều nghiên cứu về khả năng chống oxi hoá của flavonoid, các
nghiên cứu mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc – hoạt tính kháng oxi hoá của
chúng được thiết. Các công trình nghiên cứu này đã chỉ ra nhóm >C=O (C-4
cacbonyl) và liên kết đôi C-2 và C-3 là các yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến hoạt
tính kháng oxi hoá của các dẫn xuất flavonoid. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng,
flavone có hoạt tính cao hơn isoflavone; flavonoid ức chế men sản sinh ra anion O 2-
như protein kinase, xanthin oxidase. Bên cạnh đó, một số flavonoid ức chế
cyclooxygenase, lipoxygenase, glutathion Stranferase, NaDH oxidase là các loại
men tham gia tạo gốc oxy hoạt động. Về mặt nhiệt động học, thế oxi hoá khử của
flavonoid thấp nên có thể nhường hidro:
FLA-OH + R. →FLA-O. + RH
Flavonoid trong cơ thể chưa được công bố nhiều, vì việc phân lập khó khăn. Phần
lớn các flavonoid vào cơ thể bị chuyển hoá thành các axit phenolic, các axit này vẫn
có khả năng bắt gốc tự do. Tuy nhiên, các flavonoid đã chuyển hoá và chưa chuyển
hoá đều có tác dụng chống oxi hoá.

10
- Hoạt tính kháng vi sinh vật: Flavonoid và các polyphenol có khả năng bảo vệ thực
vật khỏi sự xâm hại của vi sinh vật. Ngày nay, các nhà khoa học ngày càng quan
tâm đến việc sử dụng flavonoid để phòng, chữa bệnh. Hợp chất baicalin từ cây
Scutelleria baicalensis ức chế trực tiếp virus HIV. Hợp chất biflavone
(robustaflavone, hinokiflavone) ức chế các enzym cần thiết cho quá trình phiên mã
của virus IC50 = 65 M. Các nghiên cứu khác cho thấy, flavonol và auron kháng
HIV mạnh, quercetin 5 ml ức chế 70% virus HIV.
- Hoạt tính ức chế emzim: các nghiên cứu chỉ ra rằng, liên kết đôi C-2 và C3, nhóm
xeton ở C4 và nhóm OH ở vị trí 3’, 4’, 5’ đóng vai trò quan trọng trong hoạt tính ức
chế enzym NADH–oxidase, một số flavonoid ức chế enzym xanthin oxidase là loại
men xúc tác quá trình oxy hoá xanthin, hypoxanthin thành axit uric.
- Hoạt tính kháng viêm: flavonoid có hoạt tính ức chế men cyclo-oxygenase, men 5-
lipoxygenase trong quá trình trao đổi chất theo con đường arachinonat. Như hợp
chất 8- hydroxyluteolin ức chế chọn lọc men 5-lipoxygenase với IC50 gần 10 µ
Hoặc cyanidin ức chế men prostaglflavonoidin endoperoxid hydrogen synthase -1
và -2 với IC50 tương ứng là 90 và 60 µ Apigenin có hoạt tính ức chế tăng sinh
nguyên bào sợi trong khoảng nồng độ từ 0,01 – 100 mg/ml. Ở đây, nguyên bào sợi
đóng vai trò quan trọng trong việc tạo hạt, sẹo và tương tác với hệ miễn dịch khi cơ
thể bị viêm nhiễm. Các nguyên bào sợi làm cho hầu hết các vết 49 thương lâu lành.
Hay như hợp chất quercetin, curcumin có tác dụng làm lành vết thương trong quá
trình thay thận.
- Hoạt tính kháng u và gây độc tế bào: Chalcone pedicin phân lập từ lá cây
Fissistigma lamguinosum có hoạt tính ức chế sự liên kết của tubulin thành
microtubule với IC50 là 300 µM. Ngoài ra từ lá cây Fissistigma lamguinosum cũng
phân lập được fissistin và isofissistin có hoạt tính gây độc tế bào. Từ lá cây Baeckea
frutescens người ta cũng phân lập được hai hợp chất flavanone có hoạt tính gây độc
tế bào ung thư bạch cầu L210 với IC50 bằng 0,25 µg/ml. Từ rễ cây Scutellaria
baicalensis phân lập được các dẫn xuất flavonone là baicalein và baicalin có hoạt
tính ức chế tế bào ung thư gan, ung thư tụy. Từ cây Wikstroemia indica (L) C.A.
11
Meyer đã phân lập được kaempferol-3-O-β-D-glucopyranosid và tricin có hoạt tính
ức chế tế bào ung thư máu.
- Ngoài ra, flavonoid còn có một số hoạt tính khác như hoạt tính đối với mạch máu,
hoạt tính oestrogen và có vai trò quan trọng trong sự tương tác giữa động vật và
thực vật
- Flavonoid làm bền thành mạch, được dùng trong các trường hợp rối loạn chức
năng tĩnh mạch, trĩ, rối loạn tuần hoàn võng mạc,..
- Flavonoid còn có tác dụng chống độc, làm giảm thương tổn gan, bảo vệ chức năng
gan.
- Nhiều flavonoid thuộc nhóm flavon, flavanon, flavanol có tác dụng lợi tiểu rõ rệt
có trong lá diếp cá, cây râu mèo,..
- Trên hệ tim mạch, nhiều flavonoid như quercetin, rutin, myciretin, hỗn hợp các
catechin của trà có tác dụng làm tăng biên độ co bóp tim, tăng thể tích phút của
tim,..
- Flavonoid còn được gọi là “ những người thợ sữa chữa sinh hóa của thiên nhiên”
nhờ vào khả năng sữa chữa các phản ứng cơ thể chống lại các hợp chất khác trong
các dị ứng nguyên, virus và các chất sinh ung thư. Nhờ vậy chúng có đặc tính kháng
viêm, kháng dị ứng, chống virus và ung thư. Hơn nữa, flavonoid là một chất chống
oxy hóa mạnh giúp cơ thể chống lại các tổn thương do sự oxy hóa và các gốc tự do
một cách hữu hiệu. Nhờ vậy, flavonoid còn có tác dụng bảo vệ hệ tim mạch, giảm
nguy cơ tử vong do các bệnh lý tim mạch như thiếu máu cơ tim, đau thắt ngực, nhồi
máu cơ tim, xơ vữa động mạch,.. nhờ khả năng chống lại sự oxy hóa không hoàn
toàn cholesterol ( như vitamin C, E,..). Ngược lại, nếu lượng flavonoid cung cấp
hàng ngày giảm đi, nguy cơ các bệnh lý này tăng lên rõ rệt. Khả năng chống oxy
hóa của flavonoid còn mạnh hơn các chất khác như vitamin C, E, selenium và kẽm.
Mỗi một loại flavonoid đều mang lại những lợi ích riêng, nhưng chúng thường hoạt
động hỗ trợ nhau và phổ tác dụng thường chồng chéo lên nhau.

12
- Trên hệ tim mạch, nhiều flavonoid như quercetin, rutin, myricetin, hỗn hợp các
catechin của Trà có tác dụng làm tăng biên độ co bóp tim, tăng thể tích phút của
tim…

- Cao chiết từ lá Bạch quả (Ginko biloba) chứa các chất của kaempferol, quercetin,
isorhammetin có tác dụng tăng tuần hoàn máu trong động mạch, tĩnh mạch và mao
mạch, dùng cho những người có biểu hiện lão suy, rối loạn trí nhớ, khả năng làm
việc đầu óc sút kém, mất tập trung, hay cáu gắt…

Theo nghiên cứu mới đây, bác sĩ Lee Hooper, giảng viên trường đại học East Anglia
tại bang Norwich, U.K., và cộng sự đã sàng lọc hơn 133 nghiên cứu đã tìm ra được
mối liên kết giữa những phân lớp flavonoid khác nhau và thực phẩm giàu flavonoid
trên những tác nhân gây nguy cơ cho bệnh tim mạch, như cholesterol có

hại, huyết áp cao hay máu chảy chậm.

Báo cáo đưa ra kết luận sau:

- Ăn chocolate hoặc ca cao làm tăng sự giãn nở mạch máu. Chúng cũng làm giảm
áp suất của máu, tâm thu (phản ánh áp lực tối đa khi tim co lại) bằng khoảng 6
điểm, và tâm trương (phản ánh áp lực tối đa khi tim giãn) khoảng 3.3 điểm. Nhưng
điều này dường như không có ảnh hưởng gì đến cholesterol LDL xấu.

- Thói quen uống trà xanh cũng làm giảm lượng cholesterol xấu trong máu, nhưng
uống trà đen sẽ làm tăng áp suất của cả tâm thu và tâm trương, tăng lên 5.6 điểm
cho tâm thu và 2.5 điểm cho tâm trương.

Trong dân gian từ lâu đã sử dụng những dược liệu giàu flavonoid để giữ gìn sức
khoẻ bằng cách dùng đơn giản là trà thuốc, thuốc sắc như nước trà (chè), trà
artichaut,… vừa rẻ tiền vừa hiệu quả. Những dược liệu có hàm lượng cao flavonoid
đã được khai thác và chiết xuất lấy flavonoid để phục vụ nền công nghiệp dược: hoa
Hoè, vỏ Cam, Núc nác, Hoàng cầm, lá Xoài, bồ Kết… và một số flavonoid đã được
nghiên cứu, sản xuất thành sản phẩm: thuốc viên, thuốc nước,… rất tiện sử dụng.

Nhưng vẫn còn nhiều điều chúng ta vẫn chưa tìm ra được đối với nhóm hợp chất
flavonoid.

Trong lúc đó, chúng ta phải làm gì? Chúng ta cần ăn nhiều thực phẩm giàu
flavonoid, bao gồm thật các loại hoa quả, một miếng chocolate đen (ít nhất 70%
cacao), dùng thêm hành, trà xanh và thỉnh thoảng uống một ly rượu vang đỏ.

13
 1.2.4 Liên hệ giữa cấu trúc và hoạt tính

Liên hệ giữa cấu trúc – hoạt tính là nguyên tắc cơ bản nhất để xây dựng các mô
hình quan hệ cấu trúc – hoạt tính (QSAR) hay mô hình quan hệ cấu trúc – tính
chất (QSPR), mô hình quan hệ cấu trúc - cấu trúc để dự đoán tính chất vì cấu
trúc – tính chất - hoạt tính có mối quan hệ biện chứng với nhau, là các mối liên
hệ nhân – quả có thể được tính toán một cách chính xác và thiết lập theo những
mô hình toán học rõ ràng. Theo Testa và Kier, quan hệ định lượng cấu trúc – tác
dụng là tổng hòa các mối quan hệ thể hiện trên Hình 1.4. Trên cơ sở này nhiều
kiểu mô hình được xây dựng với các thông tin về cấu trúc khác nhau. Mô hình
tổng quát dạng QSXR: X có thể là A – hoạt tính (Activity); tính chất – P
(Property); cấu trúc – S (Structure). Cấu trúc – tính chất không phải lúc nào
cũng được phân định rõ ràng, nên mối liên quan giữa chúng được biểu hiện
bằng phần giao trên giản đồ Venn, Hình 1.5. Tính chất – tác dụng có thể là một
trong một số trường hợp nên mối liên quan giữa tính chất và tác dụng cũng
được diễn tả bằng giản đồ Venn có phần giao. Cấu trúc – hoạt tính có sự phân
định rõ ràng nên mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng, điều này được mô tả
bởi hai vòng tròn không có phần giao nhau mà tiếp xúc tại một điểm.

Hình 1.4 Mối liên quan định lượng cấu trúc,

14 tính chất, độ phản ứng, hoạt tính
Hình 1.5 Giản đồ Venn mối liên quan định lượng cấu trúc và tác dụng

15
 Theo quan điểm hóa học, một phân tử có tác dụng sinh học mang hai nhóm
chức: nhóm tác dụng (thường có cấu tạo đặc biệt) và nhóm ảnh hưởng (thường
là các nhóm có khả năng thay đổi tính chất lý hóa của phân tử như hydroxyl,
halogen, carboxyl, nitro, ...). Theo quan điểm sinh hóa, một phân tử có tác dụng
sinh học có 2 thành phần chính: Khung phân tử đặc trưng cho tính chất lý hóa,
còn nhóm chức quyết định hoạt tính sinh học. Theo quan điểm hiện đại, phân tử
hợp chất là một thể thống nhất (gồm các nguyên tử tạo khung phân tử, nhóm
chức...). Tác dụng sinh học không những do Tác dụng Tính chất Cấu trúc 8 cấu
trúc phân tử trực tiếp quyết định mà còn gián tiếp chịu ảnh hưởng bởi các quá
trình như hấp thụ, vận chuyển, phân bố hay chuyển hóa của phân tử trong cơ
thể sinh vật. Do đó, khi nghiên cứu mô hình liên quan giữa cấu trúc với tác
dụng, cấu trúc với hoạt tính người ta không những phải khảo sát cấu trúc mà
còn xem xét những yếu tố ảnh hưởng. Mô tả cấu trúc phân tử: cấu trúc hóa học
là sự sắp xếp trong không gian của các nguyên tử trong lượng mô tả hay thông
tin cấu trúc. Mức hình học: cấu trúc phân tử có thể được trình bày dưới dạng 2
chiều (thông tin cấu trúc gồm độ liên kết nguyên tử, cấu hình Z/E) hay 3 chiều
(thông tin cấu trúc gồm cấu hình tương đối cũng như cấu hình tuyệt đối). Các
thông tin của cấu trúc 2 chiều (2D) và 3 chiều (3D) hữu ích cho nghiên cứu mối
liên quan định lượng cấu trúc và tác dụng. Mức lập thể điện tử: đó là vật thể có
thể tích và hình thù nhất định như cấu trúc lập thể có tính chất cơ động hay là
cấu trúc lập thể với sự phân bố mật độ điện tử của các nguyên tử. Các thông tin
cấu trúc bao gồm thể tích, diện tích bề mặt, sự thay đổi cấu dạng, sự phân bố
điện tử, thế tĩnh điện phân tử, .... Các thông tin này có thể có từ tính toán trên
máy tính, đặc biệt là sử dụng các phương pháp hóa lượng tử. Mức tương tác với
môi trường: cấu trúc phân tử thể hiện hoạt tính, độc tính, điểm chảy, điểm sôi,
khả năng solvat hóa, tính chất sắc ký, hệ số phân bố, độ tan, áp suất tới hạn, v.v,
trong môi trường sinh học. Cấu trúc phân tử ảnh hưởng đặc biệt quan trọng đối
với hoạt tính sinh học, đó là chìa khóa quan trọng để thiết lập mối quan hệ giữa
cấu trúc và hoạt tính. Sự phát triển của mối liên hệ này làm nền tảng để xây
dựng các mô hình có khả năng dự đoán. Với
16 một chuỗi các hợp chất có cấu trúc
tương tự, có thể xây dựng các mô hình quan hệ giữa cấu trúc - hoạt tính
(QSAR).

17
 CHƯƠNG 2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.1. Sơ đồ nghiên cứu

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu mô hình QSAR

Sơ đồ nghiên cứu tổng quát được đưa ra ở Hình 2.1. Nghiên cứu lý thuyết bao gồm:
tính các tham số điện tích, tham số độ dịch chuyển hóa học, tham số hóa lý, tham số
2D, 3D của các dẫn xuất flavonoid; xây dựng các mô hình QSAR: xác định định
lượng các tham số điện tích, tham số độ dịch chuyển hóa học, tham số hóa lý, ảnh
hưởng quan trọng đến hoạt tính kháng ung thư; kiểm tra khả năng dự đoán của mô
hình.
2.2. Cơ sở dữ liệu, nguyên liệu và phương pháp
2.2.1. Xây dựng cơ sở dữ liệu thông tin phân tử
Dữ liệu sử dụng để xây dựng mô hình QSAR bao gồm các hợp chất flavone và
isoflavone và hoạt tính GI50 (μg/M) (nồng độ ức chế 50 % sự phát triển của tế bào
ung thư) được thu nhận từ nghiên cứu của Wang và cộng sự. Giá trị GI50 được
chuyển đổi sang giá trị pGI50 (pGI50 = -log(GI50) nhằm giảm biên độ biến thiên

18
của tập dữ liệu đồng thời giảm sai số và tăng khả năng dự đoán của các mô hình
QSAR.
2.2.2. Phần mềm ứng dụng
Các phần mềm được sử dụng trong đề tài này gồm 3 nhóm chính: xây dựng và tính
toán các tham số, xây dựng các mô hình và phân tích, thống kê, vẽ đồ thị.

Hình 2. Bảng thống kê cấc phần mềm ứng dụng

19
 CHƯƠNG 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1 Phương pháp cơ học phân tử

Trong các phương pháp lý thuyết liên quan đến việc tối ưu hóa hình học của cấu
trúc thì phương pháp cơ học phân tử (Molecular Mechanic - MM) khá thông dụng.
Phương pháp MM có thể tính toán chính xác về cấu trúc hình học và năng lượng
tương đối của các phân tử lớn vượt quá khả năng đối với các phương pháp hóa
lượng tử. Năng lượng của phân tử trong trường được tính theo phương trình (1.1)
E = Eb + Ea + Et + Ev + Eh + Ee (1.1)
Trong đó: Eb là năng lượng do sự biến dạng liên kết; Ea là năng lượng do sự khép
mở góc liên kết; Et là năng lượng do sự xoay quanh liên kết; Ev là năng lượng
tương tác van der Waals; Eh là năng lượng do liên kết hydrogen; Ee là năng lượng
tương tác tĩnh điện.
Giữa cấu trúc và năng lượng có sự liên quan mật thiết với nhau, do đó tối ưu hóa
hình học của cấu trúc sẽ dẫn đến tối thiểu hóa năng lượng của phân tử. Quá trình
này tạo một cấu trúc ứng với trạng thái năng lượng tối thiểu (tối ưu về hình học hay
bền về năng lượng) để từ đó có thể xem xét tọa độ của các nguyên tử của phân tử.
Cấu trúc tối ưu về hình học hay bền về năng lượng có thể sử dụng để tính toán
phương pháp lượng tử: phương pháp nguyên lý ban đầu (ab-initio) hay phương
pháp bán thực nghiệm.

20
 Hình 3.2. Sơ đồ phương pháp cơ học phân tử
3.2 Phương pháp hóa lượng tử
Cơ học lượng tử (Quantum Mechanic - QM) là mô tả toán học chính xác của trạng
thái điện tử và tính chất hóa học. Về lý thuyết, QM có thể dự đoán chính xác bất kỳ
tính chất nào của từng nguyên tử hoặc phân tử. Trong thực tế, phương pháp QM chỉ
được giải quyết chính xác cho một hệ thống điện tử. Vô số các phương pháp đã
được phát triển cách giải gần đúng cho các hệ thống đa điện tử. Hai phương trình
QM được phát triển bởi Schrödinger và Heisenberg. Phương trình Schrödinger là
phương trình cơ bản cho hầu hết các phương pháp hóa tính toán.
Ĥ = E (1.2)
Trong phương trình Schrödinger Ĥ là toán tử Hamiltoni,  là hàm sóng, E là năng
lượng. Phương trình này được gọi là phương trình riêng.  được gọi là hàm trị
riêng, E là trị riêng. Hàm sóng  là hàm xác định vị trí của electron và hạt nhân.
Electron được mô tả như một hàm sóng. Nó mô tả xác suất của trạng thái điện tử.
Như vậy, nó có thể mô tả xác suất tìm thấy các electron ở các vị trí nhất định, nhưng
nó không thể đoán chính xác vị trí điện tử. Hàm sóng cũng được gọi là mật độ xác
suất bởi vì bình phương của hàm sóng là hàm xác suất. Đây là ý nghĩa chính xác
21
của hàm sóng. Để có được một giải pháp vật lý thích hợp có liên quan của phương
trình Schrödinger, hàm sóng phải liên tục, đơn trị.

Hình 3.3. Sơ đồ phương pháp hóa lượng tử

3.3 Các phương pháp bán thực nghiệm
Các phương pháp bán thực nghiệm sử dụng trong luận án gồm phương pháp
CNDO, INDO, MNDO, AM1, PM3, TNDO (Phụ lục 60) [60, 100]. Phương pháp
QM dùng để tính toán các thông tin cấu trúc phân tử như: điện tích (Qi), cấu trúc
phổ NMR (i), tham số hóa lý, …. Phương pháp hóa lượng tử được chọn phải phù
hợp với đối tượng nghiên cứu, mức độ chính xác, thời gian tính toán cũng như kích
thước của hệ.
3.4 Các tham số cấu trúc
Sử dụng phương pháp cơ học phân tử MM+ để tối ưu hóa cấu trúc phân tử flavone
và isoflavone. Các tham số mô tả cấu trúc được tính toán bằng các phương pháp cơ
học phân tử, phương pháp Grid, phương pháp Gasteiger trên phần mềm QSARIS.
3.5 Xây dựng các mô hình QSAR
Các mô hình hồi quy đa biến được xây dựng theo các bước như trong Hình 3.1 Tập
dữ liệu cấu trúc và hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất flavone và isoflavone
trong phụ lục 1a được chia thành tập luyện (80 – 85%) và tập kiểm tra (15-20%)
bằng phương pháp chọn lựa ngẫu nhiên 22
hoặc chọn lựa thông minh trên phần mềm
INForm. Khả năng dự đoán của mô hình QSAR (xây dựng từ tập luyện) được đánh
giá chéo bằng kỹ thuật loại bỏ dần từng trường hợp, so sánh kết quả dự đoán với
hoạt tính pGI50 của các hợp chất trong nhóm kiểm tra.
3.6 Thiết kế và dự báo hoạt tính của flavonoid
Sau khi xây dựng các mô hình QSAR, phân lập các hợp chất tự nhiên, chúng tôi tiến
hành dự báo hoạt tính sinh học nhóm kiểm tra; thiết kế, sàng lọc và dự báo hoạt tính
kháng ung thư từ các chất mẫu và hợp chất tự nhiên trên cơ sở vị trí nguyên tử
cacbon trong phân tử flavonoid còn trống, có thể gắn các nhóm thế mới khi thiết kế
dẫn xuất mới. Các hợp chất mới được thiết kế và các hợp chất chiết xuất được dự
đoán hoạt tính sinh học để xác định hợp chất có hoạt tính sinh học cao.

23
 CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ DỰ KIẾN
- Chọn lựa được các phương pháp cơ học phù hợp để tối ưu hóa cấu trúc.
-Chọn lựa được các phương pháp hóa lượng tử phù hợp để tính toán thông tin cấu
trúc Flavonoid.
- Tính toán tham số cấu trúc phân tử.
- Xây dựng các mô hình QSAR có khả năng dự báo tính chất hóa lý của phân tử

Hình 4.1. Cấu trúc điện tích

24