IV. ANALISIS DEL CASO: La Warfarina es un medicamento anticoagulante oral, que impide la formacién en el higado de los factores activos de la coagulacién Hl, VII, IX y X; mediante la inhibicién de la gamma carboxilacién de las protefnas precursoras mediada por la vitamina K. La accion terapéutica completa no se manifiesta hasta que los factores de coagulacién circulantes son eliminados por catabolismo normal, lo que ocurre a diferentes velocidades para cada factor; se cree que los efectos antitrombsticos maximos no se logran hasta que los cuatro factores desaparecen. La Warfarina no tiene efecto trombolitico directo, aunque puede limitar la extensién de los trombos existentes.(") La Warfarina puede causar hemorragias graves 0 mortales. Se recomienda realizar un seguimiento periédico del INR en todos los pacientes tratados. Los medicamentos, cambios en la dieta y otros factores afectan los niveles de INR obtenidos con la terapia con este medicamento, por lo cual se debe instruir a los pacientes sobre las medidas de prevencién para minimizar el riesgo de sangrado y reportar signos y los sintomas de sangrado.®) + Estrecho Margen terapéutico La Warfarina es un medicamento que no debe ser objeto de sustitucién por otros medicamentos con el mismo principio activo sin autorizacién previa del médico prescriptor(®) (remitirse a informe VCP- CNFV-012-2016); la FDA ha determinado estrecho margen terapéutico basado en las siguientes evidencias 5° Las dosis terapéuticas y téxicas de la Warfarina presentan un estrecho intervalo. ¥ Los efectos toxicos de la Warfarina son graves no reversibles. ¥ Las concentraciones subterapéuticas de Warfarina pueden dar lugar a complicaciones graves y potencialmente mortales. ¥ La Warfarina es objeto de seguimiento terapéutico basado en marcadores farmacodindmicos. ¥ La Warfarina tiene baja variabilidad intraindividual. Cuando las dosis necesarias para lograr la eficacia terapéutica de un férmaco son muy préximas a las que determinan efectos téxicos serios, la individualizacién de Ja dosis en funcién de la respuesta observada en los pacientes es dificil, ya que el incremento paulatino en la dosis hasta lograr el efecto deseado compromete la seguridad ¢ incluso la eficacia de la terapia. Asi, no parece légico usar la aparicién de efectos adversos como guia de Arca, para que tii estés bien, hacemos las cosas bien € bP) 1 Saha Picsdosificacién, sino que dichos efectos deben prevenirse, especialmente cuanto mayor sea su gravedad. Por otro lado, si existe la necesidad de asegurar la eficacia por la gravedad de la patologia, no parece justificado el uso de bajas dosis para evitar la toxicidad. En todos estos casos, el dato o datos de concentraciones, especialmente si son concordantes con la sintomatologia observada, aumentan la seguridad en la toma de decisiones tales como aumentar o disminuir la dosis, suspender o retirar la medicacién 0 modificar el tratamiento (7, Por estas razones esta claramente justificada la necesidad de monitorizacién de la Warfarina; sin embargo es de nuestro conocimiento que muy pacos hospitales en el pais realizan este tipo de anilisis. * Dureza y fraccionamiento de las tabletas Luego de realizar una revisién del Cuadro Nacional de Medicamentos Basicos y Registro Terapéutico 9 na revisién, vigente en el Ecuador, se observa que en el mismo solo esté incluida Warfarina tabletas 5 mg; razén por la que los prescriptores estin obligados a indicar tratamiento solo con esta presentacin, y los pacientes forzados a fraccionar la tableta para aproximarse a la dosificacién indicada por su médico. Teniendo en cuenta la observacién manifestada por los pacientes en cuanto a la dureza, es importante recordar que los mérgenes de aceptacién de dureza fluctian de acuerdo a la formulacién estudiada por el titular. Definiéndose ésta como la fuerza de tensién que se aplica diametralmente a la tableta hasta fracturarla, la cual es requerida para soportar el choque mecanico por la manipulacién durante su fabricacién, empaque, distribucién y uso. Las tabletas con excesiva dureza pueden no desintegrarse ni disolverse facilmente, lo que puede resultar en modificaciones de la biodisponibilidad del farmaco y su eficacia, lo que se ha observado clfnicamente. Esto puede deberse al exceso de aglutinantes, poca porosidad y humectacién del granulado, forma y tamafo irregular de este, excesiva presidn de compactacién, etcétera. Sin embargo segtin los resultados del Laboratorio de referencia este parametro cumplié con lo aprobado en el dossier entregado por el titular en este caso. ¢ Ranuracién de las tabletas Los pacientes pueden dividir las tabletas por muchas razones, incluyendo ajuste de la dosis 0 para facilitar la deglucién. La presencia de una marca de ranuracién sugiere al paciente que un comprimido se puede dividir y se espera que la escisién de la tableta proporcione la misma calidad, seguridad y perfil de eficacia que la dosis equivalente a toda una tableta. La Farmacopea Europea dada la necesidad de un enfoque riguroso para el desarrollo de esta forma farmacéutica, estandarizé la sa, para que ti estés bien, hacemos las cosas bien s Bees — seersete” EEE ae! © - ranuracin de los comprimidos y la FDA confeccioné una gufa para este proceso a nivel industrial.) Las tabletas pueden Hevar una o varias marcas de fractura y pueden estar subdivididas en partes, ya sea para aliviar la ingesta del medicamento o para cumplir con la posologia. En este tiltimo caso, la subdivisién debe ser evaluada y autorizada por la autoridad competente. A fin de asegurar que el paciente reciba la dosis prevista, la eficacia de la ranura de fractura (s) debe ser evaluada durante el desarrollo del producto, con respecto a la uniformidad de masa de las partes subdivididas. Para lo cual se deben tener en cuenta tres aspectos fundamentales: ¥ —— Uniformidad (dando medida del grado de uniformidad en el contenido del farmaco entre las unidades de dosificacién) ¥ —_ Disolucién ¥ —_ Desintegracién (Cuando se utiliza como sustituto de la disolucién) ‘Teniendo en cuenta la informacién del producto presentada por el titular, observamos que el producto Warfarina 5 mg (Warzalin) cumple con las especificaciones de la USP 32 NF 27, en funcién de los analisis de uniformidad de dosis y disolucién y en este caso han cumplido los diferentes andlisis realizados por el laboratorio de referencia de la ARCSA incluso el lote sospechoso ya fue analizado en este alo, pero no tiene ranura. V. CONCLUSIONES: El Centro Nacional de Farmacovigilancia recibié un total de trece notificaciones entre el aflo 2015- 2016 hasta el mes de agosto, en las que se sospecha falla terapéutica del medicamento Warfarina sédica 5 mg de las cuales 3 son Warzalin tabletas. Se realizaron 3 andlisis de laboratorio nivel 2 durante el alo 2015 y 2016, de 3 diferentes lotes de este Warzalin incluido el lote sospechoso de producir las fallas terapéuticas antes sefialadas, cumpliendo con los parémetros expuestos por el titular en su dossier lo que sugiere que este medicamento no tiene problemas de calidad. El departamento de Certificaciones luego de la solicitud emitida por Farmacovigilancia acerca de las especificaciones de las tabletas de las diferentes marcas de Warfarina registradas en el pais informo, que de las seis marcas descritas cuatro de ellas poseen ranura y que los productos WARFIKAN Smg ‘TABLETAS RECUBIERTAS con Registro Sanitario Nro. 365880613, cuyo fabricante es QUALIPHARM LABORATORIO FARMACEUTICO S.A. WARZALIN 5 mg TABLETAS. Arca, para que tu estés bien, hacemos las cosas bien = Bevin. . “ "end