DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK FKUP / RSHS

Journal Reading
Oleh : Ferry Ghifari G
Sub Divisi : Nefrologi
Pembimbing : Prof. Dr. Nanan Sekarwana,dr., Sp.A(K), MARS
Prof. Dr. Dedi Rachmadi Sambas, dr., Sp.A(K), M. Kes
Prof.Dr. Dany Hilmanto, dr., Sp.A(K)
Ahmedz Widiasta, dr., Sp.A(K), M.Kes
Hari/Tanggal :
Pediatric Reference Ranges For Acute Kidney Injury Biomarkers
Michael R. Bennett, Edward Nehus, Christopher Haffner, Qing Ma, Prasad Devarajan
Abstract
Background: Novel urinary biomarkers are useful for the prediction of acute kidney injury (AKI). Most promising are the
urine markers NGAL, IL-18, KIM-1, and LFABP. Each of these has shown considerable promise diagnosing AKI earlier than
serum creatinine (Scr) using disease controls. We set out to determine reference levels of these markers in a healthy
pediatric population.
Summary: Urine was collected from 368 healthy children and assayed for NGAL, IL-18, KIM-1, and LFABP using commercially
available kits or assay materials. Analysis of biomarkers by linear regression and according to age groups (3–<5 years; 5-<10;
10-<15; 15-<18) was performed to determine if biomarker levels differed with age and gender. Results Median values were:
NGAL (6.6 ng/ml; IQR 2.8–17), IL-18 (21.6 pg/ml; IQR 13.6–32.9), KIM-1 (410 pg/ml; IQR 226–703), LFABP (3.4 ng/ml; IQR
1.6–6.0). Significant gender differences were found with NGAL and IL-18 and significant age differences were found with all
markers. 95th percentile values for each marker varied with age and gender greater than median values.
Conclusions This is the largest pediatric reference range study for the urinary measurement of NGAL, IL-18, KIM-1, and
LFABP and highlights age and gender differences in these markers. This information is essential for rational interpretation
of studies and clinical trials utilizing these emerging AKI biomarkers.
Keywords Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) . Interleukin 18 (IL-18) . Kidney injury molecule 1 (KIM-1) . Liver
fatty acid binding protein (LFABP) . Reference range . Acute kidney injury.

PENDAHULUAN
Cedera ginjal akut (AKI) pada pediatrik sedang meningkat, terutama di antara penderita yang sedang sakit kritis. Sebagian
hal yang bertanggung jawab atas peningkatan penyakit ini adalah penyakit yang memiliki tingkat kematian yang tinggi,
seperti sepsis, penyakit jantung bawaan, dan kanker tertentu, telah meningkatkan kelangsungan hidup karena peningkatan
kualitas perawatan. Konsekuensi fungsional AKI adalah mengurangi laju filtrasi glomerulus. Serum creatinine (SCr)
dihilangkan dengan filtrasi glomerular, meningkat dengan AKI, dan saat ini merupakan tes diagnostik utama AKI. Kurangnya
spesifisitas dan respons yang lambat terhadap perubahan dalam keparahan penyakit atau pengobatan adalah alasan utama
mengapa SCr adalah biomarker yang tidak memuaskan untuk penyakit ginjal, terutama di AKI. Beberapa penanda awal AKI
yang meyakinkan telah diidentifikasi dalam urin. Artikel ini akan fokus pada marker tubular ginjal. Beberapa penanda yang
paling meykinkan ini termasuk molekul cedera ginjal-1 (KIM-1), lipocalin terkait-neutrofil gelatinase (NGAL), interleukin-18
(IL-18), dan protein pengikat asam lemak hati (LFABP). Menggunakan teknologi genomik dan proteomik, protein ini
ditemukan dalam model AKI hewan nefrotoksik atau iskemik, dan mewakili peristiwa molekuler dari cedera epitel. Dalam
studi ini, kami menetapkan untuk menentukan rentang referensi NGAL, IL-18, KIM-1, dan LFABP dalam populasi anak-anak
yang sehat, dan menentukan apakah tingkat penanda ini berfluktuasi dengan usia atau jenis kelamin.
HASIL
Urin dikumpulkan dari 1.020 peserta dan pengukuran dilakukan pada urin 368 anak-anak dari Cincinnati Genomic Control
Cohort (anak-anak sehat yang datang ke klinik perawatan primer Rumah Sakit Anak Cincinnati untuk kunjungan anak sehat).
Anak-anak yang tidak dikecualikan berdasarkan riwayat medis (lihat Metode) dipilih secara acak dengan stratifikasi untuk
memastikan representasi yang sama antara kelompok umur dan jenis kelamin. Data demografis dapat dilihat pada Tabel 1.
Untuk menentukan tingkat referensi normal, urin diukur dengan ELISA untuk NGAL, IL-18, KIM-1, dan LFABP. Secara
keseluruhan, nilai median adalah sebagai berikut: NGAL (6,6 ng / ml; rentang interkuartil (IQR) 2,8-17), IL-18 (21,6 pg / ml;
IQR 13,6-32,9), KIM-1 (410 pg / ml IQR 226 –703), LFABP (3,4 ng / ml; IQR 1,6–6,0). Untuk menentukan apakah tingkat
biomarker urin berbeda sehubungan dengan usia atau jenis kelamin, spesimen dikelompokkan berdasarkan usia (3– <5
tahun (n = 94); 5– <10 (n = 89); 10– <15 (n = 93 ); 15– <18 (n = 92)) dan jenis kelamin (M = 184, F = 184). Untuk menganalisis
efek gender pada tingkat biomarker, hasil kelompok usia menjadi sasaran analisis jumlah Mann-Whitney rank. Hasil
ditunjukkan pada Gambar. 1. Ringkasan, NGAL secara signifikan meningkat pada wanita vs pria di semua kelompok umur
(13,1 ng / ml, IQR 5,3-26,6 vs 3,5 ng / ml, IQR 1,9-7,9; p <0,001 ). IL-18 meningkat pada perempuan vs laki-laki antara 10–
<15 dan 15– <18 tahun (31 ng / ml, IQR 22,6–47,1 vs 19 ng / ml, IQR 12,5–27,9 dan 27 ng / ml, IQR 13,6-57,7 vs 18 ng / ml,
IQR 14,4-24,4, masing-masing, p <0,001). LFABP sedikit meningkat pada wanita antara 10 dan <15 tahun (3,5 ng / ml, IQR
2,0-5,2 vs 1,8 ng / ml, IQR 0,5-5,7; p = 0,03), tetapi kemudian meningkat pada laki-laki antara usia 15- <18 (4,5 ng / ml, IQR
2,9-6,3 vs 2,5 ng / ml, IQR 0,9-3,3; p <0,001). Tidak ada perbedaan gender antara tingkat KIM-1 dalam kelompok ini.
Analisis regresi linier mengkonfirmasi hasil usia dan kelompok kelamin. Representasi grafis dari nilai biomarker sebagai
fungsi usia dapat dilihat pada Gambar. 3. Analisis regresi linier berganda menunjukkan peningkatan NGAL, KIM-1, dan IL-18
dengan usia, sedangkan L-FABP menurun dengan usia (Tabel 3). Wanita memiliki level NGAL dan IL-18 yang jauh lebih tinggi
dibandingkan dengan pria. Tidak ada hubungan biomarker dengan tinggi, berat, atau indeks massa tubuh (BMI) z skor.

PEMBAHASAN
Analisis data kami menunjukkan perbedaan konsentrasi biomarker normal pada usia dan jenis kelamin. NGAL dan IL-18
menunjukkan perbedaan pada gender yang signifikan begitupun setelah disesuaikan dengan usia pasien. Peningkatan NGAL
pada wanita vs pria juga telah ditunjukkan pada populasi orang dewasa dalam beberapa penelitian pada populasi yang sehat
dan yang sakit. IL-18 juga meningkat pada wanita setelah usia 10 tahun. Menariknya, sementara LFABP meningkat pada
wanita dari usia 10 hingga <15 tahun, meningkat pada pria dari 15 hingga <18 tahun.
Data kami juga mengungkapkan perbedaan terkait usia yang signifikan dalam ekskresi biomarker urin. NGAL, IL-18, dan KIM-
1 semuanya meningkat dengan bertambahnya usia. NGAL dan IL-18 meningkat secara signifikan setelah usia 10 tahun,
sementara KIM-1 meningkat secara signifikan pada kelompok usia 15– <18 tahun. Menariknya, LFABP sebaliknya, terlihat
level tertinggi dalam kelompok 3– <5 tahun, dan menurun setelahnya ke level stabil dari usia 5 hingga <18 tahun.
Perkembangan seksual adalah faktor penting dalam menentukan kelompok usia untuk analisis. Kami dengan sengaja
memilih 5– <10 dan 10– <15 untuk mewakili populasi sebagian besar sebelum dan sesudah permulaan pubertas. Sebagai
perbandingan, 97,9% dari pasien dalam kelompok 5 - <10 tahun adalah pra-pubertas, sedangkan 84,9% dari mereka dalam
kelompok 10- <15 tahun adalah pasca-pubertas. Hal ini menunjukkan bahwa terlepas dari usia, pengukuran antropometrik
ini tidak secara signifikan mempengaruhi nilai biomarker. Temuan kami untuk LFABP konsisten dengan penelitian
sebelumnya yang menemukan nilai median dan IQR untuk sukarelawan sehat menjadi 1,59 ng / ml dan 0,89-3,05 ng / ml.
Nilai-nilai ini sedikit lebih rendah dari temuan kami 3,4 ng / ml (IQR 1,6-6,0), tetapi mereka berasal dari kohort dewasa
dibandingkan dengan pediatrik. Ini mengikuti tren penurunan nilai LFABP dengan maturasi. Waktu pengambilan sampel
mungkin penting, karena sebagian besar biomarker ginjal memiliki pola ketinggian yang berbeda pasca operasi, tetapi tidak
ada tren khusus dalam penentuan waktu sampel dalam metaanalisis yang dapat menjelaskan sejumlah besar cutoff. Sangat
menarik bahwa nilai batas normal cutoff 95% kami untuk LFABP (kohort keseluruhan — 18,2 ng / mg kreatinin) berada di
bawah nilai batas dalam meta-analisis untuk AKI, dan sangat konsisten dengan nilai sehat dalam populasi kami.

SIMPULAN
Nilai NGAL, IL-18, KIM-1, dan LFABP untuk memprediksi cedera ginjal dini dan memungkinkan untuk perawatan tepat waktu
yang mungkin suatu hari meningkatkan hasil untuk pasien dengan kondisi yang berpotensi kritis ini tergantung pada
pengukuran kualitas dan nilai normal yang tepat. Ini adalah studi pertama yang mencoba untuk menetapkan rentang untuk
keempat penanda dalam populasi anak yang sehat. Rentang referensi ini akan memungkinkan interpretasi yang lebih baik
daripada uji klinis yang pada akhirnya akan membawa pengetahuan ini ke klinik dan meningkatkan perawatan.