İLAÇ METABOLİZMASI

(BİYOTRANSFORMASYON)

Prof. Dr. Gülgün Ayhan-Kılcıgil

İlaçların, organizmada çeşitli enzimlerin etkisiyle
kimyasal değişikliklere uğramasına metabolizma
veya biyotransformasyon, biyotransformasyon
sonucu ilacın dönüştüğü moleküle metabolit
denir.
 İlacın yapısında meydana gelen bu kimyasal
değişiklikler ilacın;

• farmakolojik aktivite,
• toksisite,
• fizikokimyasal özellikler,
• etki süresi,
• farmakokinetik özelliklerinde değişikliklere neden
olur.

Yeni ilaç geliştirmede önemli ipuçları verir.

• Metabolizma, ilaçların vücuttan atılımı için çok
önemli bir mekanizmadır.

• Böbreklerden ancak çok küçük moleküller veya

fizyolojik pH'da iyonize olabilen bileşikler atılabilir;
lipofilik bileşikler ise tübüllerden reabsorbe olurlar.
• Lipofilik bileşikler, yapılarında bir değişiklik olmazsa,
organizmada uzun süre kalır ve yağ dokularında veya
çeşitli dokularda birikirler (ilaçların çoğu lipofilik
karakterdedir).

• Bu nedenle organizma, lipofilik bileşikleri vücuttan

atılabilecek hidrofilik ürünlere çevirecek sistemleri
geliştirmiştir.
 •Metabolit, genellikle ilaçtan daha az etkili veya etkisizdir
(metabolizmanın amacı budur!).

•Metabolizma, bir detoksikasyon (detoksifikasyon)

reaksiyonudur. Fakat bazı durumlarda metabolit daha
toksik olabilir.

Asetilasyon N Hidroliz N
N
+ CH3CONHNH2
O O
O
Asetil hidrazin (toksik)

HN NH OH
HN NH2
O
İzonikotinik asit
İzoniazid
H3C

Asetilizoniazid
 İlaç Metabolizma Yolları

1- Faz I Reaksiyonları (oksidasyon, redüksiyon, hidroliz, hidratasyon vb)

2- Faz II Reaksiyonları
 1- Faz I reaksiyonları

Amaç, moleküle polar bir fonksiyonel grup kazandırmaktır.

 Polar bir fonksiyonel grup kazandırma;
• moleküle yeni bir fonksiyonel grup katmak,
• var olan bir fonksiyonel grubu değiştirmek (örneğin,
esterlerin karboksilli asit ve alkollere hidrolizi, alkollerin asitlere
oksidasyonu, aldehit ve ketonların alkollere redüksiyonu gibi)
şeklinde olmaktadır.

Bu şekilde, molekül daha polar ve daha kolay atılabilir hale

gelmektedir.
Bu nedenle Faz-I reaksiyonlarına fonksiyonalizasyon reaksiyonları

da denilmektedir.

Faz-I reaksiyon metabolitleri, çoğunlukla Faz II reaksiyonları için

substrat olarak kullanılırlar.

1. Oksidasyon Reaksiyonları 2. Redüksiyon 3. Hidroliz
Reaksiyonları Reaksiyonları

Aromatik oksidasyon (Aromatik hidroksilasyon) Karbonil (aldehit, keton) Ester ve amit hidrolizi
redüksiyonu

Alken epoksidasyonu Nitro redüksiyonu

Alifatik ve alisiklik karbon atomlarının oksidasyonu Azo redüksiyonu

Bir sp2 merkeze komşu karbonların oksidasyonu

(Benzilik, allilik ve karbonil veya imine -konumunda bulunan
karbon atomlarının oksidasyonu)

Karbon-azot sistemlerinin oksidasyonu

(oksidatif N-dealkilasyon, oksidatif deaminasyon, N-oksit oluşumu)

Karbon-oksijen sistemlerinin oksidasyonu (oksidatif O-dealkilasyon)

Karbon-kükürt sistemlerinin oksidasyonu

(Oksidatif S-dealkilasyon, S-oksidasyon, desülfürasyon)
Alkol ve aldehit oksidasyonu
 Oksidasyon reaksiyonları, katalize eden enzimlere göre 2 gruba
ayrılmaktadır.

a) Mikrozomal metabolizma; mikrozomal karışık fonksiyonlu

oksidazlar ile gerçekleştirilir.

a) Non-mikrozomal metabolizma; karışık fonksiyonlu oksidazlardan

başka enzimler aracılığıyla gerçekleştirilir (Alkol dehidrogenaz,
aldehit dehidrogenaz, ksantin oksidaz, amin oksidaz, aromataz vb).
 Aromatik Hidroksilasyon

OH
O

Benzen Fenol

OH HO
O H
OH OH

H
+

Naftalen Aren oksit (kanserojen) %5

%95
Hidroksilasyonda, aromatik çekirdek üzerindeki grubun
yönlendirici etkisi vardır.

1. Dereceden yönlendirici grup varsa hidroksilasyon o- ve p-

konumlarından olur.

2. Dereceden yönlendirici grup varsa hidroksilasyon her 3

konumdan da olur ancak o- izomer eser miktarda oluşur.
 NO 2 NO 2 NO 2 NO 2

OH
ox
+ +
OH
OH
(p-) (m-) (o-)
(Eser miktar)

OH OH OH CH3
OH
S
NH
CH3

NH2
Cl N
CH3
N CH3
Pronetalol
CH3 Amfetamin
Klorpromazin
 NIH Kayması

p-Yönlendirici grup taşıyan bir molekül hidroksilasyona uğradığında, p- konum

dolu ise, bu grup yerinden kayar (meta), hidroksilasyon yönlendirici gruba göre
p- konumundan olur. Bu reaksiyon, reaksiyonu keşfeden araştırıcıların çalıştığı
birimin adının kısaltmasıyla (National Institute of Health) “NIH Kayması” olarak
bilinir.
 Benzilik Metil ve Metilen Grubunun Hidroksilasyonu
OH
OH
H3C OHC
O
ox ox

SO 2 NHCONHBu SO 2 NHCONHBu SO 2 NHCONHBu SO 2 NHCONHBu

Tolbutamit

O OH O O
O
HN CH3 HN CH3
ox HN CH3
ox
O N
N
O N
N X O N
N
H H
H
5-Etil-6-aza urasil Daha az polar
 Alifatik Hidroksilasyon

 ve -1 hidroksilasyon
 Epoksidasyon

ox

O
Benzopiren
Benzopiren-4,5-epoksit
 N-Dealkilasyon

OH
CH3 H
N O O O
N N

+ CH O
2
Cl N N Cl N
Cl

Diazepam
O-Dealkilasyon
S-Dealkilasyon
 Oksidatif Deaminasyon

OH O

NH2 NH2 + NH3

CH3
CH3 CH3
Fenil aseton
Amfetamin
Dayanıksız ara ürün
N-Oksidasyon

N CH3
 S-Oksidasyon

H3C CH3 ox H3C CH3 ox H3C CH3

S S S
O O O
sülfoksit sülfon
 Dehalojenasyon

F F F OH
F
ox ox ox
F F F F
F F OH F O F O
Br Cl

Halotan

Halojen ayrılırken yerine oksijen girer.

 Non-mikrozomal metabolizma

Alkol dehidrojenaz
H3C H3C
OH O

Aldehit dehidrojenaz
OH

H3C H3C

O O
Ksantin oksidaz
O
O H
H H3C
H3C N
N N
N
O

N
N O N
O N H
CH3
CH3

Teofillin 1,3-Dimetil ürik asit

Amin oksidaz
MAO (Mono amin oksidaz)

N N

CH3 CH3
N N
CH3 CH3
O
İmipramin
 2- Redüksiyon Reaksiyonları

Azo bileşikleri
H2N
H2N
H2N

N N
+ O
NH2
NH2 S
NH2
NH2 O

Prontosil Sülfanilamid
O
S
O
NH2

Nitro bileşikleri

NO2 H2N
NHCOCHCl 2 NHCOCHCl 2

OH OH

HO HO

Kloramfenikol
Heterosiklik halkalı bileşikler
H2N O
OH
N Halka yarılması
H2N NH
N
R N
R

Çifte bağlar

R R' R R'

Disülfürler
S S SH + HS
R R' R R'
 3. Hidroliz reaksiyonları

Ester hidrolizi
H2N
H2N
Et
O plazma N
O + Et
Et
esteraz
O N OH
Et OH

Prokain

Amid hidrolizi
CH3 O CH3
O
NH NH2
NH
Et + HO NH
amidaz
Et
CH3 CH3
Etil glisin
Monoetil glisil ksilid Ksilidin
 Faz II (konjügasyon) reaksiyonları

Faz II reaksiyonları, moleküle sülfat, glukuronik asit gibi küçük, polar, iyonize olabilen grupların
enzimatik olarak katıldığı, bir anlamda sentez reaksiyonlarıdır.
Bu reaksiyonlar sonucunda oluşan konjügatlar (Faz II metaboliti), çoğunlukla idrarla atılırlar.
Konjugasyonlar, genellikle Faz I reaksiyonları sonucu moleküle kazandırılmış fonksiyonel gruplar
üzerinden yürür ve sonuçta suda çözünen (metilasyon sonucu oluşan ürünler gibi istisnalar
hariç), aktivite ve toksisitesini kaybetmiş ürünler oluşur.

Glukuronik asit konjügasyonu (glukuronidasyon)

Sülfat konjügasyonu (sülfatasyon-sülfasyon)
Amino asit (glisin, glutamin ve diğer) konjügasyonu
Asetilasyon
Metilasyon
Konjugasyon reaksiyonları, ilgili enzim ve fonksiyonel gruplar

Reaksiyon Enzim Fonksiyonel grup

Glukuronidasyon UDP(üridil difosfat)-Glukuronil -OH, -COOH, -NH2, -SH
transferaz
Sülfasyon-sülfatasyon Sülfo transferaz -NH2, SO2NH2, -OH
Metilasyon Metil transferaz -OH, -NH2

Asetilasyon Asetil transferaz -NH2, SO2NH2, -OH

Amino asit konjugasyonu -COOH
 Glukuronidasyon
O-Glukuronitler (fenol, alkol eter glukuronit, karboksilik asitler ester glukuronit )

O OH O O Glukuronik asit

OH OH
UDPGA (Ester glukuronidasyon)

N-Glukuronitler

O O
H2N H2N
S S

O O

NH2 NH-Glukuronik asit

S-Glukuronitler
Sülfasyon/Sülfatasyon

H3C O H3C O

O
HN N
S
HO
O
OH OH

Parasetamol

CH3 O
CH3 O

O
HO
S
O
HO O

Östron
Metilasyon

OH OH
HO HO

NH2 NH CH3

OH OH

Noradrenalin

OH O CH3

HO HO

O O
NH NH

OH OH CH3
CH3

N-asetil adrenalin
Asetilasyon
H2N

S O CH3
NH
H2N O

HN
O H3C O

S O
NH2 O CH3
O S
NH
O
HN
H3C O
O

S
NH2
O

O NH NH2 O NH NH

H3C

N N

İzoniazid
Amino asit konjugasyonu
O OH O NH

HO
Glisin Glisin: H2NCH2COOH

Benzoik asit Hippürik asit

O OH O NH

HO HO HO
Glisin

Salisilik asit Salisilürik asit

 Siprofloksazin Propranolol Bilirubin

Asetaminofen
Diflunisal Tiroksin (T4)
Bazı ilaçlar Faz-I reaksiyonuna uğramadan doğrudan Faz-II reaksiyonları ile
atılırlar.
Yukarıdaki ilaçlar da bu özelliklerdeki ilaçlardır. Buna göre; bu ilaçlar taşıdıkları
hangi fonksiyonel gruplar (nükleofilik merkezler) nedeniyle doğrudan Faz-II
reaksiyonuna uğrarlar?
 Prodrug (Ön İlaç)

Farmakolojik etkisini biyotransformasyondan sonra gösteren bileşiklerdir.

İn vitro herhangi bir aktivite göstermezken, in vivo ortamda metabolize olarak aktif

bileşikleri verirler. Bunlara prodrug denir.

H2N
NH2 H2N NH2 H2N
Redüksiyon
+ O
N N in vivo
NH2 S
NH2
O

Sülfonamid (aktif)
O
S
O
NH2

Prontosil (inaktif)
Sulindak antienflamatuvar etkisini redüksiyon ürünü olan sülfit
metaboliti üzerinden gösterir.