1

Embrionalni razvoj
Embrionalni razvoj bubrega odvija se kroz tri sukcesivna stadijuma:
pronefros, mezonefros i metanefros.
Pronefros počinje da se stvara krajem treće nedelje od koncepcije i sastoji
se od pojedinačnih parnih tubula. Oni potiču iz solidne mase mezenhimnih
ćelija (nefrogena vrpca) koja se nalazi između lateralne površine
prapršljenova (somita) i celoma (jedinstvene telesne duplje) u
cervikalnom nivou. Pronefros ima oko sedam tubula od kojih svaki po~inje
tubulskim pupoljkom (koji se nefrotomom otvara u celomsku duplju) i raste
u kaudalnom smeru dok se ne spoji sa sledećim, dajući zajednički
pronefrosni duktus. Pronefrosni tubuli, prvo kranijalni, ubrzo degenerišu i
nestaju do pete nedelje.
Pronefros ne fukcioni{e kao ekskretoni organ ali je značajan za dalju
organogenezu jer pronefrosni duktus zaostaje i pretvara se u Volfom ili
mezonefrosni duktus iz koga potiče ureterni pupoljak, neophodan za
stvaranje metanefrosa. Poremećaji organogeneze u ovom periodu (3-4
nedelje) mogu da dovedu do unilateralne agenezije bubrega sa
homolateralnom agenezijom gonada nadbubrega i pluća ili do bilateralne
agenezije bubrega; moguć je nedostatak duktusa deferensa i epididimusa
odnosno Gartnerovog duktusa.
Mezonefros se razvija sredinom četvrte nedelje, kaudalno od poslednjih
pronefrosnih tubula. Po svojoj lokalizaciji je torakalni organ, koji se prostire
od 9. do 29. prapršljena. On je veći i složeniji organ i sadrži oko 40 pari
tubula. Svaki mezonefrosni tubul ima na proksimalnom kraju glomerulsku
strukturu, proksimalni tubulski segment sa sekretornom funkcijom i
distalni tubulski segment, tako|e sekretornog karaktera, koji se završava u
mezonefrosnom duktusu (ranijem pronefrosnom duktusu). Glomerulska
struktura se stvara peharastim dvoslojnim proširenjem proksimalnog dela
tubula: iz spoljašnjeg se formira parijetalni sloj Bowman-ove kapsule a iz
unutrašnjeg epitelni sloj primitivnog glomerula. Ovaj glomerul
vaskularizuju kapilari poreklom iz grana malih arterija koje izlaze iz aorte.
Mezonefrosni nefroni su prve prave nefronske jedinice ali se od nefrona
definitivnog bubrega razlikuju po većem dijametru glomerula koji se
2

snabdeva krvlju direktno iz aorte, po odsustvu Henleove petlje i

jukstaglomerulskog aparata.
Mezonefrosni nefroni su funkciono aktivni sve dok se ne uspostavi
funkcija metanefrosa a zatim podležu procesu regresije koji se završava
oko 11-12 nedelje. Kod fetusa ženskog pola mezonefros prestaje da postoji
kao ekskretorni organ posle tri meseca; kod muškog fetusa mezonefrosni
tubuli i mezonefrosni duktus prestaju da budu ekskretorni organi krajem
četvrtog meseca ali nastavljaju razvoj u pravcu formiranja komponenti
reproduktivnog sistema: eferentnih kanalića i duktusa epididimisa, duktusa
deferensa, semenih vezikula i ejakulatornog duktusa. Iz Milerovog duktusa,
koji se pojavljuje pored mezonefrosnog duktusa u osmoj nedelji, stvoriće se
vagina, uterus i jajovodi.
Metanefros predstavlja završni stadijum razvoja i ima dvojako poreklo:
glomeruli i tubuli su poreklom iz mezenhima nefrogene vrpce a ekskretorni
deo - sabirni kanalići, kaliksi, pijelum i ureteri potiču od ureternog pupoljka,
specijalizovane strukture mezonefrosnog duktusa. Razvoj metanefrosa
počinje u petoj nedelji a završava se oko 32. nedelje.
Ureterni pupoljak se stvara u obliku malog divertikuluma na kaudalnom
delu mezonefrosnog duktusa, neposredno uz kloaku. On zatim raste u
kranijalnom i dorzolateralnom smeru, prema kaudalnom delu nefrogene
vrpce u koju urasta svojim vrhom ili ampulom. Kontakt sa ćelijama
nefrogena blastema predstavlja stimulus za dihotomno grananje pupoljka,
slično grananju drveta. Prve grane stvaraju pijelum, grane 3-5. generacije
stvaraju velike a grane 3-6. generacije stvaraju male kalikse, dok grane 7-
12. generacije stvaraju papilarne (Belinijeve) a još distalnije grane
medularne sabirne kanaliće. Grananje ureternog pupoljka u
metanefrosnom tkivu kroz 20-38. generacija grana praćeno je stvaranjem
nefrona. Svaka grupa grana raste prema periferiji i stvara izbočine u
mezodermnom tkivu pa otuda embrionalni bubreg ima lobularni izgled.
Mezenhimne ćelije u neposrednom kontaktu sa vrhom ogranka sabirnog
duktusa se grupišu i transformišu u vezikulu obloženu epitelom. Vezikula
se zatim izdužuje u cevastu strukturu oblika slova S koja jednim svojim
delom (budu}i spojni segment distalnog tubula), komunicira sa sabirnim
 3

duktusom, srednji deo je osnov Henleove petlje i proksimalnog tubula a

donji krak je osnovica oba lista Bowman-ove kapsule.U slobodnom kraju
glomerula urastaju kapilari iz susednih arterija mezenhima. Glomerulsko
klupko je pokriveno epitelnim ćelijama koje se brzo diferentuju u podocite.
Proteini ekstracelularnog matriksa se javljaju posle diferencijacije a fuzijom
endotelnog i epitelnog dela stvara se glomerulska bazalna membrana.
Mezenhimne ćelije, morfološki različite od kapilarnog endotela postaju
mezangijumske ćelije. Urin se drenira u bešiku počev od 9-12 nedelje.
Neprekidni rast vezikule dovodi do uvijanja, uz razvoj proksimalnih i
distalnih vijugavih kanalića i Henleove petlje.
Prvi deo distalne vijuge ostaje u bliskom kontaktu sa arteriolama u hilusu
glomerula i formira jukstaglomerulski aparat: epitelne ćelije tubula se
diferentuju u makulu denzu a oko i u zidovima arteriola se razvijaju
specijalizovane ćelije jukstaglomerulskog kompleksa.
Nefrogeneza se odvija centrifugalno. Korteks uz medulu sadrži glomerule
koji su prvo stvoreni i na početku su većeg dijametra od perifernih; njihove
Henleove petlje se prostiru u spoljašnji deo medule a eferentne arteriole
daju prave arteriole medule. Periferni korteks sadrži najdocnije formirane
glomerule i tubule a njihove Henleove petlje prostiru se u pliće slojeve
medule. Tokom razvoja unutrašnjeg korteksa novi nefroni se formiraju na
ampularnim krajevima sabirnih duktusa u grananju. Pošto stariji nefroni
ostaju uz ampule duktusa dok se novi formiraju, oni formiraju arkade koje
se dreniraju periferno, obično u grupama od tri do sedam; krajnji segment
svakog sabirnog tubula najzad ulazi u sabirni duktus. Izvan te spojnice
terminalni delovi sabirnih duktusa rastu periferno bez grananja (20-22
nedelje) a i sledeći nefroni se sekvencionalno i direktno pripajaju sabirnim
duktusima perifernog korteksa.
Do trećeg meseca gestacije formirano je oko 20% nefrona a oko 50% do
5 meseca. Stvaranje nefrona prestaje izme|u 32 i 35 nedelje pa na kraju
gestacije svaki bubreg sadrži definitivni broj nefrona. Kod prematurusa
nefrogeneza se nastavlja još neko vreme po rođenju ali može da se
zaustavi ranije nego da je plod ostao in utero. Postnatalni rast bubrega
4

posledica je hipertrofije postojećih nefrona i velična bubrega koreliše se

uzrastom i drugim parametrima somatskog rasta.
Prva pojava u stvaranju donjeg dela urinarnog trakta jeste formiranje u 6
nedelji gestacije poprečnog septuma koji deli kloaku na prednji
(urogenitalni) i zadnji (rektalni) segment. Iz tkiva prednjeg segmenta
potiče bešika, uretra i gornji deo vagine. Trigonum bešike vodi poreklo od
dela mezonefrosnog duktusa koji se u nju inkorporiše prilikom njenog
rastenja. Ženska uretra i donji deo vagine stvaraju se iz tkiva donjeg dela
urogenitalnog segmenta. Membranozni i penisni deo muške uretre stvara
se fuzijom lateralnih nabora preko uretralnog žleba.
Posledica disgeneze zavisi od vremena delovanja nokse u toku
nefrogeneze. Noksa u 5. nedelji gestacije može dovesti do agenezije
bubrega ali postoje homolateralno pluće, gonada, nadbubreg; urorektalne
anomalije govore za dejstvo nokse u 5. nedelji; ektopija ili atrezija uretera,
ureterocele, valvule zadnje uretre, multicistična displazija, nenormalnosti
pijeluma i uretera su posledica disgeneze tokom 8. i 9. nedelje; hipoplazija
bubrega sa normalnim pijelokaliksnim sistemom posledica je poremećene
nefrogeneze od 20 - 22. nedelje.

Anatomija i histologija
Bubreg je obavijen sjajnom fibroelastičnom kapsulom. Na preseku bubrega
razlikuje se bleđi spoljašnji deo - korteks i tamniji unutrašnji deo - medula.
Medula je podeljena u 8 -18 konusnih tvorevina - piramida, čije se baze
nalaze na kortikomedularnoj granici, a vrhovi okrenuti prema bubrežnoj
karlici, završavaju se papilama. Na svakoj papili se nalazi 10 - 25 malih
otvora koji predstavljaju završetke sabirnih kanalića (Belini) i formiraju
areu kribrozu.
Definitivni urin se iz tih otvora sliva u male čašice; 12 malih čašica tvori 2 -
3 velike čašice koje preko bubrežne karlice (pyelum) komuniciraju sa
ureterom. Zidovi čašice, karlice i uretera sadrže glatka mišićna vlakna
čijom se ritmičkom kontrakcijom potpomaže dreniranje urina u bešiku.
Konteks, debljine oko 1cm, pokriva kao plašt baze piramida i pruža između
njih produžetke koji tvore Bertinijeve kolumne. Od baza piramida pružaju
 5

se u konteks medularni zraci (Ferrein) koji, uprkos svome imenu, čine deo
korteksa i sastoje se od sabirnih kanali}a i pravih segmenata proksimalnih
i distalnih tubula.
Bubreg može da se podeli i u lobuluse: svaki lobulus se sastoji od
medularnog zraka u centru, okruženog susednim glomerulima i
tubulima .Nefron, funkciona jedinica bubrega, sastoji se od jednog
glomerula i tubula.
Glomerul je loptesta tvorevina sastavljena od razgranate mreže kapilara i
mezenhima, uvijena u epitelijalnu kesu - Bowman-ovu kapsulu. Epitel
unutrašnjeg lista kapsule je u neposrednom kontaktu s kapilarima i naziva
se viscelarnim, dok je epitel spoljašnjeg lista (parijetalni) formira prostor
(Bowman-ov prostor) koji se nastavlja proksimalnim tubulom i u koji se
drenira filtrat iz glomerula.
Glomerulski filter se sastoji iz tri sloja: 1) tanak sloj endotela u kome
postoje otvori fenestre, širine oko 90nm; 2) glomerulska bazalna
membrana (GBM), debljine oko 30nm, koji se na elektronskom mikroskopu
predstavlja kao troslojna tvorevina, sa jednim središnjim, gušćim slojem
(lamina denza) koji je u "sendviču" dva svetlija sloja (lamina gaga interna
et externa); 3) viscelarne epitelne ćelije, podociti, sa izukrštanim
prstastim produžetcima (nožicama) koji nalezu na GBM a međusobno su
odvojeni filtracionim prorezima (procentima) koje premošćuje nežna opna.
Osim navedenih otvora, čija veličina ograničava prolaz većih molekula, u
sva tri sloja glomerulskog filterase nalaze fiksni anjonski molekuli koji
predstavljaju elektrostatičku branu koja onemogućava prolaz većini
proteina plazme.
Mezangijum predstavlja potporu kapilarima i sastoji se od ćelija uronjenih u
matriks koji je sličan GBM. ]elije su specijalizovani periciti; one imaju
sposobnost kontrakcije pa tako mogu da utiču na proces filtracije, stvaraju
vazoaktivne agense i imaju "receptore" za mnoge faktore rasta. Produžeci
mezangijumskih ćelija su u neposrednom kontaktu s endotelom kapila a
često se vide i u njihovom lumenu.
Boumanov prostor se nastavlja proksimalnim tubulom, čiji cilindrični epitel
pokazuje mnogobrojne mikroviluse. Ispod kortikomedularne granice
6

proksimalni tubul se sužava a epitel postaje pljosnatiji i na i na tom mestu

proksimalni tubul prelazi u Henleovu petlju. Henleove petlje koje pripadaju
glomerulima iz površinskog i srednjeg sloja korteksa prostiru se do
različitih dubina u meduli (kratke petlje) a petlje jukstamedularnih nefrona
prostiru se duboko u medulu, neke čak do papila (dugačke petlje).
Distalni tubul se sastoji od debljeg dela ushodnog kraka Henleove petlje,
intermedijarnog dela (macula densa) i distalnog vijugavog tela. U prvi od
ova tri dela čiji epitel ponovo postaje kockast, prolazi kroz spoljašnji sloj
medule i dospeva u konteks da bi u bliskom kontaktu sa sopstvenim
glomerulom, ćelije tubula formirale makulu denzu. Odatle počinje vijugavi
deo, distalnog tubula čije ćelije poprimaju cilindričan izgled i sadrže brojne
kratke mikroviluse. Ovaj deo se uliva u sabirni kanalić. Intersticijum se u
korteksu sastoji od osnovne supstance, fibrilarnog materijala i malog broja
ćelija sličnih fibroblastima. U unutrašnjem sloju medule intersticijum je
bogatiji u navedenim elementima a ćelije sadrže masne kapljice za koje se
smatra da služe kao izvor za sintezu prostoglandina.
U bubrege preko renalnih arterija dospeva oko 25% minutnog volumena.
Renalne arterije se granaju u interlobularne, koje se na kortikomedularnoj
granici savijaju i postaju arterije arkuate a od njih se perpendikularno
odvajaju interlobularne arterije. Ove arterije daju aferentne arteriole koje
se granaju u mrežu glomerulskih kapilara. Efektne arteriole, preko kojih krv
ispu{ta glomerul, granaju se u mrežu peritubulskih kapilara. Glomeruli iz
dubokog sloja korteksa daju vasa recta, koji snabdevaju medulu.
Na mestu gde aferentna arteriola ulazi u glomerul nalazi se
jukstaglomerulski aparat. On se sastoji od: (1) delova aferentne i eferentne
arteriole čije su ćelije medije modifikovane u mioepiteloidne
(jukstaglomerulske) koje sintetišu i luče renin; (2) makule denze,
specijalizovanog regiona distalnog tubula neposredno uz hilus glomerula,
čije su ćelije nagomilane i svojim bazama izukrštane sa ćelijama; (3)
ekstraglomerulskog mezangijuma, koje zauzimaju središnji deo prostora
između glomerula, makule denze i aferentne arteriole; ove ćelije su slične
mioepitelnim ali ne sadrže granule (tzv. lacis ćelije).
 7

3. F U N K C I J A BUBREGA
Vesna Nikolić

3.1. PROTOK KRVI KROZ BUBREG

Količina krvi koja protiče kroz bubrege čini 20-30% minutnog volumena
srca. Protok krvi kroz bubreg određuju 2 faktora: 1) renalni perfuzioni
pritisak, koji je približno jednak sistemskom arterijskom pritisku i 2)
renalna vaskularna rezistencija (RVR) kojoj primarno doprinosi otpor u
aferentnim, a u manjoj meri i u eferentnim arteriolama. Protok krvi kroz
bubreg = TA / RVR

3.1.1.Renalni perfuzioni pritisak: koncept autoregulacije

U normalnim fiziološkim uslovima protok krvi kroz bubreg ostaje

konstantan kada renalni perfuzioni pritisak , odnosno srednji arterijski
pritisak varira između 80 i 180 mmHg.Ovaj fenomen naziva se
autoregulacija. Izgleda da je autoregulacija u potpunosti intrarenalni
mehanizam kojim bubreg lokalno podešava otpor u sopstvenim krvnim
sudovima i na taj način održava konstantnim protok krvi. Me|utim, iako
relativno neosetljiv na promene u sistemskom krvnom pritisku u
normalnim uslovima, renalni protok krvi ostetljiv je na promene u
određenim patološkim stanjima kao što su smanjenje minutnog volumena
u srčanoj insuficijenciji ili smanjenje cirkulišućeg volumena krvi.
Mehanizam autoregulacije nije tačno poznat. Pokazano je da promene u
8

hidrostatskom pritisku indukuju direktan miogeni odgovor preglomerulskih

arteriola - kod povećanja pritiskao, odnosno protoka javlja se konstrikcija,
a kod smanjenja dilatacija aferentne arteriole i protok se vraća na normalu.
I tubuloglomerulski feedback mehanizam igra važnu ulogu u autoregulaciji
izgleda preko promena u protoku i sastavu tubulske tečnosti koja stiče do
makule dense distalnog nefrona.

3.1.2Renalna vaskularna rezistencija

Promene u rezistenciji u aferentnoj arterioli glavne su odrednice protoka

krvi kroz glomerule. Mnoge endogene supstance, lekovi i renalni nervi
utiču na vaskularnu rezistenciju i protok krvi.
Prostaglandini su snažni renalni vazodilatatori koji poboljšavaju perfuziju
bubrega; inhibitor sinteze prostaglandina, indometacin, smanjuje protok
krvi kroz bubreg. I neki lekovi, kao što je dopamin, selektivno
vazodilatatorno deluju na bubreg. Kada se primeni kod bolesnika sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom ili sa hipotenzijom, dopamin
popravlja protok krvi kroz bubreg kao i diurezu i natriurezu. Međutim, kada
se daju visoke doze dopamina, predominira njegovo vazokonstriktorno
dejstvo i to je naročito izraženo kod novorođenčeta.
Krvne sudove bubrega inervišu adrenergična i holinergična simpatička
nervna vlakna. U normalnim uslovima neurološki mehanizmi imaju malo
uticaja na protok krvi kroz bubreg, ali u odre|enim patološkim stanjima
(kongestivna srčana insuficijencija i akutna teška hipoksija) simpatička
vazokonstrikcija može da smanji protok i da doprinese redukciji bubrežne
funkcije.
Vazoaktivne supstance koje se oslobađaju iz endotelnih ćelija utiču lokalno
na tonus krvnih sudova bubrega i protok krvi (endotelin – snažan
vazokonstriktor; faktor relaksacije poreklom iz endotela - vazodilatator).
Protok krvi kroz bubreg procenjuje se pomo}u klirensa para-amino hipurne
kiseline (PAH).

3.2. GLOMERULSKA FILTRACIJA

 9

Primarna funkcija glomerula je ultrafiltracija plazme. Filtracija je

transudacija tečnosti kroz zid kapilara u Bovmanov prostor. Samo mali
molekuli slobodno prolaze kroz glomerulsku filtracionu barijeru i nalaze se
u ultrafiltratu koji stiče u proksimalne tubule.
Jačina glomerulske filtracije (JGF) je veoma velika u odnosu na volumen
ekskretovanog urina, jer se oko 99% glomerulskog filtrata reapsorbuje u
tubulima. Normalna JGF posle navršene 1. godine iznosi 100-140 ml /min/
1,73 m2.
Jačinu glomerulske filtracije odre|uje hidrostatski pritisak u glomerulskim
kapilarima kojem se suprotstavlja pritisak u Bovmanovom prostoru i
tubulima i onkotski pritisak, koji uglavnom zavisi od koncentracije proteina
u plazmi.Druge odrednice JGF su površina kapilara, permeabilnost
kapilarnog zida (bazalne membrane) i jačina protoka krvi. Jačina filtracije
tj. transudacije tečnosti kroz jedinicu površine kapilarnog zida – Jv data je
sledećom formulom: Jv = k (DP-Dp) u kojoj k predstavlja koeficijent
permeabilnosti glomerulskog kapilarnog zida; DP razliku hidrostatskih
pritisaka u glomerulskim kapilarima i Bovmanovom prostoru; Dp razliku
onkotskih pritisaka u glomerulskim kapilarima i Bovmanovom prostoru. DP
je relativno konstantana. Dp se progresivno povećava od aferentnog ka
eferentnom kraju: filtracijom tečnosti duž kapilarne mreže koncentracija
proteina progresivno raste prema eferentnom kraju glomerulskih kapilara,
neto ultrafiltracioni pritisak (P uf = DP – Dp) pada na 0 i filtracija prestaje.
Ovo se naziva ekvilibrijum filtracionih pritisaka.

Promene u razlici hidrostatskih pritisaka (DP) retko utiču na promene u JGF

jer autoregulatorni mehanizmi održvaju pritisak u glomerulskim kapilarima
uprkos velikih promena u sistemskom krvnom pritisku. JGF kod bolesnika
sa blagom i umerenom hipertenzijom obično je normalna. Me|utim,
promene u krvnom pritisku van raspona autoregulacije menjaju i
hidrostatski pritisak u glomerulskim kapilarima i JGF: u cirkulatornom
kolapsu JGF je znatno smanjena i obrnuto, kod ekstremne hipertenzije
hidrostatski pritisak u glomerulskim kapilarima i JGF se povećavaju uprkos
10

značajnom povećanju preglomerulske vaskularne rezistencije. Važno je da

se naglasi da raspon autoregulacije nije fiksiran – autoregulacija je
smanjena kod kontrakcije volumena ekstraćelijske tečnosti; ovaj efekat kao
i smanjen volumen cirkulišuće tečnosti imaju značajnu ulogu u redukciji
JGF koja prati hipovolemijski šok. Renalna autoregulacija modifikovana je i
kod hronične teške hipertenzije, što ima za posledicu smanjenje i protoka
krvi i JGF. Izgleda da je ovo pre rezultat strukturnog nego funkcionalnog
suženja lumena arteriola koje se razvija kao posledica dugotrajnog
povećanja renalnog perfuzionog pritiska. Promene u razlici hidrostatskih
pritisaka mogu da se jave i kod akutne urinarne opstrukcije i nekih oblika
akutne insuficijencije bubrega.
Onkotski pritisak plazme odre|uje koncentracija proteina, naročito
albumina. Hipoptoteinemija udružena sa teškom malnutricijom često je
praćena sniženjem JGF.
JGF zavisi i od protoka krvi tj. plazme kroz glomerul. U normalnim
fiziološkim uslovima vazokonstriktorne (angiotenzin II, norepinefrin) i vazo-
dilatatorne (prostaglandini, bradikinin) supstance u maloj meri uti~u na
JGF i kod značajnog smanjenja, odnosno povećanja renalnog protoka krvi i
plazme, ali u patološkim stanjima one mogu da imaju važnu ulogu.
Kod smanjenja intravaskulatnog volumena tečnosti dolazi do hipoperfuzije
i to je praćeno smanjenjm JGF.
Jedna od odrednica JGF je permeabilnost glomerulskih kapilara.
Koeficijent ultrafiltracije (Kf) je proizvod propustljivosti glomerulskih
kapilara za vodu i površine kapilarnog zida preko koje se vrši filtracija. Kf
se menja samo u uslovima disekvilibrijuma filtracionih pritisaka koji odre|
uju i drugi faktori tj. renalni protok plazme. U mnogim patološkim stanjima
(nefrotski sindrom sa minimalnim promenama, akutna bubrežna
insuficijencija, akutno i hronično smanjenje volumena ekastraćelijske
tečnosti, kongestivna srčana insuficijencija) smanjenje Kf je glavni faktor
koji utiče na pad JGF, iako i drugi činioci tome doprinose.
Razni hormoni i vazoaktivne supstance (ADH, angiotenzin II, kateholamini,
prostaglandini, acetilholin i histamin) utiču na JGF uglavnom smanjujući Kf.
Ove supstance menjaju površinu kapilara preko koje se obavlja filtracija
 11

direktnim dejsvom na kontraktilne elemente mezangijumskih ćelija, koji,

kada su stimulisani, zatvaraju male kaplilarne kanale ("pore") i smanjuju
filtracionu površinu unutar glomerula.

Očuvanje JGF

Autoregulacija JGF
U toku sistemskih cirkulatornih poremećaja (kongestivna srčana insufi-
cijencija, smanjenje volumena ekstraćelijske tečnosti), naročito ako su
praćeni hipotenzijom, homeostatski mehanizmi nastoje da očuvaju JGF.
Jedan od ovih mehanizama je autoregluacija renalnog protoka krvi.
Autoregulacija renalnog protoka krvi je delom posredovana miogenim
odgovorom aferentne arteriole – dilatacija kao odgovor na smanjenje
renalnog perfuzionog pritiska. Ova dilatacija služi da se sačuva
hidrostatski pritisak u glomerulskim kapilarima. Pokazano je da se kod
odraslih eksperimentalnih životinja hidrostatski pritisak u glomerulskim
kapilarima i JGF simultano održavaju stimulacijom oslobađanja renina i
selektivnim vazokonstriktornim dejstvom angiotenzina II na eferentnu
arteriolu. Kod mladih eksperimentalnih životinja sistem renin-angiotenzin
aktiviran je i u bazalnim uslovima i one imaju ograničenu sposobnost da ga
dalje aktiviraju pod dejstvom raznih stimulusa, a ograničeno je i reago-
vanje vaskularnih struktura na konstriktorno dejstvo angiotenzina II. Svi ovi
faktori mogu da ograniče njihovu sposobnost za autoregulaciju JGF kao
odgovor na hipotenziju ili hipoperfuziju.

Tubuloglomerulski feedback mehanizam

Tubuloglomerulski feedback mehanizam doprinosi autoregulatornom
održavanje renalnog protoka krvi i JGF. Glomerulske i tubulske funkcije su
blisko povezane: iznenadne promene u JGF praćene su simultanim,
paralelnim kompenzatornim promenama u tubulskoj reapsorpciji, tako da
ekskrecija urina ostaje relativno konstantna (glomerulskotubulski balans).
Jedan od mehanizama koji doprinosi glomerulskotubulskom balansu je
tubuloglomerulski feedback sistem. Funkcionisanje ovog sistema
12

omogućuju bliski anatomski odnosi Henleove petlje i aferentne i eferentne

arteriole glomerula sa kojima čine jukstaglomerulski aparat. Promene u
protoku tj. prilivu tečnosti u Henleovu petlju ili u koncentraciji jona u
Henleovoj petlji registruje makula densa i kao signal prenosi na vaskularne
strukture glomerula koje, podešavajnjem vaskularne rezistencije,
u~estuvuju u kontroli JGF. Pokazano je da povećanje protoka kroz Henleovu
petlju dovodi do smanjenja JGF; ako se protok smanji, JGF se povećava da
bi se priliv u distalni nefron vratio na normalu. Uloga tubuloglomerulskog
feeback sistema je, dakle, da održava konstrantan priliv vode i soli u
distalne segmente nefrona, gde je reapsorpcija precizno regulisana, da bi
se odražao balans tečnosti u organizmu. Pošto se sve komponente sistema
renin – angiotenzin nalaze unutar jukstaglomerulskog aparata, lokalno
stvaranje angiotenzina II moglo bi da kontroliše tonus aferentne i eferentne
arteriole i na taj način reguliše protok krvi kroz bubreg i JGF.

Broj funkcionalnih nefrona i JGF

JGF celog bubrega je proizvod ja~ine glomerulske filtracije po

pojedina~nom nefronu i broja nefrona preko kojih se vrši filtracija.
Nefrogeneza, tj.formiranje novih nefrona kod ljudi završava se do 36.
nedelje gestacije. Redukcija funkcionale renalne mase (na pr. hirurška
ekscizija) dovodi do pove}anja JGF u preostalim nefronima i to je u
potpunosti rezultat pove}anja JGF po pojedina~nom nefronu sa
hiperfunkcijom i hipertrofijom preostalih nefronskih jedinica. Kada je
nefrogeneza završena ne dolazi do pove}anja broja nefrona niti stavranja
novih nefrona.
Stimulus za kompenzatornu hipertrofiju posle gubitka renalnog tkiva još
nije poznat. Kod ljudi smanjenje funkcionalma renalne mase dovodi do
pove}anja JGF u preostalom renalnom tkivu i do njegove hipertrofije.
Kompenzatorno pove}anje JGF zapa`eno je i posle destrukcije renalnog
tkiva kod unilateralnog vezikoureteralnog refluksa i pijelonefritisa kod
dece, unilateralne agenezije ili posle nefrektomije. Ono mo`e da dovede do
oporavka od 70-100% ukupne bubre`ne funkcije. Kompenzatorna
 13

hipertrofija manifestuje se pove}anjem bubrega i lako se otkriva

ultrazvu~nim pregledom.
Kod `ivotinja sa razli~itim, eksperinetalno izazvanim bolestima, razvoj
nefrona s hiperfiltracijom ukazuje na mogu}nost da je i oporavak JGF, koji
prati inicijalni insult u humanim bolestima, delom rezultat kompenzatornog
pove}anja JGF po pojedina~nom nefronu u nezahva}enim , a ne samo
izle~enja ošte}enih nefrona.
Zna~i, iako akutno smanjenje broja nefrona dovodi do smanjenja JGF u
celom bubregu, ovo smanjenje je zna~ajno ubla`eno kompenzatornim
pove}anjem JGF po pojedina~nom nefronu u preostalim nefronima. Sa
daljim gubitkom funkcionalnih nefrona, kompenzarorno pove}anje JGF po
pojedina~nom nefronu opada i JGF celog bubrega se smanjuje. Znatna
kompenzatorna hipertrofija hiperfiltrišu}ih nefrona pra}ena je razvojem
fokalne segmentne glomeruloskleroze koja se klini~ki manifestuje
proteinurijom, hipertenzijom i hroni~nom bubre`nom insuficijencijom.

FUNKCIJA TUBULA

Primarna funkcija tubula je reapsorpcija glomerulskog filtrata. Procesima

reapsorpcije i sekrecije tubuli odr`avaju volumen ekstra}elijske te~nosti,
elektrolitnu i acidobaznu homeostazu, odr`avaju koncentracije supstrata
na normalnom nivou i ekskretuju razli~ite organske supstance i lekove.
U tubulima bubrega normalno se reapsorbuje 99% soli i vode filtrovane
preko glomerula i to oko 70% u prokismalnom tubulu. Proksimalni tubul
reapsorbuje vodu, Na, K, glikozu, amino kiseline, bikarbonate, fosfate, Ca i
organske supstance.
Primarna funkcija Henleove petlje je koncentrisanje i diluiranje urina. Oko
10-15% filtrovanog Na i vode se reapsorbuje u Henleovoj petlji, a ostatak
od 10-15% u distalnom tubulu i sabirnom kanali}u. Za razliku od
proksimalnog tubula, koji reapsorbuje veliku koli~inu glomerulskog filtrata,
u distalnom nefronu vrši se fino regulisanje ekskrecije soli i vode.

Proksimalni tubul
14

Proksimalni tubul reapsorbuje gotovo svu filtrovanu glikozu, amino kiseline,

fosfate i bikarbonate i više od polovine Na, Cl i vode.
Natrijum
Oko 60% filtrovanog Na i 50% filtrovanog Cl aktivno se reapsorbuje u
proksimalnom tubulu. Tri transportna sistema na apikalnoj membrani u
sadejstvu sa transportnim sistemom bazolateralne membrane (Na-K-ATP-
asa) u~estvuju u repasorpciji Na: 1. transport Na udru`en sa transportom
amino kiselina, glikoze, fosfata; 2. Na - H imenjiva~; i 3. natrijumovi kanali.
1.) Transport Na odigrava se uz utrošak energije koja nastaje iz ATP pod
dejstvom Na-K-ATP-ase na bazolateralnoj membrani tubulske }elija: 3 jona
Na transportuju se iz }elije u peritubulski prostor (kapilare) u zamenu za 2
jona K (primarni aktivni transport). Niska intra}elijska koncentracija Na
nastala aktivnim pumpanjem Na iz }elije stvara stalni elektrohemijski gra-
dijent za Na izme|u tubulske te~nosti i }elije, što omogu}uje difuziju Na iz
lumena u }eliju kroz apikalnu (luminalnu) membranu. Ulazak Na u }eliju
udru`en je sa reapsorpcijom amino kiselina, glikoze, fosfata, sulfata i
organskih kiselina (sekundarni aktivni transport; kotransport) pomo}u
razli~itih transportnih proteina (nosa~a) ~etkastog pokrova apikalne
membrane (Shema 1).
2.) U nekim segmentima tubula aktivni transport Na kroz apikalnu
membranu (iz lumena u }eliju) dešava se izmenom sa H jonima
(sekundarni aktivni transport, kontratransport). H joni sekretovani na ovaj
na~in u~estvuju u reapsorpciji bikarbonata. Transport Cl kroz apikalnu
membranu udru`en je sa Na- H izmenom (tercijarni aktivni transport).
3.) Selektivni natrijumovi kanali u odre|enim segmentima tubula
omogu}uju difuziju Na shodno njenovom koncentracionom gradijentu.
Transport neelektrolitnih supstanci (glikoze, amino kiselina) kroz
bazolateralnu membranu iz }elije u peritubulski prostor dešava se
uglavnom olakšanom difuzijom posredstvom nosa~a, bez utroška energije.
Kalijum
Kalijum se kompletno reapsorbuje iz glomerulskog filtrata i to 70-
75% u proksinalnom tubulu, oko 25% u Henleovoj petlji i ponekd malo i u
sabirnom kanali}u. Ukupna koli~ina koja se ekskretuje urinom je K
 15

sekretovan najve}im delom u distalnom tubulu i sabirnom kanali}u i nešto

malo u proksimalnom tubulu i Henleovoj petlji. Reapsorpcija K du`
proksimalnog tubula iz lumena u }eliju dešava paracelularnom difuzijom
(60%), aktivnim transprortom (20%) i prate}i reapsorpciju Na i vode
(20%). K izlazi iz }elije u peritubulski prostor kroz kalijumove kanale
kotransportom sa Cl (KCl kotransport). U Henleovoj petlji K se reapsorbuje
iz lumena u }eliju pomo}u Na/K/2Cl kotransportera koji funkcioniše
udru`eno sa Na/H izmenjiva~em i Cl/HCO3 izmenjiva~em; K izlazi iz }elije
kroz bazolateralne kalijumove kanale i kotransportom sa Cl.
Sekrecija K u distalnom tubulu i sabirnom kanali}u odigrava se u 2 faze: K
ulazi u }eliju kroz bazolateralnu membranu pomo}u Na-K-ATP-aze, a izlazi
iz }elije u tubulsku te~nost difuzijom kroz kalijumove kanale shodno
povoljnom elektrohemijskom gradijentu, a u distalnom tubulu i pomo}u KCl
kotranspotera. Sekrecija K dešava se kada je koncentracija K u
peritubulskoj te~nosti pove}ana tj. kod velikog unosa K, ekspanzije
volumena ekstra}elijske te~nosti i kao odgovor na aldostareon ili
vazopresin. K se reapsorbuje kada je pove}ana koncentracija K u lumenu i
kada postoji deficit K u organizmu.
Pove}ani unos K ili hiperkalijemija stimuli`e sekreciju K i osloba|anje aldo-
sterona. Metaboli~ka acidoza smanjuje sekreciju K.
Glikoza
Glikoza se skoro kompletno reapsorbuje iz glomerulskog filtrata u
proksimalnom tubulu sve dok se ne dostigne bubre`ni prag (koncentracija
glikoze u plazmi pri kojoj je reapsorpcija glikoze maksimalna); tada, pri
koncentracijama u plazmi iznad 180mg%, sve ve}e koli~ine glikoze
pojavljuju se u urinu. Transport glikoze iz lumena u }eliju tubula kroz
apikalnu membranu udru`en se sa aktivnim transportom Na (sekundarni
aktivni transport, kotransport) posredstvom nosa~a, a izlazak iz }elije
kroz bazolateralnu membranu u peritubulske kapilare difuzijom, tako|e
posredstvom nosa~a.
Amino kiseline
Amino kiseline se tako|e reapsorbuju kotransportom sa Na pomo}u
sistema trasportnih proteina koji mogu da budu specifi~ni za grupu amino
16

kiselina i imaju visok kapacitet ali malu specifi~nost za pojedinu amino

kiselinu. Osim toga, postoje i specifi~ni, individualni transportni sistemi
koji imaju nizak kapacitet ali visoku specifi~nost.
Fosfati
U tubulima bubrega normalno se reapsorbuje 80-95% filtrovanih
fosfata; u proksimalnom tubulu preko 70%, a ostatak u Henleovoj petlji i
distalnom tubulu. Fosfati se reapsorbuju Na-zavisnim kotransportnim
sistemom lociranim na ~etkastom pokrovu apikalne membrane; izlazak
iz }elije u peritubulski prostor dešava se najverovatnije pasivnom
difuzijom shodno koncentracionom gradijentu. PTH inhibira reapsorpciju
fosfata u proksimalnom i distalnom tubulu i izaziva fosfaturiju. Promene u
ekskreciji fosfata paralelne su promenama u ekskreciji Na. Na ekskreciju
fosfata u velikoj meri uti~e koncentracija P u krvi i balans fosfata.
Pove}anje ili smanjenje unosa fosfata pra}eno je smanjenjem odnosno
pove}anjem njihove ekskrecije urinom. Kalcitonin, glikoza, glukagon i
glikokortikoidi pove}avaju, a hormon rasta i insulin smanjuju ekskreciju
fosfata.
Kalcijum
U normalnim uslovima 95-99% filtrovanog Ca reapsorbuje se u
tubulima bubrega: 60-70% u proksimalnom tubulu, 20% u Henleovoj petlji,
10% u distalnom i oko 5% u sabirnom kanali}u tako da se 1- 3% od
filtrovane koli~ine ekskretuje urinom. Reapsorpcija u proksimalnom tubulu
i Henleovoj petlji vezana je za reapsorpciju Na u vode; reapsorpcija u
distalnom tubulu nije zavisna od reapsorpcije Na. Ca se iz lumena
reapsorbuje u }eliju pasivno, shodno povoljnom koncentracionom
gradijentu, kroz kalcijumove kanale na apikalnoj membrani. Ca izlazi iz }
elije nasuprot koncentracionom gradijentu posredstvom jedog od 2
bazolateralna transportna sistema; a) Ca2 ATP-aza (Ca pumpa) ili b) Ca/Na
izmena. Osim što posti`u neto reapsorpciju Ca, ova dva bazolateralna
transportna mehanizma odr`avaju nisku intra}elijsku koncentraciju Ca.
Mnogi faktori mogu da uti~u na tubulsku reapsorpciju i time i na
ekskreciju Ca. Reapsorpcija Ca se smanjuje, a ekskrecija i Ca i Na se
pove}ava kod ekspanzije volumena eksta}elisjske te~nosti. Ekskrecija Ca
 17

se pove}ava i kod akutne infuzije NaCl, u metaboli~koj acidozi, kod

restrikcije fosfata, hiperkalcemije, pove}anog unosa NaCl hranom, davanja
furosemida,glikoze, insulina, hormona rasta, glukagona i kortikosteroida.
Ekskrecija Ca se smanjuje kod kontrakcije volumena ekstra}elijske
te~nosti , u metaboli~koj alkalozi, kod pove}anog unosta fosfata, prilikom
terapije tijazidima i amiloridom.
PTH je najva`niji hormonski ~inilac koji odre|uje ekskreciju Ca. PTH
smanjuje ekskreciju Ca delom smanjuju}i JGF preko smanjenja Kf, a delom
pove}avaju}i njegovu reapsorpciju stimulisanjem aktivnosti adenilne
ciklaze.
Magnezijum
Filtrovani magnezijum reapsorbuje se du` nefrona, najve}im delom u
Henleovoj petlji. Apsorpcija Mg u }eliju kroz apikalnu membranu je
pasivna, a izlazak iz }elije u peritubulski prostor dešava se ili izmenom sa
Na ili pasivnom difuzijom. Mg se tako|e transportuje paracelularnim
putem. Ovo paracelularno kretanje Mg zavisi od transporta NaCl i
povoljnog elektrohemijskog gradijenta, i zbog toga faktori koji uti~u na
transport NaCl, uti~u i na transport Mg. Deficit Mg i hipokalcemija, PTH,
kalcitonin i glukagon stimulišu reapsorpciju Mg, a hiperkalcemija i
hipermegnezijemija smanjuju. Diuretici koji deluju na nivou Henleove petlje
(furosemid, etakrinska kiselina) izazivaju ekscesivnu ekskreciju Mg.

Organska jedinjenja
U proksimalnom tubulu nalaze se sekretorni transportni sistemi za
organske anjone i katjone, odnosno organske kiseline i baze. Endogene i
egzogene slabe kiseline aktivno se sekretuju preko sistema za organske
kiseline; one uklju~uju para – amino- huipurat, penicilin i druge lekove,
kreatinin i acidum uricum. Organske baze koje se aktivno sekretuju su
holin, gvanidin, histamin, razna kvaternerna amonijumska jedinjenja,
morfin, prokain i mnogi lekovi.

REGULACIJA VOLUMENA, SASTAVA I OSMOLALITETA

EKSTRA]ELIJSKE TE^NOSTI
18

Natrijum je glavni katjon ekstra}elijske te~nosti. Koncentracija Na,

odnosno NaCl odre|uje osmolalnost ekstra}elijske te~nosti. U ve}ini
slu~ajeva osmolalnost se odr`ava konstantnom preko promena u unosu i
urinarnoj ekskreciji vode. Volumen ekstra}elijske te~nosti uglavnom zavisi
od koli~ine Na (NaCl) u organizmu. Promene u koli~ini Na dovode do
paralelnih promena u volumenu ekstra}elijske te~nosti: retencija Na
izaziva ekspanziju, a deficit Na dovodi do kontrakcije volumena.

Regulacija volumena ekstraćelijske tečnosti

Kontrola natrijuma
Kontrola ekskrecije Na je deo kontrolnog sistema koji reguliše volumen i
distribuciju ekstra}elijske te~nosti izme|u plazme i intesticijumske
te~nosti.

Unos
Dnevni unos Na, najviše u obliku NaCl, zavisi od dijetnih navika i varira od
manje od 30 mmol (l,75g NaCl) do više od 300 mmol (17,5 g NaCl). Pri
unosu Na unutar raspona od 30–300mmol/ 24h, balans Na odr`ava se
odgovaraju}im promenama u renalnoj eliminaciji i mnogo manje u
nerenalnoj eliminaciji Na. Unos vode je uglavnom regulisan promenama u
osmolalnosti ekstra}elijske te~nosti; ako se koli~ina soli u ekstra}elijskoj
te~nosti menja, sadr`aj vode, a time i volumen, menja}e se u istom
pravcu. Kontrola prometa NaCl zato uti~e na promet vode, mada je
ekskrecija vode kontrolisana odvojenim sistemom.

Ekskrecija
Pri promenama u unosu, volumen ekstra}elijske te~nosti, a indirektno i
osmolalnost telesnih te~nosti odr`avaju se stabilnim zahvaljuju}i kontroli
ekskrecije Na i Cl. Kada unos Na varira u širokim tolerantnim granicama to
 19

se posti`e renalnom ekskrecijom viška unetog Na (tj. koli~ine koja

premašuje nerenalne gubitke i koli~inu Na koja je potrebna za rast).

Povezanost kontrole NaCl i vode

Generalno, promene u volumenu ekstra}elijske te~nosti kontrolišu
ekskreciju Na, dok promene u osmolalnosti kontrolišu ekskreciju vode.
Osmoregulatorni sistem odr`ava osmolalnost telesnih te~nosti u uskim
granicama dejstvom na `e| i na osloba|anje ADH. Pove}anje ili smanjenje
osmolalmosti ekstra}elijske te~nosti samo za 1-2% dovoljno je da izazove
produkciju urina maksimalne ili minimalne osmolalnosti. Pošto je Na
( NaCl) glavna osmotski aktivna supstanca u ekstra}elisjkoj te~nosti,
glavna odrednica volumena ekstra}elijske te~nosti je sadr`aj NaCl u
organizmu.
Sled doga|aja koji prate umerenu redukciju volumena ekstra}elijske
te~nosti ilustruju ovaj princip: primarni odgovor na smanjenje volumena
ekstra}elijske te~nosti je smanjenje ekskrecije Na što dovodi do
prolaznog pove}anja koncentracije Na, lake hiperosmolalnosti, `e|i i unosa
vode. Zna~i, sa pove}anjem Na Cl u organizmu dolazi do proporcionalne
retencije vode sve dok se ne povrati normalan volumen. Sli~no, stanja
abnormalne retencije NaCl pra}ena su proporcionalnom retencijom vode;
rezultat je ekspanzija volumena ekstra}elijske te~nosti koja mo`e da
dovede do edema.
Renalna kontrola ekskrecije NaCl i vode odigrava se interakcijom 2
povezana feedback mehanizma: 1) mehanizam koji reaguje na promene
volumena i koji je glavni regulator ekskrecije Na, ali koji tako|e direktno
uti~e na ekskreciju vode; i 2) mehanizam koji reaguje na promene u
osmolalnosti koji je u ve}ini slu~ajeva glavni regulator renalne ekskrecije
vode.
Sistemi koji regulišu renalnu ekskreciju NaCl i vode funkcionišu kao
negativni feedback (negativna povratna sprega) u kojem se odstupanja od
normalnog ili "`eljenog" stanja osete i izazivaju odgovore suprotne
od inicijalnog stimulusa.Feedback petlja ove vrste sastoji se od aferentne
(senzorne) komponente, eferentne komponente i efektornog organa.
20

Senzori za ekskreciju NaCl locirani su na nekoliko mesta u organizmu; neki

su u samom bubregu, drugi udaljeni od njega (intrarenalni, intratorakalni,
atrijalni receptori, receptori u veni porte i hepati~nim venama, u intersti-
cijumskom prostoru, centralnom nervnom sistemu). Termin eferentna
komponenta odnosi se na procese koji prenose signal efektornom organu
da podesi ekskreciju Na kao odgovor na odstupanje od normalnog. Postoje
mnogi prenosioci signala uklju~uju}i intrarenalne, nervne i
hormonske.Efektorni organ je bubreg.
Ja~ina renalne ekskrecije Na predstavlja razliku izme|u ja~ine glomerulske
filtracije Na i ja~ine tubulske reapsorpcije Na. Ekskrecija Na regulisana je
tako da se odr`ava proporcionalni odnos izme|u koli~ine filtrovanog i
reapsorbovanog Na. Promene u volumenu ekstra}elijske te~nosti uti~u na
tubulsku reapsorpciju Na u tolikoj meri da nema potrebe da do|e do
istovremenih promena u JGF. Ekspanzija volumena ECT (ekstra}elijske
te~nosti) pra}ena je smanjenom reapsorpcijom Na u proksimalnom tubulu
(pove}anom ekskrecijom Na), dok kontrakcija volumena ECT dovodi do
pove}ane frakcione reapsorpcije Na u proksimalnom tubulu (smanjene
ekskrecije Na). Ekspanzija volumena tako|e inhibira reapsorpciju Na u
Henleovoj petlji i sabirnom kanali}u.
Pokazano je da fizi~ki faktori koji deluju u peritubulskim kaplilarima tako|e
uti~u na transport Na u tubulima. Balans izme|u hidrostatskih i onkotskih
pritisaka menja se u toku ekspanzije volumena ECT, tako da smanjen
onkotski pritisak u peritubulskim kapilarima dovodi do smanjenja
reapsorpcije Na. Pove}anje koncentracije proteina, koje dovodi do
pove}anog onkotskog pritiska, pove}ava aktivnu reapsorpciju Na u
proksimalnom tubulu.
Renalni nervi nemaju centralnu ulogu u regulaciji ekskrecije Na, odnosno u
svakodnevnom odr`avanju balansa Na, iako oni uti~u na renin-
angiotenzin sistem.

Humoralni faktori koji utiču na ekskreciju Na

Renin-angiotenzin- aldosteron sistem (RAAS)

 21

Aldosteron povećava reapsorpciju Na u sabirnom kanaliću stimulišuć}i Na-

K-ATP-azu na bazolateralnoj membrani i na taj način pove}ava izlazak Na iz
}elije u peritubulski prostor, a tako|e olakšava difuziju Na iz lumena u
ćeliju kroz apikalnu membranu. Sekreciju aldosterona stimuliše angiotenzin
II, ACTH i visoka koncentracija K u plazmi. Produkciji angiotenzina II
prethodi osloba|anje renina, što zavisi od perfuzije bubrega odnosno od
volumena ekstra}elijske te~nosti. Zato smanjenje volumena ECF dovodi
do osloba|anja renina, stvaranja angiotenzina II, produkcije aldosterona i
retencije Na od strane bubrega. Ekspanzija volumena pra}ena je serijom
suprotnih efekata.

Kateholamini
Norepinefrin smanjuje protok plazme kroz bubreg, JGF i ekskreciju Na, dok
dopamin ima suprotno dejstvo.

Atrijalni natriuretski peptid (ANP)

ANP je sistemski i renalni vazodilatator, pova}ava JGF i ima sna`no
natriuretsko dejstvo. ANP izaziva vazodilataciju arterije arkuate i aferentne
arteriole, što dovodi do pove}anja koeficijenta ultrafiltracije. Smanjuje
reapsorpciju Na u proksimalnom tubulu, a reapsorpcija u sabirnom
kanali}u je direktno inhibirana što najviše doprinosi fiziološkom
natriuretskom dejstvu ovog hormona.
Osim toga, ANP inhibira osloba|anje renina i antagonist je presornom
efektu angiotenzina II. Stimulus za osloba|anje ANP je dilatacija sr~anih
pretkomora, čiji je glavni fiziološki uzrok ekspanzija volumena
ECF.Kontrakcija volumena ima inhibitorno dejstvo na osloba|anje ANP.
Izgleda da postoji još nekoliko, verovatno bar još jedan fiziološki aktivan
natriuretski hormon čije je glavno mesto delovanja sabirni kanali}, a koji se
izgleda stvara u hipotalamusu.

Prostaglandini
Prostaglandini (PGE2 i PGI2) imaju vazodilatatorno i natriuretsko
dejsvo.Aktivnost sistema kalikrein-kinin se pove}ava kod ekspanzije
22

volumena ECF- kao vazodilatatori i natriuretici oni pove}avaju JGF i

smanjuju tubulsku reapsorpciju Na.

Osmolalnost ekstraćelijske tečnosti

Kontrola volumena ekstraćelijske tečnosti u velikoj meri je rezultat precizne

kontrole balansa vode održavanjem osmolalnosti ekstra}elijske tečnosti u
uskim fiziološkim granicama (275 –300 mOsm/ kg H2O). Unos vode je
neophodan da bi se nadoknadili nerenalni i renalni gubici. Glavni stimulus
za žeđ je povećanje osmolalnosti ekstraćelijske tečnosti (obično zbog
porasta koncentracije Na u plazmi) koje izaziva osmotsku ekstrakciju vode
iz specijalizovanih }elija u prednjem hipotalamusu. Smanjenje efektivnog
volumena plazme tako|e stimuliše žeđ verovatno aktivacijom
baroreceptora u karotidnom sinusu, ali i direktnim dejstvom angiotenzina II
na centar za žeđ. Najveći deo vode gubi se preko bubrega. Nerenalne
gubitke čini uglavnom insensibilni gubitak (preko kože i pluća). Minimalna
količina vode ekskretovane preko bubrega je ona koja je potrebna za
dnevnu eliminaciju urinom rastvorenih supstanci pri masksimalnoj
koncentraciji urina (1200 mOsm/kg). Maksimalni toleranti unos vode je
volumen potreban za dnevnu eliminaciju rastvorenih supstanci pri
minimalnoj koncentraciji urina (40 mOsm/kg). Kod odraslih osoba da bi se
eliminisalo 720 mosm/dan urinarna ekskrecija vode treba da bude u
rasponu od 0,6 –18 litara.
Osmolalnost ekstraćelijske tečnosti odre|uje Na i Cl, a ponekad glikoza ili
supstance date i.v. (kontrastna sredstva, manitol). Regulacija balansa vode
preko žeđi i kontrole ekskrecije obično obezbeđuje sadržaj vode u
organizmu koji održava normalnu osmolalnost ekstraćelijske tečnosti.
Granice maksimalne odnosno minimalne ekskrecije vode odre|uju urinarna
ekskrecija rastvorenih supstanci i renalni mehanizmi koncentracije i
dilucije. Ekskrecija vode kontrolisana je feedback sistemom, sličnom onom
koji kontroliše Na, koji ima aferentnu, eferentnu i efektornu komponentu.
Efektorna komponenta
 23

Sposobnost da se ekskretuje i koncentrovani i diluirani urin zasniva se na

tri karakteristike bubrega:
1. sposobnost da se reapsorbuju supstance bez vode u delu
nefrona
1. postojanje mehanizma koji održava i povećava osmolalnost
intersticiujuma medule
2. promenljiva propustljivost za vodu distalnog nefrona

Protivstrujna izmena i "umnožavanje"

Anatomski raspored različitih struktura u meduli-ascendentnog i desce-

ndentnog kraka Henleova petlje, sabirnog kanalića, ascendentnih i
descendentnih vasa recta – i njihovi me|usobni odnosi su takvi da oni
zajedno čine renalni protivstrujni "umnoživač", koji je bitan za proces
koncentrisanja urina i koji koristi isti izvor energije i za diliranje i za
koncentrisanje. Henleove petlje 1/3 do 1/5 svih nefrona uranjaju duboko u
medulu, a zatim se vra}aju u koru. Paralelno sa Henleovim petljama le`e
vasa recta (petlje peritubulskih kapilara) koje se tako|e spuštaju u medulu i
vra}aju u koru.
Da bi se izlu~io višak rastvorenih supstanci u mokra}i tj. da bi se
ekskretovala koncentrisana mokra}a potrebno je da se prethodno stvori
visoka osmotska koncentracija (hiperosmolalnost) u intersticijumskoj
tečnosti medule. Osmolalnost u meduli je mnogo veća nego u
ekstraćelijskoj tečnosti i progresivno se pove}eva od kore, gde je 300
mosm/l, do 1400mosm/l na vršku papile. Nekoliko procesa doprinose
primetnom pove}anju osmolalnosti u meduli: 1. aktivni transport jona u
intersticijum medule iz debelog segmenta uzlaznog kraka Henleove petlje,
2. aktivni transport jona (Na i Cl) iz sabirnog kanali}a u medularni
intersticijum i 3. difuzija velike koli~ine ureje iz sabirnog kanali}a u
intersticijum medule.
U debelom segmentu uzlaznog kraka Henleove petlje aktivno se
reapsorbuju Na, K koji ga prati i Cl u intersticijum medule gde se
koncentrišu, a zatim prenose krvlju koja prolazi kroz silazne krake vasa
24

recta nani`e u unutrašnju zonu medule, a tako|e difuzijom u silazmi krak

Henleove petlje. Na taj način se povećava hipertoničnost medule, a
tečnost u uzlaznom kraku H petlje progresivno se diluira. Hipertoni~nost
intersticijuma medule dovodi do progresivnog koncentrisanja tečnosti u
silaznom kraku Henleove petlje zbog difuzije Na i Cl iz intersticijuma u
lumen i pasivnog izlaska vode iz lumena u intersticijum. Te~nost na zavoju
petlje je koncentrovana (pove}ane osmolalnosti) i dalji transport Na, K i Cl
iz uzlaznog kraka petlje je olakšan. Dakle, tešnost koja ulazi u Henleovu
petlju je izotoni~na, na zavoju (vrhu) petlje je hipertonična, a tečnost koja
izlazi iz petlje i ulazi u distalni tubul je hipotoni~na tj. diluirana (Shema 2).
Kao što je rečeno, veći deo Na i Cl koji izlaze iz uzlaznog dela Henleove
petlje difunduje u silazne krake vasa recta i silazne krake Henleovih petlji.
Veći deo zatim difunduje u intersticijum na nivou paplia i pove}ava
njegovu osmolalnost, dok se ostali deo vra}a do uzlaznog kraka petlje i
ponovo transportuje u intersticijum. Ovo stalno ponavljanje reapsorpcije
NaCl iz debelog segmenta uzlaznog kraka petlje, zajedno sa prilivom
novog NaCl iz proksimalnog tubula u H. petlju, naziva se pritivstrujni
"umnoživač" jer reapsorbovani Na Cl koji se dodaje novopristiglom NaCl
povećava – "umnožava" njegovu koncentraciju.
Međutim, kada u meduli ne bi postojao poseban vaskularni sistem brzo bi
se odstranio višak rastvorenih supstanci i onemogućilo povećavanje
koncentracije u intersticijumu. Protok krvi kroz medulu ima dve važne
odlike:
1.) protok je veoma mali (1-2% od ukupnog protoka kroz bubrege) i spor i
zato je odstranjivanje rastvorenih supstanci minimalno;
2.) vasa recta funkcionišu kao protivstrujni izmenjivač čiji je mehanizam
takav da u njemu tečnost protiće kroz dugu U-cev čiji su kraci veoma blizu,
a zidovi propustljivi, tako da je između njih moguća razmena rastvorenih
supstanci i tečnosti. Dok krv teče niz silazni krak vasa recta nadole, NaCl i
urea difunduju iz intersticijuma u krv, a voda iz silaznog kraka u
intersticijum - osmotska koncentracija krvi u kapilarima progresivno raste i
na zavoju vasa recta je maksimalno 1200mosm/l. Zatim se krv uzlaznim
krakom vasa recta vra}a nagore i gotovo sav višak NaCl i ureje difunduje
 25

lako iz krvi nazad u intersticijumsku te~nost medule, a voda iz

intersticijuma difundovaće nazad u krv. Zbog toga je osmolalnost krvi koja
napušta medula samo neznatno veća nego što je bila kad je krv ušla u
vasa recta.kraka

Ekskrecija i reapsorpcija slobodne vode

Urinarna ekskrecija supstanci kod odraslih obi~no iznosi 5oo-16oo

mosm/dan. Ako je V protok urina (ml/min), a Uosm osmolalnost urina
(mosm/ml vode), produkt U osm x V je urinarna ekskrecija supstanci. Ako
se uzme da vrednost Uosm x V iznosi 720mosm/dan, bi}e potrebna
dnevna urinarna ekskrecija vode od 2483 ml da se eliminiše ova koli~ina
supstanci urinom koji je izotoni~an sa plazmom (ekvivalentno sa 1,72 ml/
min). Zna~i kada je urin izotoni~an sa plazmom osmolarni klirens (Cosm)
je jednak jačini protoka urina (Cosm = V x Uosm/Posm). Kada je ekskrecija
vode veća od ovoga, urin je hipotoni~an i V je ve}e od Cosm. Razlika
izme|u njih je klirens slobodne vode: CH2O = V – Cosm ili CH 2O = V x (1 -
Uosm/Posm).
Kada je vodena diureza maksimalna (Uosm = 40 mosm/ kg, C H 2O je mera
sposobnosti bubrega da ekskretuje slobodnu vodu. Kada je izlučivanje
vode manje od one količine koja je potrebna za ekskreciju izotoničnog
urina, urin je hipertoničan u odnosu na plazmu i Cosm je veće od V, tj.
CH20 je negativan. Izraženo kao pozitivna vrednost (Cosm-V) naziva se
reapsorpcija slobodne vode - TcH2O. TcH2O = V (Uosm - 1/Posm).

Antidiuretski hormon
Eferentna komponenta sistema koji reguliše ekskreciju slobodne vode i
reapsorpciju vode je ADH. Tečnost koja napušta ascendentni krak H petlje i
ulazi u distalni tubul je hipotoni~na u odnosu na plazmu i u toku diureze i
antidiureze. Osmolalnost finalnog urina odre|uje ADH koji reguliše
propustljivost za vodu distalnog tubula i sabirnog kanalića. Oslobađanje
26

ADH kontrolisano je preko osmoreceptora u hipotalamusu i baroreceptora

(aferentna komponenta sistema). Fiziološka uloga osmoreceptornog
mehanizma je regulisanje osmolalnosti telesnih tečnosti regulisanjem
ekskrecije ili reapsorpcije slobodne vode pod dejstvom ADH. Kod
normalnih osoba ADH se sekretuje kada osmolalnost plazme pre|e
vrednost od 285 mosm / kg H20. Maksimalno koncentrovani urin produkuje
se kada je nivo ADH u plazmi 5 pg/ ml, što se dešava kada je osmolalnost
plazme iznosi 293mosm/ kg H2O. U prisustvu ADH voda se reapsorbuje iz
sabirnog kanalića difuzijom, shodno koncentracionom gradijentu u
koncentrovaniju tečnost intersticijuma. Ovo dovodi do stvaranja visoko
koncentrovanog urina. U odsustvu ADH hipotoni~na te~nost iz debelog
ascendentnog kraka dalje se diluira jer se supstance reapsorbuju u
distalnom tubulu i sabirnom kanali}u. Javlja se vodena diureza sa
minimalnom količinom supstanci.
ADH povećava propustljivost sabirnog kanalića za vodu i ovo njegovo
dejstvo posredovano je cAMP. ADH se vezuje za specifi~ne receptore na
membrani, aktivira adenilnu ciklazu koja je vezana za membranu. Adenilna
ciklaza zatim stvara povećanu intra}elijsku koncentraciju cAMP, što dovodi
do promena u propustljivosti epitela tubula za vodu. Kretenje vode
stimulisano antidiuretskim hormonom udru`eno je sa agregacijom
intramembranoznih partikula apikalne membrane. Smatra se da ovi
agregati partikula pove}avaju vodene kanale kojima voda difunduje kroz
apikalnu membranu. Osim povećanja propustljivosti za vodu sabirnog
kanalića, izgleda da ADH ima druga važna dejstva koja olakšavaju
koncentrisanje urina. ADH selektivno pove}ava propustljivost za ureu dela
sabirnog kanali}a u unutrašnjoj meduli i tako olakšava koncentrisanje ureje
u ovoj regiji. ADH povećava i transport NaCl u debelom delu ascendentnog
kraka što pove}ava hipertoni~nost medule. I najzad, ADH povećava
glomerulsku filtraciju u jukstamedularnim nefronima: ovo povećava priliv
NaCl u nefrone koji imaju duge tanke segmente descendentnog kraka i na
taj način povećava hipertoničnost medule.
 27

ACIDOBAZNA RAVNOTEŽA

Bubrezi učestvuju u regulisanju acidobaznog sastava ekstraćelijske

tečnosti odr`avaju}i koncentraciju bikarbonata u plazmi na normalnom
nivou pomo}u dva procesa: 1. reapsorpcije filtrovanih bikarbonata
(uglavnom u proksimalnom tubulu) i 2. ekskrecije H jona (kiselina) u
obliku titrabilnog aciditeta (TA) i NH4 jona (u distalnom nefronu).
U metaboli~kim procesima stvaraju se neisparljive kiselina-sumporna,
fosforna, organske kiseline. Ovom endogenom produkcijom kiselina od 1-3
mmol/kg/dan kod zdrave odojčadi i dece, odnosno 1 mmol/kg/dan kod
odraslih osoba na normalnoj ishrani višestruko se povećava koncentracija
slobodnih H jona u odnosu na normalnu koncentraciju (pH 7,4) u
ekstra}elijskoj te~nosti. H joni se jednim delom odstranjuju iz organizma
vezivanjem sa bikarbonatima pri čemu se stvara voda i CO 2 koji se
eliminiše plućima. Koncentracija bikarbonata u plazmi se smanjuje, a u
cilju njihovog obnavljanja bubrezi ekskretuju višak H jona urinom. Urinarna
ekskrecija H jona (kiselina) pra}ena je stvaranjem novih bikarbonata u
koli~ini jednakoj onoj koja se troši na puferovanje endogenih kiselina
poreklom iz hrane i metabolizma. Osim toga, da bi se koncentracija
bikarbonata u plazmi odr`ala na normalnom nivou, tubuli bubrega treba da
reapsorbuju skoro celokupnu koli~inu bikarbonata koji se filtruju preko
glomerula (oko 4500 mmol/dan). Kada je koncentracija bikarbonata u
plazmi ispod renalnog praga od 24 mmol/l skoro 100% filtrovanih
bikarbonata se reapsorbuje; kada se koncentracija pove}a iznad tog nivoa,
višak bikarbonata ekskretuje se urinom. Reapsorpcija bikarbonata (a time i
acidifikacija finalnog urina) zavisi od sekrecije H jona. Znači, osnovni
mehanizam acidifikacije urina u kojoj učestvuju i proksimalni i distalni
tubuli je sekrecija H jona. I reapsorpcija bikarbonata i ekskrecija H jona
(kiselina) ostvaruje se sekrecijom H jona iz tubulske }elije u lumen tubula.
U proksimalnom tubulu acidifikacija je primarno rezultat reapsorpcije
bikarbonata: Proksimalni tubul normalno reapsorbuje oko 85% (80-90%)
28

filtrovanih bikarbonata i acidifikuje tubulsku tečnost do pH 6,7. U lumenu

tubula filtrovani bikarbonati vezuju se sa sekretovanim H jonima
stvaraju}i ugljenu kiselinu (H2CO3) koja u prisustvu ugljene anhidraze
četkastog pokrova apikalne membrane brzo disocira na H 2O i CO2. CO2 iz
lumena brzo difunduje u }eliju i u ravnoteži je sa peritubulskim CO 2. Ugljen
anhidraza u citoplazmi tubulske ćelije katalizuje reakciju između
citoplazmatskog CO2 i H2O: stvara se ugljena kiselina koja disocira na H i
HCO3: HCO3 se zatim reapsorbuje u krv, a H joni se sekretuju u lumen
tubula. Sekrecija H jona u proksimalnom tubulu, debelom segmentu
uzlaznog kraka Henelove petlje i početnom distalnom tubulu odvija se
pomoću Na/H izmenjivača na apikalnoj (luminalnoj) membrani. Pod
dejstvon Na-K-ATP-ase na bazolateralnoj membrani Na se aktivno
transpotruje iz ćelije u peritubulski prostor (i krv) u zamenu za K.
Koncentracija Na u ćeliji se smanjuje i to dovodi do pasivne apsorpcije Na
jona stvorenih u lumenu tubula disocijacijom filtrovanih bikarbonata
(NaHCO3). Da bi se odr`ala elektroneutrlnost, jedan jon H se sekretuje u
tubulsku tečnost za svaki jon Na koji se iz lumena apsorbuje u ćeliju.
Izmena Na i H predstavlja sekundarni aktivni transportni mehanizam.
Drugi, manje značajan mehanizam sekrecije H jona u ovim segmentima je
elektrogena, Na nezavisna sekrecija H jona posredovana H-ATP-asom na
luminalnoj membrani (primarni aktivni transport). Energija potrebna za
pumpanje H jona protiv koncentracionog gradijenta potiče od razgradnje
ATP.
Izlazak HCO3 iz ćelije u ekstraćelijsku tečnost (krv) je primarno elektrogeni
i pasivan preko elektrogenog Na/HCO3 kotransportnog mehanizma (1 Na i
3 HCO3 izlaze iz ćelije u ekstraćelijsku tečnost). Energija se dobija
poserdstvom Na-K-ATP-ase na bazolateralnoj membrani koja istiskuje iz
ćelije 3 Na u zamenu za 2 K jona. Znači i sekrecija H jona i izlazak HCO 3 iz
ćelije su Na zavisni sekundarni aktivni procesi (Slika 1).
U distalnom nefronu, uglavnom u kortikalnom i medularnom sabirnom
kanaliću sekrecija H jona rezultira reapsorpcijom preostalih oko 15%
bikarbonata smanjuju}i pH tubulske te~nosti ispod 6,4. Kada je
reapsorpcija filtrovanih bikarbonata kompletna, sekrecija H jona u urin i
 29

vra}anje HCO3 u krv se nastavlja: disocijacijom H2CO3 u ćeliji produkuju se

H joni i HCO3. HCO3 difunduje u krv što rezultira stvaranjem novih
bikarbonata, a sekretovani H joni u lumenu tubula vezuju se sa glavnim
nebikarbonatnim puferima urina-fosfatima (HPO4 2) i NH3 stvarajući H2PO4
(titrabilni aciditet) i NH4 jon koji se zatim ekskretuju urinom. Samo oko 1%
sekretovanih H jona prenosi se u urin u slobodnom stanju. U normalnim
uslovima pH uina je nizak (ispod 6,0), a ekskrecija bikarbonata
zanemarljivo je mala.
Amonijak se stvara u bubregu primarno iz glutamina. NH 4 se stvara u }
elijama proksimalnog tubula i sekretuje u lumen, a u završnom delu
proksimalnog tubula i Henleovoj petlji se reapsorbuje i akumulira u
intersticijumu gde u manjoj meri disocira na H i NH 3. NH3 zatim difunduje
u lumen sabirnog kanalića gde se vezuje sa skretovanim H jonima i u
obliku NH4 ekskretuje urinom. Kod odraslih osoba normalno se ekskretuje
oko 40 mmol NH4 dnevno i ovom uirnarnom ekskrecijom NH 4 stvara se oko
40 mmol novih bikarbonata dnevno. U hroničnoj metaboličkoj acidozi
ekskrecija NH4 može da se poveća i do 400 mmol/dan. I ekskrecija
titrabilnog aciditeta važna je u mehanizmu regeneracije bikarbonata.
Ekskrecijom TA stvara se oko 30 mmol novih bikarbonata dnevno.
U distalnom nefronu (kortikalnom i medularnom sabirnom kanali}u)
sekrecija H jona posredovana je H-ATP-asom (H pumpa) koja se nalazi na
luminalnoj membrani umetnutih ćelija (primarni aktivni transport). Ove }
elije sekrecijom H jona reapsorbuju preostale bikarbonate i titriraju HPO 4 u
H2PO4 i NH3 u NH4. Glavne ćelije, koje se nalaze do umetnutih, odgovorne
su za reapsorpcija Na i sekreciju K. Elektrogenom reapsorpcijom Na stvara
se lumen-negativna transepitelna razlika potencijala koja je pogodna za
sekreciju H jona (Slika 2).
Iz izloženog se može zaključiti da proksimalni tubul reapsorbuje glavni deo
filtrovanih bikarbonata, distalni nefron mnogo manji deo, ali značajno
doprinosi ukupnoj reapsorpciji bikarbonata i važan je za finu regulaciju
urinarne ekskrecije HCO3. U proksimalnom tubulu preovlađuje mehanizam
Na/H izmene, dok su H-ATP-ase vodeći mehanizmi u sabirnom kanaliću.
30

BUBREG KAO ENDOKRINI ORGAN

Prostaglandini
Prostaglandini su masne kiseline sa 20 atoma ugljenika. Prostaglandini
potiču iz arahidonske kiseline, koja se oslobađa iz fosfolipida ćelijske
membrane pod dejstvom enzima fosfolipaze A 2, kao odgovor na različite
stimuluse. Intraćelijski enzimi koji metabolišu arahidonsku kiselinu su
lipoksigenaza, ciklo-oksigenaza i citohrom P450 epoksigenaza. Krajnji
produkti koji nastaju su leukotrieni, prostaglandini, tromboksani i
prostaciklin (PGI2). Glavno mesto sinteze prostaglandina je kortikalni i
medularni sabirni kanalić. Glavni renalni prostaglandin je PGE 2, a u manjoj
meri sintetiše se PGE2a. Nestetroidni antiinflamatorni lekovi
(indometacin, ibuprofen, aspirin) smanjuju sintezu prostaglandina
inhibicijom ciklo-oksigenaze, a steroidi inhibicijom fosfolipaze. Antidiuretski
hormon i kinini stimulišu sintezu prostaglandina u medularnim
intersticijumskim ćelijama.
Prostaglandini izgleda nisu značajni u održavanju normalnog protoka krvi
kroz bubreg, ali ublažuju (moduliraju) smanjenje protoka koje nastaje pod
dejstvom vazoaktivnih agensa. Pokazano je da infuzija angiotenzina II,
norepinefrina ili stimulacija renalnih nerava dovodi do povećane sinteze
prostaglandina. Viši nivoi renina i angiotenzina II i relativno manja sinteza
prostaglandina verovatno su odgovorni za smanjen protok krvi kroz bubreg
novorođenčadi. Prostaglandini takođe utiču na renalnu ekskreciju vode i Na
smanjuju}i njihovu reapsorpciju.
PGE2 se suprotstavlja antidiuretskom efektu ADH: a) indirektno, smanjujući
reapsorpciju Na i Cl u ascendentnom kraku Henleove petlje i medularnom
segmentu sabirnog kanala i b) direktno, inhibirajući ADH stimulisanu
aktivnost adenilne ciklaze.
Uticaj prostalgandina na krvni pritisak nije jasan. Pošto je PGE 2 vazodilata-
tor, moglo bi se pretpostaviti da njegov nedostatak ima ulogu u
patogenezi hipertenzije. Kod osoba sa esencijalnom hipertenzijom manja
je sinteza prostaglandina nego kod normotenzivnih, a i mnogi
antihipertenzivni lekovi izgleda da povećavaju stvaranje prostaglandina.
 31

Osim toga, prostaglandini verovatno imaju ulogu u nekoliko bolesti

bubrega u dece. Promene u ekskreciji prostaglandina na|ene su u
glomerulskim (hemolitičko-uremijski sindrom, imunološki posredovani
glomerulonefritisi) i tubulskim bolestima (Bartterov sindrom i
hiperkalciurija).

Kalikrein – kinin
Kinini su vazoaktivni parakrini peptidi koji učestvuju u nizu funkcija
uključujući lokalni protok krvi kroz organe, sistemski krvni pritisak,
transepitelni transport vode i elektrolita, rast ćelija, propustljivost kapilara
kao odgovor na inflamaciju i druge. Tkivni kalikrein – kinin sistem sastoji
se od kininogena (supstrat), porodice enzima kininogenaza (serinske
proteaze, od kojih je najvažniji kalikrein), receptora bradikinina i kininaza.
Kalikreini oslobađaju kinine (bradikinin) iz substrata kininogena. Plazmatski
i tkivni kalikreini kodirani su razli~itim genima i imaju različite biohemijske
i funkcionalne karakteristike.
U bubregu se nalaze sve komponente kalikrein - kinin sistema i to
uglavnom u distalnom nefronu; mesta vezivanja bradikinina su tako|e u
distalnom nefronu, ali i u glomerulu. Infuzija bradikinina u renalnu arteriju
pove}ava protok krvi kroz bubreg i natriurezu ne utičući na JGF.
Mineralokortikoidi (aldosteron) povećavaju, a spironolakton smanjuje
koncentraciju kalikreina u urinu. Postoje dokazi da endogena produkcija
bradikinina utiče na renalnu funkciju i krvni pritisak. Kod hipertenzivnih
osoba koncentracija kalikreina u urinu je smanjena. Osim toga, prošto
stimuliše produkciju prostaglandina, deficijencija kalikreina verovatno
smanjuje sintezu prostaglandina. Poreme}aji u sistemu kalikrein - kinin na|
eni su ne samo kod hipertenzije, već i kod nekih bolesti bubrega i u
Bartterovom sindromu.

Renin – angiotenzin sistem

Renin–angiotenzin sistem (RAS) ima ključnu ulogu u regulaciji krvnog
pritiska, renalne hemodinamike i voden -elektrolitne homeostaze. Renin je
enzim kojeg sintetišu i oslobađaju jukstaglomerulske ćelije (grupa
32

mioepiteloidnih ćelija u aferentnoj arterioli na ulsaku u glomerul). U

cirkulaciji renin deluje na angiotenzinogen, stvara se angiotenzin I, koji se
pod dejstvom angiotenzin konvertuju}eg enzima (ACE) konvertuje u
vazoaktivni oktapeptid angiotenzin II. Angiotenzin II (ANG II) je snažni
sistemski vazokonstriktor, ali ima i parakrina dejsva, deluje lokalno na
mestu stvaranja u bubregu (Slika).
Angiotenzinogen (cirkulišući glikoprotein), prekursor angiotenzinskih
peptida, sintetišu razne ćelije, najvećim delom hepatociti. Angiotenzin-
konvertujući enzim prisutan je u mnogim tkivima ukljućujući bubreg, pluća,
endotel, crevni epitel, testise i mozak. Cirkulišući ACE najverovatnije
potiče iz vaskularnog endotela. Pod dejstvom ACE i sistemski i intrarenalni
ANG I konvertuju se u bubregu u ANG II. Veći deo intrarenalno stvorenog
ANG II ne stiže u sistemsku cirkulaciju tako da su značajnija njegova
intrarenalna, parakrina dejsva. Kao i ANG II, i ACE koji je lokalizovan u
endotelu glomerula reguliše intraglomerulsku hemodinamiku, a ACE koji se
nalazi u tubulima i peritubularno verovatno ima važnu ulogu u regulaciji
apsorpcije tubulske tečnosti i postglomerulske i medularne hemodinamike.
Osnovni mehanizmi koji regulišu oslobađanje renina su: 1. renalni
baroreceptor (vaskularni receptor u jukstaglomerulskim ćelijama aferentne
arteriole) i 2. makula densa. Do aktivacije renalnog baroreceptornog
mehanizma, odnosno stimulacije oslobađanja renina dolazi kod smanjenja
perfuzionog pritiska, što se dešava kod smanjenja arterijskog pritiska,
smanjenja volumena ECT i konstrikcije renalne arterije. U ovom
mehanizmu osloba|anje renina javlja se kao odgovor na promene u tonusu
zida aferentne arteriole (promene u prečniku arteriole, transmuralnom
gradijentu pritiska, tonusu renalnih simpatičnih nerava, miogenim i
elastičnim komponentama zida).Ćelije makule dense u distalnom nefronu,
koje su u bliskom kontraktu sa jukstaglomerulskim ćelijama, reaguju na
promene u sastavu tečnosti koja stiže do makule dense stimulišući ili
inhibirajući oslobađanje renina. Smanjenu koncentraciju Cl u lumenu
distalnog tubula "oseti" makula densa i to rezultira stimulacijom osloba|
anja renina. Međutim, stimulacija vaskularnog receptora je dominantan
faktor za oslobađanje renina.
 33

Sekrecija renina regulisana je mehanizmom negativne povratne sprege.

Angiotenzin II inhibira oslobađanje renina direktnim dejstvom na
jukstaglomerulske ćelije, za razliku od indirektnih efekata ekspanzije
voluma ECT, koji su rezultat povećane sinteze aldosterona.
Razne endogene i egzogene supstance takođe utiču na osloba|anje renina.
Povećana sekrecija renina udružena je ne samo sa smanjenjem volumena,
hiponatrijemijom, hipokalijemijom, vazodilatacijom, stimulacijom renalnih
nerava, uspravnim položajem, već nastaje i pod dejstvom kateholamina,
prostaglandina, bradikinina. Mnogi lekovi, kao što su diuretici i
vazodilatatori, povećavaju osloba|anje renina, dok ga propranolol, metil–
dopa i klonidin smanjuju. ACE inhibitori pove}avaju renin, ali znatno
smanjuju nivoe ANG II. Reninska aktivnost u plazmi povećana je u trudnoći
i kod primene kontraceptiva (estrogeni), zatim kod srčane insuficijencije,
ciroze jetre, okluzije uretera i hroničnog deficita Na.
Kod stenoze renalne arterije može doći do perzistentnog osloba|anja
renina: kontinuitrana vazokonstrikcija kao posledica stvaranja ANG II
odražavaće hipertenzivno stanje.

Fiziološki efekti angiotenzina

Sva fiziološka dejstva renin- angiotenzin sistema (RAS) rezultat su
interakcije ANG II sa receptorom. Glavni fiziološki efekti angiotenzina su
vazokonstrikcija i regulacija ekskrecije Na. Stimulacija RAS (dehidracija,
hipovolemija, deficit soli, hipoperfuzija bubrega) rezultira stvaranjem ANG
II, čije dejsvo na razna tkiva rezultira očuvanjem ekstraćelijskog volumena
i krvnog pritiska. ANG II je najjači vazokonstriktor i deluje direktno na
ćelije glatkih miši}a krvnih sudova. ANG II može da utiče i na rast tih ćelija
i da dovede do hipertrofije.
Izgleda da cirkulišući RAS mehanizam odgovoran za brzu kontrolu krvnog
pritiska.
U bubregu ANG II deluje na krvne sudove, tubule i rast. Infuzija ANG II u
dozi koja ne utiče na sisemski krvni pritisak, dovodi do povećanja renalne
vaskularne rezistencije i smanjenog protoka krvi. Slične hemodinamske
promene posredovane RAS zapažene su kao odgovor na restrikciju soli u
34

hrani ili na pad renalnog perfuzionog pritiska. ANG II učestvuje i u

autoregulaciji JGF. Ako je renalni perfuzioni pritisak smanjen unutar granica
autoregulacije, ANG II povećava rezistenciuju eferentne arteriole ne
menjajući rezistenciju aferentne; krajnji efekat je očuvanje JGF. ACE
inhibitori kod bolesnika sa bilateralnom stenozom renalne arterije izazivaju
brzi pad JGF.
Efekti ANG II na postglomerulske krvne sudove indukuju promene
peritubulskih fizičkih faktora koji modifikuju reapsorpciju tečnosti u
proksimalnom tubulu. Kao rezultat ovih efekata ANG II, javlja se povećana
reapsorpcija vode i Na u proksimalnom tubulu. Ove efekte može da
izazove smanjenje volumena ili infuzija ANG II.
Iako u dozama koje ne utiču na krvni pritisak ANG II ima antinatriuretski
efekat, ako se da u koncentracijama koje povećavaju srednji arterijski
pritisak, on izaziva natrurezu.
ANG II deluje na ćelije zone glomeruloze nadbubrega stimulišući sintezu i
oslobađanje aldosterona. Hipernatrijemija i hipokalijemija inhibiraju, a
hiponarijemija i hiperkalijemija olakšavaju angiotenzinom stimulisanu
sintezu aldosterona. Osim toga, ANG II stimuliše produkciju glikokortikoida
i oslobađanje kateholamina iz nadbubrega.
ANG II izaziva hipertrofiju vaskularnih ćelija, mezangijumskih ćelija i
poveć}ava produkciju ekstraćelijskog matriksa. ACE inhibitori preveniraju
miointimalnu proliferaciju i vaskularnu hipertrofiju kod renovaskularne
hipertenzije. Osim toga, smanjuju proteinuriju, a na animalnom modelu je
pokazano da usporavaju razvoj glomeruloskleroze kod dijabetske
nefropatije i kod redukcije renalne mase.

Vitamin D
U bubregu se stvara biološki aktivni metabolit vitamina D 3 : 1,25 dihidroksi
kalciferol – 1,25 (OH)2 D3. Prohormon, holekalciferol (vitamin D3) unosi se
hranom ili nastaje u koži iz 7-dehidroholesterola.
Vitamin D3 se akumulira u jetri i konvertuje u 25-OH D3 (25 - hidroksikalci-
ferol) pod dejstvom enzima 25-hidroksilaze. 25- OH D3 je glavni oblik
vitamina D3 u cirkulaciji. On stimuliše apsorpciju Ca iz creva, povećava
 35

resorpciju kosti, a povećava i reapsorpciju Ca, P i Na u proksimalnom

tubulu. 25- OH D3 se zatim transportuje do bubrega gde se konvertuje u
1,25 (OH)2 D3 koji najsnažnije stimuliše apsorpciju Ca u crevima, utiče na
transport Ca u bubregu i povać}eva sadržaj Ca u kosti.
Kod hipokalcemije pove}ava se koncentracija parat hormona (PTH), koji
stimuliše enzim 1, 25-OH D3 hidroksilazu da produkuje 1,25(OH) 2 D3 koji se
zatim transportuje do renalnih, intestinalnih i koštanih ćelija.

Eritropoetin
Intrarenalni hormon eritropoetin je glikoprotein koji reguliše produkciju
eritrocita od strane koštane srži. Eritropoetin se najverovatnije produkuje
u glomerulu. Pove}ana produkcija ertropoetina i policitemija javljaju se
kada je protok krvi kroz bubreg smanjen na 25-30% od normale, a to
može da se desi kod stenoze renalne arterije, hidronefroze, cista bubrega,
tumora različitih tkiva (najčešće hipernefroma) i odbacivanja transplantata.
Nasuprot tome, anemija u hroničnoj insuficijenciji bubrega je posledica
smanjene produkcije eritropoetina. Eritropoetin je izolovan i prečišćen i
humani rekombinantni eritropoetin danas se koristi za korekciju anemije u
hroničnoj insuficijenciji bubrega.
U fetalnom i neonatalnom periodu jetra je mesto ekstrarenalne produkcije
eritropoetina. U normalnim uslovima, posle neonatalnog perioda, ovim se
obezbeđuje malo hromona, ali kod anefričnih bolesnika verovatno su niski
bazalni nivoi ertitopoeze posledica ektrarenalne produkcije eritropoetina.

Literatura

1. Lorentz W.B.: Metabolism and physiology of the kidney. In: Rudolph

M.A.(ed): Pediatrics, Prentice Hall International, New Yersey, 1996;
1309-1304;
1. Brouhard B.H.: The kidney as anendocrine organ. In: Rudolph M.A
(ed). Pediatrics, Prentice Hall International, New Yersey, 1996; 1314-
1316;
36

2. Yared A., Ichikawa I: renal bood flow and glomerular filtration rate. In:
Holliday M.A., Barrratt T.M., Avner W.D.(eds). Pediatric nephrology,
Williams and Wilkins, Baltimore, 1994 ; 62-78;
3. Gomez R.A., El-Dahr S., Chevalier L: Vasoactive substances. In :
Holliday M.A. Barratt T-M-, Avner E.D. (eds). Pediatric Nephrology,
Williamns and Wilkins, Baltimore, 1994; 79-99;
4. Celsi G., Aperia A. : Sodium chloride and water excretion. In: Holliday
M.A., Barratt T.M., Avner E.D. (eds) Pediatric Nephrology, Williams and
Wilkin, Baltimore, 1994; 99-116;
5. Jones D.P., Chesney R.W.: Tubular function. In: holliday MA, Barratt
TM, Avner ED(eds9). Pediatric Nephrology, Williams and Wilkins,
baltimore 1994; 117-149;
6. Guyton A.C.. Medicinska fiziologija. Savremana administracija-
medicinska knjiga, Beograd 1996; 301-322;
7. Schwartz G.J.: general principles of acid - base physiology. In:
Holliday M.A., barratt T.M., Avner e.d.(eds) pediatric Nephrology.
Williams and Wilkins, Baltimore 1994; 222-246;

Karakteristike morfologije i funkcija bubrega novorođenčeta

Anatomske odlike
Bubreg novorođenčeta se razlikuje od zrelog bubrega i po anatomskim
(makroskopskim) i po histološkim karakteristikama. Lobulisana površina
novorođenačkog bubrega odražava unutrapnju anatomsku organizaciju.
Stvaranje novih nefrona prestaje do 36. nedelje gestacije. Ono se kod
prevremeno rođenog deteta nastavlja u istom tempu. Poslednja generacija
nefrona nalazi se u donesenog novoro|en~eta supkapsularno i prepoznaje
se po nezrelosti. Vreme prestanka stvaranja novih nefrona je tako precizno
da se na osnovu postoje}e nefrogene aktivnosti u korteksu može odrediti
gestaciona zrelost.
Dimenzije i karakteristike nefrona u novorođenačkom bubregu nisu iste
kao kod odrasle osobe (Tabela 1).
 37

Tabela 1. Prosečni prečnici glomerula i dužine proksimalnih tubula u tri

sloja korteksa (modifikovano prema McCroryju) (2)

Prosečni preč~nik glomerula Prosečna dužina proksima-

lnog tubula
Uzrast (mm) (mm)
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
---------
spoljni srednji unutrašnji spoljni srednji
unutrašnji

Novorođenče
(doneseno) 0,015 0,115 0,129 1,26 1,73
2,46
12 meseci 0,124 0,177 0,132 6,38 6,01 6,37
14 meseci 0,168 0,168 0,173 7,16 7,98 7,86
18 meseci 0,196 0,207 0,197 11,68 12,78 11,53
35 meseci 0,287 0,280 0,283 21,50 19,40 17,80

Najupadljivija razlika je fizička nerazvijenost proksimalnog tubula u

odnosu na odgovarajući glomerul: srednji prečnik glomerula kod
novorođenčeta (0,11 mm) iznosi oko 1/3 prečnika glomerula odrasle osobe
(0,28 mm), dok je prosečna dužina proksimalnog tubula novorođenčeta
(oko 2mm) samo 1/10 prosečne dužine proksimalnog tubula odrsle osobe
(20 mm). Druga karakteristika novorođenačkog bubrega je heterogenost
pojedinih nefrona koji pripadaju istom sloju korteksa. Pored toga, varijacije
u dužini između najkraćih i najdužih proksimalnih tubula (11 puta) mnogo
su veće nego kod odraslih (2 puta).
Glomeruli novorođenčeta se razlikuju i po veličini: oni najstariji (unutrašnja
zona kore) su i najveći. Dužina proksimalnog tubula srazmerna je prečniku
glomerula. Kod odraslih osoba glomeruli su približno podjednaki u svim
zonama, a najduži proksimalni tubuli pripadaju nefronima spoljašnjeg
38

korteksa. Ove razlike u dimenzijama izme|u nefrona na raznim nivoima

korteksa iščezavaju oko 12 - 14. meseca.
Pretpostavlja se da razlike u prečniku glomerula novorođenčeta mogu da
budu razlog za razlike u jačini glomerulske filtracije (JGF) u pojedinačnim
nefronima: više vrednosti JGF trebalo bi da se nalaze u najstarijim
nefronima. Iako je heterogenost nefrona očigledna, pojedinačni glomeruli i
njihovi korespondenti tubuli su usaglašeni u pogledu dimenzija: najmanji
(najmanje zreli) glomeruli u spoljašnjem korteksu imaju najkraće
proksimalne tubule dok je obrnuto u unutrašnjem korteksu. Postnatalnim
rastom nefrona heterogenost se smanjuje, pri čemu se veličina tubula
povećava više od veličine glomerula. Povećanje fizičkih dimenzija
pojedinačnih nefrrona praćeno je pove}anjem i JGF i jačine bubrežnog
protoka plazme (JBPP).
Heterogenost glomerula i nefrona kod novorođenčeta nastaje kao
posledica centrifugalnog stvaranja nefrona tokom fetalnog ž`ivota.
Najzreliji nefroni, u pogledu veličine glomerula, maturacije, duž`ine
proksimalnih i distalnih tubula i Henleove petlje, nalaze se u unutrašnjem
korteksu, a oni najnezreliji i sa najkrać}im Henleovim petljama nalaze se u
spoljašnjem korteksu.
U toku maturacije poveć}avaju se dimenzije svih delova nefrona ali se
najznačajnije promene sastoje od poveć}anja dužine Henleove petlje i
povećanja vijugavosti proksimalnih tubula.

Razvoj funkcija bubrega

Bubreg fetusa može da funkcioniše ali njegova funkcija nije bitna za

homeostazu, koja se obavlja preko placente. Od značaja je, međ|utim,
lučenje i protok urina koje izaziva dilataciju i remodelovanje
metanefrosnog duktusa i njegovih grana i doprinosi stvaranju
pijelokaliksnog sistema. Izlučena mokraća, čija količina iznosi oko 12 ml/h
u 32. nedelji a 28 ml/h u 40. nedelji gestacije, znatno doprinosi povećanju
volumena amnionske tečnosti. Manji volumen amnionske tečnosti
 39

(oligoamnios) postoji uvek kod agenezije bubrega a često kod težih oblika
poremećaja razvoja (displazije, cisti~ke bolesti, opstrukcije).
Razvoj funkcija bubrega se u humanoj vrsti odvija preko niza neprekidnih i
međuzavisnih morfoloških i funkcionih promena. Mada bubreg donesenog
novorođenčeta ima definitivni broj nefrona, proces maturacije nije završen
već se nastavlja više meseci po rođ|enju. U tom periodu normalno razvijeni
bubreg može da odgovori na većinu novih i rastućih zahteva
ekstrauterinog života ali je mogućnost adaptacije ograničena pa u težem
stresu mogu da se ispolje klinički poremeć}aji zbog nesposobnosti
bubrega da održi homeostazu. Bubreg prematurusa je i morfološki i
funkcionalno nezreliji pa su mu i sposobnosti za adaptaciju skromnije a
održavanje homeostaze teže.
Oko 90% zdrave novorođenčadi mokri tokom prvih 24 sata po rođenju a
99% do kraja drugog dana. Izostanak mikcije posle tog vremena
alarmantni je znak da se preduzmu ispitivanja kojima će se utvrditi da li je
u pitanju anurija ili retencija urina.

Bubrežni protok krvi

Bubrežni protok krvi (JBPK), koji je u fetalnom periodu mali i pretežno
usmeren ka jukstamedularnoj zoni i unutrašnjem korteksu, kod donesenog
novorođenčeta iznosi 35ml/min/m 2, udvostruči se za dve nedelje a zatim
se postepeno povećava do druge godine života, kada dostiže vrednosti kao
u odrasle osobe. Povećanje protoka krvi je posledica sniženja renalne
vaskularne rezistencije koja je naročito ispoljena u spoljašnjem korteksu.
Postnatalna redistribucija paralelna je sa morfološkim promenama -
maturacijom glomerula u spoljašnjem korteksu.

Jačina glomerulske filtracije (JGF)

Jačina glomerulske filtracije iznosi oko 5ml/min/m 2 kod prematurusa

rođenog u 28. nedelji a oko 12-15 ml/min/m 2 kod donesenog
novorođenčeta. I u jednom i u drugom slučaju JGF se po rođenju vrlo brzo
40

povećava i kod donesenog novorođenčeta se udvostruči za dve nedelje (25

- 30ml/min/m2). Poveć}anje JGF je potom postepenije pa se vrednosti JGF
odrasle osobe dostižu izmeđ|u prve i druge godine života. Odskora postoji
konsenzus da apsolutna vrednost JGF logaritamski raste u odnosu na
koncepcionu starost na programirani način i da na nju ne utiče postnatalni
uzrast.
Povećanje JGF rezultat je maturacije nefrona u spoljašnjem korteksu,
povećanja glomerulskog kapilarnog pritiska i jačine protoka plazme i
povećanja površ{ine glomerulskih kapilara (udvostručenje od rođenja do
18. godine).
Koncentracija kreatinina u plazmi u prva dva dana odražava koncentraciju
kreatinina u plazmi majke a krajem prve nedelje se stabilizuje na oko
35mcmol/l (raspon: 12-62). Posle drugog dana života, koncentracije
kreatinina u serumu veće od 88 mcmol/l kod donesenog novorođenčeta i
veće od 132 mcmol/l kod prematurusa ukazuju na znalajno smanjenje JGF.
Isto značenje ima i povećanje koncentracije kreatinina za 44 -48 mcmol/l
za 24h, bez obzira na jalinu diureze.

Homeostaza natrijuma, hlorida i kalijuma

Homeostazu NaCl u periodu materacije karakteri{u: 1) pozitivan

bilans Na, 2) ograničena sposobnost tolerancije NaCl i 3) ograničena
sposobnost retencije Na kod prematurusa i donesenoga obolelog
novorođenčeta
.
Pozitivni bilans Na, karakterističan za novorođenčei odojče, održava se
ugradnjom Na u kosti i u druga tkiva zbog čega postoji stalni stimulus za
osloba|anje renina. Povećanom produkcijom aldosterona povećava se
reapsorpcija Na u distalnom tubulu. Nagli porast JGF, koji nije praćen
odgovarajućim anatomskim i funkcionalnim promenama u proksimalnom
tubulu, dovodi do jačeg priliva Na u distalni tubul, čime se sistem renin-
angiotenzin dalje stimuliše za reapsorpciju Na. U završnom periodu
maturacije povećava se sposobnost proksimalnog tubula za reapsorpciju i
 41

uspostavlja se glomerulsko-tubulska ravnoteža pa se progresivno smanjuje

stimulus za oslobađanje renina i produkciju aldosterona a time i
reapsorpcija Na u distalnom tubulu.
Novorođenče za dva časa izluči manje od 10% koli~ine izotonog slanog
rastvora datog u dozi koja je jednaka 10% telesne mase, dok odrasla
osoba izluči 50% ekvivalentne doze. To se tumači nesposobnošću distalnog
tubula da u odgovarajućem stepenu smanji reapsorpciju Na, verovatno
zbog visoke aktivnosti sistema renin-angiotenzin. Sposobnost eskrecije
viška NaCl progresivno se povešava tokom prve i definitivno stiže u drugoj
godini.
Kod zdravog prematurusa rđ|enog pre 30. nedelje FE Na je na rođenju ve}a
od 5% a kod obolelog može da se poveća i na 15%. Poja~ana natriureza se
tumači smanjenom aktivnošću Na/K ATP-aze i smanjenom reapsorpcijom
Na i u proksimalnom i u distalnom tubulu. Zbog toga se kod prematurusa
koji uzimaju humano mleko, siromašno u natrijumu (<10mmol/l), često
postoji hiponatremija izmežu 2. i 6. nedelje pa je uputno da im se dodaje
NaCl u količini od 2-5 mmol/kg/24h. Zdravo doneseno novorođenče može
da održi pozitivan bilans Na i kad je unos soli vrlo mali ali kod težih
oboljenja (hipoksija, septikemija) dolazi do pojave gubitka soli zbog malog
rezervnog kapaciteta K/Na ATP-aze.
Sposobnost eskrecije kalijuma mala je na rođenju ali se povećava u ranom
postnatalnom periodu, što je u vezi sa povećanjem aktivnosti Na/K ATP-
aze i povećanjem unosa kalijuma. Kod zdravog novorođenčeta često
postoji prolazna hiperkalemija (> 6mmol/l) kojoj možda doprinosi i blaga
metabolička acidoza uobičajena u ovom uzrastu; prolazna hiperkalemija
najčešće ne predstavlja klinički problem. Novorođenče dobro toleriše nivo
kalijuma u serumu do 7 mmol/l.
Homeostaza vode
I prematurus i doneseno novorođenčeta mogu da smanje osmolalnost
urina na 25 - 40mOsm/l što je manje od najnižih vrednosti kod starije dece
i odraslih (oko 50mOsm/l) i takvo stanje se održava do 13. meseca. Ipak,
sposobnost ekskrecije viška tečnosti je ograničena zbog male JGF. Većina
42

novorođenčadi toleriše unos vode do 165 pa i 200ml/kg/24h bez štetnih

posledica.
Sposobnost koncentrisanja urina je manja i dostiže nivo odrasle osobe do
kraja druge godine. U prva tri dana života prematurus posle žeđanja
koncentriše urin na 400 - 500 mOsm/l a doneseno novorođenče na 680 -
800 mOsm/l. Izme|u 1. i 3. nedelje, osmolalnost urina se po davanju
10mcg DDAVP kod prematurusa povećava na 360 mOsm/l a kod
donesenog novorođenčeta na 385 mOsm/l. Ograničena sposobnost
koncentrisanja posledica je kraćih Henleovih petlji i nerazvijene kapilarne
mreže oko njih, nezrelosti transportnog sistema za NaCl u Henleovoj petlji,
rezistencije sabirnih kanalića na ADH i manja ekskrecija ureje: sve ovo ima
za posledicu smanjen osmotski gradijent u meduli.

Acidobazna homeostaza
U drugoj polovini gestacije funkcionišu osnovne komponente mehanizma
acidifikovanja urina ali je bikarbonatni prag snižen i manja je ukupna
ekskrecija vodonika u oblika urinarnih pufera nego kod deteta i odrasle
osobe.
Acidobazni status novorođenčeta, naročito prematurusa, u prve 2-3
nedelje života, karakteriše blaga metabolička acidoza zbog sniženog
bikarbonatnog praga i smanjene sposobnosti ekskrecije kiselih
ekvivalenata. Ovaj prag je kod prematurusa 18-18,5 mmol/l a kod
donesenog novorođenčeta je oko 21 mmol/l; od 1 do 12 meseca i kod
jednog i kod drugog ostaje između 21,5 i 22,5 mmol/l, da bi tokom
detinjstva dostigao vrednosti 24-25 mmol/l. Na ro|enju je pH urina kod
prematurusa oko 6 a kod donesene novorođenčadi ispod toga ali se vrlo
brzo povećava i posle druge nedelje dostiže vrednosti koje se nalaze kod
odraslih osoba.
Sposobnost eskrecije jona vodonika u korelaciji je sa gestacionom zrelošću
poveć}ava se tokom prvog meseca i posle toga je sni`enje pH urina i
pove}anje ekskrecije jona vodonika kvalitativno slično kao kod starije
dece. Smanjena sposobnost novoro|en~eta da u prvom mesecu izluči
višak jona vodonika tumači se nedostatkom urinarnih pufera. Otuda je
 43

razumljivo da novorođenčad hranjena kravljim mlekom, koje sadrži više

fosfata i prekursora amonijaka nego humano, imaju deset puta veći
titrabilni aciditet i veću ekskreciju jona amonijuma nego novorođenčad
koja sisaju. Prema tome, kod novorođenčeta postoje male funkcione
rezerve pa u stanjima kao što su hipoksija, septikemija ili bolesti bubrega
dolazi do kliničkog ispoljavanja acidoze, prvenstveno zbog daljeg
smanjivanja bikarbonatnog praga.

Kalcijum i fosfor
Ekskrecija kalcijuma urinom je minimalna ali postoji kalciurični odgovor na
furosemid i antikalciurični odgovor na tijazide. Prolazna hipokalcemija, koja
je izraženija kod prematurusa, viđa se izme|u 1. i 3. dana, a kalcemija se
normalizuje do 10. dana.
Izgleda da se kod novorođenčeta fosfor reapsorbuje i u proksimalnom i u
distalnom tubulu. U prvoj nedelji tubulska reapsorpcija fosfata je manja
kod prematurusa nego kod donesenog novorođenčeta, potom se
izjednačava ali ostaje veća kod odojladi nego kod veće dece a kod dece je
veća nego kod odraslih osoba.

Glukoza, amino kiseline i mokra}na kiselina

Transportni maksimum za glikozu (TmG) progresivno se povećava po
rođenju i odnos TmG/JGF praktilno je isti u svakom uzrastu, što govori za
paralelnu maturaciju glomerulske i tubulske funkcije. Kod prematurusa
može da se na|e glikozurija i kod glikemije 5,5 - 8,3 mmol/l, što verovatno
odražava heterogenost nezrelih nefrona.
Aminokiseline se pojačano izlučuju zbog manje reapsorpcije i to neke
(prolin, hidroksiprolin, glicin) više od drugih, što ukazuje na različitu brzinu
maturacije pojedinih transportnih sistema.
Mokraćna kiselina se kod odraslih osoba filtrira, reapsorbuje a zatim
sekretuje tako da je krajnji rezultat ekskrecija 6-12% filtrovane količine
(FE). FE kod prematurusa ro|enog izme|u 29. i 33. nedelje je 61% a kod
donesenog novorođenčeta je 38%. Postnatalno dolazi do povećanja
tubulske reapsorpcije i tek posle 14. godine "neto" tubulski transport se
44

približava onome kod odraslih osoba. Urikemija kod novorođenčeta, a

naro~ito kod prematurusa, proporcionalno je viša i povećava se u
perinatalnoj asfiksiji i hipoksiji pa je u tim stanjima povećan rizik za razvoj
uratne nefropatije.

METODI PROCENE BUBREGA I BUBREŽNE FUNKCIJE

Vesna Nikolić

KLINIČKA PROCENA

Oboljenje bubrega ili urinarnog trakta može da se ispolji promenama

u sastavu odnosno izgledu urina, volumenu urina, poremećajima mokrenja
i/ili sistemskim simptomima i znacima. Međutim, ponekad teška bubrežna
bolest, naročito kod odojčadi i male dece može da protiče asimptomski ili
da se prezentuje simptomima koji naizgled nisu vezani za urinarni trakt.
Zbog toga nespecifični simptomi, posebno nenapredovanje u težini, kod
sve bolesne dece, a naročito odojčadi, treba da pobude sumnju na
postojanje bolesti bubrega.
Promenjena boja urina (svetlo crvena ili crvenkasto - smeđa) može da
bude posledica prisustva eritrocita – makroskopska hematurija.
Crvenkastosmeđa boja urina postoji i kod hemoglobinurije, mioglobinurije,
porfirije, unošenja nekih lekova i namirnica, a narandžasta kod prisustva
većih količina urata. U takvim slučajevima mikroskopskim pregledom urina
isključuje se hematurija. Urin neprijatnog mirisa i zamućen ukazuje na
urinarnu infekciju koja treba da se potvrdi urinokulturom.
Anurija ili oligurija mogu da nastanu zbog smanjene perfuzije u odsustvu
oboljenja bubrega, kod parenhimskih bolesti bubrega ili kod opstrukcije
urinarnog trakta.
Poliurija može da bude posledica povećanog unosa vode, nedostatka
antidiuretskog hormona ili rezistencije bubrega na ovaj hormon, akutne
neoligurične ili hronične insuficijencije bubrega.
Poremećaji mokrenja – dizurija i učestalo mokrenje, najčešć}e su znak
urinarne infekcije. Noćna enureza je obično benigni poremećaj. Dnevna
 45

enureza, inkontinencija ili retencija urina zahtevaju ispitivanje da bi se

isključile kongenitalne anomalije (ektopično ušće uretera, valvule zadnje
uretre) ili neurogena disfunkcija bešike.
Sistemski simptomi i znaci oboljenja bubrega kod odojčadi su često
nespecifični (anoreksija, povraćanje nenapredovanje) i javljaju se kod
urinarne infekcije ili hronične insuficijencije bubrega. Hronična
insuficijencija bubrega, renalna tubulska acidoza, nefrogeni insipidni
dijabetes i druge tubulske bolesti obično su udruženi sa zaostajanjem u
rastu, a neke od njih i sa renalnom osteodistrofijom. Međutim, najčešći
znaci koji ukazuju na bubrežno oboljenje su hipertenzija, edemi ili
dehidracija i palpabilna masa u abdomenu.
(Detaljnije u poglavlju: Simptomi i znaci oboljenja bubrega i urinarnog
trakta).

Anamneza
U opštoj anamnezi, osim na podatke o volumenu urina, poremeć}ajima
mokrenja, lumbalnom bolu i promeni boje urina, posebnu pažnju treba
obratiti na rastenje deteta, napredovanje u težini i probleme sa ishranom
(anoreksija, povraćanje, žeđanje). Kongenitalne anomalije bubrega i
urinarnog trrakta mogu da budu udružene sa anomalijama ili
poremeć}ajima drugih organa (kardiovaskularnog, gastrointestinalnog,
genitalija, skeleta, očiju, ušiju i dr.), a neke bolesti bubrega izazvane su
lekovima, te je važno da se o tome dobiju podaci.
U perinatalnoj anamnezi od značaja su podaci o antenatalnom
ultrazvučnom pregledu koji omogućuje otkrivanje hidronefroze ili
policistične bolesti fetusa. Edematozna placenta ukazuje na kongenitalni
nefrotski sindrom, oligohidramnion na bilateralnu ageneziju ili opstrukciju
urinarnog trakta.
Porodična anmneza veoma je važna za dijagnozu naslednih bolesti
bubrega kao što su Alportov sindrom, familijarna hematurija, cistične
bolesti, vezikoureteralni refluks i drugo.

Fizikalni pregled
46

Fizikalni pregled obuhvata procenu stanja uhranjenosti i rasta (merenje

težine i visine i upoređivanje sa normalnim vrednostima za hronološki
uzrast), inspekciju kože, procenu stanja hidracije (dehidracija ili edemi)
stanja i cirkulacije. Inspekcijom kože mož`e se otkriti makulopaulozna
hemoragična ospa, naročito na nogama tipična za Henoch-Schonleinovu
bolest, crvenilo u obliku leptira preko nosa i obraza karakteristično za
sistemski eritemski lupus, bolne purpurne lezije na prstima ruku i nogu kod
vaskulitisa, mrlje boje bele kafe koje ukazuju na neurofibromatozu, koja
može da bude udružena sa stenozom renalne arterije.Cirkulatorni status
može da se proceni merenjem krvnog pritiska i CVP - hipotenzija i loša
periferna perfuzija (hladni ekstremiteti) ukazuju na smanjen minutni
volumen srca; ako je CVP nizak uzrok tome je hipovolemija, a ako je CVP
povišen radi se o kardiološkom problemu. Pregled kardiovaskularnog
sistema podrazumeva osim auskultacije srca i šumova iznad velikih arterija
(karotidne, renalne), merenje pulsa, palpaciju femoralnih arterija i merenje
krvnog pritiska. Ako se utvrdi hipertenzija neophodan je pregled očnog
dna. Pri pregledu pluća treba obratiti pažnju na znake edema pluća ili
hiperventilaciju koja ukazuje na acidozu. Distenzija abdomena kod
oboljenja bubrega može biti posledica ascita, uvećanja bubrega ili
retencije urina u bešici. Bubrezi koji su normalne veličine mogu se palpirati
samo kod novorođenčadi. Ako se palpiraju kod starije dece, znači da su
uvećani bilo zbog tumora, hidronefroze ili cistične bolesti. Hepatomegalija
je udružena sa nekim bolestima bubrega (policistična bolesti i kongenitalna
fibroza jetre) ili sa sistemskim bolestima (SLE i dr.). Anomalije na
genitalijama ili anusu mogu da budu jedna od manifestacija kongenitialnih
anomalija bubrega i urinarnog trakta. Detaljan neurološki pregled veoma je
važan posebno kod bolesnika sa hipertenzijom, multisistemskim
poreme}ajima i onih čije stanje zahteva intenzivnu negu. Kako su neke
nasledne bolsti udružene sa promenama na očima ili sa oštećenjem sluha
potrebno je da se učini oftalmološko i audiometrijsko ispitivanje.
Pregled urina treba da bude deo rutinske evaluacije svakog deteta sa
suspektnom bolešću bubrega. Rutinski pregled urina obuhvata inspekciju,
testiranje na prisusvo proteina, krvi, glikoze, nitrita i drugih supstanci i
 47

mikroskopski pregled sedimenta urina. Inspekcijom se može otkriti

promenjena boja ili zamućenost urina.Za detekciju proteina, krvi
(hemoglobina), glikoze, ketona, nitrita i dr. koristi se kolorimetrijski metod
sa indikatorom na papiru tzv. test-trake. Terst - traka treba na kratko da se
uroni u urin, višak urina otrese i u odre|enom intervalu pro~ita rezultat.
Promena boje na indikatoru pokazuje prisustvo, a približno i količinu
poteina, hemoglobina, glikoze. Mikroskopskim pregledom centrifugovanog
urina otkrivaju se cilindri (eritrocitni, leukocitni, granulirani, hijalini),
epitelne ćelije, kristali, bakterije, glivice, a u komori se broje eritrociti i
leukociti.

LABORATORIJSKA PROCENA

Funkcija bubrega moze da se ispituje : 1. rutinskim biohemijskim testovima

(krv i urin), 2. testovima za merenje glomerulske funkcije i 3.testovima za
procenu tubulske funkcije.

Rutinski biohemijski testovi

Rutinska biohemijska ispitivanja podrazumevaju određivanje koncentracija

elektrolita u plazmi (Na, K, Cl, Ca, P, Mg), bikarbonata koji se obično mere
kao ukupni CO2 ( tCO2), pH i PCO2 i izračunavanje anjonske razlike, proteina
i albumina, ureje i kreatinina.
Normalna koncentracija Na u plazmi je 135-145 mmol/l. Hiponatrijemija
može da bude rezultat ili retencije vode ili gubitaka Na. Hipernatremija
znači da je količina vode u ekstraćelijskoj tečnosti smanjena u odnosu na
Na, a to je najčešće kod povećanih gubitaka vode. Ekskrecija Na u 24-
časovnoj kolekciji urina kod zdravih osoba odraz je unosa Na
hranom.Bubreg ima značajnu sposobnost da smanjenom ili povećanom
ekskrecijom reaguje na promene u unosu Na i na taj način održava balans
Na u organizmu. Ekstremno niska koncentracija Na u urinu (ispod 10
mmol/l) u odsustvu vodene diureze sugeriše kontrakciju volumena
ekstraćelijske tečnosti. Za kliničku procenu najkorisnije je izračunavanje
48

frakcione ekskrecije Na (FE Na): FE Na ( %) = (U Na x P Cr / P Na x U Cr) x

100.
FE Na je deo od ukupno filtrovanog Na koji se ekskretuje urinom i ona se
može izračunati iz vrednosti dobijenih simultanim merenjem koncentracija
kreatinina (Cr) u plazmi i urinu i Na u plazmi i urinu. FE Na veća od 2,5%
ukazuje na akutnu bubrežnu insuficijenciju, dok FE Na manja od 1%
sugeriše prerenalnu insuficijenciju.
Normalne vrednosti K u plazmi su 3,5 – 4,5 mmol/l. Hiperkalijemija se
javlja u insuficijenciji bubrega, kod pojačanog katabolizma, acidoze i
primarnog hipoaldosteronizma. Hipokalijemija je rezultat povećanih
gubitaka gastrointestinalnim traktom ili preko bubrega (tubulopatije,
hiperaldosteronizam). Uzrok gubitka K može se obično utvrditi merenjem
K u jednom uzorku urina. Ako je koncentracija K u urinu veća od 20 mmol/l
u prisustvu hipokalijemije, znači da su povećani gubici K preko bubrega.
Normalna koncentracija Cl u plazmi je 100-107 mmol/l. Hiperhloremija
nastaje kod hipernatrijemije i metaboličke acidoze, a hipohloremija kod
hiponatrijemije i metaboličke alkaloze zbog retencije bikarbonata.
Normalna koncentracija Ca u plazmi iznosi oko 2,25-2,75 mmol/l, a
koncentracija jonizovanog Ca 1,15- 1,3o mmol/l. Ako postoji
hipoalbuminemija dobijena vrednost Ca u plazmi treba da se uveć}a za
0,023 mmol/l za svaki 1g/l albumina plazme ispod 45 g/l. Normalna
urinarna ekskrecija Ca je jednaka ili manja od 4mg/kg/ 24h. Hipokalcemija i
hiperfosfatemija odlikuju akutnu i hroničnu insuficijenciju bubrega.
Hipofosfatemija zbog smanjene tubulske reapsorpcije fosfata javlja se kod
poremeć}aja funkcije proksimalnog tubula.
Osim merenja koncentracije proteina i albumina u plazmi, (a kod bolesnika
sa hipoalbuminemijom i holesterola), značajna je procena ukupne urinarne
ekskrecije proteina merenjem koncentracije proteina u 24h kolekciji urina
ili odre|ivanjem odnosa proteina i kreatinina u jednom, obično jutarnjem
uzorku urina (vidi poglavlje: Simptomi i znaci oboljenja bubrega).

Urea i kreatinin u plazmi

 49

Normalne koncentracije ureje u plazmi kod dece su 2,5 –7,2 mmol/l. Konce-
ntracija ureje je obrnuto proporcionalna jačini glomerulske filtracije (JGF):
kada se JGF smanjuje, koncentracija ureje u plazmi se povećava. Povišeni
nivou ureje u plazmi nalaze se i kod povećanog unosa proteina, pojačanog
katabolizma i u dehidraciji.
Kreatinin (Cr) je produkt metabolizma koji se isključivo ekskretuje preko
bubrega, glomerulskom filtracijom i sekrecijom u tubulima. Koncentracija
Cr u plazmi zavisi od JGF i mišićne mase i ona obično služi kao
najjednostavniji metod za procenu bubrežne funkcije. Kod zdarve dece Cr
u plazmi se povećava sa uzrastom tj. telesnom visinom i iznosi od 30 – 80
mmol/l ( Tabela 1).

Jačina glomerulske filtracije

Jačina glomerulske filtracije (JGF) je najvažniji pokazatelj bubrežne
funkcije.Za merenje JGF koriste se klirensi supstanci kao što su inulin,
kreatinin, urea,99m Tc- DTPA, 51 Cr- EDTA i drugi. Klirens se definiše kao
volumen plazme koji se u vremenskoj jedinici (minut ili sekund) oslobodio
neke supstance i izračunava se iz formule: C= (U x V) / P (U=
koncentracija supstance u urinu, P= koncentracija supstance u plazmi, a
V= volumen urina izlučen u jedinici vremana). Dobijeni rezultat množi se
sa 1,73 (površina tela odrasle osobe) i zatim podeli sa površinom tela
deteta. Supstanca koja služi kao marker JGF treba da bude biološki inertna
(da se ne sintetiše i ne metaboliše u bubregu), da se slobodno filtruje, a ne
reapsorbuje i ne sektretuje u tubulima. Inulin ispunjava sve ove
kriterijume. Klirens inulina daje najtačniju vrednost JGF i služi kao "zlatni
standard" sa kojim se upoređuju drugi metodi za merenje JGF, ali je
njegovo izvođenje komplikovano i nepraktično.U kliničkoj praksi JGF se
najčešće procenjuje merenjem klirensa endogenog kreatinina
(CCr).Produkcija kreatinina je stabilna sa neznatnim varijacijama od dana
do dana i zavisi od mišićne mase odnosno od pola i uzrasta deteta.Dnevna
produkcija kreatinina kod dečaka je 15-20 mg/kg/dan, a kod devojčica i
odojčadi 10-15 mg/kg/dan.Kod bolesnika u stabilnom stanju urinarna
ekskrecija kreatinina jednaka je njegovoj produkciji. Klirens kreatinina je
50

približan klirensu inulina ako je bubrežna funkcija normalna (daje 10-30%

veću vrednost JGF od realne, zbog sekrecije Cr u tubulima). Normalna
vrednost CCr kod dece je 2±0,5 ml/sec/1,73m2. Kako za određivanje ovog
klirensa treba da se sakupi urin u toku 24 ~asa, što je teško izvodljivo kod
mlađe dece, a i CCr nije precizna mera JGF kada je bubrežna funkcija
smanjena, jer se tada povećava tubulska sekrecija kreatinina, JGF može da
se proceni iz koncentracije Cr u plazmi i telesne visine (TV) prema formuli
JGF= k x TV / Pcr (P Cr = koncentracija Cr u plazmi u mg/dl). K
(konstanta proporcionalnosti) je direktno proporcionalna mišićnoj
komponenti telesne mase koja dobro korelira sa dnevnom urinarnom
ekskrecijom kreatinina.Vrednosti k kod zdrave dece zavise od uzrasta i
pola (Tabela 2) .
Danas se često koriste izotopske metode za merenje JGF. JGF se procenjuje
na osnovu brzine smanjenja koncentracije u plazmi odre|ene supstance
obeležene izotopom date i.v., koja se odstanjuje bubrezima, ne sekretuje i
ne reapsorbuje u tubulima. Najčešće se određuje klirens 51Cr EDTA
(etilendiamintetraaceti~na kiselina). Dinamska scintigrafija sa 99m Tc
DTPA (tehnecium 99m dietilentriamin pentacetati~na kiselina) služi za
merenje diferencijalne jačine glomerulske filtracije
Protok krvi i plazme kroz bubreg meri se klirensom paraminohipurata
(PAH), ali kako je ova metoda vrlo komplikovana, danas se koristi klirens
hipurana obeleženog radioaktivnim jodom.

Funkcije tubula

Proksimalni tubul
U proksimalnom tubulu normalno se reapsorbuje veći deo vode i
elektrolita i gotovo sva filtrovana glikoza, aminokiseline i proteini male
molekulske težine. Ispitivanjem krvi i urina i određenim testovima može se
otkriti poremećaj funkcije proksimalnih tubula. Prisustvo glikoze u
rutinskom pregledu urina uz normalnu glikemiju ukazuje na renalnu
glikozuriju koja je obično izolovana ali može da postoji i kod generalizovane
disfunkcije proksinalnog tubula (Fankonijev sindrom) uz generalitzovanu
 51

aminoaciduriju, fosfaturiju i bikarbonaturiju. Aminoacidurija se otkriva

skrining testom (hromatografija), a za kvantitativnu procenu koristi
autoanalizator za aminokiseline. Poremećaj reapsorpcije fosfata može da
se potvrdi izračunavanjem tubulske reapsorpcije fosfata (TRP) prema
formuli TRP % = (1- Up x Pcr / Ucr x Pp) x 100, Up i U Cr su
koncentracije fosfata i Cr u urinu, a Pp i PCr su njihove koncentracije u
plazmi. Normalne vrednosti TRP su 85-95%. Bikarbonati se skoro
kompletno reapsorbuju i normalna frakciona ekskrecija (FE) bikarbonata je
manja od 3%. Izračunava se iz formule: FE bic(%) = (U bic x P Cr / Ucr x P
bic) x 100.

Distalni tubul
Funkcija distalnog tubula procenjuje se merenjem sposobnosti
koncentrisanja i acidifikacije urina.
Najjednostavnije ispitivanje koncentracione sposobnosti je odgovor na
blagu dehidraciju tj. test žeđanja. Detetu se obustavlja unos tečnosti, u
uzorcima urina na 2-3 h određuje se specifična težina, a na kraju testa
kada je dete izgubi najviše 3-5% telesne težine, određuje se pored
specifične težine urina, osmolalnost urina i plazme. Kod zdrave dece
specifična težina dostiže vrednosti preko 1024, a osmolalnost urina od
870- 1300mosm/ kg H2O. Za normalan nalaz kod dece iznad 2 godine
smatra se vrednost od 900, kod odoj~adi oko 700, a kod novorođenčadi
400. Ako se dokaže poremećaj koncentrisanja, da bi se isključio insipidni
dijabets, radi se test sa pitresinom.
Za procenu acidifikacije kod bolesnika sa metaboličkom acidozom
odnosno sumnjom na renalnu tubulsku acidozu (RTA) određuje se prvo pH
urina. Ako je pH urina ispod 5,5 isključena je distalna RTA, a ako je pH urina
iznad 5,5 dijagnoza distalne RTA treba da se potvdi testom opterećenja sa
NH4Cl koji se daje u dozi od 3mmol/kg telesne težine per os i nakon toga
se u toku nekoliko sati u urinu odre|uje pH, bikarbonati, NH 4 i TA (titrabilni
aciditet), a u plazmi pH i tCO2. U zdrave dece pH urina se smanjuje ispod
5,5 , a ekskrecija TA i NH4 urinom se značajno povećava. Kako je
opterećenje kiselinom (NH4Cl) veoma neprijatno, za otkrivanje defekta
52

distalne acidifikacije može se koristiti određivanje razlike parcijalnih

pritisaka CO2 u urinu i krvi (U-P pCO2) koja kod zdravih iznosi 32,7 ± 3,1
mmHg, a znatno je smanjena kod distalne RTA. Test je jednostavan: oralno
ili iv daju se bikarbonati dok pH urina ne bude 7,5 –8,0 , a zatim se krv i
urin uzimaju za određivanje pCO2.
Za otkrivanje poremećaja reapsorpcije biukarbonata u proksimalnom
tubulu koristi se test opterećenja bikarbonatima pri čemu se meri pH urina
i nivo bikarbonata u plazmi. Test je pozitivan ako je pH urina iznad 5,5 a
nivo bikarbonata u plazmi snižen.

METODI PRIKAZIVANJA BUBREGA I URINARNOG TRAKTA

Postoje mnogi metodi za prikazivanje bubrega i urinarnog trakta. Vodeć}i

princip u pedijatriji treba da bude izbor najmanje invazivne tehnike sa
najnižom dozom radijacije, a zatim, ako je potrebno, primena invazivnijih
tehnika kod kojih je obično i doza radijacije već}a. To praktično znači da
ispitivanje treba početi ultrazvukom u svim slučajevima, osim kod teške
povrede abdomena.
Indikacije za ispitivanje kod novorođenčeta su: nenormalnosti bubrega ili
urinarnog trakta nađene na antenatalnom ultrazvuku, urinarna infekcija
(IUT), bubrežna insuficijencija, abdominalna masa ili postojanje anomalija
drugih organa. Odojče i dete mogu se prezentovati istim znacima kao
novorođenče, ali i drugim kao što su abdominalni bol, hematurija,
nenapredovanje, poremećaji mokrenja ili hipertenzija. Kod svih navedenih
poremećaja indikovano je dijagnostičko prikazivanje bubrega i urinarnog
trakta.

Ultrasonografija

Ultrasonografija je neinvazivni i pouzdan metod za procenu anatomije

bubrega i urinarnog trakta, retroperitonealnih i intraabdominalnih
struktura i može da se koristi i kod bolesnika sa smanjenom funkcijom
bubrega. Indikovana je kod dece sa palpabilnom masom u abdomenu, sa
 53

IUT, akutnom i hroničnom bubrežnom insuficijencijom, hipertenzijom,

hematurijom, nekim parenhimskim bolestima bubrega, zatim kada se na
intravenskoj urorgafiji ne prikazuje jedan bubreg kao i za otkrivanje ano-
malija kod fetusa. Ultrazvučnim pregledom se odre|uje lokalizacija, oblik,
veličina bubrega i ehogenost bubrežnog parenhima, vizualizuje se
mokraćna bešika, debljina njenog zida, može da se otkrije divertikulum i
da se izmeri rezidualni urin. Ureteri se prikazuju samo kada su dilatirani.
Dopler ultrazvuk omogućuje procenu brzine protoka krvi u aorti i u
bubrežnim krvnim sudovima.

Radiografski metodi

Intravensku urografiju (IVU) danas je u velikoj meri zamenila

ultrasonofrafija, a za funkcionalnu procenu bubrega, radionuklidne
metode. IVU se danas koristi za dobijanje preciznih informacija o izgledu
kaliksa ili uretera, za analizu komplikovanih duplikatura pijelona i uretera,
za procenu prognoze u teškim anomalijama i za procenu rasta bubrega
(ultrazvuk daje sličnu informaciju). IVU je takođe indikovana kada se
ultrzvukom otkrije mali bubreg, a vezikoureteralni refluks je otsutan, zatim
u nekim sindromima, posle akutne bubrežne insuficijencije kod neonatusa,
ali tek u uzrastu od 3 meseca, kod sumnje na opstrukciju pijeloureteralnog
spoja. Nativan snimak urotrakta treba uččiniti pre IVU, da se ne bi
previdelo prisustvo kalkulusa ili nefrokalcinoza. Jodni kontrast se daje i.v. u
dozi od 2ml/kg telesne mase, a snima se posle 5 minuta, zatim posle 15 i
20-25 minuta.
Mikciona cistouretrografija (MCUG) je najbolji metod za procenu anatomije
donjeg dela urinarnog trakta i otkrivanje vezikoureteralnog refluksa (VUR).
Najvažnije indikacije za MCUG su urinarna infekcija, poremećaji mokrenja,
dilatacija urinarnog trakta ili mali bubreg viđen na ultrazvuku. Kontrast,
obično u 20% koncentraciji uvodi se u bešiku pomoć}u katetera. Snimanje
se vrši kada je bešika napunjena, u toku i posle mikcije.
54

Aortografija i selektivna renalna arteriografija, invazivni metodi ispitivanja

sa visokom dozom iradijacije indikovani su kod sumnje na renovaskularnu
hipertenziju, kod tumora i tromboze renalnih arterija.

Radioizotopski metodi

Radionuklidni metodi za procenu strukture i funkcije bubrega sa malom

dozom iradijacije su dinamska scintigrafija (99m Tc- DTPA, 99m Tc MAG 3
ili jod-123 hipuran) i statička scintigrafija (99m Tc-DMSA). Ovi metodi često
se koriste u kombinaciji sa ultrazvukom. Supstance koje služe za
prikazivanje bubrega obeležene su radioizotopom, daju se i. v. a njihovo
vezivanje za tkivo bubrega i ekskrecija prati se pomoću gama-kamere.
Stati~ka scintigrafija pomo}u 99m Tc DMSA (tehnecijumom obeležena
dimerkaptosukcinična kiselina) omogućuje prikazivanje korteksa i daje
podatke o anatomiji, ali služi i za procenu funkcije. Koristi se kod ektopije
bubrega, sumnje na potkovičast bubreg, kada se ne vidi jedan bubreg i
najčešće za otkrivanje ožiljaka kod VUR-a i relativnu procenu diferencijalne
funkcije bubrega. Kod dece sa hipertenzijom, smanjeno vezivanje DMSA u
segmentima sa ishemijom ukazuje na renin zavisnu hipertenziju.
Dinamska scintigrafija pomo}u 99m Tc DTPA
(diaminotetraetilpentaceti~na kiselina) služi za procenu diferencijalne
renalne funkcije, odnosno izra~unavanje JGF svakog bubrega odvojeno,
dok 99m Tc MAG 3 (merkaptoacetiltriglicin) odražava diferencijalnu
ekskretornu funkciju proksimalnih tubula.99mTc DTPA je tako|e indikovana
kod sumnje na unilateralno renalno oboljenje ili opstrukciju.Slab odgovor
na stimulaciju diuretikom (furosemid) viđa se kod opstrukcije, ali i kod
značajne dilatacije sabirnog sistema ili smanjene funkcije bubrega. 99m Tc
DTPA sa ACE inhibitorom (kaptopril) mo`e da poslu`i kao koristan skrining
test za renovaskularnu hipertenziju.
Direktna radioizotopska cistografija zahteva kateterizaciju, kao i MCUG,
instilaciju 99m Tc pertehnetata i prać}enje cele procedure gama kamerom.
Kao manje invazivna od MCUG koristi se za praćenje bolesnika sa VUR-om.
 55

Kompjuterska tomografija (CT) i nuklearna magnetna rezonanca su metode

izbora kod sumnje na tumore bubrega, neuroblastom ili pelvični
rabdomiosarkom.

BIOPSIJA BUBREGA

Perkutana biopsija bubrega i ispitivanje uzorka bubrežnog tkiva optičkom,

imunofluorescentnom i elektronskom mikroskopijom omogućila je
diferenciranje različitih bolesti prema morfološkim karakteristikama, bolje
poznavanje patogeneze, predviđanje ishoda bolesti i praćenje efekata
terapije. Zahvaljujući poboljšanjima biopsijske tehnike, povećan je
procenat uspešnih biopsija i smanjen broj ozbiljnijih komplikacija. Biopsija
je opravdana kada se očekuje da će njen rezultat pomoći u postavljanju
etiološke dijagnoze, uticati na promenu terapije ili na pouzdanije
predviđanje prognoze. Najčešć}e indikacije kod dece su: rekurentna
makroskopska hematurija, mikroskopska hematurija sa proteinurijom ako
se isključi akutni poststreptokokni glomerulonefritis, izolovana
mikroskopska hematurija nepoznatog uzroka koja traje više od godinu
dana, naročito ako je familijarna, perzistentna mikroskopska hematurija
kod deteta sa pozitivnom porodičnom anamnezom (gluvoća, hronična
bubrežna insuficijencija u porodici); proteinurija, ako je perzistentna,
neortostatska, traje duže od 6-12 meseci i posebno ako je već}a od 1g/24h
ili ako je praćena, hematurijom, trajno sniženim C 3 i smanjenjem JGF;
primarni nefrotski sindrom kod dece mlađe od 1 i starije od 8 godina,
kortikosteroid rezistentan nefrotski sindrom, nefrotski sidnrom udružen sa
hematurijom sniženim C3 i/ili smanjenom JGF; sekundarni nefrotski sindrom
da bi se procenila vrsta i obim lezija, rapidnoprogresivni glomerulonefritis i
ređe akutna ili hronična insuficijencija bubrega.
Perkutana biopsija je kontraindikovana kada postoji samo jedan bubreg ili
kada je bubreg ektopičan ili potkovičast, kada postoji hemoragična dijateza
ili nekontrolisana hipertenzija, zatim kod tumora ili velikih cista bubrega,
apscesa ili pijelonefritisa.
56

Prebiopsijska priprema obuhvata pored pregleda bolesnika sledeće analize:

krvna slika, trombociti, vreme krvavljenja, protrombinsko i parcijalno
trombopastinsko vreme, fibrinogen, rutinski pregled urina i
ultrasonografiju. Za određivanje mesta biopsije (obično donji pol levog
bubrega) koristi se direktna radioskopija sa davanjem kontrasta (IVU) ili
ultrazvuk. Jedan sat pre biopsije daju se blagi sedativi, a pred biopsiju i
analgetici i.v. ili lokalna anestezija. Posle biopsije bolesnik ostaje u postelji
24 časa, obezbe|uje se obilan unos tečnosti (infuzija prvih nekoliko sati),
kontroliše se krvna slika i urin, a sledeć}eg dana ultrazvuk bubrega. Ako
nema komplikacija bolesnik se otpušta drugog ili trećeg dana od biopsije.
Komplikacije su makroskopska hematurija ili perirenalni hematom (5-10%),
a veoma retko značajnije arteriovenske fistule, infekcija ili perforacija
drugih organa ili jače krvavljenje koje zahteva nefrektomiju. Mikroskopska
hematurija i blagi abdominalni bolovi postoje kod svih bolesnika prvih
24~asa. Smrtnost je ispod 1%.Uzorak dobijenog bubrežnog tkiva smatra
se adekvatnim, ako sadrži najmanje 10 glomerula. Hirurška (otvorena)
biopsija radi se u slučajevima kada je perkutana biopsija kontraindikovana i
kod odojčadi mlađe od 6 meseci kada pokušaj da se tkivo dobije
perkutanom biopsijom ne uspe.

Literatura
1. Dalton R,N., Haycock G.B: Laboratory investigation. In: Holliday M:A.,
Barratt TM., Avner ED (eds). Pediatric Nephrology, Williams and Wilkins,
Baltimore, 1994; 397-420;
1. Gordon I.: Imaging the kidneys and urinary tract. In: Holliday, MA,
Barrat TM, Avner ED (eds). Pediatric Nephrology, Williams and Wilkins,
Baltimore, 1994; 421-437;
2. Fogo A.: Renal pathology. In: Holliday MA, Barratt TM, Avner ED (eds).
Pediatric Nephrology, Williams and Wilkins, Baltimore, 1994; 438-456;
3. Schwartz G.J.,Brion L.P.,Spitzer A.:The use of plasma creatinine
concentration for estimating glomerular filtration rate in infants,
children and adolescents.Pediatr.Clin.N.Amer.1987; 34:571-590
4. Rodriguez- Soriano J. ; Acid – base disturbances . In: Barakt Y (ed).:
Renal Disease in Children, Springer - Verlag, New York, 1990; 234-268;
5. EdelmannCM, Rodriguez-Soriano J. Boichis H et al.: Renal bicarbonate
reapsorption and hydrogen ion excretion in normaln infants. J.Clin.
Invest. 1967; 46: 1309-1317;
6. R. Bogdanović: Perkutana biopsija kod dece: indikacije, rezultati i
komplikacije.
Srpski arhiv, 1990; 118:243
 57

Tabela 1.
Normalne koncentracije kreatinina u plazmi kod dece
................................................................................................................
Uzrast ( godine) Koncentracija kreatinina u plazmi
devoj~ice de~aci
..................................................................................................................
....
£1 0,35 0,41
2 0,45 0,43
3 0.42 0,46
4 0,47 0,45
5 0,46 0,50
6 0,48 0,52
7 0,53 0,57
8 0,53 0,57
9 0,55 0,59
10 0,55 0,61
11 0,60 0,62
12 0,59 0,65
13 0,62 0,68
14 0,65 0,72
15 0,67 0,76
16 0,65 0,74
58

17 0.70 0,80
18 –20 0,72 0,91

Tabela 2.
Normalne vrednosti konstante proporcionalnosti (k) kod dece
................................................................................................
Uzrast k
................................................................................................
£ 1godine (mala poro|ajna masa) 0,33
£ 1 godine ( doneseno odojče) 0,45
2-12 godina (devojčice i dečaci) 0,55
13-21 godina ( devojčice) 0,55
13-21 godina ( dečaci) 0,70
......................................................................................................
Tabela 3.

Normalne vrednosti JGF kod odojčadi i dece

(ml/min/1,73m2)
..................................................................................................................
....
Uzrast Pol JGF
..................................................................................................................
.....
 59

1 nedelja muški i ženski 40,6 ±

14,8
2-8 " " 65,8 ±
24,8
>8 " " 95 ±
21,7
2- 12 godina " 133 ± 27
13 –21 " muški 140 ± 30
13-21 " ženski 126 ± 22

SIMPTOMI I ZNACI OBOLJENJA BUBREGA I URINARNOG TRAKTA

Bolesti bubrega i/ili urinarnog trakta mogu da se prezentuju specifičnim

kliničkim simptomima i znacima kao što su hematurija, edemi, dizurija,
oligurija, poliurija ili lokalni znaci infekcije. Simptomi i znaci su, me|utim,
često neodređeni i nespecifični i to utoliko više što je dete mlađe i mogu da
se previde ili pogrešno protumače. Ozbiljna oboljenja bubrega mogu da
protiču asimptomatski ili u simptomatologiji predominiraju ekstrarenalni
simptomi i znaci. To se najčešće dešava kada je funkcija bubrega značajno
smanjena pa sekundarno dolazi do poremećaja funkcija drugih organskih
sistema-kardiovaskularnog, gastrointestinalnog, hematopoeznog,
skeletnog i drugih.
Simptomatologija je naročito nespecifična kod novorođenčeta, odojčeta i
malog deteta kada odbijanje obroka, povraćanje i nenapredovanje mogu
da budu jedini znaci oboljenja uropoeznog sistema. Kada su ovi znaci
60

dužeg trajanja a pogotovo ako su praćeni epizodama dehidracije ili

acidoze, mora se uzeti u obzir renalni uzrok poremećaja. Zaostajanje u
rastenju i nizak rast u svakom uzrastu može da bude znak bolesti bubrega.
Na anomalije bubrega i urinarnog trakta treba posumnjati uvek kada
postoje drugi kongenitalni poremećaji: hipo - ili epispadija, malformacija i
nizak položaj ušnih školjki, atrezija anusa, nedostatak abdominalne
muskulature, spina bifida, aniridija, megakolon, katarakta i srčane mane.
Patologija bubrega može da se otkrije slučajno ili organizovanim
skriningom a kongenitalne anomalije se danas često dijagnostikuju na
rutinskom antenatalnom pregledu ultrazvukom.

Nenormalnosti volumena urina

Oko 90% novorođenčadi mokri u prvih 24 sata a 99% za 48 sati po

rođenju. U prvoj godini života mokrenje je češće, i danju i noću, zbog
relativno većeg unosa tečnosti i ograničene sposobnosti koncentrisanja.
Količina izlučenog urina u detinjstvu je promenjljiva i zavisi od uzrasta,
unosa tečnosti, ekstrarenalnih gubitaka tečnosti i sposobnosti
koncentrisanja urina. Na tabeli 1. su prikazane okvirne vrednosti 24 -
časovne diureze:

Tabela 1. Diureza za 24h prema uzrastu

Prematurus 1-3 ml/kg/24h
Novorođenče u terminu (1-2 d): 15-60 ml
Novorođenče, 4-12 d: 100-300
Novorođenče/odojče 15-60 d: 250-450
Odojče, 6-12 mes: 400-600
Dete, 2-4 god: 500-750
 61

6-7 god: 650-1000

8-19 god: 700-1500

Poliurija
Poliurija označava obilnu diurezu, veću od 2000 ml/1,73m 2/24h odnosno
diurezu već}u od 1litar kod predškolskog ili veću od 2litra kod školskog
deteta a kod odrasle osobe veću od 3litra/24h. Poliuriju treba razlikovati od
polakiurije (pollakiuria), učestalog mokrenja; prva je za razliku od druge
obično praćena polidipsijom - poveććanim unosom tečnosti dok kod
polakiurije ukupna 24-časovna diureza nije povećana.
Nikturija (nokturija; nycturia; nocturia) je pojava mokrenja u toku noć}i kod
deteta koje nema enurezu; starije dete se i samo budi radi mokrenja. Može
da postoji kod poliuričnog deteta ili kod deteta koje ima infekciju urinarnog
trakta, kada je nikturijapra}ena polikiurijom. Nikturija može da ukaže na
oslabljenu sposobnost koncentrisanja urina. Kada se poliurija nađe, treba
ispitati odnos između osmolalnosti urina i ekstracelularne tečnosti.
Poliurija uz diluiran urin (hipostenurija) je klasičan nalaz u
neurohormonskom insipidnom dijabetesu, u stanjima sa nereagovanjem
tubula na ADH (nefrogeni-primarni i stečeni insipidni dijabetes;
hiperkalcemija, hronična hipokalemija, opstrukciona uropatija, policistične
bolesti bubrega, hronična bubrežna insuficijencuja, dejstvo nekih lekova) ili
se nalazi kad nedostaje stimulus za lučenje ADH (primarna polidipsija). U
svim ovim stanjima specifična gustina urina (s) je manja ili oko 1,005 a
osmolalitet je retko veći od 200mOsm/kg.
Poliurija sa izotonim ili blago hipertonim urinom (izostenurija) nalazi se u
stanjima osmotske diureze ili kod parcijalnog reagovanja na ADH.
Osmotska diureza se odlikuje poveć}anjem jačine i diureze i ekskrecije
rastvorenih supstancija. Osmolalitet urina nikad nije manji od 300mOsm/kg
a može da bude i 450-500mOsm/kg; specifična gustina urina je varijabilna:
može da bude 1,008-1,010 ako su rastvorene supstance elektroliti i ureja
(kao u bubrežnoj insuficijenciji ili kod primene diuretika) ili pak 1,034-1,045
ako su rastvorene supstance velike molekulske mase (kontrastno sredstvo,
glukoza u dijabetesu).
62

Ispitivanje deteta s poliurijom počinje pažljivo uzetom anamnezom,

fizičkim pregledom i skupljanjem 24-časovnog urina radi potvrde poliurije.
Posle žeđanja od 4 do 6 sati (odojče i malo dete) ili od 8 do 12 časova
(starije dete) treba uzeti jutarnji uzorak urina za rutinski i bakteriološki
pregled, određivanje specifične gustine i osmolaliteta (ako je moguće). Ako
u rutinskom i bakteriološkom pregledu nema nenormalnosti, na osnovu
specifične gustine (osmolaliteta) je moguće podeliti decu u dve grupe: 1) s
< 1,006 (100 – 200 mOsm/kg); 2) s > 1,008 (> 300 mOsm/kg). Iz prve
grupe se zatim moraju isključiti deca koja piju velike količine tečnosti. Oni
posle žeđanja od 12 – 14 časova koncentrišu urin (s~1,015 ~ 500
mOsm/kg) i ne pokazuju znake dehidracije. Ako dete ne koncentriše
urin ili tokom žeđanja ima kliničke znake dehidracije potrebno je da se
uputi nefrologu. (O testovima za ispitivanje koncentracione sposobnosti
videti prethodno poglavlje.)

Oligurija
Oligurija se definiše kao diureza manja od 0,5ml/mg/h kod novorođenčeta
ili manja od 1ml/kg/h (300 ml/m2/24h odnosno < 500 ml/1,73m2/24h) kod
odojčeta i starijeg deteta. Anurija označava ili popuni prekid diureze ili
njeno smanjenje ispod 1ml/kg/24h odnosno ispod 50 ml/m 2/24h
(oligoanurija). Kompletna anurija je vrlo retka i može se naći kod akutnog
glomerulonefritisa, bilateralne kortikalne nekroze i bilateralne venske ili
arterijske tromboze.
Oligurija se često nalazi kod odojčadi i dece ali retko označava ozbiljnu
bolest bubrega. Najčešći uzroci oligurije u ovom uzrastu su bolesti ili stanja
koja su praćena smanjenjem volumena ekstracelularne tečnosti. Običčno
su u pitanju povećani ekstrarenalni gubici (perspiracija, znojenje,
povraćanje, dijareja) koji nisu adekvatno kompenzovani. Volumen
ekstracelularne tečnosti se smanjuje uz povećanje njene osmolalnosti što
dovodi do aktivacije mehanizama kojima treba da se sačuvaju telesne
tečnosti: smanjuje se JGF, pojačava reapsorpcija iz proksimalnog i
distalnog tubula uz pojačanu sekreciju aldosterona i ADH. Iako ovi
mehanizmi nisu specifični za odojčad i decu, kod njih su mnogo češće
 63

aktivisani zbog veće površine u odnosu na masu tela (veća perspiracija),

zbog smanjene mogućnosti da se obezbedi unos tečnosti i pored očuvanog
osećaja žeđi i zbog veće učestalosti dijareje, povraćanja i anoreksije u
ovom u odnosu na stariji uzrast. Zbog toga se u razmatranju oligurije
moraju prvo uzeti u obzir prerenalni uzroci a mere da se osigura normalan
volumen ekstracelularne tečnosti moraju biti prvi korak u dijagnozi i
terapiji. Oligurija može biti znak oštećenja parenhima bubrega i opstrukcije
sabirnog sistema. Za diferentovanje prerenalne, renalne i postrenalne
oligurije videti poglavlje o akutnoj insuficijenciji bubrega.

ETIOLOGIJA POLIURIJE
Vodena diureza Osmotska diureza
(Uosm < 250mosm/kg) (Uosm > 300mosm/kg)
Povećan unos tečnosti Glikozurija

primarna polidipsija diabetes mellitus

hipotalamusna polidipsija ishrana putem NG sonde
hiperreninemija totalna parenteralna ishrana

Glikozurija i aminoacidurija

Fankonijev sindrom

Centralni dijabetes insipidus Indukovana ureom

Kongenitalni
autozomno-dominantni
autozomno-recesivni
HBI
opstruktivna uropatija
hiperkatabolička stanja
posle transplantacije
bubrega

Stečeni
jatrogeni; posttraumatski
infektivni; vaskularni
neoplazma; granulom
idiopatski

Nefrogeni dijabetes insipidus Natriureza

Kongenitalni nefropatije sa gubitkom soli

opterećenje solju
X-vezani recesivni
autozomno-recesivni Natriureza i bikarbonaturija
64

Stečeni tip II ili proksimalna RTA

metabolički; mehanički tip I ili distalna RTA
vaskularni; infektivni Fankonijev sindrom
displastični; infiltrativni
indukovan lekovima
HBI
proteinska malnutricija

Nenormalnosti mikcije i mikturicije

Deca oba pola, uzrasta izme|u 5 i 14 godina, mokre oko 4-8 puta dnevno.
Polakiurija označava veću učestalost mikcija i retko je izolovan simptom.
Može da bude u sklopu poliurije, ili je prouzrokovana smanjenim
kapacitetom mokraćne bešike, kao što je u slučaju infekcije, kada je
praćena dizurijom (dysuria) – bolnim mokrenjem i nesposobnošću da se
urin voljno zadrži uobičajeni period vremena (“urgency”).
Dizurija je najčešće znak infekcije, naročito one lokalizovane u donjem delu
urinarnoga trakta, ali može da bude prouzrokovana i pasažom kalkulusa,
hiperkalciurijom ili kristalurijom druge etiologije. Vulvovaginitis (infektivni i
iritativni), balanitis i ulceracije meatusa i nadražajni (“amonijačni”)
dermatitis takođe su razlozi za pojavu dizurije. Dizuriju mogu da
prouzrokuju i neki lekovi, najčešće ciklofosfamid, amitriptilin i izonijazid.
Dizurija je skoro uvek praćena polakiurijom, uz izmokravanje malih količina
urina a često i urgentnom potrebom za mokrenjem.
Kontrola mokrenja tokom dana postiže se do treće godine; oko 85% dece
ne mokri noću posle 5 rođendana, a posle 10 godine 7% dece i dalje mokri
u postelju. Noćna enureza (enuresis nocturna) sama po sebi je najčešće
benigni, po sebi ograničeni poremećaj, dok je enureza tokom dana
(enuresis diurna) najčešće “poremećaj” ponašanja. Pojava enureze kod
deteta koje je prethodno bilo kontinentno upućuje ili na organski ili na
psihogeni uzrok. Dnevna enureza zahteva ispitivanje zbog mogućnosti
neuropatske bešike, naročito ako je praćena hroničnom konstipacijom.
Neprekidno vlaženje rublja, uz naizgled normalnu mikciju, ukazuje na
ektopično ušće uretera ispod vrata bešike.
 65

Retko ili otežano izmokravanje je najčešće znak neuropatske bešike. Kod

muškog deteta sa sumnjom na poremećaj urinarnog trakta obavezno je
posmatrati mlaz urina – teškoće pri započinjanu mikcije, nepravilan i
isprekidan mlaz urina, naročito pri punoj bešici ukazuje na opstrukciju,
najčešće na valvulu zadnje uretre.
Retencija urina je retka kod dece i zahteva hitno ispitivanje da bi se
isključila kongenitalna anomalija, neuropatska bešika ili kalkuloza.

Bol poreklom iz urinarnog trakta

Mnoge bolesti bubrega nisu praćene bolom. Bol se najčešće javlja kod
akutnih oboljenja, inflamacije ili distenzije šupljih organa i može da vodi
poreklo iz bubrega, sabirnog sistema i bešike.
Bol u slabini renalnog porekla najčešće je posledica inflamacije parenhima
bubrega, koja prouzrokuje rastezanje kapsule. Najčešći uzrok je infekcija
(pijeonefritis) ali bol često postoji i u epizodama makroskopske hematurije
kod IgA nefropatije i ponekad u postinfekcijskom glomerulonefritisu. Po
karakteru je tup, obično bez iradijacije, ali postoji bolna osetljivost pri
perkusiji. Bol zbog distenzije sabirnog sistema nastaje kod akutne
hidronefroze, oštar je ili je grčevit (kolika). Hronična hidronefroza nije
praćena bolom.
Grčeviti bol je najčešće prouzrokovan kalkulusom u ureteru. Iradira u
preponu ili duž uretera. Kalkuloza kod mlađe dece češće je praćena
generalizovanim bolom u trbuhu nego tipičnom renalnom kolikom. Često
se urolitijaza prezentuje anoreksijom, nauzejom, povraćanjem i
simptomima infekcije. Značajan uzrok bola poreklom iz uretera su i ugrušci
krvi.
Bol poreklom iz bešike je lokalizovan suprapubisno i prouzrokovan je
distenzijom ili inflamacijom. U prvom slučaju često je u pitanju
neuropatska bešika a bol je tup. Inflamacioni bol je oštar, često
66

spazmodičan i tipično je praćen polakiurijom i “urgentnim” mokrenjem i

suprapubisnom osetljivošću. Cistitis može da bude virusne ili bakterijske
etiologije i često je praćen hematurijom.

Hematurija
Hematurija je čest znak oboljenja bubrega i/ili urinarnog trakta. Može da
bude makroskopska, kada boja urina može da varira od svetlo-crvene do
braonkaste ili mikroskopska, kada se eritrociti nalaze mikroskopskim
pregledom. Pojava krvi na početku mikcije ukazuje na oboljenje uretre a na
kraju mikcije na oboljenje bešike. Po trajanju može da bude prolazna
(tranzitorna), intermitentna (rekurentna) i perzistentna. Pojava hematurije
može da bude praćena drugim simptomima i znacima (zavisno od
osnovnog uzroka) ili može da bude asimptomska. Urin može da bude crven
i kod uzimanja nekih vrsta hrane, nekih lekova, usled hemoglobinurije i
mioglobinurije ali se u tim slućajevima na pregledu sedimenta urina ne
nalaze eritrociti.
Pošto se urinom i normalno izlučuje mali broj eritrocita, definicija
hematurije je arbitrarna. Prihvata se normalan nalaz do 5 eritrocita u
jednom vidnom polju sedimenta urina (10 ml svežeg urina centrifugovanog
5 minuta na 1500 obrtaja /min, resuspendovani sediment se posle
dekantovanja 9,5 ml gleda pod uvećaanjem od 400 puta, tj. na “velikom
uvć}anju”). Hematurija se definiše nalazom više od 5 eritrocita na jednom
vidnom polju velikog uvećanja u najmanje dva uzorka urina.
Veoma je značajno da se utvrdi poreklo hematurije, tj. da li je glomerulska
ili neglomerulska . U prvom slučaju eritrociti su nejednaki po veličini, obliku
i sadržaju hemoglobina (anizomorfni), što se može bolje uočiti na
mikroskopu s faznim kontrastom. Nalaz eritrocitnih cilindara i/ili
proteinurije obično označava glomerulsku hematuriju. Kod neglomerulske
hematurije eritrociti su skoro uniformnog oblika i veličine i imaju jasnu
crvenu boju (izomorfni).
Makroskopska hematurija nije česta kod dece i najčešće se javlja u
akutnom glomerulonefritisu, IgA nefropatiji, benignoj rekurentnoj
 67

hematuriji, hereditarnom nefritisu i idiopatskoj hiperkalciuriji. Dijagnoza

akutnog glomerulonefritisa verovatna je kad postoji anamneza o
prethodnoj infekciji a hematurija je često praćena edemima i
hipertenzijom.
Rekurentna makroskopska hematurija (obično asimptomska, mada
ponekad može da se javi tup bol u slabinama ili u trbuhu) u toku ili do 5
dana posle respiratorne infekcije može da bude manifestacija IgA
nefropatije ili benigne rekurentne hematurije. Pojava makroskopske
hematurije u prve tri godine života, naročito ako je perzistentna ili
rekurentna, ukazuje na hereditorni nefritis. Ako je porodična anamneza
negativna, takva hematurija može da bude prouzrokovana traumom
(anamneza, koagulumi, druge povrede), urolitijazom (lična i porodična
anamneza, bol, mikturacione smetnje), hemoragičkim cistitisom (dizurija,
polakiurija), hiperkalciurijom (bol ili asimptomska pojava , polakiurija i
dizurija kod male dece), koagulopatijom (ekstrarenalna krvavljenja),
kongenitalnim anomalijama (bol, masa u abdomenu ali i asimptomska
pojava), retko tumorom (Willms), nekim lekovima (ciklofosfamid,
polusintetski penicilini, aspirin i drugi nesteroidni antiinflamacioni lekovi,
amitriptilin i drugi) i ekstremnim fizičkim naporom.
Mikroskopska izolovana hematurija (mikrohematurija) se nalazi u oko 1-3%
klinički zdrave dece kada se izvrši pregled jednog uzorka urina;
ponavljanim pregledima taj procenat se smanjuje za više od 50% pa se
hematurija posle mesec dana nalazi u 0,5-1% dece; posle godinu dana
samo trećina dece koja su na početku imala hematuriju u dva ili tri od tri
pregledana uzorka urina i dalje će imati hematuriju. Prema tome, pri
nalazu asimptomske mikrohematurije u jednim uzorku urina, prvi
neophodni postupak biće da se nalaz potvrdi u još 2-3 uzorka urina i da se
zatim izvrši više pregleda u toku jedne godine. Sledeće je da se utvrdi
poreklo hematurije, tj. da li je glomerulska ili neglomerulska (morfologija
eritrocita, ultrazvučni pregled, odre|ivanje kalciurije, bakteriološki pregled
urina) i kakva je funkcija bubrega. Ako je hematurija izolovana i
perzistentna i nije udružena sa proteinurijom, periodične preglede urina
treba nastaviti na 6-12 meseci a funkciju bubrega treba proveriti za 3
 68

godine; za 5-7 godina može se razmotriti biopsija bubrega. Ako, pak,

postoji i proteinurija treba odrediti kreatinin i C3 u serumu: ako su normalni
nadzor je sličan opisanom, a ako se nađu nenormalnosti dolazi u obzir
biopsija bubrega.

Na tabeli 2. – su navedeni uzroci i druge odlike izolovane hematurije koje

su od pomoć}i u dijagnozi.

Tabela 2. Diferencijalna dijagnoza izolovane hematurije

Glomerulska (dizmorfični eritrociti) Neglomerulska (izomorfni eritrociti)

Sa hipokomplementemijom Nenormalnosti na pregledu

Akutni glomerulonefritis ultrazvukom
Membranoproliferativni GN Infekcija urinarnog trakta
Lupusni nefritis Kalkuloza
Šantni nefritis Trauma
Bakterijski endokarditis Cistične bolesti
Sa normalnim komplementom Hidronefroza
Pozitivna porodična anamneza Malformacije bubrega
Alportov sindrom Tumor
Benigna familijarna hematurija Normalan nalaz na pregledu
Negativna porodična anamneza ultrazvukom
IgA nefropatija Infekcija urinarnog trakta
Benigna rekurentna hematurija Hiperkalciurija
Henoch-Schonleinov nefritis Trauma
Membranski glomerulonefritis Lekovi
Koagulopatija
 69

NEFRITIČKI SINDROM
Termin “nefritis” ili, preciznije , “glomerulonefritis” odnosi se na specifičnu
bolest bubrega u kojoj su glavne nenormalnosti inflamacija i proliferacija u
glomerulu. Ove promene su prouzrokovane prvenstveno imunskim
mehanizmima. Oštećenje bazalne membrane glomerula i različiti stepeni
proliferacije i inflamacije dovode do smanjenja filtracione površine i
redukcije JGF. Zbog toga nastaje retencija soli i vode sa kliničkim
posledicama – oligurijom, ekspanzijom volumena ekstracelularne tečnosti
(edem) i hipertenzijom. Pregledom urina se nalaze glomerulska hematurija
i proteinurija. Prema svome početku i toku, nefritički sindrom može da
bude akutni, rapidno progresivni i hronični.
Akutni nefritički sindrom se odlikuje naglim početkom simptoma:
hematurije sa proteinurijom, hipertenzije, edema i azotemije različitog
stepena. Ovakvom kliničkom slikom se najčešće ispoljava akutni
poststreptokokni glomerulonefritis ali se i brojne druge primarne i
sekundarne glomerulske bolesti mogu da ispolje na isti način. Nekada
akutni nefritički sindrom može da označi početak hronične bolesti (IgA
nefritis, membranoproliferacioni glomerulonefritis, Henoch-Schonleinov i
lupusni nefritis i druge) ili je znak njene egzacerbacije (akutizacije).
Rapidno-progresivni nefritički sindrom se odlikuje naglim ili podmuklim
početkom hematurije, anemije i brzom progresijom bubrežne
insuficijencije. Morfološki supstrat je, osim intraglomerulske, proliferacija u
Bowmanovim prostorima većine glomerula sa stvaranjem “polumeseca”.
Ovom klinićkom slikom može da se ispolji niz primarnih glomerulskih
bolesti (primarni rapidno-progresivni glomerulonefritis različite
patogeneze, IgA nefropatija, membranoproliferacioni i poststreptokokni
glomerulonefritis) a takođe i niz sekundarnih glomerulopatija (Henoch-
Schonleinov i lupusni nefritis, poliarteritis, Vegenerova granulomatoza,
šantni nefritis i drugi).
Hronični nefritički sindrom se karakteriše postepenim razvojem hronične
insuficijencije bubrega uz hematuriju, proteinuriju i hipertenziju. On je
manifestacija evolutivnog toka hroničnih, primarnih i sekundarnih
glomerulskih bolesti kao što su: difuzni proliferacioni glomerulonefritisi,
70

membranska nefropatija, fokalna segmentna glomeruloskleroza,

hereditarni nefritis, lupusni i Henoch-Schonleinov nefritis i druge.

Proteinurija
U urinu zdrave dece nalaze se male količine proteina koje ne mogu da se
otkriju rutinskim laboratorijskim testovima. Kod afebrilne dece ta količina
ne prelazi 100 mg/m2/24h ili 150 mg/24h. Prevalencija proteinurije u
populaciji zdrave dece varira u zavisnosti od uzrasta, pola i kriterijuma za
dijagnozu. Ona je kod školske dece u rasponu od 0,5% (dečaci) do 2%
(devojčice) kada se kao kriterijum uzme nalaz 10 - 50 mg/100ml proteina
u tri uzastopna uzorka urina. Sledećih godina prevalenca proteinurije se
smanjuje po stopi od oko 25% godišnje. Ako je kriterijum za proteinuriju
nalaz više od 50mg/100ml proteina u tri uzastopna uzorka urina incidencija
je 0,5-1% kod devojčica i 0,2% kod dečaka uz iščezavanje po stopi od 5-10
% godišnje.
Oko dve trećine proteina u urinu kod zdrave dece čine albumini a jedna
trećina je mešavina Tamm-Horsfallovog glikoproteina (sekretuje se u
debljem delu uzlaznog kraka Henleove petlje) i globulina.
Proteinurija se u kliničkoj praksi otkriva i meri na nekoliko načina.
Semikvantitativno se može odrediti: a) precipitacionim testom pomoću
sulfosalicilne kiseline, sa osetljivošću od 15-30 mg/100ml; b) bojenom
reakcijom pomoću reagensa na papiru, sa osetljivošću od 30-
100mg/100ml; c) određivanjem odnosa koncentracije proteina (mg/lit) i
kreatinina (mmol/lit): posle druge godine života odnos manji od 20
mg/mmol u slučajnom uzorku urina označava normalnu (fiziološku)
proteinuriju (do druge godine je do 50), odnosi 20-50 mg/mmol, 50-
200mg/mmol i veći od 200 mg/mmol označavaju blagu, odnosno umerenu
ili jaku (nefrotsku) proteinuriju. Određivanje proteina u 24-časovnom urinu,
precipitacionim ili kolorimetrijskim metodama najpouzdanije je u proceni
jačine proteinurije.
Indeks selektivnosti proteinurije jeste odnos klirensa nekog od proteina
velike (obično IgG) i manje molekulske mase (albumina ili transferina).
Kada je indeks veći od 0,2 (20%) albuminurija se označava neselektivnom
 71

a kada je manji od 0,1 (10%) proteinurija je selektivna. Selektivna

proteinurija najčešće ukazuje na senzitivnost prema kortikosteroidima dok
je neselektivna po pravilu znak rezistencije. Predviđanje nije, međutim,
pouzdano i sada se ovaj indeks koristi mnogo ređe nego ranije.
Prema svome poreklu, patološka proteinurija može da bude glomerulska,
tubulska i mešovita. Glomerulska proteinurija nastaje zbog (1) pojačane
filtracije proteina prouzrokovane povećanjem glomerulske filtracije ili
povećanjem koncentracije proteina plazme ili zbog (2) poremećaja u
propustljivosti glomerulske bazalne membrane. Povećana propustljivost
može da bude prouzrokovana smanjenjem ili gubitkom negativnog naboja
bazalne membrane (primer: nefrotski sindrom s minimalnim promenama)
ili njenim strukturnim oštećenjem (primer: glomerulonefritisi).
Tubulska proteinurija nastaje zbog smanjenja reapsorpcije proteina u
proksimalnom tubulu prouzrokovanog njihovim oštećenjem. Pojačano se
izlučuju molekuli male molekulske mase -lizozim, beta-2 mikroglobulin i
"retinol binding protein". Proteinurija je retko kad veća od 1gr/24h.
Etiološka klasifikacija proteinurije, data na tabeli 3, polazi od činjenice da
je konstantna (perzistentna) proteinurija najvažniji znak bolesti bubrega.
Posturalna (ortostatska) proteinurija se nalazi samo u urinu koji je izlučen u
uspravnom položaju. Može da se nađse samo u nekima (prolazna ili
intermitentna) ili u svim uzorcima urina (konstantna ili fiksna).
Ukupna količina proteina retko prelazi 1,5gr/1,73m 2/24h. Pre 16 godine je
češća kod devojčica, potom kod mladića. Mehanizam nastanka nije tačno
poznat a većina smatra da je u pitanju poremećaj renalne ili glomerulske
hemodinamike. Treba imati u vidu da većina pacijenata sa glomerulskim
bolestima imaju ortostatsku komponentu svoje proteinurije.
Dijagnoza ortostatske proteinurije može se postaviti samo ako je
proteinurija u mirovanju normalna (<100mg/m 2/24h). Kod osoba s
ortostatskom proteinurijom rutinskim pregledom urina koji je skupljen u
mirovanju proteinurija se ne nalazi.
Za dijagnozu ortostatske proteinurije potrebno je da se izvrše pregledi
uzoraka urina skupljenih u mirovanju (noću) i u uspravnom položaju
(tokom stajanja ili šetnje).
72

Prognoza ortostatske proteinurije je odlična - kao izolovan nalaz ona je

benigni poremećaj.
Perzistentna (fiksna) proteinurija znači da se proteini nalaze u svakom
uzorku urina, mada njihova količina može da varira od jednog do drugog
uzorka. Može da bude trajna ili da se povuče, što zavisi od osnovnog
uzroka. Perzistentna proteinurija je jedan od najvažnijih znakova bolesti
parenhima bubrega. Kod dece je obično glomerulske etiologije mada i
neglomerulski uzroci mogu da budu razlog značajne proteinurije.
Ispitivanje je stoga neophodno, bilo da postoje ili ne drugi simptomi i znaci
bolesti bubrega.
Ako se proteinurija nađe u jednom, potrebno je da se pregledaju još dva
uzorka urina: nalaz je siguran ako je pozitivan u najmanje dva od tri
uzorka. Potom treba isključiti ekstrarenalne uzroke, što obično nije teško.
Ako postoje i drugi znaci bolesti bubrega (hematurija, edemi, hipertenzija,
sistemski poremećaji) treba preduzeti niz ispitivanja da se utvrdi specifični
poremećaj. Ako takvi znaci ne postoje u pitanju je asimptomska
proteinurija. Ortostatskom probom treba utvrditi da li je proteinurija
posturalna.
Kada je proteinurija neposturalna, ponovljenim pregledima treba da se
odredi da li je interminentna ili perzistentna. U prvom slučaju pregledi
urina će se nastaviti jednom mesečno a u drugom će biti neophodno
obuhvatno ispitivanje koje će sprovesti dečji nefrolog.

Tabela 3. Etiologija proteinurije kod dece

INTERMITENTNA PROTEINURIJA

Neposturalna

Kontaminacija urina
Lažno-pozitivan test: penicilini, kontrastno sredstvo
Slučajni nalaz: nepoznat uzrok
 73

Funkcionalna, ekstrarenalna: febrilnost, fizički napor, stres, hladnoća,

konvulzije
Anatomske nenormalnosti urotrakta
Glomerulske lezije : IgA nefropatija

Posturalna (ortostatska)

PERZISTENTNA PROTEINURIJA

Glomerulski poremećaji

Glomerulonefritis
Kongenitalni i idiopatski nefrotski sindrom
Hemodinamski poremećaji: hiperfiltracija u rezidualnim nefronima, hiperre-
ninemija, rani stadijum dijabetesa
Izolovana asimptomska proteinurija

Neglomerulski poremećaji

Tubulsko-intersticijumske bolesti i oštećenja: Fankonijev sindrom,

pijelonefritis,
teški metali, analgetici,
hiperkalcemija
"Prelivna" proteinurija: infuzije velikih količina plazme, ponavljane transfuzije
krvi; multipli mijelom; infuzija albumina u nefrotskm
sindromu
Sekretorna proteinurija: Tamm-Horsfall-ov protein u pijelonefritisu i kod
novorođenčadi

Nefrotski sindrom

Nefrotski sindrom predstavlja kliničko stanje koje se odlikuje jakom

(obilnom) proteinurijom, hipoalbuminemijom i hipoproteinemijom,
hiperlipidemijom i edemima. Osnovni poremećaj u nefrotskom sindromu
74

jeste jaka proteinurija (prvenstveno albuminurija) koja je veća od

40mg/m2/h ili od 1g/m2/24h; koncentracija proteina i kreatinina u urinu
veća je od 200mg/mmol. Hipoalbuminemija i hipoproteinemija su
definisane koncentracijama manjim od 25g/l odnosno 50g/l.
Hiperlipidemija i edem po pravilu postoje ali su razlićito izraženi. Uz
navedene poremećaje mogu da postoje i hematurija i/ili hipertenzija i/ili
smanjena jačina glomerulske filtracije.
Kliničkom slikom nefrotskog sindroma mogu da se ispolje brojne i raznolike
glomerulske bolesti i poremećaji. Kod dece je nefrotski sindrom najčešće, u
oko 90% slučajeva, manifestacija primarnih glomerulskih bolesti pa se
otuda naziva primarnim; znatno ređe se javlja kao deo kliničke slike
sistemskih ili drugih primarnih bolesti ili poremećaja ili je posledica dejstva
lekova, alergena, toksina ili drugih poznatih uzroka (sekundarni nefrotski
sindrom). Nefrotski sindrom u prvoj godini života se zbog brojnih
specifičnosti izdvaja kao posebna kategorija (videti docnije). Na Tabeli 4. su
navedeni najčešći uzroci nefrotskog sindroma i njihova procentualna
zastupljenost.
Oko 90% dece s primarnim nefrotskim sindromom ima tzv. idiopatski
nefrotski sindrom, koji obuhvata tri morfoloćke kategorije: minimalne
promene (MCNS, od engleskog: minimal change nephrotic syndrome),
fokalnu segmentnu glomerulsku sklerozu (FSGS) i difuznu mezangijumsku
hipercelularnost (proliferaciju ili glomerulonefritis - DMH/DMP/MesPGN).
Ova tri histološka oblika se danas smatraju delom spektra istog
poremećaja ili različitim stadijumima odnosno varijantama u težini iste
bolesti. Kada u toku inicijalne intenzivne terapije kortikosteroidima nastupi
remisija govori se o kortikosteroid-senzitivnom (KSS) a izostanak remisije
znači da je u pitanju kortikosteroid-rezistentni (KSR) nefrotski sindrom.
Klinički značaj ove podele jeste u činjenici da je reagovanje na
kortikosteroide bolji pokazatelj prognoze nego histološki nalaz.
 75

Tabela 4. Uzroci nefrotskog sindroma kod dece

Primarni
Idiopatski (oko 90%)
MCNS (75-85 %)
FSGS (7,5-10 %)
DMP (2-5 %)
Membranoproliferacioni GN (~ 7,5%)
Membranozni GN (1-2%)
Ostali GN (~ 3%)
Sekundarni
Multisistemske bolesti: Henoch-Schonleinova purpura, SLE, vaskulitisi,
Goodpasture-ov sindrom, ostale;
Heredofamilijarne i metaboli~ke bolesti: Alportov sindrom, nail-
patella
sindrom, deficit alfa-1 altitripsina, dijabetes, amiloidoza;
Infekcije:
Bakterijske: šantni nefritis, bakterijski endokarditis, kongenitalni
sifilis;
Virusne: virus hepatita B, CMV, HIV;
Izazvane protozoama: toksoplazmoza, malarija;
Neoplazme: leukemije, limfomi, karcinomi;
Lekovi (toksini): kaptopril, D-penicilamin, probenecid, organsko zlato,
jedinjenja žive;
Alergija (imunizacija): poleni, ubod insekta, DTP vakcina;
Cirkulatorni i drugi poremećaji: srčana insuficijencija, tromboza renalne
vene, kongenitalne srčane mane,
papilarna
nekroza, hronično odbacivanje
grafta;
U prvoj godini života
Primarni
76

Sekundarni

Edem je glavna klinička karakteristika nefrotskog sindroma. On je najpre

izražen periorbitalno i posle buđenja i povlači se posle nekoliko sati. Kod
nelečenih bolesnika edem se lokalizuje po sili teže a docnije se
generalizuje. Mogu da se jave ascites i izlivi u pleuru i perikard. Druge
kliničke manifestacije su znaci komplikacija: kardiovaskularnog kolapsa,
infekcija, tromboembolija ili akutne bubrežne insuficijencije.
Klasični koncept patogeneze edema, koji može da se primeni na većinu
dece sa MCNS, tumači nastanak edema na sledeći način: jaka albuminurija
dovodi do hipoalbuminemije, smanjenja intravaskularnog volumena
(hipovolemije) i smanjenja onkotskog pritiska. Zbog toga se remeti
Starlingova ravnoteža u kapilarima sa posledičnim nakupljanjem vode i
elektrolita u intersticijumu. Hipovolemija je stimulus za aktivaciju sistema
renin-angiotenzin-andosterin i pojačano oslobađanje ADH i noradrenalina.
Dejstvom ovih hormonskih sistema dolazi do pojačane retencije soli i vode.
Poremećaj Starlingove ravnoteže u peritubulskim kapilarima može da
pojača reapsorpciju soli i vode u proksimalnom tubulu. U fazi kada su
stimulisani vazoaktivni hormoni perfuzija bubrega se održava
prostaglandinima pa primena inhibitora njihove sinteze može da dovede
do značajnog smanjenja JGF. Infuzija albumina dovodi do višestrukog
povećanja atrijumskog natriureznog peptida (ANP) uz istovremeno
smanjenje renina, ADH i noradrenalina. Oslobađanje ANP infuzijom
albumina je glavni "trigger" za terapijsku indukciju natriureze i diureze.
Hiperlipidemija u nefrotskom sindromu se odlikuje povećanjem ukupnog,
LDL- i VLDL holesterola i triglicerida, dok je HDL holesterol normalan ili
snižen. Ovi poremećaji se tumače pojačanom sintezom lipoproteina u jetri
koja je indukovana sniženjem onkotskog pritiska u sinusoidima jetre i
usporenom transformacijom lipida zbog smanjene aktivnosti lipoproteinske
lipaze.
 77

Arterijske i venske tromboze se viđaju u oko 2% dece sa nefrotskim

sindromom. Prokoagulantnom stanju doprinosi povećanje koncentracije
nekih činilaca koagulacije (fibrinogen, V, VII), gubitak inhibitora
koagulacije urinom (antitrombin III), pojačana agregacija trombocita i
hemokoncentracija.

Edem
Edem je povećanje volumena intersticijumske tečnosti koje može da se
utvrdi pri fizičkom pregledu. Blagi generalizovani edem može da se otkrije
povećanjem telesne mase. Daljom retencijom tečnosti dolazi do pojave
periorbitalnih a potom i do edema u drugim područjima, zavisno od
položaja pacijenta.
Edem može da se javi kod bolesti bubrega koje se ispoljavaju nefritičkim i
nefrotskim sindromom ili dovode do bubrežne insuficijencije. Kod
nefrotskog sindroma i bubrežne insuficijencije primarni poremećaj je
nesposobnost bubrega da izluči so i vodu, što dovodi do ekspanzije
cirkulatornog volumena, poremećaja kapilarne ravnoteže, tj. povećanja
kapilarnog hidrauličnog pritiska i stvaranja edema.
U nefrotskom sindromu sa minimalnim promenama primarni poremećaj je
sniženje kapilarnog koloidno-osmotskog pritiska zbog hipoalbuminemije;
pojačan prelazak tečnosti u intersticijum dovodi do kontrakcije
intravaskularnog volumena a aktivacija hormonskih sistema je odgovorna
za sekundarnu retenciju soli i vode od strane bubrega. Međutim, ispitivanja
kod odraslih bolesnika sa MCNS su pokazala da u aktivnoj fazi bolesti
postoji povećanje volumena i plazme u krvi i da ne postoji korelacija
između volumena plazme i aktivnosti renina, niti između koncentracije
albumina u serumu i volumena krvi. Objašnjenje za održavanje normalnog
ili čak povećanog volumena plazme, uprkos značajnom smanjenju
onkotskog pritiska plazme, jeste da se proteini iz intersticijuma, pojačanim
protokom limfe, brže vraćaju u plazmu pa se razlika u onkotskim pritiscima
skoro ne menja.
U stvaranje edema u nefrotskom sindromu uključena su dva paralelna
procesa (dijagram 1.) Hipoalbuminemija će dovesti do pojave edema tek
78

kada je izražena u toj meri da ne može da bude kompenzovana

pojačanjem limfotoka i smanjenjem onkotskog pritiska u intersticijumu.
Drugi proces je rezultat smanjene sposobnosti bubrega da izlučuje so i
vodu u odgovoru na ekspanziju volumena plazme ili na atrijumski
natriureznio peptid. Ovo je intrizična odlika "nefrotskog" bubrega i
nezavisna je od potreba za regulacijom volumena u sistemskoj regulaciji.
Prema tome u kapilarnom sistemu hidrostatski pritisak je povećan
istovremeno kada su iscrpeni mehanizmi kojima se prevenira edem -
pojačan limfotok i smanjenje onkotskog pritiska u intersticijumu.

Hipertenzija

Renalne parenhimske i vaskularne bolesti su najčešći uzroci sekundarne

hipertenzije kod dece. Akutno nastala hipertenzija često se ispoljava
određenim simptomima.
Hronična hipertenzija može dugo da ostane asimptomska i da se otkrije
prilikom sistematskih pregleda ili može da se prvi put registruje kada se
ispolji komplikacijama (encefalopatija, akutna insuficijencija levog srca).
Merenje krvnog pritiska treba da bude sastavni deo sistematskog pregleda
u rutinskom radu pedijatra.
(Za sve aspekte hipertenzije videti odgovarajuće poglavlje)
Anomalije razvoja bubrega
Radovan Bogdanović

Anomalije razvoja bubrega i urinarnog trakta su najčešće anomalije kod

dece i često su udružene sa anomalijama drugih organa i/ili organskih
sistema. I pored toga, mnoge anomalije bubrega ostaju nedijagnostikovane
do kraja života jer se klinički ne ispoljavaju. Iz tog razloga je teško proceniti
njihovu pravu učestalost. Prema nekim podacima, anomalije bubrega i
urinarnog trakta se nalaze kod 3-6 od 1000 novorodjenčadi a u strukturi
smrtnosti odojčadi učestvuju sa oko 6%. One su uzrok terminalne
insuficijencije bubrega kod dece u oko 50% slučajeva.
 79

Kliničko ispoljavanje ovih anomalija je različito a najčešće u vidu infekcije,

hematurije ili urolitijaze. Klinički nalazi koji upućuju na neophodnost
ispitivanja bubrega i urotrakta jesu: oligohidramnios, nedefinisana masa u
abdomenu, nenormalnosti genitalija, aniridija, hipertenzija, neperforisani
anus, promene u lumbosakralnom predelu kičme koje ukazuju na
poremećaj fuzije. Dijagnoza se postavlja ispitivanjem funkcija bubrega u
kombinaciji sa metodima kojima se procenjuje anatomski integritet–
ultrasonografijom, radiografskim i radionuklidnim ispitivanjima, a retko
biopsijom bubrega. Za prenatalnu dijagnozu se koristi ultrasonografija a za
neke od hereditarnih bolesti i metodi molekularne genetike.
Klasifikacija anomalija razvoja nije laka, kako zbog njihove brojnosti, tako i
zbog neujednačenosti u terminologiji. Klasifikacija Svetske zdravstvene
organizacije (SZO), izneta u tabeli 1, zasniva se prvenstveno na
morfološkim odlikama ali uključuje i kliničke, fiziološke, genetske i
radiografske podatke.

1. O nenormalnostima oblika i položaja, naročito onima koje su

prać}ene opstrukcijom, videti više u odgovarajućem poglavlju. Ovde ćemo
najsažetije navesti definicije nekih entiteta i njihove karakteristike.
Ektopija znači stalnu poziciju bubrega izvan mesta na kome se normalno
nalazi. Kod izolovane ektopije bubreg (bubrezi) je na odgovarajućoj strani ali
na nenormalnom mestu a kod unakrsne bubreg je na jednoj a orificijum
njegovog uretera na kontralateralnoj strani pa su oba bubrega locirana na istoj
strani u odnosu na srednju liniju pri čemu je ektopični bubreg ispod ortotopnog
i skoro uvek s njim spojen (fuzija). Fuzija označava spojene bubrege, sa
kontinuitetom parenhima. Svaki bubreg ima poseban sabirni sistem i ureteri se
ulivaju posebno, na svakoj strani trigonuma. Najčešći oblik fuzije je
"potkovičasti" bubreg (ren arcuatus) u kome su donji polovi spojeni preko
srednje linije parenhimskim ili fibroznim tkivom. Kod udvajanja (duplikacije)
pijelum se sastoji od dva posebna dela (gornji i donji) koji ne komuniciraju i
nastavljaju se posebnim ureterima. Ureteri mogu da se spoje u donjoj trećini ili
se ulivaju posebnim ušćima, od kojih je jedno ektopično.
80

2. Nenormalnosti mase. Bilateralna agenezija (kompletni

nedostatak oba bubrega) je retka anomalija (1:4000 rodjene dece; dvaput
češća kod dečaka), inkompatibilna je sa životom. Dete se radja sa tzv.
Poterovim (Potter) sindromom, koji je posledica oligohidramniosa: nisko
položene i deformisane ušne školjke, kljunast nos, mikrognagija,
"pljosnato" i izbrazdano lice, deformiteti ekstremiteta, hipoplazija pluća.
Unilateralna agenezija je češća (1:1000) i često je asimptomska. Solitarni
bubreg postaje kompenzatorno hipertrofičan. Može da bude ektopičan i/ili
malrotiran i dostupan palpaciji. Kod dela ovih osoba docnije u životu može
da dodje do razvoja glomerulske skleroze sa pojavom proteinurije i
hronične insuficijencije bubrega. Ova anomalija je često udružena s
anomalijama genitalnog trakta i skeletnog, gastrointestinalnog i
kardiovaskularnog sistema.
Hipoplazija bubrega je najčešće unilateralna i "obična", što označava
kongenitalno mali bubreg (više od -2SD) ali očuvanog oblika i histološke
gradje. Obično je asimptomska, mada se često navodi da postoji
predispozicija za nastanak hipertenzije, hroničnog pijelonefritisa i
urolitijaze. Često je udružena sa drugim kongenitalnim anomalijama.
Bilateralna hipoplazija je veoma retka. Može da se nadje kod dece sa
mentalnom retardacijom ili sa kongenitalnim anomalijama CNS ali tada nije
udružena sa drugim anomalijama urinarnog trakta.
Oligomeganefronska hipoplazija (oligomeganefronija) je poseban,
sporadični oblik bilateralne hipoplazije koji se karakteriše ekstremnim
smanjenjem mase bubrega i broja lobusa; histološki se nalazi drastična
redukcija broja nefrona (~20% normalnog) ali su postojeći glomeruli i
tubuli hipertrofični (3-4 puta većih dijametara nego normalni). Vremenom
se progresivno razvijaju glomeruloskleroza, fibroza intersticijuma i atrofija
tubula. Klinički se ispoljava znacima nesposobnosti koncentrisanja urina:
poliurijom, polidipsijom i epizodama dehidracije, naročito u prvoj godini.
Izraženi i konstantni nalazi su zaostajanje u rastu i anemija. Proteinurija je
blaga ili umerena a sediment urina "prazan". Globalna funkcija bubrega
može da bude smanjena u ranom uzrastu ali često ostaje godinama
stabilna. Bolest, medjutim, progredira u terminalnu insuficijenciju bubrega
 81

do 10. ili, eventualno, do 14. godine života. Dijagnoza se postavlja

histološkim pregledom a na oligomeganefroniju treba posumnjati kada se
kod deteta sa navedenim kliničkim odlikama nadju veoma mali bubrezi,
bez anomalija mokraćnih puteva. U diferencijalnoj dijagnozi najvažnija je
nefronoftiza, koja ima brojne slične kliničke odlike, naročito zaostajanje u
rastu i nesposobnost koncentrisanja urina ali je histološka slika
oligomeganefronije vrlo karakteristična.
4. Renalna displazija je nenormalan razvoj parenhima bubrega uslovljen
patološkim diferentovanjem metanefrosa. Poremećaj može da bude
lokalizovan u korteksu i meduli (kortikomedularna displazija) ili samo u
meduli; može da bude generalizovan, segmentalni ili fokalni. Histološki
pregled tipičnog displazičnog tkiva pokazuje konglomerate
neorganizovanih nefronskih struktura. Čest je nalaz cista koje, ako su
velike, potilu od ogranaka ureterskog pupoljka koji nisu indukovali
stvaranje nefrona ili, ako su male, predstavljaju dilatirane strukture
nefrona. Primitivni duktusi (zaostatak ogranaka ureterskog pupoljka) su
obloženi cilindrilnim, lesto trepljastim epitelom i okruženi fibromuskularnim
ćelijama. U korteksu mogu da se nadju plaže metaplazilnog hrskavilnog
tkiva. Pelvikalicealni sistem je rudimentaran ili nedostaje a ureter je
najčešće atrezičan. Ekstremni primer je tzv. multicistični bubreg koji se
sastoji od brojnih cista koje okružuju displazično tkivo; on je afunkcionalan
a ureter je uvek atrezičan. Može da se otkrije na ultrazvučnom pregledu
prenatalno ili posle rodjenja ili se palpira kao masa u abdomenu. Kod
unilateralne lokalizacije, na kontralateralnoj strani često postoje anomalije
bubrega i uretera. Bilateralna displazija se ispoljava Poterovim sindromom
a unilateralna anomalija je asimptomska i neprogresivna. Ciste se često
smanjuju i ponekad nestaju. Suprotstavljena su mišljenja o tome da li treba
hirurški intervenisati.
Aplastička displazija (unilateralna ili bilateralna) je težak oblik
kortikomedularne displazije koji se odlikuje ekstremno malim bubregom,
samo sa tragovima tkiva ili kolekcijom sićušnih cista; ureter može da bude
prolazan ili atrezičan. Manje izražena displazija, koja se nalazi u nekim
slučajevima kongenitalne opstrukcije donjeg dela urinarnog trakta, može
82

da zahvati samo parenhimske elemente u spoljašnjem korteksu koji su

formirani po prestanku grananja ureterskog pupoljka. Stepen izraženosti u
korelaciji je sa prirodom i težinom opstrukcije; unilateralne anomalije
uretera su udružene s ipsilateralnom, a anomalije donjeg dela urinarnog
trakta (valvula zadnje uretre, neurogena disfunkcija bešike i druge) sa
bilateralnom displazijom. Segmentne anomalije, kao u slučaju udvajanja
uretera sa ektopičnom ureterocelom, praćene su segmentnom displazijom.
Udruženost displazije sa opstrukcijom verovatno je uzročno-posledična.
4. Cističke bolesti bubrega predstavljaju heterogenu grupu naslednih i
stečenih poremećaja koje se odlikuju nalazom cista – prostora ispunjenih
tečnošću. Kod hereditarnih i razvojnih poremećaja ciste su uvek rezultat
dilatacije nekog dela nefrona. Termin "policistička bolest" koristi se samo
za dva glavna tipa hereditarnih cističkih bolesti - autozomno-recesivnu
(ARPB) i autozomno-dominantnu (ADPB). Ostali značajni cistički poremećaji
u detinjstvu su renalna displazija i difuzne cističke bolesti u
malformacionim sindromima.

Autozomno-recesivna policistička bolest (ARPB) je hereditarni poremećaj

koji se odlikuje distalnom dilatacijom sabirnih kanalića bubrega i u
različitom stepenu izraženom bilijarnom disgenezom i periportnom
fibrozom. Incidencija se procenjuje na 1:10 000 - 1:40 000. To je tipična
autozomno-recesivna bolest a odgovorni gen je lociran na hromozomu 6
(6p21). Za sada, medjutim, nema pouzdanog testa za prenatalnu
dijagnozu. Raniji naziv "infantilna" PBB nije adekvatan jer se bolest ne
ispoljava samo u ranom detinjstvu. Moglo bi se reći da se ARPB sastoji od
najmanje dve podgrupe – teži oblik bolesti sa difuznim cistama i
uvećanjem bubrega kod novorodjenčeta i odojčeta i lakši oblik, sa sporijom
evolucijom i manje izraženim cistama kod starije dece. Izraženost promena
u jetri je obrnuto srazmerna promenama u bubrezima i češće se nalazi kod
starije dece ali i kod njih, sa dužim trajanjem bolesti, može da dovede do
portne hipertenzije.
Masivna nefromegalija fetusa može da prouzrokuje distociju. ARPB može
da se dijagnostikuje prenatalno ultrasonografijom ali se karakteristične
 83

promene (oligohidramnios, uvećani bubrezi) u nekim slučajevima zapažaju

tek u drugom ili trećem trimestru. Novorodjenčad imaju respiratorni distres
i to je razlog smrti u ovom periodu a ne insuficijencija bubrega. Deca koja
prežive ovaj period, što zavisi od stepena prateće hipoplazije pluća,
docnije imaju sniženu JGF i postepeno progresivno slabljenje funkcije
bubrega, po pravilu komplikovano razvojem hipertenzije i eventualno
kongestivne slabosti srca. Na ultrasonografiji u novorodjenačkom uzrastu
se vide uvećani hiperehogeni bubrezi a docnije i ciste. Često se u docnijem
toku bolesti opisuje smanjenje veličine bubrega zbog razvoja procesa
fibroze i skleroze. Jetra je na ultrazvučnom pregledu hiperehogena, često
sa dilatacijom žučnih kanalića. U prvoj godini života i docnije bolest se
otkriva preko uvećanja bubrega ili komplikacija bubrežne insuficijencije.
Većina smrtnih ishoda nastupa u neonatalnom uzrastu. Preživljavanje dece
koja su doživela prvi rodjendan pokazuje da 82% doživi 10 a 79% 15
godina. Sa produžavanjem života sve značajnija postaje bolest jetre: oko
50% dece koja prežive treći mesec imaju splenomegaliju a kod 25% od tog
broja je neophodan portokavalni šant zbog portne hipertenzije. Kod dece
čija se bolest otkrije posle prve godine može da predominira oštećenje
jetre – stanje koje se često, mada nepravilno, označava kao kongenitalna
fibroza jetre.

Autozomno-dominantna PBB jeste sistemski hereditarni poremećaj koji se

odlikuje pojavom cista u kanalikularnim organima, naročito u bubrezima i u
jetri, kao i nenormalnostima kardiovaskularnog, gastrointestinalnog,
muskuloskeletnog i drugih organskih sistema. Prevalencija ADPB se
procenjuje na 1:200 do 1:1000. Većina (oko 85%) obolelih ima bolest tipa 1
(ADPB1) koji je posledica mutacije gena na kratkom kraku hromozoma 16
(16p 13.3), manji broj ( 15%) ima ADPB2, čiji gen je na dugom kraku
hromozoma 4 (4q 13-23), dok kod malog broja obolelih odgovorni gen još
nije identifikovan. ADPB2 ima kasniji početak i benigniji tok. Kod odojčadi i
male dece ciste su male i u nepravilnim grupama, za razliku od tipičnog
nalaza velikih, neravnomerno rasporedjenih cista kod odraslih,
84

adolescenata i starije dece. Dilatacija može da zahvati bilo koji deo

nefrona. Lezije jetre su kod dece retke.
ADPB može da se ispolji kod novorodjenčeta kliničkom slikom kao u ARPB.
U prvoj godini se najčešće manifestuje nefromegalijom, hematurijom i/ili
hipertenzijom a docnije u detinjstvu i u adolescenciji hipertenzijom,
abdominalnim i/ili lumbalnim bolom, nefromegalijom, hematurijom i/ili
proteinurijom. Ekstrarenalne manifestacije su u detinjstvu retke (ciste
jetre, pankreasa i ovarijuma i hernije).
Standardni metod za dijagnozu je ultrazvučni pregled. Kod deteta sa
pozitivnom porodičnom anamnezom dijagnoza je skoro pouzdana ako se
nadje i samo jedna cista na pregledu ultrazvukom. Ako je porodična
anamneza negativna obavezan je pregled roditelja. Nalaz kod
novorodjenčadi i odojčadi može da bude istovetan kao u ARPB. Prenatalna
dijagnoza u rizičnoj trudnoći je moguća primenom genskih proba.
Prognoza je lošija kada se bolest ispolji u prvoj godini, naročito na rodjenju,
jer se vremenom ispolji hipertenzija, zaostajanje u rastu i insuficijencija
bubrega. Starija deca obično imaju normalnu funkciju bubrega ali je
hipertenzija prilično česta.

6. Hereditarne tubulsko-intersticijumske nefropatije. U ovu grupu spadaju

uglavnom (familijarna) juvenilna nefronoftiza (JN) i medularna cistična
bolest (MCB) koje se danas označavaju kao "kompleks JN-MCB". Kompleks
JN-MCB je poseban kliničko-patološki entitet koji se sastoji od bolesti koji
kod dece i mladih odraslih osoba neizbežno dovode do terminalne
insuficijencije bubrega zbog hronične sklerozantne tubulsko-
intersticijumske nefropatije. Iako u genetskom pogledu različite, JN i MCB
imaju istovetne ili vrlo slične morfološke promene i funkcione poremećaje
bubrega koji prouzrokuju slične kliničke manifestacije. Kompleks JN-MCB se
smatra odgovornim za oko 5-10% slučajeva terminalne insuficijencije
bubrega kod dece.

Nefronoftiza je autozomno-recesivna bolest koja počinje u ranom

detinjstvu i dovodi do terminalne insuficijencije bubrega u prvoj ili drugoj
 85

deceniji. Genski lokus za JN je lociran na 2. hromozomu (2q 12-13)

a u humanom genomu postoje još dva lokusa (9q22-q31 i 3q21-q22) za JN
sa izolovanom afekcijom bubrega. U prvom slučaju reč je o juvenilnom
(NPH1) a u druga dva o infantilnom (NPH2) i adolescentnom (NPH3) obliku
bolesti; termini označavaju uzraste u kojima dolazi do terminalne
insuficijencije bubrega. Najčešća je varijanta bolesti sa izolovanom
afekcijom bubrega a ostale varijante obuhvataju pridružene ekstrarenalne
manifestacije: pigmentni retinitis (renalno-retinalnu displaziju ili Senior-
Loken-ov sindrom), fibrozu jetre, displazije skeleta (najčešće konusne
epifize), aplaziju vermisa, cerebelarnu ataksiju, mentalnu retardaciju i
druge. Genski lokus za Senior-Loken-ov sindrom verovatno nije lociran u
istom regionu hromozoma kao kod varijante sa izolovanom afekcijom
bubrega.
Medularna cistična bolest je autozomno-dominantni poremećaj sa kasnijim
početkom i nastankom terminalne insuficijencije krajem treće (MCKD1) ili
pete decenije (MCKD2). Ekstrarenalnih manifestacija nema ili su vrlo retke.
Genski lokus se nalazi na prvom (1q21) i 16 (16p21) hromozomu, za tip 1
(MCKD1) odnosno tip 2 (MCKD2) bolesti.
Morfološke promene u bubrezima su slične u svim varijantama kompleksa
JN-MCB i uvek su obostrane. Bubrezi su do odmaklog stadijuma bolesti
normalne ili umereno smanjene veličine. Karakterističan je nalaz cista,
veličine 5-15 mm, koje su lokalizovane pretežno u kortiko-medularnoj zoni i
mogu da budu vrlo brojne. One su poreklom od distalnih vijugavih i
medularnih sabirnih kanalića i ne nalaze se uvek. Mikroskopske promene
se sastoje od zadebljanja i raslojavanja bazalne membrane tubula
(najkarakterističniji nalaz) i ćelijske infiltracije intersticijuma u početnoj i od
atrofije tubula, periglomerulske i intersticijumske fibroze i mestimične
skleroze glomerula u odmakloj fazi.
Patogeneza nije poznata ali se opravdano pretpostavlja da je primarni
defekt u bazalnoj membrani tubula, odnosno da postoji poremećaj
interakcije tubulska ćelija-matriks. Ciste nisu od primarnog značaja ni za
ispoljavanje kliničkih poremećaja ni za progresiju bolesti.
86

Kliničke karakteristike bolesti kompleksa JN-MCB su vrlo slične a glavna

odlika im je postepeni i podmukli početak insuficijencije bubrega. JN se u
više od 80% bolesnika prezentuje poliurijom, polidipsijom, nesposobnošću
koncentrisanja urina i sekundarnom enurezom u uzrastu izmedju 4. i 6.
godine. Česti simptomi su bledilo, malaksalost i svrab, a anemija, koja se
nalazi kod 30% obolelih i pre razvoja insuficijencije bubrega i zaostajanje u
rastu su izraziti. Hipertenzija nije česta. Postepeni i podmukli početak
nekarakterističnim simptomima razlog je da se u vreme postavljanja
dijagnoze kod 75% obolelih nalazi insuficijencija bubrega. Nalaz u urinu je
oskudan: proteinurija je blaga, hematurija i piurija se retko nalaze.
Dijagnoza se postavlja na osnovu anamneze, oslabljene sposobnosti
koncentrisanja urina, ultrazvučnog pregleda bubrega, anemije a ponekad
je potrebna i biopsija bubrega. Nalazi delecija ili mutacija na navedenim
lokusima su najpouzdaniji kriterijumi za dijagnozu.
Terapija je simptomska i sastoji se u lečenju i prevenciji hronične
insuficijencije bubrega. Svima obolelima će biti neophodna dijaliza ili
transplantacija bubrega. Do sada nije opisan recidiv bolesti u
transplantirani bubreg.
(O ostalim hereditarnim i kongenitalnim poremećajima bubrega videti u
odgovarajućim poglavljima.)
 87

Tabela 1.
Klasifikacija anomalija razvoja i hereditarnih bolesti bubrega (SZO, l987;
modifikovano)
1. Nenormalnosti oblika i položaja
A. Ektopija i malrotacija
1) Izolovana obična ektopija
1) Unakrsna ektopija
A. Fuzija
B. Kongenitalna hidronefroza
C. Udvajanje (duplikacija)
D. Perzistentna fetalna lobulacija
1. Nenormalnosti mase
A. Agenezija
A. Hipoplazija
B. Nefromegalija
C. Prekobrojni bubreg
3. Renalna displazija
A. Multicistička i aplastička displazija
A. Displazija udružena s ektopijom uretera
B. Displazija udružena sa kongenitalnom opstrukcijom donjeg dela
urinarnog trakta
C. Displazija udružena sa vezikoureteralnim refluksom
D. Sindrom agenezije-displazije (hereditarna renalna displazija)
E. Displazija u okviru sindroma s multiplim malformacijama
4. Cističke bolesti
A. Autozomno-recesivna ("infantilna") policistička bolest
A. Autozmono-dominantna ("adultna") policistička bolest
B. Glomerulocistička bolest
C. Lokalizovana i segmentna cistička bolest
D. Cistička bolest u sindromima sa multiplim malformacijama
E. Kortikalne mikrociste u sindromima sa malformacijama
3. Medularne ciste
A. Medularni sundjerasti bubreg
A. Raznovrsne medularne ciste
4. Hereditarne tubulsko-intersticijumske bolesti
A. Medularna cistička bolest (autozomno-dominantna)
A. Familijarna juvenilna nefronoftiza (autozomno-recesivna)
B. Raznovrsni sindromi
5. Hereditarne nefropatije
A. Hereditarni progresivni nefritis
B. Benigna familijarna rekurentna hematurija
C. Familijarni nefrotski sindrom
D. Familijarni glomerulonefritis
E. Genetski poremećaji tubulskog transporta
F. Genetske bolesti deponovanja i srodne metaboličke bolesti
G. Nenormalni odgovori tubula na hormone
H. Familijarna urotilijaza i srodne bolesti
6. Kongenitalni i hereditarni tumori
A. Nefroblastom
B. Tumori bubrega u ksongenitalnim i hereditarnim sindromima
C. Mezoblastni nefrom
D. Multilokularni cistički nefrom
88

E. Nodularni renalni blastom i nefroblastomatoza

7. Hereditarne vaskularne bolesti
A. Recklinghausenova bolest
GLOMERULSKE BOLESTI
Vesna Nikolić

KLASIFIKACIJA I KONCEPTI OŠTEĆENJA GLOMERULA

Terminom glomerulske bolesti označava se gupa oboljenja u kojima je

osnovni patološki proces, odnosno početno i glavno oštećenje u glomerulu,
a ne u drugim glavnim komponentama tkiva bubrega: tubulima,
intersticijumu i krvnim sudovima. Glomerulske bolesti mogu da se jave kao
primarne, kada je poremećaj ograničen na bubrege ili kao sekundarne, u
toku sistemskih bolesti, infekcija, metaboličkih poremećaja, nastale pod
dejstvom toksina, lekova, droga ili udružene sa malignim bolestima.

Klasifikacija
Glomerulske bolesti mogu se klasifikovati prema svojim kliničkim i
laboratorijskim karakteristikama ispoljenim na početku, prema toku i
ishodu i prema reagovanju na terapiju, kao i prema patogenezi ili
patologiji. Današnje klasifikacije zasnivaju se ili na kliničkim ili na
morfološkim (patološkim) karakteristikama ili na korelaciji kliničkih i
patoloških odlika. Klasifikacija glavnih kategorija primarnih glomerulskih
bolesti na osnovu kliničkih karakteristika prikazana je na Tabeli 1., a na
osnovu morfoloških odlika na Tabeli 2.
Treba istaći, da jedinstvena klasifikacija, koja bi povezivala određeno dobro
definisano kliničko stanje sa jednom određenom histopatološkom ili
imunopatološkom lezijom, ne prostoji: isto kliničko stanje može da bude
manifestacija različitih patoloških lezija i obrnuto, ista patološka lezija
može da bude udružena sa nekoliko različitih kliničkih stanja.

Patogeneza
Oštećenje glomerula može da bude rezultat imunskih, hereditarnih,
koagulacionih i drugih poremećaja.
 89

Imunski mehanizmi
Humoralni i ćelijski imunski mehanizmi imaju vodeću ulogu u nastanku
većine glomerulonefritisa. Imunopatogenetski mehanizmi mogu se podeliti
u dve osnovne kategorije: primarne, tj. inicijalne imunske događaje kojima
počinje oštećenje glomerula i sekundarne, sledstvene procese, koji se
odnose na aktivaciju jednog ili više medijatorskih sistema koji direktno
učestvuju u infamatornom procesu i pogoršavaju i proširuju oštećenje
nastalo posle primarnog ataka na glomerule. Inicijalni imunski događaji
retko izazivaju značajno oštećenje. U indukciji ovog početnog oštećenja
glomerula ključnu ulogu ima humoralni imunski sistem zavisan od B
limfocita i produkcije antitela.

Humoralni imunski mehanizmi

Moguća su dva mehanizma oštećenja glomerula posredovana antitelima, u
zavisnosti od lokalizacije antigena: 1) reakcija antitela sa antigenom "in
situ" (unutar glomerula), koja može, ali ne mora da dovede do formiranja
imunskih kompleksa i 2) vezivanje antitela sa solubilnim antigenima u
cirkulaciji u imunske komplekse antigen- antitelo, pa zatim deponovanje
imunskih kompleksa u glomerule.

1) Interakcija antitela sa antigenom "in situ"

Antitela se vezuju sa antigenom "in situ" koji može da bude: a) normalna
komponenta glomerula (glomerulske bazalne membrane – GBM, matriksa i
bubrežnih ćelija) ili b) antigen koji je prethodno zadržan ili usađen u
glomerul.
Normalne strukturne komponente GBM mogu da budu meta napada
autoantitela i da to rezultira razvojem anti - GBM glomerulonefritisa koji se
javlja kao izolovana bolest ili udružen sa plućnom hemoragijom
(Goodpastureov sindrom). Ciljni antigen u ovom oboljenju (autoantigen)
nalazi se u a 3 lancu kolagena IV glomerulske bazalne membrane
(Goodpastureov antigen). Reakcija antitela sa ovim antigenom rezultira
karakterističnim linearnim deponovanjem IgG u glomerulu i može se otkriti
90

imunoflourescentnim ispitivanjem tkiva bubrega. Kao posledica vezivanja

autoantitela za GBM dešavaju se promene u strukturi i funkciji glomerula.
Kod većine bolesnika sa anti-GBM nefritisom, neka antitela koja ukršteno
reaguju sa antigenima tubulske bazalne membrane (TBM) mogu da
izazovu tubulointersticijumski nefritis. Ređe se javlja anti-TBM nefritis.
Reakcije antitela sa antigenima zadržanim ili usađenim u glomerulu koje
rezultiraju stvaranjem imunskih kompleksa "in situ" dešavaju se kod nekih
formi glomerulonefritisa kao što su poststreptokokni, membranozni i
lupusni nefritis ili glomerulonefritisi koji nastaju posle izlaganja lekovima,
toksinima ili su udruženi sa malignim bolestima. Lekovi, toksini, produkti
mikroorganizama, strana antitela ili endogeni antigeni poreklom sa mesta
udaljenog od bubrega mogu da se vežu za normalne komponente
glomerula i postanu antigenske mete za antitela domaćina.

2) Deponovanje cirkulišućih imunskih kompleksa u glomerulu

U nekim oblicima glomerulonefritisa antitela domaćina vezuju se sa
nerenalnim endogenim ili egzogenim antigenima u cirkulaciji, stvarajući
imunske komplekse koji se zatim deponuju u glomerulu. U većini slučajeva
priroda antigena nije definisana - to mogu da budu strani serumski
proteini, lekovi, mikroorganizmi, antigeni tumora, nukleinska kiselina,
eritrocitni antigeni i dr. Na deponovanje cirkulišućih imunskih kompleksa u
glomerule utiče renalni protok krvi, brzina stvaranja kompleksa,
sposobnost mononuklearno – fagocitnog sistema da ih eliminiše, afinitet
antitela, veličina imunskih kompleksa, interakcija sa drugim sistemima
(komplement,reumatoidni faktor).

Ćelijski imunski mehanizmi

Iako dosadašnja istraživanja nisu u potpunosti razjasnila ulogu ćelijskog
imuniteta u patogenezi, izgleda da su ćelijski imunski mehanizmi
odgovorni za indukciju oštećenja glomerula u nekim glomerulskim
bolestima kao što su nefrotski sindrom sa minimalnim promenama, fokalna
 91

segmentna glomeruloskleroza, glomerulonefritisi u kojima se ne nalaze

depoziti antitela ili imunskih kompleksa.

M e d i j a t o r i i m u n s k o g o š t e ć e n j a g l o m e r u la
Inflamatorna reakcija, odnosno oštećenje tkiva koje prati inicijalni imunski
događaj (stvaranje imunskih kompleksa in situ, deponovanje imunskih
kompleksa, aktivaciju T limfocita), rezulat je aktivacije serije sekundarnih
mehanizama, odnosno aktivacije jednog ili više medijatornih sistema. Ovi
medijatori inflamacije pogoršavaju i proširuju oštećenje koje nastaje posle
primarnog ataka na glomerule. Vezivanje antitela ili senzibilizacija T
limfocita sami po sebi izazivaju neke promene u strukturi i funkciji
glomerula, ali su za punu ekspresiju ošteć}enja potrebni dodatni
medijatori. Najčešće su to aktivirane komponente komplementa,
polimorfonuklearni leukociti (PMN), monociti-makrofagi, trombociti,
aktivirane bubrežne ćelije (endotelne, mezangijumske i epitelne),
koagulacioni proteini i mnogi biohemijski medijatori koji su produkti ć}elija
krvi ili rezidentnih ćelija glomerula.
Humoralni (komplement, faktori koagulacije, biohemijski medijatori) i
ćelijski medijatori (PMN, monociti/makrofagi, trombociti) reaguju
međusobno, a takođe aktiviraju glomerulske ćelije ili podstiču oslobađanje
lokalnih tkivnih činilaca koji izazivaju ili pogoršavaju oštećenje tkiva (Tabela
3). Učešće jednog ili više medijatora, a samim tim i tip i težina lezije,
varira u zavisnosti od modela bolesti (anti–GBM glomerulonefritis,
glomerulonefritis sa imunskim kompleksima gde je važno mesto
deponovanja imunskih kompleksa i dr.).

Sistem komplementa
Komponente komplementa nađene su kod većine glomerulonefritisa sa
imunskim kompleksima. Oštećenje glomerula zavisno od komplementa
može da bude rezultat direktnog dejstva terminalnog C5b-9 kompleksa
(kompleks oštećenja membrane) ili da nastane indirektno zbog
oslobađanja različitih biološki aktivnih produkata (anafilatoksini koji
povećavaju propustljivost krvnih sudova, hemotaksični faktori koji dovode
92

do migracije i aktivacije polimorfonuklearnih leukocita, opsonini,

citotoksični faktor).
Aktivacija komplementa može da se odigra klasičnim ili alternativnim
putem. Klasični put aktiviraju imunski kompleksi ili IgM ili IgG u
agregatima, a alternativni mikrooranizmi (endotoksin), oštećeno tkivo,
polisaharidi i samo ponekad antitela. Iako se aktiviraju različite rane
komponente, oba puta vode stvaranju terminalnog C 5b-9 kompleksa koji
oštećuje GBM. U nekim oblicima glomerulonefritisa oštećenje glomerula je
zavisno i od komplementa i od aktivisanih PMN. Međutim, formiranje
kompleksa C5b-9 izaziva oštećenje GBM i proteinuriju nezavisno od PMN.
Terminalni kompleks ima citotoksično dejsvo na glomerulske epitelne
ćelije, indukuje sintezu kolagena IV, podstiče endotelne i mezangijumske
ćelije da produkuju vazodilatatorne prostaglandine, interleukine, reaktivne
kiseonične metabolite koji narušavaju intergritet GBM.

Polimorfonuklearni leukociti, monociti/makrofagi i trombociti

Polimorfonukleari učestvuju u oštećenju glomerula u nekim oblicima
eksperimetnatlnih i humanih glomerulonefritisa. Glomerulske lezije
odlikuje rana i nagla pojava ovih ćelija u glomerulu, uglavnom kao
posledica stvaranja hemotaksičnih supstanci (aktivirane komponente
komplementa), ali i lipidnih faktora (tromboksan A2, leukotrieni) i citokina
(Il-1 i faktora nekroze tumora-TNF). Vezivanje PMN leukocita za imunske
komplekse praćeno je njihovom aktivacijom koja dovodi do oslobađanja
različitih medijatora inflamacije kao što su reaktivni kiseonični metaboliti i
proteolitični enzimi koji razgrađuju GBM. Osim toga, PMN izazivaju
oštećenje aktivacijom koagulacionog sistema, oslobađanjem katjonskih
proteina, sintezom eikosanoida i vazoaktivnih supstanci (histamin).
Monociti/makrofagi nalaze se u glomerulima u mnogim
glomerulonefritisima, naroččito u postinfekcijskom i glomerulonefritisu sa
polumesecima. Migracija monocita u glomerule ne zavisi od komplementa,
već od limfokina koje oslobađaju aktivirani T limfociti i od makrofagnog
hemotaksičnog proteina, koga oslobađaju mezangijumske ćelije.
 93

Pretpostavlja se da monociti/makrofagi učestvuju u oštećenju glomerula

produkcijom interleukina (Il-1) i TNF, zatim svojom prokoagulantnom i
fibrinolitičkom aktivnošću. Osim toga, oni sintetišu reaktivne kiseonične
metabolite i vazoaktivne supstance, a njihovi enzimi razgrađuju matriks i
GBM.
Izgleda da i trombociti učestvuju u patogenezi kod nekih
glomerulonefritisa. Trombociti i njihovi degradacioni produkti često se
nalaze u glomerulima, ali njihova uloga kao inflamatornih medijatora nije
sasvim dokazana.

Koagulacioni sistem
Koagulacioni sistem izgleda da učestvuje u patogenezi glomerulskog
oštećenja kod hemolitičko - uremijskog sindroma i u patogenezi
ekstrakapilarne proliferacije tj. u stvaranju polumeseca (rapidnoprogresivni
glomerulonefritis). Depoziti fibrina u glomerulima mogu se naći u mnogim
glomerulskim bolestima i mogu da budu posledica sistemske ili verovatnije
lokalne aktivacije koagulacionog sistema, ali nema još uvek dokaza da su
fibrin i fibrinolitički sistem ključni medijatori imunskog oštećenja bubrega.
Trombociti i njihovi produkti doprinose trombozi unutar glomerula (HUS).
Trombocitni faktor rasta izaziva proliferaciju mezangijumskih ćelija i
pojačava inflamaciju. Antagonisti faktora aktivacije trombocita smanjuju
oštećenje glomerula u eksperimentalnim modelima.

Biohemijski medijatori
Citokini, faktori rasta, bioaktivni lipidi (eikosanoidi), reaktivni kiseonični
metaboliti (radikali), enzimi (proteaze) i vazoaktivne supstance oslobađaju
se posle inicijalnog oštećenja glomerula (Tabela 3). Citokini i faktori rasta
oslobađaju se iz inflamatornih ćelija (PMN, monociti, trombociti) i/ili iz ćelija
bubrega, vezuju se za ciljne ćelije specifičnim receptorima i ispoljavaju
različite aktivnosti, kao što su aktivacija inflamatornih ćelija, indukcija
sinteze drugih citokina, eikosanoida, reaktivnih kiseoničnih metabolita,
adhezionih molelekula. Oni imaju ključnu ulogu u nastanku inflamacije u
glomerulu. Neki izazivaju proliferaciju, drugi sklerozu glomerula (podstiču
94

sintezu kolagena matriksa). Interleukin – 1 (Il-1) i faktor nekroze tumora

(TNF) su najzna~ajniji proinflamatorni citokini, dok je transformišući faktor
rasta – beta (TGF beta), osim što učestvuje u inflamaciji, direktno
odgovoran za sklerozu glomerula i intersticijumsku fibrozu. I ostali
medijatori učestvuju u inflamatornom procesu: neki dovode do oštećenja
ili nekroze ćelija, degradacije GBM (kiseonični radikali, enzimi), drugi
doprinose oštećenju uticajem na mikrocirkulaciju u bubregu, smanjujući
protok krvi i JGF ( tromboksan, endotelin).
Kako ishod glomreulskih bolesti može ekstremno da se razlikuje, u
rasponu od kompletne regeneracije sa normalnim glomerulima do globalne
skleroze glomerula, današnja istraživanja usmerena su ka identifikaciji
činilaca, odnosno procesa koji utiču na dogoročnu prognozu bolesti.
Kontinuirani imunski stimulusi, hronična aktivacija medijatora, izmenjena
biologija mezangijuma, hipertenzija i intrarenalne hemodinamske promene
mogli bi da izazovu progresivno oštećenje bubrega. Izgleda da je takođe
važno i učešće ćelijskog imunskog odgovora i genetskih faktora.

Tabela 1.
KLINIČKA KLASIFIKACIJA PRIMARNIH
GLOMERULSKIH BOLESTI

I IZOLOVANA HEMATURIJA I PROTEINURIJA

A) Rekurentna makroskopska hematurija
B) Posturalna (ortostatska) proteinurija
C) Perzistentna hematurija i proteinurija

II GLOMERULONEFRITIS
A) Akutni glomerulonefritis
B) Rapidnoprogresivni glomerulonefritis
C) Hronični glomerulonefritis

III PRIMARNI NEFROTSKI SINDROM

A) Kongenitalni nefrotski sindrom
B) Kortikosteroid-senzitivni nefrotski sindrom
 95

C) Kortikosteroid-rezistentni nefrotski sindrom

IV FAMILIJARNI NEFRITIS
A) Hereditarni progresivni nefritis (Alportov sindrom)
B) Familijarna rekurentna hematurija
C) Nokat-patela sindrom (onihoosteodisplazija)
D) Familijarni glomerulonefritis
E) Renalni poremećaji u naslednim metaboličskim bolestima

Tabela 2.

MORFOLOŠKA KLASIFIKACIJA PRIMARNIH GLOMERULSKIH BOLESTI

I MINIMALNE GLOMERULSKE PROMENE

II FOKALNA / SEGMENTNA SKLEROZA I HIJALINOZA

III DIFUZNI GLOMERULONEFRITIS

1. Membranozni GN
2. Proliferativni glomerulonefritis
Mezangioproliferativni GN
Endokapilarni proliferativni GN
Membranoproliferativni GN
(MPGN) tip 1 i 3
GN sa gustim depozitima (MPGN tip 2)
Ekstrakapilarni GN (GN sa polumesecima)
3. Sklerozirajući GN

IV NEKLASIFIKOVANI GLOMERULONEFRITIS
96

Tabela 3

Humoralni medijatori
Komplement
Koagulacioni sistem
Citokini i faktori rasta
interleukini ( Il-1 i dr.)
faktor nekroze tumora ( TNF)
transformišući faktor rasta beta ( TGF beta)
trombocitni faktor rasta ( PDGF)
Faktor aktivacije trombocita ( PAF)
Eikosanoidi
postaglandini, leukotrieni
Reaktivni kiseonični metaboliti
Enzimi
Adhezioni molekuli
Vazoaktivne supstance
 97

Akutni poststreptokokni glomerulonefritis

Amira Peco-Antic

Akutni poststreptokokni glomerulonefritis (APSGN) je najcesci

postinfektivni glomerulonefritis. Nastaje kao posledica infekcije guse ili
koze nefritogenim tipovima beta hemoliticnog streptokoka. Pripada grupi
difuznih proliferativnih glomerulonefritisa i najcesce se javlja kod dece
skolskog uzrasta s maksimalnom incidencom u 7-oj godini zivota. Decaci
obolevaju dva puta cesce nego devojcice.
Etiologija i epidemiologija
Na osnovu 2 razlicita antigena, M i T, smestena u spoljasnjem delu
celijskog zida, grupa A beta hemoliticnih streptokoka se deli na vise od 80
razlicitih tipova. Od njih su samo neki nefritogeni, tj. mogu da dovedu do
akutnog glomerulonefritisa (tabela 1 ). Zbog toga su recidivi APSGN
izuzetno retki i skoro nikada se APSGN i reumatska groznica ne javljaju u
istog bolesnika.

Tabela 1: Nefritogeni serotipovi beta hemoliticnih streptokoka grupe A

Antigen streptokoka Najcesci kod faringitisa Najcesci kod impetiga
M-tip 1,3,4,12,25,49 2,49,55,57,60
98

APSGN se javlja sporadicno i u epidemijama. Podaci o ucestalosti APSGN

posle sarlaha variraju, od 0,4 do 18%, posle streptokoknog faringitisa od
4,5 do 12%, a posle streptokone kozne infekcije APSGN se javlja u 8%, dok
se izolovana glomerulska hematurija javlja u 24%. Ucestalost APSGN prati
epidemioloske karakteristike infekcija izazvanih beta hemoliticnim
streptokokom grupe A, znaci da se cesce javlja zimi i u rano prolece kao
posledica streptokoknih respiratornih, a leti kao posledica streptokoknih
koznih infekcija. APSGN je cesci u zemljama sa niskim ekonomskim
standardom gde se godisnje javi oko 6,35 slucajeva na 100 000 opste
populacije, ili 32,4 na 100 000 najugrozenije populacije (deca uzrasta 5-9
godina).
Patogeneza APSGN nije sasvim razjasnjena. Smatra se da bitnu ulogu u
nastanku bolesti imaju:
1. genetska predispozicija obolelog vezana za njegov imunski odgovor,
tj. produkciju antitela;
1. streptokokni antigen pri cemu vaznu ulogu ima kolicina antigena i
duzina njegovog odrzavanja;
2. aktivacija plazminogena i komplementa sa posledicnom
infalamatornom reakcijom; aktivacija komplementa moze da ide
klasicnim i alternativnim putem
Danas je prihvaceno misljenje da je APSGN bolest uslovljena dejstvom
imunskih kompleksa. Dokazi se izvode iz slicnosti sa eksperimentalnim
bolestima, morfoloskih, a pogotovu imunofluorescentnih karakteristika
tkiva bubrega, promena u klasicnom i alternativnom nizu reakcija
komplementa i iz prisustva krioglobulina i imunih kompleksa u cirkulaciji
ovih bolesnika. Priroda nefritogenog antigena odgovornog za nastanak
bolesti je jos uvek nepoznata. Postoje dve pretpostavke: prva, da se radi o
specificnoj komponenti samog streptokoka, i druga, da je odgovorni
nefritogeni antigen sastavni deo vlastitog organizma, koji je postao
autoantigen pod uticajem streptokokne infekcije. Kao streptokokni antigen
najvise se optuzuju: citpolazmatski protein-endostreptozin, protein
udruzen sa nefritogenim tipom (NSAP) i katjonski antigen. Endostreptozin
se moze naci na endotelnoj strani glomerulskih kapilara u ranoj fazi
 99

bolesti, a antitetela na njega se nalaze u oko 70% bolesnika sa APSGN.

NSAP je protein koji se nalazi samo u nefritogenim sojevima streptokoka,
po antigenskoj strukturi odgovara streptokinazi i antitela na njega se
nalaze u oko 90 % bolesnika sto moze da posluzi u dijagnosticke svrhe za
otkrivanje subklinickih slucajeva. Katjonski antigen je proteinaza koja lako
prolazi kroz negativno naelektrisanu filtracionu barijeru i moze da se
lokalizuje subepitelno u brezuljkaste depozite. Antitela na ovaj antigen se
nalaze u oko 82 % bolesnika sa APSGN. Po drugoj pretpostavci APSGN je
auto-imunokompleksni nefritis. Predpostavlja se da nastaje kao posledica
modifikacije humanih IgG i IgM pod desjtvom streptokokne neuraminidaze
koja od pomenutih imunoglobulina odvaja sijalinsku kiselinu. Pri tome se
ne zna da li se imunski kompleksi stvaraju u cirkulaciji, ili se
desijalinizovani IgG deponuje duz GBM i u mezangijumu bubrega, pa se
imunski kompleksi stvaraju "in situ".
Patofiziologija
Smanjenje glomerulske filtracije u APSGN je posledica smanjenja
filtracione povrsine glomerulskih kapilara zbog inflamatornih celija i
smanjene permeabilnosti glomerulske bazalne membrane. Tubulske
funkcije su ocuvane, a zbog smanjenog dotoka tecnosti i rastvorenih
supstancija, njihova reapsorpcija je povecana na nivou distalnog tubula sto
doprinosi nastanku oligurije. Smanjena glomerulska filtracija uz uobicajen
unos tecnosti i soli dovodi do hipervolemije i edema, a u tezim slucajevima
do akutne bubrezne insuficijencije sa azotemijom, acidozom,
hiperkaliemijom i hiperfosfatemijom.
Patologija APSGN je klasican primer difuznog endokapilarnog
proliferativnog i eksudativnog glomerulonefritisa. Endokapilarna
proliferacija oznacava umnozavanje mezangijskih i endotelnih celija, a
eksudativna reakcija obuhvata infiltraciju glomerula polimorfonuklearnim
leukocitima, eozinofilima, monocitima i T celijama. Infiltracija monocitima i
T limfocitima postoji i u intersticijumu i ona dobro korelira sa smanjenjem
glomerulske filtracije. U teskim slucajevima celijska infiltracija obliterira
lumen kapilara, a moze da se javi i polumesecasta ekstrakapilarna
proliferacija koja dovodi do kolapsa glomerula.Rezolucija tezih histoloskih
100

promena traje duze i u toj fazi APSGN lici na mezangioproliferativni

glomerulonefritis. Inace, ucestalost obimne ekstrakapilarne proliferacije sa
klinickim rapidno-progresivnim tokom i naglim razvojem globalne bubrezne
insuficijencije je kod dece mala i ne prelazi 1%. Za dijagnozu APSGN vazan
je elektronski mikroskopski nalaz subepitelnih gustih grbastih
depozita ("humps") duz epitelne strane glomerulske bazne membrane.
Samo ponekad se depoziti mogu zapaziti u lamini densi ili subendotelno.
Oni se nalaze kod skoro svih bolesnika ako se biopsija uradi u toku prve 3
nedelje bolesti, gube se postepeno, zajedno sa eksudativnim promenama,
obicno posle 6-8 nedelja od pocetka. bolesti. Imunofluorescentni nalaz se
prezentuje kao"zvezdano nebo", mezangijski tip ili tip venca. Tip"zvezdano
nebo" se zapaza u oko 3o% bolesnika i obicno je udruzen sa izrazenom
endokapilarnom proliferacijom i eksudativnom reakcijom. Javlja se u prve
dve nedelje bolesti i sastoji se od IgG i C3 depozita. Mezangijski tip se
takodje sastoji od IgG i C3. Javlja u oko 45% biopsiranih bolesnika sa
APSGN i obicno je udruzen sa mezangijskom hipercelularnoscu i pracen je
sa dobrom prognozom. Za razliku od toga, tip venca se vidja kod bolesnika
sa izrazenom proteinurijom i losijom prognozom i nalazi se u oko 25%
biopsiranih. Sastoji se od IgG i/ili C3 depozita sa ili bez propredina, C1q,
C4, redje IgA i IgM. Ovi depoziti su rasporedjeni duz kapilarnog zida dajuci
tako izgled venca.
Klinicka slika
APSGN je pretezno decija bolest, jer se samo u 10% slucajeva javlja kod
odraslih osoba. Srece se u dobi od 3 do 15 godina, s maksimalnom
ucestaloscu u sedmoj godini zivota. Cesce se javlja u supklinickoj formi,
narocito kod epidemijskog izbijanja bolesti.
Tipicna anamneza APSGN ukljucuje prethodnu streptokoknu infekciju za
vreme koje se u oko 30% slucajeva moze pojaviti mikroskopska hematurija
i minimalna proteinurija. Posle latentnog perioda, koji posle faringitisa traje
obicno 1-2 nedelje, a 2-6 nedelja posle streptokokne kozne infekcije, javlja
se akutni nefriticki sindrom sa glomerulskom hematurijom, oligurijom,
edemima i hipertenzijom. Hematurija se zapaza kao braonkasto
promenjena boja urina koja se opisuje jos i kao boja ruskog caja ili ispirka
 101

od mesa. U 1/3 bolesnika nalazi se makrohematurija pracena ucestalim i

bolnim mokrenjem. Abdominalni i lumbalni bolovi mogu ponekad da
sugerisu akutni abdomen, narocito ako su praceni mukom i povracanjem.
U teskim slucajevima hipertenzija dovodi do hipertenzivne encefalopatije,
a zajedno sa hipervolemijom moze izazvati kongestivnu srcanu
insuficijenciju. Akutna bubrezna insuficijencija u APSGN je retko tako teska
da zahteva lecenje dijalizom. U nekim, mada redjim slucajevima, akutni
nefriticni sindrom je kombinovan sa nefrotskim i tada ima tezi tok i losiju
prognozu. Nasuprot redjim, teskim oblicima APSGN, vecina slucajeva ove
bolesti je blagog toka, a moze da prodje nezapazeno, ako se ne vrsi
pregled urina.
Ucestalost klinickih manifestacija u APSGN je predstavljen na tabeli broj 2.

Tabela broj 2: Ucestalost klinickih manifestacija u APSGN

Makrohematurija 25-33%
Hipervolemija i edemi 85%
Hipertenzija 60-80%
Cirkulatorna kongestija 20%
Encefalopatija 10%

Laboratorijski nalazi u APSGN

Urinarni: Osmolarnost urina je visoka, proteinurija je blaga, retko jaka. U
sedimentu se nalaze dismorficni eritrociti, granulirani, pigmentni i epitelni
cilindri i leukociti, koji u pocetku bolesti mogu da budu brojniji od eritrocita.
Biohemijski nalazi pokazuju povecane serumske koncentracije ureje,
kreatinina, a u tezim slucajevima snizene koncentracije natrijuma,
povecane koncentracije kalijuma i acidozu. Klirens endogenog kreatinina je
smanjen, ali retko ispod 50% normalnih vrednosti.
Imunoloski nalazi
APSGN se odlikuje prolaznom hipokomplementemijom u oko 90%
bolesnika. Snizene su koncentracije C3, C5 i properdina a redje je snizen i
C4 ( 27% bolesnika). Nivo komplementa se obicno vraca na normalne
102

vrednosti u roku od 6-8 nedelja, tako da serijsko odredjivanje koncentracija

komplementa pomaze u postavljanju dijagnoze bolesti. Zapravo, APSGN je
jedina hipokomplementna nefropatija kod koje se C3 ponasa na ovaj nacin.
U 90% bolesnika se nalaze povecane koncentracije plazmatskih
imunoglobulina, IgG i IgM, 75% bolesnika ima krioglobulinemiju, a kod 45%
se nalazi pozitivan reumatoidni faktor.
Prethodna infekcija se dokazuje porastom titra antitela na streptokokne
antigene koja se prate obicno u dvonedeljnim intervalima. Najsenzitivniji
testovi su antistreptolizin O (ASO) titar za faringitis i antihijaluridinaza i
anti-DNA-za B titar za koznu infekciju. ASO je pozitivan u 70-80% bolesnika
koji imaju APSGN. U ovih bolesnika ASO titar pocinje da raste 10-14 dana
po streptokoknoj infekciji, dostize svoj maksimalni nivo izmedju 3-5
nedelje, a zatim se lagano, u periodu od 1-6 meseci normalizuje. Rano
lecenje streptokone inefckije sprecava ovaj karakteristicni porast ASO.
Biopsija bubrega se preporucuje u bolesnika koji nemaju tipican tok bolesti,
kod onih koji imaju udruzen nefrotski sindrom i/ili tesku bubreznu
insuficijenciju.
Tok bolesti
Tipican tok bolesti je predstavljen na tabeli 3. Jasni znaci bolesti: edemi,
povisen krvni pritisak i akutna bubrezna insuficijencija prolaze u toku 1-2
nedelje. Nizak C3 se normalizuje za 6-8 nedelja, a proteinurija posle 3-6
meseci od pocetka bolesti. Promenjena boja urina se brzo normalizuje, ali
mikroskopska hematurija moze da traje trajati mesecima, retko i
godinama, zbog cega je potrebno da se ovi bolesnici periodicno prate u
toku narednih 5-10 godina.
Oko 95% dece sa APSGN se potpuno izleci, manje od 1% ima rapidno-
progresivni tok bolesti, a ostali imaju hipertenziju, i/ili proteinuriju i
hematuriju.
Diferencijalna dijagnoza obuhvata druge oblike postinfektivnih i infektivnih
glomerulonefritisa ukljucujuci one koje nastaju izazvane stafilokokus
aureusom kod sant infekcije (inficiran Pudencov kateter), streptokokus
viridansom kod subakutnog bakterijskog endokarditisa, zatim nefritisi
izazvani virusima (ECHO, adeno, influenza A, Epstajn-Bar, mumpsa,
 103

varicele, HIV, hanatavirusa i drugih) i toksoplazme. Pored toga u

diferencijalnoj dijagnozi dolaze u obzir lupus nefritis,
membranoproliferativni glomerulonefritis i IgA nefropatija.
Za dijagnozu lupusnog nefritisa vazno je prisustvo ekstrarenalnih
simptoma, seroloski nalaz anti-DNK antitela i perzistentne
hipokomplementemije. Kod membranoproliferativnog glomerulonefritisa
takodje postoji perzistentna hipokomplementemija, a redukcija
glomerulske filtracije i hipertenzija nisu prolazne bez terapije. Najcesce se
postavi pogresna dijagnoza u odnosu na IgA nefropatiju. Medjutim u
dijagnozi ove nefropatije pomazu rekurentni karakter hematurije, kratak
razmak izmedju streptokokne infekcije i hematurije, normalan C3 i C4 i
povisen IgA u krvi. Nije sasvim retko da se APSGN sa izrazenom
eksudativnom komponentom i obilnom leukociturijom proglasi za urinarnu
infekciju u kom slucaju pomaze nalaz sterilne urinokulture i prisustvo
klinickih znakova bolesti kao sto su edemi i hipertenzija.
Terapija
Lecenje APSGN obuhvata niz simptomatskih mera koje se primenjuju da se
pojaca diureza, smanje edemi i krvni pritisak, i time olaksa spontan
oporavak bolesti. Antibiotici su indikovani kad jos traje streptokokna
infekcija, ali oni ne skracuju trajanje glomerulonefritisa. Ukoliko postoji
hipertenzija i/ili bubrezna insuficijencija dete se hospitalizuje. Ogranicava
se unos tecnosti, soli (oko 400 mg/dan), kalijuma i belancevina. U
medjuvremenu treba odrzavati kalorijski unos davanjem ugljenih hidrata i
masti cime se smanjuje katabolizam. Od lekova se daju diuretici, najcesce
furosemid, cime se obicno regulise diureza i smanjuje krvni pritisak.
Ukoliko je hipertenzija teza uvode se antihipertenzivni lekovi, kalcijum
blokatori i/ili ACE inhibitori. Hipertenzivna encefalopatija se leci
otklanjanjem viska tecnosti i antihipertenzivnim lekovima (videti poglavlje
o hipertenzivnoj krizi). Blaga hiperkaliemija se regulise smanjenim unosom
kalijuma i diureticima, a kod teze se primenjuje intravensko davanje
kalcijuma, zatim davanje bikarbonata i infuzija glukoze sa insulinom i daju
se jonski izmenjivaci (videti poglavlje akutne bubrezne insuficijencije).
Ukoliko ove mere ne pomazu sprovodi se dijaliza.
104

Tabela 3: Nalazi i tok u tipicnom APSGN

________________________________________________________________
1.Nalazi za prethodnu streptokoknu infekciju
a)Bris grla ili kozne lezije pozitivne na beta hemoliticni streptokok grupe A
b)Povecani titrovi antitela (ASO, antihijaluridinaza…) u toku pracenja
od akutne do rekonvalescentne faze bolesti
2.Tipicni nalazi komplementa
a)Snizen celokupni komplement i C3 za vreme akutne faze
b)C4 obicno normalan
c)Komplement se normalizuje u roku 6-8 nedelja
3.Pocetak oporavka krajem prve nedelje bolesti
a)Diureza se normalizuje
b)Krvni pritisak se normalizuje
c)Urea i kreatinin pocinju da opadaju
4.Normalizacija sedimenta urina
a)Prestanak makrohematurije u toku 2-3 nedelje
 105

b)Prestanak proteinurije u roku 3-6 meseci

c)Prestanak mikroskopske hematurije u toku 1 godine od pocetka bolesti

Udaljena prognoza bolesti:

Postoji znacajna razlika u pogledu prognoze APSGN kod dece i kod odraslih,
a takodje kod obolelih u toku epidemije i sporadicnih slucajeva bolesti. Kod
dece udaljena prognoza je bolja jer se posle 10-17 godina od pocetka
bolesti blage abnormalnosti, kao sto su mikrohematurija, proteinurija i
hipertenzija nalaze kod manje od 7% bolesnika, a bubrezna insuficijencija
je retka. Nasuprot, kod odraslih APSGN dovodi do hronicne bubrezne
insuficijencije kod 20-30% bolesnika, dok 40% bolesnika posle APSGN ima
blage sekvele. Bolja je prognoza bolesti kod epidemijskog nego kod
sporadicnog APSGN jer se kod prvog blage abnormalnosti nalaze kod
3,7%, a kod drugog kod 19,6% bolesnika.
Literatura:
1.M. Popovic-Rolovic: Akutni poststreptokokni glomerulonefritis. U:
Glomerulonefritis eds. Milana Popovic Rolovic u saradnji sa Ljubinkom
Tosic, Bodex, Beograd, 1998, str. 149-175.
2.Popovic-Rolovic M, Kostic M, Peco-Antic A, Jovanovic O, Popovic D.
Medium-and long-term prognosis of patients with acute poststreptococcal
glomerulonehritis. Nephron 1991; 58:393
3.Peco-Antic A. Akutnipoststreptokokni glomerulonefritis. U Stepanovic R i grupa autora Pedijatrija. Savremena
administracija, Beograd, 1995, str.290-292.
Rapidno progresivni glomerulonefritis
Amira Peco-Antic

Rapidno progresivni glomerulonefritis (RPGN) oznacava akutni

nefriticni sindrom, koji nelecen, brzo progredira u terminalnu bubreznu
insuficijenciju, a histoloski se prezentuje ekstrakapilarnom proliferacijom u
vidu polumeseca smestenih u Bowmanovom prostoru glomerula. Poznat je
jos pod nazivima: subakutni glomerulonefritis, ekstrakapilarni proliferativni
glomerulonefritis, glomerulonefritis sa stvaranjem polumeseca i maligni
glomerulonefritis.
RPGN je bolest: nalazi se u 5% glomerulonefritisa, a u 2% je uzrok
terminalne bubrezne insuficijencije.
Patogeneza
106

Tri su glavna imunopatogenetska mehanizma koja mogu da dovedu do

RPGN. Prvi se odnosi na stvaranje antitela na antigen glomerulske bazalne
membrane koji u 90% slucajeva predstavlja epitop smesten od 25-27 kd na
alfa3 lancu tipa IV kolagena. Ovaj antigen je prisutan u najvecoj
koncentraciji na glomerulskoj bazalnoj membrani, ali se moze naci i na
tubulskoj bazalnoj membrani bubrega, bazalnoj membrani alveola pluca i
bazalnoj membrani horoidnog pleksusa. Drugi patogenetski mehanizam
RPGN ukljucuje dejstvo imunskih kompleksa, koji se deponuju na
glomerulskoj bazalnoj membrani iz cirkulacije, ili se stvaraju in situ.
Antigen moze biti endogenog ili egzogenog porekla (infektivni agens,
lekovi, malignitet) i u vecini slucajeva ostaje nepoznat. Treci patogenetski
mehanizam RPGN dovodi do vaskulitisa. Vezan je za cirkulisuce imunske
komplekse koji se deponuju u krvne sudove gde aktivisu komplement ,
citokine i druge proinflamatorne molekule, od koji su najcesca (75 %)
antineutrofilna antitela (ANCA) koja izazivaju aktivaciju neutrofilnih
leukocita cija degranulacija putem mnogobrojnih enzima i reaktivnih
kiseonicnih radikala ostecuje endotel krvnih sudova. Prema nacinu na koji
se ANCA prezentuju na indirektnoj imunofluorescenciji razlikuju se dve
grupe: c-ANCA (citoplazmatski tip) zahvata citavu citoplazmu, a p-ANCA se
nalaze samo oko nukleusa (perinukleusni tip). Mada je dokazano da se oba
antigena nalaze u lizozomima neutrofila i da je njihova prezentacija na
indirektnoj imunofluorescenciji samo rezultat artefakta pri fiksiranju
preparata etanolom, pomenuta podela je jos uvek u upotrebi. Ciljni antigen
c-ANCA je smesten na proteinazi 3 (PR3), a za p-ANCA na mijeloperoksidazi
(MPO). Radi se o katjonskim proteinima sa proteoliticnim svojstvima koji su
u normalnim okolnostima smesteni u azurofilnim granulama
polimorfonuklearnih leukocita, ali se pod dejstvom faktora nekroze tumora
(TNF alfa) i interleukina (IL-8) mogu translocirati na membranu neutrofila.
Smatra se da infekcija kao i preosetljivost na lekove ili drugi, za sada jos
nedefinisani faktori, mogu da pokrenu pojacano lucenje citokina koji u
daljem zapaljenjskom procesu izazivaju aktivicanju polimorfonuklearnih i
endotelnih celija. Pomenuti imunski mehanizmi dovode do ostecenja GBM
preko cijih otvora izlazi krv u Bowman-ov prostor gde se fibrinogen
 107

polimerizuje u fibrin, parijetalne epitelne celije proliferisu i nastaje

infiltracija monocitima, makrofagima i T limfocitima, koji poticu prvo iz
kapilarnih petlji glomerula. U slucaju ostecenja Bowman-ove kapsule
prelaze kolagen i fibroblasti iz intersticijuma i pod dejstvom limfokina
ucestvuju u fibroziranju polumesecastih formacija. Prema definiciji
patologa, da bi se postavila dijganoza RPGN treba da je vise od 50% (po
nekima 70%) glomerula zahvaceno polumesecima.
Klasifikacija
RPGN moze biti primarna ili sekundarna glomerulska bolest. Na grafikonu
1 je prikazana klasifikacija RPGN. Imunofluorescentni nalaz je
karakteristican za RPGN tip I jer se zapaza u vidu finih linearnih depozita
IgG, retko IgA i C3 duz glomerulske bazne membrane, duz tubula , a kod
Goodpasture-ovog sindroma se zapazaju i duz alveola pluca. Kod RPGN tip
II imunofluorescentni nalaz je predstavljen granuliranim depozitima IgG ili
IgM, cesto i C3 duz kapilarnog zida i u mezangijumu. Kod tipa III se ne
nalaze imuni depoziti, ali se mogu naci ANCA.Ovaj tip poznat jos pod
nazivom "oligo"imuni (pauci immune) glomerulonefritis sa polumesecima.

RPGN
 108

Cirkulisuca anti-GBM sa Glomerulski "Oligo" imuni na IF, cesto

linearnim bojen jem na IF imunski kompleksi, ANCA pozitivni
granulirani na IF

Plucna hemoragija
Bez sistemskog
Vaskulitis bez Granulomi Eozinofilija, astma i
vaskulitisa
astme i granuloma bez astme granulomi
+ -

“Oligo” Mikroskopski Wegenerova Churg-Strauss-ov

granulomatoza sindrom
imuni poliangitis
+
Goodpasture- Anti-GBMa RPGN
ov
RPGN
sindrom

IgA bez IgA sa SLE APSGN MPGN MGN Fibrilarni Drugi

vaskulitisa vaskulitisom GN

Grafikon 1: Dijagram predstavlja imunopatoloske kategorije RPGN. Moze se

zapaziti da svaka od tri glavne kategorije ima vise specificnih pogrupa
 109

Klinicke karakteristike
RPGN tip I se klinicki prezentuje kao brzo-progredirajuci nefriticki sindrom
sa ili bez plucne hemoragije. Retka je bolest sa incidencom od 0,5 na
milion populacije godisnje. Najcesci je u uzrastu od 15 do 30 godina i
cesci je kod muskaraca. Kod dece je izuzetno retka, narocito kod
najmladjih, ali je nedavno opisana i kod 11 mesecnog odojceta. Ako je
udruzena sa plucnom hemoragijom naziva se Goodpasture-ov sindrom.
Antigen za ovu bolest je identifikovan u NC1 podrucju, na karboksi-
terminalnom kraju α 3 lanca tipa IV kolagena. Stmulus za razvoj antitela za
ovaj antigen nije razjasnjen, ali se pretpostavlja da moze nastati u
unakrsnoj reakciji prema nekom infektivnom agensu. Nalaz anti-GBM posle
litotripsije upucuju na mogucnost da ostecenje glomerulske bazne
membrane moze kod predisponiranih osoba dovesti do formiranja ovih
antitela. Bolest anti-GBM se javlja cesce udruzena sa specificnim HLA
tipovima kao sto su DR 15 i DR 4, dok je mnogo redja sa DR 1 i DR 7.
Patohistoloski nalaz pokazuje polumesecaste ili kruzne celijske formacije
koje cesto zahvacaju veci deo glomerulskog prostora, pa je kapilarni deo
sabijen. U pocetku bolesti i u blazim stadijumima ekstrakapilarna
proliferacija je celularnog sastava, a kasnije ako se ne leci, odnosno u
teskom stadijumu bolesti, ona je fibrocelularna ili potpuno fibrozna.
Promene u intersticijumu mogu biti veoma izrazene, a smatra se da imaju
prognosticki znacaj. Imunofluorescentni nalaz ima dijagnosticki znacaj
kada se nadju fini linearni depoziti IgG (retko drugih imunoglobulina), a
takodje i depoziti C3. Slican nalaz je na tubulskoj baznoj membrani,
Bowman-ovoj kapsuli, plucnim alveolama, prednjem socivu.
Klinicka slika obuhvata pojavu plucne bolesti sa hemoptizijama posle koje
se javlja glomerulska hematurija, povisen krvni pritisak i bubrezna
insuficijencija. Ako se ne leci, bolest vrlo brzo progredira u terminalnu
bubreznu insuficijenciju, ili bolesnik umire zbog masivne plucne
hemoragije.
Dijganoza se postavlja nalazom anti - GBM antitela u serumu, odnosno
patohistoloskim (imunofluorescentnim) nalazom u bioptatu bubrega ili
pluca. Leci se imunosupresivnom terapijom ( prednizon + bolusi
110

metillprednizolona i ciklofosfamid) uz plazmafereze koje treba sprovoditi

najmanje do gubitka anti-GBM. Inace, terapija treba da traje mesecima uz
redovne kontrole klinickog stanja i anti-GBM antitela. Male doze pronizona
se daju dugo kod bolesnika koji pokazuju sklonost hemoragickom
alveolitisu.
Prognoza zavisi od tezine patohistoloskog nalaza ( zahvacenost
polumesecima i promene u intersticijumu) kao i od blagovremeno
zapocete terapije. U svakom slucaju, radi se o ozbiljnoj bolesti kod koje
postoji opasnost od teskih recidiva, narocito na plucima, koji mogu da
izazovu letalan ishod.
RPGN tip II se javlja u 10-20% bolesnika sa RPGN. Karakterise se
pojavom opstih, sistemskih tegoba kao sto su mialgije, povisena
tempertura, iza kojeg sledi brzo-progredirajuci nefriticki sindrom.
Patohistoloski nalaz karakterise ekstrakapilarna, polumesecasta
proliferacija uz koju se moze naci endokapilarna proliferacija i fibrinoidna
nekroza. Kod sekundarnih RPGN histoloska slika odgovara primarnoj
glomerulskoj bolesti (APSGN,MPGN, IgA nefropatija i sl.) Na
imunofluorescentnoj analizi se nadju granulirani depoziti imunih kompleksa
duz GBM i u mezangijumu.
Lecenje obuhvata primenu kortikosteroida, cistostatika i plazmafereze koja
je indikovana kod bolesnika sa odmaklom bubreznom insuficijencijom.
Udaljena prognoza je neizvesna, cak i kod onih bolesnika koji se oporave
na primenjenu terapiju. Kod onih koji progrediraju u terminalnu bubreznu
insuficijenciju ne treba vrsiti transplantaciju bubrega dok ne prodje 6-12
meseci.
RPGN tip III se ispoljava kod bolesnika sa mikroskopskim, renalnim ili
sistemskim vaskulitisom. U 75-90% bolesnika nalaze se u serumu ANCA, a
ona se mogu otkriti i u bioptatu bubrega. Histoloske promene se sastoje od
fokalnog nekrotizirajuceg glomerulonefritisa bez imunih depozita. Prema
najnovijim podacima ANCA pozitivni RPGN se javlja u 7 bolesnika na milion
populacije godisnje. Inace, ovo je najcesci RPGN koji se javlja u 50-70%
svih slucajeva RPGN. Cesto mu prethode ili je udruzen sa opstim
simptomima poput gubitka u tezini, povisene temparture, artralgija,
 111

abdominalnih bolova, plucne hemoragije, glavobolje konvulzija, neuralgije i

sl. U tim slucajevima je izvesnija dijagnoza sistemskog vaskulitisa kao sto
su mikroskopski poliarteritis ili Wegenerova granulomatoza, a redje se radi
o poliarteritis nodosa ili Churg-Strauss-ovom sindromu. Laboratorijski
nalazi pokazuju uvecanu SE i C reaktivni protein i pozitivna ANCA, dok su
anti-GBM antitela i krioglobulini negativni a komplement je normalan.
Lecenje se sastoji od primene imunosupresivne terapije (kortikosteroidi i
ciklofosfamid) a u tezim slucajevima i u primeni plazmafereze. Terapija
nema uspeha ako se pocne u stadijumu kada je bolesnik zavisan od
dijalize.
RPGN tip IV predstavlja kombinaciju RPGN tip I i RPGN tip III. Javlja se
retko, samo 5% RPGN pripada ovom tipu. Najcesce su prisutna p-ANCA.
Bolesnici cesto imaju plucnu hemoragiju, rezistentni su na terapiju i
prognoza bolesti je losa.
RPGN tip V predstavlja ekstrakapilarni glomerulonefritis kod kojeg je
imunofluorescentni nalaz ngativan , ANCA su negativna, a tok bolesti i
terapija su slicni kao kod RPGN tip III.

Literatura:
1.M. Popovic-Rolovic: Rapidno progresivni glomerulonefritis U:
Glomerulonefritis eds. Milana Popovic Rolovic u saradnji sa Ljubinkom
Tosic, Bodex, Beograd,1998, str. 212-221.
2.Levy JB, Winearls CG.Rapidly Progressive Glomerulonephritis:What
Should be first-line therapy?.Nephron 1994; 67:402-407.
3.Lhote F, Guilleven L. Polyarteritis nodosa, microscopic polyangitis, and
Churg-Strauss syndrome. Rheumatic Disease clinics of North America
1995; 21:911-945.
4.Harris A, Falk RJ, Jennette JC. Crescent glomerulonephritis with a paucity
of glomerular immunoglobulin localization. Am j If Kidney Disease 1998;32:
179-184.

Membranoproliferativni glomerulonefritis
112

Amira Peco-Antic

Definicija i epidemiologija

Membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) predstavlja hronicnu

glomerulsku bolest sa vise ili manje intenzivnom proliferacijom
mezangijuma, difuznim i globalnim zadebljanjem zida kapilara glomerula i
izrazitim lobularnim izgledom glomerulskog klubeta. Pored primarnog,
idiopatskog oblika bolesti, lezije MPGN se kao sekundarne nalaze u
sistemskim bolestima, kod dugotrajnih bakterijskih infekcija, malignih
bolesti, obolenja jetre, u parcijalnoj lipodistrofiji i drugim obolenjima
(tabela 1). Tok bolesti je hronican i u vecini slucajeva vodi u renalnu
insuficijenciju.
MPGN je poznat u literaturi pod vise naziva, ukljucujuci hronicni
lobularni glomerulonefritis, subakutni glomerulonefritis sa mezangijskom
interpozicijom, endokapirani proliferativni glomerulonefritis i
mezankapilarni glomerulonefritis. Naziv membranoproliferativni
glomerulonefritis prvi su upotrebili francuski autori Habib i sar. i Royer i sar.
pocetkom sezdesetih godina 20 veka, izdvajajuci ga na osnovu morfoloskih
karakteristika u posebnu vrstu hronicnog glomerulonefritisa. Detaljniji opis
klinickih i morfoloskih karakteristika MPGN su dali Habib i saradnici 1973
godine.
MPGN pripada jednom od najredjih hronicnih glomerulonefritisa. Zapazeno
je da se ucestalost ove bolesti u Evropi, Americi i Kanadi smanjila od
osamdesetih godina XX veka u odnosu na raniji period. Javlja se pretezno
kod dece i mladjih odraslih osoba , tj. sa prosecnim pocetkom bolesti
izmedju 8 i 30 godina.
U odnosu na morfoloske i imunohistoloske karakterisike razlikuju se 3
osnovna tipa MPGN: tip I, sa normalnom laminom densom glomerulske
bazalne membrane, subendotelnim depozitima imunskih kompleksa i
klasicnim putem aktivacije komplementa; tip II, sa gustim
intramembranoznim depozitima u podrucju lamine denze glomerulske
bazalne membrane, alternativnim putem aktivacije komplementa i
 113

prisustvom C3 nefriticnog faktora; tip III, kod kojeg se nalaze prekidi

lamine denze sa nagomilavanjem slojevitog, novog, neargirofilnog
materijala u bazalnoj membrani, depoziti su smesteni subepitelno,
subendotelno i u mezangijumu, a aktivacija zahvata terminalne
komponente sistema komplementa.
114

Tabela broj 1:Uzroci sekundarnog MPGN

___________________________________________________________________________
_____
Sistemske bolesti izazvane imunskim kompleksima
Sistemski lupus eritematodes
Henoch Schonlein-ova purpura
Nasledne deficijencije komplementa
Vaskulitisi
Infektivna obolenja
Hronicna bakteriemija
AIDS nefropatija
Infekcije mikoplazmom
Maligna obolenja
Limfom
Mijelom
Hronicna obolenja jetre
Hepatitis
Ciroza
Deficijencija alfa 1 antitripsina
Druga obolenja
Hemoliticno-uremijski sindrom
Parcijalna lipodistrofija
Odbacivanje transplantiranog bubrega
___________________________________________________________________________
_____________________

Patogeneza
Patogeneza MPGN je do sada ostala nerazjasnjena, kao i priroda
membranskih depozita. Smatra se da u nastanku MPGN vaznu ulogu imaju
imunoloski i nasledni faktori. Ima vise dokaza da je MPGN tip I bolest
imunih kompleksa koji se cesto (75%) dokazuju u cirkulaciji. Kod MPGN tip
II presudnu ulogu u nastanku izgleda da imaju gusti depoziti koji prethode
 115

pojavi glomerulonefritisa. Ovi depoziti na glomerulskoj bazalnoj membrani

reaguju sa antitelima specificnim za jednu vrstu lektina. Nalaz C3 okolo, a
ne unutar gustih depozita ukazuje da materijal u gustim depozitima moze
da aktivise komplement. Pretpostavlja se da se radi o sistemskoj bolesti.
Nalaz gustog materijala ne samo u bazalnoj membrani glomerula nego i u
bazalnoj membrani Bowmanove kapsule,bazalnoj membrani tubula
bubrega i drugih organa (oci, slezina), kao i recidiv bolesti u
transplantiranom bubregu, upucuju na prisustvo nekog humoralnog
faktora. Udruzenost MPGN tip II sa parcijalnom lipodistrofijom i C3
nefritickim faktorom (NFa) ukazuje na mogucu ulogu NFa u patogenezi
bolesti, sto za sada jos nije potvrdjeno. Takodje, ostaje jos uvek nejasno
koji je faktor odgovoran za aktivaciju komplementa i stvaranje depozita u
MPGN tip III. Moze se pretpostaviti da je primarna promena u izmenjenoj
strukturi glomerulske bazalne membrane koja postaje aktivator
alternativnog niza reakcija komplementa.
Kao sekundarni glomerulonefritis MPGN je opisan u veceg broja bolesnika
kojima je bilo zajednicko prisustvo stalne antigenemije i to najcese kod
hronicnih infekcija. U vecine ovih bolesnika su dokazani imunski kompleksi,
bilo u cirkulaciji, ili u depozitima, a kako su morfoloski i klinicki nalazi
odgovarali MPGN tip I ovo se uzima kao indirektni dokaz da je MPGN tip I,
glomerulonefritis prouzrokovan imunokompleksima.
Hronicna hipokomplementemija je bitna karakteristika MPGN. U tipu I
MPGN hipokomplementemija je najcesce posledica aktivacije komplementa
klasicnim putem usled prisutva cirkulisucih antitela. U tipu II MPGN,
hipokomplementemija nastaje alternativnim putem aktivacije
komplementa usled prisustva NFa koji stabilizuje C3-konvertazu
alternativnog puta, C3bBb. Kod MPGN tip III nema znakova aktivisanja
klasicnog niza reakcije komplementa. Hipokomplementemija uglavnom
nastaje kao posledica delovanja nefritickog faktora terminalnog niza
(NFt=konvertaza terminalnog niza komplementa, C6,C7 i C9).
Patologija
116

MPGN karakterise zadebljanje zidova glomerulskih kapilara zbog

prisustva depozita, promena u glomerulskoj bazalnoj membrani, a narocito
zbog prodiranja umnozenog mezangijuma izmedju endotela i glomerulske
bazalne membrane, koji stvaraju fenomen udvostrucene bazalne
membrane. Dosta cesto je prisutna veca ili manja ekstrakapsularna
polumesecasta proliferacija.
Kod MPGN tip I nalazi se endokapilarna proliferacija, uvecanje
mezangijskog matriksa, interpozicija mezangijskog matriksa i protoplazme
mezangijskih i endotelnih celija izmedju lamine denze bazne membrane i
endotelnih celija kapilara, sto sve zajedno daje izgled dvostruke konture ili
"tramvajskih sina".Ovo se narocito dobro zapaza elektronskom
mikroskopijom. Imunofluorescencija pokazuje granilirane depozite
imunoglobulina (najcesce IgG i IgM) i komplementa ( najcesce C3 i C1q).
MPGN tip II karakterise prisustvo gustog materijala u glomerulskoj
baznoj membrani glomeruslkih kapilara zbog cega je ona zadebljala (cak
do 500-1500 nm), a slicna zadebljanja se nalaze na Bowmanovoj kapsuli,
bazalnoj membrani tubula i peritubulskim kapilarima. Ove promene se
najbolje vide elektronskom mikroskopijom. Mezangijska proliferacija i
uvecanje mezangijskog matriksa je slabije izrazeno nego kod MPGN tip I.
Imunofluorescentni nalaz je tipican za MPGN tip II jer se nalazi samo C3
(bez imunoglobulina) koji u vidu diskontinuiranih linearnih i granuliranih
depozita ocrtava konture glomerulskih kapilara, Bowmanove kapsule i
tubula. Redje se nalaze imunoglobulini IgM ( u oko 25% ), IgG, C4, Clq i
faktor B.
MPGN tip III Habib i saradnici opisuju kao mesoviti membranozni i
proliferativni glomerulonefritis. Na elektronskom mikroskopskom pregledu
se zapaza da je glomerulska bazna membrana mestimicno potpuno
unistena, mestimicno nepravilnog izgleda, slojevita. Imunoflorescentni
nalaz pokazuje depozite C3 i IgG.

Klinicka slika
 117

MPGN najcesce pocinje akutnim nefritickim sindromom (u oko 43%),

a u ostalim slucajevima se ispoljava kao asimptomatska hematurija i/ili
proteinurija ili nefrotski sindrom. Oko 27% bolesnika ima anemiju. Akutni
nefriticki sindrom je cesci kod MPGN tip I i tip II, dok je MPGN tip III
podmuklija bolest koja se otkriva u vecini slucajeva preko patoloskog
nalaza u urinu. Ukoliko postoji nefrotski sindrom, on kod MPGN ima neke
posebnosti kao sto su veoma izrazena proteinurija (4-10 gr/24 h) uz
neocekivano manje izrazenu hipoalbuminemiju i umerenu
hiperholesterolemiju.U urinarnom nalazu, u pocetku bolesti se pored
bogate glomerulske hematurije, nalazi dosta leukocita i/ili makrofaga koji
se u daljem toku bolesti gube a hematurija ostaje.
Diferencijalna dijagnoza
U vecini slucajeva pocetak MPGN moze veoma mnogo da lici na
APSGN od kojeg se razlikuje po hronicnom, nepovoljnom toku i trajnoj
hipokomplmentemiji. Lupusni nefritis i hipokomplementni glomerulonefritis
kod hronicnih infekcija takodjer mogu da lice na MPGN u odredjenim
fazama bolesti.

Lecenje i prognoza

Jos uvek nema optimalne terapije za lecenje MPGN. Opisano je vise

terapijskih protokola koji, u razlicitim kombinacijama, ukljucuju
kortikosteroidnu terapiju sa citotoksicnim agensima, antikoagulantnom
terapijom, nesteroidnim antireumatskim lekovima, antitrombocitnim
agensima i u novije vreme ciklosporinom A. Najbolji rezultati kod dece su
postignuti kod bolesnika koji su dobijali dugotrajnu alternantnu terapiju
prednizonom, a u vreme pocetka lecenja serumski kreatinin nije bio veci
od 3 mg/dl. Od velikog znacaja je da se u bolesnika sa MPGN brizljivo
sprovodi simptomatska terapija: lecenje hipertenzije, edema i
odgovarajuca ishrana, kao i blagovremeno lecenje interkurentnih infekcija.
Povoljno dejstvo na proteinuriju imaju ACE inhibitori, pa se preporucuje
njihova dugotrajna upotreba.
118

Prirodni tok bolesti je nepovoljan jer vecina bolesnika posle 10-12

godina dozivi terminalnu bubreznu insuficijenciju. U samo 15% bolesnika
moguce su spontane remisije bolesti. Desetogodisnje prezivljavanje
funkcije bubrega kod dece sa MPGN u raznim serijama bolesnika varira
izmedju 40 i 74%. Nefrotski sindrom i psisustvo intersticijumske bolesti na
biopsiji bubrega su glavni prediktori lose prognoze bolesti.
 119

Izbaciti algoritam ?

Graf. 1:Algoritam za lecenje i pracenje MPGN kod dece

Idioptaski
MPGN

24 h
proteinurija klirens kreatinina (CsCr)

< 3 gr > 3 gr
+
CsCr normalan CsCr snizen *normalan
snizen
visegodisnja terapija visegodisnja terapija
Prednizon l mg/kg/48 h Prednizon 40 mg/m²/48 h

kontrole na 3 meseca
redovno pracenje

bez promena promene u CsCr kao kod*

povecanje proteinurije

nastaviti pracenje u redjim intervalima

120

Literatura:
1.Popovic-Rolovic M: Membranoproliferativni glomerulonefritis. U Popovic-
Rolovic M (urednik) Glomerulonefritis, Bodex, Beograd 1998,str. 338-362.
2.Peco-Antic A. Membranoproliferativni glomerulonefritis. U Stepanovic R i
grupa autora (urednici) Pedijatrija, Savremena daministracija, Beograd,
1995. str.289-290.
3.A.Levin. Management of membranoproliferative
glomerulonephritis:Evidence-based recommendations. Kidney International
1999; 55,Suppl.70 :S41-S-46.
4.Mc Enery P.T., Coutinho M.J. Membranoproliferative glomerulonephritis. In
Holliday MA, Barrat MT, Avner ED (eds): Pediatric nephrology (ed 3).
Baltimore, USA, Williams and Wilkins 1994; pp 739-753.

Membranozni glomerulonefritis
Membranozni (membranski) glomerulonefritis, nazvan još i peri- i
epimembranozni GN i membranozna nefropatija jeste hronična
glomerulska bolest koju odlikuje generalizovano zadebljanje GBM bez
ćelijske proliferacije. MGN se prema etiologiji može podeliti u primarni
(idiopatski) i sekundarni (tabela ). Idiopatski MGN kod dece je, za razliku od
odraslih ređi od sekundarnog i najšešće se nalazi kod pacijenata s
asimptomskom proteinurijom i sa kortikosteroid-rezistentnim nefrotskim
sindromom (samo 1-3% dece sa primarnim nefrotskim sindromom ima
MGN, za razliku od 25-40% odraslih).
Patogeneza primarnog MGN nije potpuno razjašnjena ali je izvesno da je u
pitanju reakcija antigen-antitelo. Za sada izgleda najverovatnije da
autoantitelo sa antigenom sa površine glomerulskih epitelnih ćelija stvara
imunske komplekse in situ a da potom dolazi do aktivisanja komplementa,
sa stvaranjem terminalnog kompleksa (C5b-C9) koji može direktno da
ošteti GBM i da prouzrokuje proteinuriju. Postoji mogućnost da se imunski
kompleksi stvaraju in situ pošto predhodno dođe do implantacije
 121

neglomerulskog antigena. Najzad, imunski kompleksi stvoreni u cirkulaciji

mogu da se lokalizuju subepitelno ali ova mogućnost je manje verovatna u
humanoj bolesti.
Drugi i treći patogenetski model verovatni su u sekundarnim oblicima
bolesti, kao što je na primer, MGN udružen s infekcijom virusom B
hepatitisa.
Patohistološki nalaz se odlikuje generalizovanim zadebljanjem GBM u svim
glomerulima. U idiopatskom MGN nema umnožavanja ćelija, koje može da
bude vidljivo u sekundarnom obliku bolesti. Na imunofluorescenciji se
nalazi sitno zrnasti depoziti IgG i C3 duž GBM a u manjoj meri mogu da
nađu IgA i IgM.
U MGN koji se javlja kod inficiranih virusom B hepatitisa u imunskim
depozitima se nalazi i HbeA9 . Elektronskom mikroskopijom se nalazi gusti
depoziti (imunski kompleksi) prvo subepitelno a docnije bivaju
inkorporisani u GBM.

Klinička slika
Primarni MGN može da se ispolji u svakom uzrastu, uključujući i prvu
godinu života a dečaci obolevaju neđto češće nego devojčice. Najčešća
prezentacija je nefrotski sindrom koji ne reaguje na kortikosteroide a
potom asimptomska proteinurija. Obično postoji i mikroskopska
hematurija. Makroskopska hematurija, hipertenzija i bubrežna
insuficijencija su vrlo retke prezentujuće manifestacije. CH50, C3 i C4 u
serumu su normalni.
Dijagnoza se postavlja biopsijom bubrega, po isključenju uzroka
sekundarnog MGN. MGN udru`en s infekcijom virusom B hepatitisa
svakako je najčešći među sekundarnim oblicima. Oko 75-80% obolelih su
dečaci a klinička slika se ne razlikuje od idiopatskog oblika. U serumu se
nalazi HBsAg (obično bez HBs antitela), i HBeAg u više od 90% obolelih , a
najčešće i sniženi C3 i C4.

Terapija i prognoza
122

Kod dece s idiopatskim MGN nisu izvršene kontrolisane studije terapijskih

protokola pa još nema jasno definisanih terapijskih stavova. Većina smatra
da terapija nije potrebna kod dece s asimptomskom proteinurijom jer će
kod većine nastupiti spontana remisija. Pitanje terapije je nerešeno kod
svih ostalih i oslanja se na rezultate kontrolisanih studija kod odraslih koji
su, međutim, protivurečni. Najbolji rezultati su postignuti kombinacijom
kortikosteroida i hlorambucila i ovaj protokol ili terapiju ciklosporinom treba
pokušati kod pacijenata sa težim oblicima bolesti ili se pre toga može
pokušati terapija samo kortikosteroidima.
Prognoza idiopatskog MGN je varijabilna. Kod pacijenata sa asimptomskom
proteinurijom nema progredsije u insuficijenciju bubrega. Prognoza je
najlošija kod bolesnika s perzistentnim nefrotskim sindromom i
hipertenzijom na početku bolesti. Posle višegodišnjeg trajanja bolesti oko
40% obolelih će biti u remisiji, isto toliko će imati aktivnu bolest ali neće
biti u bubrežnoj insuficijenciji, koja će nastati kod oko 20% preostalih.
Terapija sekundarnog MGN sastoji se u lečenju osnovnog uzroka. U MGN
udruženog s infekcijom virusom B hepatitisa kortikosteroidi verovatni nisu
indikovani. Dobri rezultati su postignuti primenom rekombinantnog alfa-
interferona.Prognoza je varijabilna ali će najveći deo obolelih biti u remisiji
posle 8-10 godina, mada će manji broj i dalje imati aktivnu bolest ili će
biti u hroničnoj bubrežnoj insuficijenciji.

SEKUNDARNE GLOMERULSKE BOLESTI

R. Bogdanovic

NEFRITIS U HENOCH-SCHONLEINOVOJ BOLESTI

Henoch-Schonleinova bolest (HSB) je sistemski vaskulitis malih

krvnih sudova koji se ispoljava uglavnom u koži, gastrointestinalnom
traktu, zglobovima i u bubregu. To je najčešci oblik sistematskog
vaskulitisa u dece a ujedno i najčešca sistemska bolest sa afekcijom
bubrega.
 123

Etiologija i patogeneze HSB nisu razjašnjene. Pojavi bolesti često

predhodi respiratorna, ređe gastrointestinalna infekcija, imunizacija,
uzimanje određene hrane ili lekova. Izgleda da se HSB javlja samo kod
genetski predisponiranih osoba koje imaju poremećaj u regulaciji sinteze
IgA. Iako se smatra da je HSB bolest imunskih kompleksa, nema direktnih
dokaza da su polimeri IgA1 deponovani u glomerulima sastavni deo
imunskih kompleksa, mada postoji mogućnost da se IgA deponuje
mehanizmima koji se razlikuju od klasične reakcije antigen-antitelo. Nije
još utvrđeno poreklo IgA koji se deponuje u mehanizmu, iako se obično
smatra da potiče iz imunskog sistema sluznice. Nivo IgA u serumu je
povećan, u cirkulaciji se nalaze autoreaktivna Iga antitela, IgA-reumatoidni
faktor i IgA-antikolagen antitela, povećani nivoi imunskih kompleksa koji
sadrže IgA, ali se na osnovu toga ne može tvrditi da su u pitanju antigen-
specifična antitela; pre ce biti da je reč o poliklonskom povećanju
reaktivnosti IgA. Produkcija IgA od strane cirkulativnih mononuklearnih
ćelija je izrazito povećana a te ćelije pokazuju nenormalnosti u produkciji
citokina ali je značaj ovih in vitro nalaza za zbivanja in vivo nejasan. Za
interakciju IgA1 sa specifičnim antigenom i njegovo deponovanje u
mehanizmu može da bude odgovoran defekt u glikozilaciji u regionu
“marke” molekula IgA1: pokazalo je, naime, da je B-limfocitima smanjena
aktivnost odgovarajuceg enzima. Ovaj defekt može da bude odgovoran i
za poremacaj u reakcijama sa Fc receptorom i komplementom, a i za
smanjen klirens IgA1u jetri. Nema međutim dokaza da ova nenormalnost
direktno dovodi do deponovanja IgA 1 mehanizmu. Prema navedenom, iz još
nerazjašnjenih razloga, cirkulišuci makromolekuli koji sadrže polimere IgA
deponuju se u malim krvnim sudovima (kapilari, arteriole i venule) target –
organa gde dovode do inflamatorne reakcije u kojoj učestvuje i
komplement. Aktivira i alternativnim putem (leukocitoklazični vaskulitis).
Krvavljenje se tumači lokalnom razgradnjom faktora XIII u krvnim
sudovima koje nastaje delovanjem enzima oslobođenih iz leukocita.
Patohistološki nalaz. Danas se smatra da je osnovna struktura
lezija difuzni mezangioproliferativni glomerulonefritis različite izraženosti,
sa manje ili više izraženim fokalnim promenama fibroze i skleroze. Optičko-
124

mikroskopske promene variraju od minimalnih do veoma teških. Prema

klasifikaciji Međunarodne studije za bolesti bubrega kod dece (ISKDC), ove
promene se po tećini mogu svrstati u šest grupa:I. normalni glomeruli ili
minimalna fokalna proliferacija; II. Jasne fokalne promene proliferacije i i
stvaranje malih polumeseca i athezija, ali sa više od 50% normalnih
glomerula; III. Difuzna ali blaga mezangijumska proliferacija sa zadebljanje
lobulusnog stabla i čestim nalazom malih epitelnih polumeseca; IV. Jako
izražena difuzna proliferacija mezangijuma, često praćena infiltracijom
polimorfonuklearima, sa polumesecima u manje od 50% glomerula i
umereno izraženom inflamacijom interstricijuma i atrofijom kanalica; u
docnijoj fazi izražena je skleroza glomerula; V. Promene su iste ili vrlo
slične kao u membranoproliferativnom glomerulonefritisu.
Imunofluorescentne promene, koje su difuzne distribucije, karakteriše nalaz
granularnih depozita IgA, IgG i C3 u mezangijumu, a u težim slučajevima i duž glomerulske
bazalne membrane. Često se nalaze depoziti fibrinogena a mnogo ređe IgM i Clq.
Na elektronskoj mikroskopiji gusti depoziti najčešce se nalaze u
mezangijumu, nešto ređe su subendotelne a ponekad su subepitelne
lokalizacije.
Klinička slika.Za HSB je karakteristična pojava petehija ili purpure
pretežno na donjim ekstremitetima i gluteusima, abdominalnih bolova i
gastrointestinalne hemoragije, artralgija ili blagog artritisa i simptoma i
znakova bubrežne bolesti.
Bubrežne manifestacije bolesti nalaze se u oko 80% bolesnika, ali su
podaci o incidenciji nefritisa vrlo neujednačeni. Prema podacima u
literaturi, incidencija nefritisa nalazi se u rasponu od 20 do 100%, zavisno
od sastava grupa bolesnika, kriterijuma za dijagnozu i učestalosti pregleda
urina. Bubrežna bolest je češća u starije dece, u bolesnika sa težim
gastrointestinalnim poremećajima i u bolesnika koji imaju česte nalete
purpure. U oko 80% bolesnika urinarne abnormalnosti se nalaze u roku od
mesec dana od pojave purpure, a u većine ostalih u roku od 3 meseca.
Samo ponekad je nefritis prvi znak bolesti ili se ispoljava posle više meseci
od početka prvih simptoma. Simptomi i znaci nefritisa su vrlo varijabilni.
Najčešće urinarne abnormalnosti su mikroskopska hematurija i
 125

proteinurija. Klinički manifestni nefritis se nalazi u 20-30%

bolesnika.Nefritički sindrom sa nefrotskom komponentom nalazi se u oko
30% obolelih. Jasno ispoljen nefrotski sindrom je ozbiljan nalaz ali se viđa
kod malog broja bolesnika, po pravilu u onih koji imaju ispoljen akutni
nefritički sindrom. Oko 20% bolesnika imaju povećanje ureje i kreatinina u
serumu, ali je ono najčešće prolazno. Vrlo retko glomerulonefritis ima
rapidno-progresivni tok.
Laboratorijski nalazi. Nijedan laboratorijski nalaz nije specifičan za
HSB. U početku bolesti nalaze se: umereno povećana sedimentacija,
umerena leukocitoza sa neutrofilijom, a ponekad i blagom eozinofilijom, i
trombocitoza u 70% bolesnika. Nema poremećaja hemostaze. ANA i
reumatoidni faktor su negativni a koncentracije komponenti komplementa
u serumu su normalne. IgA u serumu je povecan u 50% bolesnika u
početku bolesti, ali njegovo određivanje nije od koristi jer ne postoji
korelacija sa kliničkim i histološkim nalazima. Laboratorijski znaci afekcije
bubrega su izraženi u različitom stepenu. Najčešće se nalazi mikroskopska
hematurija i eritrocitni cilindri. Proteinurija je obično blaga, ali može da
iznosi i nekoliko grama dnevno i u tim slučajevima se nalaze i druge
biohemijske karakteristike nefrotskog sindroma koje, međutim, nisu jako
izražene. Redukcija glomerulskle filtracije manifestuje se povećanjem
azotnih metabolita u serumu.
Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza. Dijagnoza HSB postavlja se
na osnovu kliničkih kriterijuma, normalnog broja trombocita, normalnog C3
u serumu od odsustvu ANA, a za dijagnozu nefritisa dovoljan je nalaz
hematurije i/ili proteinurije. Edemi poglavine, lica i dorzuma šaka i stopala
(koji se često nalaze u HSB) mogu se pogrešno pripisati bubrežnoj
bolesti.Isto tako, hipoalbuminemija je često uzrokovana gubitkom proteina
preko creva, a ne preko bubrega. U diferencijalnoj dijagnozi dolaze u obzir:
lupus, akutni poststreptokokni glomerulonefritis, drugi uzroci purpure
(koagulopatije, trombocitopenija). Svaka od ovih bolesti može se bez većih
teškoća isključiti na osnovu kliničkih i laboratorijskih karakteristika.
Tok i prognoza.Recidivi makroskopske ili mikroskopske hematurije
mogu da se javljaju uporedo sa ekstrarenalnim simptomima ili bez njih
126

tokom jednog ili više meseci. Najteži bubrežni poremećaji ispoljavaju se u

prva tri meseca bolesti. Kliničke karakteristike bubrežne bolesti na početku
nisu pouzdani parametri za procenu prognoze. Jedino je izvesno da
bolesnici sa izolovanom mikroskopskom hematurijom imaju odličnu
prognozu. Najlošiju prognozu imaju bolesnici u kojih na početku postoji
nefritički sindrom i jaka proteinurija sa nefrotskim sindromom ili bez njega:
u roku od 10 godina 50% progredira u bubrećnu insuficijenciju, jedan deo
ima perzistentnu proteinuriju i/ili hematuriju, ali nešto manje od 50% nema
bubrežne bolesti. Pouzdaniji parametri za procenu prognoze su
patohistološke promene u bubregu jer prognoza nefritisa u HSB zavisi od
morfoloških promena.
Ona je odlična u bolesnika koji imaju minimalne ili blage fokalne promene. U ostalih
prognoza zavisi od broja glomerula sa polumesecima: ako se oni nalaze u više od 75%
glomerula, skoro je izvesna evolucija u hroničnu bubrežnu insuficijenciju; ako se polumeseci
nalaze u 50-75% glomerula, manje od polovine bolesnika će ozdraviti; oko 75% bolesnika
koji imaju polumesece u manje od 50% glomerula u roku od 2 godine će imati normalan nalaz
u urinu.
Terapija. Kortikosteroidi mogu da ublaže abdominalne i zglobne
simptome HSB ali nemaju uticaja na tok nefritisa. U blažim kliničkim
oblicima nefritisa terapija nije ni potrebna. Lečenje težih kliničkih i/ili
histoloških oblika pokušavano je kombinacijom kortikosteroida sa
imunosupresivnim ili antikoagulantnim lekovima, plazmaferezom i imuno-
supresivnim lekovima. U pojedinim slučajevima su postizani povoljni efekti,
ali oni nisu provereni u kontrolisanim ispitivanjima. Neki autori smatraju da
lečenje nefritisa u HSB nije potrebno ako ne postoji rapidno-progresivni tok
i/ili stvaranje polumeseca u više od 50% glomerula, kada treba primeniti
terapiju za rapidno-progresivni glomerulonefritis.

IgA nefropatija

IgA nefropatija ili Beržeova (Berger) bolest jeste hronični glomerulonefritis

koji je definisan predominantnim nalazom IgA depozita u mezangijumu;
klinički se najčešće ispoljava sindromom rekurentne makroskopske
 127

hematurije. U nekim krajevima sveta (Mediteran, Daleki Istok, Australija)

IgA nefropatija predstavlja 18-40% svih primarnih hroničnih
glomerulonefritisa i danas se, uopšte uzev, smatra najčešćim hroničnim
glomerulonefritisom.
IgA nefropatija se najčešće ispoljava u drugoj i trećoj deceniji, oko dva puta
češće kod muškaraca. Redak je početak pre treće godine a u detinjstvu se
najčešće javlja između 5 i 10 godine.
Etiologija bolesti nije poznata. Postoji značajna udruženost sa nekim
haplotipovima klase I (HLA-B12, B35) i klase II (HLA-DR1, DR4) glavnog
histokompatibilnog kompleksa a poznata je i pojava bolesti u više članova
porodice.
Patogeneza nije u potpunosti razjašnjena. Iako se na osnovu nalaza IgA u
mezangijumu i sličnosti sa eksperimentalnim modelom predpostavlja da je
IgA nefropatija bolest imunskih kompleksa, nema direktnog dokaza da
depoziti u mezngijumu predstavljaju imunske komplekse pošto antigen u
njima nije identifikovan. Izvesno je, međutim, da polimeri IgA u
mezangijumu mogu da aktivišu komplement alternativnim putem kao i to
da se u cirkulaciji nalaze imunski kompleksi koji sadrže IgA.
Patohistološke promene su varijabilne i sastoje se od proliferacije
mezangijumskih ćelija i ekspanzije matriksa osim toga, mogu da se nađu
kapsularne adhezije i polumesečaste formacije. Lezije mogu da budu
difuzne ili fokalne i segmentne. Na imunofluorescenciji se nalazi IgA
udružen sa C3, IgG i IgM, pojedinačno ili u kombinacijama.
Klinička slika
Klinička slika je varijabilna - od asimptomskih nenormalnosti u urinu do
akutne bubrežne insuficijencije- a bolest se može prezentovati nekim od
pet kliničkih sindroma: 1) makroskopska hematurija, 2) asimptomska
makroskopska hematurija sa proteinurijom, 3) akutni nefritički sindrom
(hematurija praćena hipertenzijom i/ili bubrežnom insuficijencijom), 4)
nefrotski sindrom, 5) nefritički i nefrotski sindrom.
Rekurentna i makroskopska hematurija je najčešća klinička manifestacija.
Hematurija se najčešće javlja u toku ili do pet dana od početka infekcije
gornjih disajnih puteva, traje 1-2 dana, ponekad je praćena bolom u
128

slabinama ili u trbuhu. Kod dobrog dela bolesnika epizode makroskopske

hematurije su udružene s istim tipom infekcije. Između ovih epizoda može
da se nađe mikroskopska hematurija ili je nalaz u urinu normalan.
Kod pacijenata bez simptoma mikroskopska hematurija je najčešće
konstantna, često praćena blagom proteinurijom.
Pacijenti sa nefrotskim i/ili nefritičkim sindromom imaju najozbiljnije
glomerulske lezije. Najčešće postoji makroskopska hematurija, uz blagu do
umerenu hipertenziju; nefrotski sindrom retko je praćen pojavom edema.
Akutna bubrežna insuficijencija se ponekad viđa u epizodama
makroskopske hematurije i obično je reverzibilna.
Laboratorijski nalazi nisu specifični: komplement (C3) u serumu je
normalan.
Dijagnoza se postavlja pomoću biopsije bubrega, tj. nalazom IgA kao
jedinog ili dominantnog imunoglobulina na imunofluorescentnom pregledu.
U diferencijalnoj dijagnozi razlikovati IgA nefropatiju od poststreptokoknog
glomerulonefritisa i od drugih poremećaja sa depozitima IgA u
mezangijumu (sekundarni oblici bolesti). Kada je IgA klinička prezentacija
nefropatije slična akutnom glomerulonefritisu, treba uzeti u obzir interval
između infekcije i pojave simptoma, dokaz infekcije streptokokom i C3 u
serumu.
Sekundarni oblici IgA nefropatije nalaze se u multisistemskim bolestima
(Henoch-Schonlein-ova purpura, SLE, celijačna i Kronova bolest,
mukoviscidoza, ankilozantni spondilitis), neoplazmama (non-Hočkinov
limfom, karcinomi bronha i kolona), infekcijama (mikoplazma,
toksoplazmoza) i u drugim stanjima (hronične bolesti jetre, hemosideroza
pluća, trombocitopenija, policitemija i brojna druga).
Sličnosti između IgA nefropatije i Henoch-Schonleinove purpure u
epidemiologiji, patogenezi, kliničkim i morfološkim odlikama i kliničkom
toku ukazuju da su ove bolesti u suštini deo istog spektra: IgA nefropatija
bi se mogla definisati i kao monosimptomski oblik Henoch-Schonlein-ove
purpure. Glavna klinička razlika u renalnim manifestacijama je češća
pojava rekurentne makroskopske hematurije u IgA nefropatiji.
 129

U terapiji pacijenata sa povećanim rizikom za progresiju bolesti primenjuju

se različiti protokoli: dugotrajna alternantna primena kortikosteroida,
azatioprina, antikoagulantnih i antitrombocitnih lekova, riblje ulje, ACE
inhibitori i drugi. Do sada nije nedvosmisleno utvrđena superiornost ni
jednog protokola u odnosu na druge.
IgA nefropatija nije benigna bolest. Oko 20-30% odraslih bolesnika će biti u
bubrežnoj insuficijenciji za 20 godina trajanja bolesti. Jedna studija u
Japanu je pokazala da bolest ima slišnu prognozu i kod dece: 5% obolelih je
u bubrežnoj insuficijenciji za pet, 6% za šest a 11% za 15 godina od
početka bolesti.
Bolest može da recidiviše u transplantirani bubreg ali se klinički ispoljava
blagim simptomima ili je asimptomska.

LUPUSNI NEFRITIS
Sistemski eritemski lupus (SEL) je hronična inflamatorna bolest
nepoznatog uzroka za koju je karakteristična multisistemska
simptomatologija koja održava delovanje istog patofiziološkog procesa.
Osnovni uzrok bolesti je nepoznat. Mnoga zapažanja podržavaju hipotezu
da je SEL klinička manifestacija poremećene imune regulacije koja je
genetski determinisana. Manifestacije SEL ne mogu da se objasne
pojedinačnim defektom u imunskom sistemu. Najjednostavnije objašnjenje
koje objedinjava vecinu zapažanja, glasi: spoljašnji činioci, u kombinaciji sa
genetski određenim ili stečenim defektima imunskog sistema mogu da
savladaju regulacione mehanizme tog sistema što se ispoljava
poliklonskom aktivacijom B ćelija. Nesposobnost da se ta aktivacija
reguliše na odgovarajuci način rezultuje u produkciji širokog spektra
antitela. SEL se karakteriše stvaranjem autoantitela protiv pojedinih
sastojaka jedra, citoplazme i ćelijske membrane. Ova antitela stvaraju se
odgovarajucim antigenima cirkulišuće imune komplekse koji se talože u
zidove krvnih sudova različitih organa i tkiva. Taloženje imunih kompleksa,
aktivacija komplementa i hemotaksa leukocita prouzrokuju zapaljenske
vaskulne lezije i pojačanu propustljivost krvnih sudova. Lokalizacijom
imunih kompleksa u glomerulskim kapilarima nastaje lupusni
130

glomerulonefritis.Koji će organski sistem biti napadnut određuju genetski,

sredinski ili nepoznati činioci.
Bubrežna bolest je jedna od najčešcih, a ponekad i jedina manifestacija SEL. Incidencija
lupusnog nefritisa u dečjem SEL je oko 75% ali se morfološke promene na svetlosnom ,
imunofluorescentnom ili elektronskom mikroskopu nalaze praktično u svih obolelih. Klinički
tok i prognoza SEL su u vrlo dobroj korelaciji sa vrstom i težinom patohistoloških promena u
bubregu.
Patohistološki nalaz:Lezije u lupusnom nefritisu su raznolike pa se
nameće potreba za njihovom klasifikacijom. Danas se najviše koristi
klasifikacija SZO, koja se zasniva na kombinaciji optičkog,
imunofluorescentnog i elektronsko-mikroskopskog nalaza. Prema ovoj
klasifikaciji, glomerulske lezije se svrstavaju u pet klasa: I- Glomeruli su na
optičkoj mikroskopiji normalni ali imunofluorescentni nalaz može da bude
pozitivan. Obično nema kliničkih manifestacija ili se nalazi blaga
proteinurija; II- Mezangijumski nefritis: Odlikuje se blagom proliferacijom
mezangijuma. Obično se u tih bolesnika nalazi proteinurija i/ili hematurija;
III- Fokalni proliferativni nefritis: fokalno- segmentna proliferacija
mezangijumskih i epitelnih ćelija u manje od 50% glomerula; mogu da se
nađu fokusi nekroze , hematoksilinska tela, lezije u vidu žičane omče
(“wire loop”), segmentna i globalna skleroza, polumesečaste formacije i
propratni tubulsko-intersticijski nefritis. Klinički se nalazi proteinurija i
hematurija i različiti stepeni poremecaja funkcije bubrega; IV- Difuzni
proliferativni nefritis: ovo je najteži oblik lupusnog nefritisa. Proliferacija
može da bude izražena endokapilarno, u mezangijumu (kombinovana sa
različitim stepenima nekroze i skleroze), ekstrakapilarno stvaranjem
polumeseca (najteži oblik); retko postoji mezangiokapilarni
glomerulonefritis koji se ne razlikuje od idiopatskog. Propratno tubulsko-
intersticijski nefritis može biti veoma izražen.Klinički se nalazi hematurija,
proteinurija, poremecaj funkcije bubrega i nefrotski sindrom u 50%
bolesnika; V- Membranozni nefritis: najređi je oblik lupusnog nefritisa a
histološki liči na idiopatsku membranoznu nefropatiju ali postoji i blaga
proliferacija mezangijuma. Bolesnici imaju proteinuriju, često nefrotski
sindrom i hematuriju.Ako postoji, funkcioni poremecaj je blag.
 131

Neki bolesnici imaju blage ili minimalne glomerulske lezije, ali veoma
izraženu sliku tubulsko-intersticijalnog nefritisa, sa plažama atrofije tubula i
sa ćeliskom infiltracijom i fibrozom intersticijuma.Česta je transformacija
histoloških lezija iz jedne klase u drugu (obično blaže lezije prelaze u teže),
naročito u neadekvatno lečenih bolesnika.
Imunofluorescentni nalaz je pozitivan gotovo u svim slučajevima.
Najčešce se nalaze depoziti IgG, IgM i IgA, zatim C3, Clq, C4 i properdina.
Depoziti su granulirani, grudvasti i i kratki linearni.Nalaze se u
mezangijumu a nešto ređe u zidovima kapilara, a raspored im zavisi od
histološkog tipa nefritisa. U nekrotičnim delovima glomerula i glomerula
nalaze se fibrinogen i fibrin.
Najznačajnije promene na elektronskoj mikroskopiji su veoma
izražena, segmentna i fokalna zadebljanja glomerulske bazalne
membrane i nalaz elektronskih gustih depozita.Gusti depoziti se nalaze
subendotelno, subepitelno, u samoj bazalnoj membrani i u mezangijumu.
Ponekad imaju izgled otiska prstiju, što je karakteristično za lupus.
Kliničke manifestacije:Lupusni nefritis može da se ispolji u obliku
više kliničkih sindroma: asimptomatske proteinurije i/ili hematurije,
hipertenzije, akutnog nefritičkog sindroma, nefrotskog sindroma, rapidno-
progresivnog glomerulonefritisa, akutne bubrežne insuficijencije i renalne
tubulske acidoze (tip IV). Najčešće se javljaju asimptomatska hematurija
i/ili proteinurija, nefrotski sindrom i nefritički sindrom. Kliničke
karakteristike su u korelaciji sa patohistološkim lezijama: bolesnici sa
lezijama klase i, II i ponekad III imaju blagu proteinuriju i hematuriju; oni
sa težim lezijama (IV i ponekad III) imaju hematuriju i proteinuriju,
smanjenu funkciju bubrega, nefrotski sindrom, hipertenziju ili akutnu
bubrežnu insuficijenciju.Bolesnici sa klasom V najćešće imaju nefrotski
sindrom.
Laboratorijske analize.Nalaz u urinu često, ali ne uvek, zavisi od
tipa i težine morfoloških promena. Jaka proteinurija i sediment bogat
ćelijskim elementima i cilindrima nalaze se u bolesnika sa klasom IV i III
nefritisa. Redukcija glomerulske filtracije praćena je povećanjem azotnih
metabolita i drugim biohemijskim poremecajima u serumu. Jaka
132

proteinurija može da dovede do nefrotskog sindroma, ali holesterol u

serumu nije jako povišen. Pored toga, nalaze se imunološki i hematološki
poremećaji karakteristični za SEL.
Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza:Dijagnoza SEL zasniva se na
kliničkim kriterijumima a za nju su potrebna bar četiri kriterijuma ARA
(American Rheumatism Association, 1982). Aktivna bubrežna bolest
najčešće je praćena sniženjem CH50, C3 i C4 u serumu i visokim titrom
anti-DNK antitela. Najčešće se bez većih teškoća mogu diferencirati druge
sistemske bolesti (hronični juvenilni artritis, dermatomiozitis, reumatska
groznica), Henoch-Schonleinova bolest, hemolitičko-uremijski sindrom, kao
i drugi glomerulonefritisi sa sniženim komplementom.
Tok i prognoza.U većine obolele dece SEL se odlikuje čestim i
nepredvidivim pogoršanjima iza kojih nastupaju periodi smanjene
aktivnosti bolesti.Bubrežna bolest može uporedo da se pogoršava i
poboljšava i bez adekvatnog lečenja često progredira u bubrežnu
insuficijenciju. Prognoza bolesnika sa SEL bitno zavisi od postojanja i
morfološkog oblika nefritisa. Desetogodišnje preživljavanje bolesnika bez
nefritisa približno je 100%. Bolesnici sa nefritisom klase I, II i III imaju
dobru prognozu – desetogodišnje preživljavanje je oko 90%. Prognoza je
lošija u bolesnika sa difuznim proliferativnim nefritisom-posle 10 godina u
životu je manje od 80% bolesnika.
Terapija: Cilj terapije je serološka i klinička remisija. Izbor lekova se zasniva na
kliničkim i/ili patohistološkim karakteristikama nefritisa. U bolesnika sa izraženim znacima
aktivnosti bolesti, odnosno difuznim proliferativnim nefritisom daju se veće doze prednizona
(60 mg/m2/24h) 4-6 nedelja i ako se ne postigne remisija ili poboljšanje može se dati još 3-6
“bolusa” metilprednizolona.Kod bolesnika sa teškim kliničkim oblikom bolesti terapija se
započinje “bolusima” metilprednizolona, a nastavlja peroralno primenom
prednizona.Najčešće je potrebno dodati i azatioprin. U odabranim slučajevima primenjuje se i
plazmafereza. Posle serološke remisije prednizon se daje svako drugo jutro (alternantno), a
doza se postepeno smanjuje u zavisnosti od kliničkog nalaza. Doza održavanja je 20-30
mg/48 sati. Neki autori preporučuju u najtežim slučajevima ciklofosfamid u i.v. bolusima na 3
meseca u toku 24-36 meseci, uz male doze prednizona i azatioprina. Drugi autori ovaj
protokol primenjuju samo kod bolesnika koji nisu reagovali na terapiju kortikosteroidima.za
 133

lečenje nefritisa sa blažim kliničkim manifestacijama najčešće je dovoljan samo prednizon.

Ciklosporin se pokušava kod bolesnika sa klasom IV LN koji su rezistentni prema
kortikosteroidima ili kod bolesnika sa membranoznim LN. Rezultati, međutim, nisu uvek
zadovoljavajući.

IDIOPATSKI NEFROTSKI SINDROM

Idiopatski nefrotski sindrom je klinički entitet koji odlikuju jaka

(“nefrotska”) proteinurija, (prvenstveno albuminurija), hipoproteinemija
(poglavito hipoalbuminemija), hiperholesterolemija sa hiperlipidemijom i
edemi. Proteinurija u nefrotskom sindromu je veća od 50mg/kg/24h ili od
1g/m2/24h odnosno od 40mg/m2/h noćnom urinu; odnos koncentracija
proteina i kreatinina u uzorku urina veći je od 200mg/mmol.
Hipoproteinemija i hipoalbuminemija su definisane koncentracijam
proteina i albumina smanjenjem ispod 50g/l odnosno 25g/l. Primarni
poremećaj u nefrotskom sindromu jeste jaka proteinurija, prouzrokovana
povećanom propustljivošću glomerulskih kapilara za proteine plazme dok
su drugi kliničko-laboratorijski poremećaji posledica jake proteinurije. Uz
navedene poremećaje mogu da postoje i hematurija i/ili hipertenzija i/ili
smanjena jačina glomerulske filtracije. Nefrotski sindrom može da se javi u
toku mnogih primarnih i sekundarnih glomerulskih bolesti, raznovrsnih po
etiologiji, patohistološkim promenama i kliničkom toku i ishodu. Prema
tome, termin “nefrotski sindrom” definiše samo kliničko stanje, koje može
da se javi kad god je proteinurija dovoljne jačine i trajanja.
Klasifikacija. Klasifikacije nefrotskog sindroma se zasnivaju na
kliničkim ili patohistološkim karakteristikama i na njihovoj korelaciji. Kao
primarni se označava nefrotski sindrom kojim se ispoljavaju primarne
glomerulske bolesti. Ovaj oblik ima najmanjne 90% obolele dece. Nefrotski
sindrom koji se javlja u sistemskim i u drugim poznatim bolestima ili kao
posledica dejstva lekova, toksina, alergena i drugih poznatih noksi naziva
se sekundarnim. Najčešći uzroci ovog oblika su Henoch-Schonlein-ov
nefritis, sistemski lupus i drugi vaskulitisi, IgA nefropatija, membranska
134

nefropatija prouzrokovana virusom B hepatitisa, mada je učestalost

najčešćih uzroka različita u pojedinim geografskim područjima.
Vrlo korisna je klinička podela primarnog nefrotskog sindroma
na 1.) kongenitalni, 2.) kortikosteroid-senzitivni (KSS), i 3.)
kortikosteroid-rezistentni (KSR). Kongenitalni nefrotski sindrom
postoji već na rođenju ili se ispolji u prva tri meseca života. Termin
“infantilni”se odnosi na stečeni nefrotski sindrom koji se javi od
4-12 meseca. Zbog brojnih specifičnosti, nefrotski sindrom u prvoj
godini života se izdvaja kao posebna kategorija (videti docnije).
Podela na kortikosteroid-senzitivni i kortikosteroid-rezistentni oblik
zasniva se na reagovanju na inicijalnu intenzivnu terapiju
kortikosteroidima. Kada u toku ove terapije nestane proteinurija, tj.
nastane remisija, nefrotski sindrom se označava kortikosteroid-senzitivnim;
ako po završenoj intenzivnoj terapiji remisija izostane, govori se o
kortikosteroid-rezistentnom obliku. Najveći broj, mada ne svi oboleli, iz
prve grupe imaju minimalne histološke promene u glomerulu (MCNS, od
engleskog: minimal change nephrotic syndrome) i dobru prognozu; većina
dece u drugoj grupi nema minimalne promene nego druge histološke
lezije. Reagovanje na kortikosteroide je bolji pokazatelj prognoze nego
patohistološki nalaz i otuda proističe veliki praktični značaj ove podele.
Distribucija pojedinih patohistoloških lezija kod dece sa primarnim
nefrotskim sindromom predstavljena je na tabeli 1. Vidi se da oko 4/5 dece
ima minimalne histološke promene a da se u oko 90% svih obolelih nalaze
tri patohistološke lezije: osim minimalnih promena to su još fokalna
segmentna glomerulska skleroza (FSGS) i difuzna mezangijumska
hipercelularnost ili proliferacija (DMH ili DMP). Ova tri histopatološka oblika
predstavljaju, u stvari, nespecifične lezije koje se zna da nisu izazvane
imunskim kompleksima. Osim toga, one se teško mogu razlikovati na
osnovu kliničkih karakteristika. Najzad, utvrđena je u nekim slučajevima
evolucija promena: iz MCNS preko DMH u FSGS ili iz DMH u MCNS. Stoga se
danas smatra da ove tri lezije ne predstavljaju posebne entitete već
spektar istog poremećaja ili različite stadijume odnosno varijante u težini
iste bolesti. Nefrotski sindrom koji kao histološki osnov ima ove tri lezije
 135

označava se danas terminom “idiopatski nefrotski sindrom” (INS). Oko 80-

85% obolelih od INS-a ima MCNS, oko 7-10% FSGS i 2-5% DMP. Reagovanje
na kortikosteroide je različito: na ove lekove reaguje oko 95% dece sa
MCNS, oko 20-30% dece sa FSGS i 30-50% obolelih sa DMP. Prema
navedenom, najveći broj dece s nefrotskim sindromom ima MCNS, i
reaguje na kortikosteroide. To, međutim ne znači da sva deca sa KSS NS
imaju MCNS, pošto izvestan deo obolelih s drugim histološkim lezijama
pokazuje reaktivnost prema steroidima. Većina dece sa KSR NS ima FSGS,
ređe DMP, a samo mali broj MCNS (tabela 2).
Pošto je INS kod dece najčešći, u daljem izlaganju termin “nefrotski
sindrom” će se odnositi na idiopatski nefrotski sindrom.
Epidemiologija. Godišnja incidencija se procenjuje na oko 2/100 000
dece uzrasta do 16 godina, a prevalencija na oko 17/100 000 dece istog
uzrasta ili oko 1/6000. U zapadnoj Evropi i u severnoj Americi skoro sva
deca sa nefrotskim sindromom mlađa od 6 godina imaju idiopatski
nefrotski sindrom. Vrh incidencije je između 2. i 5. godine, a do 7. godine
oboli oko 75%. Do adolescencije dvostruko češće obolevaju muška deca
(2:1), ta razlika nestaje.
Patohistolo{ke, imunofluorescentne i ultrastrukturne promene.
U MCNS nema promena na svetlosnoj mikroskopiji, i samo preciznim
brojanjem se može naći blago povećanje broja aktivnih mononuklearnih
ćelija u mezangijumu. Jedina značajna promena na elektronskoj
mikroskopiji jeste fuzija podocita, mada je taj nalaz nespecifičan i viđa se u
svim stanjima s proteinurijom. Kod neke dece mestimično se nalazi
nespecifično taloženje IgM a povremeno i IgA i C3. Fokalna globalna
glomeruloskleroza se može naći mestimično, uz ostali normalan nalaz.
Smatra se da predstavlja deo procesa starenja i propadanja glomerula i
nije praćena atrofijom tubula. Normalno može da zahvati do 5%
glomerula.
U fokalnoj segmentnoj glomerulosklerozi pojedini glomeruli, prvo oni u
jukstamedularnoj zoni, zahvaćeni su procesom kolapsa a zatim skleroze i
hijalinizacije u svom jednom delu (otuda naziv “segmentna”) koji potom
zahvata ceo, odnosno veći broj glomerula. Postoje fokusi atrofije tubula sa
136

pratećom fibrozom intersticijuma. Nezahvaćeni glomeruli su normalni ili

postoji hipercelularnost mezangijuma. Na imunofluorescenciji se nalazi
nespecifično taloženje imunoglobulina, naročito IgM i komplementa.
Difuzna menzagijumska hipercelularnost ili proliferacija ili
mezangoproliferativni glomerulonefritis je treća histološka promena u
spektru INS. Odlikuje se blagom do umerenom proliferacijom
menzagijumskih ćelija i uvećanjem mezangijumskog matriksa. Na
imunofluorescenciji se u mezangijumu često nalaze imunoglobulini,
naročito IgM, potom IgG i C3. Česta udruženost mezangijumske
proliferacije i nalaza IgM ranije je bila izdvajana kao poseban entitet (“IgM
nefropatija”) ali je dokazano da ova udruženost ne znači lošiju prognozu
kako se ranije mislilo. DMP može da evoluiše u FSGS ali su zabeleženi i
slučajevi reverzije u MCNS.
Patogeneza. Etiologija INS nije poznata. Patogeneza nije razjašnjena iako
postoje brojni dokazi o učešću imunskih mehanizama. Na to su odavno
ukazivala zapažanja o udruženosti s atopijskim poremećajima, reagovanja
na imunosupresivne lekove, sklonost obolelih prema pneumokokim i
drugim bakterijskim infekcijama, udruženost sa Hočkinovom bolešću i
druga. Ispitivanja celularnog i humoralnog imuniteta jasno su pokazala da
je u MCNS poremećena imunska regulacija. Treba, međutim, imati na umu
da često nije jasno da li je određena imunološka nenormalnost specifična
za bolest (MCNS, u ovom slučaju) ili je posledica nefrotskog stanja i može
da se nađe i u drugim oblicima nefrotskog sindroma.
Do sada opisane nenormalnosti u imunskom sistemu koje se dovode u
etiopatogenetsku vezu sa MCNS (INS) mogu se podeliti u četiri grupe: 1)
imunogenetske; 2) poremećaji celularnog imuniteta; 3) poremećaji
humoralnog imuniteta; 4.) alergijski (atopijski) poremećaji.
Imunogenetika. Glavni histokompatibilni kompleks (GHK) na hromozomu
6 sastoji se od niza gena klasa I i II, koji igraju centralnu ulogu u imunskom
odgovoru (klasa I: aleli HLA-A, B i C; klasa II: HLA-DR,-DQ i-DP). Mnogi od
ovih antigena su međusobno vezani u haplotipove koji se nasleđuju s
različitim stepenom povezanosti. Histokompatibilni antigeni učestvuju u
prezentaciji antigena T limfocitima.
 137

Kod dece sa KSS NS nađena je signifikantna veća učestalost HLA-B8

(Engleska, Irska, Nemačka) i HLA-B27 (Francuska). Povećana učestalost
HLA-B12 u jednom ispitivanju bila je povezana sa brzom pojavom relapsa
posle terapije ciklofosfamidom (što u jednom drugom ispitivanju nije
potvrđeno) a deca sa atopijom i HLA-B12 bila su u 13 puta većem riziku da
obole od INS. Veći značaj se pridaje povezanosti INS sa genima klase II
GHK. Ispitivanja u Francuskoj, Španiji i Australiji su pokazala 3-4 puta veću
učestalost HLA-DR7 kod dece sa INS nego kod zdrave, uz relativni rizik za
pojavu bolesti od 4,5-6,8. HLA-DR3 je udružen sa KSR NS uz relativni rizik
od 3.
Osim udruženosti pojedinačnih antigena postoje dokazi i za povezanost
određenih haplotipova. Fenotip HLA DR3-DR7 se nalazi 7,5 puta češće kod
pacijenata sa KSR NS nego kod zdravih, udružen je s ranom pojavom FSGS
i nosi 9,3 puta povećan rizik za pojavu bolesti. Analizom pomoću RFLP
nađena je jaka povezanost HLA-DR7 i –DQW2 sa KSS NS (Engleska). Jaka
povezanost HLA-DQW2 sa KSS NS je utvrđena u još jednoj studiji u kojoj je,
osim toga, kod obolelih nađena značajno povećana incidencija dva
proširena haplotipa: (HLA-A1, -B8,-DR3, -DRW52, -SCO1 i HLA-B44,-
DR7,DRW53,-FC31). Izgleda da neki aleli klase II GHK deluju protektivno,
tj. njihovo prisustvo smanjuje relativni rizik za pojavu INS, kao što je to
slučaj sa HLA-DR2 i –DR4. Iz navedenih ispitivanja se može zaključiti da je
pojava INS verovatno genetski određena i da zavisi od gena GHK.
Celularni imunitet. Na osnovu zapažanja navedenih ranije, Shalhoub je
izneo hipotezu da je INS posledica poremećaja funkcije T-limfocita.
T limfociti pacijenata sa INS prepoznaju fetalne antigene bubrega i u toj
reakciji luče citokine. Patogenetski značaj ove reakcije nepoznat je in vivo.
IL-8 obolelih povećava promet sulfata u GBM a ova reakcija se može
inhibisati pomoću monoklonskog anti-IL-8 antitela.
Klinička zapažanja da je reaktivnost posredovana T limfocitima smanjena u
relapsu INS (na tuberkulin i DNCB, na primer) podržana su nalazima da je
smanjen proliferacioni odgovor limfocita na poliklonske aktivatore (PHA,
Con A). Docnije je utvrđeno da za inhibiciju proliferacije mogu da budu
odgovorni: činioci iz “nefrotske” plazme, solubilni IL-2R i makrofagi.
138

Nađeno je da u relapsu postoji povećana aktivnost T-supresorskih

limfocita. Ima dokaza da je ova abnormalnost vezana samo za relaps, ali i
dokaza da može da se održava i duže u toku remisije, pa je to pitanje još
otvoreno.
Od Shalhoub-ove hipoteze da limfokini mogu da budu odgovorni za
pojačanu propustljivost GBM, učinjena su brojna ispitivanja njihove
patogenetske uloge. Utvrđeno je da neki limfokini povećavaju
propustljivost kapilara u ekstrarenalnim tkivima a drugi, pojedinačno,
zajedno ili sekvencijalno, mogu da dovedu do povećanja propustljivosti
GBM i proteinurije.
Faktor vaskularne propustljivosti (VPF, vascular permeability factor ili
VPGF, vascular perme ability growth factor), limfokin izolovan iz
supernatanta kulture aktivisanih T limfocita i mononuklearnih ćelija
periferne krvi pacijenata sa INS u relapsu (ali ne i u remisiji), povećava
propustljivost kapilara kože u eksperimentalnih životinja. Nestimulisani
limfociti u relapsu INS takođe produkuju VPF. I supernatant kulture T
limfocita i plazma obolelog od INS u relapsu dovode do proteinurije i
neutralizacije odnosno smanjenja broja anjonskih mesta u GBM
eksperimentalne životinje. Hibridom T limfocita, poreklom od T limfocita
bolesnika sa MCNS u relapsu, produkuje VPF koji kod pacova dovodi do
proteinurije i parcijalne fuzije nožica podocita. Produkcija VPF može se
inhibisati steroidima, ciklosporinom i takrolimusom.
Limfokin nazvan SIRS (soluble immune response suppressor = solubilni
supresor imunskog odgovora) izolovan je iz seruma i urina dece sa KSS NS
u relapsu i nestaje nekoliko dana pre postizanja remisije. SIRS produkuju
CD8 + limfociti aktivisani ili makrofagima ili plazmom pacijenata u relapsu
INS. Supernatant kulture CD + limfocita pacijenata stimuli{e CD8 + ćelije
zdravih osoba na produkciju SIRS-a. SIRS suprimira odgovor T ćelija na
antigene i produkciju imunoglobulina od strane B ćelija. On ne prouzrokuje
proteinuriju i nije odgovoran za redukciju ili smanjenje glomerulskih
polianjona. On je važan kao objašnjenje za smanjenu imunološku
reaktivnost koja je klinički evidentna kod obolelih od KSS NS.
 139

II. Patogenetsku ulogu mogu da igraju i drugi limfikini, kao što je već
spomenuti IL-2, koji u eksperimentu može da prouzrokuje proteinuriju; kod
nekoliko osoba lečenih rekombinantnim IL-2 i interferonom-alfa došlo je do
pojave nefrotskog sindroma. Nađene su povećane koncentracije IL-8 u
serumu bolesnika sa MCNS u relapsu i dokazalo je da IL-8 može da utiče na
metabolizam GBM. Slično je dokazano i za TNF-alfa.
Među najubedljivijim argumentima u prilog patogenetske uloge cirkulišućih
činilaca jeste pojava recidiva nefrotskog sindroma kod bolesnika sa KSR NS
posle transplantacije bubrega. Adsorpcijom određenih frakcija proteina
plazme kod tih bolesnika značajno se, mada vremenski ograničeno,
smanjuje proteinurija; a adsorbovani materijal pojačava proteinuriju kod
eksperimentalne životinje. Da INS nije bolest bubrega, već rezultat
delovanja sistemske nenormalnosti na inicijalno zdravi bubreg, govore
sledeća klini~ka zapažanja: 1) prisustvo nefrotskog sindroma na rođenju i
nestanak posle 2-3 nedelje kod dece čija je majka imala kortikosteroid-
rezistentnu FSGS;
2) kod primalaca bubrega dobijenih od davaoca obolelog od MCNS,
nefrotski sindrom se povukao posle 6 nedelja.
Sva navedena zapažanja i razvoj novih eksperimentalnih modela pokazuju
da je identifikacija činioca (činilaca) glomerulske permeabilnosti
odgovornog za INS samo pitanje vremena.
Humoralni imunitet. Kod bolesnika sa INS, nivoi IgG i IgA su sniženi a IgM
povećani u relapsu i tokom remisije se vraćaju ka normali ali je nedostižu
ni posle 6,5 godina. Prema tome, poremećaj nije samo posledica gubitka
IgG i IgA urinom već i nenormalne regulacije sinteze Ig koju kontrolišu CD4
+ limfociti. Recipročni popremećaji IgM i IgG ukazuju na nenormalnost u
“prekopčavanju” sinteze IgM u IgG od strane B ćelija, ovaj proces zahteva
T-B interakciju i sekreciju limfokina; B ćelije bolesnika sa INS produkuju
normalnu količinu Ig kada se pomešaju sa CD4 + limfocitima zdfrave
osobe.
 Mada su cirkulišući imunski kompleksi ponavljano dokazivani u
MCNS, nema indicija da su od patogenetskog značaja. Isti zaključak važi i
140

za sistem komplementa; sniženje koncentracija faktora B i D u relapsu

posledica su njihovog gubitka urinom.
Alergija. Između 30 i 60% dece sa KSS NS ima atopiju. Veća učestalost
atopijskih poremećaja nego u opštoj populaciji može se objasniti
udruženošću oba poremećaja sa HLA-DR7 alelom. Postoji više zapažanja o
pojavi proteinurije posle izlaganja inhalacionim i nutritivnim alergenima a u
nekolicini primera remisija je indukovana uklanjanjem odgovarajućeg
alergena. Broj takvih bolesnika je, međutim, mali i brojni drugi terapijski
pokušaji ovog tipa ostali su bez rezultata. Postoji, osim toga, diskrepancija
između značajne učestalosti alergije u opštoj populaciji (15%) i vrlo retke
pojave INS. Titar specifičnih antitela protiv većine bakterijskih i virusnih
antigena je zadovoljavajući s izuzetkom antitela protiv pneumokoka i
streptokoka, koja mogu da budu smanjena i više godina po postizanju
remisije.
Patofiziologija. Za nepropustljivost zida glomerulskih kapilara za
albumune seruma odgovorni su, jednim delom, negativni (anjonski) naboji
na endotelu, GBM i nožicama podocita; negativni naboj glomerulskog filtra
odbija istovetne (anjonske) molekule albumina seruma. Albuminurija može
da bude prouzrokovana redukcijom ili gubitkom glomerulskih polianjona,
smanjenjem anjonske frakcije albumina seruma ili u jednim i drugim.
Hipoteza da je MCNS posledica elektrohemijskog poremećaja glomerulske
membrane podržana je u brojnim istraživanjima: veličina “pora” u GBM je
manja od normalne pa je smanjen i klirens elektroneutralnih
makromolekula čija je veličina slična albuminu; anjonski naboj GBM je
smanjen, što se u eksperimentu postiže neutralizacijom heparin-sulfata
infuzijom polikatjona ili monoklonskim antitelom – u oba slučaja nastaje
selektivna proteinurija. Prema tome, zid glomerulskih kapilara normalno
obezbeđuje elektrostatsku barijeru za filtraciju molekula negativnog naboja
(albumin) a oštećenje ove barijere doprinosi albuminuriji.
Kod dece sa INS otkriven je na početku bolesti katjonski albumin u urinu
odnosno i u urinu i u serumu – ovi nalazi mogu da znače da je naboj
albumina promenjen odnosno da katjonski faktor može da se vezuje za
anjonska mesta na kapilarnom zidu.
 141

Neki autori su pokazali da gubitak negativnog naboja nije ograničen samo

na glomerule već da se nalazi i na membranama drugih ćelija ali tu nalazi
nisu potvrđeni od drugih istraživača.

Klinička slika. Glavna klinička manifestacija jeste edem koji je

prezentujući znak kod više od 95% obolelih bez obzira na patohistološke
promene. Edem se često razvija podmuklo i neprimetno a neretko je
intermitentan. Pojavi edema često predhodi banalna respiratorna infekcija.
Prvo se zapaža na očnim kapcima i to posle buđenja i ponekad se pripisuje
alergiji mada ne postoji svrab. Posle periorbitalno, edem se najčešće
uočava oko skočnih zglobova i na potkolenicama, potom dolazi do pojave
otoka spoljnih genitalija a ako se ne započne lečenje može da dođe do
izliva u trbušnu duplju (ascites), u pleuru i perikard. Edem je bled, topao i
testast. Opšte stanje nije mnogo poremećeno a najčešće se zapaža slabiji
apetit, bledilo, smanjena aktivnost; ponekad postoji proliv zbog edema
sluznice creva i bol u trbuhu, najčešće u jače izraženoj hipovolemiji. Bol u
trbuhu može ponekad da bude i znak neke od komplikacija - peritonitisa,
tromboze ili retko pankreatitisa.
Pri fizičkom pregledu nalaz je, osim edema, oskudan. Krvni pritisak je
najčešće normalan a hipertenzija, po pravilu prolazna, nalazi se u početku
bolesti kod oko 20% obolelih.
Laboratorijski nalazi. Glavna odlika je jaka proteinurija. Sediment urina je
najčešće “prazan” a mogu da se nađu hijanini cilindri i slobodne masne
kapi. Mikroskopska hematurija se nalazi u oko 20% dece, češće u
slučajevima sa FSGS i DMP, a u 3-4% je makroskopska. Oko 30% bolesnika
ima na početku bolesti azotemiju koja je prolazna i nastaje uz korekciju
hipovolemije. Hipoalbuminemija, je različitog stepena, kod četvrtine
obolelih je vrlo teška, tj. ispod 10g/l. U elektroforezi se nalazi i sniženje
alfa-1 i gama-globulina a povećsanje alfa-2 i beta globulina.
Koncentracija holesterola u plazmi je povećana i u obrnutom je odnosu sa
koncentracijom albumina. Trigliceridi su povećani kod jače izražene
albuminemije. Koncentracije VLDL i LDL takođe su povećane, a HDL su
normalne ili povećane. Poremećaji u metabolizmu lipida nastaju zbog: (1)
142

pojačane sinteze, indukovane hipoalbuminemijom i sniženim onkotskim

pritiskom u sinusoidima jetre, i (2) usporene transformacije i uklanjanja iz
plazme zbog smanjene aktivnosti lipoprotein lipaze.
Koncentraciji činilaca koagulacije i regulacionih proteina su poremećene:
snižene su koncentracije antitrombina III (gubitak urinom) i smanjene su
aktivnosti faktora C i S, dok su povećane koncentracije fibrinogena, i II, V,
VII, VIII i X činioca koagulacije; koncentracije činioca IX i XII su snižene. Uz
pojačanu agregaciju trombocita, usporenu cirkulaciju i hiperviskoznost krvi
u hipovolemiji i hiperlipidemiju, preovladavaju prokoagulantni poremećaji.
Ukupna hemolitička aktivnost je normalna kao i koncentracija C3.
Koncentracije nekih transportnih proteina su snižene (za tireoidne hormone
i vitamin D) ali ovo najčešće nije praćeno klinički značajnim pojavama.
Sedimentacija eritrocita je veoma ubrzana a u fazi stvaranja edema
povećani su zbog hemokoncentracije, koncentracija hemoglobina i
hematokrit. Elektroliti u serumu su normalni, mada kod bolesnika sa
veoma izraženim edemima može da se nađe hiponatremija, a u fazi
poliurije može da dođe do hipokalemije. Koncentracija ukupnog kalcijuma
je često snižena ali je frakcija jonizovanog kalcijuma normalna.
Komplikacije. Deca obolela od INS u velikom su riziku da dobiju teške
bakterijske infekcije, naročito one prouzrokovane pneumokokom, potom
hemofilusom influence i ešerihijom koli. Infekcije se klinički ispoljavaju
bakterijemijom ili sepsom, peritonitisom, meningitisom i celulitisom. Česte
su infekcije i druge lokalizacije, naročito respiratornog i urinarnog trakta.
Sklonost infekcijama se objašnjava sniženjem IgG i faktora B zbog gubitka
urinom, poremećajima opsonizacije i funkcije limfocita i primenom
imunosupresivnih lekova. Za prevenciju pneumokoknih infekcija koristi se
polivalentna vakcina i/ili primena penicilina u aktivnoj fazi bolesti. Svaka
prepoznata infekcija zahteva brzu i energičnu antibiotsku terapiju. Virusne
infekcije, iako mogu da precipituju pojavu relaksa, dobro se tolerišu, a
morbili mogu da indukuju dugotrajnu remisiju. Opasnost može da
predstavlja varicela kod bolesnika koji dobija kortikosteroide i u tom slučaju
treba dati aciklovir.
 143

Trombo-embolijske komplikacije nisu česte (oko 2%) ali su ozbiljne.

Tromboze mogu da zahvate duboke vene karlice i nogu, sa embolizacijom
u pluća, venske sinuse dure i površinske vene. Arterijske tromboze, mada
retke, češće su nego kod odraslih. Sintigrafijom se mogu otkriti tromboze u
plućnoj cirkulaciji kod skoro 30% obolelih, znatno ređe klinički ispoljavaju
kod vrlo malog broja. U lečenju se primenjuje heparin i oralni
antikoagulansi, a za kod nekih bolesnika je indikovana antikoagulantna
profilaksa.
Akutna bubrežna insuficijencija ponekad komplikuje INS a njen nastanak se
objašnjava šokom ili hipovolemijom, povećanjem intratubulskog pritiska
(edem intersticijuma, proteinski cilindri) ili akutnim tubulsko-
intersticijumskim nefritisom (diuretici). U terapiji se primenjuju standardni
principi ali tok može da bude prolongiran.
Simptomska hipovolemija i cirkulatorni kolaps najčešće nastaju u fazi
stvaranja edema. Simptomi su bol u trbuhu, povraćanje, hladna periferija
uz hipotenziju ili reaktivnu hipertenziju i oligurija; hematokrit je povećan.
Infuzije plazme se daju u manifestnoj a infuzije albumina u pretećoj
hipovolemiji.
Diferencijalna dijagnoza.Dijagnoza nefrotskog sindroma nije teška. Uzroci
sekundarnog nefrotskog sindroma su najčešće lako prepoznatljivi.
Kombinovanjem kliničko-laboratorijskih podataka može se sa velikom
verovatnoćom odvojiti INS od drugih primarnih glomerulskih bolesti koje se
prezentuju nefrotskim sindromom, mada nije uvek tako, naročito u uzrastu
iznad 8 godina. Kod bolesnika mlađeg uzrasta (<7-8 godina) kod koga
kliničke karakteristike (odsustvo hipertenzije, hematurije i azotemije i
normalan C3) ukazuju na MCNS, reagovanje na intenzivnu terapiju
kortikosteroidima određuje da li će biti potrebna biopsija bubrega. Kod
bolesnika sa kliničkim odlikama koje sugerišu druge glomerulopatije, na
prvom mestu membranoproliferacioni glomerulonefritis, biopsija se
preporučuje pre uvođenja “specifične” terapije. Prema tome, kod oko 90%
dece s primarnim nefrotskim sindromom biće primenjena terapija
kortikosteroidima pre biopsije bubrega, koja će biti učinjena samo u onih
bolesnika koji ne reaguju na ovu terapiju.
144

Lečenje.Terapija se sastoji od specifične (kortikosteroidi) i simptomske. U

specifičnoj terapiji se koriste prednizon ili prednizolon a odnedavno umesto
njih deflazakort, koji prema nekim iskustvima indikuje stabilniju remisiju uz
manje nepoželjnih dejstava. Inicijalna intenzivna terapija sastoji se od
jednog perioda svakodnevne (kontinuirane) i drugog perioda interminentne
terapije prednizonom. U prvom delu prednizon se daje u dnevnoj dozi od
60 mg/m2 (ne više od 80 mg) a u drugom u dozi od 40 mg/m 2 svako drugo
jutro, što odgovara dozama od 2 mg/kg odnosno 1,5 mg/kg idealne telesne
mase. Koristi se više protokola koji se međusobno razlikuju po dužini
davanja prednizona ali se danas koriste uglavnom sledeća dva: 1.)
modifikovani protokol Međunarodne studije za bolesti bubrega kod dece
(ISKDC) koji podrazumeva četiri nedelje terapije svakodnevno + četiri
nedelje svako drugo jutro (alternantno); 2.) protokol Radne grupe za
pedijatrisku nefrologiju (Nemačka) u kome dva perioda traju po šest
nedelja uz postepeno smanjivanje doze još 1,5-2 meseca. Dokazano je da
sklonost relapsima zavisi od intenziteta inicijalne terapije pa se šetiri
nedelje svakodnevne terapije smatra obaveznim. Remisija je stabilnija ako
se doza prednizona pre ukidanja sporije smanjuje. Oko 93-95% dece sa
MCNS reaguje na terapiju prednizonom: 80% u toku prve dve, a još oko
10% u toku druge dve nedelje terapije. Oko 20-30% dece sa FSGS i 30-
55% sa DMP reagovaće na ovo lečenje. Pre nego što se posle četiri nedelje
terapije proglasi rezistencija, može se pokušati intravenska primena 3-4
doze metilprednizona (500 mg/m2).

Za definisanje reagovanja na kortikosteroide i za docniji tok bolesti koriste

se sledeći termini i kriterijumi:
1.) remisija: tri dana uzastopno proteinurija < 4 mg/m 2/h u
noćnom urinu ili negativna reakcija ili proteini u tragu pri pregledu
reagensom na papiru u prvom jutarnjem urinu;
2.) relaps (recidiv): pojava proteinurije tri dana uzastopno veće od
40 mg/m2/h ili
(++) i veće kod deteta koje je bilo u remisiji;
 145

3.) česti relapsi: dva ili više relapsa u roku od šest meseci od
inicijalne remisije ili
više od tri relapsa u bilo kom jednogodišnjem periodu;
4.) zavisnost od kortikosteroida: dva uzastopna relapsa u toku
terapije kortikosteroidima ili u roku od 14 dana po prestanku terapije;
5.) rezistencija na kortikosteroide: izostanak remisije pri primeni
četvoronedeljne terapije prednizonom u dozi od 60 mg/m2/24h;
6.) inicijalna (rana) rezistencija: rezistencija na terapiju
kortikosteroidima u prvoj epizodi lečenja;
7.) kasna rezistencija: rezistencija kod pacijenta koji je ranije
reagovao na kortikosteroide.

Nespecifične mere. U aktivnoj fazi bolesti bolesnik je podložan bakterijskim

infekcijama, naročito pneumokoknom. Prepoznate infekcije treba energično
lečiti a prevencija se sastoji od smanjenja kontakta i profilaktičke primene
penicilina ili imunizacije polivalentnom pneumokoknom vakcinom. Diuretici
se preporučuju kod izraženih edema: furosemid (1-2mg/kg/24h) ili tijazidi
(1-2 mg/kg), najčešće u kombinaciji sa diureticima koji štede kalijum
(spirokolaktom 3-4mg/kg, amilorid). Kod davanja diuretika treba biti
oprezan da se ne provocira pogoršanje hipovolemije. Antihipertenzivi se
daju ako je krvni pritisak veoma povećan: kaptopril ili nifedipin ili
propranolol. Unos soli se ograničava samo u fazi edema i za vreme
kontinuirane terapije kortikosteroidima. Preporučuje se unos osnovnih
nutrijenata kao i zdravu decu istog hronološkog uzrasta. Aktivnost ne treba
ograničavati i treba je omogućiti u obimu koji dete želi. Mirovanje u postelji
nije poželjno.
Imunizacija neživim vakcinama može se vršiti kod deteta koje dobija
kortikosteroide. Žive vakcine (polio, BCG, morbili, parotitis, rubeola i druge)
ne smeju se davati deci koja primaju imunosupresivne lekove; ove vakcine
se mogu dati ako je doza prodnizona manja od ……… Određivanje
proteinurije od strane roditelja ili samog pacijenta je deo ukupne kontrole i
neophodno je radi ranog otkrivanja relapsa i započinjanja lečenja pre
pojave edema. Treba pregledati jutarnji urin najmanje dva puta nedeljno.
146

Uspešnijem lečenju doprinosi ujedno vođenje evidencije o rezultatima

pregleda urina, uzimanju lekova, događajima vezanim za pojavu relapsa i
drugim detaljima značajnim za zdravlje deteta.
Lečenje relapsa. Karakteristična odlika kortikosteroid-senzitivnog
nefrotskog sindroma jeste tendencija ka relapsima, koji su često
precipitovani infekcijama ili alergiskim reakcijama. Ne postoje kliničke ili
patohistološke odlike na osnovu kojih se može predvideti pojava ili
učestalost relapsa posle inicijalnog ataka, ali je broj relapsa u toku prvih
šest meseci od inicijalne remisije dobar prediktor budućih relapsa. Oko
20% bolesnika sa MCNS nema relapse posle inicijalne remisije. Oko 30%
obolelih ima retke a najviše 40-50% ima česte relapse, većina od njih sa
zavisnošću od kortikosteroida. Retki relapsi se leče kontinuiranom
primenom prednizona u dozi od 60mg/m 2/24h do nestanka proteinurije
tokom tri uzastopna dana, potom se doza smanji na 40 mg/m 2/48h i daje
četri nedelje i naglo ili postepeno ukida. Kod dece sa čestim relapsima,
naročito kod zavisnih od kortikosteroida pristup je individualizovan uz
neophodnu saradnju sa nefrologom. Osnov terapije su kortikosteroidi i
uobičajeno je da se prednizon daje 6-12 meseci u dozi dovoljnoj da se
održi remisija ali što je moguće nižoj, da bi se umanjila nepoželjna
delovanja. Predškolska deca mogu da tolerišu dozu do 1mg/kg/48h a
školska deca 0,5mg/kg/48h. Pacijenti koji dugotrajno primaju
kortikosteroide za održavanje remisije, izloženi su riziku za pojavu njihove
toksičnosti. Ovaj rizik je povećan kada su zbog simptomskih recidiva
neophodne ponavljane primene velikih doza kortikosteroida kontinuirano.
Najčešći znaci toksičnosti kortikosteroida jesu: zaostajanje u rastenju,
katarakta, osteoporoza, hiperglikemija, hipertenzija, gastrointestinalni i
poremećaji ponašanja. Deca sa ozbiljnim znacima toksičnosti
kortikosteroida daju se u cilju indukcije duže remisije alkilišući agensi
(ciklofosfalid, hlorambucil, nitrogen mustard) ili ciklosporin. Alkilišući
agensi se daju uz pažljiv nadzor bolesnika radi prevencije i brzog
otkrivanja i lečenja neposrednih neželjenih dejstava, najčešće infekcija
nastalih usled leukopenije. Potencijalna udaljena neželjena dejstva
gonadotoksičnost, teratogenost i kancerogenost preveniraju se
 147

ograničavanjem kumulativnih doza, ciklofosfamida na 200-250mg/kg, a

hlorambucila na 10mg/kg. Posle terapije ciklofosfamidom u standardnoj
dozi od 3mg/kg/24h tokom 2 meseca, više od 50% lečenih je u sledeće 2-3
godine i u remisiji bez ikakve terapije a 45% je u remisiji i posle pet godina.
I kod bolesnika koji nemaju dužu remisiju posle ciklofosfamida i učestalost i
broj relapsa se smanjuju a povećava se osetljivost prema
kortikosteroidima. Nažalost, do 20% lečenih neće imati koristi od terapije
alkilišućim agensima. Za ove i bolesnike koji imaju česte relapse i posle
terapije citotoksičnim lekovima indikovan je ciklosporin. Ovaj lek ne
indikuje produženu remisiju i većina bolesnika ubrzo po njegovom ukidanju
nastavlja s čestim relapsima. Glavno neželjeno dejstvo je nefrotoksičnost
koju treba procenjivati biopsijom bubrega ako terapija ciklosporinom traje
duže od 12 meseci. U toku lečenja je neophodna kontrola nivoa leka u krvi.
U nekim centrima se koristi i levamizon ali je njegov terapijski efekat
dosta slab.
Prognoza. Kortikosteroid-senzitivni nefrotski sindrom ima dobru prognozu.
Mortalitet je vezan za komplikacije u toku relapsa (sepsa, hipovolemija,
tromboza) i iznosi 2,5-7% za periode nadzora od 15-20 godina. Kod
bolesnika s čestim relapsima učestalost i broj relapsa opada s uzrastom i
relapsi kod ogromne većine prestaju do puberteta; Mali broj ima relapse i u
pubertetu i adolescenciji, a kod još manjeg broja bolest je aktivna i posle
toga. Dešava se, mada retko, da se naknadno ispolji rezistencija prema
kortikosteroidima. Većina tih bolesnika reaguje na citotoksične lekove ili na
ciklosporin ali oko 30% progredira u terminalnu insuficijenciju bubrega u
roku od 5 godina. Kod tih bolesnika se na rebiopsijama nalazi FSGS.
Kortikosteroid-rezistentni nefrotski sindrom. Kompletna rezistencija na
inicijalnu terapiju kortikosteroidima (održavanje proteinurije i edema) i
parcijalna rezistencija (smanjenje proteinurije i nestanak edema)
predstavljaju indikaciju za biopsiju bubrega. Kod više od 80% takvih
bolesnika nalazi se FSGS, zatim MCNS i DMP.
MCNS. Većina bolesnika sa MCNS, naročito onih koji su na inicijalnu
terapiju reagovali parcijalnom remisijom, ući će u kompletnu remisiju kada
se alternantna terapija kortikosteroidima nastavi još 2-3 meseca. Pacijenti
148

sa kompletnom rezistencijom reagovaće brže na citotoksične lekove ili

ciklosporin nego na nastavak terapije steroidima, čime će se značajno
smanjiti rizik od komplikacija vezanih za nefrotsko stanje.
DMP. Oko 25% bolesnika reagovaće na terapiju citotoksičnim lekovima a
u oko 50% će posle dužeg vremena nastati spontana remisija.
FSGS. Oko 30% bolesnika koji su delimično reagovali na kortikosteroide
reagovaće na citotoksične lekove ili ciklosporin. Kod ostalih su pokušavane
brojne terapijske šeme ali rezultati nisu zadovoljavajući. Do sada su se
najboljim pokazali dva protokola: u jednom se koristi produženo davanje
prednizona “pojačano” bolusima ciklofosfamida intravenski uz eventualni
dodatak alkilišušeg agensa, a u drugom kombinacija prednizona i
ciklosporina. Remisije su postignute u 42-66% lečenih ali grupe nisu bile
velike i dužina nadzora ne dozvoljava proricanje dugoročne prognoze.
Prognoza obolelih sa FSGS rezistentnom na terapiju nije dobra. Posle pet
godina u remisiji je oko 30% bolesnika a isto toliko ima nefrotski sindrom
ili je u bubrežnoj insuficijenciji; oko 50% je u bubrežnoj insuficijenciji posle
10 godina. Bolest u oko 25-30% slučajeva recidiviže u transplantisani
bubreg, češće kod bolesnika sa brzom evolucijom u bubrežnu
insuficijenciju.
Nefrotski sindrom u prvoj godini života. Bolesti bubrega koje se ispoljavaju
nefrotskim sindromom retke su u prvoj godini i predstavljaju heterogenu
grupu poremećaja. Kongenalni nefrotski sindrom postoji već na rođenju ili
se ispoljava u prva tri meseca života; “infantilni “ nefrotski sindrom se
javlja od 4-12 meseca. Klasifikacija nefrotskog sindroma sa početkom u
prvoj godini u tri glavne kategorije – primarni, udružen s malformacijama i
sekundarni – data je na tabeli.
Kongenitalni nefrotski sindrom – finski tip je najčešći oblik u ovoj grupi. To
je autozomno-recesivni poremećaj s učestalošću od 1:8200 u Finskoj ali se
nalazi i u drugim krajevima sveta. Gen je lokalizovan na 19 hromozomu
(19q 13.1), izolovan i nazvan NPHS1. On kodira sintezu nefrina koji se,
izgleda, eksprimuje samo u podocitima i moguće je da predstavlja glavni
deo filtracione barijereizmeđu prstastih produžetaka.
 149

Kod 99% bolest se ispolji do kraja prve nedelje. Deca su često prematurusi,
s manjom masom na rođenju, a placenta premašuje 25% mase ploda.
Proteinurija je veoma jaka, započinje već in utero i uvek dovodi do tepke
hipoalbuminemije. Gube se i drugi proteini: Ig, transferin, celuloplazmin,
enzimi, prenosioci hormona i vitamina i drugi.
Patohistološke promene se u početku sastoje od dilatacije tubula uz
nepromenjene glomerule (mikrocistična bolest bubrega) a krajem prve
godine se nalazi skleroza glomerula, atrofija tubula i fibroza intersticijuma.
Imunofluorescencija je negativna.
Bez sadašnje simptomske terapije, oboleli imaju klasičnu kliničku sliku:
proširene kranijumske suture i fontanele, mali nos, hipertelorizam,
usporenu denticiju, uvećanje trbuha s ascitesom i umbilikalnom hernijom,
generalizovane edeme i tendenciju ka opistotonusu. Mentalni i motorni
razvoj su usporeni. Bolest se po pravilu, završavala pre prve godine zbog
infektivnih ili trombo-embolijskih komplikacija. Pošto nijedan od do sada
korišćenih lekova nema efekta, terapija je simptomska s ciljem da se
omogući rastenje i razvoj deteta do momenta kada će biti moguća
transplantacija bubrega. Albumin se supstituiše redovnim infuzijama,
organizuje se hiperproteinska i hiperkaloriska ishrana, uz nadoknadu
vitamina i hormona (kalcigriol, tiroksin) i minerala. Proteinurija se smanjuje
unilateralnom nefrektomijom i davanjem kaptoprila i indometacina.
Profilaksa infekcija i tromboza je od bitnog značaja. Jedino efikasno lečenje
je transplantacija bubrega ali postoji mogućnost recidiva bolesti.
Prenatalna dijagnoza je moguća (ali ne sasvim pouzdana) nalazom
povećanih nivoa alfa-fetoproteina u serumu trudnice i amnionskoj tečnosti
izme|u 16 i 18 nedelje gestacije; za preciznu dijagnozu sada je metod
izbora analiza NPHS1 gena.
150

Difuzna mezangijumska skleroza (francuski tip kongenitalnog

nefrotskog sindroma) ispoljava se nefrotskim sindromom obično
posle tri meseca i brzo dovodi do bubrežne insuficijencije, uz čestu
pojavu hipertenzije. Histološke promene se sastoje od proširenja
mezangijumskog matriksa u početku do obliteracije kapilara i
skleroze celog glomerula. Etiologija je nepoznata. Jedini efikasni
način lečenja je transplantacija bubrega. Istovetne patohistološke
promene mogu da se nađu i u nekim od sindroma, kao što je Denys-
Drash-ov sindrom, prouzrokovan mutacijom u genu za Willms-ov
tumor, WT1. Sindrom obuhvata muški pseudohermafroditizam (xy),
Wilmsov tumor i glomerulopatiju, mada ne moraju da budu izražene
sve tri komponente, a i redosled njihovog pojavljivanja je promenjiv.
Sekundarni nefrotski sindrom se najčešće nalazi u sklopu infekcija i
lečenje osnovne bolesti, kada je moguće, dovodi do remisije.
Infantilni SLE slabo reaguje na imunosupresivnu terapiju.

Tabela. Klasifikacija nefrotskog sindroma u prvoj

godini života
 151

Primarni
Kongenitalni-finski tip
Difuzna mezangijumska skleroza
Ostali
MCNS
FSGS
Membranska nefropatija
Neklasifikovani
Malformacioni sindromi
Denys-Drash-ov sindrom
Kongenitalni nefrotski sindrom udružen sa malformacijama
mozga
H Drugi sindromi
E Sekundarni
M Infekcije

O Kongenitalni lues

L Toksoplazmoza, rubeola, citomegalovirus

I Hepatitis, HIV

T Malarija

I Sistemski eritemski lupus

ČKO-UREMIJSKI SINDROM

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) se odlikuje istovremenom pojavom

mikroangiopatske hemolizne anemije, trombocitopenije i akutne bubrežne
insuficijencije. Ovaj kliničko laboratorijski trijas nije specifičan za HUS već
se može naći i u sepsi, diseminovanoj intravaskularnoj koagulaciji,
vaskulitisu i malignoj hipertenziji. Da bi se postavila klinička slika HUS-a,
navedene bolesti treba da se isključe na osnovu kliničkih i laboratorijskih
karakteristika. Osnovna patohistoloćka lezija, kojom mogu da se objasne
glavne komponente HUS-a, jeste oštećenje endotela malih krvnih sudova
(mikroangiopatija) koje je najčešće i najviše izraženo u bubrezima.
HUS je jedan od najčešćih uzroka akutne bubrežne insuficijencije u
odojčadi i male dece u većini zemalja zapadne Evrope i američkog
152

kontinenta. Ovaj sindrom nije često opisivan u našoj zemlji, ali je uočljiva
tendencija njegovog češćeg javljanja.
U mnogim aspektima HUS nije jedinstven već prilično heterogeni entitet.
Na osnovu kliničkih, epidemioloških i verovatno etiopatogenetskih
kriterijuma HUS se sada deli u dve glavne podgrupe. Najveći broj obolelih
u dečjem uzrastu pripeda tipičnom obliku, od koga obolevaju odojčad i
mala deca (do 4 godine), a uvek mu predhodi dijarealni prodrom. Najčešće
se javlja u letnjim mesecima, sporadično i u vidu malih epidemija. Atipični
oblik HUS-a je ređi nego prvi, nije vezan za sezonu, pogađa decu svih
uzrasta i odrasle, počinje podmuklo, bilo bez prodroma ili mu predhodi
respiratorna infekcija. U ovoj heterogenoj grupi pojedini bolesnici mogu da
imaju pozitivnu porodičnu anamnezu, drugi imaju recidivni ili progresivni
tok bolesti.
Patohistološki nalaz. Tipične promene u bubregu nalaze se u
glomerulima, aferentnim arteriolama i interlobularnim arterijama i mogu
da budu razli~itog intenziteta. Postoje dva osnovna tipa promene –
glomerulski i arterijski, koji su različito zastupljeni u glavnim kliničkim
oblicima HUS-a, mada granicu nije uvek lako odrediti (mešoviti oblik). U
tipičnom HUS-u promene su izražene uglavnom na glomerulima i na
svetlosnom mikroskopu se vide kao zadebljanje i raslojavanje zida kapilara
sa stvaranjem duplih kontura i kapilarnih tromba. Lumen kapilara je sužen i
u njemu se mogu naći, pored tromba, nagomilani eritrociti. Ređe postoji
proliferacija mezangijumskih ćelija. U manjem broju slučajeva tipičnog
HUS-a nalazi se ekstenzivna tromboza glomerula i arteriola sa razvojem
kortikalne nekroze. Na arteriolama se nalazi subendotelni edem intime i
ponekad tromboza lumena i zadebljanje medije. U atipičnim oblicima
dominiraju promene na arteriolama. Intima i medija su zadebljale zbog
proliferacije glatkih mišićnih ćelija ili veziva i podsećaju na lukovicu. Mogu
da nastanu tromboze (sa docnijom rekanalizacijom) ili fibrinoidna nekroza.
Imunohistohemijskim ispitivanjem nalaze se fibrinogen, faktor VIII i sastojci
trombocita duž endotela glomerulskih kapilara ili u lumenima kapilara i
arteriola. Na imunofluorescenciji se u glomerulima često nalaze depoziti
fibrinogena, C3, C1q, IgM i properdin.
 153

Elektronska mikroskopija pokazuje različit stepen lezija endotela, sve do

kompletne nekroze. U subendotelnom prostoru se nalaze fibrin, trombociti
i ćelijski detritus.
Klinička slika. Početku tipičnog HUS-a po pravilu predhodi dijareja na 3-
10 dana. Stolice su vodenaste ili hemoragične, a često postoji nauzeja,
povraćanje i grčeviti bolovi u trbuhu. Bolesnik je afebriln ili subfebrilan.
Akutna faza HUS-a počinje naglo. Bolesnik postaje vrlo bled, uznemiren ili
pospan i razvija se oligurija.
Mikroangiopatska hemolizna anemija (Coombs-negativna) sa
fragmentiranim eritrocitima i retikulocitozom je važan element za
dijagnozu. Hemoliza se obično razvija vrlo brzo i za nekoliko sati nivo
hemoglobina može da padne na 40-50 g/1. Žutica je odsutna ili slabije
izražena. Anemija traje oko dve nedelje i za to vreme sa često pogoršava
novim krizama hemolize.
Tropmbocitopenija se pri prijemu nalazi u 85-90% bolesnika, ali njeno
trajanje može da bude kratko, pa otuda neki bolesnici imaju normalan broj
trombocita. Često se nalaze petehije, dok su jača krvavljenja ređa i
ograničena su na gastrointestinalni trakt.
Akutna bubrežna insuficijencija nastaje uporedo sa početkom hemolize i
obično se manifestuje oligurijom ili oligoanurijom i brzim porastom
koncentracijom ureje i kreatinina u plazmi. Oligurija traje prosečno 7-10
dana. Mogu brzo da nastanu komplikacije: hipervolemija sa hipertenzijom,
hiponatremija, hiperkalemija i acidoza. Ponekad je poremećaj funkcije
bubrega blažeg stepena, sa kratkotrajnom oligurijom ili bez smanjenja
diureze i sa brzim oporavkom. U slučaju bilaterale kortikalne nekroze
postoji anurija a klinički tok je prolongiran.
U tipičnom obliku HUS-a često je zahvaćeno više organskih sistema, a
najčešće gastrointestinalni trakt. Iako je u većine bolesnika dijarealna
bolest blaga, u oko 20% slučajeva klinička slika podseća na akutni
abdomen ili ulcerozni kolitis. Bolest može da se komplikuje rektalnim
krvavljenjem, gangrenom perforacijom creva i toksičnim megakolonom.
Često se nalaze hepatomegalija, splenomegalija ili povećana aktivnost
jetrinih enzima u serumu. Skoro svi bolesnici imaju znake disfunkcije CNS-a
154

kao što su somnolencija, razdražljivost, tremor i ataksija. Vrlo retko dolazi

do pojave težih komplikacija (fokalni ispadi, konvulzije i koma) koje se
objašnjavaju metaboličkim poremećajima, hipertenzijom ili
mikroangiopatskim procesom. Disfunkcija miokarda i edem pluća najčešće
su rezultat hipervolemije, metaboličkih poremećaja ili promene u
mikrovaskulaturi. Opisani su i insulin-zavisni dijabetes i akutna
rabdomioliza.
Atipični oblici HUS-a razlikuju se od tipičnog po podmuklom početku, često
posle infekcije gornjih disajnih puteva. Pre pojave simptoma i znakova
bubrežne bolesti može izvesno vreme da postoji hemoliza. Bolest može da
ima progresivan tok, često sa ponavljanim epizodama hemolize i
trombocitopenije, razvija se refrakterna hipertenzija i bubrežna
insuficijencija. Recidivni oblik HUS-a može da bude familijaran ili
sporaadičan. Ovi bolesnici retko imaju prodrom; u istog bolesnika je moguć
veći broj epizoda sa nepovoljnim tokom i ishodom.
Laboratorijski nalazi. U svih bolesnika se nalazi anemija, a eritrociti
pokazuju karakteristične promene: imaju oblik šlema, buzdovana, ivera,
ljuske jajeta. Postoji anizocitoza i povećan broj mikrosferocita. Coombsov
test je negativan. Retikulocitoza može biti izražena. Česta je leukocitoza sa
neutrofilijom. Trombocitopenoja se nalazi u oko 85-90% bolesnika u
početku bolesti. Stepen anemije i trombocitopenije nije u korelaciji sa
težinom bubrežne bolesti i nije od prognostičkog značaja. U urinu se nalazi
proteinurija i hematurija sa eritrocitnim cilindrom. U atipičnim oblicima
proteinurija može da bude izražena i da dovede do nefrotskog sindroma.
Stepen oštećenja funkcije bubrega procenjuje se povećanjem
koncentracije ureje i kreatinina u serumu, a mokraćna kiselina je
poveć}ana nesrazmerno više nego kreatinin. Mogu da se nađu i drugi
poremećaji karakteristični za oliguričnu akutnu bubrežnu insuficijenciju:
hiperkalemija, hiponatremija, hiperfosfatemija i acidoza. U 30-50%
bolesnika u akutnoj fazi se nalazi snižen C3 u serumu.
Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza. Dijagnoza se zasniva na kliničkim
kriterijumima, po isključenju bolesti koje mogu da daju karakteristični
trijas. U svakog bolesnika, bez obzira na težinu kliničke slike, u razmazu
 155

periferne krvi se nalaze fragmentirani eritrociti. U novorođenčadi i odojčadi

treba misliti na renalnu vensku trombozu, a u starije dece na akutni i
rapidno-progresivni glomerulonefritis, Henoch-Schonleinov i lupusni
nefritis. TTP (Trombolitička-trombopenijska purpura) skoro uvek je bolest
odraslih osoba, a pored trijasa karakterističnog za HUS često postoje
febrilnost i neurološki poremećaji.
Tok i prognoza. U bolesnika sa tipičnim HUS-om posle perioda oligurije
dolazi do postepenog povećanja diureze i u većine do normalizacije
funkcije bubrega. U jednog dela bolesnika funkcija je izvesno vreme
dovoljna za održavanje homeostaze, ali docnije dolazi do lagane progresije
u hroničnu bubrežnu insuficijenciju. U oko 10% bolesnika postoji trajna
rezidualna disfunkcija bubrega sa proteinurijom i/ili hipertenzijom. Oko 3-
5% procenata bolesnika prolazi iz akutne oligoanurije u terminalnu
bubrežnu insuficijenciju. Mortalitet u akutnoj fazi danas je manji od 10%.
Prema tome, prognoza je povoljna u oko 75-80% bolesnika. Prognoza
atipičnih oblika HUS-a je nepovoljna: samo oko 20% bolesnika ozdravi bez
sekvela, dok ostali imaju recidive ili progresivni tok sa razvojem
refrakterne hipertenzije, multisistemske bolesti i bubrežne insuficijencije.
Terapija. Osnov lečenja i u tipičnom i u atipičnom obliku HUS-a jeste
energična i rana kontrola bubrežne insuficijencije i hipertenzije i brižljiva
korekcija elektrolitnih poremećaja i anemije. Rano započeta dijaliza je
najvažniji postupak u prevenciji ozbiljnih komplikacija bubrežne
insuficijencije i treba da se počne čim se u bolesnika sa oligurijom postavi
dijagnoza HUS-a. Nivo hemoglobina treba održavati iznad 90 g/1, češćim
transfuzijama malih količina (5 ml/kg) svežih eritrocita. Trombocitopenija
po pravilu ne zahteva korekciju. Hipertenzija koja se održava i posle
korekcije hipervolemije leči se kaptoprilom, beta-blokatorima i/ili
vazodilatatorima. Bolesnici sa težim poremećajima ili hirurškim
komplikacijama na gastrointestinalnom traktu zahtevaju parenteralnu
hiperalimentaciju, odnosno hirurško le~enje. Rizik od komplikacija na CNS-
u smanjuje se ranim uvođenjem dijalize i kontrolom hipertenzije. Konvulzije
treba agresivno lečiti, a komatozne bolesnike treba intubirati i primeniti
hiperventilaciju ako postoji edem mozga. Lečenje vaskularne bolesti CNS-
156

a treba pokušati plazmaferezom ili infuzijama prostaciklina. Većina

bolesnika sa tipičnim oblikom HUS-a oporavi se samo uz simptomatsko
lečenje. Brojni pokušaji da se na mikroangiopatski proces utiče heparinom,
fibrinoliticima, antirombocitnim lekovima, prostaciklinom, infuzijama sveže
smrznute plazme i plazmaferezom nisu nedvosmisleno dali bolje
rezultate nego standardna terapija i za sada ima oravdanja da se pokušaju
samo u malog broja bolesnika sa komplikacijama na CNS.
U bolesnika sa atipičnim oblicima HUS-a je indikovan terapijski pokušaj
infuzijama sveže plazme, prostaciklina i/ili plazmaferezom.

Oboljenja bubrega u sistemskim bolestima

Mnogi sistemski poremećaji kod dece ispoljavaju se i afekcijom bubrega. U

nekima od njih prognoza osnovne bolesti zavisi od težine renalnih lezija
(sistemski lupus, Henoch-Schonlein-ova purpura) dok je u drugima afekcija
bubrega retka i nema značajnijeg uticaja na prognozu (mešana bolest
veziva). U nekim bolestima, kao što je dijabetes melitus, renalne lezije
obično nisu uzrok značajnijih problema u detinjstvu nego tek docnije u
životu.
U ovom odeljku biće reči o renalnim manifestacijama sistemskih bolesti
koje se najčešće sreću u detinjstvu.

Skleroderma
Skleroderma se retko javlja u detinjstvu, mada je opisana i kod
trogodišnjeg deteta. Oboljenje bubrega se ispoljava u prve tri godine
bolesti i odlikuje se proteinurijom, hipertenzijom i azotemijom različitog
stepena, koja je loš prognostički znak. Renalna kriza u sklerodermi se
ispoljava naglim početkom maligne hipertenzije sa oliguričnom
insuficijencijom i bez lečenja neizbežno vodi smrtnom ishodu.
Kortikosteroidi nisu od velike koristi. U lečenju hipertenzije primenjuju se
ACE inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala, koji ublažavaju simptome
Raynaud-ovog fenomena.
 157

Mešana bolest veziva

Bolest se karakteriše simptomima i znacima sistemskog lupusa,
reumatoidnog artritisa i skleroderme, koji se preklapaju. Najizraženije
manifestacije su miozitis, artritis, limfadenopatija, febrilnost, anemija i
leukopenija koji često reaguju na kortikosteroide, za razliku od Raynaud-
ovog fenomena, sklerodaktilije i ezofagealnih poremećaja, koji na ovu
terapiju reaguju slabije. Renalne manifestacije se nalaze u 5 – 15%
obolelih a najčešće su u pitanju membranski ili proliferativni
glomerulonefritis, obično neprogresivnog toka. Dijagnoza se postavlja na
osnovu kliničkih simptoma i nalaza antitela protiv ekstraktabilnog
nukleusnog antigena (ENA; anti-RNP antitela) u visokom titru. Osnov
terapije su kortikosteroidi.

Sistemski vaskulitis
Vaskulitis se karakteriše inflamacijom i nekrozom krvnih sudova. Kliničke
manifestacije vaskulitisa mogu da budu rezultat primarne afekcije krvnih
sudova ili mogu da prate sistemske poremećaje kao što su sistemski lupus
ili infekcije. Savremena klasifikacija primarnih vaskulitisa kao osnov uzima
veličinu i prirodu promena na krvnim sudovima (Tabela).

Nodozni poliarteritis - To je nekrozantni vaskulitis mišićnih arterija

malog i srednjeg kalibra. Lezije su segmentno raspoređene i
često su locirane na bifurkacijama. Bolešću su zahvaćeni
mnogiorgani i organski sistemi, najčešće bubrezi a potom
muskuloskeletni, kardiovaskularni i gastrointestinalni trakt, jetra,
periferni nervi i CNS. Glavne kliničke manifestacije su febrilnost,
malaksalost, gubitak u telesnoj masi, raš po koži, bol u
abdomenu, artralgije i leukocitoza. Renalni simptomi su
hematurija, hipertenzija i azotemija i oni odražavaju afekciju
krvnih sudova i glomerulonefritis.
U aktivnoj fazi bolesti nalaze se anemija, leukocitoza s neutrofilijom,
trombocitoza, ubrzana sedimentacija i povećanje CRP. Povremeno se
158

nalaze i antitela protiv komponenti citoplazme neutrofila (ANCA) sa

lokalizacijom oko jedra (p–ANCA) ili u citoplazmi (c–ANCA).
Za potvrdu dijagnoze neophodno je da se dokaže osnovna lezija -
aneurizme arterija srednjeg ili malog kalibra pomoću dvodimenzionalne
ehosonografije ili arteriografije bubrega ili jetre. Dijagnoza može da se
potvrdi i histološkim pregledom tkiva ali postoji rizik da se za pregled ne
dobije odgovarajući uzorak. Biopsijom bubrega mogu da se vide promene
na arkuatnim i interlobularnim arterijama (fibrinoidna nekroza sa
inflamacijom) i/ili slika fokalnog nekrozantnog glomerulonefritisa sa
stvaranjem “polumeseca”.
U terapiji se kao osnovni lekovi primenjuju kortikosteroidi i ciklofosfamid. U
težim oblicima se vrši plazmafereza i daje prostaciklin. U održavanju
remisije korisni su azatioprin i ciklosporin. Prognoza zavisi od toga koji je
sistem zahva}en. Teža bolest bubrega, praćena insuficijencijom, ima lošu
prognozu.

Mikroskopski poliarteritis. - Ovaj entitet je definisan kao vaskulitis

malih krvnih sudova sa fokalnim nekrozantnim
glomerulonefritisom ali bez granulomatozne bolesti gornjeg
respiratornog trakta, čime se razlikuje od Vegenerove
granulomatoze sa kojom ima mnoge zajedničke odlike. Kliničke
karakteristike su rezultat generalizovanog vaskulitisa malih
krvnih sudova. Bolest bubrega se manifestuje proteinurijom,
hematurijom, cilindrurijom i slabljenjem funkcije koje može da
ima rapidno–progresivni tok.Vodeći simptom može da bude i
hipertenzija. Ekstrarenalne manifestacija bolesti su na
zglobovima, mišićima, koži, nervnom sistemu, plućima i
drugim organima.
Dijagnoza se zasniva na nalazu vaskulitisa malih krvnih sudova u bubregu i
najmanje u još jednom organskom sistemu ali bez nalaza nekrozantnih
granuloma. Biopsija bubrega pokazuje fokalni nekrozantni
glomerulonefritis s polumesečastim formacijama, depoziti imunoglobulina
 159

su oskudni ili ih nema. U plazmi se nalaze p –ANCA, ponekad c –ANCA a

katkad i jedna i druga.
U terapiji se primenjuje kombinacija prednizona i ciklofosfamida ili
azatioprina. U rapidno–progresivnom glomerulonefritisu koriste se i
“pulsevi” metilprednizolona i plazmafereza.

VEGENEROVA GRANULOMATOZA

Jeste nekrozantni granulomatozni vaskulitis gornjeg i donjeg respiratornog

trakta sa glomerulonefritisom i različito izraženim vaskulitisom u drugim
organskim sistemima. Najčešće se prezentuje konstitucionalnim
simptomima u nodoznom poliarteritisu i respiratornim smetnjama
(rinoreja, epistaksa, sinuzitis, otitis, ulceracije, destrukcija nosne kosti,
hemaptizije, kašalj, bol u grudima). Bolest bubrega varira u težini: od
asimptomske hematurije i/ili proteinurije do teškog rapido – progresivnog
glomerulonefritisa. Morfološke promene su takođe raznolike – od blagog
fokalnog do izraženog nekrozantnog glomerulonefritisa sa opsežnim
polumesečastim formacijama.
Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničke slike i nalaza c-ANCA.
Najozbiljnije komplikacije su teška (često i fatalna) plućna hemoragija i
hronična insuficijencija bubrega. Efikasna prevencija ovih komplikacija
postiže se rano zapo~etom terapijom steroidima i ciklofosfamidom; za
održavanje remisije daju se steroidi i azotioprim ili ciklosporin. Koriste se i
kortimoksazol i antitrombocitni lekovi. U rapidno – progresivnom
glomerulonefritisu primenjuju se “pulsevi” metilprednizona i izmene
plazme. Mortalitet je manji od 10% ali je trajni morbiditet visok.

TAKAYASI-ova BOLEST (ARTERITIS)

160

Arteritis sa gigantskim ćelijama, što predstavlja histološku odliku bolesti,

jeste segmentni inflamatorni vaskulitis koji prouzrokuje stenoze i
aneurizme velikih arterija, posebno aorte i njenih velikih grana.
Konstitucionalni simptomi su febrilnost, noćno znojenje, anoreksija,
gubitak u telesnoj masi i artritis. Docnija pojava hipertenzije, srčane
slabosti i nedostatak pulsa mogu da ukažu na dijagnozu. Renalne arterije
mogu da budu zahvaćene bolešću a ponekad postoje i znaci lezije
glomerula- proteinurija i azotemija. Dijagnoza se postavlja angiografijom.
U akutnoj fazi se koriste kortikosteroidi a po potrebi i imunosupresivni
lekovi i antihipertenzivi. Docnije mogu da budu potrebne i angioplastičke
intervencije.

DIJABETSKA NEFROPATIJA

Insulin zavisni, dijabetes melitus nije, po pravilu, praćen pojavom značajne

bolesti bubrega u detinjstvu ali je sigurno da docnije ozbiljne komplikacije
vode poreklo iz prvih godina bolesti. Između 30 i 50% obolelih ima
nefropatiju od 5 do 15 godina po početku bolesti. Nefropatija se
karakteriše proteinurijom, hipertenzijom i progresivnim slabljenjem
funkcije bubrega do terminalne insuficijencije. Činioci rizika za nefropatiju
su slaba metabolička kontrola, hipertenzija, glomerulska hiperfiltracija,
genetska sklonost i neadekvatna ishrana. Najvažniji patogenetski činilac je
glomerulska hiperfiltracija koja je rezultat neregulisane hiperglikemije.
Dijabetska nefropatija se klasifikuje u pet stadijuma: I-povećani JGF i
volumen bubrega; II-promene kao predhodne uz zadebljanje GBM i
proširenje mezangijumskog matriksa na biopsiji (2 do 5 godina od početka
bolesti); III-incipijentna nefropatija (faza mikroalbuminurije): pojačano
izlučivanje albumina urinom, tj. veče od 20 mcg/min ali manje od 200
mcg/min (albuminurija je normalno manja od 20 mcg/min ili 30 mg/24h); u
 161

ovoj fazi počinje da se smanjuje JGF i da se razvija hipertenzija; IV-klinički

manifestna nefropatija: proteinurija se otkriva standardnim pregledom
urina, slabljenje funkcije bubrega je ubrzano a hipertenzija je izraženija; V-
terminalna insuficijencija bubrega, nastaje najdalje za 10 godina od
početka predhodne faze.
Dokazano je da se u stadijumu III nefropatije progresija može usporiti
striktnom metaboličkom kontrolom i primenom ACE inhibitora. Stoga je
skrining mikroalbuminurije obavezan posle 5 godina od početka bolesti.
Ako je albuminurija veća od 30 mcg/min pregled treba ponoviti za 3-6
meseci i ako nalaz potvrdi treba uvesti ACE inhibitor. U stadijumu IV
progresija bolesti je neminovna ali se može usporiti poboljšanjem
metaboličke kontrole primenom ACE inhibitora, lečenjem hipertenzije i
dijetnim merama.

INFEKCIJE

Hronične infekcije mogu da dovedu do glomerulonefritisa sa imunskim

kompleksima. Primer je šantni nefritis koji može da nastane kod
pacijenata sa ventrikuloatrijumskim šantom koji je kolonizovan
bakterijama. Nefritis se ispoljava hematurijom, proteinurijom i sniženjem
C3 u serumu. Drugi simptomi su febrilnost, anemija, glavobolja i drugi
znaci disfunkcije šanta. Biopsija bubrega pokazuje proliferativni ili
membranoproliferativni glomerulonefritis sa depozitima imunoglobulina i
komplementa.
Lečenje se sastoji od eradikacije infekcije koja se najefikasnije postiže
zamenom šanta uz antimikrobnu terapiju. Nefritis u bakterijskom
endokarditisu sličan je po patogenezi i kliničko-morfološkim
karakteristikama.

HIV-NEFROPATIJA
162

S povećanjem prevalence HIV infekcije povećava se i učestalost afekcije

bubrega. Za razliku od odraslih, kod kojih se skoro isključivo nalazi FSGS,
kod dece se nalaze i druge morfološke lezije.
Nefropatija se najčešće manifestuje proteinurijom koja može da dovede do
nefrotskog sindroma a docnije nastane insuficijencija bubrega. Bolest
može da ima kliničko-laboratorijske odlike sistemskog lupusa ili HUS-a.
Evolucija je sporija nego kod odraslih.
Osim savremenih antiretrovirusnih lekova, u terapiji se koriste ACE
inhibitori, koji smanjuju proteinuriju i usporavaju evoluciju.

HEREDITARNI NEFRITIS
Vesna Nikolić

Hereditarni nefritisi su grupa naslednih bolesti bubrega prouzrokovanih

strukturnim promenama glomerulske bazalne membrane (GBM).
Najznačajniji u ovoj gurpi su: 1. Alportov sindrom (progresivni hereditarni
nefritis) i 2. benigna familijarna hematurija.

Alportov sindrom

Alportov sindrom (AS) je nasledna bolest bubrega koja se uglavnom

prenosi preko X hromozoma. Karakteriše ga familijarna pojava
progresivnog hematuričnog nefritisa sa ultrastrukturnim promenama GBM,
senzoneuralnim oštećenjem sluha i karakterističnim promenama na očima.
Bolesnici muškog pola obično imaju teško bubrežno oboljenje koje dovodi
do terminalne insuficijencije bubrega pre četvrte decenije, dok većina žena
sa mikroskopskom hematurrijom kao jedinom manifestacijom bolesti,
doživi duboku starost.
Alportov sindrom opisan je u mnogim porodicama širom sveta.
Analize rodoslova pokazale su da je to genetski heterogeno oboljenje sa
dominantnim X- vezanim (u najvećem broju porodica), autozomno
dominantinim (u oko 5%) i autozomno recesivnim (u oko 10-15%) tipom
nasleđivanja.
 163

Tačna incidencija AS nije poznata – procenjuje se da je on uzrok terminalne

hronične insuficijencije bubrega u oko 3% dece koja se leče u centrima za
dijalizu i transplantaciju. Može se pretpostaviti da je incidencija i veća, jer
se učestalost patološkog gena, koji je mapiran na X hromozomu,
procenjuje na 1:5000 - 1:10 000.

Patogeneza
Primarni defekt u AS je izmenjena struktura GBM zbog poremećaja u
sintezi kolagena tipa IV, koji je glavni sastavni deo bazalne membrane.
Molekul kolagena IV sastoji se od 3 a (alfa) lanca koji su upleteni u spiralu.
Identifikovano je 6 genetski različitih a lanaca: a 1 i a 2 koji se nalaze u
svim bazalnim membranama; a 3 i a 4 u GBM, tubulskoj bazalnoj
membrani (TBM), bazalnoj membrani Bowmanove kapsule, u sočivu,
plućima i kohlei; a 5 i a 6 u GBM, u bazalnoj membrani epiderma, kapsule
sočiva i glatkih mišića. Do sada je mapirano 6 gena koji kodiraju sintezu a
1-6 lanaca: COL4 A1 i COL4 A2 geni locirani su hromozomu 13; COL4 A3 i
COL4 A4 geni nalaze se na hromozomu 2, a COL 4 A5 i COL4 A6 na X
hromozomu. Mutacija bilo kog gena imaće za posledicu sintezu izmenjenog
a lanca i formiranje nefrunkcionalnog kolagena IV.
Klasični Alportov sindrom, koji se nasleđuje X-vezano dominantno,
prouzrokovan je mutacijom gena koji kodira sintezu a 5 lanaca kolagena
IV. Gen (COL4 A5) koji je odgovoran za nastanak ovog oblika AS mapiran je
na dugom kraku X hormozoma. Mutacija na COL4 A5 rezultira nedostatkom
ili abnormalnom sintezom a 5 lanca, a to ima za posledicu gubitak
normalnih mehaničkih i funkcionalnih karakteristika GBM. U autozomno-
recesivnom obliku AS otkrivena je mutacija na genima COL 4 A3 i COL4 A4 na
hromozomu 2, koji kodiraju sintezu a 3 i a 4 lanaca. Verovatno da je i za
nastanak autozomno dominatnog oblika odgovorna mutacija na istim
genima, ali ona do sada nije utvrđena.

Klinička slika
164

Najčešći prvi simptom je perzistentna mikroskopska hematurija. Epizode

makroskopske hematurije obično su udružene sa respiratornim
infekcijama. Hematurija može da se javi u bilo kom uzrastu, kod većine
bolesnika u toku prvih nekoliko godina života. Proteinurija, koja je česta
kod muške dece i u početku je blaga, progresivno se pojačava sa uzrastom
i kod oko 40% bolesnika praćena je razvojem nefrotskog sindroma između
14. i 20. godine. Progresivna bubrežna insuficijencija javlja se obično oko
20. godine, a njena terminalna faza nastaje između 20. i 30. godine života.
Hipertenzija se javlja paralelno sa razvojem bubrežne insuficijencije.
Bolesnici ženskog pola obično imaju izolovanu hematuriju, samo ponekad
blagu proteinuriju. Hronična insuficijencija bubrega veoma se retko razvija
kod žena i obično napreduje mnogo sporije nego kod muškaraca.
Oštešenje sluha perceptivnog tipa, u početku samo za visoke tonove
(4000– 8000Hz), otkriva se audiometrijom najčešće između 8. i 15. godine.
Ošte}enje je bilateralno, ali asimetrično, češće je kod muške dece (oko
85%), progresivno se pogoršava sa uzrastom i dovodi do potpune gluvoće.
Kod žena je oštećenje sluha ređe (oko 18%), blago je i neprogresivno.
Anomalije na očima (deformacija sočiva-prednji lentikonus i pigmentne
perimakularne promene na retini) nalaze se kod 25–37% bolesnika.
Deformacija sočiva, češća kod muškaraca, koja se može komplikovati
kataraktom, dovodi do progresivnog slabljenja vida.
Kod autozomno dominantnog i autozomno recesivnog oblika AS bolest ima
istovetnu kliničku sliku i kod žena i kod muškaraca.
U nekim porodicama sa AS opisani su i drugi nasledni poremećaji
(hiperprolinemija, polineuropatija, cerebralna disfunkcija i dr.) za koje nije
razjašnjeno da li predstavljaju uzgredne pojave ili su elementi AS.
Za varijante Alportovog sindroma smatraju se samo oni oblici bolesti u
kojima je nefritis udružen sa hereditarnom makrotrombocitopenijom ili sa
ezofagealnom, traheobronhijalnom ili genitalnom lejomiomatozom
(tumorima glatkih mišića).

Patologija
 165

Optičkomikroskopsko ispitivanje pokazuje nespecifične promene tkiva

bubrega. Kod mlađe dece glomeruli izgledaju normalni ili postoje
minimalne promene, a ponekad se može naći povećan broj nezrelih
glomerula. Kasnije se javlja lako uvećanje mezangijumskog matriksa,
segmentna hipercelulastnost i zadebljanje GBM. Odmaklu bolest odlikuje
ekspanzija mezangijumskog matkriksa, segmentna skleroza i hijalinoza
glomerula koja progredira do globalne skleroze glomerula i posledične
atrofije celog nefrona. Tubulointersticijumske promene (atrofija tubula i
intersticijumska fibroza) javljaju se rano. Imunoflouorecsentni nalaz je
negativan. Elektronska mikroskopija otkriva karakteristične lezije, ali tek
posle prvih nekoliko godina života: iregularno zadebljaje i raslojavanje
lamine dense GBM, a između slojeva rasvetljenja koja sadrže elektronski
guste male granule. Kod odraslih zadebljanje GBM je difuzno; kod starije
dece nalaze se fokalna zadebljanja naizmenično sa normalnim i tankim
segmentima; mlađa deca i neki odrasli imaju uniformno tanke GBM, što
znači da nalaz tankih membrana nije uvek sinonim za benignu familijarnu
hematuriju i treba ga smatrati mogućom morfološkom varijantom AS.

Dijagnoza
Dijagnoza AS kod deteta sa perzistentnom hematurijom sa ili bez
proteinurije, hipertenzije ili bubrežne insuficijencije može se postaviti ako
su ispunjeni sledeći kriterijumi: a) hematurija u porodici, b) perceptivno
oštećenje sluha kod bolesnika ili jednog člana porodice, c) progresivna
bubrežna insuficijencija kod najmanje jednog člana porodice, d) tipične
ultrastrukturne lezije GBM, e) promene na očima. Biopsija bubrega,
odnosno elektronskomikroskopski pregled tkiva neophodan je za
definitivnu dijagnozu. Ako postoje mogućnosti za genetske analize,
prisustvo mutacije gena koji kontrolišu sintezu kolagena IV smatra se
važnim kriterijumom za dijagnozu.

Terapija
Specifična terapija koja bi sprečila progresiju bolesti ne postoji. U ranoj fazi
lečenje nije potrebno. Kada se javi bubrežna insuficijencija, primenjuje
166

simptomska terapija - antihipertenzivi (ACE inhibitori) i hipoproteinska

dijeta, a u terminalnom stadijumu dijaliza i transplantacija. Transplantacija
je uspešna i to je terapija izbora. Komplikacija koja se javlja kod oko 5%
bolesnika je razvoj anti-GBM nefritisa u transplantiranom bubregu, što je
kod 1/3 od njih praćeno odbacivanjem. Verovatno je za sada je najvažniji
oblik terapije prevencija bolesti odgovarajućim genetskim savetom kada je
to moguće. Za genetsko savetovanje neophodna je tačna identifikacija
tipa nasleđivanja analizom rodoslova. Danas je moguća presimptomska i
prenatalna dijagnoza genetskim analizama u prethodno testiranim
porodicama. Međutim, budućnost lečenja AS nalazi se u genskoj terapiji tj.
u transferu zdravog gena u ciljno tkivo.

Benigna familijarna hematurija

Benigna familijarna hematurija je neprogresivna nasledna bolest bubrega

koja se ispoljava perzistentnom mikroskopskom hematurijom bez
proteinurije, edema, hipertenzije, hronične bubrežne insuficijencije i
gluvoće.U toku febrilnosti ili pri naporu bolesnici mogu imati epizode
makroskopske hematurije.
Bolest karakteriše familijarna pojava hematurije u više generacija i smatra
se da se prenosi autozomno dominantno, ali tip nasleđivanja nije pouzdano
utvrđen.
Dete sa izolovanom, perzistentnom mikroskopskom hematurijom
verovatno ima benignu familijarnu hematuriju, ako se pregledom urina
članova porodice otkrije hematurija bez gluvoće ili progresivne bubrežne
insuficijencije. Dijagnoza se, ako je potrebno, može potvrditi
elektronskomikroskopskim ispitivanjem tkiva bubrega dobijenog biopsijom,
koje pokazuje difuzno tanke GBM. Optičkomikroskopski nalaz na
glomerulima je normalan ili postoje minimalne promene, a
imunofluorescencija je negativna.
Diferenciranje benigne familijarne hematurije i AS može biti teško, jer kod
obe bolesti hematurija može da bude jedini simptom, a tanke GBM često
se nalaze kod mlađe dece, a i nekih odraslih sa Alportovim sindromom.
 167

Zbog toga je potrebno pratiti ove bolesnike, ponavljati jedan put godišnje
audiometrijsko ispitivanje, a po potrebi i biopsiju bubrega, jer tipične
promene na GBM kod Alportovog sindroma mogu da se jave tek u kasnijem
uzrastu.
Prognoza je dobra uprkos hematurije koja traje godinama. Najbolji
prognostički faktor je odrasla osoba (preko 60 godina) u porodici, sa
mikroskopskom hematurijom, a bez hronične insuficijencije bubrega.
Lečenje nije potrebno.

Literatura

1. Gubler M.C., Antignac C., Knebelmann B: Inherited glomerular

disease.In:
Holliday M.A., Barratt T.M., Avner E.D. (eds): Pediatric Nephrology,
Williams
and Wilkins, Baletimore, 1994; 5l5-536;
2. Brouhard B., Travis L.B.: Hereditary renal disorders. In: Rudolph A.M.:
Pediatrics,
Prentice Hall International, New Yersey, 1996; 1371 –1372;
3. Grunfeld J.P.: The clinical spectrum of hereditary nepritis. Kidney Int.
1985; 27-83;
4. Grunfeld J.P.,Grateau G., Noel R.H. et al.: Variants od Alports syndrome
Pediatr.
Nephrol. 1987; 1-419;
5. Flinter F.A.: Disorders of basement membrane: hereditary nephritis. In:
MorganS.H., Grunfeld J.P.(eds): Inherited disorders of the kidney. Oxford
university press, Oxford 1998; 192-214;
6. Reeders S.T., Zhou J.: The molecular genetics of inherited renal disease.
In:
Davison A.M., Cameron J.S.( eds): Oxford textbook of clinical nephrology.
Oxford university press, Oxford 1998; 2375-2383;

TUBULOPATIJE
Vesna Nikolić
168

Poremećaji funkcije bubrežnih tubula mogu da budu nasledni ili stečeni,

izolovani ili udruženi sa mnogim sistemskim poremećajima. Poremećaji
reapsorpcije u proksimalnom tubulu posledica su: a) specifičnog, obično
naslednog defekta pojedinačne transportne funkcije (renalna glikozurija,
familijarni hipofosfatemični rahitis, aminoacidurija, proksimalna renalna
tubulska acidoza) ili b) generalizovane disfunkcije tubula koja dovodi do
nepotpune reapsorpcije većine ili svih supstanci (renalni Fankonijev
sindrom).
Selektivni ili generalizovani poremećaji distalnog nefrona, nasledni ili
stečeni mogu da dovedu do distalne ili hiperkalijemijske renalne tubulske
acidoze ili nefrogenog insipidnog dijabetesa.

AMINOACIDURIJA

U normalnim uslovima preko 99% amino kiselina filtrovanih preko

glomerula reapsorbuje se u proksimalnom tubulu, tako da se zanemarljive
koliline pojavljaju u urinu sa izuzetkom glicina, histidina i taurina lija
frakciona ekskrecija iznosi 3,5-6%. Večina amino kisleina reapsorbuje se
kotransportom sa Na pomoču transprotnih proteina od kojih su neki
specifilni za pojedinalne, a neki za grupe amino kiselina.

Aminoacidurija može da se javi ili pri normalnoj koncentraciji amino

kiselina u plazmi, što ukazuje na poremečaj reapsorpcije u tubulu
(bubrežne aminoacidurije) ili ako je koncentracija amino kiselina u plazmi
povečana iznad nivoa bubrežnog praga, a transport u tubulu normalan
(specifilne metabolilke abnormalnosti).
Hereditarne aminoacidurije su grupa poremečaja u kojima je povečana
ekskrecija jedne ili grupa amino kiselina. Smanjena tubulska reapsorpcija
posledica je genetskog defekta specifičnog transportnog proteina koji u
normalnim uslovima ulestvuje u reapsorpciji tih amino kiselina.
Hereditarne aminoacidurije klasifikuju se u nekoliko grupa (Tabela 1).
 169

Tabela 1
Klasifikacija renalnih aminoacidurija
A. Cistin i dibazične amino kiseline
Klasična cistinurija
Izolovana cistinurija
Dibazične aminoacidurije( tip 1 i 2)
Lizinurija
B. Neutralne amino kiseline
Hartnupova bolest
Malapsorpcija metionina
Histidinurija
C. Glicin i imino kiseline
Iminoglicinurija
Glicinurija
D. Dikarboksilna amino kiseline
Dikarboksilna amnoacidurija

Cistinurija

Klasična cistinurija nastaje zbog autozomno-recesivnog naslednog defekta

grupe transportnih proteina koji olakšavaju reapsorpciju cistina i dibazičnih
amino kiselima –arginina, lizina i ornitina u proksimalnom tubulu. Iako je
urinarna ekskrecija sve 4 aminokiseline povećana, samo je cistin
odgovoran za jedinu kliničku manifestaciju boesti – rekurentnu urolitijazu.
Genetska ispitivanja pokazala su da postoje najmanje 3 podtipa cistinurije
u kojima se homozigoti klinički ne mogu razlikovati. Razlikovanje pojedinih
170

tipova cistinurije kod heterozigota je moguće, ali nije od kliničkog značaja

jer se dvostruki heterozigoti (koji nose 2 različita abnormalna gena)
ponašaju kao homozigoti koji stvaraju kalkuluse.
Incidencija cistinurije procenjuje se na 1:20000 živorođene dece. Klinički
simptomi rezultat su ponavljanog stvaranja kalkulusa: renalne kolike,
hematurija, urinarna infekcija, opstruktivna uropatija. Kod bilateralne
kalkuloze može da se razvije hronična insuficijencija bubrega. Kalkulusi se
najčešće pojavljuju u detinjstvu ili kod mladih odraslih osoba. Oni su radio-
netransparentni i mogu da budu pojedinačni ili multipni, unilateralni ili
bilateralni i različite veličine.
Cijanid- nitroprusidni test koristi se kao skrining. Ako je test pozitivan,
dijagnoza treba da se potvrdi merenjem 24-časovne ekskrecije cistina i
dibazičnih amino kilseina. Zdrave osobe ekskretuju manje od 10 nmola
cistina/mol kreatinia, a homozigoti najmanje 10 puta više. Kalkulusi se
stvaraju kada koncentracija cistina u urinu pređe 300 mg/g kreatinina.
Osim koncentracije cistina u rastvoru, glavni faktor koji uslovljava njegovu
precipitaciju je pH urina. Cistin je slabo rastvorljiv naročito u kiselom urinu
i njegova rastvorljivost se naglo povećava pri pH urina iznad 7,5.
Cilj terapije je prevencija urolitijaze, a to se može postići adekvatnim
unosom vode i alkalinizacijom urina. Za svaki 1 mmol cistina treba da se
da 1 l vode, tako da je ponekad potrebno da bolesnik unese 4-10 l vode
dnevno, što se teško postiže, naročito noću. Alkalije se daju per os u
nekoliko pojedinačnih doza da bi se pH urina održao između 7,5 i 8. Ako
ova terapija nije efiksana može se dati D-penicilamin u početnoj dozi od
30mg/24h do maksimalno 2g/24h kod odraslih. Lek je efkasan (reaguje sa
cistinom i stvara jedinjenje koje je rastvorljivije od cistina), ali ima mnoga
neželjena dejstva (proteinurija, raš, artralgije, depresija kostne srži,
gubitak čula ukusa). On je antagonista dejstva piridoksina i bolesnicima
treba nadoknaditi ovaj vitamin u dozi od 10 mg/24h. Druga sulfhidrilna
jedinjenja kao što su N- acetilpenicilamin i
merkaptopropioglicin deluju slično, ali imaju i slična neželjena dejstva. Kod
bolesnika sa formiranim kalkulusom može da bude potrebno i hirurško
 171

lečenje. Rana terapija trebalo bi da prevenira pojavu ili progresiju bubrežne

insuficijencije.
Druga dva stanja, dibazična aminoacidurija i izolovana cistinurija, su
benigni, asimptomski poremećaji.

Hartnupova bolest
U ovoj bolesti smanjena je reapsorpcija neutralnih aminokiselina u
prokismalnom tubulu i gastrointestinalnom traktu. Nasleđuje se
autozomno-recesivno. Kliničke manifestacije posledica se deficijencije
nikotinamida, čiji je prekurzor triptofan, i uključuju eritematozni
fotosenzitivni raš, identičan pelagri, cerebelarnu ataksiju, intermitentna
stanja konfuzije, ponekad mentalnu retardaciju. Trajna terapija nikotinskom
kiselinom dovodi do izlečenja (vidi poglavlje.....).

Iminoglicinurija
Renalna iminoglicinurija je benigni poremećaj. Odlikuje se smanjenom
reapsorpcijom, odnosno povećanom urinarnom ekskrecijom prolina,
hidrokisprolina i glicina (vidi poglavlje....).

RENALNA GLIKOZURIJA

U normalnim uslovima reapsopcija filtrovane glikoze je skoro potpuna (99%

u proksimalnom, a ostatak u ditalnom tubulu). Manje od 0,05% filtrovane
količine nalazi se u urinu. Reapsorpcija glikoze u proksimalnom tubulu
odigrava se Na zavisnim transportnim procesom posredstvom nosača kroz
četksat pokrov luminalne membrane. Izlazak glikoze iz ćelije u peritubulski
prostor dešave se Na nezavisnom olakšanom difuzijom shodno
koncentracionom gradijentu glikoze, posredstvom nosača koji je različit od
onog na luminalnoj membrani.
Renalna glikozurija je stanje u kojem se različite količine glikoze ekskretuju
urinom pri normalnoj koncentraciji glikoze u krvi. Ona je posledica
172

selektivnog defekta transporta glikoze u proksimalnom tubulu i zbog toga

ekskrecija drugih šećera urinom nije povećana. Nasleđuje se autozomno-
recesivno ili dominantno i posledica je nekoliko mutacija. Renalna
glikozurija je benigni asimptomski poremećaj. Terapija nije potrebna.
Metabolizam, deponovanje i korišćenje ugljenih hidrata su normalni.
Glikozurija se obično otkriva rutinskim pregledom urina. U diferenciranju
od diabetes mellitusa koristi se određivanje koncentracije glikoze u krvi
našte i tolerancija glikoze.

FANKONIJEV SINDROM

Fankonijev sindrom karakteriše generalizovana disfunkcija proksimalnih

tubula ćiji je rezultat smanjena reapsorpcija, odnosno povećana urinarna
ekskrecija amino kiselina, glikoze, fosfata, bikarbonata i drugih supstanci
koje se normalno reapsorbuju u ovom segmentu nefrona. Zbog gubitaka
ovih supstanci javljaju se brojni klinički problemi kao što su dehidracija,
acidoza, elektrolitni poremećaji, rahitis i zastoj u rastu.
Etiologija
Uzroci Fankonijevog sindroma mogu se podeliti u tri glavne grupe:
1. Idiopatski ili primarni Fankonijev sindrom
2. Urođene greške metabolizma
3. Stečene bolesti
Najčešći uzroci Fankonijevog sindroma kod dece su urođene greške
metabolizma, prvenstveno cistinoza. Idiopatski Fankonijev sindrom
najčešće se javlja sporadično, ali opisani su i slučajevi sa autozomno-
dominantnim, autozomno-recesivnim, pa čak i X-vezanim tipom
nasleđivanja. Dijagnoza ovog oblika bolesti može da se postavi samo kada
se isključe svi poznati uzroci (Tabela 1).

Patofiziologija
Patogeneza poremećaja transportne funkcije tubula nije tačno poznata.
Teorijski, mogući su sledeći mehanizmi:
 173

1. generalizovani poremećaj funkcije apikalne (luminalne)

membrane sa posledičnim poremećajem funkcije nosača četkastog
pokrova;
1. povratak reapsorbovanih supstanci iz ćelije u lumen zbog
propustljivosti apikalne membrane;
2. smanjenje transporta supstanci kroz bazolateralnu membranu
u krvne sudove, što dovodi do njihovog nagomilavanja u ćeliji i
vraćanja u lumen;
3. povećanje transporta kroz bazolateralnu membranu u ćeliju, a
zatim povećano vraćanje u lumen;
4. poremećaj stvaranja energije zbog disfunkcije Na-K-ATP-aze,
što povećava intraćelijsku koncentraciju Na i smanjuje elektrohemijski
gradijent za ulazak Na i drugih supstanci u ćeliju kroz luminalnu
membranu.

Malo ima dokaza koji je od ovih mehanizama odgovoran za pojavu

Fankonijevog sinroma kod ljudi i da li isti mehanizam dovodi do bolesti
bez obzira na etiologiju. Ispitivanja animalnih modela sindroma izazvanih
maleinskom kiselinom ili kadmijumom ukazuju na poremećaj u
snabdevanju energijom kao verovatno objašnjenje.

Simptomi i zanci
Klinički i biohemijski poremećaji u Fankonijevom sindomu posledica su
disfunkcije tubula i osnovne bolesti. Glavni i konstantni znaci su
generalizovana renalna aminoacidurija, renalna glikozurija i
hipofosfatemija. Hipofosfatemija zbog smanjene tubulske reapsorpcije
fosfata (TRP) samo je u početku praćena hiperfosfaturijom, a kasnije
ekskrecija fosfata urinom zavisi od unosa fosfata hranom. TRP u zdrave
dece iznosi 80-95%, a znatno niže vrednosti nalaze se kod bolesnika sa
Fankonijevim sindromom. Parathormon smanjuje reapsorpciju fosfata, ali
njegova uloga u ovoj bolesti nije jasna. Vitamin D i njegovi metaboliti
takođe utiču na metabolizam fosfata. U bolesnika sa Fankonijevim
sindromom smanjena je konverzija 25 (OH) D 3 u 1,25 (OH)2 D3. Kao
174

posledica hipofosfatemije i niskih nivoa 1,25 (OH)2 D3 u krvi javljaju se

promene na kostima – vitamin D-rezistentni rahitis koji u nelečenih
bolesnika dovodi do deformiteta i fraktura kostiju i zastoja u rastu.
Hiperhloremijska metabolička acidoza sa normalnom sposobnoššu
acidifikacije urina rezultat je smanjene reapsorpcije bikarbonata u
proksimalnom tubulu (proksimalna RTA). Ponekad postoji i defekt u
distalnoj acidifikaciji koji je posledica dugotrajne hipokalijemije ili
nefrokalcinoze koje oštećuju distalni tubul.
Gubici Na i K urinom mogu da dovedu do značajnih problema. Smanjena
reapsorpcija Na u proksimalnom tubulu karakteristična za Fankonijev
sindrom, prouzrokuje sekundarni gubitak K. Renalni gubitak soli dovodi do
hronične kontrakcije volumena ekstraćelijske tečnosti i stimulacije sistema
renin - angiotenzin- aldosteron, što je praćeno povećanom ekskrecijom K.
Osim toga, povećani priliv Na u distalni nefron i njegova pojačana
reapsopcija u ovom segmentu udružena je sa pojačanom sekrecijom K
(izmena Na i K), gubitkom K urinom i sledstvenom hipokalijemijom.
Hipokalijemija izaziva mišićnu slabost i može da bude uzrok iznenadne
smrti.
Poliurija, polidipsija i česte epizode dehidracije praćene febrilnošću
uobičajeni su simptomi. Poliurija je posledica osmotske diureze zbog
gubitaka elektrolita urinom. Ponekad postoji i poremećaj koncentracione
sposobnosti bubrega, naročito kod dugotrajne hipokalijemije.
Zaostajanje u rastu često je u bolesnika sa Fankonijevim sindromom i
posledica je dejstva više ćinilaca. Hipofosfatemija, poremečaj metabolzma
vitamina D i acidoza mogu da uspore rastenje. Hronična hipokalijemija i
kontrakcija volumena ekstraćelijske tečnosti su dodatni faktori.
Urikozurija dovodi do hipouricemije. Proteinurija je minimalna. Proteini u
urinu su male molekulske težine (tubulska proteinurija).
Primarni Fankonijev sindrom ispoljava se obično u prvih 6-12 meseci
života. Zaostajanje u rastu, rekurentna dehidracija i rahitis uprkos
adekvatnog unosa vitamina D su najkonstantniji znaci. Povraćanje,
poliurija, nenepredovanje kao i karakteristični biohemijski poremećaji
takođe su česti. Jačina glomerulske filtracije obično je normalna u
 175

detinjstvu, mada neki bolesnici razvijaju hroničnu insuficijenciju bubrega

10-30 godina posle pojave prvih simptoma.
Bolesnici sa cistinozom prezentuju se u uzrastu oko 6 meseci sličnim
simptomima kao i oni sa primarnim Fankonijevim sindromom. Evolucija
bolesti kod cistinoze i sindroma Lowe je slična – Fankonijev sindrom
postaje manje izražen kada se kasnije u detinjstvu razvije progresivna
bubrežna insuficijencija. Kod drugih metaboličkih bolesti (intolerancija
fruktoze, galaktozemija, tirozinemija) Fankonijev sindrom se povlači kada
se prekine sa unosom nepoželjne hrane.

Terapija
Lečenje primarnog Fankonijevog sindroma je simtomsko. Hipofosfatemija
se tretira oralnom primenom neutralnih fosfata u početnoj dozi od 10–
50mg/kg /dan (1-3 g /dan), a ako postoji rahitis dodaje se i 1,25 (OH)2 D 3.
Acidoza se koriguje oralnim davanjem alkalija, bikarbonata ili citrata. Zbog
hipokalijemije deo alkalija se daje u obliku kalijumovih soli (mešavina Na i
K citrata- Schollova solucija).
Terapija Fankonijevog sindroma kod metaboličkih bolesti sastoji se u
lečenju osnovne bolesti kada je to moguće .

Tabela 1.
Uzroci Fankonijevog sindroma

Hereditarni Stečeni

Idiopatski Teški metali

Lekovi ( gentamicin,
Cistinoza cisplatinum,azatioprin)
Galaktozemija Hemikalije (maleinska
kiselina)
Intolerancija fruktoze Multipni mijelom
Tirozinemija Amiloidaza
Wilsonova bolest Nefrotski sindrom
176

Sindrom Lowe Transplantacija bubrega

Glikogenoza Mezenhimni tumori
Deficijencija citohrom
c oksidaze
 177

Cistinoza

Cistinoza je autozomno-recesivno nasledno oboljenje koje se odlikuje

nagomilavanjem aminokiseline cistina u ćelijskim lizozomima zbog
poremećaja u transportu cistina iz lizozoma u citozol. Cistin se akumulira u
različitim koncentracijama u ćelijama mnogih tkiva: bubreg, jetra,
sluzokoža rektuma, kornea, konjuktiva, iris, retina, limfni čvorovi, kostna
srž, slezina, leukociti, mišići.
Cistinoza se javlja u 3 oblika: infantilna-nefropatska, adolescentna ili
intermedijarna i adultna ili benigna. Kod dece sa infantilnim oblikom prvi
simptomi su poliurija, poldipsija, dehidracija, rekurentna febrilnost i
nenapredovanje u uzrastu od 6–10 meseci. Rahitis i zastoj u rastu
evidentni su obično posle navršene prve godine. Klinički i biohemijski
poremećaji rezultat su Fankonijevog sindroma zbog nagomilavanja cistina
u bubregu. Glomerulska funkcija prvih nekoliko godina je normalna, a
zatim dolazi do progresivnog smanjivanja funkcije do terminalne bubrežne
insuficijencije obično pri kraju prve decenije žvota. Fotofobija se razvija
zbog deponovanja kristala cistina u kornei i konjuktivi između 3. i 6.
godine. Retinopatija se javlja kasnije, ali može dovesti do smanjenja vida i
slepila. Mentalni razvoj je normalan. Adolescentni oblik karakteriše
nekompletan Fankonijev sindrom i sporija progresija oštećenja funkcije
bubrega.
Kod bolesnika sa benignom formom nisu zahvaćeni bubrezi ni retina, a
kristali cistina otkrivaju se u kornei obično slučajno biomikroskopskim
pregledom.
Dijagnoza se može postaviti nalazom kristala cistina u kornei početkom
druge godine života. Moguća je i prenatalna dijagnoza otkrivanjem cistina
u ćelijama dobijenim amniocentezom. Terapija prva dva oblika sastoji se u
korekciji acidoze, vodeno - elektrolitnih poremećaja i rahitisa. Lečenje
cisteaminom smanjuje sadržaj cistina u leukocitima i usporava progresiju
bubrežne insuficijencije. Posle transplantacije, funkcija bubrega se
normalizuje. Međutim, bolesnik ostaje niskog rasta i ima fotofobiju.
178

FAMILIJARNI HIPOFOSFATEMIČNI RAHITIS

("Vitamin D rezistentni " rahitis)

Najčešći nasledni oblik rahitisa je X–vezani hipofosfatemični rahitis.

Hipofosfatemični rahitis u dece je sistemski poremećaj u kojem defekt
reapsorpcije fosfata u proksimalnom tubulu dovodi gubitka fosfata urinom
i sledstvene hipofosfatemije. Koncentracije Ca i parathormona u plazmi su
normalne. Alkalna fosfataza je povišena, tubulska reapsorpcija fosfata
(TRP) je ispod 85% pri niskom nivou fosfata u plazmi. Nivoi 1,25(OH)2 D3 u
krvi su u normalnim granicama. Poremećaj metabolizma vitamina D je u
tome, što su koncentracije 1,25 (OH)2 D3 neproporcionalno niske u
uslovima hipofosfatemije, koja je snažan stimulus za povećanu renalnu
produkciju aktivnih metabolita vitamina D. Smatra se da je ovaj oblik
rahitisa rezultat dva fiziološka poremećaja: tubulske fosfaturije i odsustva
ogovarajuće povećane sinteze bubrežnog enzima 1 - alfa hidroksilaze koja
produkuje 1,25 (OH )2 D3.
Poremećaj se klinički ispoljava zaostajanjem u rastenju, neproporcionalno
niskim rastom (kratke noge), deformitetima kostiju, radiološkim znacima
rahitisa, ali bez mišićne slabosti i tetanije. U lečenju se primenjuju fosfati i
1,25(OH)2 D3 sa ciljem da se normalizuje nivo fosfata u krvi, izleči rahitis i
ubrza rast, a da se pri tome izbegne hiperkalcemija.
Hereditarni hipofosfatemični rahitis sa hipercalciurijom je redak poremećaj
u kome je hipofosfatemija udružena sa povišenim nivoima 1,25 (OH) 2 D3 u
krvi i niskim nivoom PTH. Terapija oralnim fosfatima smanjuje bolove u
kostima, leči rahitis i omogućuje normalan rast i razvoj ( vidi poglavlje ....).
 179

NEFROGENI INSIPIDNI DIJBETES

("vazopresin ili ADH rezistentni")

Nefrogeni dijabetes insipidus (NDI) je poremećaj koji se odlikuje

smanjenom sposobnošću koncentrisanja urina zbog rezistencije tubula
bubrega na dejstvo antidiuretskog hormona (ADH). NDI se javlja kao
primarno nasledno oboljenje ili češće, u nizu poremećaja koji sekundarno
oštećuju koncentracionu sposobnost bubrega dovodeći do smanjenja
koncentracionog gradijenta medule (opstruktivna uropatija, hronični
pijelonefritis, tubulointersticijumski nefritis, hronična insuficijencija
bubrega, displazija bubrega, juvenilna nefronoftiza, nefrokalcinoza) ili
smanjujući efekat ADH na tubule (hipokalijemija, hiperkalcemija, litijum,
amfotericin B, analgezična nefropatija).

Kongenitalni nefrogeni dijabetes insipidus

Kongenitalni ili primarni NDI je retko nasledno oboljenje koje karakteriše

rezistencija bubrega na antidiuretsko dejstvo vazopresina. Genetska
istraživanja omogućila su u novije vreme razlikovanje dve hereditarne
forme NDI: X - vezani i autozomno-recesivni NDI. X - vezani NDI odlikuje
kompletna rezistencija tubula na ADH u muškaraca, a parcijalna u žena.
Klinički se ispoljava u prvim nedeljama života poliurijom, hipostenurijom,
polidipsijom, rekurentnom dehidracijom, epizodama neobjašnjive
febrilnosti, nenapredovanjem i razdražljivošću. Nelečeni bolesnici
zaostaju u rastu, a kod nekih se razvija mentalna retardacija.
Nenapredovanje i zaostajanje u rastu posledica su smanjenog unosa
hrane zbog prekomernog unosa vode koji izaziva anoreksiju i
povraćanje. Mentalna retardacija verovatno je rezultat ponavljanih
epizoda dehidracije. Dugotrajna poliurija može da dovede do dilatacije
pijelona i uretera što se otkriva ultrazvučnim pregledom ili intravenskom
urografijom.
180

Dijagnoza
Poliurija kod dehidriranog odojčeta i povećana koncentracija Na u serumu
ukazuju na poremećaj koncentrisanja urina. Za dokazivanje poremećaja
koncentrisanja i diferenciranje nefrogenog od centralnog insipidnog
dijbetesa koristi se test sa vazopresinom: DDAVP (1-desamino-8-D-arginin
vasopressin) aplikuje se intranazalno , a urin se skuplja u porcijama u
toku sledećih 5,5 sati. Maksimalna osmolalnost bilo koje porcije urina služi
kao pokazatelj koncentracione sposobnosti. Kod bolesnika sa NDI ne
dolazi do smanjenja volumena niti do porasta osmolalnosti urina koji
ostaje ispod 200 mOsm /kg .
Nivoi ADH u plazmi su normalni ili blago povišeni. Zbog hronične
dehidracije koncentracija Na u serumu može da bude iznad 170 mmol/l,
povećana je i koncentracija Cl, ureje i kreatinina. Adekvatna rehidracija
dovodi do normalizacuije nivoa ovih supstanci.
Primarni kongenitalni oblik NDI treba tazlikovati od sekundarnih ili
stečenih oblika koji su mnogo češći. Osmolalnost urina posle
administracije DDAVP u ovim stanjima uvek je veća nego kod
kongenitalnog NDI.

Patogeneza
Koncentrisanje urina zavisi od hipertoničnosti medule bubrega i
propustiljivosti tubula za vodu. Hipertona tečnost u intersticijumu medule
stvara se i održava protivstrujnim mehanizmom. ADH povećava
propustljivost završnog segmenta distalnog tubula i sabirnog kanalića za
vodu omogućujući njenu pasivnu difuziju u hipertonični intersticijum
medule. Oslobađanje ADH iz neurohipofize primarno je regulisano
promenama u osmolalnosti plazme, ali i neosmotskim stimulusima kao što
su promene u volumenu krvi ili distribuciji ekstaćelijske tečnosti. Dejstvo
ADH na ekskreciju vode počinje vezivanjem ADH za specifični receptor (V 2
receptor) na bazolateralnoj membrani tubulske ćelije.
 181

Interakcija ADH sa receptorom aktivira enzim adenilnu ciklazu i stimuliše,

ovim enzimom posredovano, stvaranje cAMP u ćeliji. cAMP indukuje niz
događaja koji na kraju rezultiraju povećanjem propustljivosti luminalne
membrane tubulskih ćelija. Na taj način se postiže difuzija slobodne vode
iz lumena u hipertonični intersticijum medule što dovodi do koncentrisanja
urina.
Eksperimentalne studije i ispitivanja učinjena kod bolesnika sa X-vezanim
NDI pokazala su da je NDI verovatno prouzrokovan odsustvom ili
nenormaćnošću bubrežnog V2 receptora. Nedavno je hipoteza, da je
defektni V2 receptor odgovoran za pojavu bolesti, dokazana identifikacijom
različitih mutacija gena za V2 receptor. Gen za V2 receptor lociran je u
distalnom regionu dužeg kraka X hromosoma: Xq28. Identifikovan je i drugi
gen (akvaporin 2 gen) koji kodira za ADH - senzitivne vodene kanale
apikalne (luminalne) membrane sabirnih kanalića bubrega. Akvaporin 2
(AQP2) gen lociran je u regionu 12q13 autosomnog hromozoma. NDI može
biti prouzrokovan i mutacijama AQP2 gena. Pošto se radi o autozomnom-
recesivnom tipu nasleđivanja, roditelji nemaju poremećaj koncentrisanja
urina, a bolest se ispoljava kod homozigota za mutirani AQP2 gen.

Terapija
Najvažnija mera u lečenju je obilan, neograničen unos vode kojim treba da
se nadoknade gubici urinom. Muškoj odojčadi treba nuditi vodu svaka 2
sata u toku dana i noći i brižljivo pratiti telesnu temperaturu, apetit i
rastenje. Međutim, često ne može da se postigne da deca unesu dovoljnu
količinu vode. Na smanjenje ekskrecije vode urinom povoljno utiču
restrikcija Na u hrani, diuretici i inhibitori sinteze prostaglandina
(indometacin). Hidrohlorotijazid (1-2mg/kg/ dan) ili njegova kombinacija sa
amiloridom, koji štedi kalijum (20 mg/1,73 m2) i indometacinom (1-2
mg/kg/dan) dovode do povećanja osmolalnosti i smanjenja volumena
izlučenog urina. Tijazidi dovode do gubitka Na i smanjenja volumena
ekstraćelijske tečnosti, što je zatim praćeno smanjenjem glomerulske
filtracije i zbog toga povećanom reapsorpcijom Na i vode u proksimalnom
tubulu. Zbog povećane reapsorpcije u proksimalnom, smanjen je priliv
182

vode u distalni tubul. Antidiuretsko dejstvo indometacina slično je dejstvu

tijazida i izraženije je kada se daje u kombinaciji sa ovim diureticima. Mada
mehanizam dejstva nije tačno poznat, izgleda da on deluje na sličan način
kao tijazidi (redukcija jačine glomerulske filtracije i povećana reapsorpcija
Na u proksimalnom tubulu).
U toku terapije diureticima treba kontrolisati K u plazmi i po potrebi
korigovati hipokalijemiju.

RENALNA TUBULSKA ACIDOZA

Bubrezi učestvuju u regulisanju acidobaznog sastava ekstraćelijske

tečnosti održavajući koncentraciju bikarbonata u plazmi na normalnom
nivou pomoću dva procesa: 1) reapsorpcije filtrovanih bikarbonata
(uglavnom u proksimalnom tubulu) i 2) ekskrecije jona vodonika u obliku
titrabilnog aciditeta (H + joni vezani za fosfate) i NH4 + jona (u distalnom
nefronu).
Renalna tubulska acidoza (RTA) je klinički sindrom u kojem, zbog
poremećaja acidifikacije, bubrezi ne mogu da održavaju normalnu
koncentraciju bikarbonata u plazmi. Sindrom se odlikuje hiperhloremijskom
metaboličkom acidozom sa normalnom anjonskom razlikom. Funkcija
glomerula obično je normalna. Na osnovu kliničke slike i patofiziologije RTA
se klasifikuje u tri glavna tipa: 1) proksimalna RTA (tip 2), 2) distalna RTA
(tip 1) i 3) hiperkalijemijska (tip 4). Kod nekih bolesnika postoji
kombinovana proksimalna i distalna ili distalna i hiperkalijemijska RTA. RTA
može da bude pirmarna (izolovana) ili sekundarna – zbog egzogenih uzroka
ili udružena sa bubrežnim ili opštim poremećajima, familijarna ili
sporadična.

Proksimalna RTA (tip 2)

Kod zdravih osoba, pri normalnoj koncentraciji bikarbonata u plazmi u

proksimalnom tubulu reapsorbuje se oko 85% (80-90%) filtrovanih
 183

bikarbonata, u distalnom preostalih oko 15%, tako da je ekskrecija

bikarbonata urinom zanemarljivo mala, a pH urina nizak.
Kod bolesnika sa proksimalnom RTA smanjena je reapsorpcija bikarbonata
u proksimalnom tubulu. Distalni mehanizmi acidifikacije su očuvani. Pri
veoma niskim vrednostima bikarbonata u plazmi urin je kiseo (pH ispod
5,5) i ekskrecija titrabilnog aciditeta (TA) i NH4+ jona je normalna.
Međutim, pri normalnoj koncentraciji bikarbonata u plazmi (kada se
alkalijama koriguje acidoza) više od 15% filtrovanih bikarbonata ne
reapsorbuje se u proksimalnom tubulu i prekomerne količine bikarbonata
stižu u distalni nefron. Ovo opterećenje prevazilazi ograničenu sposobnost
distalnog nefrona za reapsorpciju bikarbonata, tako da se javlja znatna
bikarbonaturija; ekskrecija neto kisleina ( TA + NH4+) se smanjuje i
razvija se metabolička acidoza.
Sa razvojem acidoze i padom koncentracije bikarbonata u plazmi, smanjuje
se količina bikarbonata koji se filtruju preko glomerula, a istovremeno i
količina koja se ne reapsorbuje u proksimalnom tubulu. Količina
bikarbonata koja stiže u distalni tubul sada je dovoljno mala, tako da može
da bude kompletno reapsorbovana: bikarbonaturija prestaje, pH urina se
smanjuje ispod 5,5 a neto ekskrecija kiselina se normalizuje. Znači, gubitak
bikarbonata je prolazni fenomen i stabilno stanje se ponovo uspostavlja
kada se koncentracija bikarbonata u plazmi stabilizuje na nivou koji je
ispod normalnog.
Prekomerni priliv Na (Na HCO3) iz proksimalnog tubula olakšava sekreciju K
u sabirnom kanaliću i sekreciju aldosterona, što može da dovede do
gubitka K.
Patogeneza proksimalne RTA nije potpuno razjašnjena. Kao mogući
mehnizmi navode se poremećaji transporta na apikalnoj membrani ili
bazolateralnoj membrani ili abnormalnost Na-K-ATP-aze ili inhibicija, deficit
ili izmenjena aktivnost enzima ugljen-anhidraze. (Tabela 1)
Proksimalna RTA je veoma retko oboljenje i može da se javi kao primarna ili
izolovana i sekundarna (tabela 1.). Prolazna, izolovana RTA obično počinje
u uzrastu odojčeta i nestaje posle 3.-4. godine. Familijarna (hereditarna)
184

RTA javlja se kao izolovana (verovatno dominantno nasledna, počinje u

detinjstvu i trajna je) ili u sklopu Fankonijevog sindroma.

Klinički i biohemijski poreme}aji

Najvažniji klinički znaci kod bolesnika sa početkom RTA u periodu odojčeta
ili malog deteta su zastoj u rastu (nizak rast) i nenepredovanje. Drugi
simptomi kod nelečenih bolesnika su poliurija, polidipsija, anoreksija,
povraćanje i razdražljivost. Rahitis i osteomalacija se javljaju samo kada je
unos Ca i vitamina D nedovoljan ili u Fankonijevom sindromu. Biohemijske
karakteristike su hiperhloremijska acidoza, normalan ili nizak K u serumu,
normalne serumske koncentracije i urinarna ekskrecija Ca i P i nizak pH
urina.

Klasična distalna RTA (tip 1)

Distalnu RTA karakteriše nesposobnost da se maksimalno smanji pH urina

(ispod 5,5) u toku sistemske, spontane ili indukovane acidoze.
Nesposobnost da se smanji pH urina ispod 6,0 dovodi do nepotpune
reapsorpcije bikarbonata u distalnim i sabirnim tubulima i trajne
bikarbonaturije, a ekskrecija titrabilnog aciditena i NH 4 je smanjena iz čega
rezultira metabolička acidoza. Urinarna anjonska razlika ( Na + + K+ - Cl-)
koja odražava koncentraciju NH4+ u urinu jednaka je nuli ili je pozitivna.
Ekskrecija bikarbonata urinom kod odraslih i starije dece obično je oko 5%
od filtrovane količine. Kod odojčadi i male dece gubitak bikarbonata je
mnogo veći (5-15%), tako da progresivna acidoza može da ugrozi život
nelečenih bolesnika.

Patogeneza
Kod zdravih osoba sekrecija H+ jona u distalnom nefronu rezultira
reapsorpcijom preostalih oko 15% bikarbonata smanjujući pH tubulske
tečnosti ispod 6,4. Kada je reapsorpcija bikarbonata kompletna,
 185

sekretovani H+ joni u lumenu tubula vezuju se sa glavnim

nebikarbonatnim puferima urina fosfatima (HPO4) i amonijakom (NH3)
stvarajući H2PO4 (titrabilni aciditet) i NH4+ koji se zatim ekskretuju urinom
dovodeći do njegove acidifikacije (pH ispod 5,5).
Kod bolesnika sa distalnom RTA smanjena je sekrecija H+ jona u distalnim i
sabirnim kanalićima. Mogući mehanizmi odgovorni za ovaj poremećaj su:
1) smanjena aktivna sekrecija H+ jona iz ćelije u lumen ("sekretorni"
defekt) zbog primarnog poremećaja H+ pumpe; 2) nesposobnost distalnog
nefrona da stvori i održava negativnu transtubularnu razliku potencijala
(smanjena elektronegativnost u lumenu koja normalno stimuliše sekreciju
H+ jona); 3) pasivno vraćanje sekretovanih H+ jona iz lumena u ćeliju ili
vraćanje HCO3 - iz ćelije u lumen zbog povećane propustiljivosti ćelijske
membrane ("gradijent" defekt).

Distalna RTA može da bude primarna (izolovana) ili sekundarna tj.

udružena sa brojnim sistemskim i bubrežnim poremećajima (Tabela 2).
Primarna distalna RTA je trajna i kod dece najčešće sporadična, ali može da
bude i autozomno-dominantno nasledna. Poremećaj acidifikacije ispoljen je
u ranom detinjstvu i nefrokalcinoza se razvija do 5. godine. Neki bolesnici
sa dominantno-naslednim oblikom imaju nekompletnu RTA: nemaju
spontanu acidozu, ali je pH urina visok i pri opterećenju kiselinom
ekskrecija TA abnormalno je niska.
Klinički i biohemijski poreme}aji
Početni simptomi u odojčadi su nenapredovanje, povraćanje, poliurija,
dehidracija, opstipacija. Zaostajanje u rastu izraženo je veoma rano.
Nefrokalcinoza je rana komplikacija i može se otkriti radiološkim
pregledom već u prvim mesecima života, ali se njena progresija do
obimnih kalcifikacija medule javlja samo kod bolesnika sa zakasnelom
terapijom tj. kada se ona uvede posle navršene 2.- 4. godine života.
Nefrolitijaza je češća kod odraslih nego kod dece. Hipokalijemija može da
izazove mišićnu slabost ili čak periodične paralize. Rahitis i osteomalacija
su retki kod dece mlađe od 2 godine i uglavnom se javljau kod dugotrajne
bolesti, odnosno kada se dijagnoza postavi kasno.
186

Laboratorijski nalazi pokazuju hiperhloremijsku metaboličku acidozu,

umerenu hiponatrijemiju i hipokalijemiju. Hiponatrijemija je posledica
smanjene reapsorpcije Na u distalnom nefronu. Hiperkaliurija i rezultirajuća
hipokalijemija posledice su sekundarnog hiperaldosteronizma koji se javlja
zbog kontrakcije volumena ekstraćelijske tečnosti zbog stalnog gubitka Na
i bikarbonata urinom. Kada se koriguje acidoza, kod mnogih bolesnika
urinarna ekskrecija Na i K se smanjuje, ali kod nekih ostaje nepromenjena.
Urinarna ekskrecija Ca i P je povećana, a citrata smanjena u acidozi.
Nefrokalcinoza i nefrolitijaza nastaju zbog hiperkalciurije, hipocitraturije i
visokog pH urina.
Koncentracija Ca u plazmi je normalna, a P snižena. Glomerulska funkcija
je normalna, ali se kod nelečenih bolesnika progresivno smanjuje zbog
nefrokalcinoze. Vrednost pH urina obično je 6-7, a ekskrecija TA i NH 4 + je
smanjena.

Hiperkalijemijska RTA (tip 4)

U ovom obliku hiperhloremijska metabolička acidoza udružena je sa

hiperkalijemijom. Poremećaj acidifikacije uglavnom je posledica smanjene
produkcije amonijaka u bubregu. U toku spontane ili indukovane acidoze
pH urina je ispod 5,5 ali je ekskrecija neto kiselina smanjena, uglavnom
zbog smanjene ekskrecije NH4+. Pri normalnoj koncentraciji bikarbonata u
plazmi reapsorpcija bikarbonata je blago smanjena. Nedovoljna produkcija
amonijaka i ekskrecija NH4+ posledica su hiperkalijemije, koja suprimira
renalnu amoniogenezu i transport NH4+ i deficijencije aldosterona ili
rezistencije tubula bubrega na aldosteron, što smanjuje sekreciju H+ jona
i K+ u sabirnim kanalićima. Smanjena ekskrecija amonijum jona izaziva
metaboličku acidozu (Tabela 3).
Hiperkalijemijska RTA najčešće se otkriva kod dece sa deficitom
aldosterona (hipoaldosteronizam) ili smanjenim reagovanjem distalnog
nefrona na aldosetron (pseudohipoaldosteronizam) bilo izolovanim ili
udruženim sa sa hroničnim oštećenjem bubrežnog parenhima i smanjenom
 187

jačinom glomerulske filtracije (Tabela 3). Nefrokalcinoza i nefrolitijaza su

odsutne, a koštane lezije viđaju se samo kod bolesnika sa uremijom.

Klinički i biohemijski poremećaji

Najvažniji klinički znaci su nenapredovanje, zaostajanje u rastu,

dehidracija, poliurija sa gubitkom soli i sledstvanom hiponatrijemijom,
hiperkalijemijom i hiperhloremičnom acidozom.
Kod dece sa poremećajima nadbubrežne žlezde nivo aldosterona u plazmi
je snižen, a nivo renina povišen. Hiporeninski hipoaldosteronizam sa RTA-
tip 4 najčešće se sreće kod dece sa opstruktivnom uropatijom i odraslih sa
dijabetskom nefropatijom ili hroničnim tubulointersticijumskim nefritisom.
Smanjenje sekrecije aldosterona posledica je smanjene sekrecije renina,
verovatno zbog destrukcije jukstamedularnog aparata kod oštećenja
bubrežnog parenhima.
Hiperkalijemijska RTA javalja se i kod odojčadi sa primarnim ili
sekundarnim pseudohipoaldosteronizmom (opstruktivna uropatija,
vezikoureteralni refluks i dr). Reninska aktivnost u plazmi i nivoi
aldosterona su povećani, dok su nivoi glikokortikoida normalni. Terapija
mineralokortikoidima je bez efekta i samo velike doze NaCl koriguju
kliničke i metaboličke poremećaje.

Dijagnoza RTA
Na renalnu tubulsku acidozu sumnja se kod bolesnika koji imaju stalnu
hiperhloremijsku acidozu sa normalnom anjonskom razlikom (Na + - Cl -
+
HCO3-) od 10-12 mmol/l, ako su isključeni drugi uzroci acidoze. Da bi se
procenio acodobazni status i urinarna acidifikacija u uzorku krvi treba
odrediti pH, PCO2, tCO2 i elektrolite i istovremeno u uzorku urina pH i
anjonsku razliku (Na+ + K+ - Cl-).
Negativna urinarna anjonska razlika ukazuje na proksimalnu RTA.
Definitivna dijagnoza se postavlja kada se posle opterećenja kiselinom
(NH4Cl) pH urina smanji ispod 5,5 a zatim se posle opterećenja Na-
bikarbonatom poveća uirnarna ekskrecija bikarbonata.
188

Kada je kod deteta sa hiperhloremijskom acidozom urinarna anjonska

razlika pozitivna treba da se posumnja na poremećaj distalne acidifikacije.
Ako je kalijum u plazmi nizak ili normalan, a pH uirna ne može da se
smanji ispod 5,5 ni posle opterećenja sa NH 4Cl ili posle davanja
furosemida, može se postaviti dijagnoza distalne RTA. Kada je kalijum u
plazmi povišen, a pH urina posle opterećenja sa NH 4Cl ispod 5,5 postavlja
se dijagnoza hiperkalijemijske RTA. Kod bolesnika sa distalnom RTA
ispitivanje treba da uključi i ultrazvučni pregled radi otkrivanja
nefrokalcinoze i merenje urinarne ekskrecije Ca i citrata. Kod
hiperkelijemijske RTA potrebno je da se izmeri jačina glomerulske filtracije
koja može da bude blago ili umereno smanjena, otkrije osnovna bolest
(nefropatija) i odrede nivoi renina i aldosterona u plazmi (Tabela 4).

Terapija RTA

Proksimalna RTA
Lečenje se sastoji u korekciji acidoze alkalijama. Doza alkalija (NaHCO 3 ili
Sholova solucija) zavisi od gubitaka i nekada je za korekciju potrebno
davati 10-20 mmol/kg/dan. Ovako veliki unos dodatno pogoršava
hipokalijemiju, pa se deo alkalija daje u obliku K soli. Kada se acidoza
uspešno koriguje povećava se brzina rastenja.

Distalna RTA
Kod nekih bolesnika sa distalnom RTA postoji teška hipokalijemija koju
prvo treba korigovati intravenskim davanjem kalijuma, a zatim oralno
primeniti NaHCO3.
Kod odojčadi i male dece lečenje se počinje sa 3 mmol/kg/ dan alkalija, a
zatim se doza povećava svakih 2-4 dana do normalizacije nivoa
bikarbonata u plazmi. Nadoknada K potrebna je kod nekih bolesnika i kada
se koriguje acidoza. Kod dece koja su zaostala u rastu terapija alkalijama
dovodi do ubrzanog rasta i ona mogu da dostignu normalnu telesnu
visinu.
 189

Hiperkalijemijska RTA
Kod hiperkalijemijske RTA prvo treba da se identifikuje uzrok, odnosno
osnovno oboljenje. Kod bolesnika sa deficitom aldosterona i gubitkom soli
bitna je brza korekcija hipovolemije, a zatim terapija održavanja
nadoknadom soli i mineralokotrikoidima (fludrokortizon).
Kod odojčadi sa pseudohipoaldosteronizmom dovoljna je samo nadoknada
NaCl. Bolesnicima sa hiporeninskim hipoaldosteronizmom i hroničnim
oboljenjima bubrega (smanjena glomerulska filtracija) povoljan efekat
postiže se davanjem mineralokortikoida uz istovremenu restrikciju unosa
K, povremenu primenu diuretika (furosemida ili tijazida) i ponekad manjih
doza NaHCO3 (1-2 mmol/kg/dan).

TUBULOINTERSTICUJUMSKI NEFRITIS
Vesna Nikolić

Tubulointersticijumski nefritisi su heterogena grupa bolesti koje primarno

pogađaju tubule i intersticijum bubrega za razliku od druge dve glavne
kategorije parenhimskih bolesti koje predominantno zahvataju glomerule,
odnosno krvne sudove bubrega. Tubulointersticijumski nefritis (TIN)
definiše se histološki prisustvom inflamacije u intersticijumu i patološkim
promenama u tubulima. Uzroci tubulointersticijumskog nefritisa su
mnogobrojni, ali uprkos različitoj etiologiji klinički simptomi i morfološke
promene su slične. TIN može da se javi kao primarni, kada je inflamacija
ograničena na tubule i intersticijum ili može da bude udružen sa drugim
bolestima bubrega (glomerulonefritis, opstruktivna uropatija,
vezikoureteralni refluks, cistične bolesti bubrega i drugo).

Akutni TIN
Akutni TIN je akutno inflamatorno oboljenje koje zahvata tubule i
intersticijum, ali ne i krvne sudove i glomerule bubrega. Bolest počinje
naglo razvojem akutne insuficijencije bubrega, poremećajima funkcije
tubula i nenormalnostima u sedimentu urina. Ako se dijagnoza postavi
190

rano i primeni odgovarajuće lečenje, u većini slučajeva dolazi do potpunog

oporavka.
Incidencija bolesti nije tačno poznata. Primarni TIN dokazan je biopsijom
bubrega kod 5% odnosno 7% dece sa akutnom bubrežnom
insuficijencijom (ABI).
Etiologija i patogeneza
Najvažniji uzroci akutnog TIN-a kod dece se infekcije i lekovi (najčešće
streptokok grupe A, beta laktamski antibiotici i nesteroidni antiinflamatorni
lekovi). Pored toga, akutni TIN može da se javi u raznim imunološkim
bolestima ili kao idiopatski kada uzrok ne može da se identifikuje ( Tabela
1, 2 i 3).
Patogeneza nije potpuno razjašnjena. Raspoloživi dokazi govore u prilog
učešća nekoliko imunskih mehanizama (humoralmih ili češće ćelijskih) u
nastanku akutnog TIN-a. Alergijska reakcija kasne preosetljivosti
najverovatnije je odgovorna za pojavu bolesti posle ingestije lekova, ali
mogući su i drugi mehanizmi (citotoksičnost posredovana T ćelijama, anti
- TBM antitela kod primene meticilina ili direktno toksično dejstvo leka).
Infekcija može da prouzrokuje inflamaciju u intersticijumu direktno,
invazijom bubrežnog parenhima (pijelonefritis) ili indirektno, kod
sistemskih infekcija. U oba slučaja imunske reakcije se javljaju kao odgovor
na prisustvo mikroorganizama. U nekim glomerulonefritisima, kao što su
lupus nefritis i membranoproliferativni glomerulonefritis, deponovanje
imunskih kompleksa na tubulsku bazalnu membranu (TBM) ili anti-TBM
antitela (membranozni glomerulonefritis, Goodpastureov sindrom) mogu
da pokrenu inflamatornu reakciju u intersticijumu. Kod sarkoidoze,
odbacivanja transplantata i većine idiopatskih formi TIN-a, uključujući i TIN
sa uveitisom, smatra se da ćelijski imunski odgovori imaju ulogu u
patogenezi.
Patologija
Histopatološki nalaz odlikuje edem u intersticijumu i inflamatorni infiltrat
koji se sastoji od limfocita, plazma }alija, eozinofila i ponekad neutrofila.
Tubuli pokazuju mestimi~ne dilatacije i nekroze. Glomeruli su normalni,
ukoliko TIN nije udru`en sa glomerulonefritisom.
 191

Klini~ka slika
Akutni TIN počinje naglo. Bolesnici se prezentuju nespecifičnim
simptomima kao što su malaksalost, anoreksija, gubitak u težini,
povraćanje i abdominalni bolovi, znacima akutne insuficijencije bubrega
(oligurične ili češće neoligurične) i/ili disfunkcije tubula i patološkim
sedimentom urina. Koncentracije ureje i kreatinina u serumu su povećane,
jačina glomerulske filtracije smanjena. Elektrolitni i acidobazni poremećaji
su rezultat disfunkcije tubula (Tabela 4). SE je ubrzana, postoji anemija,
leukocitoza i često eozinofilija. U urinu postoji proteinurija manja od
lg/24h, hematurija, leukociturija i ponekad eozinofili. Krvni pritisak je
normalan osim kod oligurične bubrežne insuficijencije. Bubrezi su
normalne veličine ili uvećani i hiperehogenog korteksa. Zavisno od uzroka
mogu biti prisutni i znaci infekcije ili sistemske alergijske reakcije (povišena
temperatura, makulopapulozni kožni raš, artralgije). Kod TIN-a izazvanog
infekcijom koji se prezentuje kao glomerulonefritis ili akutna insuficijencija
bubrega, prisustvo progresivne neoligurične insuficijencije, znaci
disfunkcije tubula, odsustvo latentnog perioda i normalan C 3 omogućuju
diferenciranje od akutnog poststreptokoknog glomerulonefritisa. Dijagnoza
se potvrđuje biopsijom bubrega .
Terapija
Lečenje se sastoji u korekciji vodenoelektrolitnih i acidobaznih poremećaja.
U retkim slučajevima potrebna je dijaliza. Otklanjane uzroka (lečenje
infekcije ili prestanak unošenja leka koji je mogući uzrok bolesti) obično
dovodi do oporavka funkcije bubrega. Kod bolesnika sa idiopatskim ili
lekovima izazvanim akutnim TIN-om, ako posle inicijalnih mera nema
poboljšanja ili se bubrežna funkcija pogoršava primenjuje se terapija
kortikosteroidima (pronizon 2 mg/kg/24h) ili ciklofosfamidom (2 mg/kg/ 24
h) u trajanju od oko 4 nedelje. Pošto deca obično brzo reaguju, doze
pronizona se posle 1-2 nedelje smanjuju ili se prelazi na alternantni režim
lečenja. Prognoza je kod većine dece odlična – do potpunog oporavka
bubrežne funkcije dolazi za nekoliko nedelja ili meseci. Međutim, ponekad
oporavak nije kompletan ili dolazi do progresije u hronični TIN.
192

Hronični TIN
Hronični TIN patohistološki karakteriše intersticijumska fibroza i atrofija
tubula, a klinički hronična insuficijencija bubrega.
Primarne kliničke manifestacije hroničnog TIN-a rezultat su smanjene
jačine glomerulske filtracije. Znaci disfunkcije tubula koji se nalaze kod
akutnog, postoje i kod hroničnog TIN-a. Jedini dokazi da se radi o hroničnoj
bolesti mogu se dobiti iz brižljivo uzete anamneze, kliničkog pregleda
(zaostajanje u rastu, rahitične promene, anemija, hipertenzivne
komplikacije) ili iz nalaza biopsije bubrega.
Podaci o incidenciji kod dece veoma su oskudni. Procenjuje se da je
hronični TIN uzrok terminalne bubrežne insuficijencije u oko trećine
bolesnika koji se leče u centrima za dijalizu, ali ako se isključi hronični TIN
udružen sa opstruktivnom uropatijom, učestalost kod dece je 6-8%.
Etiologija i patogeneza
Hronični TIN može da bude prouzrokovan brojnim etiološkim činiocima,
odnosno udružen sa različitim bolestima bubrega (Tabela 5). Najčešći
uzroci hroničnog TIN-a u odojčadi i dece su opstruktivna uropatija i
vezikoureteralni refluks često udružen sa infekcijom (Tabela 5).
Patogeneza lezija bubrega je različita i zavisi od prirode osnovnog
patološkog procesa. Procesi koji dovode do hroničnog oštećenja
intersticijuma mogu da budu primarno mehanički (vezikoureteralni refluks,
opstruktuvna uropatija) ili posledica infekcije (pijelonefritis). Najčešće su
oni udruženi. Pretpostavlja se da refluks sa visokim pritiskom (kod valvule
zadnje uretre) može da dovede do oštećenja tubulskih ćelija i na taj način
započne imunološki odgovor na Tamm – Horssfalov protein. Imunski
mehanizmi (humoralni ili ćelijski) mogu da učestvuju u nastanku hroničnog
TIN-a izolovanog ili udruženog sa glomerulonefritisom i drugim
progresivnim bolestima bubrega. Metabolički poremećaji ili izlaganje
teškim metalima ili nefrotoksinima mogu da pokrenu inflamatorni proces
menjajući normalnu funkciju ćelije ili precipitacijom u intersticijumu.
Ishemični i hipoksični poremećaji mogu da budu praćeni razvojem
hroničnog TIN-a, a takođe i neke hereditarne bolesti i maligne neoplazme.
 193

Patologija
Hronični TIN karakteriše intersticijumska fibroza, inflamatorni infiltrat koji
se sastoji pretežno od limfocita i plazma ćelija, ekstenzivna dilatacija i
atrofija tubula i parcijalna ili totalna skleroza glomerula.
Klinička slika
Hronični TIN se odlikuje sporo progresivnom insuficijencijom bubrega.
Početni klinički simptomi kao što su poliurija, nikturija, polidipsija i gubitak
u težini često se previde i bolest se obično otkriva kada je bubrežna
funkcija već značajno smanjena. Bolesnici su obično u blagoj hipovolemiji
zbog smanjene reapsorpcije vode. Hipertenzija i edemi su odsutni. Ako se
bolest otkrije veoma kasno postoje znaci odmakle bubrežne insuficijencije:
bledilo, nauzea, povraćanje, hipertemzija, hipertenzivna retinopatija,
kongestivna srčana insuficijencija, nizak rast i rahitis. Laboratorijskim
ispitivanjem otkriva se anemija; urin je hipo ili izostenuričan, postoji
tubulska proteinurija, leukociturija i hematurija ili češće, normalan
sediment urina. Znaci disfunkcije proksimalnih i/ili distalnih tubula mogu se
otkriti dosta rano. Ultrazvučnim pregledom nalaze se mali bubrezi,
opstruktivne ili druge anomalije. Za procenu funkcije bubrega kao i za
detekciju ožiljnih promena mogu da se koriste izotopske metode
(dinamska, odnosno statička scintigrafija bubrega).
Terapija
Prirodni tok hroničnog TIN-a odlikuje progresija do terminalne insuficijencije
bubrega. Simtpmsko lečenje u početku sastoji se u korekciji acidobaznih i
vodenoelektrolitnih poremećaja, a u terminalnom stadijumu primenjuje se
hronična hemodijaliza. Ako se proceni da je još uvek moguća stabilizacija ili
oporavak bubrežne funkcije, hirurški se koriguje opstruktivna uropatija ili
vezikoureteralni refluks.

Tabela 1

Etiološka klasifikacija akutnog TIN-a

194

Idiopatski
TIN udrućen sa infekcijom
TIN udrućen sa lekovima
TIN u imunološkim bolestima
izolovani
udružen sa glomerulonefritisom

Tabela 2
Akutni TIN udružen sa infekcijom
Infekcija bubrežnog parenhima Virusi
(akutni pijelonefritis i dr.) Epstein- Barr
Citomegalovirus
Hanta virusi
Sistemske infekcije Herpes simplex
Bakterije Hepatitis B virus
HIV
streptokok grupe A Rubeola
pneumokok
mikobakterije Drugi
leptospira Treponema pallidum
difterija Toxoplasamosis

Tabela 3
Akutni TIN udružen sa lekovima
Antimikrobni lekovi Analgetici i antiinflamatorni lekovi
Penicilin i derivati Indometacin
Cefalosporini Ibuprofen
Chloramphenicol Naproxen
Gentamicin Diclofenac
Eritromycin Aspirin
Rifampin Phenacetin
Vancomicin Paracetamol
Sulfonamidi Diuretici
 195

Izoniazid Tiazidi
Nitrofurantin Furosemid
Acyclovir Antikovulzivi
Drugi lekovi Carbamazepin
Alopurinol,Cimetidin, Phenobarbiton
Kaptopril,Aldomet, Phenytoin
CyclosporinA, Azatioprin Diazepam
Tabela 4
Znaci disfunkcije tubula

Proksimalni tubul Distalni tubul i sabirni duktus

Glikozurija Hiperkalijemijska RTA

Aminoacidurija Povećana frakciona ekskrecija Na
Fosfaturija Hipostenurija
Proksimalna RTA Nefrogeni insipidni dijabetes
Tubulska proteinurija

Tabela 5
Etiološka klasifikacija hroničnog TIN-a

Lekovi Teški metali Hereditarne i metaboličke bolesti

Aspirin Olovo Alportov sindrom

Phenacetin Živa Cistinoza
Phenylbutazon Kadmijum Nefronoftiza
Litium Policistična bolest bubrega
Wilsonova bolest
Idiopatski TIN Hiperkalcemija
Hipokalijemija
Infekcije Hiperoksalurija
Hronični pijelonefritis
Sistemske infekcije Urološki i drugi poremećaji
196

Opstruktivna uropatija
Vezikoureteralni refluks
Imunološke bolesti Kalkuloza
Glomerulonefritis Neoplazme
Odbacivanje transplantata Radijacija
Hronični aktivni hepatitis Endemska nefropatija
Sjogrenov sindrom Hipoksični poremećaji
UMOKRAVANJE KOD DECE

Funkcionalni poremecaji mokrenja i monosimptomatska nocna

enureza

Ocuvanje kontinentnosti je osnovna funkcija struktura donjih

urinarnih puteva. Vezikoutralna jedinica , u interreakciji sa spoljašnjim
sfinkterom uretre i mišicima pelvicnog dna, a pod kontrolom nervnog
sistema, omogućava zadržavanje adekvatne kolicine urina u bešici ali i
njegovu efikasnu i kompletnu evakuaciju u socijalno prihvatljivim uslovima.
Funkcija donjih uretralnih puteva (detruzor i vrat mokracne bešike i
mehanizmi spoljašnjeg sfinktera uretre) je pod kontrolom autonomnog,
perifernog i centralnog nervnog sistema. Simpaticka inervacija potice iz
neurona torakolumbalnog segmenta a parasimpaticka i somatska
inervacija od sakralnih segmenata kicmene mozdine. Intraspinalni putevi
prenose poruku od spinalnih centara do centara u mozdanom stablu, koji
su pod kortikalnom kontrolom, i nazad do spinalnih centara.
Uspostavlje kontinentnosti je razvojni proces uslovljen kako
somatskim i neurohumoralnim, tako i psihosocijalnim faktorima i
kulturološkim uslovima sredine. Kontrola mokrenja se kod novorodjencadi
ostvaruje uglavnom na spinalnom nivou. Mikcija zapocinje refleksno, kada
ispunjenost bešike dostigne kriticni kapacitet (oko 30 ml), a ponavlja se
nekoliko puta u toku jednog sata. Tokom prvih godina zivota postepeno se
povecava kapacitet bešike (kada inhibitorni centri u mozdanom stablu
pocinju da kontrološu mikciju). Istovremeno se razvija i kortikalna kontrola,
najpre kroz svest o ispunjenosti bešike, a nešto kasnije se razvija i
 197

sposobnost voljnog odlaganja mikcije. Na kraju se razvija i sposobnost da

se mikcija voljno zapocne i potpomogne, odnosno stice se voljni-adultni
obrazac kontrole mikcije. U periodu izmedju druge i cetvrte godine najveci
broj dece uspostavlja ovaj obrazac kontrole mikcije, odnosno uspostavlja
kontinentnost.
Oštecenje ,anatomsko ili funkcionalno, bilo kog segmenta slozene
funkcionalne celine, neophodne za uspostavljanje i ocuvanje
kontinentnosti dovodi do poremecaja mokrenja koji su po pravilu praceni
umokravanjem.
Etiološka klasifikacija poremecaja mokrenja kod dece je data na
tabeli br.1

FUNKCIONALNI POREMECAJI MOKRENJA

Prema etiološkoj klasifikaciji poremecaja mokrenja, funkcionalni

poremecaji mokrenja pripadaju grupi pormecaja u cijoj se osnovi nalazi
razvojni poremecaj nervne i psihološke kontrole mokrenja.
Funkcionalni poremecaji mokrenja su po pravilu praceni
umokravanjem po tipu funkcionalne uretralne inkontinencije.
Funkcionalna uretralna inkontinencija oznacava nevoljno oticanje
urina kroz uretru, pri cemu je mikcija nepotpuna i izmenjenih
karakteristika. Deca sa ovim tipom inkontinencije imaju ocuvan anatomski
integritet struktura donjih urinarnih puteva i pridruzenih nervnih struktura.
Poseban klinicki znacaj funkcionalnih poremecaja mokrenja je u
visokom stepenu ucestalosti njihove udruzenosti sa pnavljanim,
takozvanim nekomplikovanim urinarnim nfekcijama. Na kauzalno-
posledicni odnos funkcionalnih poremecaja mokrenja i ponavljanih
urinarnih infekcija ukazuje cinjenica da se po saniranju poremecaja
198

mokrenja urinarne infekcije više ne ponavljaju. Zbog rizika od oštecenja

gornjih urinarnih puteva i bubrega kod sve dece sa funkcionalnim
poremecajima mokrenja pracenih funkcionalnom inkontinencijom
neophodno je obaviti urografska i urodinamska ispitivanja, na osnovu kojih
se moze postaviti precizna dijagnoza poremecaja i obaviti pravilan izbor
terapijskog protokola.
Na osnovu klinickih i urodinamskih karakteristika izvršena je
klasifikacija funkcionalnih poremecaja mokrenja na dva osnovna tipa:
sindrom urgencije/urgentne inkontinencije i disfunkcionalno mokrenje
( tab.2 ).
Poznavanje razvojnih faza sticanja kontinentnosti omogucava
razumevanje osnovnih tipova funkcionalnih poremecaja mokrenja. Kljucna
uloga u kontroli funkcije donjih urinarnih puteva pri uspostavljanju i
odrzanju kontinentnosti je razvoj centralne inhibicije na kontrakcije
detruzora u fazi punjenja mokracne bešike. Ukoliko se ne razvije centralna
inhibicija na neinhibirane kontrakcije detruzora u ranoj fazi punjenja
mokracne bešike vec dete pokušava da odlozi mikciju i ostane suvo
voljnom kontrakcijom mišica pelvicnog dna, uz manevre koji dodatno
spolja povecavaju pritisak na uretru, dolazi do razvoja sindroma
urgencije/urgentne inkontinencije. Ukoliko se povecana aktivnost mišica
pelvicnog dna odrzava tokom mikcije nastaje disfunkcionalno mokrenje.
Dakle, u osnovi funkcionalnih poremecaja mokrenja i funkcionalane
inkontinencije koja ih prati, nalazi se neodgovarajuci odgovor na impulse iz
bešike i uretre.
U lecenju dece sa funkcionalnim poremecajima mokrenja i pratecom
funkcionalnom inkontinencijom najznacajnije mesto priprada kognitivnim
protokolima kojima se dete uci kada, kako i koliko cesto da mokri. Za
uspešnost ovih protokola neophodan je odgovarajuci kognitivni kapacitet
deteta, a pre svega visoka motivisanost deteta i roditelja, kao i izgradjen
visok stepen poverenja terapeut-dete-roditelj-terapeut. Kognitivna terapija
se nekad sprovodi kao monoterapija, ali najcešce u kombinaciji sa
farmakoterapijom. U farmakoterapiji najznacajnije mesto pripada
oksibutininu (oxybutinin hydrochloride) koji ima antimuskarinsko i direktno
 199

spazmoliticko dejstvo na glatknu muskulaturu urinarnih puteva i detruzor.

ravdanja, Kod neke dece, iopravdanja ima i primena alfa blokatora i
miorelksanata, ali se njihova primena , bar za sada, ne nalazi u
standardnim protokolima za lecenje funkcionalnih poremecaja mokrenja
kod dece.
Prognoza dece sa funkcionalnim pormecijima mokrenja u velikoj meri
zavisi od ranog prepoznavanja i pravilne dijagnoze poremecaja, kao i
pravilnog izbora terapije i doslednosti u njenom sporovodjenju. Ukoliko je
poremecaj rano prepoznat, a terapija sprovedena po preporucenim
prinicipima, prognoza, u smislu uspostavljanja zrelog obrazca kontrole
kontinentnosti i prestanka umokravanja, je povoljna u oko 90% dece.
Ukoliko se poremecaj ne prepozna na vreme i ne sprovede adekvatna
terapija, u dece sa genskom predispozicijom moze doci do progresije
poremecaja ka najtezim formama koje vode oštecenju parenhima
bubrega.

ENUREZA
Enureza se klasicno definiše kao dnevno (dnevna enureza) i/ili nocno
(nocna enureza) umokravanje kod dece starije od 5 godina bez
kongenitalnih anomalija ili stecenih oštecenja ili oboljenja nervnog sistema
i urinarnih puteva.
Primarna enureza oznacava da kontrola mokrenja nikada nije ni
uspostavljena (u anamnezi ne postoji postoji podatak da je dete bilo suvo
duze od 6 meseci ).
Sekundarna enureza oznacava gubitak prethodno uspostavljene
kontrole mokrenja (dete je bilo suvo duze od 6 meseci ).
Prema savremenim definicijama pojam enureza se koristi kao
sinonim za monosimptomatsku nocnu enurezu, a akcenat u definiciji
enureze kod dece koja se umokravaju stavlja se na ocuvanost funcije
mokracene bešike. Enureza , dakle, oznacava umokravanje uz kompletno
ocuvanu funkciju mokracne bešike , kako u fazi punjenja, tako i u fazi
praznjenja. Mikcija je potpuno normalnih karakteristika ali u socijalno
neprihvatljivim uslovima.
200

MONOSIMPTOMATSKA NOCNA ENUREZA

Monosimptomatka nocna enureza oznacava izolovanu primarnu

nocnu enurezu bez znakova funkcionalnog poremecaja mokrenja.
Monosimptomatsku nocnu enurezu ima oko 20-25% dece uzrasta 5
godina. Sa uzrastom ovaj se procenat smanjuje, da bi oko 1% dece
nastavio da se umokrava i u adultnom periodu.
Etiologija poremecaja nije sasvim razjašnjena. Od znacaja mogu biti
sladeci faktori:
 Porodični i genski faktori : kod 40% dece sa
monosimptomatskom nocnom enurezom postoji podatak o
enurezi jednog roditelja, a cak kod 70% dece o enurezi nekog od
srodnika. Enureza je cešca medju jednojajnim u odnosu na
dvojajne blizance.
 Psihološki faktori : deca sa monosimptomatskom nocnom
enurezom su dobro adaptirana deca, sa istim emocionalnim i
problemima u ponašanju kao i deca istog uzrasta koja se ne
umokravaju. Psihološki problemi kod ove dece, ako se pojave,
pre su posledica nego uzrok umokravanja. Deca sa sekundarnim
nocnim umokravanjem imaju više psiholoških lema i problema u
ponašanju u odnosu na svoje vršnajake sa monosimptomatskom
nocnom enurezom kao i u odnosu na vršnajake bez enureze.
 San : deca sa monoasimptomatskom nocnom enurezom
tokom sna prolaze iste faze i u svakoj od njih provode jednako
dug period vremena kao i deca bez enureze. Medjutim, deca sa
enurezom imaju viši prag budjenja, odnosno imaju »tvrd« san i
teze se bude, nego deca bez enureze.
 Kapacitet mokraćne bešike: kod dece sa monosimptomatskom nocnom
enurezom funkcionalni kapacitet bešike je nešto nizi nego kod dece bez enureze.
Znacaj ovog nalaza nije sasvim jasan, jer se kod dece koja su
prestala da se umokravaju ne povecava funkcionalani kapacitet mokracne bešike.
 Aktivnost mokraćne bešike: u toku sna, a posebno u nekim
fazama sna, nešto je veca nestabilnost bešike ( neinhibirane
 201

kontrakcije ) kod dece sa enurezom u odnosu na decu bez

enureze.
 Antidiuretski hormon: najveci broj dece sa enurezom ima
poremecaj u cirkadijalnom ritmu lucenja antidiureznog hormona.
Dokazana je njegova smanjena sekrecija u toku sna.
 Urinarne infekcije: urinarne infekcije nisu od znacaja za
nastanak primarne enureze, iako deca sa urinarnim infekcijama
mogu imati sekundarno nocno umokravanje .
 Udruženost sa atopijom: opisuje se udruzenost enureze sa
opstrukecijom gornjih respiratornih puteva ( hipertroficne tonzile,
adenoidi, alergijski rinitis), alergijskom astmom, alergijom na
hranu, ali kauzalna veza nije potvrdjena.

Monosimptomatska nocna enureza ima povoljnu prognozu, sa spontanim

izlecenjem po stopi od l5% godišnje. Deca sa ovim poremecajem mokrenja
nisu u riziku za razvoj anomalija gornjih urinarnih puteva niti u riziku od
nastanka oštecenja parenhima bubrega.
S obziron na benignu prirodu poremecaja , kod dece sa
monosimptomatskom nocnom enurezom nisu indikovana ni urografska ni
urodinamska ispitivanja.
Dijagnoza se postavlja na osnovu minuciozno uzete anamneze, fizikalnog
pregleda, dnevnika mokrenja, procene funkcionalnog kapaciteta besike, a
verovatno je da ce u skorijoj buducnosti dijagnoza biti postavljana na
osnovu genotipa.
Od brojnih terapijskih protokola opravdana je primena sledecih:
 Kondicionirana terapija: primenom aklarma se postize izlecenje
kod 65%-100% dece, a ponovna pojava enureze je moguca kod 9%-47%
dece. Vezbe mokrenja upotpunjuju ovu terapiju, kao i odredjeni
higijensko-dijetetski rezim. Terapija se sprovodi kao monoterapija ili u
kombinaciji sa farmakoterapijom.
 Fatmakoterapija: celishodna je samo primena dezmopresina,
sintetskog analoga vazopresina. Izlecenje se postice kod 50%-80%
dece, ali je recidiv po ukidanju terapije dosta cest ( cak do 60% ).
 202

Primena triciklicnih antidepresiva se zbog nezeljenih efekata ne

preporucuje u terapiji monosimptomatske nocne enureze. Psihoterapijom i
akupunkturom se postize godišnji procenat izlečenja identican procentu
spontanog izlecenja.

Tabela br.1
UZROCI POREMECAJA MOKRENJA KOD DECE

I POREMECAJI NERVNE I PSIHOLOŠKE KONTROLE

KONGENITALNE MALFORMACIJE CNS:

mijelodisplazija
okultni spinalni disrafiza
agenezija sakruma
RAZVOJNI PORMEĆAJI:
sindrom urgencije/urgentne inkontinencije
disfunkcionalno mokrenje
mentalna retardacija
sindromi slicni sindromu poremecaja paznje
STEČENA STANJA:
cerebralna paraliza
progresivna degenerativna oboljenja CNS
tumori
vaskularni poremecaji

II POREMECAJI U FUNKCIJI GLATKE I POPRECNOPRUGASTE

MUSKULKULATURE
 203

KONGENITALNA STANJA:
Duchenn-ova mišicna distrofija
neuronalna displazija- sindom megakolon-megavezika
STEČENA STANJA:
hronicna distenzija mokracne bešike
fibroza detruzora

III STRUKTURNE ANOMALIJE

KONGENITALNA STANJA:
ekstrofija mokracne bešike
epispadija
hipospadija
ureterocela
vezikoureteralni refluks
sindrom 'prune-belly'
ektodermalna displazija
STEČENA STANJA :
trauma
jatrogeno

Tabela br.2

FUNKCIONALNI POREMECAJI MOKRENJA KOD DECE

I SINDROM URGENCIJE/ URGENTNE INKONTINENCIJE

II DISFUNKCIONALNO MOKRENJE
 Stakato tip
 Frakcionisani tip
 Sindrom lenje bešike
204

Nefrolitijaza i nefrokalcinoza
Amira Peco-Antic

Definicija
Prisustvo cvsrtog, kristalizovanog materijala u urinarnim putevima se
oznacava kao nefrolitijaza. Cvrsta tela koja se formiraju u urinarnim
putevima se nazivaju kamenci ili, prema latinskom izrazu, kalkulusi.
Povecan sadrzaj kalcijuma u bubreznom parenhimu nosi naziv
nefrokalcinoza. Ponekad se nefrolitijaza i nefrokalcinoza nalaze udruzene.

Epidemiologija
Arheoloski nalazi pruzaju dokaze da nefrolitijaza od davnina prati ljudski
rod. Prvi opisi nefrolitijaze i njenog lecenja pomocu biljaka, nalaze se u
knjizi Pitija Starijeg "Naturalis historia". Prevalenca nefrolitijaze kod dece
zavisi od geografskih, kulturnih i socio-ekonomskih uslova. Najveca njena
ucestalost, pracena sa dominacijom kamenaca amonijum-urata u
mokracnoj besici, nalazi se u nerazvijenim zemljama. Ovo se dovodi u vezu
sa niskoproteinskom hranom bogatom cerealijama i pirincom, smanjenim
unosenjem vitamina A i B6, magnezijuma i fosfata, zatim povecanim
gubitkom tecnosti u uslovima visokih spoljnih temperatura kao i cestim
parazitnim urinarnim infekcijama.Ta tzv.endemska kalkuloza je cesta u
 205

Turskoj i zemljama Dalekog Istoka, narocito u Tajlandu. Nasuprot tome, ona

je retka u Evropi i Severnoj Americi gde se kalkuloza kod dece javlja
pretezno kao posledica infekcije mokracnih puteva ( godisnja incidenca u
Engleskoj iznosi 1-2 /milion celokupne populacije), odnosno metabolickih
poremecaja ( najcesci uzrok kalkuloze kod dece u Skandinavskim zemljama
i u Americi).

Etiologija
U nastanku nefrolitijaze i/ili nefrokalcinoze ucestvuju: 1) urodjeni ili steceni
poremecaji metabolizma zbog kojih je pojacano izlucivanje nekih
metabolickih produkata urinom (urati, cistin, oksalati, kalcijum) ili je
promenjen pH urina, ili je smanjeno izlucivanje inhibitora kristalizacije; 2)
kongenitalne ili stecene opstruktivne anomalije mokracnih puteva koje
dovode do staze urina i njegove infekcije; 3) dijetalni i 4) jatrogeni faktori
( tabela 1).

Tabela 1:Uzroci nefrolitijaze i nefrokalcinoze kod dece

Nefrolitijaza Nefrokalcinoza
1.Metabolicki Medularna
Hiperkalciurija Distalna renalna tubulska acidoza
a) sa hiperkalcemijom Metabolicka hiperoksalurija
b) bez hiperkalcemije Hiperkalcemicna stanja
- distalna renalna tubulska Neonatalni Barrter sy.
acidoza Kortikalna
- idiopatska Tromboza bubrezne vene
hiperkalciurije:apsorptivna i renalna Kortikalna nekroza
Hiperoksalurija Hronicni glomerulonefritis
Metabolicka
Crevna Fokalna
Cistinurija Bubrezni apcesi
Hiperurikozurija Tuberkuloza
206

Primarna
Sekundarna
Idiopatska
Ksantinurija
2.Kao posledica infekcije i staze
Kongenitalne obstruktivne
anomalije
Vezikoureteralni refluks
Neurogena mokracna besika
Neneurogena disfunkcija
mokracne besike
Strano telo (kateter)
3.Jatrogena
Diuretici:furosemid, acetozolamid,
triamteren
Kalcijum glukonat, vitamin D
Kortikosteroidi,alopurinol,citotoksic
ni lekovi
4.Idiopatska
Hipocitraturija, hipomagneziemija,
hipopirofosfaturija i snizenje
glikozaminoglikana

Patogeneza
Bez obzira na etiologiju, bubrezni kamenci se formiraju kristalizacijom
jednog ili vise nerastvorljivih supstanci iz urina. U tome vaznu ulogu, pored
organskih ili neorganskih kristala, imaju organski matriks i inhibitori
kristalizacije. Talozenje i agregacija kristala i formiranje tzv. jedra kamena
nastaje kada se predje kriticni nivo rastvorljivosti, koji zavisi od
koncentracije odgovarajuce susptance u urinu (odredjena kolicinom te
supstance i volumenom urina), prisustva povoljnog pH urina i
odgovarajuceg organskog, glikoproteinskog matriksa, uz odsustvo ili
 207

smanjenu kolicinu prirodnih inhibitora kristalizacije (citrati,

pirofosfati,glutaminska, gamakarboksilna kiselina i niski nivoi odnosa
urinarnih koncentracija magnezijuma i kalcijuma odnosno natrijuma i
kalcijuma). Prisustvo infekcije i/ili staze urina pogoduje formiranju i
povecanju kamenaca. U tom smislu narocito se istice znacaj infekcija
mokracnih puteva izazvanih proteusom koji razlaze ureu i tako povecava
pH urina i koncentraciju amonijaka koji ulazi u sastav kamenaca.

Klinicke karakteristike

Najcesci povod da se kod dece otkrije nefrolitijaza jesu: urinarna infekcija,

hematurija, renalne kolike i bubrezna insuficijencija. Nefrokalcinoza je
sama po sebi asimptomatska i obicno se otkriva preko simptoma osnovne
bolesti ili poliurije.
Urinarne infekcije su predisponirajuci faktor za razvoj nefrolitijaze, narocito
one koje su izazvane proteusom. Medjutim, one se javljaju i kao posledica
nefrolitijaze. Neotkrivena, teska nefrolitijaza moze dovesti do pionefrosa i
hronicne opstruktivne nefropatije. Zbog toga kod dece koja imaju urinarnu
infekciju, narocito kada je ona uporna ili se cesto ponavlja, odnosno kada
je prouzrokovana proteusom, treba iskljuciti nefrolitijazu.
Hematurija mikroskopska ili, cesce makroskopska, koja se javlja posle
fizickih napora i pracena je bolom, upucuje na nefrolitijazu. U urinu se
nalaze najcesce, svezi, eumorficni eritrociti.
Renalne kolike su tipicne za akutnu opstrukciju urinarnih puteva koja je
najcesce izazvana kalkulusom. Medjutim, nefrolitijaza, narocito kad se
lokalizuju visoko u bubregu, ili nisko u predelu mokracne besike, moze biti
pracena putmulim bolovima u lumbalnom delu, odnosno u predelu donjeg
dela trbuha.
Bubrezna insuficijencija se moze ispoljiti akutno kao posledica nefrolitijaze
solitarnog, ili jedinog funkcionalnog bubrega kada zahteva hitnu
dijaganozu i lecenje. Dugotrajna nefrolitijaza komplikovana opstruktivnom
nefropatijom i hronicnim pijelonefritisom moze dovesti do hronicne
bubrezne insuficijencije.
208

Infektivni kalkulusi su odgovorni za 25% do 40% svih bubreznih

kamenaca. Javljaju kod dece mladje od 5 godina, s maksimalnom
incidencom u drugoj godini zivota. Cesci su (80%) kod decaka. Otkrivaju se
preko urinarnih infekcija (cesto rezistentne na antibiotsku terapiju),
lumbalnog bola i/ili hematurije, ali nije sasvim retko da se dijagnostikuju
tek u fazi pionefrosa kada su sistemski simptomi (malaksalost, slabo
napredovanje i sl.), glavne manifestacije bolesti. Kamenci su obicno
lokalizovani u predelu bubrezne karlice (85%), cesce na levoj strani.
Ponekad se nalaze u urinu kao trosna belicasta masa, nalik na zubnu
pastu. Sastoje se od organskog matriksa u kojem predominira Tamm-
Horsfallov glikoprotein. Kristalnu frakciju sacinjavaju magnezijum-
amonijum-fosfat (struvit) i kalcijum-fosfat (apatit). Kod skoro polovine
bolesnika otkriva se anomalija urinarnih puteva, a ponekad se kao
epifenomen nalazi granicna, ili blaga hiperkalciurija.
Metabolicka kalkuloza
Hiperkalciurija je najcesci uzrok metabolicke kalkuloze. Kod dece je redje
posledica hiperkalcemije koja se nalazi kod : hronicne kortikosteroidne
terapije, hipervitaminoze D, imobilizacije, primarnog hiperparatireoidizma,
idiopatske hiperkalcemije, hipotireoze,alkaptonurije, indikanurije,
hipofosfatazije i tumora. Hiperkalciurija bez hiperkalcemije moze biti
idopatska, kod pojacane demineralizacije kostiju usled imobilizacije,
Cushing-ovog sindroma, metastaza u kostima i kod bubreznih tubulskih
bolesti kao sto su distalna renalna tubulska acidoza, Barrterov sindrom i
Wilson-ova bolest. Idiopatska hiperkalciurija se javlja u oko 6% opste
populacije dece. Njena etiopatogeneza nije sasvim razjasnjena. Izdvojena
su njena dva oblika: apsorptivna hiperkalciurija, kod koje je povecana
crevna apsorpcija kalcijuma i renalna hiperkalciurija, kod koje je smanjena
renalna (tubulska) reapsorpcija kalcijuma.
Hyperoksalurija moze biti: a) primarna, kao autozomno recesivno-nasledna
bolest koju karakterse povecano izlucivanje oksalata urinom (> 1 mmol/24
h/1,73 m2), nefrolitijaza i precipitacija kalcijum-oksalata u bubreznom
parenhimu, odgovorna za razvoj terminalne bubrezne insuficijencije, i b)
crevna, posledica obolenja tankog creva, pre svega terminalnog ileuma. U
 209

ovom slucaju hiperoksalurija je posledica povecane crevne reapsorpcije

oksalata iz hrane jer izostaje inhibitorni efekat kalcijuma posto se on
precipitira neresorbovanim slobodnim masnim kiselinama u kalcijumove
sapune.
Cistinurija nastaje kao posledica naslednog tubulskog poremecaja
reapsorbcije dibazicnih aminokiselina cistina, ornitina, arginina i lizina.
Cistinurija uz pH urina manji od 7,5 dovodi do nefrolitijaze koja, ako se ne
leci, moze izazvati tesko bubrezno ostecenje.
Uratni kalkulusi su kod dece najcesce posledica hiperuricemije u sklopu
povecane destrukcije tumora ( "sindrom lize tumora") ili urodjenih
poremecaja metabolizma urata (deficit hipoksantin guanin
fosforiboziltransferaze i glikoza 6-fosfat dehidrogenaze).
Kao retki metabolicki kalkulusi su oni koji su sastavljeni od hipoksantina,
dihidroadenina ili orotske kiseline.
Nefrokalcinoza je mnogo redja u odnosu na nefrolitijazu. Nastaje kao
posledica hiperkalcemicnih stanja, poremecaja urinarne acidifikacije ili
hiperoksalurije. Neonatalna nefrokalcinoza se srece kod neonatalnog oblika
Barrterovog sindroma, udruzena sa hipomagneziemijom ili je posledica
primene diuretika, najcesce furosemida. Distroficna nefrokalcinoza se
javlja kao kalcifikacija ostecenog bubreznog parenhima posle kortikalne
nekroze (tezak hemolitcno-uremijski sindrom ili tromboza bubrezne vene),
bubreznih infarka, ili papilarne nekroze u bubregu. Nefrokalcinoza se moze
naci i na mestu abnormalnih renalnih krvnih sudova, infekcije bubreznog
parenhima (tuberkuloza), tumora (nefroblastom) i u bubrezima koji se
nalaze u terminalnom stadijumu bubrezne insuficijencije.

Dijagnoza se postavlja na osnovu anamnestickih podataka (vazan je

familijarni karakter kalkuloze), i klinicko-laboratorijskih ispitivanja koja
imaju za cilj da dokazu postojanje kalkulusa, odrede njihovu lokalizaciju ,
otkriju uzrok nastanka i procene funkciju bubrega.
Najpe se sprovodi ultrasonografsko ispitivanje koje je pouzdana metoda za
dijagnozu nefrokalcinoze i kalkuloze bubrega, ali je neophodna njegova
dopuna nativnom radiografijom abdomena jer se njome lakse otkrivaju
210

manji kalkulusi i oni koji se nalaze u ureterima.Evaluacija globalne funkcije

bubrega podrazumeva ispitivanje klirensa kreatinina, proteinurije i
tubulskih funkcija. U ispitivanju etiologije nefrolitijaze, pored urografskih i
bakterioloskih ispitivanja, odredjuje se sadrzaj potencijalno litogenih
supstanci kao sto su : kalcijum, oksalati, urati, cistin i citrati u urinu ,
odredjuje se pH svezeg urina u vise navrata ( do vrednosti 5,5), a po
potrebi se radi test acidifikacije urina (amonijum-hloridom ili
furosemidom). Analiza kalkulusa moze biti hemijska, zatim pomocu
difrakcije x-talasa, ili mikroskopskim pregledom kristala u urinu.

Shema 1: Algoritam za ispitivanje idiopatske hiperkalciurije

1. Ako je Ca/Cr iz jednog uzorka urina (naste i/ili posle 2-4 h posle
mlecnog obroka) >0,20 mg/mg ili >0,6 mmol/mmol = hiperkalciurija,
proveriti u urinu skupljenom za 24 h za vreme normalnog unosa
kalcijuma u hrani (11-15 mg/kgTT/24 h). Ako se nadje Ca/Cr > 0,20
mg/mg ili >0,6mmol/mmol = hiperkalciurija, proveriti ponovo u 24 h
urinu posle dijete siromasne NaCl (2-3 g/24h). Ako je i dalje prisutna
hiperkalciurija onda odrediti u krvi kalcijum, fosfor, kreatinin, acidum
uricum i parathormon. Ako su bubrezna funkcija, kalcemija i
parathormon normalni, onda se ispituje tip hiperkalciurije.
1. Odrediti Ca i Cr u 24 h urinu posle 2-4 nedelje ishrane sa malo
kalcijuma (5-6 mg/kg/24 h) i natrijuma (2-3 mmol/kg/dan). Ako se
kalciurija normalizovala onda se radi o apsorptivnoj hiperkalciuriji, a ako
je i dalje prisutna hiperkalciurija u pitanju je renalna kalciurija koja se
gubi posle 4 nedelje terapije hidrohlortiazidom u dozi od 1-2 mg/kg /
24h

Tabela 2: Normalne vrednosti potencijalno litogenih supstanci u urinu

 211

Uzrast Izlucivanje kalcijuma Izlucivanje kalcijuma

/kreatinin /kreatinin
Prvi jutarnji urin (naste)* 24 h urin
mg/mg mmol/mmol

a)Stapleton i sar.
0-6 meseci <0,8 <2,24
7-12 meseci <0,6 <1,68
>2 godine <0,2 <0,56
b)Engleski autori (Ghazeli *Kalciuricni efekat ima
i Baratt) normalna povecan unos hranom
kalciurija <4 mg/kgTT/24h kalcijuma, proteina,
ili<0,1 mmol/kgTT/24h secera

Uzrast Izlucivanje Izlucivanje urata urinom

urata [urati urina (mg/dl)x
urinom kreatinin
[urati urina seruma/kreatinin
(mg/dl)x urina(mg/dl) ]
kreatinin mmol/dl
seruma/kre
atinin
urina(mg/dl
)]
mg/dl
a)Stapelton i sar.
prematurus
29-33 gest.ned <8,8 <0,55
34-37 gest.ned <4,6 <0,27
term.novorodjence <0,20 <0,20
>3 god <3,3 <0,03
b) normalna urikozurija < <0,56
815 mg/1,73 m²/24 h
212

Uzrast Izlucivanje Izlucivanje oksalata u 24

oksalata h urinu
u jutarnjem mg/m²TP/24 h
uzorku
__________________________ urina
______ (mmol/ _________________________
6 meseci kreatinin ____
7-24 (mol)
2-5 god ___________ < 30 mg/m²/14 h
5-9 god ___________
9-12 god ____
12-14 god < 360
14-16 god < 174
< 101
< 82
< 69
< 56
< 40
Citrati u jednom uzorku urina u 24 h urinu
180-400 mg/g kreatinina 439±49 mg/g kreatinina
Cistin: < 75 mg/g kreatinina urina (1 uzorak urina)
Magnezijum:< 2,4 mg/kg/24 h
Fosfati< 20 mg/kg/24 h

Lecenje
Obuhvata nespecificne i specificne- kauzalne, mere. Nespecificne mere su:
lecenje urinarne infekcije, povecan unos tecnosti (rasporediti preko dana i
noci da se obezbedi diurezu jednaka ili veca od 1,5 l/m2/24 h), kao i
pravilan nacin praznjenja mokracne besike. Kauzalno lecenje obuhvata
hirusku ekstrakciju kalkulusa, hirusku korekciju anomalija i dijetetsko-
medikamentoznu korekciju metabolickih poremecaja. Ekstrakcija kalkulusa
se danas sprovodi primenom ekstrakorporalne litotripsije (ESWL),
 213

perkutane nefrolitotomije (PNL) i ureterocistoskopije (URS), dok je primena

otvorene hirurgije izuzetno retka.
Lecenje pojedinih vrsta primarne urolitijaze.
Kad postoji idiopatska kalciurija apsorptivnog tipa bez nefrokalcinoze ili
demineralizacije kostiju, ne treba ogranicavati unos kalcijuma hranom jer
dijeta siromasna kalcijumom povecava rizik za hiperoksaluriju. U tom
slucaju se preporucuju nespecificne mere, tj. povecanje diureze, smanjiti
unos proteina , manje slana hrana, a povecati unos voca i povrca. Ako je
apsorptivna hiperkalciurija pracena kalkulozom i/ili renalnim kolikama onda
se preporucuje neutralni kalijum fosfat (UroPhos-K) koji smanjuje
intestinalnu apsorpciju kalcijuma supresijom sinteze kalcitrola. Pored toga
savetuje se ogranicenje oksalata u hrani, smanjen unos proteina, manje
slana hrana, dosta voca i povrca i magnezijum citrat. U slucaju
nekomplikovane renalne hiperkalciurije ( bez nefrokalcinoze,
makrohematurije ili renalnih kolika) takodje se sprovode samo nespecificne
mere , ali kod velikog rizika za nefrokalcinozu daje se hidrohlortiazid (1-3
mg/kg /24 h u 2 doze), uz ogranicen unos NaCl (100 mEq/14 h) i davanje
kalijum citrata i/ili amilorida.
Kod hiperkalciurije udruzene sa hiperurikozurijom savetuje se
povecan unos tecnosti, izbegavanje dehidratacije, manji unos soli hranom,
alkalinizacija urina, a ako se javljaju kolike i makrohematurija, dodaju se
citrati u dozi 2-5 mmol/kg/dan. Kod hiperurikozurije pracene povecanim
koncentracijama urata u krvi, daje se alopurinol u dozi 5-10 mg/kg/dan.
Lecenje cistinurije obuhvata: 1) bazicnu terapiju koja se sastoji od
visokog dnevnog i nocnog unosa tecnosti (korisni sokovi od narandje i
limuna), smanjen unos soli, alkalinizacija urina da se obezbedi pH >7,5-8,0
(najbolje kalijum-citrat u dozi 60-80 mEq/dan ili NaHCO3 0,2 g/kg/24 h)); 2)
ako je bazicna terapija nedovoljna dodaje se medikamentozna terapija koju
cini D-penicilamin ili tiopronin u dozi 10-30 mg/kg u 2 doze , s ciljem da se
izlucivanje slobodnog cistina u urinu odrzava u koncentraciji <200 mg/l .
Za primarnu hiperoksaluriju nema kauzalnog lecenja, ali kod blazih
oblika pomazu suprafarmakoloske doze piridoksina, a u terminalnoj
bubreznoj insuficijenciji preporucuje se transplantacija bubrega i jetre.
214

Literatura:

1.Jovanovic O. Nefrolitijaza. U Stepanovic R. i grupa autora. Pedijatrija,

Deveto izmenjeno izdanje Savremena administracija, Beograd 1995,297-
298.
2.Pak C,Y.C. Medical prevention of renal stone disease.Nephron,1999; 81
(suppl 1):60-65.
3.Reusz GS, Dobos M, Byrd D, Sallay P, Miltenyl M., Tulassay T. Urinary
calcium and oxalate excretion in children. Pediatr Nephrol 1995; 9:39-44.
4.Stapleton F.B. Hematuria associated with hypercalciuria and
hyperuricosuria: a practical approach.Pediatr nephrol 1994;8:756-761.

Specifična oboljenja bubrega novorođenčeta

Bolesti bubrega i urinarnog trakta novorođenčeta često se prezentuju

nespecifičnim simptomima: odbijanjem obroka, gubitkom u težini,
uznemirenošću, hipotermijom, febrilnošćću, ikterusom, konvulzijama,
dijarejom ili respiratornim distresom. Izvesni znaci ipak mogu da ukažu na
oboljenje bubrega i urinarnog trakta: oligoamnios, zakasnela prva mikcija i
nenormalnosti mikturicije, Poterov facijes, edemi, povećan trbuh zbog
ascita ili solidne mase, anomalije drugih organskih sistema. Pažljivom
bimanuelnom palpacijom bubrezi novorođenčeta mogu da se lokalizuju
(4,5 x 2,5 cm)i lako može da se otkrije unilateralno ili bilateralno uvećanje.
Unilateralno uvećanje najčešće ukazuje na hidronefrozu.
Renalna patologija novorođenč~eta ima svoje osobenosti, kako po
strukturi oboljenja, od kojih su neka skoro specifična za ovaj uzrast, tako i
po posebnostima kliničkih manifestacija bolesti koje se sreću i docnije u
detinjstvu. Od oboljenja često nalazimo kongenitalne malformacije,
vaskularne poremećaje, renalnu nekrozu, infekcije urinarnog trakta i
akutnu bubrežnu insuficijenciju dok su glomerulska oboljenja retka.
 215

Akutna bubrežna insuficijencija

Akutna bubrežna insuficijencija (ABI) se odlikuje naglim smanjenjem JGF
zbog prerenalnih, intrarenalnih i postrenalnih uzroka (Tabela 1). Incidencija
varira od 1-25%. U većini slučćajeva ABI se može prevenirati ranim
prepoznavanjem i lečenjem glavnih uzroka.
Dijagnoza ABI se zasniva na anamnezi, kliničkom nalazu i na nekoliko
osnovnih laboratorijskih analiza. Većinom postoji oligurija (< 0,5 ml/kg/h)
ali je kod 30% novorođenčadi diureza očuvana. Koncentracije ureje i
kreatinina u plazmi su povećane (veće od 8,3 mmol/l odnosno 88 mcmol/l)
i pokazuju prosečni dnevni porast od 1,7 mmol/l odnosno 18 mcmol/l; tako|
e je povećana koncentracija mokraćne kiseline a često postoji metabolička
acidoza.
Diferencijalna dijagnoza se zasniva na podeli ABI na prerenalnu,
postrenalnu i intrarenalnu (intrinzičnu). Uzrok prerenalne ABI je po pravilu
jasan posle anamneze i pregleda a postrenalna ABI može da se isključi ili
potvrdi pomoću pregleda ultrazvukom. Nalaz proteina, eritrocita, leukocita,
ciindara ili ćelijskih elemenata tubula govori za intrizičnu bolest bubrega i
retko se nalazi u prerenalnoj i postrenalnoj ABI. Za diferentovanje
prerenalne i intrizične renalne korisne informacije mogu da se dobiju
biohemijskim pregledom krvi i urina (Tabela2). Indeksi nisu validni ako se
analize učine posle davanja ekspandera plazme i jačih diuretika. Kod
prematurusa FENa može da bude veća od 3% i u odsustvu parenhimnog
poremećaja.
Za dijagnozu su korisni pregled ultrazvukom, dinamska scintigrafija
bubrega i MCUG.
Lečenje ABI zavisi od osnovnog uzroka ali se obično organizuje u tri
sukcesivne faze: hitne mere, konzervativna terapija i ako je potrebno,
dijaliza. Hitne mere podrazumevaju brzu korekciju hipovolemije u
prerenalnoj ABI: posle procene predhodnih i tekućih gubitaka deficit
tečnosti se nadoknadi tokom dva sata infuzijom 20-40 ml/kg izotonog
slanog i rastvora bikarbonata. Ako diurezni odgovor nije zadovoljavajući
daje se 20 ml/kg ekspandera plazme (najčešće plazma) u toku tri sata a
216

potom 2-5 mg/kg furosemida. Ako odgovor izostane a isključeni su

postrenalni uzroci treba smatrati da je u pitanju intrinzična ABI. Od tada
treba nastaviti konzervativno lečenje s ciljem da se održi homeostaza dok
spontano ne dođe do oporavka funkcije bubrega. Unos tečnosti se
smanjuje na količinu koja pokriva insenzibilnu perspiraciju i druge gubitke
(u obliku 10% glukoze), obezbeđuje se odgovarajući energentski unos i
pažljivo prati telesna masa, krvni pritisak i koncentracije elektrolita
seruma. Lečenje dijalizom (po pravilu peritonealnom) počinje se kod
prolongirane oligurije i kada konzervativnim merama nije moguće da se
održi homeostaza vode i elektrolita.
Komplikacije su infekcije (najčešća i najozbiljnija komplikacija i vodeći
uzrok mortaliteta), anemija, teška acidoza, hiponatremija, hiperkalemija,
hiperfosfatemija i hipokalcemija i hipertenzija.
Prognoza zavisi od prirode i težine osnovnog uzroka i mogućnosti za
lečenje i iskustva osoblja odeljenja intenzivne terapije i nege. Prerenalna
ABI, pravovremeno uočena, brzo se rešava. Postrenalna ABI prouzrokovana
opstrukcijom urinarnog trakta takođe ima povoljnu prognozu kada se
opstrukcija rano otkloni i ako još prenatalno nije došlo do oštećenja
bubrega. Intrizična ABI ima najlošiju prognozu jer odražava teško oštećenje
parenhima. Posle faze oligoanurije ili posle otklanjanja opstrukcije često
nastupa faza poliurije sa rizikom za dehidraciju i hipoelektrolitemiju. (Videti
poglavlje: Akutna bubrežna insuficijencija).
Tabela 1.

Uzroci ABI kod novorođenčadi

A. Prerenalni
Hipotenzija
Hipoksija
Sepsa
Hemoragija
Srčana insuficijencija
B. Renalni
Vaskularni poremećaji
 217

Tromboze
Nekroze
Anomalije bubrega
Agenezija
Displazija
Hipoplazija
Policistična bolest
Nefrotoksini
Pijelonefritis
C. Postrenalni
Opstrukciona uropatija
Valvule zadnje uretre
Opstrukcija pijeloureteralnog spoja
Opstrukcija urterovezikalnog spoja
Neurogena bešika

Tabela 2.
Diferencijalna dijagnoza akutne oligurije kod novorđ|enčeta

Prerenalna ABI Postrenalna

ABI
Uosm (mOsm/kg H2O) > 400
< 400
U Na (mmol/l) < 40 > 40
U/Posm < 2,0 < 1,0
U/P urea > 20 < 10
FENa < 1,5 >6

FENa, funkciona ekskrecija Na = (U/PNa x U/P kreatinin) x 100

Renalna nekroza
Težak poremećaj perfuzije bubrega može da dovede do nekroze korteksa,
medule i papila.
218

Sva tri oblika nekroze klinički se slično ispoljavaju - ABI sa oligurijom ili
anurijom i različito izraženom hematurijom i proteinurijom. Nekroza je
posledica teško kompromitovane perfuzije bubrega prouzrokovane
asfiksijom, hipovolemijskim šokom (sepsa, hemoragija), diseminovanom
intravaskularnom koagulacijom, teškom hiperbilirubinemijom ili
hiperosmotskim kontrastnim sredstvima.
Razlikovanje kortikalne od medularne nekroze na jednoj strani, od akutne
tubulske nekroze, renalne venske tromboze, okluzije renalne arterije i
infarkta bubrega, na drugoj, veoma je teško i često je moguće samo
retrospektivno. Od koristi u dijagnozi može da bude pregled ultrazvukom
sa doplerom i DTPA-scintigram. Docnije dolazi do kalcifikovanja nekrotičnih
zona.
Prognoza zavisi od raširenosti nekroze. U ve}ini slu~ajeva prognoza je
ozbiljna jer su i lezije bilateralne. Oporavak je moguć ako su lezije
mestimične. Česte posledice su hipertenzija i poremećaj koncentrisanja
urina.

Renalna venska tromboza (RVT)

Teško obolelo novorođenče sklono je trombozi čitavog venskog sistema
jednog ili oba bubrega, koja može da zahvati i nadbubrege i donju čuplju
venu (nije, dakle, u pitanju tromboza renalne vene). Oko 75% svih
slučajeva RVT nalazi se u neonatalnom uzrastu a sledećih 20% do kraja
druge godine života.
Uzrok nije uvek jasan i često postoji kombinacija više činilaca:
hemokoncentracija, hiperviskoznost i hiperosmolarnost u toku sepse,
perinatalne asfiksije, dijareje, policitemije ili primene kontrastnog sredstva.
RVT su naročito sklona novorođenčad dijabetične majke i iz traumatskih
porođaja.
Na RVT se mora posumnjati kod svakog novorođenčeta koje ima oliguriju,
makro ili mikroskopsku hematuriju, proteinuriju i azotemiju. Sumnja je još
osnovanija kada se nađe uvećanje jednog ili oba bubrega. Obično se
nalaze i anemija sa fragmentisanim eritrocitima i trombocitopenija i znaci
intravaskularne koagulacije. Za potvrdu kliničke dijagnoze dovoljni su
 219

pregled ultrazvukom uz procenu perfuzije dopler - tehnikom i DTPA

scintigram.
U lečenju postoji više pristupa: od konzervativnog (simptomskog), naročito
ako je RVT unilateralna, preko primene heparina kada postoje znaci
kontinuirane intravaskularne koagulacije, do agresivne (i rizične) lokalne
intravaskularne primene trombolitika. Alternativa tromboliticima može da
bude humani rekombinantni tkivni aktivator plazminogena.
Prognoza RVT zavisi od opsežnosti lezije i da li je dočlo do rekanalizacije.
Bilateralna RVT po pravilu dovodi do bubrežne insuficijencije i praćena je
obliteracijom donje šuplje vene. Unilateralna RVT može da bude uzrok
docnije hipertenzije; ako je bubreg afunkcionalan neophodna je
nefrektomija.

Infekcija urinarnog trakta

Infekcija urinarnog trakta (IUT) označava invaziju gornjeg ili donjeg dela
urinarnog trakta bakterijama ili drugim mikroorganizama.
Najčešći uzročnik IUT jeste E. coli, a slede: K. pneumoniae, P. mirabilis,
koliformne bakterije, P. aeruginosa, Enterococcus, Staphylococcus i
Streptococcus grupe B; kod prematurusa se nalazi i Candida albicans.
Smatra se da IUT kod neonatusa zahvata ceo urinarni trakt; osim toga, u
ovom uzrastu nije prihvatljiva podela IUT na simptomsku i asimptomsku.
Sklonost ka IUT naročito je izražena kod novorođenčadi sa opstrukcionim
anomalijama koje prouzrokuju stazu ili rezidualni urin.
Incidencija IUT kod donesene novorođenčadi iznosi oko 1% a kod
prematurusa je oko 3% sa predominacijom muškog pola u prvom mesecu
života (5:1) a kod prematurusa i do kraja prve godine.
Kliničke manifestacije variraju od asimptomske bakteriurije do septikemije
koja se prezentuje uznemirenošću , cijanozom, odbijanjem obroka,
povraćanjem, dijarejom, konvulzijama i febrilnošću ili hipotermijom.
Neobjašnjiva žutica treba da pobudi sumnju na urosepsu. Pri pregledu
treba obratiti pažnju na mlaz urina, naročito kod muškog deteta, treba
izvršiti palpaciju bubrega i besike i inspekciju lumbosakralne regije.
220

Definitivna dijagnoza IUT zasniva se na nalazu signifikantne bakteriurije (³

100 000 jedne vrste bakterija / ml urina dobijenog tehnikom srednjeg
mlaza ili svaki broj u uzorku dobijenom aspiracijom iz bešike); sterilna
kesica nije pouzdana za uzimanje urina za bakteriološki pregled a
kateterizacija se ne preporučuje.
Terapiju treba početi bez odlaganja, odmah posle uzimanja urina i krvi za
bakteriološki pregled. U inicijalnoj fazi parenteralno treba dati dva
antibiotika koji "pokrivaju" većinu gram-negativnih i gram-pozitivnih
bakterija. Izbor zavisi od učestalosti prouzrokovača i njihove senzitivnosti u
datom geografskom području i od raspoloživosti antibiotika. Sada se u
većini terapijskih protokola preporučuje kombinacija aminoglikozida
(gentamicin ili amikacin) i ampicilina (amoksicilina) u dve dnevne doze u
trajanju od 10 dana. Alternativa mogu da budu cefalosporini treće
generacije. Terapija se prilagođava kliničkom reagovanju i rezultatima
bakterioloških pregleda.
Ispitivanje obuhvata pregled urinarnog trakta ultrazvukom a po izlečenju
infekcije indikovani su i drugi pregledi da bi se isključile anomalije
urinarnog trakta. Ako postoji rizik za recidive IUT, indikovana je
kontinuirana hemoprofilaksa amoksicilinom u prvom mesecu života a
potom kotrimoksazolom.

Literatura
1. Barakat AY (ed): Renal Disease in Children. Clinical Evaluation and
Diagnosis. Springer-Verlag, New York, 1989;
2. Edvision AM, Cameron JS, Grünfeld J-P, Kerr DNS, Ritz E, Winearls CG
(eds): Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 2nd ed, Oxford University
Press, Oxford 1998;
3. Edelmann CM (ed): Pediatric Kidney Disease, 2nd ed, Little, Brown and
Comp, Boston 1992;
4. Barratt TM, Arner ED, Harmon WE (eds): Pediatric Nephrology, 4th (ed),
Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore 1999;
5. Postlethwaite RJ (ed): Clinical Paediatric Nephrology, 2nd ed,
Butterworth-
Heinemann, Oxford 994;
6. Bogdanović R (ured.): Acta Medica Pediatrica: Pedijatrijska nefrologija.
1998; 2: 887-1171;
7. Stojimirović E, Rolović M, Nedeljković V (ured.): Pedijatrija, Savremena
administracija, Beograd 1993;
 221

8. Rudolph AM, Hoffman JIE, Rudolph CD (eds): Rudolph’s Pediatrics, 20th

(ed),
Prentice Hall International, New Jersey 1996.

Akutna bubrezna insuficijencija

Amira Peco-Antic

Akutna bubrezna insuficijencija (ABI) je klinicko stanje koje nastaje

zbog naglog, cesto reverzibilnog ostecenja ili prestanka rada bubrega koje
izaziva azotemiju i vodeno-elektrolitne poremecaje. ABI treba razlikovati od
akutizacije hronicne bubrezne insuficijencije koja predstavlja pogorsanje
hronicnog slabljenja bubrezne funkcije.
Prema diurezi, ABI se deli na oliguricnu, neoliguricnu i poliuricnu ABI.
Vecina bolesnika sa ABI ima smanjenu diurezu, bilo da se radi o totalnoj
anuriji-kada je bolesnik bez diureze, anuriji- kada je diureza manja od 5o
ml/m² TP/24 h, ili oliguriji- kada ukupna 24-casovna direza ne prelazi 300
ml/ m² TP bolesnika. Na tabeli 1 data je kvantitativna definicija oligurije u
ABI kod dece. Manji broj bolesnika sa ABI ima neoliguricnu ABI sa diurezom
vecom od 350 ml/m² TP/24h, ili poliuricnu ABI kada je diureza veca od
1000 ml/24 h.
Tabela 1:Kvantitativna definicija oligurije u ABI
___________________________________________________________________________
______
uzrast deteta diureza koja se odrzava duze od
24 h
ml/m2 TP/24 h ml/kg/24 h
ml/kg/h
___________________________________________________________________________
______

novorodjence
< 1,0
odojce < 180 < 15-20
< 1,0
222

dete < 240 < 10-15

< 0,5

___________________________________________________________________________
______
Sa klinickog i patofizioloskog stanovista ABI se deli na prerenalnu,
renalnu i postrenalnu (tabela 2.).

PRERENALNA ABI

Prerenalna ABI se moze smatrati fizioloskom oligurijom jer su

bubrezne funkcije ocuvane, ali se ne realizuju u potpunosti zbog
(reverzibilnog) smanjena perfuzije bubrega; oligurija nastaje kao posledica
maksimalnog koncentrisanja urina, a gubi se posle ponovnog
uspostavaljanja adekvatne cirkulacije i dobre prokrvljenosti bubrega.
Najcesci uzroci ABI su klinicka stanja sa smanjenim intravaskularnim
volumenom zbog dehidratacije, krvarenja, opekotina, smanjenog minutnog
volumena srca ili hipoalbuminemije. Smanjen intravaskularni volumen i
hipoperfuzija bubrega izazivaju redistribuciju krvi u jukstamedularne
nefrone. Smanjen priliv krvi u aferentnu arteriolu stimulise lucenje renina
zbog cega je povecano stvaranje angiotenzina II i lucenje aldosterona, sto
dovodi do povecane tubulske reapsorpcije natrijuma. Hipovolemija
stimulise i pojacanu sekreciju antidiuretskog hormona koji pojacava
tubulsku reapsopciju vode. Na ovaj nacin bubreg "cuva" vodu i natrijum uz
maksimalno koncentrisanje urina. Medjutim ako hipoperfuzija bubrega
traje dugo, kompenzatorni mehanizmi se iscrpe pa se glomerulska filtracija
smanjuje, i prerenalna ABI prelazi u tubulsku nekrozu, odnosno renalnu
ABI.

Tabela 2: Uzroci ABI kod dece

Prerenalna Renalna Postrenalna

Smanjen Glomerulonefritisi Opstrukcija uretera

 223

intravaskularni Akutni poststreptokoni jedinog bubrega ili

volumen glomerulonefritis obostrana obstrukcija
Dehidratacija Henoch-Schonlein-ov ureterera
Krvarenja nefritis Kamen
Opekotine SLE nefritis Tumor
Stenoza
Smanjen minutni Intersticijumski Opstrukcija uretre
volumen srca nefritisi Valvula zadnje uretre
Kongestivna srcana Izazvan lekovima Strano telo
insuficijencija (aminoglikozidi, meticilin, Tumor, Strikture
Tamponada perikarda diuretici) Divertikulum
Sepsa/sok Posle virusne infekcije
Idiopatski

Hipoalbuminemija Akutna tubulska Neurogena mokracna

Nefrotski sindrom nekroza besika
Insuficijencija jetre Anoksija/ishemija/hipovol
emijaHipotenzija
Septikemija (narocito
gram-negativne
bakterije)
Nefrotoksini (ziva,
mioglobin)
Vaskularne bolesti
Hemoliticno-uremijski
sindrom
Tromboza renalne vene
Diseminovana
intravaskularna
koagulacija
Kristaliurija
224

POSTRENALNA ABI

Postrenalna ABI nastaje usled opstrukcije urinarnog trakta koja

ometa oticanje urina iz oba, ili jedinog funkcionalnog bubrega. Stecena
kompletna opstrukcija urinarnog trakta je retka kod dece, ali je
kongenitalna opstrukcija cesca i obicno se prezentuje kod muske
novorodjencadi kao valvula zadnje uretre. Bez obzira na uzrok opstrukcije,
njeno otklanjanje dovodi do obilne diureze i normalizacije bubreznih
funkcija pod uslovom da opstrukcija nije dugo trajala da bi dovela do
sekundarnih bubreznih ostecenja. Nepoptuna opstrukcija bubreznih puteva
moze proci nazapazeno u kom slucaju se razvijaju ireverzibilna ostecenja
bubrega koja mogu da dovedu do hronicne bubrezne insuficijecnije.

RENALNA ABI

Renalna ABI nastaje kao posledica ostecenja bubreznog parenhima,

bilo primarno glomerula, ili primarno tubula, ili kombinovano. U ovu grupu
spadaju, pored akutne tubulske nekroze, akutni glomerulonefritisi (primarni
ili sekundarni), tubulointersticijumski nefritisi, hemoliticno-uremijski
sindrom, toksicna dejstva lekova i drugih materija (kontrasna sredstva,
teski metali, pesticidi), kao i vaskularni poremecaji (tromboza renalne vene
ili arterije). Dijagnosticke kategorije predstavljene kao uzrok renalne ABI na
tabeli 2, nisu uvek jasno odvojene kao sto bi se sa tabele moglo
pretpostaviti. Na primer, akutna tubulska nekroza i tromboza renalne vene
skoro uvek predstavljaju delove istog spektra odgovoranog za ostecenje
bubrega kod novorodjenceta; slicno, glomerulonefritis i intersticijumski
nefritis najcesce su udruzeni kod bolesnika sa poststreptokoknim akutnim
glomerulonefritisom.
Ucestalost navedenih uzroka renalne ABI se menja zavisno od uzrasta
bolesnika i cesto odrazava socijalno-ekonomski standard i razvijenost
 225

zdravstvene sluzbe u odredjenim regionima sveta. U periodu

novorodjenceta i odojceta najcesci uzrok ABI su akutna tubulska
nekroza zbog asfiksije, sepse ili njihove kombinacije. Kod veoma teskih
oblika ovih bolesti narocito kod novorodjenceta, moze nastati unilateralna
ili bilateralna tromboza renalne vene na koju ukazuje bolno uvecanje
jednog ili oba bubrega i trombocitopenija kao manifestacija potrosne
koagulopatije. Najcesci uzrok renalne ABI posle prve godine zivota su
hemoliticno-uremijski sindrom, akutni postinfektivni glomerulonefritis, a
zatim akutna tubulska nekroza. U nasoj sredini najcesci uzroci akutne
bubrezne insuficijencije su akutna tubulska nekroza, poststreptokokni
glomerulonefritis, hemoliticno-uremijski sindrom, hemoragijska groznica sa
bubreznim sindromom i trovanja.
Slicno kao sto se pojedini uzroci renalne ABI ne mogu jasno odvojiti jedni
od drugih, tako i prerenalna i renalna ABI mogu imati isti osnovni uzrok-
hipoperfuziju bubrega, kada samo tezina i duzina trajanja hipoperfuzije
uslovljava da li ce stanje biti reverzibilno, ili ce nastati sekundarne lezije, tj.
renalna ABI. Takodje i postrenalna ABI moze izazvati takve hemodinamske
promene i ostecenja tubulskih celija da se razvije renalna ABI.

PATOFIZIOLOGIJA AKUTNE TUBULSKE NEKROZE

Najbolje proucen eksperimentalni model ABI je upravo model akutne

tubulske nekroze ciji su sinonimi postishemicna ABI, vazomotorna
nefropatija, intrinzicna ABI, odnosno ABI u uzem smislu. Definise se kao
naglo smanjenje glomerulske filtracije praceno azotemijom, koje nastaje
kao posledica akutnog ishemicnog i/ili toksicnog insulta i ne povlaci se
odmah kad se ovi uzroci otklone. U nastanku tubulske nekroze deluju
hemodinamski (renin-angiotenzin, prostaglandini, adenozin, endotelin),
nefronski (povecana osetljivost pravog dela proksimalnih tubula i uzlaznog
kraka Henleove petlje), metabolicki i celijski cinioci (smanjenje adenozin
trifosfata, ATP, nagomilavanje toksicnih radikala kiseonika, porast
intracelularnog kalcijuma, poremecaj strukture membranskih fosfolipida i
poremecaj polarnosti tubulskih celija).
226

Pocetni mehanizmi su ishemija bubrega ili dejstvo toksina koji ostecuju

celularni i subcelularni membranski transport, zbog cega nastaju celijska
ostecenja. Medijatori morfoloskih i funkcionalnih promena, koje nastaju u
postishemijskoj ABI jos uvek su nedovoljno razjasnjeni i cine jednu od
najaktuelnijih tema nefroloskih diskusija i kontraverznih misljenja.
Eksperimentalni radovi su pokazali da u ishemijskom ostecenju bubrega
ucestvuju razliciti faktori, ukljucujuci hemodinamske poremecaje,
aktivaciju tubuloglomerulske povratne sprege, tubulska opstrukcija,
pasivno vracanje glomerulskog filtrata iz tubula kroz nekrotican tubulski
epitel u intersticijum i smanjena permeabilnost glomerulske barijere. U
osnovi ovih poremecaja nalazi se vise razlicitih, medjusobno povezanih
mehanizama kao sto su: smanjena kolicina visokoenergetskih fosfata
(ATP), povecanje intracelularnih koncentracija slobodnog kalcijuma,
stvaranje endogenih toksina, gubitak celijske sinteze proteina i aktivacija
membranskih degradacionih procesa. Danas je poznato da bar deo
renalnih ostecenja, koja su ranije pripisivana ishemiji, su u stvari posledica
ostecenja bubrega koja nastaju sa reperfuzijom i povratkom kiseonika.
Tada se naime, od produkata celijske degradacije- adenozina, ksantina i
hipoksantina, formiraju slobodni radikali kiseonika (hidroksilni radikal-OH, i
superoksidni anjon-O2¯, sa poznatim citotoksicnim dejstvom. Glavni
patofizioloski dogadjaji koji smanjuju glomerulsku filtraciju jesu:
a) smanjenje glomerulske filtracije zbog smanjenja renalne
perfuzije i/ili smanjenja filtracione povrsine, bilo zbog organskih
strukturnih lezija kapilarnog zida ili pak funkcionalno, hormonski
uslovljeno, putem tubuloglomerulskog feedback-a;
a) tubulska obstrukcija celularnim detritusom i cilindrima ;
b) povratni tok glomerulskog filtrata kroz ostecen tubulski epitel;
Glavno pitanje poremecene renalne hemodinamike jeste: sta je uzrok
paradoksalne renalne vazokonstrikcije. Poznato je da na ishemiju krvni
sudovi reaguju vazodilatacijom. Medjutim u nastanku ABI bitan dogadjaj
koji odredjuje njen dalji tok, jeste da se na hipoperfuziju, i zbog toga
nastalu hipoksiju, renalni krvni sudovi reaguju vazokonstrikcijom.
Medijatori smanjenog renalnog protoka u ABI su kontraverzni, a navode se
 227

sledeci faktori: povecana adrenergicna aktivnost, povecana vaskularna

reaktivnost, stimulacija sistema renin-angiotenzin, aktivacija
tubuloglomerulske povratne sprege, povecana produkcija tromboksana A2,
adenozina i endotelina, otok renalnih vaskularnih celija i intravaskularna
koagulacija. Ucesce ovih patogenetskih faktora u ABI zavisi od razlicitih
modela i razlicitih stadijuma ABI. Novijeg datuma su saopstenja o
patogenetskoj ulozi endotelnih faktora, endotelnog faktora relaksacije
(EDRF=NO) i endotelina, u ABI. Danas je poznato da EDRF i endotelin
deluju suprotno na renalni protok, vaskularni otpor eferentne arteriole
glomerula i na koeficijent ultrafiltracije i to tako da EDRF povecava, a
endotelin smanjuje glomerulsku filtraciju. Razliciti precipitirajuci faktori za
ABI, kao sto su hipovolemija i ishemija sa hipoksijom i anoksijom, infekcija i
inflamacija sa dejstvom endotoksina i citokina, izazivaju ostecenja
endotelnih celija i/ili stimulisu sintezu i sekreciju endotelina, a smanjuju
produkciju EDRF i eventualno prostaciklina. Zbog toga se remeti normalna
ravnoteza izmedju endotelnih vazodilatatornih i vazokonstriktornih faktora,
a kao posledica toga nastaje snazna renalna vazokonstrikcija koja traje cak
i posle prestanka renalnog insulta. Tonus mikrocirkulacije u ishemiji je
povisen na racun povecanja vaskularne reaktivnosti ne samo na endoteline
nego i na druge vazokonstriktorne supstance koje se tada pojacano
stvaraju, ukljucujuci prostaglandine, tromboksan A2, angiotenzin II i
slobodne radikale kisoenika.
Regulatorni mehanizam, koji snizava glomerulsku filtraciju kad god se
poveca priliv soli u distalni tubul i koncentracija soli u makuli denzi, poznat
pod nazivom tubuloglomeruslka povratna sprega, dokazan je ne samo u
zdravom, nego i u ostecenom bubregu, i aktivan je u razlicitim modelima
ABI. Smatra se da je posebno znacajan kod novorodjenceta kod kojeg je
tubularna funkcionalna rezerva jako smanjena, tako da i vrlo malo dalje
ostecenje moze dovesti do njenog kompletnog ostecenja. U poredjenju sa
adultnim bubregom, neonatalni bubreg je na pola puta do ABI, cak i pre
nego sto deluje bilo koji moguci uzrok ABI.
Teska vaskularna ostecenja mogu dovesti do arterijske ili venske
tromboze ili akutne kortikalne nekroze. Dok je akutna tubulska nekroza u
228

najvecem broju slucajeva reverzibilna, akutna kortikalna nekroza dovodi do

skleroze glomerula i trajnog gubitka njihove funkcije.

KLINICKA SLIKA ABI

Klinicka slika ABI najvise zavisi od njenog uzroka. Kada ABI nastaje kao
posledica primarne bubrezne bolesti kao sto su glomerulonefritis ili
hemoliticno-uremijski sindrom, oligurija i uremija su udruzeni sa edemima i
hipertenzijom. Hipervolemija moze prouzrokovati edem pluca ili
hipertenzivnu encefalopatiju Pregled urina pokazuje eritrocite, proteine i
cilindre. U akutnoj tubulskoj nekrozi klinicko stanje bolesnika obicno
odrazava uzrok bolesti. Tipicno, bolesnik je dehidrisan ili je u soku.
Medjutim, nije retko da na vreme neprepoznata akutna tubulska nekroza
bude tretirana kao prerenalna ABI intravenskim unosom velike kolicine
tecnosti, sto moze dovesti do hipervolemije i opasnih kardiovaskularnih
komplikacija. Sepsa vrlo cesto postoji i mora se iskljuciti u svim
slucajevima.
Prirodni tok akutne tubulske nekroze prolazi kroz 4 glavne faze:
a) pocetni uzrok ili insult (tabela 2.)
a) oliguricna (ili anuricna ) faza
b) poliuricna faza
c) oporavak
U tipicnim slucajevima ABI oligurija traje oko 2 nedelje, posle cega se
uspostavlja diureza i normalizuje bubrezna funkcija. Muguce je takodje da
se diureza uspostavi vec posle 7 dana, ili tek posle 6 nedelja. U malom
broju slucajeva, iz ne bas dobro razjasnjenih razloga, nedostaje oliguricna
faza (neoligurijska ABI) ili je diureza cak povecana od samog pocetka.
Moguce je da je ova varijanta akutne tubulske nekroze i cesca nego sto se
obicno otkriva, posebno ako se uzmu u obzir blazi oblici ABI, sa kojima ona
cini 25% ukupnog broja slucajeva akutne tubulske nekroze. Uzrok se nalazi
u disproporcionalno slabijoj tubulskoj funkciji reabporpcije u odnosu na
smanjenje glomerulske filtracije, tako da je urin, mada kolicinski skoro
normalan, patoloskog sastava (tab. 3). Shodno tome, ovaj poremecaj se
tumaci supresijom tubuloglomerulske povratne sprege.
 229

Vodeno-elektrolitni poremecaji u ABI

Akutno smanjenje bubrezne funkcije dovodi, pre svega, u pitanje dve
glavne funkcije bubrega:
a) odrzavanje stalnog sastava i volumena telesnih tecnosti,
b) izlucivanje krajnjih produkata katabolizma proteina.
Poremecaj balansa vode: Prisustvo oligurije, ili anurije, uz pojacan
katabolizam i povecano stvaranje endogene vode ( normalno 150
ml/m²TP/24 h) s jedne strane a s druge strane,normalan ili cak povecan
unos tecnosti u pokusaju da se izazove povecanje diureze, dovode kod
vecine bolesnika sa ABI do hipervolemije. Ako se uz vodu ne dodaju soli,
nastaje hiponatremija i povecanje intracelularne vode. Ukoliko unos
tecnosti prati i unos soli, onda se razvija esktracelularni edem. U
poliuricnoj fazi moguci su suprotni poremecaji, dehidratacija i
hipovolemija, sto zavisi od prethodnog stanja hidratacije i od nadoknade
tecnosti za vreme poliurije.
Azotemija se ispoljava porastom plazmatskih koncentracija kreatinina,
ureje, acidum uricuma. Kod prerenalne ABI se nalaze granicne ili blago
povisene koncentracije kreatinina, dok koncentracije uree i urata mogu biti
mnogo vise povecane, jer je njihova tubulska reapsorbcija povecana u
stanjima dehidratacije. Znaci, po njima se ne moze suditi o stanju
redukcije glomerulske filtracije. Kod renalne ABI, koncentracije
plazmatskog kreatinina se progresivno povecavaju i to povecanje odrazava
smanjenje glomerulske filtracije. Kod akutne tubulske nekroze ovo
povecanje iznosi u proseku 0,5 do 1,5 mg/dl/dan, na osnovu cega se iz
koncentracija aktuelnog kreatinina plazme moze retrogradno odrediti
priblizno trajanje ABI.
Poremecaj ravnoteze natrijuma: U oligurijskoj ABI, po pravilu, postoji
retencija natrijuma i hipervolemija, a u fazi oporavka, za vreme poliuricne
faze nije retko da dodje do hiponatremije i hipovolemije.
Poremecaji ravnoteze kalijuma: Hiperkaliemija je najopasniji elektrolitni
poremecaj u ABI . Nastaje kao posledica smanjene glomerulske filtracije,
oligurije i povecanog katabolizma, narocito kada to prati nesmanjen unos
230

egzogenog kalijuma. U fazi oporavka, za vreme poliuricne faze, cesca je

hipokaliemija.
Acidobazni poremecaji: Metabolicka acidoza je karakteristika oligurijske
ABI . Teza je i nastaje brze sto je veci stepen katabolizma. Metabolicka
alkaloza je u ABI retka i ako se javi jatrogenog je porekla, kao sto je slucaj
kada se daju transfuzije velike kolicine krvi sa citratima, u bolesnika sa
nazogastricnom sukcijom, zatim kod bolesnika koji su u toku reanimacije
dobijali veliku kolicinu bikarbonata.
Poremecaj ravnoteze kalcijuma i fosfora: U oligurijskoj ABI hipokalcemija je
cesta pojava i nastaje kao posledica smanjenog nivoa 1,25
dihidroksivitamina D, rezistencije kostiju na dejstvo parathormona i teske
hiperfosfatemije. Jaka hipokalcemija, disproporcionalna u odnosu na tezinu
ABI, se vidja u akutnoj rabdomiolizi, akutnom pankreatitisu i kod dejstva
nekih nefrotoksina (glikol, metoksifluran i sl.). Hiperfosfatemija nastaje u
ABI kao posledica redukcije glomerulske filtracije, a narocito joj pogoduju
stanja koja prati veliki raspad celija (rabdomioliza, limfoproliferativne
bolesti). Hipofosfatemija je znatno redja od hiperfosfatemije i moze da se
javi kad neoligurijske ABI zbog tubulskih poremecaja u reabsorbciji fosfata,
ili nastaje kao posledica totalne parenteralne ishrane.
Poremecaji ravnoteze magnezijuma se u ABI najcesce ispoljavaju kao
blaga do umerena hipermagneziemija koja je posledica smanjenog
izlucivanja magnezijuma urinom zbog oligurije, uz istovremeni nesmanjen
unos magnezijuma hranom.

DIJAGNOZA ABI

Dijagnosticki postupci kod bolesnika sa ABI treba da utvrde da li je ABI

prerenalnog, renalnog ili postrenalnog porekla i koji je osovni uzrok ABI.
Odgovor na prvo pitanje je vrlo hitan jer diktira sprovodjenje neophodnog
lecenja. Zbog toga je vazno da se vesto ispitaju anamnesticki podaci, izvrsi
pazljiv faizikalni pregled, a posle toga sprovedu hitno potrebna osnovna
ispitivanja.
 231

Anamnesticki podaci: Na prerenalni tip ABI ukazuju podaci o

ponavljanim povracanjima, dijareji, krvarenju, opekotinama i slicnim
stanjima koje dovode do dehidratacije i hipovolemije. Na renalni tip ABI
ukazuju podaci o izlozenosti toksicnim supstancama i nefrotoksicnim
lekovima (aminoglikozidi, nesteroidni antiinflamatorni lekovi i sl.). Pojava
hematurije, edema i hipertenzije posle 2-4 nedelje od respiratorne
infekcije, ili impetiga, ukazuje na akutni poststreptokokni glomerulonefritis,
dok nagla pojava bledila, zutice i ABI govori u prilog hemoliticno-
uremijskog sindroma. Kod postrenalne ABI, skoro po pravilu, dobija se
podatak o bolu u trbuhu, dizuriji, poremecaju mokrenja ili znacima urinarne
infekcije.
Fizikalni pregled sluzi da se utvrdi stanje hidratacije bolesnika i otkriju
klinicki znaci koji mogu da ukazu na uzrok ABI. Dehidrisan i/ili
hipovolemican bolesnik ima halonirane oci, hladnu kozu, narocito
perifernih delova tela, snizen turgor koze, hipotenziju, tahikardiju,
pomucen senzorijum. Ukoliko ABI traje duze, ili je rec o renalnom ili
postrenalnom tipu, bolesnik moze biti edematozan, hipertenzivan, sa
znacima srcane insuficijencije i/ili hipertenzivne encefalopatije. Palpabilni
bubrezi mogu da ukazu na opstrukciju u nivou ureterovezikalnog ili cesce
ureteropijelicnog segmenta, a distendirana mokracna besika ukazuje na
opstrukciju uretre.
Ostala ispitivanja: Kod bolesnika sa ABI potrebno je sto pre izvrsiti
ultrazvucni pregled abdomena, a u slucaju pozitivnog nalaza za opstrukciju
mokracnih puteva, treba uraditi nativni rendgenski snimak abdomena,
mikcionu cistoureterografiju i dinamsku scinatigrafiju bubrega pomocu
99m Tc DTPA da bi se otkrilo mesto i uzrok opstrukcije, sto pomaze u
njenom najcelishodnijem otklanjanju. Kod akutne glomerulske bolesti
dijagnoza se postavlja na osnovu klinicko-laboratorijskih analiza ili
biopsijom bubrega.
Laboratorijska ispitivanja sluze u proceni poremecaja nastalih smanjenjem
ili gubitkom funkcije bubrega i u ispitivanju uzroka ABI. Minimum
laboratorijskih ispitivanja obuhvata:odredjivanje koncentracija ureje,
kreatinina, urata, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, fosfora, ukupnih proteina
232

i albumina u krvi; Osim toga treba uciniti gasne analize i preglede

kompletne krvne slike i celokupni pregled urina..
Laboratorijski dijagnosticki parametar za renalnu ABI jesu istovremeno
smanjena glomerulska filtracija i tubulska reabsopbija natrijuma. Nasuprot
tome, kod prerenalne ABI, mada zbog redukcije renalne perfuzije dolazi do
smanjenja glomerulske filtracije razlicitog stepena, tubulska reapsorbcija
natrijuma je pojacana.
Najbolji uvid u jacinu glomerulske filtracije daju klirensi inulina ili
endogenog kreatinina, ali za brzu a pouzdanu orijentaciju se sluzimo
vrednostima plazmatskih koncentracija kreatinina. Njihovo jasno povecanje
ide u prilog renalne ABI, dok normalne ili vrednosti na gornjoj granici za
uzrast i velicinu deteta, nalazimo kod bolesnika sa prerenalnom ABI. Treba
imati na umu da je za izrazito povecanje koncentracija kreatinina u krvi
potrebno da prodje izvesno vreme, sto znaci da na samom pocetku renalne
ABI vrednosti kreatinina mogu biti jos uvek u dozvoljenim granicama. Za
razliku od kreatinina, urea nije dovoljno pozdan indikator bubrezne
insuficijencije jer sama dehidratacija povecanjem tubulske reapsorbcije
uree, moze izazvati povecanje njenih koncentracija u plazmi slicnog
stepena kao kod renalne ABI.
Pregled urina je vrlo dragocen u odredjivanju tipa ABI. Nalaz proteinurije i
glomerulske hematurije ukazuje na renalnu ABI kao i nalaz u urinu visokih
koncentracija natrijuma uz niske koncentracije azotnih materija (uree i
kreatinina) i priblizna izoosmolarnost urina sa plazmom (250-400 mOsm/kg
vode; specificna tezina oko 1010). Oliguricni bolesnici sa prerenalnom ABI
stvaraju urin upravo suprotnih osobina: visoke koncentracije uree,
kreatinina i visoka osmolarnost, a niske koncentracije natrijuma.
Razlicite permutacije ovih urinarnih i plazmatskih vrednosti su ispitane u
pokusaju da se dobije pomoc u preciznijoj biohemijskoj dijganozi tipa ABI.
Tako su nastali labaratorijski indeksi ABI koji su predstavljeni na tabeli broj
3. Od njih najvecu vrednost zauzima odredjivanje frakcione ekskrecije
natrijuma. Ona se dobija kada se klirens natrijuma podeli klirensom
kreatinina sto u skracenoj formuli izgleda: FE Na (%)= u Na x p Cr / p Na x
u Cr x 100, gde FE Na oznacava frakcionu ekskreciju natrijuma, u Na i p Na
 233

oznacavaju koncentracije natrijuma u urinu, odnosno plazmi, a p Cr i u Cr

oznacava odgovarajuce koncentracije kreatinina u plazmi i urinu. Pomenuti
urinarni parametri se mogu odredjivati iz jednog uzorka urina, sto znaci da
nije potrebno njegovo skupljanje za 24 h. Medjutim, bitno je da se naglasi
da su oni korisni samo kod oliguricnih bolesnika kada je vazno da se
proceni da li je oligurija prerenalnog ili renalnog porekla. Hiperhidrirani,
poliuricni bolesnici sa normalnom bubreznom funkcijom mogu imati visoke
vrednosti dijagnostickih indeksa, ali nalaz normalne bubrezne funkcije
iskljucuje mogucnost zabune. Takodje, prethodno davanje diuretika, ili ako
se ispitivanje vrsi iz urina koji je dugo stajao u mokracnoj besici, umanjuje
dijagnosticku vrednost pomenutih indeksa ABI.
Minitoring bolesnika sa ABI : obuhvata svakodnevno merenje diureze i
ostalih mogucih gubitaka tecnosti i elektrolita (gastricna sukcija, dren i sl.),
merenje telesne tezine, unosa tecnosti i elektrolita putem hrane i
intravenskim putem, merenje krvnog pritiska, centralnog venskog pritiska i
telesne temperature, po mogucnosti centralne i periferne.U oliguricnog
bolesnika je neophodno svakodnevno pratiti bilans tecnosti. Dnevni unos
tecnosti treba da bude jednak dnevnim gubitcima da bi se izbegla
hipervolemija. Unos tecnosti podrazumeva oralnu i parenteralnu ishranu,
produkte krvi, lekove, kao i endogenu vodu u kolicini od 250-350 ml/m²TP.
U dnevne gubitke spadaju diureza, stolica, povraceni sadrzaj, eventualne
drenaze, kao i tzv. obavezni gubici (perspiracija, metabolicki procesi) u
kolicini od 750 ml/m² TP. I renalni i ekstrarenalni gubitci zahtevaju analizu
elektrolitnog sastava. Pravilno balansiranje tecnosti uz odgovarajuci
kalorijski unos (ishranu) ogleda se u dnevnim gubicima u telesnoj tezini
koji iznose 0,5% do 1,0% dnevno.

Tabela broj 3:Indeksi akutne bubrezne insuficijencije

Indeksi Prerenalna ABI Renalna ABI

Osmolarnost urina visoka (>400) niska (200-400)

Osmolarnost urin/plazma visoka (>2) niska (<1,3)

234

Urea urin/plazma visok (>5) niska (<4,8)

Kreatinin urin/plazma visok (>20) nizak (<20)

Na urina nizak ( < 20) visok ( >30)

FeNa niska (< 1) visoka (>3)

IRI nizak (<1) visok (>2)

FeNA= frakciona ekskrecija Na u urinu=(u Na/pNa)/( u kreatinin/p

kreatinin) x 100
IRI=indeks renalne insuficijencije= u Na/(u kreatinin/p kreatinin)
LECENJE ABI ima za cilj uspostavljanje normalnog vaskularnog volumena,
korigovanje elektrolitnih i acidobaznih poremecaja, regulaciju krvnog
pritiska i lecenje osnovne bolesti.
Ukoliko je ABI prerenalnog tipa, rehidratacija i uspostavljanje
odgovarajuceg intravaskularnog volumena normalizuje perfuziju bubrega i
povecava diurezu.
Ako i posle odgovarajuce rehidratacije, perzistira oligoanurija (potvrdjena
kateterizacijom urina i/ili ultrazvukom mokracne besike), treba pokusati
forsiranje diureze pomocu diuretika (manitol 20% u dozi 0,5-1 gr/kg u toku
30 minuta i Lasix u dozi 2-1o mg/kg ). Ukoliko u toku 2-3 sata ne nastupi
diureza, nepohodno je ogranicenje unosa tecnosti.
Ako je stepen hipervolemije tako veliki da je doveo ili preti nastankom
plucnog edema (a nema odgovora na diuretik), mora da se primeni
dijaliza.

Posebnosti terapijskih postupaka kod razlicitih stanja ABI:

Kod soka bez hipervolemije uspostavljanje normalnog intravaskularnog
volumena predstavlja pocetnu meru u lecenju ABI. U tom cilju se sprovode
sledece mere:
1) 20 ml/kg 0,9% NaCl ili Ringerovog rastvora u toku 20-60 minuta .
Ukoliko postoje znaci iskrvavljenja neophodno je da bolesnik dobije
transfuziju krvi.
 235

2) Ako je sistemskii arterijski pritisak /TA/ manji od 40 mm Hg, postavlja se

kateter za merenje centralnog venskog pritiska (CVP),
a) Ako je CVP < 5 cm H2O i TA < 40 mm Hg, treba dati 10 ml/kg sveze
smrznute plazme, ili humanih albumina u dozi 1 g/kg u toku 10-20 minuta,
plus 10-20 ml/kg nekoloidnih rastvora (fizioloski rastvor i/ili manitol) u toku
10 do 20 minuta.
b) Ako je CVP < 5 cm H2O i TA > 40 mm Hg, treba dati 20 ml/kg 0,9%
NaCl u toku 15 minuta.
c) Ako je CVP normalan, a TA u odojceta < 40 mm Hg treba dati 10 ml/kg
sveze smrznute plazme, a u veceg deteta kod kojeg je TA < 80 mmHg
dati 20-40 ml/kg 0,9% NaCl u toku 20-60 minuta.

Kad postoji sok sa hipervolemijom savetuju se sledeci postupci:

1. Kad je CVP > 15 cm H2O i TA < 40 mm Hg uz srcanu frekvencu (cP) <
od 200/min dati infuziju isoprotenerola u dozi 0,1 µg/kg/min u pocetku i
potom prema odgovoru, moze se povecati ali ne da cP predje 200/min jer
preti opasnost od aritmije. Ako nema odgovora dodati dopamin.
2. Kad je TA < 80 mm Hg ili cP > 200/min, dati dopamin u infuziji u dozi
0,5-2 mcg/kg/min (doza dopamina veca od 15 mcg/kg/min smanjuje
renalni protok krvi). Istovremeno davanje NaHCO3 inaktivira dopman.
3. U slucaju da je minutni volumen smanjen, CVP normalan ili povecan,
sistemska vaskularna je rezistencija povecana i tada treba dati natrijum
nitroprusid u dozi od 1 mcg/kg/min + izoproterenol ili dopamin.
Lecenje hiperkaliemije:
1. Kada jeK>7,5 mmol/l i postoje promene na EKG-u treba reagovati
brzo jer ovakav stepen hiperkaliemije neposredno ugrozava zivot
bolesnika. Promene na EKG-u se javljaju ovim redom: visok T talas,
produzen PR interval, prosirenje P talasa, iscezavanje P talasa,
prosirenje QRS kompleksa, promene ST segmenta, ventrikularna
tahikardija i na kraju ventrikularna aritmija. Daju se:
i. 10% kalcijum glukonata 0,5 ml/kg (50 mg
elementarnog kalcijuma/kg). Pocetak dejstva 1-5 min,
kratko traje, moze se ponoviti. Deluje pomeranjem
236

kalijuma u celiju. Komplikacije: bradikardija i

hiperkalcemija.
i. Sol. 8,4% NaHCO3 i.v. 1-2 mmol/kg u toku 10-15
min. Ne smanjuje K, ali neutralizuje miokardni efekat
hiperkaliemije. Pocetak dejstva za 15 minuta, kratko
traje, ne ponavljativi vise nego jedanput zbog opasnosti
od hipernatriemije, hipervolemije, alkaloze i
hipokalcemicnih grceva. Ne smije se davati zajedno sa
kalcijumom.
ii. glukoza 0,5 gr/kg TT uz insulin 0,1 Ij/kg tokom 30
do 60 minuta.Pocetak dejstva 30 minuta, traje 1-2 sata.
Stimulise preuzimanje kalijuma od strane celija.
Nezeljeni efekti su hiperglikemija i hipoglikemija.
iii. Kayexalate=Rezonium (ili druga vrsta smola-
jonskih izmenjivaca koje vezuju kalijum iz digestivnog
trakta) l g/kg oralno ili 1,5 g/kgTT rektalno. Pocetak
dejstva za 60 minuta, traje 4-6 sati. Nezeljeni efekti su
hipernatremija i opstipacija.
iv. Salbutamol iv 4 mcg/kg u toku 20 min. Stimulira
preuzimanje kalijuma od strane celija.
v. dijaliza-peritonealna (pocetak dejstva posle 2
sata), hemodijaliza ( pocetak dejstva posle 15 minuta)
2) Kada je K>7,5 mmol/l bez promena na EKG-u
a) NaHCO3
b) Rezonijum ili druga vrsta smola-jonskih izmenjivaca
c) monitoring nivoa K
3) Kada je 6,5<K(mmol/l)<7,5
a) Rezonium
b) Kontrola kalijuma

Terapija acidoze
1. venski pH 6,8-7,0
 237

a) 3,3 ml/kg 7,5 % NaHCO3 iv. u toku 5 min.,moze se ponoviti maksimalno

2x, ako nema uspeha
b) dijaliza
2.venski pH 7,o-7,2, bez hipervolemije
a) 20 ml/kg TT Sol. 7,5% NaHCO3 moze se dati jedanput, ako nema efekta,
potom dijaliza
3.venski pH>7,2
a) dati sav potrebni natrijum u obliku NaHCO3
b) dati istovremeno koncentrovanu glikozu da obezbedi kalorije
da se smanji katabolizam
Vodeno-elektrolitni poremecaji
Hipervolemija+hipertenazija, povisen CVP, edemi:
Furosemid 1-5 mg/kg iv, restrikcija tecnosti.
Ako nema odgovora, dijaliza sa ultrafiltracijom
Nadoknada: samo insenzibilni gubici: 300 ml/m²/24 h, kod porasta
temperature dati 13% vise tecnosti za svaki porast temperature za l°C
Hiponatremija.
Kad je natrijum <120 mmol/l postoji opasnost od neuroloskih poremecaja i
konvulzija
Ako je uzrok hipervolemija treba otkloniti visak tecnosti.
Kada je hiponatremija < 120 mmol/l i ne poboljsava se na ogranicenje
unosa tecnosti, ili je komplikovana simptomima od strane CNS, zahteva i.v.
davanje 3% NaCl prema formuli: Na mmol= (125-aktuelni Na) x kg TT x 0,6
. Ova doza se daje u toku 2-4 sata.
Ako postoje gastrointestinalni gubitci natrijuma, natrijum treba postepeno
nadoknadjivati.
Hipokalcemija
10 % kalcijum glukonata 0,5 ml/kg u toku 5-10 min.
sporija korekcija: 0,1 mmol Ca/kg/h u i.v. infuziji
Hipomagneziemija
50% Mg sulfat 0,1 ml/kg
238

Hipertenzija
Izbegavati hipervolemiju
Diuretici (furosemid)
Antihipertenzivni lekovi:
Labetolol: 1-3 mg/kg/h u i.v. infuziji
Natrijum nitroprusid:0,5-0,8 mcg/kg/min u kontinuiranoj intraveskoj infuziji
(meriti nivo cianida)
Nifedipin 0,25 mg/kg sublingvalno, ili peroralno, ili putem
nazogastricne sonde
Diazoksid : 3 mg/kg i.v.putem
Terapija konvulzija
Odrzavati prolaznost disajnih puteva
Kiseonik po potrebi
Kontrolisati elektrolite, ureu, glukozu, gasne analize, glikemiju i korigovati
poremecaje
Kontrolisati krvni pritisak, ako je dijastolni krvni pritisak >90 mm Hg dati
diazoksid 3 ml/kg/iv
Dati antikonvulzivnu terapiju:
diazepam 0,25-0,33 mg/kg u toku 1-2 min.(max. 5 mg.), kontrolisati krvni
pritisak i respiracije,
moze se ponoviti posle 20-30 min. Ako nema efekta daje se Phenytoin10-
15 mg/kg/dozi
iv (polagano, uz kontrolu srcane frekvence)
Indikacije za dijalizu
a) Hiperkaliemija
b) Nekontrolisana hipervolemija/hipertenzija
c) Nekontrolisana acidoza
d) Drugi teski elektrolitni poremecaji
e) Uremijska intoksikacija
f) Dijalizabilni toksin
g) Anurija ako je opstrukcije isključena
Terapija zamene bubrezne funkcije kod ABI se sprovodi uz pomoc:
peritonealne dijalize, hemodijalize, kontinuirane arteriovenske
 239

hemofiltracije, ili hemodiafiltracije. Najjednostavnija i najcesca je primena

peritonealne dijalize. Ona je kontraindikovana kod abdominalnih infekcija
ili defekata abdominalnog zida, distenzije creva, perforacije, resekcije ili
adhezije creva ili kod komunikacije izmedju abdominalne i grudne duplje.
Relativne kontraindikacije su obezitet i hipotenzija.
Prognoza ABI: u akutnoj fazi mortalitet oko 33%, posle 2-15 godina nalazi
se snizena glomerulska filtracija u 40%, smanjena koncentracija urina u
41%, mali bubrezi kod 10%, a patoloski sediment urina ima oko 13%.
Prevencija ABI
Manitol i diuretici se koriste u prevenciji ABI kod prolongiranih operacija na
otvorenom srcu, pri davanju amfotericina i cistaplatinuma, pri davanju
radiokontrastnih sredstava i kod kadavericne transplantacije bubrega.
Mada nema sasvim utvdjenih stavova, njihova primena bi bila korisna i u
slucajevima kada se ocekuje tubulska opstrukcije kao sto je slucaj kod
hemolize, hemoglobinurije, mioglobinurije i hiperuricemije.

Literatura:
1.Siegel N.I., Van Why S.K., Boydstun I.I. et al. Acute renal failure In
Holliday MA, Barrat MT, Avner ED (eds):Pediatric nephrology (ed 3).
Baltimore, USA, Williams and Wilkins 1994; pp 1176-1203.
2.Olga Jovanovic: Akutna bubrezna insuficijencija. U Stepanovic R. i grupa
autora( urednici): Pedijatrija- Udjbenik za studente medicine. Deveto
izmenjeno izdanje. Beograd, Savremena administracija ,1995, str 301-304.
3.Sandor Turi:Acute renal failure. In Leuman E, Turi S, Matheova E.(eds).
Practical Paediatric Nephrology, Teching and training course in Pediatric
Nephrology, Kosice 1993,RESULT Company,Kosice 1994, pp 47-56.
4.Haycock GB. Acute Renal Failure. In Infancy And Childhood. In VE
Andreucci (ed) ACUTE RENAL FAILURE (ed) Martinus Nijhoff publishing,
Boston, The Hageul, Dodrecht/Lancaster351-363.

Hronicna bubrezna insuficijencija

Dr.Amira Peco-Antic
240

Definicija
Hronicna bubrezna insuficijencija (HBI) je klinicko stanje koje nastaje kao
posledica postepenog, progresivnog i trajnog propadanja funkcionalnih
nefrona oba bubrega. Uobicajeno je da se ostecenje globalne funkcije
bubrega izrazava numericki, preko jacine glomerulske filtracije rezidualnih
nefrona, jer klinicki simptomi propadanja bubrezne funkcije mogu dugo
vremena da nedostaju ( cak do gubitka 75% ili vise nefrona). Vecina autora
definise HBI kao trajno smanjenje glomerulske filtracije ispod 80
ml/min/1,73 m2 telesne povrsine.Uvazavajuci cinjenicu da je u periodu
ranog detinjstva jacina glomerulske filtracije promenjiva , HBI kod dece
definisemo kao klinicki sindrom kod kojeg je glomerulska filtracija trajno
smanjena ispod normalnih vrednosti za uzrast i pol (tabela l), odnosno kod
kojeg su koncentracije kreatinina u serumu trajno povecane iznad 2
standardne devijacije (SD) u odnosu na normalne vrednosti za uzrast i pol
deteta (tabela 2).

Tabela 1: Normalne vrednosti glomerulske

filtracije (klirens kreatinina) kod odojcadi i dece Tabela 2.: Normalne vrednosti serumskog
GFR=ml/min/1,73 m²
kreatinina (μmol/l) za pol i uzrast kod dece
Starost GFR Raspon
1-20 godina
normalnih
Uzrast Devojcice Decaci
vrednosti (godine) Srednja SD Srednja SD
nedonosce vrednost rednost
na rodjenju: 1 30,94 4,42 36,24 8,84
28.g.n 0,35 2 39,78 6,19 38,01 9,72
32.g.n. 0,50 3 37,13 7,07 40,66 9,72
36.g.n. 1,21 4 41,55 10,61 39,78 9,72
novorodjence 5 40,66 9,72 44,20 9,72
na rodjenju : 2,24 6 42,43 9,72 45,97 10,61
2-8 dana 39 17-60 7 46,85 10,61 47,74 12,38
4-28 dana 47 26-78 8 46,85 9,72 50,39 14,14
37-95 dana 58 30-86 9 48,62 9,72 52,16 19,45
1-6 meseci 77 39-114 10 48,62 11,49 53,19 12,38
6-12 meseci 103 49-157
12-19 meseci 127 62-191 11
53,04 11,49 54,81 14,14
2-12 godina 127 89-165 12 52,16 11,49 57,46 18,56
13 54,81 12,38 60,11 21,22
14 57,46 11,49 63,65 19,45
15 59,23 19,45 67,18 19,45
16 57,46 13,26 65,42 20,33
17 61,88 17,68 70,72 15,91
18-20 63,65 16,80 80,44 15,03
 241

Prevalenca i incidenca
U zemljama sa razvijenim ekonomskim standardom prevalenca HBI iznosi
26-28 bolesnika ( mladjih od 16 godina) na milion decije populacije.
Prevalenca HBI se povecava sa uzrastom, tako da je za svakih 5 godina
starosti dvostruko veca. Incidenca HBI kod dece je najbolje proucena u
njenom terminalnom stadijumu kada iznosi 3-8 novih bolesnika na milion
decije populacije godisnje.U nasoj zemlji prosecna godisnja incidenca
bolesnika sa terminalnom bubreznom insuficijencijom (TBI) iznosi 3,24
bolesnika mladjih od 15 godina na milion decije populacije.
Etiologija i patogeneza
Najcesci uzroci HBI kod nas i u svetu predstavljeni su na tabeli 3.Kao sto
se vidi sa tabele, u nasoj sredini, najcesci uzrok HBI je hronicni
pijelonefritis koji nastaje kao posledica vezikoureteralnog refluksa, i/ili
opstruktivne anomalije mokracnih puteva. U razvijenim zemljama Evrope i
Amerike znacajno je smanjena incidenca refluksne nefropatije kao uzroka
HBI. U ranim godinama zivota (0-4 godina) najcesci uzroci TBI su
kongenitalne i nasledne anomalije, a u kasnijem hronicni
pijelonefritis/refluksna nefropatija a jos kasnije, primarne glomerulske
bolesti .

Tabela 3: Uzroci TBI kod nas i u svetu

SAD SVEDSKA Jugoslavija

Period 1992-1996 1978-1985 1980-2000

Broj bolesnika 5155 77 194

Uzroci (%):
Glomerulonefritis 31,7 19 17,3
(GN)
Sekundarni GN 9,1 1,5
Hereditarne/Kon 24,4 30/32 12,7/11,2
genitalne
Pijelonefritis 10,8 6 37,1
242

Intersticijumski - 5,6
nefritis

U vecini slucajeva, HBI nastaje zbog postepenog propadanja bubreznog

tkiva u toku aktivne inflamatorne, imunoloske ili metabolicke bolesti.
Moguce je, medjutim, da HBI nastane posle duzeg vremena posto je
primarno obolenje bubrega iscezlo, ili je izleceno kao sto je slucaj kod
refluksne nefropatije. Ovo se objasnjava cinjenicom da gubitak odredjene
mase nefrona neminovno progredira u terminalnu bubreznu insuficijenciju.
Kritican gubitak nefrona koji neminovno vodi daljem progresivnom
propadanju bubrezne funkcije nije sigurno odredjen, ali verovatno prelazi
75% bubrezne mase. Mehanizmi progresije su hemodinamski i imunoloski.
Pocetni patogenetski insult izaziva gubitak "kriticne" mase nefrona, usled
cega nastaju poremecaji u funkciji, metabolizmu i morfologiji ocuvanih
nefrona. Funkcionalne promene se sastoje u hiperfiltraciji koja sledi
hemodinamske poremecaje, hiperperfuziju i glomerulsku hipertenziju.Usled
nesposobnosti tubula da reapsorbuju, sekretuju, ili metabolisu veliku
kolicinu supstanci koja u njih dospeva hiperfiltracijom nastaje
nagomilavanje makromolekula (proteina, lipida i slicno) u
intersticijumskom tkivu gde podsticu razlicite proliferativne procese ciji je
krajnji rezultat tubulointersticijumska fibroza i skleroza.. Morfoloske
promene koje se desavaju u glomerulima i tubulima se sastoje od
hiperplazije i hipertrofije, ali se novi nefroni ne stvaraju posle rodjenja.
Brojni citokini (PDGF, TGF β, IGF-1, IL-1,IL-6, TNF-α i drugi ) i faktori rasta,
koje produkuju trombociti, makrofagi, stimulisane mezangijske celije i
endotelne celije, odgovorni su za stimulaciju rasta glomerulskih celija i
uvecanje ekstracelularnog matriksa, sto dovodi do skleroze glomerula.
Adaptivne, morfoloske i funkcionalne promene su sami po sebi uzrok
daljeg propadanja preostalih nefrona, dovodeci do glomerulske skleroze, tj.
oziljavanja bubrega. Krajni stadijum ovog "circulus vitiosus-a" progresivne
HBI jeste potpuni gubitak funkcije bubrega koji se morfoloski ogleda
sklerozom bubrega, pa u ovom stadijumu biopsija bubrega tesko moze
pomoci da se otkrije prvobitna bubrezna bolest. Arterijska hipertenzija,
 243

visoko-proteinska hrana, hiperlipidemija i upotreba nekih

lekova(glukokortikoidi, hormon rasta) ubrzavaju proces progresije.
Postepeni gubitak bubrezne funkcije prolazi kroz vise stadijuma (tabela.4).
U blagoj bubreznoj insuficijenciji glomerulska filtracija je smanjena na
80 - 50 % normalnih vrednosti, a ostvaruje se zahvaljujuci 100% hipertrofiji
i hiperfunkciji preostalih 50 - 25 % normalnog broja nefrona. Serumski
kreatinin je blago povisen, ali bolesnik nema simptome vezane za HBI.
Umerena bubrezna insuficijencija nastaje kada vrednosti glomerulske
filtracije padnu na 50-25% od normalnih vrednosti.U krvi se nalaze
povisene vrednosti azotnih materija (urea, kreatinin, acidum uricum) i
blaga acidoza, a u urinu mikroalbuminurija. Bolesnici su vecinom bez
simptoma, ali pojacan katabolizam u toku stresa, infekcije, dehidratacije i
slicnih poremecaja lako dovode do akutizacije HBI uz pojavu uremicnih
simptoma. Kod odojcadi se moze zapaziti usporen rast i slabo
napredovanje u tezini. Pocev od ove faze progresija bubrezne bolesti do
terminalnog stadijuma je vrlo izvesna.
Hronicna bubrezna insuficijencija u uzem smislu je stadijum u kojem je
glomerulska filtracija smanjena na 25-5 % normalnih vrednosti, a veoma
izrazeni klinicki, biohemijski i metabolicki poremecaji cine multisistemski
klinicki kompleks poznat pod nazivom uremija. Cesta je pojava acidoze,
zastoja u rastu, renalne osteodistrofije, arterijske hipertenzije i anemije.
Treminalna bubrezna insuficijencija nastaje kada je glomerulska filtracija
smanjena ispod 5% odgovarajucih normalnih vrednosti za uzrast. Ovako
smanjena bubrezna funkcija je inkompatibilna sa zivotom u odsustvu
dijalize ili transplantacije bubrega. Klinicki simptomi kod nelecenih
bolesnika progrediraju od letargije, somnolencije, anoreksije i mucnine do
kome i smrti.
Razvoj simptoma HBI je razlicit od bolesnika do bolesnika, zavisno od
rezidualne bubrezne funkcije, uzrasta, osnovne bolesti i brzine kojom je
izgubljena bubrezna funkcija. Zavisno od ovih individualnih karakeristika
podesava se pocetak i vrsta lecenja.
244

Tabela 4: Stadijumi HBI prema stepenu smanjenja bubrezne mase i

glomerulske filtracije
___________________________________________________________________________
Broj funkcionalnih nefrona (%) 100 50 25
12 5
Rezidualna glomerulska filtracija (% od norm.)100 80 50
25 10
Blaga bubrezna insuficijencija
Umerena bubrezna insuficijencija
Hronicna bubrezna insuficijencija
Terminalna bubrezna insuficijencija
___________________________________________________________________________

Patofiziologija
Zahvaljujuci procesu hiperfiltracije i ocuvanoj glomerulsko-tubulskoj
ravnotezi u preostalim nefronima obolelih bubrega, vidljivi znaci bolesti
znatno zaostaju u odnosu na stepen ostecenja bubrega. Tako se
homeostaza vode i nekih elektrolita (natrijuma i kalijuma) odrzava
normalnom cak do terminalnog stadijuma HBI.
Poremecaj ravnoteze vode u HBI se ispoljava rano smanjenjem
sposobnost koncentrisanja urina, sto povecava minimalnu kolicinu
potrebne vode, a pad dilucione sposobnosti koji se javlja kasnije od
koncentracioonog defekta, snizava maksimalnu toleranciju za vodu. U
stadijumu uremije i u terminalnom stadijumu, ali i pri blazoj HBI, ako su
promene u unosu ili gubitku tecnosti nagle, granice maksimalne tolerancije
za vodu i potrebe za vodom se priblizavaju jedna drugoj, pa je ravnoteza
vode nestabilna., usled cega stanje dehidratacije brzo prelazi u stanje sa
intoksikacijom vodom.
Sposobnost koncentrisanjae urina je smanjena vec u ranom stadijumu HBI
i ona se dalje progresivno smanjuje. Kada je glomerulska filtracija
smanjena na 70% normalnih vrednosti, koncentraciona sposobnost iznosi
polovinu normalnih vrednosti, a pri smanjenju glomerulske filtracije na 15
ml/min/1,73 m2 , maksimalna koncentracija urina iznosi 400 mOsm/kg.
 245

Tezina koncentracijonog defekta u HBI je velikim delom zavisna i od prirode

osnovnog obolenja i ona se javlja i ranije i izrazeno je u vecoj meri kod
tubulointersticijumskih nefropatija nego kod primarnih glomerulskih
obolenja. Glavni uzroci poremecaja koncentrisanja uina u HBI su:
poremecen anatomski i funkcionalni integritet bubreznih struktura koji
ucestvuju u procesu koncentrisanja urina, smanjena osetljivost tubula i
savijenih kanalica na antidiuretski hormon i osmotsko opterecenje
funkcionalno ocuvanih nefrona koje izaziva tzv. osmotsku diurezu.
Sposobnost dilucije urina slabi kasnije u odnosu na sposobnost
koncentrisanja urina i vise je izrazena u tubulointersticijumskim
obolenjima bubrega. Generalno, izlucivanje viska tecnosti se odvija bez
teskoca u HBI sve dok se glomerulska filtracija ne smanji ispod 10
ml/min/1,73 m2.
Klinicki poremecaji vodene ravnoteze se ogledaju u ranoj pojavi poliurije i
polidipsije, kao i u brzoj pojavi teske dehidratacije pri povecanim gubicima
telesnih tecnosti .Vecina bolesnika sa HBI ima visak tecnosti u
intercelularnom i ekstracelularnom prostoru.
Poremecaj regulacije natrijuma u HBI. Renalni i ektrarenalni adaptacioni
mehanizmi odrzavaju homeostazu natrijuma u HBI sve do smanjenja
glomerulske filtracije na manje od 10% normalnih vrednosti. Zbog toga se
koncentracije natrijuma u plazmi bolesnika sa HBI po pravilu ne razlikuju
od noramlne, zdrave osobe.
Ovo se postize povecanjem frakcione ekskrecije natrijuma urinom
proporcionalno smanjenju glomerulske filtracije. Bolesnici sa
tubulointersticijumskim oboljenjima, zbog strukturnih ostecenja distalnog
nefrona imaju vecu natriurezu i zbog toga sklonost dehidrataciji,
hipovolemiji i akutizaciji HBI. S druge strane, vecina bolesnika sa HBI ima
povecane intracelularne koncentracije natrijuma koje mogu biti odgovorne
za promene u depolarizaciji celijske membrane i njene klinicke posledice
poput neuromuskularne disfunkcije i arterijske hipertenzije.
Poremecaj ravnoteze kalijuma u HBI. U uslovima stabilne HBI ravnoteza
kalijuma dobro se odrzava sve do terminalnog stadijuma . U regulaciji
kalijuma u HBI ucestvuju renalni (aldosteron, lokalno povecanje Na-K-
246

ATPaze u bubrezima,natriureza, acidoza, smanjena reapsorbcija

bikarbonata) i ekstrarenalni mehanizmi ( povecanje ekskrecije kalijuma
putem intestinuma i egzokrinih zlezda) Nagla opterecenja u unosu
kalijuma hranom, pri povecanom katabolizmu (infekcija, hemoliza, trauma)
ili pri nekontrolisanom uzimanju lekova koji inhibiraju aktivnost
mineralokortikoida ( ACE inhibitori, spirinolakton) moze prouzrokovati po
zivot opasnu hiperkaliemiju jer regulacioni mehanizmi nemaju vremena da
ispolje svoje dejstvo.
Poremecaji ravnoteze fosfora i kalcijuma u HBI nastaju ne samo kao
posledica nesposobnosti bubrega da izluci fosfate i da vrsi reapsorpciju
kalcijuma, nego i slozenih poremecaja u metabolizmu vitamina D i
parathormona.
Smanjenje glomerulske filtracije fosfata se u HBI kompenzuje
istovremenim smanjenjem njihove tubulske reapsorpcije, pa se nivo
fosfata u krvi odrzava normalnim sve dok se glomerulska filtracija ne
smanji ispod 25 ml/min/1,73 m2. Dalje smanjenje glomerulske filtracije
dovodi do hiperfosfatemije.
U HBI su poremeceni svi vazni procesi koji odrzavaju normalnim
koncentracije kalcijuma u plazmi. Smanjena je intestinalna apsorpcija
kalcijuma, poremeceno je odlaganje ali i mobilizacija kalcijuma u kostanom
tkivu, a tubulska reapsorpcija kalcijuma je cesto zamenjena kalciurijom.
Zbog toga je bilans kalcijuma negativan u HBI i ukoliko se ne koriguju
postojeci poremecaji, vodi teskoj hipokalcemiji.
U poremecaju intestinalne apsorpcije kalcijuma presudnu ulogu ima
poremecaj metabolizma vitamina D ciji se aktivni metabolit, 1,25 (OH)2 D3
stvara u bubregu, pa je kod redukcije bubrezne mase smanjena
koncentracija 1,25(OH)2 D3. Mobilizacija kalcijuma iz kostanog tkiva pod
uticajem parathormona glavni je mehanizam kojim se akutno popravljaju
niske koncentracije kalcijuma u plazmi. Medjutim u HBI, ovaj proces nije
sasvim delotvoran jer postoji smanjena osetljivost kostanog tkiva na
dejstvo parathormona i to pod dejstvom hronicne acidoze, hiperfosfatemije
i uremickih toksina. U toku HBI sinteza i oslobadjanje parathormona su
pojacane prvenstveno zbog negativnog bilansa kalcijuma i
 247

hipokalcemije i indirektno zbog hiperfosfatemije. Stalna stimulacija sinteze

parathormona izaziva hiperplaziju paratireoideje i razvoj sekundarnog i
tercijarnog hiperparatireoidizma. Kao i vecina drugih adaptacionih procesa
koji nastaju u uremiji, i hiperparatireoidizam predstavlja losu adapataciju
jer se u cilju ocuvanja nivoa kalcijuma u krvi, desava citav niz manje ili vise
poznatih nezeljenih efekata povecanih koncentracija parathormona.
Najpoznatije su promene na kostanom sistemu, oznacene kao renalna
osteodistrofija, dok su manje poznate kardiovaskularne, hematoloske i
druge komplikacije koje cine sastavni deo uremije.
Poremecaj ravnoteze magnezijuma u HBI se javlja tek pri smanjenju
glomeruslke filtracije ispod 30 ml/min/1,73 m2 jer se smanjena
glomerulska filtracija magnezijuma kompenzuje smanjenjem njegove
tubulske reapsorpcije. Ekstrarenalni adaptacioni mehanizmi ukljucuje
njegovu povecanu intestinalnu ekskreciju i povecano odlaganje u
kostima.
Acidobazni poremecaji u HBI . Metabolicka acidoza je pratilac HBI a njen
razvoj i tezina zavise od primarne bolesti i od stepena smanjenja bubrezne
funkcije.
U tubulointersticijumskim nefropatijama poput obstruktivnih nefropatija,
refluksne nefropatije, nefronoftize, policisticne bolesti bubrega
metabolicka acidoza se javlja ranije i jace je izrazena zbog smanjenja
produkcije amonijum- jona i distalne tubulske acidifikacije. U vecini drugih
bubreznih oboljenja, klinicki jasna acidoza se ne javlja dok se bubrezna
funkcija ne smanji ispod 30-20% od normalne, a zatim progresivno
napreduje, uporedo sa tezinom bubrezne insuficijencije.Acidoza nastaje
usled smanjenog izlucivanja nevolatilnih kiselina putem bubrega, zbog
nedovoljne sinteze amonijum-jona (glavni i najraniji poremecaj), i
smanjene ekskrecije titrabilnih kiselina (kada se glomerulska filtracija
smanji ispod 20%), dok su tubulska reapsorpcija bikarbonata i sekrecija
vodonika u distalnom nefronu manje poremecene. Metabolicku acidozu u
HBI prati samo umereno povecanje anjonske praznine [(N + K )- (Cl +
HCO3)], pa njihovo povecanje iznad 20 mmol/l ukazuje da pored uremije
248

postoji i neki drugi poremecaj. U blazim oblicima HBI obicno je prisutna

hiperhloremicna acidoza sa malim povecanjem anjonske praznine.
Bez obzira da li metabolicka acidoza u HBI nastaje kao posledica
smanjenog izlucivanja amonijum jona, sto je najcesce, ili je u pitanju i neki
drugi redji acidifikacioni defekt, ekstrarenalne mere adaptacije i zbog njih
nastale komplikacije ne razlikuju se bitno. Povecanje jona vodonika
angazuje raspolozive ekstracelularne i intracelularne puferske sisteme.
Najvazniji intracelularni pufer je hemoglobin eritrocita, a glavni puferski
rezervoar u organizmu su kosti gde se koriste kalcijum karbonat i fosfati a
kao posledica nastaje demineralizacija kosti. Smanjenje pH krvi deluje
stimulatorno na hemoreceptore velikih krvnih sudova i mozdanog stabla
zbog cega nastaje hiperventilacija. Medjutim, uporedo sa ovim pozitivnim
efektom, hiperventilacija deluje i negativno jer hipokapnija snizava
tubulski prag za reapsorpciju bikarbonata. Treci vid ekstrarenalne
adaptacije predstavlja intracelularno preuzimanje jona vodonika u zamenu
za jone kalijuma i jone natrijuma.
Nelecena acidoza pogorsava renalnu osteodistrofiju, smanjuje aktivnost
mnostva enzima i nepovoljno utice na rast deteta.
Anemija, umerena ili teska, najcesce normohromnog tipa, redovni je
pratilac HBI. Glavni uzrok je smanjena eritropoeza i skracen vek eritrocita u
cirkulaciji. Smanjeno stvaranje eritrocita je glavni, mada ne jedini, uzrok
smanjene eritropoeze. Eritropetin se sintetise u celijama smestenim uz
proksimalne tubule bubrega (90%), pa se i anemija ranije manifestuje i
teza je kod tubulointersticijumskih oboljenja, nego kod primarnih
glomerulskih bolesti. U vecine uremicnih bolesnika ubrzana je destrukcija
eritrocita usled stecenih membranskih poremecaja, verovatno zbog
dejstva uremicnih toksina. Manifestna ili okultna krvarenja (zbog povecane
sklonosti krvarenju) doprinose tezini anemije u HBI.
Poremecaji hemostaze nisu retki kod uremicnih bolesnika i ispoljavaju se
kao produzeno vreme krvarenja, smanjena sposobnost agregacije
trombocita, smanjena aktivnost trombocitnog faktora 3 i poremecena
potrosnja protrombina.
 249

Arterijska hipertenzija je vrlo cesta u HBI , a u njenom terminalnom

stadijumu se srece kod 80-90% bolesnika. Nastaje kao posledica
hipervolemije,disfunkcije autonomnog nervnog sistema ( povecana
aktivnost simpatickog nervnog sistema), povecane aktivnosti sistema
renin-angiotenzin i poremecene ravnoteze izmedju dejstva
vazokonstriktornih i vazodilatatornih supstanci u korist prvih.
Endokrinoloski poremecaji u uremiji nastaju zbog poremecene
koncentracije cirkulisucih hormona i/ili njihovog poremecenog dejstva.
Poremecaj koncentracije hormona se moze ispoljiti kao povecanje ili kao
smanjenje njihovih koncentracija.
Povecane koncentracije hormona u HBI nastaju kao posledica:a)
smanjenog renalnog katabolizma hormona (insulin, proinsulin, glukagon,
PTH, calcitonin), b) smanjene ekstrarenalne degradacije (insulina u
skeletnim misicima, PTH u jetri), i c) hipersekrecije hormona (PTH, GH,
prolaktin). Smanjen nivo hormona nastaje zbog njihovog manjeg stvaranja
u bubrezima [( eritropoetin i 1,25 (OH)2 D3)]. Poremecaj dejstva hormona
je posledica poremecene aktivacije prohormona , poremecenog vezivanja
sa proteine nosace (somatomedini) ili poremecene senzitivnosti na nivou
"target" tkiva na receptorskom (HG) ili postreceptorskom nivou (insulin).
Pojedinacni endokrinoloski poremecaji:u uremiji postoji blaga hipofunkcija
tireoidne zlezde koja ne zahteva supstitucionu terapiju, disfunkcija insulina
zbog rezistencije na postreceptorskom nivou, povecane su koncentracije
glukagona; hipogonadizam je funkcionalne prirode zbog poremecene
pituitarno-gonadne veze i poremecene sekrecije hormona a ne zbog
toksicnog ostecenja zlezda, sto potvrdjuje reverzibilnost poremecaja posle
transplantacije bubrega. Posebno znacajan problem u HBI jeste smanjena
aktivnost hormona rasta koja je u suprotnosti sa nalazom njegovih
povisenih koncentracija u plazmi
Zaostajanje u rastu i seksualnom sazrevanju su vrlo cesta pojava kod
bolesnika sa HBI. Zaostajanje u rasu je utoliko izrazenije sto je HBI pocela u
ranijem uzrastu, tako da su najugrozenija deca sa kongenitalnim
obolenjima bubrega i urotrakta. Kako deca u prve dve godine zivota
250

ostvare 50% potencijala rasta, posledice po rast u tom periodu mogu biti
veoma ozbiljne.
Na smanjenje konacne, adultne visine kod bolesnika sa HBI takodje
znacajno utice i to sto pubertetsko ubrzanje rasta kasni i male je amplitude
jer se s jedne strane, desava mali porast u sekreciji hromona rasta uz
rezistenciju “target” tkiva, a s druge strane, postoji normalna ili povecana
osetljivost kostiju (epifiza) na gonadne steroide. Zbog toga polovina
bolesnika koji zapocnu lecenje hemodijalizama u detinjstvu, ostaju niskog
rasta u odraslom dobu.
Patogenetski mehanizmi zaostajanja u rasu su visestruki, a najvazniji su:
endogeni ( bubrezna bolest sa smanjenjem glomeruslke filtracije < 25
ml/min/1,73 m2), proteinska i energetska deficijencija, vodenoelektrolitni
poremecaji, acidoza, renalna osteodistrofija, anemija i hormonski
(smanjena bioaktivnost hormona rasta).
Dijagnoza
Mada se agnoza bubrezne insuficijencije postavlja lako, nalazom povisenih
koncentracija azotnih materija (najpouzdaniji je kreatinin) u serumu, nije
retko da se ona postavi kasno, tek u stadijumu uremije. Za ovo se cesto
otpuzuje " podmukao" tok bolesti sa oskudnim, nekarakteristickim i
blagim simptomima, kao sto su umor, bledilo i glavobolja. Poliurija,
polidipsija, nikturija i enureza su karakteristicni simptomi koje cesto
previde i roditelji i lekari. Medjutim preterminalni i terminalni stadijum HBI
se namece tezinom multisistemskih poremecaja (tabela 5), zbog cega
bolesnik , odnosno njegovi roditelji traze pomoc lekara. Tada se u
fizikalnom pregledu pored karakteristicno sivo-zute boje koze, cesto pune
ogrebotina i hematoma, primecuju malnutricija, zastoj u rastu, kostani
deformiteti i edemi. Vecina bolesnika (80-90%) ima arterijsku hipertenziju
sa znacima cirkulatorne kongestije, edemom pluca, kardiomegalijom i
galopnim ritmom. Ovi bolesnici imaju cesto oblozen jezik i "uremicni"
zadah iz usta. Karaskteristicni biohemijski nalazi su trajno povecanje
azotnih materija u krvi , metabolicka acidoza, anemija, hiperfosfatemija,
hipokalcemija i uvecanje alkalne fosfataze. Nalazi koji upucuju na
dugotrajnost, hronican karakter bubrezne insuficijencije, jesu mali bubrezi
 251

sa oskudnim ili hiperehogenim parenhimom, zastoj u rastu deteta i renalna

osteodistrofija.Od velikog znacaja je da se dijagnoza primarne bolesti
postavi sto ranije.

Tabela 5: Klinicke manifestacije uremije

KARDIOVASKULARNE Hipertenzija, edem
pluca,kardiomegalija,perikarditis

NERVNI SISTEM Pospanost, periferna neuropatija,

konvulzije
GASTROINTESTINALNE Anoreksija,muka,
povracanje,gastritis,kolitis,malnutric
ija
KOSTANO-MISICNE Rahitis, osteomalacija,osteitis
fibroza,aplasticna kostana bolest,
metastatske kalcifikacije, miopatija

HEMATOLOSKE Anemija, poremecaji hemostaze

METABOLICKE Acidoza sa povecanom anjonskom

prazninom, intolerancija glukoze
hipertrigliceridemija

HORMONSKE Hiperparatireoidizam,povecana
aktivnost renin-angiotenzin sistema
Povecan prolaktin
Povecan luteinizirajuci hormon
Smanjeni tireoidni hormoni
Smanjen eritropoetin
Smanjen 1,25 dihidroksivitamin D
252

IMUNOLOSKE Smanjen celularni i humoralni

imunitet

Lecenje
Uz lecenje osnovne bolesti, kada je ono moguce, sprovode se i
nespecificne mere sa ciljem da se uspori progresija bubrezne
insuficijencije i sprece, odnosno lece, njene komplikacije.
Progresija bubrezne bolesti se usporava smanjenjem proteina u hrani,
odrzavanjem sistemskog krvnog pritiska oko 50 percentila za visinu
deteta, smanjenjem fosfora u hrani, smanjenjem hiperlipidemije uz
dodatak linoleinske kiseline i korekcijom acidoze i vodeno-elektrolitnih
poremecaja.
Ishrana u HBI ima zadatak da omoguci odgovarajuci rast i razvoj , da
kontrolise simptome, spreci komplikacije HBI i da uspori progresiju
bubrezne bolesti. Ona se bazira na sledecim principima: a) visok
energetski unos, da se omoguci optimalan rast, b) kontrolisan proteinski
unos, da se dozvoli rast uz ocuvanje bubrezne funkcije i c) nizak unos
fosfata, da se kontrolise bolest kostiju. Preporuceni energetski , proteinski i
unos fosfata za decu sa HBI predstavljeni su na tabelama 6 i 7.

Tabela 6:Preporuceni energetski, proteinski i unos fosfata za decu sa HBI

decaci i energetski unos proteinski unos* fosfati

devojcice
0-3 meseca 115-150 kcal/kg 2,1 g/kg <400mg(12,9m
mol)/dan
4-6 meseci 100-130 kcal/kg 1,6 g/kg <400mg(12,9m
mol)/dan
 253

7-12 meseci 95-125 kcal/kg 1,5 g/kg <400mg(12,9m

mol)/dan
1-3 godine 95- 125 kcal/kg 1,1 g/kg <600mg(19,4m
mol)/dan
4-6 godina 1460-1810 1,1 g/kg <600mg(l9,4mm
kcal/dan ol)/dan
7-10 godina 1680-2040 28,3 g/dan <900mg(29,1m
kcal/dan mol)/dan

Tabela broj 7:Potrebe za energetskim i proteinskim unosom za decu koja se

dijaliziraju

Decaci i Energetski unos Proteini Proteini

devojcice (g/kg/dan) (g/kg/dan)
(kcal/kg/dan) peritonealna hemodijaliza
dijaliza
0-6 meseci 115-150 2,1 - 3,0 2,l

6 - 12 meseci 95-150 2,o - 3,0 1,5-2,0

1-2 godine 95-120 2,0 - 3,0 1,5- 1,8

2 godine- min. 100% RDA 2,5 1,0-1,5
pubertet za uzrast prema
visini
pubertet min. 100% RDA 2,0 1,0-1,5
za uzrast prema
visini

adolesecent min. 100% RDA 1,5 1,0-1,5

za uzrast prema
visini

RDA=preporucen unos za zdravu decu

254

Da bi se ispostovale preporucene potrebe u unosu hrane i proteina cesto je

potrebno da se primene energetski dodaci ( Polycosae, Maxijul ili polimeri
glukoze) sa dodatkom esencijalnih aminokiselina (Ketosteril ), a u slucaju
teske anoreksije, povracanja i drugih problema u uzimanuu hrane
pribegava se ishrani putem nazogastricne ili transpiloricne sonde ili preko
gastrostome. Kod dece sa opstruktivnim uropatijama i slicnim obolenjima
koje karakterise velika natriureza, neophodno je da se za vreme poliuricne
faze HBI nadoknadjuje natrijum putem hrane. S obzirom na veliki znacaj
koji ima ishrana kod dece sa HBI, u njenom pravilnom sprovodjenju vazna
je uloga nutricioniste koji ce uz roditelje, decu i pedijatra- nefrologa,
pomoci da se ostvare pomenuti ciljevi ishrane kod ovih bolesnika.
Anemija se u HBI leci supstitucijom humanim rekombinantnim
eritropoetinom (EPO, Recormon, Eprex) sc. ili iv. putem ( ekonomicnije je
supkutano davanje leka ). Prosecna nedeljna doza kod dece mladje od 3
godine iznosi 300 jed/kg a kod starije dece 100-200 jed/kg .
Eritropetin se uvodi kad je hematokrit manji od 30, odnosno hemoglobin
manji od 11 g/l. Pre toga je neophodno odrediti kolicinu gvozdja u u
organizmu sto podrazumeva sledece analize : serumsko gvozdje (s. Fe),
serumski feritin, ukupni kapacitet vezivanja gvozdja (TIBC) i procenat
zasicenja transferina (TSAT= s Fe x 100 /TBC). Dijagnoza deficita gvozdja
se postavlja ako je je TSAT manji od 20% i serumski feritin manji od 100
ng/ml. On je dosta cest kod dece sa HBI, narocito kod dece na
hemodijalizi, jer je dokazano da ova deca gube krv preko
gastrointestinalnog trakta, u proseku oko 11 ml/m2 TP/dan a oko 8 ml/m2
TP uz svaku dijalizu, sto ostvaruje kumulativni gubitak gvozdja godisnje od
oko 1,6 gr / 1,73 m2 TP.Deci se preporucuje 2-3 mg /kg TT elementarnog
gvozdja kao pocetna dnevna peroralna doza , a ako nije uspesan peroralni
put davanja, onda se gvozdje primenjuje intravenskim putem u kurama od
po 10 dana ( dnevne doze Fe dextrana su 25 mg za TT<10 kg, 50 mg za TT
10-20 kg i 100 mg. za TT >20 kg ).Zeljeni porast hematokrita u toku
terapije eritropoetinom mesecno je izmedju 2% i 8 %. Cilje terapije je da
se postepeno dostigne hematokrit od 33-36% uz normalno serumsko
gvozdje, saturaciju transferina >20% i serumski feiritin veci od 150 ng/ml.
 255

Neadekvatan odgovor na eritropoetin se nalazi kod : infekcije,hronicnog

gubitka krvi, osteitis fibroza,aluminijumske
toksicnosti,hemoglobinopatije,nedostatka vitamina B12 i folata,
malnutricije i hemolize. Kao nezeljeni efekti terapije eritropoetinom, ako se
izazove brz porast hematokrita jesu arterijska hipertenzija i tromboza
vaskularnog pristupa, a navodi se i mogucnost hiperkaliemije.
Metabolicka acidoza se leci davanjem alkalija u obliku natrijum-citrata (
ne davati istovremeno sa solima aluminijuma) ili u obliku natrijum-
bikarbonata sa ciljem da se aktuelni bikarbonati seruma odrzavaju iznad
20 mmol/l. U terminalnoj bubreznoj insuficijenciji acidoza se leci putem
dijalize ili transplantacijom bubrega.
Renalna osteodistrofija obuhvata klinicke i laboratorijske poremecaje,
koji nastaju kao posledica izmenjenog metabolizma minerala i kostanog
tkiva u bolesnika sa HBI. Kljucni poremecaj jeste povecano lucenje
parathormona i smanjena sinteza 1,25 dihidroksivitamina D, kalcitrola.
Povecano lucenje parathormona nastaje kao posledica retencija fosfata,
hipokalcemije, smanjene sinteze vitamina D, rezistencije kostiju na dejstvo
PTH, a neposredno je uslovljeno povecanom ekspresijom gena za PTH i
povecanjem ukupnog broja PTH-sekretujucih celija. Kod dece postoje 3
osnovna tipa kostanih promena na kostima:a)"osteitis fibrosa", kao
posledica resorptivnih promena na kostima i u tezim slucajevima fibroze
kosti, b) osteomalacija, kao posledica nagomilavanja nemineralizovanog
kolagena u kostima i c) adinamicna ili aplasticna kost, kod koje je smanjen
broj osteoblasta i osteoklasta, a time i formiranje nove kosti. Njatezi je
treci tip promena. Ranije se vezivao uglavnom za pojavu aluminijumske
intoksikacije, a sada se zna da moze nastati i bez nje u sklopu prekomerne
supresije PTH velikim dozama kalcijuma i vitamina D. Kod dece se renalna
osteodistrofija manifestuje bolovima u misicima, ekstraskeletnim
kalcifikacijama, bolovima u kostima, deformitetima kostiju i zaostajanjem u
rastu. U evaluaciji renalne osteodistrofije koriste se biohemijska (ispitivanje
serumskih koncentracija kalcijuma, fosfora, alkalne fosfataze, osteokalcina,
aluminijuma, parathormona i sl.), radioloska i radioizotopska ispitivanja, a
po potrebi i biopsija kosti.
256

Lecenje renalne ostedistrofije obuhvata prevenciju i lecenje

hiperfosfatemije, hipokalcemije i supstituciju vitamina D. Najvazniji i
najtezi cilj jeste normalizacija fosfata, sto se postize hranom sa malim
sadrzajem fosfora i lekovima koji vezuju fosfor iz hrane i tako sprecavaju
njegovu resorpciju To su: 1.aluminijum hidroksid, koji je efikasan , ali
postoji opasnost od intoksikacije, pa doza ne sme da predje 30 mg/kg ,
odnosno nivo aluminijuma u krvi ne treba da bude veci od 20-40 mcg/l;
2.kalcijum karbonat u dozi od 3-9 g dnevno, uz individualno podesavanje
doze pri kojoj kalcemija ne sme da predje 2,6 mmol/l, odnosno proizvod
koncentracija kalcijuma i fosfora u plazmi (izrazenih kao mmol/l) ne sme da
predje 4,8 da bi se sprecile metastatske kalcifikacije u tkivima.3.salvamor
(Renagel) je novi lek koji snizava koncentracije fosfata u krvi bez nezeljenih
efekata dosadasnjih lekova, ali za sada nema obimnijih iskustava u lecenju
dece. Za supstituciju aktivnog oblika vitamina D, kalcitrola, koriste se
njegovi sintetski preparati ili 25-1-alfa-hidroksivitamin koji se 25-
hidroksilacijom u jetri pretvara u kalcitrol . Preporucene doze kalcitrola za
deciji uzrast se krecu od 10-40 pg/kg TT dnevno kontinuirano, ili oralnim
bolus-dozama koje iznose 100 pg/kg dva do tri puta nedeljno sto se redje
primenjuje jer postoji opasnost od nastanka adinamicne kosti. Da bi se to
sprecilo, koncentracije PTH u plazmi treba da se odrzavaju na vrednostima
koje su 2-3 puta vece od normalnih. Kada se hiperparatireoidizam ne moze
kontrolisati medikamentozno, a postoje izrazene ekstraskeletne
kalcifikacije i teske promene na kostima, neophodno je da se izvrsi
paratireoidektomija.
Arterijska hipertenzija se leci a) odrzavanjem bolesnika na tezini bez
edema ("suva tezina”) sto se postize diureticima, odnosno ultrafiltracijom i
dijalizom u terminalnom stadijumu, b).primenom antihipertenzivnih lekova,
vodeci racuna o njihovom renalnom klirensu i nuspojavama. Cesto je
neophodna restrikcija soli.
Zaostajanje u rastu sa SDS za visinu vecim od -1,88 i usporenom
brzinom rasta (< 25 percentila za uzrast) zahteva odgovarajuce lecenje
koje podrazumeva : kontrolu renalne osteodistrofije, kontrolu acidobaznih
poremecaja, anemije i elektrolitnih poremecaja; obezbedjenje
 257

odgovarajuceg energetskog i proteinskog unosa hranom, sprovodjenje

optimalne dijalize kod dijaliziranih bolesnika i primenu rekombinantnog
hormona rasta kod onih koji jos nisu u pubertetu. Hormon rasta se daje
supkutano u dozi od 0,35 mg/kg TT ili 30 ij/m2 TP nedeljno, u 3 ili vise
pojedinacnih doza. Primenjuje se dok se bolesnik ne transplantira, dok ne
dostigne 50. percentil za ocekivanu) visinu ili do zavrsetka rastenja, tj. do
zatvaranja epifiza. U toku ove terapije neophodna je kontrola jacine
glomerulske filtracije i podesavanje terapije za renalnu osteodistrofiju.
TERAPIJA ZAMENE BUBREZNE FUNKCIJE KOD DECE podrazumjeva primenu
dijalize (hemodijaliza ili peritonealna dijaliza) ili transplantacije bubrega.
Pimenjuje se u terminalnom stadijumu HBI. Kriterijumu za pocetak ove
terapije su: A) biohemijski kriterijumi: nedeljni Kt/V uree<2.0 koji priblizno
odgovara renalnom klirensu uree od 7 ml/min/1,73 m2 ili klirensu
endogenog kreatinina <9-14 ml/min/l,73m2; B) klinicke karakteristike: a)
objektivne: nekontrolisana hiperkaliemija, hiperfosfatemija, acidoza i kad
unos tecnosti mora da se toliko smanji da ugrozava adekvatnu ishranu i b)
subjektivne:umor, pospanost,generalizovana slabost, anoreksija,
pogorsanje nutricionog i neurofizioloskog statusa.
Za pocetak hemodijalize neophodno je na vreme obezbediti vaskularni
pristup-arteriovensku fistulu koja se hiruski formira (najcesce na
nedominantnoj ruci izmedju radijalne arterije i cefalicne vene) pri
smanjenju klirensa kreatinina <10 ml/min/1,73 m2. U slucaju da je
propusteno blagovremeno pravljenje a-v fistule, koriste se perkutano
plasirani kateteri ( femoralni, jugularni ili supklavija) koji se
postavjaju direktno u odgovarajuce vene.
Za pocetak peritonealne dijalize neophodno je postaviti peritonealni
kateter u peritonealnu duplju. Postavlja se u gornjoj trecini razmaka
izmedju umbilikusa i simfize.
Pre transplantacije bubrega neophodno je uraditi pretransplantaciono
ispitivanje koje obuhvata procenu imunoloske podudarnosti (krvna grupa,
Rh faktor, HLA tipizacija, unakrsna reakcija, mesana kultura limfocita),
uroloskog stanja (ultrazvucni pregled urinarnog trakta, mikciona
uretrocistografija,urodinamsko ispitivanje), ispitivanje eventualnih fokusa
258

infekcije kao i procenu opasnosti od povratka osnovne bubrezne bolesti na

transplantat. Danas je prihvacen stav da transplantacija bubrega
predstavlja optimalni nacin lecenja terminalne bubrezne insuficijencije i
sprovodi se ako je to moguce i bez zapocinjanja dijalize (preemptivna
transplantacija).
Literatura:
1. Shwartz GJ, Haycock GB, Spitzer A.Clinical and laboratory
ivestigation of renal function:Creatinine. In Edelamann CM (ed)Pediatric
Kidney disease-Vol.1 (ed 2). Baltimore, USA, Little, Rown and company
1992; pp 465.
1. Fogo A.,Kon V. Pathophysiology of progressive renal disease. In
Holliday MA, Barrat MT, Avner ED (eds):Pediatric nephrology (ed 3).
Baltimore, USA, Williams and Wilkins 1994; pp 1228-1240.
2. Schaefer F, Mehls O.Endokrine, Metabolic and Growth Disorder. In
Holliday MA, Barrat MT, Avner ED (eds):Pediatric nephrology (ed 3).
Baltimore, USA, Williams and Wilkins 1994; pp 1241-1286.
3. Jovanovic O. Lecenje terminalne bubrezne insuficijencije kod dece-
terapija zamene funkcije bubrega i pomocna terapija. Pedijatrijska
nefrologija 1998:2:1137-1159.
4. Peco-Antic A. Hronicna bubrezna insuficijencija. U Stepanovic i grupa
autora (urednici):Pedijatrija (deveto izmenjeno idanje), Beograd,
Jugoslavija, Savremena administracija d.d. 1995, str. 304-310.
 259

Arterijska hipertenzija
Amira Peco-Antic
Krvni pritisak se normalno menja sa rastom i razvojem deteta. Najveci
porast krvnog pritiska, oko 20 mm Hg, desava se u toku prvih 6 nedelja
zivota. Dalji porast krvnog pritiska (prosecno sistolni pritisak raste godisnje
za 1,5 mm Hg, a dijastolni za 0,7 mm Hg) je postepen, a adultne vrednosti
dostize u periodu adolescencije. Vrednosti krvnog pritiska kod dece su u
boljoj korelaciji sa telesnom visinom, nego sa godinama starosti. Takodje,
krvni pritisak kod dece dobro korelira sa telesnom masom, a zavisi i od
pola deteta. Klasicnim nacinom merenja nisu otkrivene znacajne razlike
izmedju krvnog pritiska dece razlicite rasne pripadnosti ali su rezultati
kontinuiranog, automatskog merenja krvnog pritiska u toku 24 casa,
pokazali da decaci crne rase imaju veci krvni pritisak u toku fizickog
napora i u toku noci u odnosu na njihove vrsnjake bele populacije.
Familijarni uticaj na krvni pritisak je dokazan cak i kod dece najmladjeg
zivotnog doba. U tome presudnu ulogu ima genetski faktor, sto potvrdjuje
bolja veza izmedju krvnih pritisaka roditelja i njhove rodjene dece, u
odnosu na usvojenu decu.
Merenje krvnog pritiska je jednostavan dijagnosticki postupak, koji
treba da bude sastavni deo pedijatrijskog pregleda, a trebalo bi i da se
sistematski sprovodi jednom godisnje kod dece starije od 3 godine. Kod
dece i adolescenata, merenje krvnog pritiska je obavezno pri polasku u
osnovnu skolu i/ili pri bilo kojem sistematskom pregledu, na kraju
obaveznog skolovanja, kada dete pokazuje znake arterijske hipertenzije,
ako boluje od kardiovaskularne, bubrezne ili neuroloske bolesti, pri primeni
hormonske terapije (kontraceptivi i kortikosteroidni lekovi), pre anestezije i
hiruske intervencije, pre ukljucenja u sportske aktivnosti i kod pozitivne
260

porodicne anamneze za povisen krvni pritisak, infarkt miokarda, mozdani

udar i hiperlipidemiju.
Mada je klasicno, intermitentno merenje krvnog pritiska, standardna
metoda za odredjivanje krvnog pritiska, u novije vreme se sve vise, u
slucajevima kada dijagnoza arterijske hipertenzije nije sigurna (visok
normalan krvni pritisak, nocna hipertenzija, “hipertenzija belog mantila” i
sl.), koristi kontinuirano, ambulatorno merenje krvnog pritiska u toku 24
casa. Za intermitentno, ili tzv. klasicno merenje, najbolja je auskultaciona
metoda i zivin aparat-manometar, a kod veoma male dece, automatski,
Doplerovi aparati. Kontinuirano, ambulatorno merenje krvnog pritiska se
vrsi pomocu auskultacione ili oscilometrijske metode uz upotrebu
programatora na kojem se odrede uslovi merenja, ucestalost i vremenski
period u toku kojeg se vrsi merenje. U oba slucaja, znaci i za intermitentno
i za kontinuirano merenje krvnog pritiska kod dece, vazna je velicina
manzetne koja po pravilu treba da iznosi 40% obima nadlaktice , merenog
na sredini rastojanja izmedju akromiona i olekranona, ili radi blize
orjentacije, sirina manzetne treba priblizno da iznosi 2/3 duzine nadlaktice
ili natkolenice, ako se krvni pritisak meri na nozi. Najnoviji je stav da kod
dece svih uzrasta, I Korotkovljev ton oznacava sistolni, a V Korotkovljev ton
dijastolni krvni pritisak.
Normalne vrednosti krvnog pritiska su odredjene na osnovu rezultata
epidemioloskih studija na velikim grupama zdrave dece. Poput procene
drugih razvojnih pojava kod dece, kao sto su visina, tezina i druge i krvni
pritisak se izrazava percentilima. U svetu se najcesce koriste percentili
studije Americke Pedijatrijske akademije. Prema najnovijem izvestaju ove
studije od 1996. godine, normalne vrednosti krvnog pritiska su date u
odnosu na percentile visine (tabela 1). Normalne vrednosti krvnog pritiska
kod dece mladje od 1 godine su predstavljene na tabeli 2 i rezultat su
Brompton studije u kojoj je krvni pritisak meren Dopler-tehnikom kod 1740
dece u 4. danu zivota, a kod 1338 od njih je pracen do navrsene prve
godine zivota. Mnogo oskudniji su podaci o krvnom pritisku kod
prematurusa (tabela 3).Normalne vrednosti 24-casovnog kontinuiranog,
 261

automatskog merenja krvnog pritiska kod dece se razlikuju u odnosu na

normalne vrednosti za klasicno merenje krvnog pritiska (tabela 4).

Tabela 1. Gornja granica normalnog (95 percentil) krvnog pritiska u decaka

i devojcica uzrasta 1 -17 godina, u odnosu na njihovu visinu (Task Force).
Krvni Uzrast Percentil za visinu decaka Percentil za visinu devojcica
pritisa (godin 5 10 50 5 10 25
k e) 75 75
mmH
g
Sistol 1 98 99 102 104 101 103 105 107
2 101 104 108 110 102 104 107 109
ni
3 104 107 111 113 104 105 108 110
6 109 112 115 117 108 110 112 114
10 114 117 121 123 116 117 120 122
13 121 124 128 130 121 123 126 128
16 129 132 136 138 125 127 130 132
Dijast 1 55 56 58 59 57 57 59 60
2 59 60 62 63 57 58 59 61
olni
3 63 64 66 67 65 66 67 68
6 72 73 75 76 71 72 73 75
262

10 77 79 80 87 77 77 79 75
13 79 81 83 84 80 81 82 84
16 83 84 86 87 83 83 84 85

Tabela 2: prosecni (±SD) krvni pritisak (mmHg) kod dece muskog i

zenskog pola uzrasta od 4. dana do 1. godine zivota.
Pol/Uzrast 4 dana 6 nedelja 6 meseci 1 godina
Budno san Budno san Budno Budno
stanje stanje stanje stanje
Decaci 77±10 71±8 96±11 89±11 92±13 94±12

Devijcuce 76 ±10 71±8 95±10 88±10 93±14 93 ±11

Tabela 3: Sistolni i dijastolni krvni pritisak (mmHg) kod prematurusa 28,5

do 39,3 gestacione nedelje) u odnosu na telesnu masu (TM) na rodjenju, u
postkoncepcijskoom dobu 36-40 nedelja i pri postkoncepcijskom dobu od
4-4,3 meseca.
Sistolni krvni pritisak Dijastolni krvni pritisak
(prosecan±SE) (prosecan±SE)
TM (g) <1500 1500- 2500 <1500 1500- 2500
2488 2000
28,5-39,3 61,6±1,6 65,4±1,4 69,4±1,6 38,8±1,3 41,4±3 43,1±1,6
gest.ned
36-40 95,9 ±2,0 68,2 ±1,8 78,8± 2,2 35,3± 2,8 43,6± 1,8 45,5±1,7
gest.ned.
4-4,3 95,9 ±2,0 99,2± 2,3 97,1± 2,3 62,1± 61,4 ±1,8 60,o±
meseca 2,2 2,4

Tabela 4. Gornje granice (95 percentil) normalnog krvnog pritiska merenog

kontinuirano u toku 24 casa (dan i noc) u odnosu na visinu dece
(Multicentricna studija na 1176 zdravih ucenka).
 263

95 percentil krvni pritisak kod decaka

Visina Dan (budno stanje) Noc (San) 24 h
Sistolni Sistolni Sistolni
Dijastolni Dijastolni Dijastolni
120 126 85 109 67 119 77
130 128 85 111 67 121 77
140 130 85 113 67 122 77
150 131 85 115 67 124 77
160 133 85 117 67 127 77
170 135 85 120 67 129 77
180 138 85 123 67 132 77

95 percentil kod devojcica

Visina Dan (budno stanje) Noc (San) 24 h
Sistolni Sistolni Sistolni
Dijastolni Dijastolni Dijastolni
120 122 85 110 66 114 76
130 124 85 111 66 118 76
140 126 85 112 66 121 76
150 128 85 113 66 123 76
160 131 85 114 66 124 76
170 134 85 115 66 123 76

Definicija arterijske hipertenzije, njena ucestalost i klinicka podela

Normalan krvni pritisak kod dece i adolescenata se definise kao sistolni i
dijastolni krvni pritisak koji su ispod 90 percentila odredjenog prema visini i
polu deteta. Visok normalan (" high-normal") krvni pritisak se nalazi
izmedju 90 i 95 percentila ( granicna hipertenzija), a povisen krvni pritisak
ili arterijska hipertenzija se definise kao sistolni i/ili dijastolni krvni pritisak
koji u najmanje 3 odvojena merenja prelaze 95. percentil.Prema ovoj
definiciji proizilazi da 5% dece ima povisen krvni pritisak. Medjutim, pri
ponavljanim merenjima krvni pritisak je obicno nizi, tako da ucestalost
povisenog krvnog pritiska posle ponavljanih merenja opada ispod 5%.
Ucestalost arterijske hipertenzije kod adolescenata je veca i iznosi 10-30%.
264

Prema trajanju, arterijska hipertenzija se moze podeliti na akutnu,

koja je prolazna, i na hronicnu, koja traje duze od 6 meseci i izazvana je
stanjem koje se spontano ne moze otkloniti.
Podela arterijske hipertenzije prema njenoj tezini nije sasvim
usaglasena. Prema radnoj grupi Pedijatrijske akademije SAD (Second Task
Force), hiepretnzija moze biti granicna, kod koje je krvni pritisak izmedju
90 i 95 percentila, blaga do umerena, kod koje su vrednosti krvnog pritiska
iznad 95 percentila ali ne prelazi 99 percentil i ne postoji ostecenje organa
"meta" (srce, bubrezi, krvni sudovina ocnom dnu) i teska arterijska
hipertenzija, kod koje vrednosti krvnog pritiska prelaze 99 percentil i/ili
postoji ostecenje organa "mete". Prema francuskim autorima, arterijska
hipertenzija se deli na granicnu kod koje je krvni pritisak izmedju 97,5
percentila i 10 mm Hg iznad tog nivoa, potvrdjenu hipertenziju kada je
krvni pritisak 10-30 mm Hg iznad 97,5 percentila i ugrozavajuce tesku
hipertenziju, kod koje krvni pritisak prelazi 30 mm Hg iznad 97,5
percentila.
Prema etiopatogenezi, arterijska hipertenzija se deli na primarnu ili
esencijalnu, kod koje se raspolozivim metodama ispitivanja ne moze otkriti
uzrok i sekundarnu hipertenziju, koja je posledica odredjene bolesti.
Uzroci arterijske hipertenzije, akutne i hronicne, su predstavljeni na
tabelama broj 5 i 6.Kod dece svih uzrasta, obolenje bubrega se nalazi kao
vodeci uzrok (60-80%) trajno povecanog krvnog pritiska. Na drugom mestu
po znacaju, kod dece mladje od 10 godina, nalazi se koarktacija aorte, a
kod starije dece primarna ili esencijalna hipertenzija.
Tabela 5:Uzroci akutne hipertenzije kod dece i adolescenata

Akutni glomerulonefritis
Akutna bubrezna insuficijencija
Posle transplantacije bubrega
Akutna hipovolemija (nefrotski sindrom, opekotine, dehidratacija)
Obolenja nervnog sistema (tumor, infekcije)
Uzimanje lekova (kortikosteroidni hormoni, kontraceptivne pilule,
ciklosporin i sl.)
 265

Brzo davanje velikih kolicina tecnosti intravenskim putem (rastvori soli,

transfuzije krvi i plazme)
Psihogeni faktori (hipertenzija belog mantila)

Patogeneza primarne arterijske hipertenzije

Centralno mesto u regulaciji krvnog pritiska, cirkulisuceg volumena i
vodeno-sonog balansa imaju bubrezi. Prihvacena hipoteza multifaktorijske
etiopatogeneze primarne hipertenzije ukazuje na postojanje vise cinalaca
koji ucestvuju u nastanku i odrzavanju povisenog krvnog pritiska.Uloga
ovih faktora je predstavljena u 5 grupa hipoteza:nasledna, renalna,
hemodinamska, promotorna i endotelna. Nijedna od njih ne moze
samostalno da objasni nastanak primarne hipertenzije. Nasledna osnova
hipertenzije jos uvek nije dovoljno rasvetljena. Pozitivna korelacija je
dokazana izmedju gena za angiotenzinogen i primarne hipertenzije.
Takodjer, zapazeno je da je delecija(DD genotip) angiotenzin
konvertirajuceg enzima (ACE) znacajno cesca kod osoba sa primarnom
hipertenzijom koji imaju ostecenje ciljnih organa (hipertrofija leve komore,
mikroalbuminurija), te se DD genotip moze smatrati genetskim markerom
za dokaz mogucih rizika za nastanak hipertenzivnih komplikacija. Najnovija
ispitivanja dovode u vezu polimorfizam gena
za sintetazu endotelnog nitroznog oksida (e NO) sa nastankom primarne
hipertenzije. Za druge vazoaktivne peptide nije dokazana hereditarna
osnova u genezi hipertenzije.Renalna hipoteza se bazira na nasledno
slabijoj sposobnosti bubrega da izluci natrijum, a objasnjava se
:smanjenom filtracionom povrsinom bubrega (kongenitalna
oligonefropatija), poremecenim odnosom izmedju krvnog pritiska i
natriureze, heterogenoscu nefrona i postojanjem inhibitora natrijumske
pumpe. Hemodinamska hipoteza objasnjava nastanak hipertenzije putem
povecanja minutnog volumena i/ili perifernog vaskularnog otpora.
Centralna uloga pripada vazoaktivnim peptidima, renin-angiotenzin-
aldosteron sistemu (RAAS) i endotelinima. Hipoteza promotora
podrazumeva dejstvo mnogih supstanci na intracelularne procese u
glatkim misicnim celijama medije krvnih sudova, sto dovodi do povecanja
266

perifernog otpora i hipertenzije. Hipoteza endotelne disfunkcije se bazira

na poremecaju ravnoteze izmedju endotelnih konstriktornih (ednotelini) i
endotelnih vazodilatirajucih faktora (najvazniji EDRF=NO). Poslednjih
godina je nacinjen znacajan napredak u rasvetljavanju monogenske
hipertenzivne bolesti ciji su rezultati predstavljeni na tabeli 7.
 267

Tabela 6: Uzroci hronicne hipertenzije kod dece i adolescenata

BUBREZNI
Oziljna nefropatija
Hronicni glomerulonefritis
Hronicna bubrezna insuficijencija
Transplantacija bubrega
Tumori bubrega
Obolenja krvnih sudova bubrega
Cisticne bolesti bubrega
Urodjene anomalije bubrega
Hemoliticno-uremijski sindrom
KARDIOVASKULARNI
Koarkatcija aorte
Duktus arteriozus perzistens
Aortna insuficijencija
Arteriovenska fistula sa velikim protokom
ENDOKRINA HIPERTENZIJA
Usled dejstva mineralokortikoida
-Primarni hiperaldosteronizam
-Kongenitalna adrenalna hiperplazija (KAH)
-Glikokortikoid-supresibilni hiperalosteronizam
-Sindrom jasnog viska mineralokortikoida (AME)
-Liddleov sindrom (pseudohipoaldosteronizam)
-Gordonov sindrom (pseudohipoaldosteronizam tip II)
Usled dejstva glikokortikoida
Hiperkateholaminska stanja (feohromocitom, neuroblastom,
ganglioneurinom)
Hipertireoza ili hipotireoza
Gonadna disgeneza (Turnerov sindrom)
Dibetes melitus
NEUROGENA HIPERTENZIJA
Povisen intrakranijalni pritisak (tumori, hidrocefalus)
268

Diencefalicni sindrom, polineuropatije

Klinicka slika arterijske hipertenzije kod dece zavisi od tezine arterijske
hipertenzije, uzrasta deteta i uzroka hipertenzije. Granicna i blaga
hipertenzija su cesto asimptomatske i otkrivaju se slucajno ili pri
sistematskim pregledima. Simptomi umerene i teske hipertenzije zavise
pre svega od uzrasta deteta. Kod novorodjencadi i odojcadi su dosta
nespecificni, ili su deo klinicke slike osnovne bolesti. Ova deca su
razdrazljiva ili letargicna, slabo napreduju, cesto povracaju; kada je
hipertenzija teska moze doci do srcane insuficijencije, respiratornog distres
sindroma, apneje, krize cijanoze i konvulzija. Starija deca koja imaju
umerenu ili tesku hipertenziju se vecinom zale na glavobolju koju lokalizuju
u predelu cela ili u potiljacnom delu, razdrazljiva su . umorna, gube volju
za igru i skolu, cesto imaju oslabljen vid ili se javljaju ispadi u vidnom polju
ili dvoslike, a u najtezem slucaju se javlja prolazno ili trajno slepilo. Cest
simptom je epistaksa, dok su unutrasnja krvarenja redja. Najteza stanja
arterijske hipertenzije se nazivaju hipertenzivna kriza. Ona predstavlja
hitno stanje u kojem je zbog hipertenzije i njenih organskih komplikacija
ugrozen zivot bolesnika, pa se lecenje mora brzo zapoceti. Hipertenzivnu
krizu kod dece karakterise:1) nagli porast krvnog pritiska iznad 155% u
odnosu na odgovarajucu gornju granicu normalnog krvnog pritiska ili vise
od 30 mm Hg iznad 97,5 percentila i 2) simptomi od srane
kardiovaskularnog sistema (edem pluca, kongenstivna srcana
insuficijencija, aritmija, asistolija), nervnog sistema (hipertenzivna
encefalopatija) i bubrega (akutna bubrezna insuficijencija, odnosno
akutizacija hronicne bubrezne insuficijencije, hematurija,
proteinurija).Neuroloska simptomatologija je najcesca i ispoljava se
kao:periferna paraliza facijalisa, slabost vida do slepila, glavobolja,
somnolencija, konvulzije, hemiplegija, koma, a u najtezem slucaju u vidu
iznenadne smrti bolesnika. Posledica je mikroskopskih i/ili vecih
intrakranijalnih krvarenja, edema mozga, hernijacije tentorijuma. Prema
nasem iskustvu, hipertenzivna kriza se srece kod 12,13% hipertenzivne
dece, najcesce u sklopu hipertenzije zbog refluksne nefropatije i hronicne
bubrezne insuficijencije.
 269

Tabela 7:Monogenske hipertenzivne bolesti

Bolest Tip nasledja Defektni gen Mehanizam
dejstva
Liddleov sindrom AD β i γ subjedinica Neprestalna
Na kanala u resorbcija Na
distalnim tubulima preko distalnog
bubrega tubula bubrega
Multipna AD Ret proto onkogen Onkogeneza
endokrina (familijarni
neoplazija (MEN feohromocitom)
IIa)
Von-Hippel-Lindau AD VHLtumorski Onkonegeneza
sindrom supresorni gen (familijarni
feohromocitom)
Autozomno- AD PKD1 Policisticni bubrzi
dominantna
policisticna bolest
Deficijencija 11- β AR 11- β hidroksilaza Poremecaj
hidroksilaze tip II B 1 metabolizma
hipertenzinogenih
steroida
Glukokortikoid - AD Himerni gen Ektopicna sinteza
supresibilni sastavljen od 11- β aldosterona u zoni
hiperaldosteroniza hidroksilaze i fascikulati kore
m (GRA) aldosteron nadbubrega pod
sintetaze dejstvom ACTH
 I Kod sumnje na renalnu etiologiju
Klirens endogenog kreatinina
Proteinurija
270 A.Refluksna i/ili obstruktivna nefropatija (oziljna nefropatija)
Nativni Rtg abdomena
Tc 99 DMSA ili Tc 99 MAG 3 ili IVP
Sindrom jasnog AR
MUCG, cistoskopija, urodinamika 11- β Poremecaj
Selektivna PRA (kod teske oziljne mefropatije, kad se postavlja pitanje nefrektomije)
viska B.Glomerulska bolest bubrega hidroksisteroid aktivacije
ANA/ANCA ,anti-DNK
mineralokortikoida C3,C4, imunoglobulini dehidrogenaza (tip mineralokortikoidn
(AME) ASO titar II) ih receptora od
Markeri hepatitisa
Biopsija bubrega strane
C.Renovaskularna bolest
Dopler/dupleks sonografija glukokortikoida
Scintigrafija bubrega sa kaptoprilom
AD=autozomno dominantno; AR=autozomno recesivno; AME=sindrom jasnog
Kaptoprilski test
Selektivna PRA
viska mineralokortikoida;ACTH=adrenokortikotropni
Renalna arteriografija
hormon
Ispitivanje Magnetna dece rezonantna angiografija
sa arterijskom hipertenzijom je predstavljeno na
CO2-digitalna subtrakciona angiografija
Kompjuterizovana tomografska I spiralna angiografija
tabelama 8 i 9.
D.Tumori bubrega
CT sken
Tabela 8 :Pocetno ispitivanje hipertenzivnog deteta
Magnetna rezonanca
Osnovno
II ispitivanje
Kod sumnje na kardiovaskularnu etiologiju
Ehokardiografija Pozeljno (ako je moguce)
Celokupna krvna slika
Angiografija
Urea,
IIIKodelektroliti,
sumnje na acidum uricumetiologiju
endokrinu seruma Plazmareninska aktivnost (PRA)
Kreatinin1.Kod
seruma Aldosteron u plazmi
sumnje na hiperkateholaminska stanja (feohromocitom, neuroblastom
Tabela
Kompletan broj 8:Prosireno
pregled urina
Kateholamini ispitivanje mesto
urina za tabeluispitivanje
Ehokardiografsko
EKG Kateholamini plazme Vanilmandelicna kiselina (VMA) I
Pregled abdomenaCT ultrazvukom
abdomena metanefrin u urinu
Pregled ocnog dna123 J scintigrafija TC 99 DMSA scintigrafija bubrega ili IVP
131 J MIBG scintigrafija
Kateholamini plazme sa razlicitih nivoa v. kave inferior
2.Hiporeninska hipertenzija ( I posle davanja furosemida, PRA ostaje nizak)
A) Visok aldosteron, nizak serumski kalijum
Kortikosteroidi u urinu
Deksametazon-supresivni test
Adrenalna scintigrafija/CT
Selektivno odredjivanje aldosterona u adrenalnim venama
B) Nizak aldosteron, nizak serumski kalijum
Obratiti paznju na izgled spoljnih genitalija
Mineralokortikoidi u urinu/ drugi mineralokortikoidi plazme
Test sa spirinolaktonom I triamteren
C) Nizak aldosteron, visok serumski kalijum u serumu
Acidobazni status/ test sa tiazidskim diureticima
3.Suspektan Cushingov sindrom
Iskljuciti Cushingov sindrom, iskljuciti jatrogeni uzrok
Odrediti u urinu kortizol, 17-OHCS I 17 - CS
ACTH/dehamethason-supresivni test
CT/Adrenalna scintigrafija
 271

Kod dece sa granicnom i blagom hipertenzijom i normalnim nalazima

pocetnog ispitivanja, nije neophodno povecavati obim ispitivanja, nego se
savetuje periodicno pracenje te dece. Ispitivanje se moze prosiriti zavisno
od rezultata tog pracenja. Prosireno ispitivanje je neophodno kod sve dece
koja imaju simptomatsku, odnosno umerenu ili tesku hipertenziju, kao i kod
sve dece (sa granicnom i blagom hipertenzijom) kod koje je pocetno
ispitivanje postavilo sumnju na odredjeno obolenje. Konacno, dijagnoza
esencijalne arterijske hipertenzije se postavlja ako ispitivanja arterijske
hipertenzije nisu otkrila njen uzrok, a porodicna anamneza govori u prilog
esencijalne hipertenzije.
Lecenje arterijske hipertenzije kod dece kod dece ima za cilj da
normalizuje povisen krvni pritisak
, tj. da smanji sistolni i dijastolni krvni pritisak ispod 95. Percentila
odredjenog prema visini i polu deteta.
U hitnim hipertenzivnim stanjima, tzv. hipertenzivnim krizama,
antihipertenzivna terapija se zapocinje odmah, cak i kad nije poznat uzrok
bolesti (tabela 9). Ako je arterijska hipertenzija kratkog trajnja, krvni
pritisak se moze brzo normalizovati, ali ako je u pitanju hipertenzija dugog
ili nepoznatog trajanja onda se krvni pritisak mora normalizovati
postepeno. U prvih 6 sati krvni pritisak se smanjuje za samo jednu trecinu
pozeljnog smanjenja pritiska. U narednih 12 sati pozeljno je da se krvni
pritisak smanji za jos jednu trecinu, a potpuna normalizacija krvnog
pritiska treba da se postigne tek posle 96 sati.
Tabela broj 9:Antihipertenzivna terapija u hipertenzivnoj krizi kod dece
Lekovi Doza Nacin dejstva
Nifedipin 0,25-0,5 mg/kg P.O.
Natrijum nitroprusid 0,5-8,0 ug/kg/min i.v. infuzija
Labetolol 1-3 mg/kg/h i.v.infuzija
Nikardipin 1-3 ug/kg/min i.v. infuzija
Esmolol 100-300 ug/kg/min i.v. infuzija
Diazoksid 2-5 mg/kg i.v. infuzija
Hidralazin 0,2-0,4 mg/kg i.v. infuzija
272

Minoksidil 0,1-0,2 mg/kg p.o.

Kaptopril 0,3-5 mg/kg p.o.
Fentolamin 0,1-0,2 ng/kg i.v.

Hronicna terapija arterijske hipertenzije obuhvata

nefarmakolosko,farmakolosko i operativno lecenje. Nefarmakolosko lecenje
ili opste mere se primenjuju kod svih hipertenzivnih bolesnika, a
preporucuju se i deci koja imaju pozitivnu porodicnu anamnezu arterijskom
hipertenzijom i njenim organskim komplikacijama. Za ove dve poslednje
grupe dece sa rizikom za arterijsku hipertenziju, kao i za bolesnike sa
blagom hipertenzijom, nefarmakoloske mere lecenja su osnovna terapija, a
za decu sa umerenom i teskom hipertenzijom one predstavljaju dodatni
nacin lecenja.
Nefarmakoloska terapija ukljucuje smanjenje prekomerne telesne tezine,
promenu nacina i kvaliteta ishrane, povecanje fizicke aktivnosti i psihicku
relaksaciju.
Hronicna farmakoloska terapija se najvecim delom danas zasniva na
upotrebi ACE inhibitora i blokatora kalcijuma. Diuretici se prvenstveno
upotrebljavaju kod hipervolemicnih, bubreznih bolesnika. Mada su vrlo
efikasni, beta-blokatori se manje upotrebljavaju zbog brojnih nezeljenih
efekata. Prazosin se primenjuje kao lek drugog izbora, ako su prethodni
lekovi bili neefikasni, ili u kombinaciji sa beta-blokatorima kod
hiperkateholaminske hipertenzije. Kod dece se antihipertenzivna terapija
sprovodi individualnim prilagodjavanjem vrste i doze leka zavisno od
uzroka bolesti, tezine hipertenzije, uzrasta bolesnika i njegovih pozitivnih i
negativnih odgovora na terapiju (tabela 10).
 273

Tabela broj 10. Medikamentozna terapija hronicne hipertenzije

Lekovi Doza (mg/kg/24 h)
ACE inhibitori
-Kaptopril kod novorodjenceta 0,03-2
kod deteta 1,5-6
-Enalapril 0,1-0,5

Blokatori kalcijuma 0,25-3

-Nifedipin
Diuretici
-Hidrohlortiazid 1-4
-Furosemid 0,5-15
-Metolazon 0,1-5
-Bumetanid 0,002-0,003
-Spirinolakton 1-3
-Triamteren 2-3

Beta blokatori
-Atenolol 1-4
-Propranolol 1-12
Alfa - blokatori
-Prazosin 0,005-0,4
-Fenoksibenzamin 1-4
Alfa/beta blokatori
-Labetolol 1-3
Vazodilatatpri
274

-Hidralazin 1-8
-Minoksidil 0,1-2
Alfa-agonisti
-Klonidin 0,05-2

Neki oblici arterijske hipertenzije zahtevaju hirusko lecenje. Ono obuhvata :

1.otklanjanje tumora (bubrega , nadbubrega, feohromocitom i dr.);
2)korekciju koarktacije aorte; 3) revaskularizaciju kod stenoze renalne
arterije i 4) parcijalnu ili unilateralnu nefrektomiju oziljno izmenjenih
bubrega. Savremene metode lecenja stenoze krvnih sudova (aorte i
bubrega) su usmerene na neoperativno lecenje putem perkutane
transluminalne angioplastike (dilatacije). Kada to nije moguce radi se
rekonstruktivna angioplastika, autotransplantacija jednog ili oba bubrega
ili uklanjanje atroficnog bubrega.

Literatura:
1. National High Pressure Education Program Working Group on
Hypertension Control in Children and Adolescents. Update on the 1987
Task Force Report on High Blood Pressure in Children and Adolescent.
Pediatrics 1996; 98:649-658.
1. De Swiet M and Shineboure EA. Systolic Blood Pressure in a
Population of Infants in the first year of life:The Brompton Study.
Pediatrics 1980;65:1028-35.
2. Georgieff Mk, Mills MM, Gomez-Marin O, Sinaiko AR. Rate of change
of blood pressure in premature and full term infants from birth to 4
months. Pediatr Nephrol 1996;10:152-155.
3. Dillon M. Investigation and management of hypertension in children.
Pediatr Nephrol 1987;1:59-68.
4. Peco-Antic A.Arterijska hipertenzija kod dece i adolescenata.Acta
Medica Pediatrica 1998;2:1101-1135.
 275

5. Dimkovic S., Dimkovic N.Arterijska hipertenzija i vazoaktivni

peptidi.Nivine u Nefrologiji 1999;4:13-30.

Vezikoureterni refluks i refluksna nefropatija

Radovan Bogdanović

Dobro je poznato da vezikoureterni refluks (VUR), uz druge činioce rizika, može da dovede
do refluksne nefropatije (RN) a ova do hipertenzije i hronične insuficijencije bubrega. Napreci
u proučavanju subpopulacija pacijenata s VUR-om, bolje razumevanje činilaca rizika za
ožiljavanje parenhima bubrega u tim grupama, upoznavanje genetskih činilaca u genezi VUR-
a i poboljšane mogućnosti za prenatalnu dijagnozu, uspepniji terapijski modaliteti – sve to je
omogućilo racionalniji pristup u dijagnozi i terapiji dece s vezikoureternim refluksom i u
prevenciji refluksne nefropatije.
Vezikoureterni refluks se odlikuje retrogradnim tokom urina iz bešike prema jednom
ili oba bubrega koji nastaje zbog poremećene anatomije ureterovezikalnog spoja. Kod
insercije uretera na trigonum bešike, njegov distalni kraj pod kosim uglom prolazi kroz zid
mokraćne bešike tako da je odnos dužine intramuralnog dela i prečnika uretera 5:1. Prilikom
punjenja urinom bešika se rasteže a njen zid se tanji tako da je intramuralni deo stisnut uz
mišićna vlakna detruzora. Na taj našin je stvoren valvularni mehanizam koji dozvoljava
anterogradni a sprečava retrogradni tok urina. Nenormalni intramuralni tunel (najčešće kratak
intramuralni segment uretera) dovodi do poremećaja funkcije valvularnog mehanizma i
pojave VUR-a. U refluksivnom ureteru odnos dušine intramuralnog segmenta i dijametra
uretera je oko 1,4:1. Danas je izvesno da je anatomija ureterovezikalnog spoja genetski
determinisana i da je VUR pojava s familijarnom predispozicijom [1,2].
Procenjuje se da je prevalenca VUR-a kod zdrave odojčadi oko 1-2% a mnogo je veća
u nekim rizičnim grupama. Kod dece s infekcijom urinarnog trakta, VUR se nalazi u 20-50%
276

ispitivanih, češće u mlađem uzrastu: kod 70% dece mlađe od jedne, kod 36% devojčica i kod
25% dečaka mlađih od dve, kod 25% dece mlađe od četiri, i kod 12% dece mlađe od 12
godina; VUR se nalazi kod 5% odraslih osoba s IUT [1]. Kod odojčadi s antenatalno
otkrivenom hidronefrozom VUR se postnatalno otkrije u 10-40% [3]. VUR je često udružen s
drugim kongenitalnim anomalijama urinarnog trakta [3]. Najzad, kod dece roditelja s
refluksom incidenca VUR-a je oko 50% a braća/sestre probanda imaju VUR u oko 30-50%
slučajeva [1,2].
Primarni VUR je kongenitalni i nije udružen s neuromuskularnim i s opstrukcionim
poremećajima. Orificijum refluksivnog uretera je obično lociran više lateralno i kranijalno
nego kod nerefluksivnog te je zato smanjena dužina submukoznog segmenta, što prouzrokuje
insuficijenciju valvularnog mehanizma. Moguće je da je dužina ovog segmenta genetski
determinisana. Na osnovu napred navedenih podataka i ispitivanja humanog genoma,
zaključeno je da se primarni VUR nasleđuje autozomno-dominantno, s nekompletnom
penetrantnošću i varijabilnom ekspresivnošću. Na kratkom kraku hromozoma 1 identifikovan
je jedan a u ostatku genoma joć 12 lokusa odgovornih za primarni VUR. Iz toga se može
zakljušiti da je nasleđivanje poligensko i da su za primarni VUR odgovorni različiti geni u
različitim porodicama [4]. Najnovija saznanja iz molekularne genetike osnažila su davno
postavljenu hipotezu da VUR nastaje zbog ektopije izdanka uretera koji se formira suviše
blizu bešike, što uslovljava lateralizaciju orificijuma uretera i skraćenje njegovog
intravezikalnog segmenta. Rastenjem se dužina ovoga segmenta povećava što kod velikog
broja dece dovodi do spontane rezolucije VUR-a tokom vremena. Ovim se objašnjavaju
razlike u prevalenciji VUR-a u odnosu na uzrast [5,6]. Iako su inkriminisani mnogi, do sada
nije identifikovan nijedan gen direktno odgovoran za pojavu VUR-a. Za više detalja o
molekularnoj patogenezi VUR-a i drugih kongenitalnih anomalija bubrega i urotrakta
zainteresovanog čitaoca upućujemo na drugu literaturu [7-9].
Sekundarni VUR je posledica patološke dinamike mokraćne bešike. Valvule zadnje
uretre, neuromiićne bolesti i disfunkciono mokrenje mogu da budu razlog za pojavu VUR-a i
kada ne postoji nenormalnost ureterovezikalnog spoja[1].
Na osnovu radiografskog izgleda VUR se klasifikuje u pet stepeni, zavisno od opsega
retrogradnog punjenja i dilatacije pijelokaliksnog sistema. VUR I i II stepena se označava kao
blag, III stepena kao srednje izraženi a VUR IV ili V stepena je težak [1].
Klasični metod za dijagnozu VUR-a je direktna mikciona cistouretrografija. Direktna i
indirektna radionuklidna cistografija imaju prednost zbog manje doze zračenja ali izostaje
 277

anatomski prikaz sabirnog i izvodnog sistema. Zbog toga se preporučuju za kontrolna

ispitivanja kad je dijagnoza postavljena radiografski i posle antirefluksnih operacija [10,11].
Mikciona urosonografija, zasada veoma skupa i manje precizna od klasične
cistografije, možda će u budućnosti postati glavni metod za dijagnozu VUR-a, s obzirom na
mogućnost dužeg pregleda i nepostojanja zračenja [12].
VUR je glavni faktor rizika za nastanak akutnog pijelonefritisa (APN). VUR sam po
sebi ne prouzrokuje oštećenje bubrežnog parenhima, ali omogućava da bakterije iz bešike
dospeju do pijelokaliksnog sistema. Intrarenalni refluks (IRR) u kombinaciji s bacilurijom
omogućava invaziju parenhima i razvoj inflamacije koja u prirodnoj evoluciji može da se
završi stvaranjem ožiljka. Otkrivanje VUR-a u najranijem uzrastu otvara moguć}nost
prevencije epizoda APN i prevencije ožiljnih promena u parenhimu bubrega koje su često
uzrok hronične hipertenzije i hronične bubrežne insuficijencije (HBI) [1].
Refluksna nefropatija označava fokalne ili difuzne zone postpijelonefritisnih ožiljnih
promena parenhima bubrega kod osoba koje imaju ili su imale VUR. Mada
postpijelonefritisni ožiljci mogu da se nađu i kod dece bez dokazanog VUR-a, naročito kada
su infekcije bile prouzrokovane virulentnim sojevima E coli, VUR je glavni faktor rizika od
strane domaćina za APN i RN [1].
RN je i u našoj zemlji [14] i u mnogim zemljama Evrope i sveta vodeći uzrok
terminalne i HBI kod dece [1,3]. Primeri iz razvijenih zemalja Evrope i severne Amerike, u
kojima je RN u etiologiji terminalne BI kod dece redukovana na manje od 10% a u Švedskoj i
potpuno eliminisana kao etiološki činilac, dobro pokazuju put koji treba slediti [13].
Termin “refluksna nefropatija” koristi se i u slučajevima kongenitalnih (embrioloških)
i postnatalno stečenih promena koje pomoću tehnika vizuelizacije tumačimo kao ožiljne.
Takozvana “kongenitalna RN” nalazi se obično kod muške dece koja imaju VUR većeg
stepena a kod koje se dijagnoza postavlja u prvim mesecima života evaluacijom antenatalno
otkrivene hidronefroze i najčešće pre ijedne epizode APN. Bubrezi su kod ovog oblika RN
često sa difuznim promenama, manji i poremećene funkcije. Iako se promene često
označavaju kao ožiljci, patohistološki nalaz odgovara displaziji i hipoplaziji. Prema hipotezi
Mackie-ja i Stephens-a [8], ektopija izdanka uretera uslovljava lateralnu poziciju ušća uretera
sa kratkim intramuralnim segmentom. S druge strane, ektopični izdanak ne dospeva do
centralnog dela nefroblastema, koji ima najveći potencijal za nefrogenezu, već penetrira u
njegove periferne delove, što dovodi do hipoplazije ili displazije. Progresivno slabljenje
funkcije bubrega u ovom slučaju ne može da se prevenira i verovatno je rezultat nedostatka
278

normalnog potencijala za rast abnormalnog tkiva bubrega. Međutim, prevencija IUT i njima
uzrokovanog ožiljavanja jeste moguća i to treba da bude cilj ispitivanja i lečenja [3].
Stečena RN označava ožiljne promene u parenhimu bubrega udružene s refluksom. Za
njen nastanak neophodno je istovremeno prisustvo VUR-a, IRR i IUT [1,3]. Za nastanak RN
nije dovoljan samo VUR, koji omogućava transmisiju bakterija iz bešike, nego je neophodno
da postoji i IRR, retrogradni tok urina iz pijeluma u parenhim bubrega. IRR zavisi od
anatomije intrarenalnih papila. U humanom bubregu postoje dve vrste papila: proste
(konveksne), sa kosim pukotinastim otvorima koji se sa povećanjem intrarenalnog pritiska
zatvaraju i sprečavaju IRR i slžene (konkavne) papile, sa zjapećim otvorima koji su
perpendikularno postavljeni u odnosu na površinu papile i ostaju otvoreni pri povećanju
intrarenalnog pritiska pa, prema tome, omogućuju IRR. Proste papile, većinske (66%) u
humanom bubregu, nalaze se u nepolarnim regionima, dok su složene locirane na polovima,
gde se promene RN, tj. segmentni ožiljci parenhima najčešće nalaze. Stvaranje ožiljka remeti
lokalnu anatomiju susednih papila i može da pretvori proste papile u složene, koje zatim
podržavaju IRR i omogućuju širenja ožiljka posle sledećih infekcija. Odsustvo refluksivnih
papila može da objasni izostanak ožiljavanja bubrega i pored prisustva VUR-a i IUT [3].
Akutni inflamacioni odgovor, odgovoran za eradikaciju bakterija, odgovoran je takođe
za oštećenje tkiva u toku APN i docnije ožiljavanje. Lezija tubula i intersticijuma u akutnom
inflamacionom odgovoru u toku APN nastaje zbog ishemijskog i toksičnog oštećenja (enzimi,
slobodni radikali), koje je osnov za docnije stvaranje ožiljka [1].
Stečena RN češća je kod devojčica koje imaju VUR blažeg do osrednjeg stepena i čiji
su bubrezi na rođenju bez oštećenja pa se stvaranje ožiljaka može sprečiti efikasnom
prevencijom IUT.
Faktori rizika za RN jesu: mlađi uzrast, VUR III-V stepena, veći broj epizoda APN i
zadocnelo lečenje APN [1,3,13]. Većina ožljaka nastaje u prve tri godine života, najčešće u
prvoj, a novi ožiljci se retko stvaraju posle pete godine [15]. Korelacija između stepena VUR-
a i opsežnosti ožiljaka je nepobitno ustanovljena: kod VUR-a I-II stepena ožiljci se nalaze u 5-
6% bubrega, dok se kod VUR-a III, IV ili V stepena nalaze u 17%, 25% ili 50% bubrega
[1,15]. Ožiljci se posle jedne epizode APN nalaze u manje od 10%, posle dve epizode u oko
15%, posle tri epizode u oko 35% a posle četiri više epizoda APN u skoro 60% [1].
Ožiljavanje često može da se prevenira ili smanji rano započetom terapijom APN. Kada
postoji VUR, novi ožiljci se sprečavaju održssavanjem sterilnosti urina [1].
 279

Posledice ožiljavanja parenhima bubrega klinički se manifestuju posle više godina od

akutnih IUT u vidu hronične hipertenzije, komplikacija u trudnoći, hronične insuficijencije
bubrega, a nekad i u vidu refluksne glomerulopatije [1,3,16-20].
Hipertenzija se retko viđa pre 5. godine života, njena prevalencija se povećava
srazmerno dužini opservacije i za njeno ispoljavanje može da bude potrebno 10-20 godina.
RN je etiološki činilac kod 20-27% dece s hroničnom hipertenzijom [16]. Ona je češća kod
biilateralnih promena i kada je JGF smanjena [3]. Prevalencija hipertenzije kod unilateralne
RN iznosi oko 10% a kod bilateralne oko 20%. Dugoročni nadzor 294 obolela s RN pokazao
je prevalencu hipertenzije od 8,5% u prosečnom uzrastu od 17 godina, a posle 17 godina
nadzora prevalenca je iznosila 38% [18]. Lečenje se sprovodi prema utvrđenim protokolima a
nefrektomija se preporučuje kod unilateralne RN kada je funkcija aficiranog bubrega manja
od 10% do 15% od ukupne [1,16].
Kod žena s RN dolazi do značajnog povećanja krvnog pritiska u trudnoći a kod
opsežnijih promena većina trudnoća je komplikovana [19].
Rizik za insuficijenciju bubrega srazmeran je stepenu ožiljavanja i postojanju
hipertenzije. Incidencija HBI se povećava s dužinom opservacije: u uzrastu od oko 17 godina
nađena je kod 2% a posle 17 godina nadzora kod 24% [18]. Izgleda da je agresivniji pristup u
dijagnozi i lečenju infekcija urinarnog trakta doveo do smanjenja učestalosti RN kao uzroka
HBI tako da je ona u strukturi uzroka terminalne bubrežne insuficijencije u razvijenim
zemljama zastupljena sa manje od 10%. Od 1986. u Švedskoj ni jedno dete nije dospelo u
HBI zbog RN [13].
Većina pacijenata (90-100%) s RN u terminalnoj bubrežnoj insuficijenciji imaju
fokalnu segmentnu glomerulsku sklerozu ili druge glomerulske lezije, skoro uvek praćene
proteinurijom [20]. Rizik za glomerulopatiju povećan je kada su promene bilateralne i kada je
JGF smanjena. Rani vesnik disfunkcije bubrega u RN je pojačano izlučivanje alfa 1
mikroglobulina. Rizik za HBI je signifikantan kada je proteinurija veća od 200 do 300 mg/24
h a kada je veća od 1 g/24 h predstoji brza progresija ka terminalnoj bubrežnoj insuficijenciji
[17,20].
Dijagnoza RN se postavlja pomoću statičke scintigrafije ili intravenske urografije.
Prvim metodom, RN se nalazi u 38% dece s VUR-om (uz senzitivnost od 92% i specifičnost
od 98%). Ožiljci se prikazuju kao fokalna ili generalizovana područja smanjene akumulacije
radionuklida. Da bi se ožiljci razlučili od lezija APN, scintigrafiju treba učiniti posle najmanje
4-6 meseci od akutne IUT. Ožiljak se na urografiji prikazuje kao fokalno istanjenje parenhima
uz deformaciju odgovarajuće čašice. Da bi ožiljak bio radiološki vidljiv, treba da prođe
280

najmanje 12 ili više meseci od APN. Ovim metodom RN se nalazi kod 20-40% dece s VUR-
om, uz senzitivnost od 80% i specifičnost od 92% [1,10,11]. Raširenost promena, tj. stepen
RN klasifikuje se u četiri stepena ili tipa [21].
Strategija za prevenciju RN zasniva se na činjenici da je za nastanak RN neophodno
prisustvo refluksa uz dodatne činioce, infekciju urinarnog trakta i intrarenalni refluks.
Izuzetak je embriološka displazija sa slikom RN, u kojoj su mogućnosti preventivnog
delovanja zasad ograničene. Osnov srategije jeste pravovremeno otkrivanje VUR-a i
sprečavanje ili adekvatno lečenje IUT. Za pravovremeno otkrivanje VUR-a od prvenstvene
važnosti je da se identifikuju činioci povećanog rizika za VUR a to su: 1) infekcija urinarnog
trakta; 2) antenatalno utvrđena hidronefroza: 3) funkcione ili strukturne nenormalnosti
bubrega ili urotrakta; i 4) VUR u porodici.
U većini savremenih protokola za ispitivanje dece s prvom dokazanom IUT MCUG se
predviđa kod svakog deteta uzrasta do dve godine, kod muške dece starije od dve i kod
devojčica starijih od 5 godina sa kliničkom slikom APN, kod dece sa abnormalnostima na
ultrazvučnom ili scintigrafskom ili urografskom pregledu i kod dece s refluksom u porodici.
Recidivi IUT kod devojčica takođe su indikacija za MCUG [22].
Prenatalno otkrivena hidronefroza, potvrđena odmah po rođenju ili posle 4-6 nedelja,
indikacija je za MCUG jer je uzrokovana VUR-om u oko jedne trećine slučajeva.
Antimikrobna profilaksa se uvodi po rođenju i traje najkraće do završetka ispitivanja [23].
Kongenitalne uronefropatije (unilateralna agenezija ili ulticistična displazija,
opstrukcione anomalije, udvojeni izvodni sistem s dilatacijom, valvula zadnje uretre,
neuropatska bešika i druge) osim što i same mogu da predstavljaju rizik za IUT sa
posledičnim ožiljavanjem, često su udružene s nalazom VUR-a [1,3].
Napred izneti podaci o familijarnom karakteru VUR-a opravdavaju rutinski skrining
pomoću MCUG ne samo kod onih koji imaju IUT i kod asimiptomskih članova porodice [1].
Osim toga, asimptomski članovi porodice probanda imaju lezije parenhima bubrega u 6 do 23
%, pa je, osim MCUG, kod njih indikovan i statički scintigram bubrega [24,25].
Kod dece s utvrđenim VUR-om treba organizovati lečenje i nadzor sa ciljem da se urin
održi sterilnim, prevenira nastanak ožiljaka i omogući normalan rast bubrega [3]. Indikacije za
medikamentno, odnosno hirurško lečenje, iako o njima nema opšteg konsenzusa, uglavnom su
prihvaćene od većine [26]. Nadzor tokom medikamentne profilakse obuhvata: (1) rutinski i
bakteriološki pregled urina na tri meseca i kada god je suspektna IUT; (2) merenje visine,
mase i krvnog pritiska i određivanje kreatinina u serumu jednom godišnje; optimalno je da se
u ovom vremenskom intervalu učini i indirektna radionuklidna cistografija, ali se ova ili druga
 281

vrsta pregleda za evaluaciju VUR-a može učiniti i ređe, zavisno od verovatnoće nestanka
VUR-a [26]; (3) statički scintigram bubrega treba učiniti po otkrivanju VUR-a, posle
eventualne nove IUT i na kraju profilakse [1]. Kod dece bez ožiljaka, posle završene
medikamentne profilakse ili posle hirurške korekcije, nadzor treba nastaviti još nekoliko
godina praćenjem rasta bubrega pomoću ultrazvuka. Kod dece s ožiljnim promenama, nadzor
treba nastaviti do kraja adolescencije, a i posle toga, jer se kliničke manifestacije RN mogu
pojaviti i 20 godina posle APN. Nadzor obuhvata merenje krvnog pritiska, procenu rasta
bubrega pomoću ultrazvuka, pregled urina i određivanje kreatinina u serumu na 1-2 godine;
na 5 godina treba učiniti statički scintigram bubrega. Posebnu pažnju zaslužuju trudnice, bilo
da su imale samo recidive IUT u detinjstvu, a posebno ako imaju ožiljne promene: kod njih
treba regularno tragati za asimptomskom bakteriurijom, meriti krvni pritisak i najmanje
jednom odrediti kreatinin u serumu [1].
Povišen krvni pritisak treba verifikovati holter-monitoringom i primeniti standardni
terapijski postupak, pri čemu u farmakoterapiji prednost imaju inhibitori ACE [Avner].
Nove IUT zahtevaju ranu dijagnozu i brzo i adekvatno lečenje da bi se sprečilo
stvaranje novih ožiljaka [1,13].

Literatura

1. Rushton HG. Vesicoureteral reflux and scarring. In: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P
(eds): Pediatric Nephrology, 5th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia,
2004; 1027-48.
2. Noe HN, Wyatt RJ, Peeden JM et al. The transmission of vesicoureteric reflux from
parent to child. J Urol 1992;148:1869-1871.
3. Lambert H, Coulthard M. The child with urinary tract infection. In: Webb N,
Postlethwaite R (eds): Clinical paediatric nephrology, Oxford University Press,
Oxford, 2003; 197-26.
4. Feather AS, Malcolm S, Woolf A et al. Primary nonsyndromatic vesicoureteric reflux
and its nephropathy is genetically heterogeneous, with a locus on chromosome 1. Am J
Hum Genet 2000;66:1420-1425.
5. Mackie GG, Stephens FD. Duplex kidneys: A correlation of renal dysplasia with
position of the ureteral orifice. J Urol 1975;114:274-280.
6. Ichikawa I, Kowayasna F, Pope JC et al. Paradigm shift from classic anatomic theories
to contemporary cell biological view of CAKUT. Kidney Int 2002;61:889-898.
7. Glassberg KI. Normal and abnormal development of the kidney: A clinician’s
interpretation of current knowledge. J Urol 2002;167:2339-2351.
8. Mak RH, Kuo H-J. Primary ureteral reflux: emerging insights from molecular and
genetic studies. Curr Opin Pediatr 2003;15:181-185.
282

9. Bogdanovi} R, Nikoli} V, Staji} N. Genetski i molekulski mehanizmi u patogenezi

malformacija bubrega i urinarnog trakta. III kongres pedijatara Jugoslavije, Herceg
Novi, Zbornik radova 2002; 141-159.
10. Carty H, Wright N. Imaging in paediatric nephrology. In: Webb N, Postlethwaite R
(eds): Clinical paediatric nephrology, Oxford University Press, Oxford, 2003; 113-34.
11. Avni FE, Hall M. Diagnostic imaging. In: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P (eds):
Pediatric Nephrology, 5th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004; 449-
73.
12. Valentini AL, Gaetano AM, Destito C et al. The accuracy of voiding urosonography in
detecting vesicoureteral reflux: a summary of existing data. Eur J Pediatr
2002;161:380-384.
13. Hansoon S, Jodal U. Urinary tract infection. In: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P
(eds): Pediatric Nephrology, 5th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia,
2004; 1007-25.
14. Peco-Anti} A, Bogdanovi} R, Golubovi} E i sar. Hroni~na bubre`na insuficijencija
kod dece u Jugoslaviji. Srp Arh Celok Lek 2003;131:5-9.
15. Winberg J, Bollgren I, Kallenius G et al. Clinical pyelonephritis and focal renal
scarring: a selected review of pathogenesis, prevention and prognosis. Pediatr Clin
North Am 1982;22:801.
16. Londe S. Cause of hypertension in the young. Pediatr Clin North Am 1978; 50:479-
484.
17. Torres VE, Velosa JA, Holley KE et al. Progression of vesicoureteral reflux
nephropathy. Ann Intern Med 1980;92:776-784.
18. Zhang Y, Bailey RR. A long-term follow-up of adults with reflux nephropathy. N Z
Med J 1995; 108:142-44.
19. Jungers P, Honillier P, Chauveau D et al. Pregnancy in women with reflux
nephropathy. Kidney Int 1996;50:593-599.
20. Blathena DB, Weiss JH, Holland NH et al. Focal and segmental glomerulosclerosis in
reflux nephropathy (chronic pyelonephritis). Am J Med 1980;68:886.
21. Goldraich NP, Ramos OL, Goldraich IH. Urography versus DMSA scan in children
with vesicoureteral reflux. pediatr Nephrol 1989;3:1-5.
22. Pattaragarn A, Alon US. Urinary tract infection in childhood. Review of guidelines
and recommendations. Minerva Pediatr 2002;54:401-413.
23. Woodward M, Frynk D. Antenatal renal problems: management in the postnatal
period. In: Webb N, Postlethwaite R (eds): Clinical paediatric nephrology, Oxford
University Press, Oxford, 2003; 269-86.
24. Chertin B, Puri P. Familial vesicoureteral reflux. J Urol 2003;169:1804-1808.
25. Cascio S, Yoneda A, Chertin B, Colhoun E, Puri P. Renal parenchimal damage in
sibling vesicoureteral reflux. Acta Paediatr 2003;92:17-20.
26. Elder J, Peters C, Arant B et al. Pediatric vesicoureteral reflux guidelines panel
summary report on the management of primary vesicoureteral reflux in children. J
Urol 1997;157:1846-1851.
27. Vogt BA, Davis ID. Treatment of hypertension. In: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P
(eds): Pediatric Nephrology, 5th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia,
2004; 1200-20.