Bệnh liên quan đến IgG4 với lâm sàng và đặc điểm chẩn đoán hình ảnh nhầm

lẫn u tuỵ: báo cáo ca bệnh

Nguyễn Thị Khuyên1, Nguyễn Cảnh Hiệp2,3, Trần Duy Thanh4, Nguyễn Sỹ Lánh4
1
Trường Đại học Y Hà Nội
2
Trung tâm Giải Phẫu Bệnh-Tế bào bệnh học, Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội
3
Khoa Giải Phẫu Bệnh, Trường Y, Đại học Kanazawa, Nhật Bản
4
Khoa Giải Phẫu Bệnh, Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức, Hà Nội

Giới thiệu Kết luận

Bệnh liên quan đến IgG4 (IgG4-related disease-IgG4-RD) là một bệnh viêm xơ mạn tính hệ
thống qua trung gian miễn dịch, có thể ảnh hưởng hầu hết các cơ quan trong cơ thể, nguyên nhân
và cơ chế bệnh sinh chưa rõ [8].
Tuỵ là cơ quan thường xuyên bị ảnh hưởng nhất, tuy nhiên khoảng 60-95% bệnh nhân IgG4-RD
có nhiều cơ quan bị tổn thương đồng thời (Hình 1) [1, 2].
+ Tuỵ là cơ quan thường xuyên bị ảnh hưởng nhất, nhưng IgG4-RD có thể gặp ở hầu hết các cơ quan trong cơ thể.
+ Biểu hiện của IgG4-RD tại tuỵ hay AIP típ 1 có thể gây tổn thương tạo khối khu trú, dễ nhầm lẫn với u tuỵ, ung thư tuỵ, do vậy nó cần được đưa vào danh sách các chẩn đoán phân biệt với các khối u tuỵ.
+ Biểu hiện của IgG4-RD đa dạng, dễ nhần lẫn với các bệnh lý ác tính và các rối loạn viêm khác, do đó bệnh cần được đặc biệt chú ý để tránh bỏ sót, hoặc chẩn đoán nhầm, đặc biệt trong các trường hợp
như: tổn thương khối, phì đại cơ quan không rõ nguyên nhân, tiền sử dị ứng, tăng nồng độ IgG4, IgG, IgE huyết thanh, bạch cầu ái toan.
+ Các đặc điểm mô bệnh học chính của bệnh gồm: xâm nhập viêm dày đặc lympho-tương bào, giàu tương bào dương tính với IgG4, xơ hóa dạng xoáy lốc (storiform fibrosis), viêm phá hủy tĩnh
mạch (obliterative phlebitis), xâm nhập bạch cầu ái toan từ nhẹ đến vừa.

Biểu hiện của IgG4-RD tại tuỵ còn được biết đến với tên gọi: viêm tụy tự miễn (autoimmune
Mô bệnh học
pancreatitis-AIP) típ 1, hay viêm tuỵ liên quan đến IgG4 [4, 5, 7]. Vi thể (Hình 3,4,5,6,7): Mô tuỵ tăng sinh xơ mạnh, xâm nhập viêm lan toả và quanh các ống tuỵ, chia cắt nhu mô tuỵ thành nhiều thuỳ, nốt, nhưng tế bào biểu mô lợp các ống tuỵ được bảo tồn khá nguyên
vẹn. Một số vùng có xơ hoá dạng xoáy lốc (storiform fibrosis). Thành phần tế bào viêm nổi trội là lympho-tương bào, giàu tương bào dương tính với IgG4 (Hình 7), rải rác bạch cầu ái toan. Nhiều tĩnh
Các bằng chứng gần đây cho thấy AIP gồm 2 dưới típ riêng biệt: AIP típ 1và típ 2. mạch lớn và trung bình bị xâm nhập viêm vào thành mạch, lòng mạch gây phá hủy hoàn toàn (obliterative phlebitis), hoặc một phần, trong khi đó, các động mạch đi kèm được bảo tồn khá nguyên vẹn. Ngoài
+ AIP típ 1 có các đặc trưng gồm: viêm tụy xơ hóa, xâm nhập viêm giàu lympho bào, giàu tương ra, có xâm nhập viêm quanh thần kinh, rải rác nang lympho. Ống mật chủ đoạn chít hẹp tương ứng với đầu tuỵ, có tổn thương xơ hoá xâm nhập viêm lan toả với đặc điểm tương tự.
bào dương tính với IgG4; tăng nồng độ IgG4 huyết thanh.
Kết luận chẩn đoán: Bệnh liên quan đến IgG4 với biểu hiện đồng thời AIP típ 1 và viêm đường mật xơ hoá liên quan đến IgG4
+ Trong khi đó, AIP típ 2, không liên quan đến IgG4, còn được biết đến với tên gọi viêm tuỵ ống
trung tâm tiên phát (idiopathic duct-centric pancreatitis), đặc trưng bởi tổn thương biểu mô giàu
bạch cầu hạt (granulocytic epithelial lesion-GEL) và xơ hoá quanh ống tuỵ [5, 7].

Bệnh nhân AIP típ 1, điển hình, thường có biểu hiện vàng da tắc mật, tổn thương ống mật chủ, các
cơ quan ngoài tuỵ kèm theo. Bệnh có thể dễ dàng được chẩn đoán xác định với lâm sàng và đặc
điểm chẩn đoán hình ảnh điển hình: tăng kích thước tuỵ lan tỏa (diffuse enlargement of the
pancreas), có đường viền giống vỏ bọc (capsule-like rim) và ngấm thuốc cản quang chậm [7].

Với các trường hợp không điển hình, việc chẩn đoán có thể gặp khó khăn, nhưng phân biệt với u
tuỵ, ung thư tuỵ là hết sức quan trọng để tránh can thiệp phẫu thuật không cần thiết, vì hầu hết các
bệnh nhân AIP típ 1 hay IgG4-RD nói chung đáp ứng tốt với điều trị corticosteroid [5, 8].

Ở đây, chúng tôi báo cáo một trường hợp bệnh nhân nam, 65 tuổi với tổn thương tuỵ khu trú, tạo
khối, được phẫu thuật với chẩn đoán u đầu tụy nhưng chẩn đoán cuối cùng là:
Bệnh liên quan đến IgG4 với biểu hiện đồng thời AIP típ 1 và viêm đường mật xơ hoá liên
quan đến IgG4 (IgG4-related sclerosing cholangitis-IgG4-SC).

Hình 3. Đặc điểm mô bệnh học của viêm tuỵ tự miễn típ 1. (Viêm tụy liên quan đến IgG4). Mô tuỵ tổn thương Hình 4. Xơ hoá dạng xoáy lốc -Storiform Fibrosis. Các sợi collagen và tế bào hình thoi (nguyên bào xơ và nguyên
xơ hoá, xâm nhập viêm lan toả, và quanh các ống tuỵ, thành phần tế bào viêm nổi trội là lympho bào, tương bào. Các bào xơ cơ), sắp xếp thành bó, dải, toả ra từ một trung tâm, giống hình nan hoa bánh xe. Xâm nhập viêm xen lẫn với
nang tuyến bị phá huỷ một phần, tuy nhiên, lớp biểu mô lợp các ống tuyến được bảo tồn khá nguyên vẹn. tế bào hình thoi và các bó sợi collagen.

Hình 1. Tổn thương các cơ quan hệ thống trong IgG4-RD. Hình 5. Viêm phá huỷ tĩnh mạch. Tĩnh mạch viêm, bị phá huỷ hoàn toàn Hình 6. Viêm phá huỷ tĩnh mạch. Nhuộm Elastic Van Gieson-(EVG) bộc lộ Hình 7. Nhuộm HMMD IgG4. Nhuộm hoá mô miễn dịch (HMMD) cho thấy
IgG4-RD có thể ảnh hưởng đến hầu hết các cơ quan, hệ thống trong cơ thể với biểu hiện đa dạng (obliterative phlebitis) do các tế bào viêm xâm nhiễm vào thành mạch và rõ các tĩnh mạch tổn thương. Đây là một trong những phương pháp nhuộm sợi mô tuỵ bị xâm nhập viêm nhiều tương bào dương tính với IgG4 (IgG4+)
các triệu chứng của rối loạn chức năng các cơ quan. Sơ đồ này minh hoạ một số cơ quan chính, lòng mạch kèm xơ hoá, biểu hiện như những sẹo dấu tích của tĩnh mạch. chun (elastin) được khuyến cáo để đánh giá (obliterative phlebitis). Các động phân bố lan toả, số lượng >100 tương bào IgG4+/vi trường x 400 (ngưỡng
thường bị ảnh hưởng nhất và các đặc điểm lâm sàng thường gặp [10]. Tổn thương tĩnh mạch thường khó phát hiện trên nhuộm HE (các mũi tên). mạch đi kèm tĩnh mạch được bảo tồn khá nguyên vẹn. chẩn đoán cho mẫu bệnh phẩm phẫu thuật, ở tuỵ, >50 tương bào IgG4+/vi trường x 400 [3]).

Tóm tắt bệnh án Bàn luận

Bệnh nhân nam, 65 tuổi, vào viện vì đau thượng vị, vàng da tăng dần, nước tiểu vàng (vào viện - Bệnh liên quan IgG4 là một thực thể lâm sàng tương đối mới, được giới thiệu lần đầu tiên năm 2003 [6]. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh chưa rõ, các nghiên cứu cho Bảng 1. Các dấu hiệu gợi ý chẩn đoán bệnh liên
tháng 11 năm 2017). thấy IgG4-RD mang đặc điểm của cả bệnh lý tự miễn và dị ứng (Hình 8). Cho đến nay, bệnh đã được báo cáo ở hầu các cơ quan trong cơ thể, trong đó tuỵ, tuyến nước bọt,
tuyến lệ là các vị trí tổn thương thường gặp nhất [1, 2]. Biểu hiện lâm sàng của bệnh đa dạng, hai nhóm triệu chứng thường gặp là: (1) tổn thương khối ở một hoặc nhiều
quan đến IgG4 [1,2,9]
cơ quan, biểu hiện như bệnh lý ác tính, (2) các triệu chứng của bệnh dị ứng (26-40%).Tuy nhiên, khoảng 30% bệnh nhân không có triệu chứng lâm sàng, bệnh được phát Dịch tễ học:
Tiền sử viêm da cơ địa, đái tháo đường típ 2 và tăng huyết áp. Cùng thời gian đó, bệnh nhân xuất
hiện tình cờ qua kiểm tra sức khoẻ hoặc sàng lọc các bệnh khác. Các dấu hiệu gợi ý để chẩn đoán IgG4-RD được trình bày ở Bảng 1, trong đó tăng nồng độ IgG4 huyết Nam giới tuổi trung niên
hiện vàng da, vàng mắt, nước tiểu sẫm màu từng đợt, bệnh diễn biến 1,5 năm nay. thanh có giá trị gợi ý cao và là một tiêu chuẩn để chẩn đoán nhưng không hoàn toàn đặc hiệu (độ nhạy 85%, độ đặc hiệu 93%) [1,2,5,8].
Khám lâm sàng ngoài các triệu chứng trên không phát hiện gì đặc biệt. - Mô bệnh học là chìa khoá để chẩn đoán trong hầu hết các trường hợp, tuy nhiên đối chiếu với thông tin lâm sàng, cận lâm sàng là cần thiết. Hiện nay có nhiều Bệnh nhân ở các nước Đông Nam Á
tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh, bao gồm tiêu chuẩn chẩn đoán chung, và tiêu chuẩn đặc hiệu cho một số cơ quan được đề xuất (Hình 9) [1,7,9]. Năm 2011, hội nghị đồng
Kết quả các xét nghiệm lâm sàng, giá trị (giới hạn bình thường): Lâm sàng:
thuận quốc tế đầu tiên về bệnh tại Boston đề xuất các đặc điểm chính để chẩn đoán bệnh gồm: xu hướng tạo thành các tổn thương giả u; với các đặc trưng mô bệnh học
+) Sinh hóa sinh máu: AST 89 (<37) U/L, ALT 110 (<40) U/L, GGT 573 U/L, bilirubin toàn phần gồm: xâm nhập viêm dày đặc lympho-tương bào, giàu tương bào IgG4+ (ngưỡng giá trị thay đổi tuỳ thuộc cơ quan bị bệnh), xơ hóa dạng xoáy lốc (storiform fibro- Tổn thương giả u ở ít nhất 1 cơ quan
62,3 (<19) μmol/L, bilirubin trực tiếp 32,2 (<5.1) μmol/L, glucose 9,3 (3,6-6,4) mmol/L, amylase sis), viêm phá hủy tĩnh mạch (obliterative phlebitis); và tăng nồng độ IgG4 huyết thanh (>135 mg/dL). Danh pháp bệnh được đề xuất gồm tên gọi chung, IgG4-RD Có các triệu chứng ở ổ bụng
10 (<53) U/L. và tên gọi riêng cho các cơ quan (Hình 1) [3]. Bệnh đáp ứng tốt với điều trị bằng corticosteroid (là lựa chọn đầu tay), và các thuốc diệt tế bào B (rituximab) [1,5,8].
- Trường hợp bệnh nhân của chúng tôi, các biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh với tổn thương tuỵ tạo khối khu trú, hẹp đường mật là các triệu chứng tương tự u Sưng ổ mắt
tuỵ. Bên cạnh đó thiếu thông tin về nồng độ IgG4 huyết thanh gây khó khăn cho chẩn đoán phân phân biệt. Tuy nhiên, một số triệu chứng gợi ý IgG4-RD ở bệnh nhân
+) Xét nghiệm huyết học: số lượng bạch cầu 8,0 (4-10) G/L, bạch cầu ái toan 0,73 (0-0,6) G/L; này như: bệnh nhân nam giới, 65 tuổi phù hợp về dịch tễ học; tiền sử viêm da cơ địa, vàng da từng đợt gợi ý đặc điểm bệnh có thể tự thoái lui nhưng thường tái phát trong Rối loạn chức năng thận
công thức bạch cầu: bạch cầu ái toan 9,4 (0-6) %, bạch cầu hạt trung tính 50,3 %; fibrinogen 5,6 IgG4-RD; tăng bạch cầu ái toan. Mô bệnh học sau phẫu thuật của bệnh nhân này phù hợp tất cả các tiêu chuẩn chẩn đoán IgG4-RD nêu trên, và cũng thoả mãn tiêu chuẩn Sưng tuyến nước bọt
(2-4) g/L, máu lắng 1 giờ 19 (<15) mm. đặc hiệu cơ quan, chẩn đoán AIP típ 1 dựa trên các đặc điểm mô bệnh học điển hình [7,9].
+) Xét nghiệm miễn dịch: CA19-9: 37,8 (<37) U/mL Phì đại hạch lympho
Cận lâm sàng (tần suất gặp):
+) Siêu âm ổ bụng: Hình ảnh khối giảm âm không đồng nhất vùng đầu và thân tụy gây giãn đường Xét nghiệm máu:
mật trong và ngoài gan, dày thành ống mật chủ.
Tăng bạch cầu ái toan (34%)
+) Chụp cắt lớp vi tính (computed tomography- CT) và cộng hưởng từ (magnetic resonance im-
aging- MRI) ổ bụng: nhu mô đầu tụy có khối kích thước 28x36mm, ngấm thuốc đều sau tiêm, Tăng nồng độ IgE (58%)
khối chèn ép vào đường mật gây giãn đường mật phía thượng lưu, ống tụy giãn nhẹ (Hình 2). Tăng gammaglobulin máu (61%)
Đường mật trong và ngoài gan giãn, ống mật chủ giãn đường kính 15mm và bị chít hẹp ở đoạn đầu
tụy, không thấy sỏi. Dải đơn dòng (Monoclonal band)
Giảm nồng độ bổ thể trong máu (36%)
Mô bệnh học Nồng độ IgG4 >135 mg/dL (84%)
Đại thể: Nhu mô đầu tụy cắt qua có khối kích thước 3,5x3cm, trắng chắc, không rõ ranh giới,
không thấy sỏi. Niêm mạc ống mật chủ nhẵn, phần thấp có vùng chít hẹp trên đoạn 1,2cm. Đếm dòng chảy tế bào: tăng nguyên tương bào trong
máu (CD19 thấp CD38+CD20- CD27+)
Chẩn đoán hình ảnh:
Một hoặc nhiều khối/nốt
Phì đại các cơ quan
Các tổn thương đồng nhất với bờ có ranh giới rõ
Kiểu tăng cường/dày (thành các tạng)
Hình 9. Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán bệnh liên quan đến IgG4 Giảm tín hiệu trên T2 (MRI)
- Tiêu chuẩn chẩn đoán chung kết hợp thông tin lâm sàng (1), nồng độ Mô bệnh học
IgG4 huyết thanh (2) và mô bệnh học (3). Mức độ chắc chắn của chẩn
đoán phụ thuộc vào số tiêu chuẩn được thoả mãn. Chẩn đoán xác định khi Xơ hoá dạng xoáy lốc
bệnh nhân thoả mãn cả ba tiêu chuẩn (1), (2) và (3). Nếu chỉ tiêu chuẩn Viêm phá huỷ tĩnh mạch
(1) và (3) được thoả mãn chẩn đoán là ‘Có thể’, thoả mãn tiêu chuẩn (1)
và (2) chẩn đoán là ‘Có lẽ’. Xâm nhập lympho-tương bào dày đặc
- Trường hợp không thể chẩn đoán bệnh dựa vào tiêu chuẩn chung có
Hóa mô miễn dịch:
thể áp dụng tiêu chuẩn đặc hiệu cơ quan và/hoặc tiêu chuẩn mô bệnh học
(tiêu chuẩn Boston). Tuy nhiên, đối chiếu thông tin lâm sàng, mô bệnh Số lượng tương bào IgG4+/HPF >10
học, loại trừ các bệnh khác là cần thiết [1,9]. AIP, autoimmune pancreatitis-Viêm tuỵ
tự miễn; CT, computed tomography- chụp cắt lớp vi tính; Echo, echography- siêu âm ; MRI, Magnetic
resonace imaging- chụp cộng hưởng từ; HPF, high-power field- vi trường độ phóng đại lớn (x 400) Tỷ số tương bào IgG4+/tổng số tương bào IgG+ >40%
Hình 8. Mô hình cơ chế bệnh sinh của bệnh liên quan đến IgG4
- (I) IgG4-RD có thể được khởi phát bởi đáp ứng miễn dịch với các tác nhân dị ứng, vi sinh vật hoặc mô bị tổn thương, do nhầm lẫn về cấu trúc phân tử giữa protein của cơ thể với kháng nguyên của vi sinh vật.
- (II) Các tín hiệu từ hệ thống miễn dịch bẩm sinh có thể quyết định sự phân cực và biệt hoá của lympho bào T theo các dòng khác nhau, với đáp ứng qua trung gian tế bào T độc CD4+ (CD4+ CTL), tế bào T giúp đỡ (Tfh2, Th2)
nổi trội. Sự hoạt hoá của tế bào T điều hoà (Treg) có thể tăng ở giai đoạn mạn tính của bệnh.
- (II, III, V) Các cytokine viêm như interleukin (IL)-4, IL-5, IL-13 từ Th2 làm tăng IgE huyết thanh và bạch cầu ái toan ở máu ngoại vi và mô tổn thương. TGF-β, INF-γ từ Treg và CD4+ CTL hoạt hóa nguyên bào sợi, đại thực
bào dẫn đến xơ hoá. Sự hiện diện của IL-4 từ Th2/Tfh2, IL-13 từ Th2 và IL-10 từ Treg có thể dẫn đến sự chuyển lớp Ig của các lympho bào B hoạt hoá sang nhóm IgG4, IgE và thúc đẩy sự biệt hoá, nhân dòng của các tương
bào IgG4+. (IV) Hậu quả của các quá trình trên là xâm nhiễm các tế bào viêm, xơ hóa, tổn thương biểu mô hình thành nên các tổn thương giả u, phá huỷ và cuối cùng suy chức năng các cơ quan bị ảnh hưởng. Tế bào biểu mô có thể
bị tổn thương bởi xâm nhập viêm, lắng đọng phức hợp miễn dịch, hoặc do phản ứng chéo giữa tự kháng thể nhóm IgG và tự kháng nguyên.
Hình 2. Hình ảnh chụp cắt lớp vi tính ổ bụng. - (II, V, VI) Các tế bào CD4+ CTLs và Tfh có thể đóng vai trò chính trong việc kích thích các nguyên tương bào và tương bào sản xuất IgG4. Tế bào B hoạt hoá và nguyên tương bào có khả năng nhận biết và trình diện tự kháng nguyên
Nhu mô đầu tụy có khối kích thước 28x36mm (que chỉ) cho các lympho bào T hoạt hoá (CD4+ CTL, Tfh2) do đó tạo nên vòng xoắn tương tác giữa lympho bào B và T, hình thành vòng xoắn bệnh lý (VI). Các tế bào T hoạt hoá này có thể thúc đẩy sự hình thành các tâm mầm, và thu hút ngày
càng nhiều tế bào B đặc hiệu cao với kháng nguyên, tham gia vào đáp ứng viêm, xơ trong IgG4-RD [1,4,5,8]. Th, T helper; Tfh, follicular helper T cell; CTL, cytotoxic T cell; Treg, regulatory T cell.

Tài liệu tham khảo COI. Không có mâu thuẫn lợi ích
1. Nguyễn Thị Khuyên, Nguyễn Cảnh Hiệp, Đoàn Minh Khuy (2018) Bệnh liên quan đến IgG4: Tổng quan lâm sàng và bệnh học. Tạp chí Nghiên cứu Y học 114(5). Địa chỉ liên hệ
2. Brito-Zerón P, Ramos-Casals M, Bosch X, Stone JH (2014) The clinical spectrum of IgG4-related disease. Autoimmunity Reviews 13(12):1203-10.
3. Deshpande V, Zen Y, Chan JKC, et al. (2012) Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol 25(9):1181-92. Email: Nguyenhiep.patho@bachmai.edu.vn
4. Hart PA, Zen Y, Chari ST (2015) Recent Advances in Autoimmune Pancreatitis. Gastroenterology 149(1):39-51. Phone: +8180 6367 6868 (Japan)
5. Kamisawa T, Zen Y, Nakazawa T, Okazaki K (2018) Advances in IgG4-related pancreatobiliary diseases. The Lancet Gastroenterology & Hepatology 3(8):575-85.
6. Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y, et al. (2003) A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease. J Gastroenterol 38(10):982-4.
7. Shimosegawa T, Chari ST, Frulloni L, et al. (2011) International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis: guidelines of the International Association of Pancreatology.Pancreas 40(3):352-8.
8. Stone JH, Zen Y, Deshpande V (2012) IgG4-related disease. The New England journal of medicine 366(6):539-51.
9. Umehara H, Okazaki K, Nakamura T, et al. (2017) Current approach to the diagnosis of IgG4-related disease - Combination of comprehensive diagnostic and organ-specific criteria. Mod Rheumatol 27(3):381-91. QR code
10. Yamamoto M, Takahashi H, Shinomura Y (2013) Mechanisms and assessment of IgG4-related disease: lessons for the rheumatologist. Nature Reviews Rheumatology 10:148. Hà Nội 2018 Có thể tải ePoster ở đây