Professional Documents
Culture Documents
Héja - Farmakológia Szigorlati Kidolgozás (Nyomt - Barát) PDF
Héja - Farmakológia Szigorlati Kidolgozás (Nyomt - Barát) PDF
Héja - Farmakológia Szigorlati Kidolgozás (Nyomt - Barát) PDF
tétel
Antiepileptikumok
Általánosságban elmondható, hogy az epilepsziáknak kb. 75%-a kezelhető gyógyszeresen, ami azt jelenti,
hogy a beteg tartósan rohammentessé tehető. A maradék rész sebészileg kezelhető, az epileptogén
gócok kiiktatásával. Az alkalmazott szereket alapvetően két nagyobb csoportra lehet osztani, úgymint
klasszikus és újabb antiepileptikumok.
Klasszikus antiepileptikumok:
1. Phenytoin (Diphedan, Epanutin, Phenytek): Hidantoin származék (diphenylhidantoin),
széles körben az elsőként alkalmazott vegyület az epilepszia kezelésében. Más indikációs köre is
ismert, tudniillik antiarrhythmiás szer (I/B típusú, a digitálisz intoxikáció által kiváltott kamrai
tachyarrhythmiák akut kezelésére).
hatásmechanizmus: feszültségfüggő Na-csatornák use-dependens gátlása → erőteljesen
csökkenti a gócok nagyfrekvenciájú kisüléseit, miközben a normális idegi aktivitást alig
befolyásolja → elsősorban parciális és generalizált tónusos-klónusos rohamok kezelésére
alkalmas + iv. adva status epilepticus kezelése
farmakokinetika: Több, terápiás szempontból fontos jellemzője is van:
6. Ethosuximid:
hatásmechanizmus: T-típusú feszültségfüggő Ca-csatorna gátlás a thalamus pacemaker
neuronjain → szűk spektrumú, csak az absence rohamok kezelésére alkalmas, de ott az
elsőként választandó szer.
Újabb antiepileptikumok: Sok, viszonylag újonnan felfedezett szer tartozik ide, melyek többféle
hatásmechanizmus révén fejtik ki antikonvulzív hatásukat → általánosságban elmondható, hogy az
újabb szerek nem hatékonyabbak, mint a klasszikusak, viszont kevesebb mellékhatással bírnak →
elsősorban parciális rohamok kezelésére alkalmasak, de használhatók más formákban is.
• vigabatrin → GABA-transzamináz irreverzibilis gátlószere, ezáltal csökkenti a GABA
neuronális lebomlását → másodvonalbeli szerként használják más szerekkel nem
befolyásolható parciális rohamok kezelésében. Legfontosabb mellékhatása a szedáció és a
zavartság, emellett a látótér beszűkülését okozhatja, ez utóbbi miatt 3 havonta
szemészeti vizsgálat indokolt
• gabapentin → eredetileg GABA analógként fejlesztették ki, azonban nem hat a GABAA
receptoron → elsősorban szelektív, corticalis L-típusú Ca-csatorna gátló (nem
összekevernedő thalamicus T-típusúval!), de mellette lehet GABA uptake gátló és GABA
release fokozó hatása is → mind parciális, mind generalizált rohamokban használatos
• pregabalin (Lyrica) → előbbihez hasonló GABA-analóg
• levetiracetam → nem teljesen ismert hatásmechanizmusú, feltételezik, hogy szelektíven
képes kötődni egy szinaptikus vezikuláris fehérjéhez, ezáltal módosítja a
neurotranszmitter felszabadulást → ebből a speciális mechanizmusból 2 előnyös
tulajdonság fakad: olyankor is hathat, amikor más vegyület nem + nincsenek interakciói
más szerekkel
• lamotrigin → feszültségfüggő Na-csatorna gátló + gátolja a glutamát felszabadulását is →
minden formájú rohamban hatásos lehet. Nagy előnye, hogy terhesség esetén is
alkalmazható. Nagyon ritka, de súlyos mellékhatásként életveszélyes bőrreakciót válthat
ki (toxikus epidermális nekrolízis vagy szerzői nevén Stevens-Johnson szindróma). Ez az
elsőként választandó szer abban az esetben, ha a carbamazepin és a valproát valami miatt
nem alkalmazható.
• topiramat → feszültségfüggő Na-csatorna gátló + GABA potencírozó hatás. Két jellegzetes
mellékhatása van: testsúlycsökkentő hatás, mely akár anorexia nervosáig is fajulhat,
illetve a vesekőképződés, amely elsősorban terhesség alatt és családi halmozódást
mutató vesekőbetegség esetén jelenik meg
• acetazolamid → karboanhidráz gátló diuretikus vegyület, vszn. a szervezetre gyakorolt
savasító hatása miatt alkalmas antiepileptikumként → csak a menstruációval összefüggő
rohamok kezelésére használják
• felbamát → a gyermekkori katasztrófa-epilepsziákban (elsősorban Lennox-Gastaut-sy)
használatos szer, más szerekkel ellentétben hatékony, képes a rohamok számát akár
megfelezni is → hátránya, hogy az esetek 20%-ában súlyos aplaticus anaemiát okoz
A kemoterápiás szerek osztályozása, kemoterápia
alapjai
Tovább bonyolítja a képet az ún. tumorellenes antibiotikum megnevezés, mely olyan szereket foglal
magába, melyek természetes eredetűek, de nincs baktériumellenes hatásuk. Ezek a szerek a DNS-hez
nem kovalens módon kötődve azzal komplexet képeznek, és így szerkezeti károsodást okoznak. Ide
tartoznak a topoizomeráz gátlók, a bleomycin és az actinomycin (lásd a megfelelő tételeknél!).
Legyen szó bármelyik csoportról is, a szereknek egy fontos tulajdonsága az ún. szelektív toxicitás
fogalma → csak egy adott target elleni hatás, melynek alapját a normális humán sejtek és a
transzformált, vagy mikrobiális sejtek közötti különbségek adják → belátható, hogy ez legkevésbé a
daganatok esetén teljesül, mivel ott sokszor nagyon csekély eltérés van a sejtek között, ezzel
magyarázható a kemoterápiás szerek sok mellékhatása. A szelektív toxicitásnak 2 típusát tudjuk
megkülönböztetni:
• kvalitatív → a megcélzott struktúra minőségileg tér el a humán sejtektől → pl.
sejtfalszintézis gátló antibiotikumok (a továbbiakban AB) → a sejtfal, mint támadáspont,
csak a mikroorganizmusban van meg
• kvantitatív → a megcélzott struktúra jelen van minden sejtben, de érzékenysége eltér az
adott szer iránt → legjobb példa a dihidrofolát-reduktáz enzim, melynek IC50 értéke
jelentősen eltér a daganatos sejtek, a baktériumok és a protozoonok esetén (előbbi
esetben a methotrexát, baktériumok esetén a trimethoprim, utóbbinál a pyrimethamin a
megfelelő gátlószer)
Az antibakteriális terápia alapjai: Célja, hogy segítse a szervezetet a fertőzés leküzdésében,
elpusztítsa vagy csökkentse a kórokozók számát → valódi oki terápiát jelent. Van néhány olyan általános
farmakológia tulajdonság, melyeket a szerekkel kapcsolatban meg kell említeni:
baktericid vs. bakteriosztatikus hatás: Előbbi esetén a szer megöli a kórokozókat, és így
csökkenti a szervezetben lévő mikrobák számát, míg utóbbinál a kórokozók szaporodása
gátolt, így megáll a mikróbák számának a növekedése. Fontosabb baktericid szerek a β-
laktámok, aminoglikozidok, glycopeptidek, kinolonok, metronidazol. Bakteriosztatikus hatású
a chloramphenicol, makrolidek, clindamycin, tetracyclin. A hatás nemcsak a szer jellegétől,
hanem annak koncentrációjától, és a mikrobától is függ. Gyakorlati szempontból,
baktericid szer preferált ha a beteg immunvédekezése csökkent (neutropenia), ha súlyos,
életveszélyes fertőzésről van szó (agyhártyagyulladás, endocarditis, szepszis), vagy ha a
fertőzés az AB számára nehezen hozzáférhető helyen van (tályog, osteomyelitis).
hatásspektrum: Nincs olyan AB, amely valamennyi kórokozó ellen hatékony lenne →
hagyományosan szűk és széles spektrumú szereket különböztetünk meg. Előbbiről akkor
beszélünk, ha a szer csak egy-két kórokozócsoport ellen hatásos (vancomycin, daptomycin,
polymixinek, streptograminok, linezolid csak G+ bacik ellen hatásos), míg utóbbi esetén
több kórokozócsoport ellen is hatásos (az egyik legszélesebb spektrumúak a carbapenemek,
mivel mind G+, mind G-, mind anaerobok ellen hatásosak). Az AB eredeti hatásspektruma a
rezisztencia kifejlődésével szűkülhet. Gyakorlati szempontból, ha ismert a kórokozó, akkor
célszerű a lehető legszűkebb terápiát megkezdeni, hogy a normál flóra kevésbé sérüljön.
Ha viszont empirikus terápiáról van szó súlyos, ismeretlen mikrobiális fertőzés esetén, célszerű
szélesspektrumú szerrel kezdeni. Szintén ilyen szer javasolt, ha a kórkép jellegéből adódóan
polimikrobás (sebészi peritonitis).
megoszlási térfogat (Vd): A szer vízoldékonysága meghatározza, hogy mekkora térfogatban tud
hatásos koncentrációt elérni:
• hidrofil szerek → alacsony Vd, EC térben oszlanak meg, IC kórokozók ellen
hatástalanok lesznek → pl. β-laktámok, glycopeptidek, aminoglikozidok
• hidrofób szerek → nagy Vd, IC térben is felhalmozódnak → pl. fluorokinolonok,
makrolidok, tetraciklinek
A dolog jelentőség az, hogy súlyos állapotú betegekben a folyadékterek eloszlása
jelentősen megváltozhat (égés, szepszis, extravazáció), ami befolyásolja a szerek
megoszlását is.
⇓
a terápia során a szereket többnyire kombinációban alkalmazzák → ennek előnye a nagyobb
sejtpusztítás, az additív vagy szinergista hatás, és a ritkább rezisztencia
A kemoterápiás kezelés a fent említett okokból sok mellékhatással jár, melyek a szer jellegétől
függetlenül, csaknem minden esetben megjelennek, közösek:
• csontvelő szupresszió →a legfontosabb, és egyben dózist limitáló tényező → valamennyi
csontvelői prekurzor sejt károsodhat → anaemia, agranulocytosis, neutropenia,
thrombocytopenia, és az ebből adódó gyengeség, fertőzésekre való fogékonyság
(opportunisták!), vérzékenység alakul ki → általános szabály, hogy a következő dózis
beadása előtt a vérképet ellenőrizni kell → elsősorban a neutrophilek abszolút száma a
meghatározó (0.5 G/l alatt nem adható be a következő dózis)
• intestinalis nyálkahártya károsodása → hányás, hasmenés
• mucositis → nyálkahártyák nem fertőzéses eredetű gyulladása → erózióval,
fekélyképződéssel jár → fájdalmas, és nehezítheti a táplálkozást
• alopecia (hajhullás) → osztódó hajhagymák károsodása, mely általában reverzibilis
Patomechanizmus: Az esetek nagyjából 2/3-ban ún. atópiás vagy extrinsic asthmáról van szó, amely
lényegében egy külső allergén (pollenek, atka, állati szőrök) hatására lejátszódó IgE mediált
túlérzékenységi reakciót jelent. Középpontjában a hízósejt-elmélet áll → lényege, hogy az első allergén
expozíció alkalmával aktiválódott Th2 sejtek IL-4 és IL-5 citokineket termelnek, előbbi hatására fokozódik
a B-sejtek IgE termelése, utóbbi révén a légutakba eosinophilek és hízósejtek vándorolnak be → a
keringő IgE molekulák az ezen sejtek felszínén lévő Fcε receptorokhoz kötődnek → az allergén második
bejutása alkalmával keresztkötés jön létre a hízósejtek felszínén, amely egy jelátviteli útvonal beindítása
révén a hízósejtek degranulációját váltja ki → ez a gyulladás azonnali vagy akut fázisa, melyet a
kiszabaduló hisztamin, prosztaglandinok és leukotriének (előbbi a granulumokban tárolódik, utóbbiak
arachidonsavból újonnan képződnek) tartanak fenn → ezek a mediátorok bronchoconstrictiot,
vasodilatatiot és permeabilitás fokozódást váltanak ki, így ebben a fázisban elsősorban a légúti szűkület
dominál. Ezzel egy időben a hisztamin mellett a granulumokból proteázok (chimase, triptáz) is
felszabadulnak, melyek lokális szöveti destrukciót okoznak.
Az akut fázist 4-6 órával követően indul a gyulladás késői fázisa, melyben az eosinophilek és makrofágok
citokinek (TNFα, IL-8, IL-13) általi aktivációja történik → a sejtekből a légúti epitheliumot károsító toxikus
mediátorok (major basic protein-MBP, eosinophil cationic protein-ECP, eosinophil peroxidase-EPO)
szabadulnak fel, melyek lecsupaszítják a bronchusok felszínét, így az ott lévő idegvégződések szabaddá
válnak → ebben a fázisban a légúti hiperreaktivitás dominál. Az epithel barrier funkciójának elvesztése
miatt a légutakba bejutó inhalált allergének a mélyebben fekvő szövetekbe is eljutnak, és képesek
aktiválni az ott lévő irritáns receptorokat → helyi axonreflex révén neuropeptidek (CGRP, P-anyag)
szabadulnak fel, melyek ugyanúgy bronchoconstrictiot, szekréciót és hízósejt-degranulációt váltanak ki.
Újabban feltételezik, hogy a patogenezisben szerepet játszhatnak a paraszimpatikus kolinerg
idegvégződések is → a preszinaptikusan elhelyezkedő M 2 receptorok károsodhatnak a fent említett
citokinek, enzimek, vagy vírusfertőzések hatására → mivel ez a receptor fiziológiásan negatív feed-back
révén az Ach felszabadulását gátolja, károsodása kontrollálatlan Ach felszabadulást okoz → direkt
bronchoconstrictor hatás. Ez lehet a magyarázata annak, hogy a téli, influenzás időszakban miért nő meg
az exacerbációk száma.
A gyógyszerek többségét inhalációs formában alkalmazzák, így a légutakban anélkül tudnak terápiás
koncentrációt elérni, hogy jelentős szisztémás mellékhatások alakulnának ki.
Korábban az asthma kezelésében egy nem szelektív agonistát, az isoprotenerolt használták, de mivel ez
a szívben lévő β1 receptorokhoz is kötődik, nem kívánt cardialis mellékhatásokat okozott → ma kizárólag
szelektív agonistákat használnak, ezeket a hatástartamuk alapján tudjuk osztályozni
• rövid hatástartamú → hatásuk néhány perc alatt kifejlődik, de max. 3-6 órán át tart,
ezáltal csak az akut rohamok oldására alkalmasak, szükség szerinti adagolás mellett
(roham alatt 1-2 puff, ami 0.2-0.4 mg-nak felel meg) → ide tartozik a salbutamol
(Ventolin), a fenoterol és a terbutalin
• hosszú hatástartamú → hatásuk 12-24 órán át tart, elsősorban középsúlyos és súlyos
asthmában a rohamok megelőzésére használják, gyakran glükokortikoidokkal
kombinálva → hosszú hatásuk nagy lipidoldékonyságuknak köszönhető, amely révén
felhalmozódnak a membránban → ide tartozik a formoterol és a salmeterol
Ebbe a kategóriába tartozik még a clenbuterol (Spiropent), ami tabletta formájában
oralisan alkalmazható → kifejezett zsírégető és antikatabolikus hatása miatt
doppingszerként is használják → túladagolása szimpatikus izgalmi tünetekkel jár.
Korábban atropint használtak erre a célra, de ez a vegyület még inhalatív úton bejuttatva is jelentős
szisztémás mellékhatásokat váltott ki. Ma olyan antagonistákat alkalmaznak, melyek kvaterner nitrogént
tartalmaznak, ezért lipidoldékonyságuk rossz, alig szívódnak fel a légutakból, így mellékhatás is kevésbé
jelentkezik → 2 vegyület tartozik ide:
• ipratropium-bromid (Atrovent) → rövid hatástartamú, általában alternatív
szerként használják abban esetben, ha a β2-agonistát a beteg nem tolerálja,
vagy nem kellő hatású. Hatása két fázisban fejlődik ki: először a preszinaptikus
M2 receptorokat gátolja, ami az Ach felszabadulást fokozza, ezért a beteg
kezdetben fulladhat, majd csak ezután fogja az M3 receptorokat gátolni.
• tiotropium (Spiriva) → hosszú hatástartamú, napi 1x alkalmazzák profilaktikus
céllal
A fent részletezett hatás 20-50 µmol-os koncentráció mellett jelenik meg, általában ez a terápiás dózis,
de az asthmában és más obstruktív légúti betegségben kifejtett kedvező hatásai dózisfüggő módon,
egyéb mechanizmusokon keresztül is kifejeződnek:
• 5 µmol alatt hiszton-deacetiláz enzim aktiváló hatás → transzlációs szinten
fokozza az anti-inflammatórikus fehérjék szintézisét és csökkenti a gyulladásos
fehérjék átírását
• mmol-os koncentrációban foszfodiészteráz-gátló hatású (PDE4 izoenzim) →
hozzájárul a cAMP növeléshez
• ismeretlen mechanizmus révén fokozza a rekesz kontraktilitását, ezáltal javítja
a légzési funkciót
indikáció: Alapvetően másodlagos szerek az asthma kezelésében, két fontosabb használati körük
van:
• oralis készítmény formájában a középsúlyos-súlyos rohamok megelőzésére,
kombinációban
• status asthmaticus kezelése iv. adagolva (6mg/kg, max. 480 mg Diaphyllin)
A xantin származékoknak ezenkívül vannak egyéb, nem légúti indikációi is → pl. coffeint gyakran adják
együtt nem opioid fájdalomcsillapítókkal (többnyire paracetamollal) hatásuk potencírozására, emellett
krém formájában lokális zsírégető, keringésfokozó hatása van; adhatók együtt ergot-alkaloidokkal is a
migrénes fejfájás profilaxisára.
hatásmechanizmus: Erélyes, több szinten kifejlődő gyulladásgátló hatás → sejten belüli szteroid
receptorához kötődve transzkripcionális szinten hatnak:
• fokozzák a lipocortin szintézisét, ez gátolni fogja a foszfolipáz A2-t, ezáltal nem
képződik arachidonsav → prosztaglandinok, leukotriének és PAF (platelet
activating faktor) mennyisége csökken
• csökkentik az IL-ek szintézisét, ezáltal az általuk kiváltott aktivációs és
proliferációs folyamatokat gátolja
• fokozzák a β-receptorok mennyiségét a sejtfelszínen, ezáltal érzékenyítik a
sejteket az agonisták iránt
A leggyakrabban alkalmazott szerek az ún. inhalációs glükokortikoidok, ide tartozik a beclomethason,
fluticason, mometazon, budesonid és ciclesonid → ezek a szerek lokálisan nagy koncentrációt érnek el a
légutakban, emellett szisztémás hatásuk csekély, így elmarad a szteroidokra jellemző mellékhatások sora
(lásd megfelelő tétel!). Csupán lokális mellékhatásokat váltanak ki, ha a szájüregben vagy a garatban
lerakódnak (oropharyngeális candidiasis, dysphonia). Ebből a szempontból a ciclesonid különleges, ez
ugyanis egy prodrug → csak a bronchialis nyálkahártyában fog átalakulni aktív metabolittá, így a fenti
mellékhatások is jóval ritkábbak.
Súlyos krónikus asthma vagy akut exacerbáció esetén szükséges lehet oralis vagy iv. adagolás is → ebben
az esetben prednisolon vagy methylprednisolon jön szóba, jóval nagyobb dózisban.
Anti-IgE antitest: Omalizumab → humanizált, monoklonális IgE ellenes ellenanyag, a biológiai terápia
körébe tartozik → hatásának lényege, hogy képes a keringő IgE molekulákat megkötni, ezáltal azok
receptorhoz való kötődését meggátolni → egyfajta oki terápiaként is felfogható, mivel magát az allergiás
reakció kialakulását gátolja meg. Elsősorban közepesen súlyos-súlyos asthmában alkalmazzák, amikor az
adekvát terápia mellett is gyakoriak a rohamok. Két hátránya van: mivel fehérje, ezért csak
parenterálisan, többnyire subcutan injekció formájában adható; drága
Bár nem tartozik szorosan a farmakológiához, érdemes megemlíteni az asthma lépcsőzetes terápiáját →
ehhez a betegeket egy meghatározott súlyossági fokozatba kell sorolni a tünetek fellépési gyakorisága,
az exacerbatiok száma és a légzésfunkciós értékek alapján, ennek fejében kell a terápiás stratégiát
felállítani
1. lépcső → környezeti kontroll (atkamentesítés, légúti irritánsok kerülése, provokáló
gyógyszerek elhagyása, fizikai aktivitás korlátozása), tünetek esetén rohamoldóként β2-agonista
2. lépcső → rohamoldó + egy megelőző szer (elsősorban kis dózisú inhalációs szteroid, mint kezdő
gyulladáscsökkentő kezelés, alternatív szerként a leukotrién antagonisták jönnek szóba)
3. lépcső → rohamoldó + egy vagy két megelőző szer (leggyakrabban hosszú hatású β2 agonista
és inhalációs szteroid kombinációja)
4. lépcső → rohamoldó + kettő vagy több megelőző szer (hosszú hatású β2 agonista kombinálva
közepes vagy nagy dózisú inhalációs szteroiddal, és amennyiben ez nem kielégítő, melléjük teofillin vagy
antileukotrién adható
5. lépcső → rohamoldó + kiegészítő gyulladáscsökkentők (per os szteroid kezdetben a legkisebb
dózisban, amennyiben ez nem használ, és az asthma súlyos, szóba jön az anti-IgE terápia)
⇓
akkor, ha az asthma legalább 3 hónapig kontrollált, a terápia csökkentése javasolt („lefelé a
lépcsőn”), ha viszont a kontroll nem biztosított, a gyógyszerelés növelésére van szükség („felfelé a
lépcsőn”)
2. tétel
Ezen hatások dózisfüggő módon fejlődnek ki, a felsorolásnak megfelelő sorrendben → már itt meg kell
említeni a legnagyobb különbséget a barbiturátok és a benzodiazepinek (BDZ) között, miszerint dózis-
hatás görbéjük eltér → előbbi esetén többé-kevésbé lineárisnak tekinthető, a dózis emelésével egyre
nagyobb mértékű centrális depressziót érünk el, ami végül comához, valamint a keringés és a légzés
leállásához vezet → a BDZ-k ezzel szemben önmagukban képtelenek ekkora mértékű gátlást kiváltani,
jóval szélesebb a terápiás tartományuk, ezáltal biztonságosabb szernek tekinthetők → ezzel
magyarázható, hogy manapság ezeket a szereket alkalmazzák a barbiturátokkal szemben altatás és
szorongáscsökkentés céljából (meg kell azonban jegyezni, hogy a BDZ-k más depresszív hatású szerrel,
például alkohollal együtt, már képesek comát előidézni → gyakori kombináció az öngyilkossági kísérletek
esetén).
Legfontosabb szedatohipnotikumok:
• benzodiazepinek
• barbiturátok
• BDZ receptoron ható nem BDZ-k („Z”-szerek)
• 5-HT1A receptor agonisták
• melatonin receptor agonisták
• egyéb szerek
Barbiturátok: A fentebb részletezett okok miatt manapság elavult szernek minősülnek,
szedatohipnotikumként való használatuk erősen visszaszorult, más indikációkban még használatosak.
Buspiron (Anxiron): IA típusú szerotonin receptoron parciális agonista, de mellette agonista hatást
fejt ki a D2 dopamin receptoron is → szelektív anxiolitikus hatású vegyület, nincs szedatív, antikonvulzív,
izomrelaxáns hatása, nem befolyásolja a szellemi teljesítőképességet, és abúzuspotenciálja sincs →
hátránya, hogy hatása 2-3 hét alatt fejlődik ki, ezért akut szorongásos állapotok kezelésére nem
alkalmas. Elsődleges indikációját a generalizált szorongásos betegség jelenti, amelyben tartósan is
alkalmazzák.
Jól tolerált szer, mellékhatásként leggyakrabban enyhe szédülést, hányingert, álmatlanságot okoz.
„Z”-szerek: Zaleplon (Andante, Sonata), zolpidem (Ambien), zopiclon (Imovane) → szerkezetileg nem
BDZ-k, de ugyanazon a kötőhelyen hatnak → az első kettő ultrarövid hatású, a zopiclon közepesnek
mondható → elsősorban altatóként használatosak, az insomnia rövidtávú kezelésére (max. 4 hét) → a
BDZ-kel ellentétben nincs görcsgátló és izomrelaxáns hatásuk → előnyük, hogy az utóhatásoktól
mentesek, így nem befolyásolják a munkavégzést és a vezetési képességet.
Egyéb szerek: Régebben gyakran alkalmazott, manapság azonban jelentősen visszaszorult, veszélyes,
és kevésbé hatékony vegyületek.
• meprobamat (Andaxin) → korábban a leggyakrabban használt anxiolitikum volt, pontos
hatásmechanizmusa nem ismert, de vszn. a GABA rendszeren keresztül hat
• chloral-hydrat
• gluthetimid
• hisztamin H1 receptor antagonisták → csak az első generációs szerek (lásd ott)
Legyen szó akár az antimikróbás, akár a daganatellenes kemoterápiáról, mindkét esetben nagy
gyakorlati problémát jelent a rezisztencia kialakulása → ez nem más, mint a tartós használat mellett
kialakuló hatáscsökkenés → alapvetően két formáját különítjük el:
1. primer → genetikailag meghatározott, a megcélzott sejt eleve érzéketlen az adott
szerre
2. szekunder → adaptációs folyamat révén jön létre a szer tartós alkalmazása esetén →
túlzott vagy nem megfelelő használat nagyban elősegíti (pl. egyes bactericid és
fungicid szereket nemcsak az egészségügyben, hanem a mezőgazdaságban is
használnak, ami gyorsítja a rezisztencia indukcióját és terjedését)
Antimikróbás rezisztencia: Többféle mechanizmus révén alakulhat ki (konkrét példákat lásd az
egyes szereknél):
• a gyógyszermolekula nem éri el a támadáspontját
o csökkent permeabilitás
o inaktiválás (pl. β-laktamázok) vagy prodrug esetén csökkent aktiválás
o fokozott efflux
• célmolekula megváltozása (pl. penicillin kötő fehérje)
A daganatok esetén beszélhetünk ún. átmeneti rezisztenciáról is, mely során ideiglenes hatáscsökkenés
alakul ki az adott szerrel szemben → lehetőségei:
• átmenetileg csökken a tumor vérellátása → kevesebb gyógyszer jut el a daganathoz
• a daganat „menedékhelyen” van → a szervezeten belül olyan területek, ahová rossz a
vegyületek bejutása (központi idegrendszer, csontok, szem)
• sejtkinetikai okok → fázisfüggő szerek esetén a sejt kikerül abból a fázisból, amelyben
érzékeny lenne a szerre
A hiperlipidémiák farmakoterápiája
A terápia előtt nem árt áttekinteni a vérben lévő lipoproteinek típusait → ezek olyan komplex
makromolekulák, melyek egy hidrofób, apoláris lipidekből felépülő központi magból, és az ezt körülvevő
hidrofil fehérjeburokból állnak → a fehérjék legfontosabb szerepe, hogy biztosítsák a nem vízoldékony
lipidmolekulák vérrel történő transzportját, továbbá ellátnak enzimatikus és receptor ligand funkciót is
→ csoportosításuk a fehérje-lipid arány, tehát a sűrűségük alapján történik:
• kilomikron → legkisebb sűrűségű, 98%-ban lipideket tartalmaz → a táplálékkal felvett
trigliceridekből és koleszterinből szintetizálódik a bélhámsejtekben, majd a
nyirokkeringés útján jut el a vérbe → a perifériás szövetek az endothelhez kötött
lipoprotein-lipáz segítségével bontják, és a felszabadult szabad zsírsavakat a sejtek
felveszik, a maradék kilomikron a májban kerül feldolgozásra → ez az útvonal az
exogén lipidtranszport
• VLDL → a máj termeli a de novo szintetizált és a kilomikron maradványban lévő
koleszterinből és trigliceridekből → a lipoprotein-lipáz hatására fokozatosan elveszíti a
lipidtartalmát → először IDL, majd LDL keletkezik belőle → ez utóbbi már jórészt csak
koleszterint tartalmaz, a sejtek a benne lévő apoB-100 fehérjét kötve képesek felvenni
klatrin-mediált endocitózis útján → endogén lipid transzport
• HDL → legnagyobb sűrűségű, kb. fele arányban tartalmaz fehérjét és lipidet → fő
funkciója a szöveti koleszterin megkötése és visszaszállítása a májba, valamint átadása
a VLDL és LDL partikulumoknak → reverz koleszterol transzport. A transzport
felgyorsul akkor, ha a koleszterin felszívódását vagy szintézisét gátoljuk, ilyenkor
ugyanis a máj kénytelen lesz a perifériáról biztosítani a koleszterinigényét, mely
megnövekedett HDL felvételhez vezet.
A kardiovaszkuláris rizikó annál nagyobb, minél magasabb az LDL, és minél alacsonyabb a HDL frakció
szintje. Itt meg kell még említeni a lipoprotein (a) molekulát is → az LDL-hez hasonló sűrűségű, apoB-
100-at és a plazminogénhez hasonló szerkezetű apo(a)-t tartalmaz → pontos funkciója nem ismert,
jelentősége, hogy az atherosclerosis független rizikófaktorának számít.
Statinok: Manapság a leggyakrabban alkalmazott, leghatékonyabb és elsőként választandó szerek a
hiperlipidémiák kezelésében → prototípus vegyülete a lovastatin, de ide tartozik még az atorvastatin
(Atoris, Torvalipin), a simvastatin (Zocor, Simvacol), a fluvastatin, a rosuvastatin (Xeter, Roxera) és a
pravastatin is.
A statinoknak vannak egyéb, a lipidszintektől függetlenül kedvező, ún. pleiotróp hatásai is:
• stabilizálják az atherosclerotikus plakkot → gátolják a simaizmok proliferációját, csökkentik a
plakkon belüli gyulladást, gátolják az LDL oxidációját
• javítják az endotheliális funkciót → fokozódik a NO és csökken az endothelinek szintézise
• fokozzák a fibrinolízist
farmakokinetika:
• oralisan adva felszívódásuk jó, azt követően nagymértékben kötődnek a
plazmafehérjékhez (kivéve a pravastatin, mely csak 50%-ban kötődik)
• lipofil jellegük nagy (kivéve a pravastatin és a fluvastatin)
• metabolizmusuk a májban történik CYP enzimek révén (kivéve a pravastatin, mely
spontán bomlik)
• fél életidejük átlagban 2-3 óra (kivétel az atorvastatin, melynek 15 óra)
mellékhatások: Viszonylag jól tolerált szerek, többnyire csak enyhe GI panaszokat okoz, emellett
a főleg az atorvastatin esetén megfigyelhető átmeneti májenzimszint-emelkedés. Van azonban
két ritkán jelentkező, de súlyos mellékhatása, melyek közös okra vezethetők vissza → a
mevalonát útvonalon nemcsak a koleszterol, hanem más biológiailag aktív vegyületek, pl. farnezil
és szkvalén is szintetizálódnak → előbbi intermedier az ubiquinon (koenzim Q) szintézisében, ami
a terminális oxidáció egyik fontos elektrontranszporter molekulája → ha csökken a mennyisége,
akkor a nagy energiaigényű szövetekben sejtkárosodás alakul ki, elsősorban az izmokban →
rhabdomyolízist okoz, a kiszabaduló myoglobin a vesén át filtrálódik, ahol eltömítheti a tubulusok
lumenét → veseelégtelenséget provokálhat → ezek miatt a terápia kezdetén a CK szintet és a
vesefunkciót kötelező ellenőrizni.
Újabb tanulmányok kimutatták a statinok diabetogén hatását is, ennek hátterében két
magyarázatot feltételeznek: egyrészt a mevalonát útvonal gátlása miatt a fehérjék prenilációja
csökken, ez viszont szükséges a GLUT4 transzporter megfelelő működéséhez, hiányában a sejtek
glükózfelvétele csökken; a másik ok a szerek által okozott myopathia, mely az izmok
glükózfogyasztását csökkenti.
adagolás: Szájon át, lefekvés előtt célszerű bevenni őket, mivel a szintézis főleg éjjel zajlik a
májban → dózisa 20-40, de max. 80 mg → úgy kell beállítani, hogy az összkoleszterin értéke 5.2
mmol/l alatt maradjon.
Niacin (nikotinsav, B3-vitamin): A legrégebbi szer a hiperlipidémiák terápiájában, hatása nem áll
kapcsolatban a vegyület vitaminfunkciójával, metabolitja a nikotinamid, melynek már semmilyen hatása
sincs a lipidszintekre. Alacsony hatáserőssége és sok mellékhatása miatt manapság visszaszorult
alkalmazása, ma elsősorban a primer hiperlipidémiákban adják más szerekkel kombinációban
hatásmechanizmus: Gátolja a zsírsejtek lipolízisét, így szubsztrát híján a májban csökken a VLDL
és a triglicerid szintézise, ami végül az LDL csökkenéséhez vezet. Emellett fokozza a HDL szintet is
→ hatása gyorsan áll be, és a TG-k esetén látványos, akár 80%-os csökkenést is eredményez, LDL
esetén ez jóval kisebb.
farmakokinetika: Oralisan adva szinte teljesen felszívódik, és gyorsan átalakul nikotinamiddá,
féléletideje nagyjából 1 óra, ezért napjában többször szükséges adagolni, nagy dózisban (2-3
adagban szétosztva napi 3-6 g, de ezt fokozatosan kell felépíteni).
mellékhatások: Gyakoriak, leginkább ez limitálja az alkalmazását
• kipirulás és bőrviszketés → leggyakoribb, de ártalmatlan, acetil-szalicilsav adásával
megszüntethető
• hyperpigmentatio, acanthosis nigricans
• dyspepsia → fekélybetegség esetén kontraindikált, mert fellángolhat
• inzulinrezisztencia → diabetes esetén kontraindikált
• hyperurikaemia → köszvényes rohamot provokálhat
Fibrátok: Prototípusát a clofibrat jelentette, de ide tartozik még a fenofibrát és a gemfibrozil is.
hatásmechanizmus: PPARα (peroxiszóma proliferátor aktivált receptor) agonista →
magreceptor, melynek hatására fokozódik a zsírsavak β-oxidációja → stimulálják a lipoprotein-
lipázt, így növelik a trigliceridek hidrolízisét a kilomikronban és a VLDL-ben + gátolják a máj VLDL
szintézisét → elsősorban a plazma triglicerid szintjét csökkentik akár 50%-al is.
Legfontosabb mellékhatása az epekőképződés elősegítése, ezentúl vérzéseket provokálhat, mivel
nagy fehérjekötődése miatt képes leszorítani az anticoaguláns vegyületeket az albuminról.
indikációk:
• kevert típusú hiperlipidémiák
• terápia rezisztens hiperlipidémiákban kombinációs terápiában → statinokkal együtt
jelentősen megnövelik a rhabdomyolízis gyakoriságát
• hyperuricaemiával és diabetessel társuló hiperlipidémiák kezelése
A BDZ receptor a GABAA receptoron található BDZ kötőhelyet jelenti, amelyhez a BDZ-ken kívül még a
„Z”-szerek és a flumazenil is kötődhet.
alprazolam diazepam
indikációk:
• akut szorongásos roham és tartós szorongással járó állapotok (fóbiák, szociális
szorongásos betegség, poszttraumás stressz) → alprazolam és clonazepam az elsőként
választandó
• insomnia → midazolam, triazolam
• műtéti premedikáció, iv. narkózis előkészítése, altatást nem igénylő beavatkozások
esetén nyugtató céllal → diazepam, lorazepam, flunitrazepam
• epilepszia → bármely hosszú hatástartamú szer szóba jöhet, szinte valamennyi roham
esetén + iv. adva status epilepticus kezelése
• vázizomspazmus
„Z”-szerek: Zaleplon (Andante, Sonata), Zolpidem (Ambien), Zopiclon (Imovane), → szerkezetileg nem
BDZ-k, de ugyanazon a kötőhelyen hatnak → az első kettő ultrarövid hatású, a zopiclon közepesnek
mondható → elsősorban altatóként használatosak, az insomnia rövidtávú kezelésére (max. 4 hét) → a
BDZ-kel ellentétben nincs görcsgátló és izomrelaxáns hatásuk → előnyük, hogy az utóhatásoktól
mentesek, így nem befolyásolják a munkavégzést és a vezetési képességet.
6-amino-penicillánsav
farmakokinetika:
• mindhárom csoportban vannak oralisan és parenteralisan is adható vegyületek →
oralisan adva a táplálék általában rontja a felszívódást, ezért célszerű 1-2 órával
étkezés előtt vagy után bevenni őket (kivéve az amoxicillin, melyet a táplálék nem
befolyásol); parenteralis szer esetén az IV adás a preferált
• fél életidejük rövid, így ahhoz, hogy a szérumszintjük a MIC értéket tartósan
meghaladja, naponta többszöri (3-4x) adagolásra van szükség
• a legtöbb szövetbe jól penetrál, kivételt képez a KIR, a szem és a prostata → a KIR-be
csak gyulladás esetén tud bejutni, ilyenkor ugyanis a vér-agy gát áteresztő képessége
megnő → emiatt meningitisben is hatékony tud lenni, de csak a szokványos dózis 6x-a
mellett (18-24 millió NE) → ahogy a gyulladás egyre csökken, a vér-agy gát is kevesebb
szert fog beengedni, tehát a dózist ezzel párhuzamosan nem szükséges csökkenteni
• eliminációjuk a vesén át történik, 10%-ban glomeruláris filtráció, 90%-ban tubuláris
szekréció révén (kivétel nafcillin és oxacillin, melyek az epével) → utóbbi esetén meg
kell említeni a probenicid nevét → ez a vegyület manapság a köszvény terápiájában
használatos, mint húgysav ürítést fokozó szer, de eredetileg arra találták ki, hogy
csökkentse a penicillin ürülését, ugyanis képes gátolni annak tubuláris szekrécióját →
nyújta a szer hatástartamát
mellékhatások:
• a leggyakoribb nem kívánatos hatásuk a hiperszenzitivitási reakció kialakulása → a
penicillinek degradációs termékei hapténként viselkednek, melyek saját struktúrákhoz
kötődve immunogének lesznek → IgG, IgM és IgE antitestek termelését váltják ki,
előbbiek felelősek a késői, míg utóbbi a korai reakciókért. Összességében az allergia
nem gyakori (0,7-4%, a súlyos anafilaxia mindössze 0,05%), de még így is a penicillinek
a leggyakoribb szerek, melyek anafilaxiás reakciót váltanak ki → bármely életkorban
megjelenhet, és nemcsak a penicillinek, hanem más β-laktámok esetén is
előfordulhat, sőt egymással keresztallergiát válthatnak ki → ennek ellenére az
anamnézis sokszor nem megbízható, előfordulhat, hogy tévesen mondják rá a
betegre, hogy allergiás, mindenesetre ha felmerül ennek a lehetősége, célszerű más,
nem β-laktám szert adni. Megjelenési formái: testszerte jelentkező csalánkiütés,
bőrpír, láz, bronchospasmus, angiooedema (nyelv, ajkak, szemhéj duzzanata),
eosinophilia → a két legsúlyosabb, életet veszélyeztető manifesztációja a gégeoedema
és az anaphylaxiás shock, melyek azonnali beavatkozást igényelnek → ilyenkor az első
teendő a légutak biztosítása és adrenalin im. adása 0.2-0.4 mg dózisban, mely szükség
esetén 15 percenként ismételhető. Hatástalanság esetén iv. szteroid adandó.
• neutropenia, haemolyticus anaemia → nafcillin esetén
• pseudomembranosus colitis → ampicillin és amoxicillin adása mellett jelenik meg,
ritka, de akár egyetlen tabletta is képes kiváltani → hátterében a normál bélflóra
túlzott pusztulása áll, ami kedvező feltételeket teremt a C. difficile elszaporodásához
→ gondolni kell rá minden esetben, ha a beteg hasi panaszai antibiotikum szedését
követően jelentek meg
β-laktamáz gátlók: A penicillinek kapcsán kell említeni ezeket a vegyületeket is → önmagukban csak
gyenge AB hatással rendelkeznek (kivéve a sulbactam, mely az Acinetobacter baumanii ellen hatásos
lehet), viszont képesek a bakteriális β-laktamázhoz nagy affinitással kötődni, ezáltal lekötik őket, így
megakadályozzák, hogy az enzim a penicillin származékot elhasítsa → szélesített spektrumú penicillin
származékokkal együttesen alkalmazzák fix kombinációkban, tovább szélesíti ezen szerek spektrumát,
azonban nem minden β-laktamázt képesek gátolni
• amoxicillin + clavulánsav (Augmentin) → 500 mg amoxicillin és 125 mg clavulánsav → ez
utóbbi legfontosabb mellékhatása, hogy hasmenést provokál
• ampicillin + sulbactam
• piperacillin + tazobactam (Tazocin)
Az akut myocardialis infarctus farmakoterápiája
Oxidatív károsodás: A terminális oxidáció során normális körülmények között is keletkeznek reaktív
szabad gyökök (H2O2, szuperoxid-anion) + számos biokémiai reakció is termelheti őket → az agyban a
legfontosabb a monoamino-oxidáz enzim, melynek mindkét izoenzime viszonylag nagy mennyiségben
jelen van az agyban → fő feladatuk a biogén amin vegyületek lebontása, mely során melléktermékként
H2O2 is keletkezik → az így keletkező szabad gyökök makromolekulákat károsítanak, köztük enzimeket,
membránlipideket, vagy magát a DNS-t. Természetesen itt is működnek hatékony védőmechanizmusok
(szuperoxid-dizmutáz, kataláz, antioxidáns C- és E-vitamin, glutation), melyek a károsodást kivédik → a
neurodegenerációt ezen protektív és káros hatások közötti egyensúly felbomlása váltja ki, melynek
valószínűsége az életkor előrehaladtával egyre nő.
⇓
elméletben több lehetőség is rendelkezésre állna a betegség kezelésében, de a jelenleg
alkalmazott szerek többsége esetén a jótékony hatás megkérdőjelezhető → csupán 2 olyan
elfogadott gyógyszercsalád van, melyeknek kedvező hatása bizonyított, de még ez is viszonylag
gyenge és nem tartós, a betegség progresszióját nem befolyásolja:
1. kolinészteráz-bénítók → hatása azon alapul, hogy a betegségben elsősorban a kolinerg
neuronok pusztulnak, így egy kolinerg deficit alakul ki → az Ach szint növelésével a
tünetek kifejlődése lassítható → az első bevezetett szer a tacrin volt, mely ugyan
hatékonynak bizonyult, de hepatotoxicitása és gyakori GI mellékhatásai miatt kivonták
a forgalomból. Újabban olyak szereket használnak, mint a donezepil (Aricept),
rivastigmin (Exelon) és a galanthamin → hatékonyabb és kevésbé toxikus szerek,
szelektíven képesek gátolni a KIR-ben lévő Ach-észteráz enzimet
2. NMDA-receptor antagonisták → az egyedüli forgalomban lévő szer a memantin → a
glutamát indukált neurodenegeráció kivédésében lehet szerepe, de hatása viszonylag
gyenge
farmakokinetika:
• minden generációban vannak oralisan és parenteralisan szerek, a többségükre
általában az utóbbi jellemző (iv. vagy im. adás)
• KIR-be való penetrációjuk általában véve rossz, kivételt képez a ceftriaxon, a cefepim
és a cefotaxim → meningitisben is jó hatásúak
• kiválasztásuk a vesén keresztül történik, kivétel a cefoperazon és a ceftriaxon, melyek
az epével ürülnek → a ceftriaxon felezési ideje emiatt 8-10 órára nyúlik, ami messze
meghaladja a többi szerre jellemző értéket → napi 1x adagolást tesz lehetővé
• a szervezetben nem metabolizálódnak
mellékhatások: Nem toxikus szerek, a mellékhatások ritkák és enyhék.
• hiperszenzitivitás → maguk is kiválthat allergiás reakciót, de gyakoribb a penicillin
keresztallergia → ismert penicillin érzékeny betegek esetén 5-10%-ban fejlődik ki
urticaria, eosinophilia, anafilaxia cephalosporin adása esetén → ilyenkor
kontraindikált az adásuk
• beadás helyén irritáció → izomfájdalom vagy thrombophlebitis
• cefamandol és cefaperazon adása esetén két specifikus mellékhatást is megfigyeltek:
o hypoprotrombinaemia → a vegyületek olyan oldalláncot tartalmaznak
(tiometil-tetrazolil), mely gátolja a protrombin szintézisét a májban
o disulfiram-szerű reakció (lásd alkohol!)
farmakokinetika:
• csak parenterálisan adagolhatóak, infúzió formájában, általában napi 3x (kivéve
ertapenem, melyet napi 1x adnak)
• a vesében működik egy dehidropeptidáz nevű enzim, mely képes az imipenemet
elbontani → ennek megakadályozására a szert fix kombinációban cilastatinnal együtt
adják → a dehidropeptidáz reverzibilis gátlószere, alkalmazásával a hatástartam
növelhető
• a KIR-be jól penetrálnak, ezért meningitisben is hatékonyak
• kiválasztódásuk a vesén keresztül történik, beszűkült vesefunkció esetén a dózis
csökkentése szükséges → a szerek ilyenkor felhalmozódnak, magas dózisban pedig
epileptiform görcsöket provokálhatnak
szerkezet: Nagy méretű, bonyolult szerkezetű glikoprotein molekulák, erősen hidrofil jelleggel →
a biológiai membránokon ezért rosszul penetrálnak, így oralisan adva felszívódásuk rossz, csak
lokális hatás érhető el velük → szisztémás hatáshoz mindenképpen parenteralisan kell adni.
A teicoplanin csupán kinetikájában különbözik a vancomycintől, ugyanis ez nemcsak iv., hanem im. is
adható, féléletideje pedig hosszabb, ezért napi 1x is elegendő adagolni
A dalbavancin és a telavancin félszintetikus lipoglikoproteinek → elsősorban akkor adandóak, ha a
vancomycin iránti érzékenység csökken, vagy a mellékhatások miatt a beteg a szert nem tolerálja.
Mivel leggyakoribb okát a vashiány jelenti, ezért célszerű elsőként erről beszélni. A vas a szervezet egyik
legfontosabb nyomeleme, esszenciális alkotója a Hgb-nek, a myoglobinnak és a bizonyos enzimeknek
(citokrómok, kataláz Fe-S fehérjék) → napi bevitele nagyjából 20 mg, melyből mindössze 0,5-1 mg
szívódik fel tényleges → ez egy nagyon szigorúan szabályozott folyamat, a szervezetnek specifikus
vasszállító és –raktározó rendszere van, ezzel szemben a vasürítés teljesen esetleges (bőr és
nyálkahártya sejtek leválása, széklet, menstruációs vérzés stb.).
A vas anyagcseréje: A táplálékkal felvett vas redukált Fe2+ (ferro-vas) formájában szívódik fel a
duodenumból → mind a növényi, mind az állati eredetű táplálék tartalmaz vasat, de az többnyire
oxidált Fe3+ (ferri-vas) formájában van jelen → a gyomorsav és a C-vitamin elősegíti a redukciót,
valamint a bélnyálkahártya sejtek luminális felszínén megtalálható egy duodenális citokróm b
(ferri-reduktáz) enzim, amely enzimatikus úton segíti az átalakulást. Az így létrejött ferro-vas egy
divalens fémion-transzporter révén jut be a sejtbe. A felvételt követően a vas vagy raktározódik
ferritinhez kötötten, ez történik akkor, ha a szervezet vasellátottsága megfelelő, vagy kikerül a
véráramba, ahol a specifikus szállítófehérjéhéhez, a transzferrinhez kötődik (emelkedett szintje
vashiányra utal) → a sejtből történő kijutása a ferroportin révén történik, ezt követően pedig
visszaalakul ferri-vassá, mivel a transzferrinhez csak ebben a formában képes kötődni → ezt egy
ferroxidáz enzim katalizálja → a transzferrinhez kötött vas ezt követően a véráram útján el a
vasigényes sejtekhez, amelyek receptor-mediált endocitózis útján veszik azt fel.
a vas klinikai alkamazása: Egyetlen indikációját a vashiányos anaemia terápiája vagy megelőzése
jelenti → előfordulhat terhesség, elégtelen bevitel, felszívódási zavarok, vérvesztés esetén →
jelei: hypochrom microcyter anemia, magas TF és alacsony ferritin szint
A vaskészítményeknek alapvetően két formáját különböztetjük meg az alkalmazási mód alapján:
• oralis → ferro-szulfát, ferro-fumarát, ferro-gluconát → az elsőként választandó
terápia vashiány esetén → a táplálék vashoz hasonlóan szívódik fel, adagolásakor
figyelembe kell venni, hogy bizonyos anyagok csökkenthetik a felszívódását
(epesavkötő gyanták, tetracyclin) → általában napi 100-200 mg elegendő bevitelt
jelent, ezt 4-6 hónapig kell alkalmazni → mellékhatásként leggyakrabban GI
tünetekkel kell számolni → hasfájást, székrekedést, feketésen elszíneződött székletet
okoz → ezek dózisfüggő módon alakulnak, egyidejű táplálékbevitellel csökkenthetők
• parenteralis → iv. vagy im. beadást jelent, akkor jön szóba, ha az előbbi nem nyújt
elegendő vaspótlást, vagy a beteg nem tolerálja a mellékhatásokat + veseelégtelen
beteg EPO terápiája mellé kiegészítésként a nagy vasigény miatt → erre a célra a vasat
csak komplex formájában lehet adni, ilyen készítmények a Na-ferri-gluconat (Ferrlecit)
és a ferri-karboximaltóz (Ferinject) → mellékhatásként anaphylaxiás reakció alakulhat
ki, mely akár életet veszélyeztető shockot is eredményezhet, emellett im. adás esetén
a bőr fájdalmas elszíneződése tapasztalható.
túladagolás: Két formája ismert:
• akut → gyermekkorban fordulhat elő az oralis készítmények beszedése esetén → akár
már 10 tabletta is bevétele is letális mérgezést válthat ki, ezért fontos a gyógyszert
gyermekek elől elzárva tartani → a mérgezés két fázisban zajlik le: először necrotizáló
gastroenteritis, és ennek kapcsán súlyos vérzések, shock, acidózis alakul ki, majd
átmeneti javulást követően súlyos májkárosodás, görcsök és kóma áll be → terápiája:
gyomormosás és teljes bél irrigáció (beöntés) a még fel nem szívódott vas
eltávolítására + deferroxamin (Desferal inj.) adása → kelátképző anyag, kémiai
antagonizmus révén komplexbe viszi a vasat
• krónikus → haemochromatózis → a vas különféle szövetekben való lerakódása
hemosziderin formájában → lehet örökletes (szabályozási zavar miatt kontrollálatlan
felszívódás), de gyakoribb a szerzett formája (haemotranszfúzió → bejutott felesleges
vasat a szervezet nem tudja eltávolítani; bantu-sziderózis → vas túlzott bevitele; β-
thalassemia) → terápiája: phlebotomia; deferroxamin; deferasirox (Exjade → oralis
kelátképző anyag)
A vas mellett a folsav és a B12 vitamin hiánya okozhat még anaemiát → mindkettő a nukleotid
szintézishez szükséges, a transzmetiláció folyamatában van szerepük → hiányuk megaloblastos
anaemiát okoz, amely egy hyperchrom, macrocyter anaemia, jellegzetessége hogy a csontvelői
prekurzorokban a mag érése elmarad a citoplazmáéhoz képest, ezeket a sejteket nevezik
megaloblastoknak, melyeknek 90%-a már a csontvelőben elpusztul → emiatt a haempoesis ineffektívvé
válik. A nagy különbség a két vitamin között, hogy míg a folsav egyedül a C1-transzferben vesz részt,
addig a B12-nek egyéb helyen is fontos szerepe van → a metil-malonil-CoA-mutáz enzim kofaktora, mely
a páratlan szénatom számú zsírsavak oxidációja során keletkező metil-malonil-CoA szukcinil-CoA-vá
történő átalakítását katalizálja → B12 hiányában a metil-malonsav felhalmozódik, ami az idegek
demyelinizációját okozza. A kezelés előtt éppen ezért fontos az okot pontosan identifikálni, hiszen folsav
adása a neurológiai tüneteket nem szünteti meg.
A Parkinson-kór terápiája
Mindemellett a szernek van két sajátos mellékhatása, melyek lényegében a terápiás hatásának az
ingadozását jelentik:
• „on-off” jelenség → a folyamatos kezelés mellett hirtelen fellépő állapotrosszabbodás
→ az „on” fázisban a beteg jól tud mozogni, sőt sokszor inkább dyskinéziás, majd az
„off” fázisban hypokinéziássá válik → ekkor sc. adott apomorphin adása javíthat a
tüneteken
• „end of dose” jelenség → nem megfelelően adagolás vagy kihagyott dózis esetén
létrejövő állapotrosszabbodás → akkor alakul ki, mikor a levodopa terápiás vérszintje
túlzottan lecsökken
interakciók:
• B6 vitamin fokozza a dekarboxiláz aktivitást, így növeli a levodopa perifériás
átalakulását → több mellékhatás!
• MAO enzim gátlók együttes adása esetén hipertóniás krízis alakulhat ki → ha a beteg
ilyet szed, a levodopát csak egy 14 napos ún. kimosási periódus utána lehet
megkezdeni adagolni, amely alatt az enzimgátló szer eltűnik a szervezetből
• I. generációs antipszichotikumok a dopamin antagonista hatásuk miatt csökkenthetik
a hatékonyságát
Amantadin: Eredetileg egy antivirális szer (lásd influenza), melynek anti-Parkinson hatását véletlenül
fedezték fel → komplex hatású, fokozza a dopamin felszabadulását, gátolja a reuptake-t és direkt
antikolinerg hatással is bír, jótékony terápiás hatása azonban nem tartós → mellékhatásként főleg KIR-i
tüneteket okoz (agitatio, álmatlanság, hallucináció).
Monoamino-oxidáz gátlók: Mind a MAO-A, mind a MAO-B relatíve nagy koncentrációban található
meg az agyban, és mindkettő képes a dopamint bontani (végterméke a homovanillinsav), ezért gátlásuk
egy potenciális támadáspontot jelent → a Parkinson-kór terápiájában egyedül a szelektív a MAO-B
gátlókat alkalmazzák, mivel ezeknél nem jelentkezik mellékhatásként a „sajt-reakció” → ide tartozik a
selegilin (Eldepryl, Deprenyl + arról is nevezetes, hogy a SOTE-n fejlesztették ki), amely irreverzibilisen
gátolja az enzim működését → emeli a dopamin szintet az agyban és elnyújtja a mellette adott levodopa
hatását is + a pramipexolhoz hasonló módon neuroprotektív hatású → adása a betegség korai
stádiumában indokolt.
Mellékhatásként constipatio, szájszárazság, álmatlanság, torokfájás, hallucinációk jelentkezhetnek.
Újabb szerként lehet megemlíteni a rasagilint → előbbinél valamivel hatékonyabban gátolja az enzimet,
és a mellékhatásspektruma is kedvezőbb
Aminoglikozidok és spektinomycin
Az aminoglikozidok a fehérjeszintézist gátló AB-ok közé tartoznak, hatékony, ugyanakkor nagy toxicitású
szerek, ezért sok közülük csak lokálisan alkalmazható, de a többi szert is általában kombinációban adják
β-laktámokkal → prototípus vegyülete a streptomycin volt, manapság ezen szer ellen széleskörű
rezisztencia alakult ki, ezért szinte kizárólag másodvonalbeli antituberculotikumként használják →
helyette modernebb aminoglikozidok vannak használatban: gentamicin, tobramycin, amikacin,
neomycin és netilmicin
Mindez egy rendkívül komplex folyamat, melyben a véralvadást elősegítő és az azt limitáló tényezők
közötti dinamikus egyensúly jellemző → amennyiben ez valamelyik irányba eltolódik, úgy véralvadási
rendellenességek alakulnak ki, melyek vagy thrombusképződés, vagy vérzékenység formájában
nyilvánulhatnak meg.
Fibrinolitikus szerek: Olyan vegyületek, melyek a szervezet saját fibrinolitikus rendszerét stimulálják,
azáltal, hogy elősegítik a plazminogén → plazmin átalakulást → az így képződött plazmin a
fibrinalvadékot proteolitikusan hasítja, és a vérrög feloldódik → akut thromboembóliás események
(AMI, mélyvénás trombózis, tüdőembólia, perifériás érelzáródás) kezelésében van szerepe, lehetőleg
néhány órán belül → mellette mindenképpen szükség van anticoaguláns vagy TAG kezelésre is, mivel
csak így előzhető meg a trombózis visszatérése. Hagyományosan a szereket 2 generációba soroljuk:
1. generációs szerek → általános serkentő hatásúak, mind a szabad, mind a fibrinhez kötött
plazminogén képesek aktiválni → ezen tulajdonságuk hátrányos, mivel szisztémás aktivációhoz
vezet, emiatt ma már ritkán használják őket
• streptokináz → bakteriális eredetű, a Streptococcus haemolyticus termeli →
önmagában nincs enzimaktivitása, viszont a plazminogénhez kötődve egy
aktivátor komplexet képez, amely képes további plazminogén molekulákat
hasítani. Mivel a Streptococcus fertőzés a populációban igen gyakori, ezért
sokakban alakulnak ki ellenanyagok a bakteriális termékek ellen → ebben az
esetben a terápia jórészt hatástalan marad. Egy másik hátrányos tényező, hogy
mivel a streptokináz a szervezet számára idegen fehérje, ezért ritkán ugyan, de
képes allergiás reakciók kiváltására → emiatt csak megfelelő intenzív terápiás
háttér mellett, infúzió formájában alkalmazható
• staphylokináz → S. aureus által termelt fibrinolizin, hasonló az előbbi
vegyülethez → előnye, hogy kevésbé vezet szisztémás aktivációhoz, és ritkább
az ellene irányuló antitestek jelenléte
• urokináz → az emberi vizeletből izolált fehérje → az előbbiektől eltérően
önmagában is aktív szerin-proteáz aktivitású, és mivel nem testidegen anyag,
ezért ellene antitestek sem képződnek → biztonságosabb
2. generációs szerek → a fiziológiás szöveti plazminogén aktivátor analóg vegyületei, melyeket
rekombináns géntechnológiai úton állítják elő → direkt módon képes a plazminogén
átalakítására, de nagy előnyük, hogy a már a fibrinhez kötött plazminogénhez több százszor
nagyobb affinitással tudnak kötődni → a folyamat a thrombusra lokalizált marad. Ide tartozó
szerek az altepláz és a retepláz → előbbinek mindössze néhány perces a felezési ideje, ezért
csak folyamatos infúzióban adagolható, utóbbi esetében valamivel hosszabb, ált. két bolus
injekció elegendő a terápiás hatáshoz, valamint fibrinszelektivitása is nagyobb
mellékhatások: Legfontosabb mellékhatásukat a vérzéses szövődmények jelentik, ez a
szerek túladagolása kapcsán jelentkezik → az életveszélyes vérzések ritkák, de kisebb
vérzések gyakran előfordulnak → emiatt kontraindikált az alkalmazásuk az aktív vérzések,
3 hónapon belüli agyvérzés, súlyos hipertónia esetén. A túladagolás esetén létrejövő
vérzések kezelésére fibrinolízis-inhibitorokat lehet alkalmazni → legfontosabb antidotuma
az amino-kapronsav → lizin analóg, mely kompetitív módon kötődik a plazminogén és a
plazmin aktív centrumához, leszorítva onnan a fibrint.
Egy másik ilyen vegyület az aprotinin, mely egy direkt plazmin inhibitor fehérje →
hatékonyan alkalmazható a jelentős vérveszteség megelőzésére DIC esetén, illetve
profilaktikusan olyan szívsebészeti beavatkozások esetén, ahol a beteget
cardiopulmonáris bypassra helyezik
mellékhatások:
• a heparinterápia leggyakoribb mellékhatását a vérzéses szövődmények jelentik
→ ezek csak ritkán életet veszélyeztetők (agyvérzés, GI vagy UG vérzések),
viszont kisebb orrvérzés, fogínyvérzés, petechiák gyakrabban előfordulhatnak
→ a vérzés észlelésekor a terápiát azonnal fel kell függeszteni, súlyos esetben
pedig protamin-szulfátot, a heparin antidotumát kell adni → ez eredetileg egy
lazacspermából kivont bázikus fehérje, mely kémiai antagonizmus révén
komplexbe viszi a heparint, ezáltal felfüggeszti annak hatását → LMWH esetén
csak részleges, fondaparinux mellett pedig egyáltalán nincs hatása.
• heparin indukálta thrombocytopenia (HIT) → két formája van:
o I-es típusú → reverzibilis, benignus forma, mely a terápia első négy
napján belül jelentkezik → átmeneti vérlemezke szám csökkenés
o II-es típusú → ritkább, de sokkal súlyosabb, malignus forma →
hátterében egy immunológiai mechanizmus áll: a heparin a
thrombocyta 4-es faktorral komplexet képez, mely antigénként
viselkedve autoantitestek keletkezését váltja ki → az így létrejövő
immunkomplex a vérlemezke felszínén lévő Fc receptorhoz kötődve
aggregációt és aktivációt vált ki → thrombocytákban gazdag
thrombusok jönnek létre (artériás és vénás oldalon egyaránt) + súlyos
thrombocytopenia alakul ki. A terápia 4-14. napja között alakul ki, de
van ún. delayed onset formája is, melyben a terápia elhagyását
követően fejlődik ki.
• osteoporosis → ritka, legalább 6 hónapos terápia után jelentkezik
• egyéb → alopecia, májenzimszint-emelkedés, allergiás tünetek
mellékhatások:
• hasonlóan az előbbiekhez itt is a vérzés a legfontosabb, melynek veszélye az
INR emelkedésével fokozatosan nő → amennyiben az INR 5 feletti jelentős
rizikóval kell számolni, ilyenkor szóba jöhet K-vitamin (Konakion inj.) adása →
mivel hatása csak késve fejlődik ki, ezért masszív vérzések esetén friss
fagyasztott plazmát szükséges adni, mely elegendő mennyiségben tartalmazza
a K-vitamin függő faktorokat. A K-vitamin adásának egyéb indikációját
jelentheti az újszülöttkor (ilyenkor gyakorlatilag rutinszerű, mivel fiziológiás K-
vitamin hiány áll fenn), súlyos májelégtelenség, felszívódási zavarok.
• kumarin nekrózis → a terápia hatására létrejövő elhalás a bőrben és a
subcutan zsírszövetben az ott lévő kapillárisok és venulák elzáródása miatt →
hátterében a protein C szintézisének a zavara áll → ez egy szerin proteáz
inhibitor, mely a véralvadás ellen hat azáltal, hogy proteolítikusan inaktiválja az
V-ös és a VIII-as kofaktorokat → mivel a protein C szintézise is K-vitamin függő,
ezért a kumarinok gátló hatása erre is kiterjed, sőt általában hamarabb
jelentkezik, mint a többi faktoré → ez a terápia kezdetén egy fokozott
véralvadási hajlamot eredményez, ami kiterjedt vérrögképződést válthat ki →
kezdetben bőrpír, majd súlyos esetben szabálytalan, kékesfekete nekrózis
alakul ki. Megelőzése úgy lehetséges, hogy a kumarin terápia elkezdése mellett
4-5 napig heparint is adunk, majd miután már a kumarin hatása kiteljesedett, a
heparint fokozatosan elhagyhatjuk. Ugyanígy kell eljárni akkor is, ha a fennálló
heparin terápiáról akarunk oralis kumarinkezelésre átállni.
• „lila ujj” szindróma → a terápia 3-8. hetében kékeslila elszíneződés jelentkezik
a talpon és a nagylábujjakon → általában reverzibilis
Skizofrénia: A populáció nagyjából 1%-át érinti → pontos etiológiája nem tisztázott, de mivel családon
belül öröklődést mutat, feltételezhető a genetikai háttér.
tünetek:
• pozitív → hallucinációk, téveszmék, agitatio, inkoherens gondolkodás
• negatív → teljesítőképesség csökkenése, motiválatlanság, szociális izoláció, apathia,
anhedonia (örömérzet hiánya), alogia (szótlanság)
fenotiazin váz
Chloramphenicol és tetracyclinek
A fehérjeszintézist gátló AB-ok közé tartoznak, széles spektrumú, bakteriosztatikus szerek → régebben
kiterjedten alkalmazták őket, de mára a rezisztencia miatt hatékonyságuk jelentősen csökkent, emiatt
használatuk visszaszorulóban van, főleg igaz ez az előbbi szerre, mivel ennek a toxicitása is igen nagy.
Chloramphenicol:
szerkezet: Egyszerű szerkezetű, kis méretű, lipofil, apoláris jellegű vegyület → ebből adódóan
nagyon kedvező farmakokinetikája van → oralisan adva kitűnően felszívódik, szövetekbe való
bejutása jó, terápiás szintet tud elérni a KIR-ben, a savós hártyákban, szemben és a
tályogüregben is, emellett a placentán is képes áthatolni.
hatásmechanizmus: A bakteriális riboszóma 50S alegységéhez kötődve gátolja a peptidyl-
transzferáz működését, így megakadályozza a peptidkötések kialakulását, ezáltal a fehérjelánc
elongációját.
hatásspektrum: Széles spektrumú szer → G+, G- aerob és anaerob kórokozók ellen egyaránt
hatásos, emellett olyan speciális kórokozók ellen is hat, mint a Rickettsiák, Chlamydiák, Erlichiák,
Spirochaeták → mára jórészt csak ezen utóbbiak tartották meg érzékenységüket, más,
hagyományos bacik rezisztenssé váltak → emiatt indikációs köre jelentősen beszűkült, szinte
kizárólag csak olyan életveszélyes infekciók kezelésében használják, ahol más szerek nem hatnak
vagy nem alkalmazhatóak (pl. súlyos Salmonella infekció, agytályog, rickettsiosis, meningitis).
rezisztencia: Két mechanizmus révén alakulhat ki → vagy permeabilitás csökkenés miatt a szer
bejutása akadályozott, vagy bakteriális enzimek révén inaktiválás következik be (többnyire
deacetiláció).
mellékhatások: Az egyik legtoxikusabb AB, elsősorban ez korlátozza a felhasználhatóságát.
• legsúlyosabb mellékhatását a csontvelő károsítása jelenti → a szer képes az emlős
sejtek mitokondriális fehérjeszintézisét is gátolni, elsősorban az erythroid
prekurzorokban → első tünetként anaemia jelentkezik, majd később leukopenia és
thrombocytopenia → ezek dózisfüggő módon alakulnak ki, általában reverzibilisek, de
időnként visszafordíthatatlan csontvelő depresszió, aplasticus anaemia és
agranulocytosis alakul ki, melyek igen nagy letalitásúnak számítanak
• „gray baby” szindróma → újszülöttekben alakul ki, hátterében a szer csökkent
eliminációja áll → normálisan a chloramphenicol inaktivációja a májban glükuronsavas
konjugációval történik, ebben az életkorban ez azonban még nem elég fejlett ahhoz,
hogy kellő mennyiségű szert legyen képes detoxifikálni → az akkumulálódó
chloramphenicol hányást, hypothermiát, shockot és a bőr szürkés elszíneződését
váltja ki
• GI panaszok
Tetracyclinek: Eredetileg természetes eredetű, Streptomyces fajok által termelt AB-ok → sokféle
szubsztituált vegyület tartozik ide, prototípusát a chlortetracyclin és az oxytetracyclin jelentette, de
manapság a klinikai gyakorlatban szinte kizárólag a doxycyclint (Doxytidin, Doxypharm) használják
kedvezőbb farmakokinetikai tulajdonságai miatt.
hatásmechanizmus: A bakteriális riboszóma 30S alegységén hatnak, itt gátolják az aminoacil-
tRNS bekötődését, így a peptidlánc növekedése leáll → hatásuk bakteriosztatikus.
hatásspektrum: széles, G+ és G- bacik ellen egyaránt hatnak, valamint az előbbihez hasonlóan
hatékonyak az IC bacik, Spirochaeták, sejtfal nélküliek, valamint a Vibrio fajok ellen → a
hagyományos bacik nagy része már ellene is rezisztens, így a szokványosnak mondható
fertőzésekben többnyire már nem hatékony. Szerepe elsősorban speciális indikációkban van →
Chlamydiák, Mycoplasmák által okozott atípusos pneumónia és STD, Lyme-kór, tularaemia →
ilyenkor a szokványos adagja 100 mg napi egy vagy két alkalommal, ez a szer legnagyobb
elérhető kiszerelése. A doxycyclinnek emellett anti-protozoon hatása is van, alkalmas a malária
profilaxisára.
farmakokinetika:
• oralisan adva a doxycyclinnek a legjobb a felszívódása → ezzel kapcsolatban annyit
érdemes megjegyezni, hogy a tetracyclinekre általában elmondható, hogy kelátképző
vegyületek, azaz többértékű fémekkel oldhatatlan komplexet alkotnak → a
béltraktusban lévő Ca, Mg, Fe, Al, antacidumok, tejtermékek a felszívódását rontják
• megoszlása széleskörű, a csontokban és a fogakban is akkumulálódik, valamint a
magzatba is átjut, viszont a KIR-be a doxycyclin nem, csak a minocyclin jut be
• metabolizmusuk a májban történik glükuronsavas konjugáció révén, majd az epével
választódnak ki, és enterohepatikus körforgáson mennek át → ezt követően
választódnak ki a vesében → a doxycyclin esetén a vesén át történő elimináció
elhanyagolható, ezért a szer féléletideje hosszabb, mint más szereké → napi 1x is
elegendő az adagolása
rezisztencia: Elterjedt, mechanizmusa szerint aktív efflux, melyet egy, a plazmid által kódolt
fehérje irányít → valamennyi tetracyclin származék esetén keresztrezisztencia áll fenn.
mellékhatások:
• a csontokban és a fogakban lévő Ca-mal komplexet képezve tartósan felhalmozódnak
→ fejlődési zavarokat okozhatnak → emiatt kontraindikált adásuk a fejlődés
lezárulása előtti életkorban, valamint terhesség idején
• GI panaszok → hányinger, hasmenés, nyelőcsőfekély
• fényérzékenység → szabadban dolgozóknak nem ajánlatos adni
• normál flóra megzavarása miatt szuperinfekciók jöhetnek létre → főleg Candida,
rezisztens Staphylococcus és C. difficile fertőzések
A tetracyclinek kapcsán meg kell még említeni a tigecyclint (Tygacil) is → ez a minocyclinnek egy újabb
származéka, melynek nagy előnye az, hogy eltérő szerkezetéből adódóan képes semlegesíteni a többi
tetracyclin ellen kialakuló rezisztencia mechanizmust, ezáltal olyankor is hatékony lehet, ha más szerek
már hatnak → spektruma kiterjed az MRSA, VRSA, VRE és az ESBL-t termelő G- bacikra, így indikációját
elsősorban ezen multirezisztens bacik által okozott, komplikált bőr, lágyrész és abdominális infekciók
jelentik. Hátránya, hogy csak iv. adható. Kiválasztása az epével történik, így csökkent vesefunkció esetén
a dózisát nem kell módosítani.
epekövesség terápiája: Alapvetően sebészi, csak válogatott, műtétre alkalmatlan betegek esetén
jön szóba a gyógyszeres kezelés → ennek célja az epekövek feloldása, és az epetermelés olyan
irányú befolyásolása, hogy a kőképződés gátolva legyen → erre két epesavtartalmú készítmény
van forgalomban: chenodiol és ursodeoxycholsav (Ursodiol → neve onnan ered, hogy a medvék
epéjében nagy mennyiségben megtalálható) → hatásukra nő az epesavak relatív koncentrációja,
csökken a lipidek epébe történő szekréciója és csökken az epe koleszterin tartalma, így
összességében egy kevésbé lithogén jellegű epe termelődik → a kezelés csak abban az esetben
hatásos, ha a kövek mérete nem haladja meg a 15 mm-t, tisztán koleszterinből épülnek fel, az
epehólyag működése megtartott és nincs elfolyási akadály az epeutakban → azonban még ebben
az esetben is megkérdőjelezhető a hatékonyságuk, a betegek kb. 60%-nál van eredménye a
terápiának, és a befejezését követően gyakori a kövek újraképződése. Legfontosabb
mellékhatásuk a hasmenés és a májkárosodás, ezek kevésbé jelentkeznek Ursodiol adása mellett.
Ennek a készítménynek még két másik indikációja is van: egyrészt adják őket obes betegek
nagyobb mértékű fogyása esetén, az epekövek megelőzése érdekében, másrészt a primer biliáris
cirrhosis korai szakaszában májvédő hatású lehet → utóbbi esetén nemcsak az epetermelésre
gyakorolt hatását használják ki, hanem bizonyítottan enyhe immunmoduláns hatással is bír,
csökkenteni képes a proinflammatorikus citokinek termelődését.
epekőkólika terápiája: Akut esetben az elsődleges cél a tüneti kezelés → két komponense van:
• fájdalomcsillapítás → kevésbé súlyos fájdalom esetén NSAID szerek, elsősorban
metamizol (Algopyrin), mivel ennek a legerősebb a fájdalomcsillapító hatása, egyéb
esetben az opioidok jönnek szóba, itt a pethidin (Dolargan inj.) az elsőként
választandó, mivel az opiodok közül ez gyakorol a legkisebb összehúzó hatást az Oddi-
sphincterre
• simaizomgörcs oldása → elsőként a drotaverin (Nospa) jön szóba → ez egy papaverin
analóg ópiát vegyület, de nincs kábító fájdalomcsillapító hatása, szelektíven a
simaizomra hat. Mellett adhatók még antimuszkarin szerek (butilscopolamin –
Buscopan inj.), nitrátok vagy verapamil.
májcirrhosis kezelése:
• antioxidánsok → csökkentik a májfibrózis mértékét
• propranolol → csökkenti a vérátáramlás a splachnicus területen, ezáltal mérsékli a
portalis hypertensiót
• izoszorbid-mononitrát → javítja a collateralis keringést
• aldoszteron antagonisták, furosemid → ascites esetén
7. tétel
Általános érzéstelenítők
Definíció szerint azon vegyületek összessége, melyek olyan reverzibilis KIR-i depressziót hoznak létre,
amely során az érzőműködések és a tudat átmenetileg kikapcsol, és a beteg a külvilággal való
kapcsolatát elveszíti → ezt az állapotot anesztéziának, vagy más szóval narkózisnak, az ezt kiváltani
képes vegyületeket pedig generális anesztetikumnak (narkotikumnak) nevezzük → a narkózisnak
esszenciális részét képezi a fájdalomra adott autonóm válaszok kizárása (analgesia), az amnesia, az
immobilitás (vázizom relaxáció), az eszméletvesztés, valamint a vegetatív és szenzoros reflexek hiánya.
Gyógyszertani szempontból ezek a vegyületek speciálisak, mivel sem terápiás, sem diagnosztikus céljuk
nincsen, egyetlen feladatuk, hogy a megkönnyítsék a műtétek elvégzését, és csökkentsék a műtéti
ártalmat
⇓
gyakorlatilag az összes szer így működik a jellegétől függetlenül, a különbség leginkább a
mellékhatásspektrumban van, és elsősorban a beteg általános állapota, valamint a műtét típusa
dönti el, hogy melyik narkotikumot alkalmazzák
A modern anesztézia kezdete az 1840-es évekre tehető, előtte csak alternatív módszerek révén
próbálták a sebészi beavatkozásokkal járó fájdalmat csillapítani (jeges vízzel való hűtés, eszméletlennél
tétel, alkohol, ópium), melyek hatékonysága messze elmaradt a kívánttól → a sebészi gyakorlatban
elsőként alkalmazott általános érzéstelenítő az éter volt, első használata Henry Morton nevéhez fűződik
→ ez egy színtelen, jellegzetes szagú, könnyen párolgó gáz, mely hatékonyságának köszönhetően sokáig
a leggyakrabban alkalmazott inhalációs narkotikum volt → hátránya, hogy nagyon gyúlékony, valamint
alkalmazása sok kedvezőtlen mellékhatással jár, így manapság már kikopott a gyakorlatból, helyét jóval
hatékonyabb és biztonságosabb szerek vették át.
A következő nagy előrelépést az 1930-as évek jelentették, ekkor adtak ugyanis először intravénásan
barbiturátot (thiopentalt) anesztézia céljából. Az ezt követő évtizedekben sorra jelentek az újabb és
újabb iv. és inhalatív szerek, melyek igen hatékonnyá tették a műtéti altatást.
Általános hatások: A fent említett narkotikus hatásokon kívül, függetlenül a szer jellegétől, az
érzéstelenítőknek van néhány szervezetre gyakorolt általános mellékhatása, mely egyfajta
válaszreakcióként jelenik meg alkalmazás során
• artériás vérnyomás csökkenése → több oka van: vasodilatatio, szívizom kontraktilitásának
csökkenése, szimpatikus tónus gátlása (ez utóbbinak a gyakorlati vonatkozása annyi, hogy pl.
egy politraumatizált beteg esetén a vérnyomás egyetlen fenntartója az adrenerg tónus →
amennyibben ezt anesztetikummal kiikatják, az akár a keringés összeomlásához is vezethez,
így ilyenkor csak módjával szabad ezen szereket használni)
• légzési frekvencia, perctérfogat és belégzési térfogat csökkenése → a légzőközpont gátlása
miatt alakul ki → artériás hypoxiát és hypercapniát okoz
• hypothermia → a testhőmérséklet 36oC alá csökken a csökkent metabolizmus és hőtermelés
miatt
• hányinger, hányás, → kemoszenzitív trigger zóna ingerlése miatt
• aspiráció → alsó oesophagus sphincter elernyedése miatt regurgatio, ennek kapcsán
apsiratios pneumonia alakulhat ki → endotrachealis intubálással kivédhető
Intravénás narkotikumok: Kis méretű, hidrofób, különböző kémiai szerkezetű molekulák tartoznak
ide → a narkózis indukciójának sebessége gyors, már egy cirkulációs ciklus alatt is képesek hatni, a hatás
megszűnését a redisztribúció okozza, mely során a szerek a KIR-ből kimosódva a perifériás
kompartmentben halmozódnak fel. Fontos megjegyezni, hogy hatásukban nagy egyéni variabilitás áll
fenn, az életkor, és bizonyos betegségek nagyban befolyásolják a szükséges dózist (az alacsony
perctérfogattal járó állapotok (idős kor, szívbetegség, shock) esetén a dózist csökkenteni kell, mivel
ilyenkor a KIR-ből való kimosódás lassabb).
1. thiopental (Trapanal): Az elsőként alkalmazott iv. narkotikum, egy ultragyors
hatástartamú barbiturát → hatása 1 perc után kialakul, és nagyjából 8-10 perc alatt
lecseng → a narkózis indukciójára használják, dózisa 3-5 mg/kg, ismételt injekcióban adva
a hatása elhúzódóbb, mivel ilyenkor a zsírszövetben még folyik az akkumuláció (12 óra fél
életidő!). A gyakorlatban nátriumsóját használják, mely por formájában van jelen, ezt
desztillált vízben kell feloldani, így egy erősen alkalikus oldatot kapunk.
mellékhatások
• csökkenti az agyi vérátáramlást, metabolizmust és oxigénfogyasztást,
így az intracranialis nyomás is csökken → terápiásan is kihasználható az
idegsebészetben
• kis mértékben deprimálja a cardiovascularis és a légzőrendszert
• alkalikus volta miatt a szövetek közé jutva necrosist provokál, artériás
adás esetén endarteritis, spasmust vált ki → amennyiben nincs az
érintett területnek kielégítő collateralis keringése, súlyos ischaemia
alakulhat ki
• enziminduktor hatású → többek között indukálja a δ-amino-levulinsav-
szintetáz enzimet, így fokozza a porfirinek szintézisét → porfiria
variegata és akut intermittáló porfíria esetén életveszélyes rohamot
válthat ki → abszolút kontraindikációt jelentenek
• hisztamin felszabadulást provokál, ezért az arra érzékeny egyénekben
asthmás rohamot válthat ki
mellékhatások:
• az előbbivel ellentétben nincs görcsgátló hatása, sőt inkább
prokonvulzív szer (epileptiform görcsöket provokálhat)
• nagyobb mértékű deprimáló hatása, valamint a negatív inotrópia miatt
hypotoniát, bradycardiát vált ki → fontos a beteg műtét előtti
megfelelő feltöltése plazma pótszerrel
3. etomidat (Hypnomidate): Szubsztituált imidazol származék, melynek hatásmódja
ismeretlen → ultrarövid hatású szer, gyors indukcióval és metabolizmussal → legnagyobb
előnye az előbbiekhez képest, hogy nem okoz cardiovascularis depressziót, sőt csökkenti
a szív oxigénfogyasztását → emiatt ez az elsőként választandó szer coronariabetegségben
vagy olyan betegeknél, akikben a keringési rezerv csökkent. Legfontosabb mellékhatása
az adrenocorticalis szupresszió → már indukciós dózisban is képes a kortizol szintézisét
csökkenteni, infúzióban adagolva pedig akut mellékvesekéreg-elégtelenséget válthat ki.
mellékhatások:
• legfontosabb mellékhatása, hogy posztoperatív hallucinációkat,
rémálmokat, delíriumot válthat ki
• az előbbiektől eltérően pozitív inotróp hatása van, a szívfrekvenciát és a
vérnyomást emeli
Egy másik fontos sajátossága a szereknek a narkózis indukciójának sebessége, vagyis hogy milyen
gyorsan képesek a KIR-ben elérni azt a koncentrációt, mely már elegendő az anesztéziához → több
tényező határozza meg:
• az anesztetikum koncentrációja a belélegzett gázkeverékben → könnyű belátni, hogy minél
nagyobb, annál gyorsabb lesz az indukció, hiszen ilyenkor megnő az alveolusban lévő gáz
mennyisége, így a vérbe történő diffúzió is gyorsabb lesz (Fick törvénye) → a gyakorlat során
ez tényező könnyen befolyásolható
• ventillációs ráta → a légzés frekvenciájával és mélységével egyenes arányban nő az indukció
sebessége is → ez elsősorban a vérben jól oldódó gázok esetén jelentős tényező, szintén
egyszerűen változtatható az altatás során
• vér-gáz partíciós koefficiens (Oswald-tényező) → a szerek oldékonyságának jellemzésére
szolgáló érték, ez esetben fordított arányosság áll fenn, tehát minél kevésbé oldódik a vérben
(kicsi megoszlási hányados), annál gyorsabb lesz az indukció → elsőre talán ezt nehéz belátni,
magyarázata az, hogy kis véroldékonyság esetén a vér hamar felveszi azt a mennyiséget,
melynek révén telítődni képes, így relatíve kevés molekula is elegendő az egyensúly
kialakulásához → a szer parciális nyomása a vérben, és az agyban gyorsan növekszik → gyors
indukció. A vérben jól oldódó szerek esetén ennek a fordítottja igaz, viszonylag sok idő telik
el, mire a vér telítődik, ezért az elalvás lassú és kellemetlen.
• tüdő vérátáramlása → minél nagyobb a tüdőn átáramló vér mennyisége (a szív perctérfogata
határozza meg), annál lassabb az indukció → ennek oka, hogy így az anesztetikum
gyakorlatilag kimosódik az alveolusból, és megnő a telítendő vér mennyisége → keringési
shock esetén a narkózis kialakulásának sebessége nagyobb lesz
• arteriovenosus koncentráció gradiens → a tüdőben keringő vénás és artériás vér közötti
differencia → minél nagyobb, annál lassabb az indukció → amennyiben ez az érték nagy, az
azt jelenti, hogy a szer a hatás helyéhez képest máshol is megoszlik a szervezetben, tehát a
szöveti oldékonysága nagy → ilyenkor a tüdőbe visszatérő vénás vérben a koncentráció
alacsony lesz, így az egyensúly kialakulásához több időre van szükség
Mindemellett a szernek analgetikus hatása is van, mivel képes stimulálni a limbikus rendszerben
lévő opioid receptorokat → alkalmas a szülés, vagy a fogászati beavatkozások során fellépő
fájdalmak csillapítására.
mellékhatások:
• zárt testüregekben a nyomást növeli → obstrukciós ileus, PTX, intracraniális
nyomásfokozódás esetén tilos alkalmazni
• hosszan tartó alkalmazása esetén gátolja a metionin-szintetáz enzimet, amely
a B12 vitamin metabolizmusának zavarához vezet a transzmetiláció
folyamatában → DNS szintézis gátlás → anaemia, leukopenia, neuropathia.
Ennek a mellékhatásnak elsősorban a műtői személyzet van kitéve.
szerkezet: Alapját egy makrociklusos lakton gyűrű adja, melyhez dezoxicukor molekulák
kapcsolódnak → a lakton gyűrűben lévő szénatomok száma alapján szokás felosztani őket → 14
szénatomos a család prototípus vegyülete, az erythromycin, de ide tartozik még a clarithromycin
(Klacid) is; 15 szénatomos az azithromycin (Sumamed); 16 szénatomos a spiramycin.
hatásspektrum: Számos G+ és G- baci ellen hatékonyak, illetve nagy terápiás értékük, hogy a
legtöbb atípusos és sejtfallal nem rendelkező kórokozó ellen is hatnak.
• erythromycin → a penicillinhez hasonló a spektruma, allergia esetén alternatív
szernek minősül → indikációját elsősorban a felső és alsó légúti fertőzések
(tonsillopharyngitis, atípusos pneumonia) jelentik
• clarithromycin → előbbihez hasonló, de aktívabb a H. influenzae ellen, így felső légúti
fertőzésekben valamivel előnyösebb az adása. Speciális indikációját jelenti a peptikus
fekélybetegség, mivel igen erőteljesen gátolja a Helicobacter pylorit, ezért részét
képezi az eradikációs terápiájának is.
• azithromycin → az előbbiekhez képest hatékonyabb a G- bacikkal szemben,
elsősorban a H. influenzae és a M. catarrhalis tekintetében, így indikációját szintén a
légúti fertőzések jelentik. Emellett kiválóan hatnak a Chlamydiák ellen, a G+ bacik
esetén viszont hatásuk gyengébb a clarithromycinhez képest. A vegyületnek egy
fontos kinetikai sajátossága, hogy a fertőzés helyén képes a fagocita sejtekben
akkumulálódni, így biológiai felezési ideje nagy, egy 3 napos terápia nagyjából 7-10
napos posztantibiotikus hatást biztosít.
farmakokinetika:
• a legtöbb szer oralisan adva is jól felszívódik, kivételt képez az erythromycin, mely a
gyomorsav hatására feloldódik → ennek megakadályozására enteroszolvens
bevonattal ellátott tabletta vagy mikrokapszulázott granulátum formájában (Eryc
capula) forgalmazzák
• szöveti megoszlásuk jó, a sejten belülre is bejutnak, viszont a KIR-be nem penetrálnak
• lebontásuk a májban történik, a clarithromycin esetén aktív metabolitok keletkeznek,
melyek hatása hozzáadódik az alapvegyületéhez. Az erythromycin a CYP enzimek
gátlása révén kinetikai interakciókat adhat.
• az erythromycin főleg az epével, a többi szer az epével és a vizelettel egyaránt ürül
mellékhatások: Relatíve kevés van, emiatt biztonságos szernek tekinthetők → a legtöbb az
erythromycin esetén jelentkezik, elsősorban felső GI tüneteket okoz, mivel a metabolizmusa
során keletkező vegyületek képesek az itt lévő motilin receptorokat aktiválni → fokozott
nyelőcső- és gyomorperisztaltikát, görcsös hasi fájdalmat, hányást provokál → ez a motilin-szerű
hatás azonban terápiásan is kihasználható a diabetes kapcsán kialakuló gastroparesis kezelésére.
Egy másik ritkább mellékhatása a cholestaticus hepatitis kiváltása, ami elsősorban gyermekeknél
jelentkezik a terápia 2-3. hetében → lázzal, májtáji fájdalommal, sárgasággal és leukocytosissal
jár együtt.
Az újabb szereknél ezek a mellékhatások nem vagy csak ritkán jelentkeznek, gyakorlatilag
atoxikusnak mondhatók → az azithromycin esetén korábban felmerült, hogy QT-idő megnyúlást
vált ki, de ez jelenleg kérdéses.
hatásspektrum: Elsősorban az anaerob kórokozók ellen hat, mind a G+, mind a G- bacik esetén,
emellett az Enterococcusok kivételével hat a G+ coccusokra is → elsődleges indikációját kevert
aerob-anaerob fertőzések jelentik, aerob bacikra jól ható AB-mal kombinációban adva →
egyaránt alkalmasak légúti, hasi, bőr- és lágyrész fertőzések esetén, emellett fontos szer az
osteomyelitisek kezelésében is. Egy speciális indikációját jelenti a toxikus shock szindróma, mivel
képes gátolni a staphylococcusok, streptococcusok és a clostridiumok toxintermelését. Emellett
alkalmazható még endocarditis profilaxisára is, abban az esetben, ha betegnek ismert
szívbillentyű rendellenessége van, és valamilyen szájüregi beavatkozást végeznek
mellékhatások: A beadás helyén fájdalom, phlebitis alakulhat ki. Emellett ritkán ízületi és
izomfájdalmat okozhat.
A vazoakítv peptidek biológiailag aktív, fehérje természetű molekulák, melyek többnyire nagyobb
méretű prekurzorok proteolitikus hasítása és poszttranszlációs módosítása révén jönnek létre →
hatásukat illetően két nagy csoportjuk van: vasoconstrictor és vasodilatátor peptidek.
Vasoconstrictor peptidek:
1. angiotenzin II: Az ACE enzim hatására keletkezik angiotenzin I-ből → a vérnyomás rövid és
hosszú távú szabályozásának egyik legfontosabb vegyülete → az erek tónusára több ponton
képes hatni:
• direkt érszűkítő hatás a prekapilláris arteriolák simaizomzatán lévő AT II receptorokon
keresztül → foszfolipáz C útján történő aktiváció, mely az intracelluláris Ca-szintet
emeli, ezáltal constrictiot okoz
• a preszinaptikusan elhelyezkedő receptorain át fokozza a noradrenalin felszabadulását
→ indirekt érszűkület
• centrális presszor tónus növelése
A szer egyéb hatásait és gyógyszeres befolyásolásának lehetőségeit lásd a megfelelő
tételeknél.
Vasodilatator peptidek:
hatások:
• vasodilatatio → az endothel felszínén lévő B2 típusú receptoron keresztül valósul
meg indirekt hatások révén → foszfolipáz C aktiválása révén növelik az
intracelluláris Ca-szintet, mely egyrészt aktiválja a foszfolipáz A2-t, ez PGI2
keletkezését fogja eredményezni, másrészt aktiválódik a NO-szintáz is, a
keletkezett NO bediffundál a simaizomsejtekbe, ahol cGMP termélését fogja
serkenti → ezen hatások összességében jelentős értágulatot eredményeznek
• fájdalom kiváltása → a nociceptív receptorok ingerlése révén algogén hatásúak
• permeabilitás fokozódás
⇓
hatásaik alapján összességében gyulladásos mediátorként foghatók fel → szerepük lehet
az allergiás rhinitis, a köszvény, a rheumatoid arthritis és egyéb gyulladásos kórképek
patomechanizmusában
2. Natriuretikus peptidek: 3 vegyület tartozik ide: ANP (atrialis NP), BNP (brain NP), CNP (C-type
NP) → a pitvari myocyták szekretálják, legfontosabb ingerét a hypervolaemia által kiváltott
falfeszülés jelenti, ezentúl mindhárom peptid neurotranszmitter szerepet tölt be a KIR-be →
legfontosabb hatásukat a vérnyomás és a keringő vértérfogat csökkentése jelenti → ez
egyrészt direkt vasodilatatív hatásuknak köszönhető (simaizom membránban lévő guanilát-
cikláz aktiválása), másrészt a vesében hatva csökkentik a renin felszabadulását, így
natriurézist váltanak ki.
Terápiásan a BNP szintetikus analógját használják, ez a nesiritid → akut
szívelégtelenségben a klinikai tüneteket mérsékli.
5. CGRP: Calcitonin gene related peptid → szoros rokonságban áll a calcitoninnal, ugyanúgy
megtalálható a pajzsmirigy C-sejtjeiben → hatékony vasodilatator, a nociceptív
idegvégződésekből felszabulva ún. neurogén gyulladást vált ki, melynek részét képezi az
értágulat és a permeabilitás fokozódás → elsődleges szerepe van a dura materben lezajló
gyulladás kialakításában, mely a migrén patomechanizmusának a kulcsa (részleteket lásd ott).
8. tétel
Perifériás támadáspontú izomrelaxánsok
Azon vegyületek összefoglaló neve, melyek a neuromuscularis junctióra hatva, szelektíven gátolják az
ingerület áttevődését a motoros idegvégződésről a harántcsíkolt izomra, ezáltal petyhüdt izombénulást
hoznak létre → mivel ez a légzőizmokat is érinti, ezért csak olyan körülmények között használhatóak,
ahol a reanimatio feltételei adottak (sebészi anesztézia). A gátlás alapvetően két formában valósulhat
meg:
• prejunctionalis blokk → a motoros idegvégződésen hatnak többféle mechanizmussal
o hemicholin → a kolin felvételét gátolja az idegvégződésbe, így elmarad az Ach
szintézise
o vesamicol → a vezikuláris Ach-transzportert gátolja, így az újonnan szintetizálódott
Ach nem kerül bele a szekretoros vezikulába
o aminoglikozid AB-k → gátolják az Ach felszabadulását
o botulinus toxin → A SNAP-25 nevű fúziós fehérjét képes hasítani, így a vezikulák
dokkolása és fúziója a preszinaptikus membránnal elmarad → gátlódik az Ach
felszabadulása. Az összes felsorolt szer közül egyedül ennek van terápiás használata →
lokálisan befecskendezve alkalmas izomspazmusok oldására (pl. achalasia esetén az
alsó oesophagus sphincterbe adják be; spasticus torticollis esetén a m.
sternocleidomastoideusba) + kozmetikai célú felhasználása a szem és száj körüli
ráncok eltüntetése
• postjunctionalis blokk → a motoros véglemezen lévő nAch receptort gátolják → ez egy öt
alegységből felépülő (α2, β, γ, δ) ionotrop receptor, mely két Ach kötődés hatására
konformáció változást szenved, és mint ioncsatorna megnyílik → hatására a membrán
depolarizálódik, amely végighalad a szarkolemmán, majd a T-tubulusok mentén beterjed az
izomrost belsejébe, ahol aktiválja a feszültségfüggő L-típusú Ca-csatornákat (DHP-receptor)
→ a beáramló Ca hatására beindul az aktomiozin ciklus, és az izom összehúzódik. Mivel a
receptor szerkezete a KIR-ben lévőtől eltér, ezért a gátlása szelektív → a terápiásan használt
perifériás izomrelaxánsok valamennyi tagja ide tartozik.
interakciók: Több olyan gyógyszercsalád van, melyekkel együtt adva hatásuk más lehet:
• inhalációs narkotikumok → mivel önmagukban is van junctiogátló hatásuk, ez hozzáadódik
az izomrelaxánsok hatásához → együttes alkalmazás mellett a generális anesztetikum
dózisa csökkenthető
• bizonyos AB-ok pre- vagy postjunctionalis blokkok okozhatnak, így jelenlétükben az
izomrelaxánsok hatása is nő
• kolin-észteráz bénítókkal hatásuk felfüggeszthető → erre a célra neostigmint vagy
pyridostigmint használnak, melyek alkalmasak az altatásból történő visszatérés
elősegítésére.
indikációk:
• sebészi anesztézia → gyakorlatilag nélkülözhetetlenek a modern érzéstelenítés
kapcsán
• intubáció elősegítése
• konvulziók kezelése → epileptiform vagy tetániás görcsök esetén
• csonttörések, dislocatiok közvetlen szövődménye kapcsán kialakuló kontraktúrák
megszüntetése
Az izomrelaxánsok között kell megemlíteni a dantrolen nevét is, mely az előbbiektől teljesen más
hatásmechanizmus révén működik → a sarcoplasmaticus reticulumban lévő ryanodin receptor
gátlószere, az akciós potenciál hatására létrejövő Ca-felszabadulást gátolja, így ennek hiányában
elmarad a kontrakció → mivel a receptor szerkezete némileg eltér a szívben és a simaizomban, ezért
hatása szelektív → indikációját jelenthetik különféle spasticus állapotok, a malignus hyperthermia és a
malignus neuroleptikus szindróma.
farmakokinetika:
• a 2. generációtól kezdve felszívódásuk jó, így mind oralisan, mind iv. adhatóak → a
bélben lévő két vagy három vegyértékű kationokkal (Mg, Fe, Al) kelátot képez, így
felszívódása csökken → emiatt antacidumokkal, tejtermékekkel vagy vassal
együttesen ne adjuk
• szöveti penetrációjuk jó, kivételt képez a KIR, ezért meningitis esetén nem adhatók
• kiválasztásuk a vesében történik, eliminációs fél életidejük 3-10 óra → a ciprofloxacin
esetén napi 2x, a modernebb szereknél napi 1x adagolás is elegendő
Az obesitas farmakoterápiája
Az elhízás a szervezet energia homeosztázisának és a testsúlyszabályozásnak a zavara, akkor alakul ki, ha
bevitt energiamennyiség meghaladja a felhasznált mennyiséget, a különbség pedig zsír formájában
halmozódik fel → ez vagy a táplálékfelvétel megnövekedése, vagy az energialeadás csökkenése révén
következik be → alapvetően multifaktoriális hátterű, genetikai tényezők, a táplálkozási szokások, az
életmód, endokrin rendellenességek, központi idegrendszeri hatások egyaránt okozhatják → manapság
„járványszerűen” terjed, a statisztikák szerint mintegy 1 milliárd túlsúlyos ember él, közülük mintegy 300
millió elhízott.
Az elhízás számszerű jellemzésére a leggyakrabban használt mérőszám a testtömeg-index (BMI), ez a
testtömeg és a méterben mért testmagasság négyzetének a hányadosa (kg/m2) → ennek alapján az
elhízásnak több súlyossági fokát különítjük el:
18,5-25 → normál BMI, ez tekinthető célértéknek
25-30 → I. fokú elhízás vagy túlsúly
30-40 → II. fokú vagy kóros elhízás
>40 → III. fokú vagy morbid obesitas
⇓
minél inkább megnő a zsírszövet mennyisége, annál több szövődménnyel kell számolni, melyek
sokszor igen súlyos méreteket ölthetnek → általában magas vérnyomás betegség,
inzulinrezisztencia, hiperlipidémia, atherosclerosis kíséri, emellett jelentősen megnöveli bizonyos
daganatok, cardiovascularis események, a zsírmáj és az ízületi bántalmak valószínűségét is
Étvágycsökkentő anorexigének:
Anyagcserefokozók:
• β3 agonisták → a zsírok β-oxidációját fokozzák a zsírszövetben, illetve serkentik a vázizomzat
hőtermelését → ilyen hatással bír a nebivolol, ami alapvetően egy β1-antagonista vegyület, és
antihipertenzív szerként használják → ezen két hatása miatt kiválóan alkamas a metabolikus
szindróma kezelésére
• uncoupling analógok → a mitokondriális ATP termelés gátlószerei, az oxidatív foszforiláció és
az ATP szintézis szétkapcsolása révén hatnak → csak elméleti lehetőség, az eddig vizsgált
szerek nagyon toxikusnak bizonyultak (ilyen pl. a dinitrofenol, mely a zsírégető
étrendkiegészítők egyik ismert szennyezőanyaga)
• pajzsmirigy hormon analógok → a tiroxin alapvetően egy hatékony anyagcserefokozó, mely
a mitokondriális oxidációt és az egész szervezet energiafelhasználását serkenteni képes, de
szisztémás hatásai miatt zsírégetőként nem alkalmas → ez kiküszöbölhető olyan szerekkel,
melyek a zsírszövetre specifikusak, ilyen a dijodo-L-tironin (T2) → egerekben hatékonyan
csökkentette a zsírszövet mennyiségét
Visszavétel gátlók:
mellékhatások:
• leggyakrabban szorongást, izgatottságot, álmatlanságot, fejfájást és GI tüneteket váltanak
ki → tanácsos őket reggel, étkezés után bevenni
• gyakori mellékhatás a szexuális dysfunctio, mely ejakulációs zavarokban, csökkent libidóban
nyilvánul meg
• a terápia kezdetén extrapiramidális tüneteket, achatisiát (nyugtalan láb) és dystoniát
válthatnak ki
• a citalopram esetében QT idő megnyúlást írtak le
interakciók:
- a fluoextin és a paroxetin jelentősen gátolhatja a CYP2D6 enzimet, ezáltal más szerek
(bizonyos antiarrhythmiás szerek, TCA-k) metabolizmusa gátolt lesz
- itt is jelentkezhet a szerotonin-szindróma MAO-gátlók együttes adása esetén
MAO-gátlók: A biogén aminok lebontását katalizáló enzimek, két izoformája létezik (MAO-A és MAO-
B), melyek nagy mennyiségben találhatók meg az agyban → gátlásukkal a preszinaptikus végződésben
lévő monoamin koncentráció megnő, így az ingerület hatására nagyobb mennyiségű neurotranszmitter
kerül felszabadulásra → az elsőként használt vegyületek nem szelektív, irreverzibilis gátlók voltak, ilyen
volt például a phenelzin, de ezt manapság csak ritkán alkalmazzák „sajt-reakciót” okozó hatása miatt.
Jelenleg két szer modernebb szer áll rendelkezésre a terápiában:
• selegilin → szelektív, irreverzibilis MAO-B gátló vegyület → hátránya, hogy elsősorban a
dopamin lebomlását gátolja, kevésbé hat a noradrenalin és a szerotonin metabolizmusára →
emiatt elsődleges indikációját a Parkinson-kór terápiája jelenti (lásd ott), a depresszió
kezelésében szerepe másodlagos
• moclobemid → szelektív, reverzibilis MAO-A gátló → hazánkban egyedül ez van forgalomban,
reverzibilis hatása miatt nem okoz „sajt-reakciót” → indikációját jelenti az MDD, a
szorongásos állapotok és a különféle fóbiák. Mellékhatásként leggyakrabban álmatlanságot,
agitatiot, fejfájást, GI tüneteket vált ki. Tilos együtt adni más szerotoninerg szerrel a
szerotonin-szindróma veszélye miatt.
Preszinaptikus autoreceptor antagonisták: Olyan vegyületek, melyek a preszinaptikusan lévő α2
receptor gátlása révén fokozzák a noradrenalin és az szerotonin felszabadulását → legfontosabb szer a
mirtazapin, amely ezen hatása mellett 5-HT2A és 5-HT2C, valamint H1 receptor antagonista is, utóbbi
miatt szedatív mellékhatással bír. Egyéb indikációját a migrén profilaxisa jelenti. Ugyanebbe a
kategóriába tartozó szer a mianserin (Miagel) is, melynek tulajdonságai jórészt megegyeznek az
előbbivel. Mindkét szer másodvonalbeli a depresszió kezelésében.
Antifungális szerek
A gombás fertőzések kezelésében alkalmazott szerek → jelenleg több mint 100 ezer gombafaj ismert, de
ebből csak néhány száz az, mely az emberre pathogén → a fertőzések nagyrésze opportunista, az ép
immunrendszerű egyének jórészt védettek a gombákkal szemben → ennek ellenére manapság a
fertőzések egyre gyakoribbak, köszönhetően a daganatkemoterápia, transzplantáció vagy egyéb
kórképek kapcsán kialakult immunszupprimált állapotnak. A terápia szempontjából a gombás
fertőzéseket alapvetően 3 kategóriába sorolhatjuk:
• felületi mycosisok → a bőr, a bőrfüggelékek és a nyálkahártyák fertőzései → Dermatophytonok
(Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum genus) okozzák, leggyakoribb megjelenési
formája a tinea → bármely testrészen kialakuló gyulladt, szabálytalan alakú, hámló foltok →
ezek kezelésére olyan szerek alkalmasak, melyek a keratinrétegben képesek felhalmozódni
• subcutan mycosisok → a bőr és a subcutan szövetek (izmok, fasciák) érintettek, többnyire a
talajban szaprofita életmódot folytató gombák okozzák (Sporothrix schenkii,
chromomycosisok), melyek a bőr traumás sérülései hatására jutnak be a mélyebb rétegbe, itt
granulómákat hoznak létre, mely először gennyesedik, később kifekélyesedhet → ezek
kezelésére szisztémásan ható szereket alkalmazunk
• szisztémás mycosisok → sarjadzó vagy penészgombák (Cryptococcus, Coccidioides,
Histoplasma, Candida, Aspergillus, Blastomyces) által okozott fertőzések, melyek csak a
legyengült immunvédekezésű egyénekben alakulnak ki, de ott potenciálisan életveszélyesek is
lehetnek → erős, szisztémás antifungális szereket kell használni
Poliének: Streptomyces fajok által termelt makrociklusos lakton vegyületek, melyek sok kettős kötést
tartalmaznak, ezek száma alapján lehet őket csoportosítani → legfontosabb a heptaén szerkezetű
amphotericin B (Amphocil), mely a nevéből adódóan amphoter jellegű vegyület → sokáig ez volt a
legszélesebb körben használt szisztémás antifungális szer, manapság már inkább csak az igen súlyos,
más szerekre érzéketlen infekciók esetén használják.
Azolok: Viszonylag újabb szerek, de manapság ezek a legszélesebb körben alkalmazott antifungális
vegyületek.
szerkezet: Azol gyűrűt tartalmaznak, az ebben található nitrogének száma alapján tudjuk
felosztani őket:
• 2 N-t tartalmazó imidazol vegyületek → ide tartozik a prototípusnak számító
ketoconazol, a miconazol (Canesten) és a clotrimazol
• 3 N-t tartalmazó triazolok → felfedezésük alapján beszélhetünk 1. generációs és 2.
generációs szerekről → előbbibe tartozik a fluconazol (Mycosyst, Diflucan) és az
itraconazol, míg utóbbiba a voriconazol és a posaconazol
Echinocandinok: A gombák sejtfalára ható, széles spektrumú szerek → a két legfontosabb szer a
micafungin és a caspofungin → a β-glucan-szintáz enzimet gátolják, így elmarad ezen molekulák
szintézise, melyek igen fontosak a sejtfal integritásának fenntartásában → hiányukban a sejt érzékennyé
válik az ozmotikus behatásokkal szemben, és az osztódása is gátolt lesz → fungicid hatású. Legnagyobb
hátrányuk, hogy csak iv. adhatók, de ezen kívül számos előnnyel rendelkeznek:
• széles spektrumúak, beleértve az azolokra rezisztens Candida és Aspergillus fajokat →
elsődleges indikációját a lázas neutropéniás betegekben jelentkező súlyos, nem bakteriális
fertőzések empirikus terápiája jelenti → a lázas neutropénia egy életveszélyes állapot, mely
leggyakrabban a kemoterápiás szerek kapcsán kialakult immunszuppressziónak köszönhető
→ ilyenkor az abszolút neutrofil szám csökkenése miatt a fertőzésekre fogékonnyá válik a
szervezet, a láz megjelenése pedig súlyosabb fertőzésre utal.
• a mechanizmusukból adódóan szelektíven hatnak a gombák ellen, ezért toxicitásuk alacsony,
emellett nem interferálnak a CYP enzimekkel sem → leggyakoribb mellékhatásuk az infúzió
kapcsán kialakuló hisztamin felszabadulás, ez kipirulással, viszketéssel, oedemával járhat
• hosszú fél életidő
Felszíni fertőzésekben használt szisztémás szerek:
terbinafin (Lamisil): A szkvalén-epoxidáz enzim gátlószere, ez a lépés az ergoszterin szintézis
elkötelező lépése, tehát az előbbi szereknél egy korábbi fázisban történik a gátlás → a
sejtmembrán szintézise károsodik, fungicid hatású szer. Nagy mértékben keratinofil, ami azt
jelenti, hogy szisztémás adás mellett is legnagyobb koncentrációban a szarurétegben, a hajban és
a körömben halmozódik fel, emellett kenőcs formájában lokálisan is alkalmazható → elsősorban
onycho-, tricho, és dermatomycosisok kezelésére használják.
griseofulvin: A legrégebbi oralisan használt antifungális szer, manapság sokat vesztett
jelentőségéből az azolok megjelenése miatt → a gombasejtek mikrotubuláris rendszerével lép
kölcsönhatásba, gátolja a tubulin kapcsolódását, ezáltal a sejtosztódásra hat → fungisztatikus
hatású. Az előbbihez hasonlóan a körömben és a hajban halmozódik fel, elsősorban a
Dermatophyotonok ellen hatásos → indikációját a hajas fejbőr infekciói jelentik.
szerkezet: Minden szívglikozid egy szteránvázas részből, az ún. genin (aglycon) vázból és egy
hozzá kapcsolódó cukor molekulából tevődik össze → a geninváz egy szteroid szerkezet, melynek 17.
szénatomjához egy lakton gyűrű kapcsolódik, emellett a 14-es és a 3-as pozicíóban egy-egy –OH
csoport található. A szénhidrát rész eredetileg 3 molekula metilpentóz (digitoxóz) és 1 molekula
glükóz, de egy digipurpidáz nevű növényi enzim ez utóbbit lehasítja, így a levélből kinyerhető stabil
szívglikozid már csak a digitoxóz részeket tartalmazza.
hatásmechanizmus: Alapvetően 3 fő farmakológiai hatásukat tudjuk elkülöníteni:
• pozitív inotróp hatás, melynek molekuláris alapját a szívizom Na/K-ATPáz gátlása jelenti →
ennek következtében az intracelluláris Na koncentráció emelkedik, mely gátlólag hat a
plazmamembrán Na/Ca cseréjére, ami ic. Ca koncentráció növekedéshez vezet → ez
triggerként hat a szarkoplazmatikus reticulum Ca-csatornájára, és Ca-indukált Ca
felszabadulás jön létre → erőteljesebb és gyorsabb kontrakciót biztosít, illetve mivel a
digitalis a SERCA ATPázt is serkenti, ezért a raktárak feltöltése is gyorabb lesz, ez a
szarkomerek zavartalan elernyedését eredményezi. Ezen mechanizmus miatt a pozitív
inotrópia mellett nő a szívizom ingerlékenysége (bathmotrópia), és nyugalmi tónusa is
fokozódik (tonotrópia).
• vagomimetikus hatás → a vagus magok ingerlése és a szív Ach iránti érzékenységének
fokozódása miatt a paraszimpatikus tónus fokozódik → mindez a szívfrekvencia
csökkenéséhez (negatív chronotrópia) és az AV átvezetési idő növekedéséhez (negatív
dromotrópia) vezet, ez meggátolja a gyors pitvari ingerek kamrára történő átvezetését
flutter és fibrillatio esetén → intoxicatio esetén viszont jelentős bradycardiát és akár
komplett AV-blokkot is kiválthat
• direkt elektrofiziológiai hatások → hatásukra a szívizom akciós potenciálja megváltozik → a
pitvari refrakter periódus lecsökken, ennek hatására a pitvari frekvencia nő, a flutter
fibrillatióba alakulhat át. A másik fontos változás, hogy lerövid az akciós potenciál
időtartama, amely a késői utódepolarizációk esélyét növeli meg → arrhythmogén hatás,
bigeminiát, kamrai tachycardiát és torsades des pointes típusú ritmuszavart válthat ki
⇓
összességében tehát elmondható, hogy a szívizomra gyakorolt jótékony hatásaik a
következőkben nyilvánulnak meg: növelik a perctérfogatot, miközben a szívfrekvenciát
csökkentik, ezáltal a szív hatékonysága javul + antiarrhythmiás hatás + szív nagysága csökken →
mindezek ellenére szívelégtelenség esetén a beteg hosszú távú túlélési esélyeit nem
befolyásolják, ezért manapság nem elsőként választandó szerek annak kezelésében
A szívre kifejtett hatásuk mellett vannak egyéb, extracardialis jótékony hatásaik is:
• csökkentik a szimpatikus idegrendszer aktivitását
• helyreállítják a baroreceptorok érzékenységét
• a vesében gátolják a renin felszabadulását → oedema csökkentő hatás
farmakokinetika:
• oralisan adagolva felszívódásuk jó, a digitoxin esetén 100%-os, a digoxin esetén 75% → a
különbséget az Eubacterium lentum nevű bélbaktérium okozza, ez ugyanis képes a digoxint még a
bélben elbontani → ennek gyakorlati jelentősége akkor van, ha egy digoxinnal digitalizált beteg
AB terápiát is kap, ilyenkor ugyanis a bélbaktériumok számának csökkenése miatt a digoxin
felszívódása nagyobb lesz, váratlan toxikus tüneteket eredményezve.
• megoszlási térfogatuk nagy, a digitoxin erősen kötődik a plazmafehérjékhez, a digoxin kevésbé
• fél életidejük hosszú, napi 1x adagolás is elegendő a terápia során → adagolásuk során úgy kell
eljárni, hogy elsőként a szer telítő dózisát alkalmazzuk, ez az a dózismennyiség, mely ahhoz
szükséges, hogy a szív a kompenzációhoz kellő mennyiséget felhalmozza a terápia kezdetén (digoxin
esetén ez iv. adva 1 mg, melyet 2-3 napra elosztva adnak be), majd ezt követően váltanak az ún.
fenntartó dózisra, mely ahhoz szükséges, hogy a kumulálódott hatást szinten tartsák, és egyensúlyt
teremtsenek a szer eliminációjával (individuális, 0,2-0,5 mg között változik) → mivel a szerek terápiás
tartománya szűk (a terápiás indexe mindössze 2!), ezért folyamatos plazmaszint ellenőrzést
igényelnek, a terápiás érték 0,5-1,5 ng/ml
mellékhatások, toxicitás:
• a túladagolás első jele általában a hányinger, émelygés, hányás kialakulása, ezek a kemoszenzitív
triggerzóna ingerlése miatt alakulnak
• legveszélyesebbek a szívben kialakuló toxikus hatásai, melyek a hatásmechanizmusból következnek
→ nagyfokú bradycardia, AV-blokk, extraszisztolék, malignus kamrai ritmuszavarok → EKG-jelei:
sajkaszerű ST-depresszió, QT-idő rövidülés, T-hullám inverzió, bigeminia (a túladagolás jeleinek
megjegyzésére alkalmas a 4B → bradycardia, bigeminia, blokk, „boat” ST-depresszió)
• a KIR-ben színlátászavart, hallucinációkat, szédülést, álmatlanságot válthat ki
• a toxikus tünetek kialakulását nagyban befolyásolja a beteg elektrolit-státusza:
o hypokalaemia → fokozza a toxicitást, mert a K verseng a digitáliszokkal a Na/K-pumpa kötőhelyéért
o hypomagnesaemia → szintén növeli a toxicitás
o hypercalcaemia → növeli
- a túladagolás kezelésének lehetőségei:
• a szer dózisának csökkentése → elsőfokú AV-blokk és ectópiás ütések esetén többnyire elegendő
• atropin adása → a paraszimpatikus hatások felfüggesztésére → növeli a FR-t és csökkenti PQ-t
• KCl infúzió → hypokalaemia esetén a megnövekedett automácia kezelésére
• antiarrhythmiás szerek → ventricularis arrhythmiák elnyomására → lidocain vagy phenytoin az
elsőként választandó
• EDTA → Ca megkötésére
• Digibind → digoxinra specifikus Fab antitestek → meglehetősen drága, és adagolását óvatosan
kell végezni, mivel ha túl sok digoxint kötünk meg, akkor akut szívelégtelenséget provokálhatunk
interakciók: Legjelentősebbek azok a gyógyszerek, melyek az ionszinteket megváltoztatva
befolyásolják a digoxin toxicitását → ilyenek a diuretikumok, a D- vitamin, vagy a Ca-sók → ez a hatás
jellegeztesen farmakodinámiás interakció. Más szerek a digoxin kinetikáját változtatják meg, ide
tartoznak a korábban már említett AB-ok, az epesavkötő gyanták, vagy a quinidin, mely a digoxin
eliminációjának gátlásával a vérszintjét akár a kétszerésére is növelheti.
indikációk: * pitvarfibrillációval társuló szívelégtelenség
* súlyos krónikus szívelégtelenségben kombinációban
* pitvari flutter vagy fibrillatio esetén kiegészítő terápiaként
dopamin: Hatása dózisfüggő módon, az infúzió adagolási sebességétől függően alakul ki:
• 1-3 µg/kg/min dózisban a vese vas efferensében található D1 receptorokat ingerli, ez
vasodilatatiot és a GFR növekedését idézi elő, így diuretikus hatású → ez az ún. „vesedózis”,
melyet szívelégtelenségben az oedémák csökkentésére használnak, valamint fenyegető
veseelégtelenségben alkalmas a diurézis fenntartására.
• 3-5 µg/kg/min dózisban a szív a β1-receptorait izgatja, ilyenkor fejeződik ki a pozitív inotróp,
dromotróp és chronotróp hatása → cardiogén shock kezelésére alkalmas
• 5-10 µg/kg/min dózisban a perifériás α1-receptorokat ingerli, ezáltal vasoconstrictív hatású →
ilyenkor a hypovolaemiás shock kezelésére használható
A dopamin mellékhatásaként ezekből adódóan tachycardiával, arrhythmiákkal és anginás tünetek
megjelenésével kell számolni. Hosszan tartó adagolása esetén tachyphylaxia alakul ki, a szer
hatástalanná válik.
dobutamin: Dózistól független módon képes β1-receptor izgatására, emellett gyengén hat az erek β2
és α1 receptoraira is, de ez a hatása klinikailag nem számottevő → alkalmazása mellett gyorsan
hatácsökkenés alakul ki a receptorok down-regulációja miatt, emiatt csak intermittáló infúziós
kezelés formájában lehet alkalmazni („dobutamin holiday”).
Foszfodiészteráz-gátlók: A szívben működő PDE3 izoenzim gátlása révén növelik a cAMP szintet, ami
ez előbbihez hasonló módon az ic. Ca szint emelkedéséhez vezet → nemcsak itt, hanem az
érsimaizomzatban is hatnak, ahol vasodilatatiot okoznak, ezen kettős hatásuk miatt ezeket a
vegyületeket inodilatátoroknak is nevezik → habár hemodinamikailag ez a hatás nagyon kedvező,
tanulmányok azt mutatták (PROMISE), hogy hosszú távon nincsenek hatással a szívelégtelenség
lefolyására → emiatt csak akut elégtelenség esetén, infúziós terápia formájában adják őket → két szer
tartozik ide: amrinon (inamrinon) és a milrinon, utóbbi valamivel hatékonyabbnak mondható.
Mellékhatásként arrhythmiákat, thrombocytopeniát, GI tüneteket, és ritkán szívizom károsodás miatti
hirtelen szívhalált okozhat.
Jelenleg ezeket a szereket is csak rövid távon, akut elégtelenség kezelésében használják a szívizomzat
támogatására, ugyanis tartós alkalmazásukkal kapcsolatban még nem áll rendelkezésre elegendő klinikai
adat.
10. tétel
Opioid analgetikumok I: A természetben előfordulók
Az opioid analgetikumok erős, ún. major fájdalomcsillapító vegyületek, mivel képesek a nem szokványos
jellegű, például a posztoperatív, vagy a daganatokhoz társuló igen erős fájdalmak csillapítására →
jellegzetes centrális mellékhatásai miatt kábító fájdalomcsillapítóként is nevezik őket → klasszifikációjuk
az eredetük alapján történik:
• endogén opioidok → az emberi és állati szervezetben is termelődő peptidek, melyek az
opioid receptorok endogén ligandjai → ide tartoznak az enkephalinok, az endorphinok, a
dynorphinok, és két újabban leírt csoport, az endomorphinok és a nociceptin
• természetes opioidok → a máknövény (Papaver somniferum) gumójában megtalálható
alkaloid vegyületek → a nyers máknedvből kivont gyantaszerű koncentrátum az ópium,
melyet már évezredek óta használnak kábító fájdalomcsillapítóként (pulvis opii, tinctura opii,
pulvis Doveri → ez utóbbi emetint tartalmaz, aminek hánytató hatása van, ezért a készítmény
nem okoz hozzászokást) → több mint 40 különféle alkaloidot tartalmaz, közülük terápiás
szempontból a fenantrén vázas morphin és codein a legfontosabb, de ide tartozik még a
tebain, a narcotin, a narcein és a papaverin is → utóbbi valójában nem opioid vegyület, mivel
nincs hatással ezekre a receptorokra, terápiásan mint simaizomgörcs-oldó használják (lásd
ott)
• félszintetikus opioidok → a morphin és a codein szerkezetéből előállított származékok,
melyek bizonyos hatásaikban különbözhetnek az eredeti vegyületektől
• szintetikus opioidok → a morphintól jelentősen különböző kémiai szerkezetű, mesterségesen
előállított vegyületek
Definíció szerint ópiátoknak nevezzük az ópiumból származtatható természetes és
félszintetikus, fenanatrén vázas vegyületeket. Az opioid elnevezés ettől tágabb, ide tartozik
minden olyan anyag, mely az opioid receptoron keresztül hat, függetlenül attól, hogy agonista
vagy antagonista hatásról van szó.
A csoportosításnak egy másik módját a receptorhoz való kötődés jellege jelenti, eszerint 3 fő kategóriát
különböztetünk meg:
• teljes agonisták → valamennyi opioid receptoron tiszta agonista hatásúak, ezáltal
képesek a maximális farmakológiai hatás kiváltására
• kevert agonista/antagonista vegyületek → az egyik receptoron parciális agonista, a
másikon antagonista hatás
• tiszta antagonista → valamennyi receptoron gátló hatású
Gyakorlati szempontból fontos ismerni, hogy a fent részletezett hatásokkal szemben milyen
mértékű tolerancia fejlődik ki:
• minimális → pupillaszűkítő hatás és obstipáció → előbbi a túladagolás megbízható jele, míg
utóbbi egy igen nagy problémát jelent a klinikumban, mivel a morphinizált betegek nagy
részénél megjelenik, és meglehetősen rosszul tolerált → az obstipáló hatást perifériásan ható
opioid receptor antagonistákkal, methylnaltrexonnal vagy alvimopannal lehet gátolni
• közepes → cardiovascularis hatások
• nagyfokú → analgesia, eufória, légzésdepresszió, szedáció, emeticus hatás → minél nagyobb
dózisban és minél gyakrabban alkalmazzuk, annál hamarabb jelentkezik és annál nagyobb
mértékű → emiatt ugyanakkora fájdalomcsillapító hatás eléréséhez a dózis folyamatos
emelésére lehet szükséges (a terápiás 10-30 mg helyett akár grammos mennyiségben is) →
mindez csak azért lehetséges, mert a légzésdeprimáló hatáshoz ugyanekkora tolerancia alakul ki
farmakokinetika:
• oralisan adva biológiai hasznosulása rossz, mert bár felszívódása jó, viszont jelentős first-
pass metabolizmusa van a májban → per os mindig jóval nagyobb adagot kell adni, mint
parenterálisan → jelenleg is van forgalomban oralis retard készítmény, melyet terminális
állapotú betegeknél, akár otthoni terápiára is használnak
• legnagyobb koncentrációban a jól perfundált szövetekben halmozódik fel, a vér-agy
gáton és a placentán átjut (szülés körüli alkalmazása kontraindikált, mivel az újszülöttben
is légzésdepressziót okoz)
• metabolizációja a májban zajlik, több lehetséges útvonalon → legjelentősebb a
glükuronidáció, mely vagy a 3-as, vagy a 6-as pozícióban lévő –OH csoporton történik →
előbbi esetben morfin-3-glükuronid keletkezik, mely inaktív vegyület, viszont ha nagy
koncentrációban bejut a KIR-be, akkor görcsokozó hatása van; utóbbi esetén morfin-6-
glükuronid keletkezik, mely még a morphinnál is potensebb, de hidrofil jellege miatt nem
jut át a vér-agy gáton, így klinikai szempontból nem jelentős. Egyéb útvonalat jelent a
metiláció, ilyenkor 3-oximetilmorphin (codein) keletkezik, vagy a normorphinná történő
demetiláció
• hatástartama 4-6 óra, metabolitja a vizelettel ürülnek
terápiás indikációk: Nemcsak a morphin, hanem általában véve az opioidokra igazak:
• fájdalomcsillapítás → tartós, krónikus jellegű, erős fájdalmak enyhítésének
leghatékonyabb vegyületei
• akut bal kamra elégtelenség miatt kialakuló pulmonális oedema, dyspnoe → a szív elő- és
utóterhelését, a halálfélelmet, szorongást csökkentik
• általános anesztézia kiegészítésére → szedatív, anxiolitikus hatásuk miatt
• nem infekciós eredetű, súlyos hasmenések esetén a bél nyugalomba helyezésére
• terminális állapotú betegek palliatív kezelése
• köhögéscsillapítás
Codein (Coderit, Erigon): Szerkezetileg csak annyiban különbözik a morphintól, hogy a 3-as
szénatomon lévő –OH csoport metilált (3-oximetilmorphin) → ez a kis módosítás is jelentősen csökkenti
a szer hatékonyságát, analgetikus potenciálja kb. 20%-a a morphinénak, emellett szinte valamennyi
centrális és perifériás hatása gyengébb, nem okoz eufóriát, és valódi dependencia sem alakul ki
használata során → emiatt kevésbé szigorú előírások vonatkoznak rá, mint a morphinra, jelenleg nem
tekintik kábítószernek, de mivel könnyebb hozzájutni, a vele való visszaélés ugyanúgy
bűncselekménynek minősül.
A gyakorlatban két fontosabb indikációja van: nem szteroid gyulladásgátlókkal (főleg paracetamollal
vagy noraminophenazonnal) és simaizomgörcs-oldókkal kombinálva szinergista hatású, így különféle
fájdalomcsillapító keverékek (porok, kúpok) része + száraz, köpetürítéssel nem járó köhögés csillapítása.
Kinetikáját illetően egyetlen fontos vonatkozása van → metabolizmusa során demetilálódhat a CYP2D6
enzim által katalizált reakcióban, így belőle morphin keletkezik → normálisan ez a codein 10 %-át érinti,
viszont egy genetikai polimorfizmus révén az enzim egyes egyénekben aktívabb lehet, így bennük több
morphin keletkezik → növekszik a légzésdeprimáló hatás, ezért a codeinre érzékenyebbé válnak →
emiatt az USA-ban betiltották a szer gyermekeknél való alkalmazását.
Narcotin (Noscapin): A codeinnel megegyező erősségű köhögéscsillapító hatása van, más hatása
nem érvényesül terápiásan → centrálisan ható köhögéscsillapítóként használatos.
Általánosságban elmondható, hogy a HIV terápiája nem kuratív, jelenleg egyetlen olyan szer sem létezik,
mellyel a vírus teljes eradikációja elérhető lenne → a kezelés elsődleges célját a HIV asszociált
morbiditás és mortalitás csökkentése, a túlélés hosszának növelése és minőségének javítása, az
immunfunkciók helyreállítása és megőrzése és a HIV transzmisszió megelőzése jelenti → a jelenleg
alkalmazott szerekkel eredményesen csökkenthető a vírus partikulák száma, a CD4+ T-sejtek számának
növekedése mellett. A terápiával kapcsolatosan felmerülő kérdések, ezek megválaszolására több
nemzetközi testület is publikált irányelveket:
• mikor kell elkezdeni? → célszerű akkor, mikor az első tünetek megjelennek, de elsősorban a
CD4+ sejtek száma és a plazma vírus száma határozza meg
• mi a legjobb? → a jelenleg elfogadott leghatékonyabb kezdő protokoll az ún. HAART kezelés
(Highly Active Anti-Retroviral Terapy) → ennek értelmében legalább három antiretrovirális
szerrel kell kezdeni, melyek legalább két különböző hatástani csoportba tartoznak → ez
általában 2 nukleozid típusú inhibitort és mellé vagy egy proteáz gátlót, vagy egy nem-
nukleozid inhibitort jelent, de az összetevőket individualizálni kell a szerek betegre gyakorolt
hatásainak megfelelően
• mikor kell változtatni? → folyamatos adás szükséges kihagyás nélkül, váltani csak rezisztencia
esetén szabad
• mire kell változtatni? → protokollok alapján más kombinációra
Nukleozid típusú reverz transzkriptáz inhibitorok (NTRI): Kompetitív módon gátolják a vírus
RT enzimét, emellett a virális DNS-be épülve lánctermináló hatásúak → aktív formájuk a gazdasejt
kinázok által végzett foszforiláció révén alakul ki. Önmagukban alkalmazva gyorsan rezisztencia alakul ki
velük szemben, viszont a csoporton belüli szerek között nincs teljes keresztrezisztencia → csak
kombinációban adhatók. Hatásuk nem teljesen szelektív, mivel képesek a mitokondriális DNS polimeráz
γ gátlására is, ez általános mellékhatások megjelenésével jár:
• laktát acidózis → hányinger, hányás, izomgyengeség, súlyvesztés
• steatosis súlyos májmegnagyobodással → a májbetegség, a tartós kezelés vagy az
obesitas elősegíti kialakulását
• lipodystrophia → zsíreloszlási zavar perifériás atrophiával és centrális elhízással,
melyhez gyakran társulnak anyagcsere-zavarok is (hiperlipidémia, hiperinsulinaemia)
Ide tartozó vegyületek:
• zidovudin (azidotimidin, AZT) → timidin analóg, ez volt a prototípus vegyület, de még a mai
napig gyakran alkalmazott szer, többnyire lamivudinnal kombinálva adják → nagyon
hatékony a verticalis transzmisszió (anyáról gyermekre) megelőzésére és a posztexpozíciós
profilaxisra. Legfontosabb mellékhatása a csontvelő szuppresszió, emiatt rendszeres
hematológiai kontrollt igényel
• stavudin → előbbihez hasonló timidin analóg, jelentősége, hogy ennél alakulnak ki
leggyakrabbak a fent említett általános mellékhatások, ezért a beteget fokozott figyelemmel
kell követni a kezelés során
• lamivudin (Epivir) → citidin analóg, előnye, hogy oralis hasznosulása nagyon jó, intracelluláris
féléletideje hosszú, és kevés mellékhatással jár. Fluorozott származéka az emtricitabin, mely
még a lamivudinnál is hosszabb féléletidejű (39 óra), ez a szer valamennyi kezdő protokoll
része. Egyéb indikációjukat a hepatitis-B fertőzés jelenti (lásd ott)
• abacavir → guanozin analóg, lamivudinnal kombinációban adják → az esetek nagyjából 4%-
ában súlyos hiperszenzitivitási reakciót vált ki láz, bőrkiütések, hányás formájában → első
megjelenésekor nem halálos, viszont újbóli alkalmazása esetén 100%-ban fatális kimenetelű
→ megjelenése genetikailag prediszponált, egy adott HLA allél jelenlétéhez kötött → ez a szer
alkalmazása előtt vizsgálható
• tenofovir → adenozin-monofoszfát analóg, tehát csak két foszforiláció szükséges
aktivációjához → hosszú féléletidejű, általában az emtricitabin mellett ez a preferált szer a
HAART esetén → hátránya, hogy oralisan adva rosszul szívódik fel, és potenciálisan
nephrotoxikus hatású. Szintén alkalmas hepatitis-B vírus esetén.
Proteáz inhibitorok: A gag és a pol gének által kódolt HIV-aszpartát proteáz enzim gátlói → a vírus
replikációjának utolsó lépését akadályozzák meg, gátolják a struktúrproteinek lehasadását, így nem
képződnek fertőzőképes virionok → a HIV-1 és a HIV-2 ellen is hatékonyak, nincs szükség előzetes
intracelluláris aktivációra → a HAART terápiának egy igen fontos komponensét jelentik, megjelenésük
jelentősen javíotta a terápia hatékonyságát → ide tartozó legfontosabb szerek a ritonavir, lopinavir,
fosamprenavir, indinavir, saquinavir.
Fontos farmakokinetikai tulajdonságuk a máj CYP3A4 izoenzim gátlása, mellyel saját maguk
metabolizmusa is gátlódik → ezt a gyakorlatban is kihasználják, az ún. ritonavir „boosted” kezelés során
→ kis dózisú ritonavir együttes adásával más proteáz inhibitorok hatása javul, ezért sokszor fix
kombinációs készítményeket alkalmaznak (ritonavir+lopinavir).
mellékhatások: A vírus proteáz szerkezeti hasonlóságot mutat a szénhidrát és a lipid
anyagcserét reguláló endogén fehérjékkel, ezek gátlása metabolikus szindrómára
emlékeztető eltéréseket okozhat → az első szerek idején még a kezeltek 30-50%- ában
megjelent, manapság már jóval ritkább
• inzulinrezisztencia → újonnan kialakult DM, vagy a már meglévő romlása jelentkezhet
• hiperlipidémia
• centrális elhízás
Egyéb szerek:
• enfuvirtid → fúzióinhibitor, szintetikus peptid vegyület → a vírus gp41 alegységéhez kötődve
gátolja annak konformáció-változását, ezáltal megakadályozza a vírus és a sejtmembrán
fúzióját → olyan betegeknek adják, akikben a korábban megindított kezeléssel szemben
rezisztencia alakult ki, a vírus perzisztens módon replikál a szervezetükben. Hátránya, hogy
HIV-2 ellen nem hat, és természetéből adódóan csak parenterálisan (sc. injekció) adható.
• maraviroc → CCR5 koreceptor antagonista, elsősorban a makrofágok felszínén lévő CCR5
kemokin receptorhoz kötődve a vírus kapcsolódását akadályozza meg → más szerekre
rezisztens formák esetén adják, de a CXCR4 variánsok ellen nincs hatással. Oralisan is adható,
jelentős mellékhatásokat nem írtak le.
• raltegravir → integráz inhibitor, az RNS-ről szintetizálódott virális DNS beépülését gátolja a
sejt genomjába
D2 receptor antagonisták:
• metoclopramid (Cerucal) → nemcsak prokinetikus, hanem hányáscsillapító hatása is van, mivel
gátolja a kemoszenzitív trigger zóna dopamin receptorait → hatására az alsó oesophagus sphincter
tónusa fokozódik, a gyomor és a vékonybél felső szakaszának motilitása nő, viszont a colon
motilitására nincs hatással. Hátránya, hogy mellékhatásként a dopamin antagonistákra jellegzetes
hatásokat okozza, így extrapiramidális tüneteket (dystonia, parkinsonismus, tardív dyskinesia) és
prolaktin túltermelést (galactorrhea, amenorrhea, impotencia, infertilitás, gynecomastia) → emiatt
tartós használata nem ajánlott.
• domperidon (Motilium) → előny: a VAG-on csak kevéssé jut át, így mkhatásspektruma is kedvezőbb
Opioid receptor antagonisták: Az opioid vegyületek alapvetően spasticus obstipatiot hoznak létre
az intestinalisan elhelyezkedő µ-opioid receptorok izgatása révén, melyen keresztül csökkentik az Ach
felszabadulását → a klinikumban ez egy igen jelentős problémát jelent, mivel a fájdalomcsillapító terápia
során a betegek nagy részénél megjelenik, és viszonylag rosszul tolerált mellékhatás, limitálja az
alkalmazható dózis mennyiségét. Ennek kiküszöbölésére olyan perifériásan ható antagonista
vegyületeket fejlesztettek ki, melyek szelektíven az intestinális receptorokat gátolják, anélkül hogy a KIR-
be bejutva elnyomnák az opiodok centrális hatásait → ilyen szerek a methylnaltrexon és az alvimopan,
mindkettő használható az opioid terápia kapcsán megjelenő obstipáció kezelésére → előbbit sc. injekció
formában tartósan is alkalmazzák, utóbbi oralis is szedhető, viszont cardiovascularis toxicitása miatt csak
rövid távú terápiára ajánlott.
11. tétel
Opioid analgetikumok II.: Félszintetikus és szintetikus szerek
Az opioidokról szóló általános bevezetőt lásd a 10. tételben!
A szerek hatásmechanizmusa és alapvető farmakológiai hatásai megegyeznek a természetes
származékokéval, így itt elsősorban a különbségeket kell kiemelni.
Influenza elleni szerek: Különösen igaz az influenzára, hogy a megelőzés fontosabb, mint maga a
kezelés, ezért az ellene való védekezésben a védőoltás az elsőként választandó (Fluval AB vakcina →
háromkomponensű, inaktív vírusokat tartalmazó szezonális védőoltás) → a gyógyszeres kezelés akkor
jön szóba, ha az oltás valamely oknál fogva nem adható be, ez leggyakrabban az oltóanyaggal szembeni
allergiát jelenti, de előfordulhat, hogy olyan variáns fertőz, mellyel szemben még nincs vakcina, vagy a
járvány zárt közösségben gyorsan terjed, amikor is nincs idő az aktív immunizálásra. A kezelésnek két
lehetősége van:
• neuraminidáz gátlók → a vírus felszínén lévő neuraminidáz enzimet gátolják, az újonnan
keletkezett vírus ennek segítségével szakad le a gazdasejtről a felszíni sziálsav hasítása révén
→ gátlásával megakadályozható a vírus szervezeten belüli további terjedése → mind az A,
mind a B vírus ellen hatékonyak. Két szer tartozik ide: az oseltamivir (Tamiflu) és a zanamivir
→ előbbi oralisan is adható, míg utóbbi csak por formájában, inhalálva juttatható be. Az
oseltamivir ún. indukált illeszkedés révén kapcsolódik a neuraminidázhoz, ez azt jelenti, hogy
a kettő kapcsolódása eredetileg nem tökéletes, de a szer jelenlétében a neuraminidáz
konformációváltozáson megy keresztül, így a tökéletes illeszkedés megvalósul → amennyiben
mutáció révén a neuraminidáz szerkezet megváltozik, ez a lépés elmarad → ez a leggyakoribb
rezisztencia mechanizmus a szerrel szemben, viszont ez nem okoz keresztrezisztenciát a
zanamivirrel. Jelentős mellékhatással egyik szer esetén sem kell számolni.
• dekapszidáció gátlók → a vírus burkában található M2 proteint gátolják → ez egy
protoncsatorna, melyen keresztül a beáramló H+ ionok savas közeget hoznak létre, ez
szükséges a kapszid leválásához és a vírusgenom felszabadulásához → gátlásával ez elmarad,
így a vírus replikációja a sejten belül nem megy végbe → hátrányuk, hogy csak az A vírus ellen
hatékonyak, és a rezisztencia gyorsan kialakul ellenük, melynek révén a virulencia nem
változik meg, a vírus ugyanolyan pathogén marad. A két ide tartozó szer az amantadin és a
rimantadin, mindkettő oralis adandó. Az amantadin hatással van az agyi dopaminerg
pályákra, ezért anti-parkinson szerként is használják (lásd ott), viszont emiatt az influenzában
való alkalmazása során KIR-i mellékhatások, idegesség, álmatlanság, koncentráció-zavar,
görcsök alakulhatnak ki.
Herpesvírusok elleni szerek: Jelenleg a HSV, a VZV és a CMV ellen van hatékony terápia → az
alkalmazott szerek többnyire purin vagy pirimidin analógok, melyek kompetitív módon kötődnek a vírus
DNS-polimeráz enziméhez, és azzal egy irreverzibilis komplexeket képezve gátolják működését →
emellett a szerek a DNS-be is képesek beépülni, lánctermináló hatásúak → csak aktív fertőzésben
használnak, látens esetben nem hatékonyak.
• acyclovir (Aciclovir, Zovirax) → trifoszfát formában aktív, az első foszforilációs lépést a virális
timidilát-kináz enzim katalizálja, ezért csak a vírusfertőzött sejtekben alakul ki a hatékony
vegyület → ez egyrészt előnyös, mivel így a szer szelektivitása nagy, viszont elég egyetlen mutáció
az enzimben, és a vírus rezisztenssé válik, ez többnyire nemcsak az acyclovir, hanem a többi
hasonló vegyület elleni keresztrezisztenciát is jelenti. iv., per os és lokálisan kenőcs formájában
egyaránt alkalmazható, hatékony a herpes simplex, a herpes genitalis és a varicella-zoster
fertőzésben is. Súlyos, szisztémás HSV fertőzésben, herpes encephalitis és neonatalis HSV fertőzés
esetén, valamint immunszupprimált betegen kialakult VZV infekció esetén iv. adott acyclovir az
elsőként választandó szer. Mellékhatásai ritkák, többnyire enyhe GI tünetek jelentkeznek, illetve
iv. adás mellett potenciálisan nephrotoxikus, veseműködési zavar esetén a szer plazmaszintje
megemelkedik, ilyenkor a nem kívánt hatások is felerősödhetnek, ezért dóziscsökkentés
szükséges.
• valacyclovir → az acyclovir valin-észtere, prodrug, melynek oralis felszívódása jobb, ezt követően
fog acyclovirrá alakulni. Per os adva herpes genitalis és herpes zoster esetén használják.
• penciclovir (Fenivir, Denavir) → az acyclovirhez hasonló szerkezetű és hatásmódú vegyület,
viszont mivel oralis felszívódása rossz, ezért csak lokálisan, kenőcs formájában használják
recurrens herpes labialis fertőzés esetén. Prodrugja a famciklovir, melynek felszívódása már
megfelelő, indikációs köre jórészt a valacyclovirével egyezik meg.
• ganciclovir → ez a szer bár hatékony az előbbi vírusokkal szemben is, jelenleg elsősorban a CMV
fertőzés kezelésére használatos, ellene hatékonysága 10x-es, mint az acycloviré → hátránya, hogy
kis mértékben a nem fertőzött sejtekben is aktiválódik, így mellékhatásspektruma valamivel
szélesebb, leggyakrabban csontvelődepressziót (neutropenia), GI és neurológiai tüneteket,
bőrkiütéseket okoz. Indikációs körét a CMV asszociált colitis, pneumonitis, retinitis vagy egyéb
szervi érintettség jelenti, ezek jórészt csökkent immunvédekezésű betegekben alakulnak ki.
Oralisan adva nem hatékony, viszont ennek is van egy valin-észter prodrugja, a valgancyclovir,
mely már per os is adható.
• foscarnet → az előbbiektől eltérően ez egy pirofoszfát analóg, mely nem kompetitív és reverzibilis
módon képes gátolni a DNS-polimerázt → jelenleg alternatív szernek számít az előbbi szerekre
kifejlődött rezisztencia esetén, elsősorban CMV fertőzésben, de hatékony HSV és VZV ellen is.
Csak iv. adható, legfontosabb mellékhatása a nephrotoxicitása
• cidofovir → nukleotid analóg, az aktivációjához nem szükséges a virális timidilát-kináz jelenléte,
ezért rezisztencia esetén is hatékony lehet → indikációját elsősorban az AIDS-es betegekben
kialakult CMV retinitis jelenti iv. adva. Jelentős nephrotoxikus hatása van protenuria és kreatinin-
szint emelkedése mellett.
• fomivirsen → nagyon speciális vegyület, egy antiszensz oligonukleotid, mely komplementer
szekvenciáját képezi az egyik CMV mRNS molekulának, így gátolja annak transzlációját → emiatt
hatása rendkívül szelektív, és nem ad keresztrezisztenciát más herpesvírus elleni szerrel. A CMV
retinitis kezelésében használják, de legnagyobb hátránya, hogy csak közvetlenül az üvegtestbe
injektálva, intravitreális injekció formájában hatásos, ily módon ott akár 2-4 hétig is
akkumulálódhat.
Purin analógok: Antimetabolitok, melyek fő indikációs területét a leukémiák kezelése jelenti, de mind
Chron, mind colitis ulcerosa esetén használják őket → a remisszió indukciójára, és annak fenntartására
egyaránt alkalmasak → két szer tartozik ide: a 6-merkaptopurin, és annak profarmakonja, az azathioprin
(Imuran) → önmagában egyik vegyület sem aktív, először thioguaninná alakulnak át a hipoxantin-
guanin-foszforibozil-transzferáz (HGPRT) enzim által katalizált reakcióban (a purin szintézis mentő
útvonala), majd ebben a formában a guanin szerkezeti analógjaként gátolják a purin nukleotidok
szintézisét → hatásuk néhány hét elteltével jelentkezik.
A vegyületek lebontásában két enzim, a xantin-oxidáz és a thiopurin-metiltranszferáz vesz részt → előbbi
allopurinollal gátolható, mely egy köszvény esetén használhatos húgysavszintézis-csökkentő szer, ez
esetben a 6-MP dózisát csökkenteni kell. Ugyanez a teendő akkor is, ha a másik enzimaktivitása
csökkent.
Mivel citotoxikus szerekről van szó, ezért legfontosabb mellékhatásként a hányingert, a mucositist, a
csontvelő-depressziót, és a májkárosodást kell megemlíteni.
TNF-α antagonisták: Monoklonális antitestek, melyek specifikus módon képesek kötni a TNF-α
molekulát, a biológiai terápia részét képezik → azért nagy jelentőségűek, mert a betegség
patomechanizmusában kulcsfontosságú szerepe van a tumor nekrózis faktornak, hatására számos
gyulladásos citokin expressziója fokozódik, emellett felgyorsul a T-sejtek aktivációja és proliferációja →
többféle szer tartozik ide:
• infliximab (Remicade) → 25%-ban egér, 75%-ban humán eredetű kiméra antitest → mind a
szolubilis, mind pedig a membránhoz kötött TNF-et képes megkötni, így jelentős gátlást hoz létre
→ csak súlyos Chron-betegség kezelésében használatos, a szteroidra rezisztens esetekben
azathioprinnel kombinálva szinergista hatású, a tüneteket nagymértékben javítja és remissziót
válthat ki → infúzió formájában adagolják, átlagosan 8 hetente. Mellékhatásai jellegénél fogva
gyakoriak, ezek nemcsak erre a szerre, hanem jórészt valamennyi biológiai terápiára igazak:
o immunszuppresszív hatása miatt a szervezet saját védekezőképességét csökkenti, így az
infekciókra való hajlam megnő → elsősorban a légúti, granulómaképződéssel járó
fertőzések, mint a TBC, lisztéria, vagy gombás fertőzések jelenhetnek meg, vagy korábbi
gócok reaktiválódhatnak (a kezelés elkezdése előtt góckutatást kell végezni!)
o idegen fehérje révén ellen antitestek termelődhetnek, melyek a szer hatékonyságát
csökkentik → évente kb. a kezeltek 10%-a non-reszpondívvá válik
o akut allergiás reakciók, anaphylaxia
o hepatotoxicitás
• adalimumab (Humira) → 100%-ban humán szekvenciákat tartalmazó IgG molekula, így kevésbé
immunogén jellegű, ellene antitestek nem termelődnek → súlyos Chron esetén használatos, de
nem alkalmas infliximabra való rezisztencia esetén
• certolizumab (Cimzia) → Fab fragment, mely egy PEG oldallánchoz kapcsolt → hosszabb
hatástartam, hatékonyabb effektor mechanizmusok
Integrin ellenes szerek: Az integrinek fehérvérsejtek felszínén lévő adhéziós molekulák, melyek
kölcsönhatásba lépnek az endothelsejtek felszínén lévő integrin receptorokkal a leukocyták kitapadása
során → gátlásukkal csökkenthető a sejtek migrációja a gyulladásos szövetekbe. Jelenleg egy szer van
forgalomban közülök, ez pedig a natalizumab → az előbbiekhez hasonló humanizált monoklonális
antitest, mely specifikus az integrin α4 alegysége ellen → csak súlyos Chron-betegségben adják remisszió
indukcióra és fenntartó szerként, a betegek kb. felénél hatékony, ezeknek is 40%-ban tartós remisszió
alakul ki. Legjelentősebb veszélyét az ún. progresszív multifokális leukoencephalopathia kialakulása
jelenti → ez egy lassú vírusfertőzés, melyet a poliomavírusok közé tartozó JC-vírus okoz, ez a lakosság
nagy részében tünetmentesen jelen van az agyban → több immunszuppresszív szer együttes
alkalmazása esetén aktiválódhat, és többnyire halálos idegrendszeri elfajulást okozhat → emiatt a
natalizumabot csak válogatott esetekben, szigorú feltételek betartása mellett lehet csak alkalmazni.
Fontos megjegyzeni, hogy az opioid antagonista naloxon is képes elvonási tüneteket kiváltani, mivel ez a
vegyület leszorítja a szereket a receptorukról → a beadást követően perceken belül kialakuló, intenzív
tünetek jelentkeznek.
Antimaláriás szerek
A malária az egyik leggyakoribb parazita okozta fertőzés, becslések szerint a fertőzés veszélyének a Föld
lakosságának közel 40%-a van kitéve, évente 200-300 millió új megbetegedést regisztrálnak, és
nagyjából 1 millió haláleset történik → a leginkább endémiás területnek a szub-szaharai Afrika számít, itt
is a legtöbb megbetegedett újszülött vagy gyermek. Ezeken a területeken a malária kontrolljának több
lehetősége is van:
• vektor kontroll és a szúnyogcsípés elleni védelem → magát a megfertőződést előzheti
meg
• profilaxis → a betegség kialakulását előzi meg → a jelenlegi protokoll szerint a
gyógyszerek szedését 1-2 nappal az endémiás területre való utazás előtt kell
elkezdeni, az ott tartózkodás alatt folyamatosan használni, majd a hazautazást
követően egy hétig folytatni → fő célját a P.falciparum okozta halálozás
megakadályozása jelenti
• azonnali kezelés → az eredményes kezelés kulcsát az azonnali diagnózis és kezelés
jelenti, ez annyira fontos, hogy még nem 100%-os diagnózis mellett is azonnal meg
kell kezdeni
⇓
az alkalmazott szerek aktivitásuk alapján életciklus valamely részében hatékonyak:
• vér schizontocid → a vvt-kben lévő alakok ellen hatnak, a betegség akut szakaszának
kezelésére alkalmasak → a legtöbb szer ide tartozik (chloroquin, mefloquin, kininek,
artemisininek)
• szöveti schizontocid → a májban élősködő formák elleni szerek, a schizonták májsejtből
való kikerülését akadályozzák meg → a kemoprofilaxis és a radikális terápia gyógyszerei
→ primaquin, atovaquon+proguanil
• gametocytocid → a szexuális ciklus és a transzmisszió gátlószerei → primaquin és
artemisininek bírnak ilyen hatással
Jelenleg még nincsenek olyan szerek, melyek a sporozoiták ellen hatékonyak lennének, így
magát a megfertőződést farmakoterápiás módszerrel meggátolni nem lehet.
4-aminokinolinok:
Chloroquin (Delagil): Korábban széles körben használt szer mind kezelés, mind profilaxis
tekintetében → ma már jelentősége visszaszorult a rezisztencia terjedése miatt.
4-metanolkinolinok:
mefloquin: Korábban az elsőként használt szer volt a malária profilaxisában, mára a rezisztencia
terjedése és mellékhatásai miatt erre a célra ritkán adják → jelenleg valamely artemisinin
származékkal kombinálva használják a nem komplikált malári kezelésére, rövid távú (3-4 napos)
terápiában → ez a kombináció azért is előnyös, mert az artemisinin bár jóval hatékonyabb szer,
és már nagyon hamar lecsökkenti a Plasmodiumok számát a vérben, a szervezetből viszont
gyorsan kiürül, ezért utána rezisztens törzsek maradhatnak vissza → a mefloquin hatástartama
ezzel szemben hosszú, így ezek a paraziták is elpusztulnak idővel. Mellékhatásként gyakran
pszichiátriai tüneteket, pszcihózist vagy depressziót okoz, ezért ilyenkor kontraindikált az
alkalmazása.
8-aminokinolinok: Egyedül a primaquin tartozik ide → jelenleg ez az egyetlen szer, mely hatékony a
májban perzisztáló hypnozoita formák ellen, szöveti schizontocid szer → ezen hatása miatt elsősorban
ún. terminális (posztexpozíciós) profilaxisra használják → ez azt jelenti, hogy az endémiás területről való
hazautazást követően empirikusan adják a radikális terápia céljából. Emellett P. ovale és vivax fertőzések
akut szakaszában is adandóak. Alapvetően jól tolerált szerek, viszont súlyos mellékhatásként
haemolyticus anaemiát provokálhatnak glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz deficiens betegekben → ebben az
állapotban a vvt-kben működő pentóz-foszfát ciklus leáll, így csökken a sejt NADPH termelése, amely
pedig a redukált glutation szintjének csökkenéséhez vezet → ilyenkor a sejt érzékennyé válik az oxidatív
hatásokkal szemben, így pl. a primaquin hatására is membránkárosodás lép fel → emiatt a kezelés
megkezdése előtt az egyént genetikailag tesztelni kell az enzimhiányra.
Atovaquon+proguanil (Malarone): Jelenleg ez a leghatékonyabb kombináció a malária
profilaxisára azokon a területeken, ahol a chloroquinrezisztens P.falciparum endémiás → a két szer
együttesen szinergista hatású, előbbi a parazita mitokondriális energia transzportját gátolja meg, mígy
utóbbi egy folát antagonista vegyület, mely a DNS-szintézist gátolja → szöveti és vér schizontocid szerek
Hashajtók
A hashajtók adagolása praktikusan rövid ideig történik, a tartós és indokolatlan használatnak káros
következményei lehetnek, emésztési zavarokat, meteorismust, flatulenciát, bélatóniát és neurogén
székrekedést okozhatnak. A kiváltott hatásuk erőssége nem csak az adott gyógyszertől, hanem annak
dózisától is függ:
• kis adagban laxatív hatás → lágy, de még formált széklet
• közepesen nagy dózisban purgatív hatás → pépes állagú széklet
• nagy dózisban, és csak erős izgatók esetén drasztikus hatás → egészen folyékony,
vízszerű széklet
• ozmotikus hashajtók: Nem vagy csak csekély mértékben szívódnak fel, a béllumen ozmotikus
nyomását növelik meg, így vizet vonnak el a szervezettől, és azt a lumenben tartják
• fel nem szívódó sók → leggyakrabban a magnéziumsókat (MgSO4-keserűsó, MgOH2)
vagy a nátrium és a kálium sóit (NaSO4-glaubersó, Na3PO4, kálium-nátrium-tartarát -
Seignette-só) → alkalmasak enyhébb mértékű hashajtásra, de nagyobb dózisban akár
purgatívumként is a colon műtétek előtti kitisztítására. Mellékhatásként többnyire az
ionok kismértékű felszívódása miatt bekövetkező elektrolitzavarral kell számolni,
emiatt csak ép vese- és szívműködés mellett adhatók. Tartós használatuk dehidrációt
okozhat jelentős vízelvonó hatásuk miatt.
• fel nem szívódó cukor/alkohol → legfontosabb a laktulóz, mely a fruktóz és a galaktóz
diszacharidja → a colonban a bélbaktériumok hatására szerves savakra bomlik, melyek
egyrészt ozmotikus hatásúak, másrészt a lumen pH-ját csökkentve fokozzák a
bélmotilitást → 1-3 napos látenciával kifejezett hashajtó hatás. A vegyület speciális
indikációját jelenti a májelégtelenség, mivel csökkenti az ammónia felszívódását a
bélből, ezért véd a hepatikus encephalopathia kialakulásával szemben (lásd
májvédők!). Mellékhatásként flatulenciát, abdominális diszkomfortot okozhat.
Egyéb ide tartozó szerek a szorbitol, a mannitol és a glicerin → mind oralis, mind
rectalis adás esetén hashajtó hatásúak, emellett ezek a vegyületek iv. adva, mint
ozmotikus diuretikum is használatosak.
• „balanced” PEG → polietilén-glikol + izotóniás elektrolit oldat → a cukor komponens
aktív ozmotikus hashajtó, amely ionokkal (NaSO4, NaCl, KCl) együtt adva
biztonságosan alkalmazható, mivel nem okoz jelentős intravascularis folyadék és
elektrolit eltolódást → elsősorban akut hashajtásra használják műtétek vagy
endoscopos beavatkozások előtt → hátránya, hogy a kellő hatáshoz gyors oralis
bevitelre van szükség (2-4 óra alatt 2-4 liter folyadékot kell meginni), ez a betegek
számára kellemetlen lehet. További előnye, hogy nem okoz hasi görcsöket és
puffadást.
Bélfal izgatók: Hatásmechanizmusuk nem teljesen tisztázott, feltételezik, hogy részben az epithelre
gyakorolt direkt hatásuk révén gátolják a víz és az ionok felszívódását, másrészt az enteralis neuronok
izgatása révén fokozzák a bél motilitását → nem kizárt, hogy hatásuk annak köszönhető, hogy egy
korlátozott, enyhe gyulladást provokálnak a nyálkhahártyában. Hashajtó hatásuk 6-8 óra után
jelentkezik, melynek erőssége jelentős (4-8x) individuális eltéréseket is mutathat
• difenil-metán származékok → szintetikus anyagok
o fenolftalein → egy része felszívódik, majd epével újra kiválasztódik → 2-3 nap
múltán is van hashajtó hatása. Ma már ritkán alkalmazzák, mivel potenciális
cardiotoxikus hatású, illetve állatkísérletekben nagyobb dózisban carcinogén
jellegűnek bizonyult. Mellékhatásként előfordulhat víz- és elektrolitvesztés, illetve
a vizelet rózsaszínű lesz.
o bisacodyl (Dulcolax, Stadalax)→ előbbihez hasonló hatású
o nátrium-pikoszulfát (Guttalax) → cseppek formájában adagolva a bélben a
baktériumok hatására aktiválódik, majd ingerli a nyálkahártyát
• antrakinon-származékok → számos növényben megtalálható természetes vegyületek →
alapvázuk az antranol-glikozid, melyből a bélbaktériumok hatására szabadul fel az aktív
hatónyag, a monoanthron (emodin) → lokális irritáló hatás révén purgatívak. Ilyen
növények például a rebarbaragyökér, vagy a szennalevél (Tisasen). Tartós alkalmazásuk a
nyálkahártya feketés pigmentációját okozza (melanosis coli)
• ricinusolaj → a Ricinus communis magvából sajtolt színtelen olaj → a vékonybélben
hidrolízis során ricinolsav kelektkezik belőle, mely fokozza a perisztaltikát → erős hatása
miatt főként egyszeri, akut hashajtásra használják, tartósan alkalmazva dehidrációt
okozhat. Egyéb mellékhatása, hogy a méhsimaizmot kontrahálja, ezért terhességben
kontraindikált.
Egyéb szerek:
• lubiproston → prosztanoid származék, a vékonybélben lévő 2-es típusú Cl-csatornát aktiválja,
ezáltal a bélnedv szekrécióját váltja ki → bélmotilitás fokozódik. Tartós obstipációval járó
állapotok, és az IBS obstipáns formájának kezelésére alkalmas.
Alapfogalmak:
Abúzus: A pszichotrop szerekkel történő visszaélést jelenti → a szer nagy dózisban, az előírtnál
sűrűbben történő, önkezű adagolása, mely rendszerint nem orvosi célú, hanem a tudat, a fizikális és
pszichés állapot, és a hangulat befolyásolására irányul → attól függően, hogy egy adott szer milyen
mértékben képes azonnali kielégülést, eufóriát, jó érzést kiváltani, meghatározható annak
veszélyessége, a kábítószerek ezen tulajdonságát abúzuspotenciálnak nevezzük → ebből a
szempontból a heroin a legveszélyesebb, ez okoz a legkönnyebben hozzászokást. A jelenleg
elterjedt abúzusszereket farmakológiai szempontból tudjuk csoportosítani:
• kábító fájdalomcsillapítók → fő indikációjuk a fájdalomcsillapítás, a heroin kivételével
gyógyszerként is alkalmazzák őket
• KIR-i depresszánsok → nyugtatók, altatók, szorongásoldók, melyek az egyik leggyakrabban
felírt gyógyszercsoport, továbbá ide sorolandó még az alkohol is, mely hazánkban
köztudottan a vezető „drognak” minősül
• KIR-i stimulánsok → ide tartozik: amphetamin és származékai, a kokain, a koffein & a nikotin
• pszichedelikumok, hallucinogének → az érzékelésre, gondolkodásra, hangulatra hatnak →
LSD, meszkalin, PCP, ketamin
• kannabinoidok → az előbbihez hasonló hatású marihuana, hasis tartozik ide
• inhalánsok → ipari oldószerek, festékek, ragasztók gőzének belélegzése, „szipuzás”
Dependencia: A használt szerrel szemben kialakult függőség, tágabb értelemben azt jelenti, hogy az
egyén nem tud a szer nélkül élni → alapvetően két formája van:
• fizikális → a szer abbahagyása elvonási tünetek, ún. absztinencia-szindróma kialakulását
eredményezi, mely akár halálos mértékű is lehet → csak a tartós használat kapcsán alakul ki,
egyfajta negatív megerősítésként hat → a kellemetlen tünetektől való félelem miatt a
szerhasználó ismételten a droghoz nyúl
• pszichés → a drogkereső magatartásban nyilvánul meg → a függő folyamatosan a megfelelő
minőségű és mennyiségű drog megszerzésére törekszik, akár lopás, rablás vagy gyilkosság árán
is → ezalatt személyisége átépül, családját, barátait elhagyagolja, életét teljes egészében a
szerhasználat tölti ki. Kialakulásában az agy jutalmazási (reward) rendszere áll → a szer
használata aktiválja a mesolimbicus dopaminerg pályarendszert → ez a középagy ventrális
tegmentalis areajától indul és a nucleus accumbensben végződik → valamennyi dependenciát
okozó szer dopamin felszabadulását váltja ki ezen a területen, ez felelős a használatot követő
eufória, „well-being” érzés kialakulásáért, így egyfajta pozitív megerősítésként hatva ismételt
droghasználatra ösztönzi az egyént. A jelenség molekuláris hátterében a G-proteinhez kapcsolt
receptorok, ionotrop ioncsatornák és a neurotranszmitterek metabolikus rendszere is részt
vesz.
Meg kell még említeni ennek kapcsán az ún. keresztdependencia jelenségét is → ennek lényege, hogy
azonos vagy hasonló hatásmódú gyógyszerek egymást képesek helyettesíteni, és fenntartani a
dependens állapotot → ugyanakkor az egyik szer a másik által okozott elvonási tüneteket is
mérsékelni képes. A jelenség gyakorlati alkalmazása a methadon szubsztitúciós terápia, melyet az
opioid addiktok leszoktatásában vetnek be (lásd ott!)
Addikció: Olyan súlyos függőségi állapot, melyben a fizikális és a pszcihés dependencia egyszerre van
jelen → a függő az ismert veszélyek ellenére ismételten a szerhez nyúl → kialakulását számos tényező
befolyásolja, úgy mint az egyén vulnerabilitása (mennyire hajlamosít a személyisége a szer
kipróbálására) és életkora, a szociális körülmények, és természetesen maga a kábítószer jellege is.
Tolerancia: A szer tartós használata kapcsán kialakult hatácsökkenés → ismételt adagolás esetén a
farmakológiai hatás fokozatosan csökken, így ugyanakkora effektus eléréséhez egyre nagyobb
dózisok adása szükséges, a dózis-hatás görbe jobbra tolódik el → kialakulását illetően több formája
van:
• intrinsic (veleszületett) → genetikailag meghatározott, hogy az egyén milyen mértékben
szenzitív az efféle hatásokra, és hogy milyen reakciót váltanak ki belőle a szerek
• szerzett → a használat során alakul ki
o farmakokinetikai → a szer metabolizmusának felgyorsulása miatt, a drog a saját
lebontását serkenti, azáltal, hogy indukálja az ezt katalizáló enzimrendszert
o farmakodinámiás → a szerevezet adaptációja révén, mellyel a szer hatását kompenzálni
igyekszik → receptorszám, enzimaktivitás megváltozása
o tanult → felsőbb agyi központok működése révén tudatosan csökkenthető a szer hatása
A használt szereket korábban nem a farmakológiai jellegük, hanem az egyénre gyakorolt hatásai
alapján osztályozták, ez a besorolás jelenleg már vitatható:
• kemény drogok → általában véve azok, melyek tartós használata súlyosan veszélyezteti az
egyént, megakadályozza a társadalomba, a családba való beilleszkedését, képtelenné teszi a
tanulásra és a munkára, ezentúl súlyos addikciót eredményez → ide tartozik a heroin, a
kokain, a morphin és annak analógjai
• lágy drogok → kevésbé váltanak ki függőséget, a pszichés dependencia gyakori ugyan, de a
fizikális elvonási tünetek gyengék → ide tartoznak a szedatívumok, az alkohol és a
cannabinoidok
Újabban kategóriát jelent az ún. designer drog elnevezés → ezek olyan új pszichoaktív szerek,
melyek szerkezetileg valamely illegális drogra hasonlítanak, bár attól kémiailag némileg eltérnek,
többségében nem bevizsgált szerek → azért is különösen veszélyesek, mert összetételük ismeretlen
és változó lehet, az emberi szervezetre gyakorolt rövid- és hosszútávú hatásairól pedig nem áll
rendelkezésre elegendő adat → általában partidrogként használják őket. Teljeskörű nyilvántartásuk
nehézkes, mivel gyakorlatilag hetente kerülnek piacra újabb származékok, a jelenleg hatályos
jegyzéküket és a velük végezhető tevékenységeket a folymatosan frissülő, ún. C-lista foglalja
magába.
Központi idegrendszeri depresszánsok: Ezen csoport tagjai gyakran kerülnek orvosi indikációkban
használatra, elsősorban alvászavarok, szorongásos betegségek kezelésére használják őket → abúzus
céljából ennél nagyobb adagot alkalmaznak, sőt gyakran alkohollal együttesen veszik be őket a hatás
növelése érdekében, tovább növelve ezzel a súlyos KIR-i depresszió veszélyét. A szerek hatásuk
tekintetében nagyon hasonlóak, a különbség a terápiás indexükben van, ugyanis a BDZ-k dózis-hatás
görbéje laposabb, így csak sokkal nagyobb adagban okoznak súlyos intoxikációt, mint a barbiturátok
(lásd ott!)
• benzodiazepinek → közülük elsősorban a rövidebb hatástartamú szerek elterjedt abúzusszerek,
de a hosszú hatástartamú, viszont gyors hatáskezdetű diazepam és lorazepam is gyakran
használt ilyen célokra → bár gyakran használják őket szuicid szernek, önmagukban még nagy
dózisban sem váltanak ki halálos mértékű légzésdepressziót, viszont pl. alkohollal együttesen
már ennek is nagy az esélye. Túladagolásuk jellegeztesen szűk pupillákkal, nystagmussal,
diplopiával, aluszékonysággal, renyhe reflexekkel, felületes és lassú légzéssel jár. Az akut
túladagolás kezelésének eszköze a flumazenil, mely a BDZ-ek specifikus antagonistája, iv. adott
0,2-0,4 mg-os dózisban valamennyi hatást képes antagonizálni, de ismételt adásra szükség
lehet rövid hatástartama miatt (lásd ott!). Tartós használatuk kapcsán erős dependencia
fejlődik ki, ezért hirtelen elhagyásuk súlyos elvonási szindrómát vált ki → szorongással, fény- és
hangérzékenységgel, görcsökkel, hyperreflexiával jár, hányással, hyperpyrexiával jár.
Az elvonási szindróma és a függőség kezelésének módja a szubsztitúciós terápia → ilyenkor, ha
egy rövid hatású szerrel történt a visszaélés, akkor azt egy hosszabb hatásúra cserélik, és ezen
stabilizálják a beteget, ha pedig alapból egy tartós hatású volt az abúzusszer, akkor azt
ismételten adják, de valamivel kisebb adagban → a fokozatos dóziscsökkentéssel 2-3 hét alatt
érhető el a gyógyszermentesség.
• barbiturátok → főleg a közepes hatástartamú secobarbital, amobarbital és pentobarbital
jelentős, ezeknek gyakorlatilag nincs már orvosi indikációjuk → a hatásuk az előbbihez hasonló,
a különbség, hogy önmagukban is képesek életveszélyes légzésdepressziót és comát létrehozni,
ezért túladagolásuk és az öngyilkosság is egyszerűbb (Jimmy Hendrix, Marilyn Monroe). A
túladagolás kezelésében a flumazenil nem használ, nincs specifikus antagonista vegyület, ezért
a legjobb módszer a szer eliminációjának a serkentése gyomormosással, forszírozott diurézissel
vagy a vizelet lúgosításával. Az absztinencia tünetei és kezelése a BDZ-kel egyezik meg.
• GHB (γ-hidroxi-vajsav) → A GABA bomlásterméke, a szervezetben is kis mértékben termelődik,
de funkciója egyelőre ismeretlen → drogként színtelen, szagtalan folyadék formájában
használják, melyet mások italokba csempésznek → röviddel az elfogyasztása után erős szedáció
és védekezésre képtelen állapot jön létre, ezért ilyenkor gyakori az áldozatok ellen elkövetett
nemi erőszak („date rape”) → a szer anterográd amnesiát okozó hatása miatt pedig erre
praktikusan nem is fog emlékezni az illető.
Indirekt paraszimpatomimetikumok
A paraszimpatikus izgatók olyan vegyületek, melyek a paraszimpatikus végződésnél szelektív módon
serkentik az ingerületáttevődést, így az Ach-hoz hasonló biológiai hatásokat váltanak ki → ez alapvetően
kétféle mechanizmus révén valósulhat meg:
• direkt izgatók → az Ach szerkezeti analógjai, melyek az effektorsejteken lévő muszkarinerg
receptorokhoz kötődnek
• indirekt izgatók → az Ach lebontását akadályozzák meg, azáltal, hogy gátolják a szinaptikus
résben lévő Ach-észteráz enzim működését → az endogén Ach hatását erősítik és teszik
tartósabbá (a részletes farmakológiai hatásokat lásd a megfelelő tételnél!) → hatásuk kiterjed
a KIR-e és a motoros véglemezre is
Ezen vegyületek jelentősége elsősorban toxikológiai, az egyetlen szer, melynek terápiás értéke
van, az ecotiophat → az előbbiekkel ellentétben lipidoldékonysága rossz, így a KIR-be nem jut
be, szelektív perifériás bénító → szemcseppként a glaucoma kezelésére használatos hosszú
hatású, erős gátlószer.
Obstipánsok
A széklet mennyiségét és konzisztenciáját elsősorban a folyadéktartalma határozza meg, ez pedig a
bevitel, a szekréció és a felszívódás függvénye → az első kettő durván 9 litert tesz ki, utóbbi pedig ezzel
jórészt egyensúlyt tart → amennyibben ezek a tényezők megváltoznak pathogenek, gyógyszerek,
neurohumorális mechanizmusok révén, úgy az egyensúly eltolódik, és vagy hasmenés, vagy székrekedés
alakul ki.
Az obstipánsok a hasmenést gátló szerek, melyek csökkentik a székletürítés gyakoriságát és
befolyásolják a széklet konzisztenciáját → a hasmenés definíció szerint kórosan híg széklet ürítését
jelenti, mely többnyire a szokásosnál gyakrabban történik (legalább napi 3-szor) és/vagy nagyobb
mennyiségű (napi 200g-nál több) széklet ürítésével jár → etiológiáját tekintve több formáját
különíthetjük el:
• ozmotikus hasmenés → a bélben fel nem szívódó, ozmotikusan aktív anyagok fogyasztása esetén
→ folyadékot kötnek meg, és azt a lumenben tartják → ez létrejöhet gyógyszerhatásra (ozmotikus
hashajtók!), de előfordulhat emésztési zavarok, pl. laktóz-intolerancia esetén is
• szekréciós hasmenés → a béllumen felé zajló kóros mértékű víz- és elektrolitáramlás okozza →
ilyen jön létre bakterális toxinok (E.coli, V.cholerae, S. enteritidis), vagy VIPoma esetén
• exsudatív hasmenés → a bélnyálkahártya fokozott permeabilitása valamely bélbetegség (colitis
ulcerosa, colontumor) miatt
• motoros hasmenés → kórosan fokozott perisztaltika a bélfal izgatása miatt
⇓
bármilyen eredetű hasmenésről is legyen szó, a kezelés tekintetében a legfontosabb a víz- és
elektrolitháztartás fenntartása, amely megfelelő összetételű folyadék pótlásával lehetséges → ez
történhet iv. infúzió, vagy ún. oralis rehidrációs oldat formájában (ennek egyszerű elkészítéséhez 1 liter
tiszta ivóvíz, 1 teáskanál só, 8 teáskanál cukor és 1 narancs leve szükséges) → ennek kiegészítésére
használható a gyógyszeres terápia → lehetőségei:
A féregfertőzések világszerte több mint 2 milliárd embert érintenek, de jelentős problémát elsősorban a
trópusi országokban jelentenek → a humán pathogén férgeket alapvetően 3 nagy csoportja sorolhatjuk:
• szalagférgek (Cestoidea) → közülük orvosi szempontból a legfontosabbak az Echinococcus és
a Taenia fajok
• mételyek (Trematodák) → ide tartozik a májmétely (Fasciola hepatica), a tüdőmétely
(Paragonimus westermani) és a vérmétely (Schistosoma) kórokozója. Ez a két csoport alkotja
együttesen a Laposférgek (Plathelmintes) törzset
• fonalférgek (Nematoda) → a leggyakoribb féregfertőzések ide tartoznak, pl. Ascaris
lumbricoides, Trichuris trichiura, Filaria fajok, Enterobius vermicularis, Strongyloides
stercoralis
⇓
általánosságban jellemző, hogy a férgek a bőrön vagy a szájon át jutnak be a szervezetbe,
majd különböző szövetekben telepedhetnek meg (bél, tüdő, máj, szem) → a fertőzött
egyén sokszor tünetmentes maradhat, de időnként a jellegeztes szöveti előfordulásnak
megfelelő klinikai tünetek jelentkezhetnek. A legtöbb féreg életciklusa meglehetősen
bonyolult, a teljes életciklusuk általában nem az emberben megy végbe, hanem szükségük
van egy köztigazdára is. További jellegzetesség, hogy egy időben akár több féregfertőzés
is előfordulhat szimultán jelleggel.
A kezelésben alkalmazott szerek vagy elölik a szervezetben lévő férgeket (féregölők), vagy eltávolítják
őket (féregűzők, féreghajtók) → a hatás helyét illetően lehetnek fel nem szívódó, csak lokális a bélben
ható szerek, de vannak szisztémásan alkalmazható vegyületek is → Magyarországon jelenleg csak 2
antihelmintikum van forgalomban, a mebendazol (Vermox) és a levamisol (Decaris), de ezek jórészt
lefedik az itthon előforduló férgességek jó részét.
Levamisol: Féregűző szer, pontos hatásmechanizmusa nem tisztázott, valószínű, hogy a férgek
neuromuscularis rendszerét károsítva paralízist idéz elő, így elősegíti a szervezetből való eltávozásukat
→ elsősorban horog- és orsóférgességben hatékony, rövid ideg tartó terápiában, sokszor csak egyszeri
dózisban adva. Speciális indikációját jelenti a daganatellenes használata→ 5-fluorouracillal kombinálva
az előrehaladott, Dukes C stádiumú colorectalis carcinoma adjuváns terápiájában használatos. Ebben az
indikációban súlyos mellékhatása, hogy agranulocytosist okozhat. Emellett immunmodulátor hatása is
van, korábban a rheumatoid arthritis kezelésében is alkalmazták, de ebben az indikációban ma már
elavult szernek számít.
Farmakokinetika:
abszorpció: Az etanol kémiailag egy kis molekulájú szerves oldószer, mely mind vízben, mind
apoláris anyagokban jól oldódik, így a biológiai membránokon is viszonylag gyorsan átjut → oralis
bevitel esetén felszívódása a gyomorban kezdődik meg, de a legnagyobb mennyiség a
vékonybélben szívódik fel, ennek sebességét a gyomortartalom nagyban befolyásolja → üres
gyomor esetén sokkal hamarabb zajlik le, és a plazmában mérhető csúcskoncentráció ilyenkor
akár kétszeres is lehet, mint telt gyomor esetén. A gyomornyálkahártyában működő alkohol-
dehidrogenáz hatására a felszívódott alkohol egy része már helyben elbomlik, ez némiképp rontja
az etanol biológiai hozzáférhetőségét → ennek az enzimnek az aktivitása nőkben alacsonyabb,
így bennük ugyanakkora bevitel mellett több alkohol szívódik fel.
Az alkoholfogyasztásnak vannak egyéb, extrémebb formái is, ilyen például az ún. „eyeballing”
(szembe történő öntés), az alkoholba áztatott tampon felhelyezése, vagy a „butt chugging”
(végbélbe történő bejuttatás) → amellett, hogy az etanol felszívódása nagyobb mértékű ezen
esetekeben, jóval veszélyesebb is a lokális irritáló hatás miatt.
disztribúció: Lipidoldékonyságánál fogva a teljes víztérben megoszlik, bejut a KIR-be, átjut a
placentán és kiválasztódik az anyatejbe is → egy átlagos ital (15g alkohol, ami megfelel egy doboz
sörnek, vagy 1,5 dl bornak) körülbelül 0,3g/l, vagy másképpen 0,3‰ vérszintet eredményez →
ebben a tekintetben is eltérés van a két nem között, ugyanis nőkben a teljes víztér valamivel
kisebb, így ugyanakkora mennyiségű alkohol nagyobb koncentrációt tud elérni. Az elméletben
elérhető véralkoholszint kiszámítására az ún. Widmark-formulát használják → ez egy
matematikai képlet, mely a testtömeg, a teljes víztérfogat, a metabolikus ráta és a standard
italok száma alapján becslést ad az alkohol csúcskoncentrációjára → ezt az értéket véralkohol-
koncentrációnak (angol rövidítés szerint BAC) nevezik, és többnyire mg/dl formában adják meg.
metabolizmus: Az alkohol lebontása a májban történik oxidáció révén, melyet több
enzimrendszer is képes katalizálni:
tiokináz
Az etanol hatásai:
akut hatások:
• centrális hatásai a BAC-érték függvényében alakulnak ki
o 50-100 mg/dl → nyugtató, feszültségoldó hatás, a legtöbb ember ezt az érzést
kellemesnek találja → javul a kedélyállapot, oldódnak a gátlások, ugyanakkor
megjelenik a szedáció és a reflexek lassulása
o 100-200 mg/dl → mozgáskoordinációs zavar, szédülés, beszédzavar, ataxia, nystagmus
o 200-300 mg/dl → emesis, stupor
o 300-400 mg/dl → eszméletvesztés, coma
o >500 mg/dl → halálos intoxicatio → cardiovascularis és respiratorikus depresszió a
direkt gátló hatás miatt → ehhez társul a hőszabályozás felborulása, ugyanis a bőrerek
dilatációja miatt fokozódik a hőleadás, a töményebb alkohol italok pedig egy hamis
melegérzetet teremthetnek a tápcsatorna felső részén → mindez a hidegérzékelés
csökkenéséhez vezet, ami hamar kihűlést eredményez (az alkoholista hajléktalanok
körében ez nagyon gyakori halálok a téli időszakban). Az akut túladagolásnak nincs
specifikus kezelése, szóba jöhet intubáció az aspiráció kivédése és a légzés biztosítása
céljából, emellett fenn kell tartani a megfelelő testhőmérsékletet, vércukorszintet. Az
idegrendszeri szövődmények megelőzésére thiamin infúzió adható
• cardiovascularis rendszeren hatva a vérnyomást csökkenti a perifériás erek tágítása révén,
emellett a szívizomra gyakorolt direkt hatásai miatt a kontraktilitást csökkenti, és megnöveli
az arrhythmiák veszélyét
• GI tractuson belül az irritáló hatás miatt akut gastritis jöhet létre, mely gyomortáji
fájdalommal és savas refluxxal társul
• a vércukorszintet kezdetben megemeli, majd idővel csökkenti a glükoneogenezis gátlása miatt
• fokozódik a vizeletelválasztás, mivel az etanol gátolja az antidiuretikus hormon hatását
• a nemi vágy megnő, ugyanakkor erekciós problémákat és csökkent orgazmust okoz
• a méhsimaizomzatot elernyeszti → korábban a fenyegető koraszülés megelőzésére híg
alkoholos infúziót is használtak
dependencia: A tartós használat mind pszichés, mind fizikális dependencia kialakulását okozza → a
kialakuló elvonási szindróma valamennyi drog közül az egyik legintenzívebb, potenciális életveszélyes
lehet → az utolsó fogyasztást követően 12-72 órán belül jelentkezik → tünetei: láz, tachycardia,
epileptiform görcsök, agresszió, izzadás, hányinger, tremor, szorongás, mentális funkciózavar.
Legsúlyosabb formáját az ún. delirium tremens jelenti, mely az alkoholbetegek kb. 5%-ában
jelentkezik → ez egy akut pszichotikus szindróma, melyre szenzoros túlérzékenység, hallucinációk
(jellegzetesen a beteg fehér egereket lát maga körül), vegetatív izgalmi tünetek, cardiovascularis
zavarok és tónusos-klónusos görcsök jellemzőek →hátterében feltehetőleg az NMDA receptorok
számának és érzékenységének a hirtelen emelkedése áll → igen magas mortalitású még manapság is
→ kezelése: hosszú hatástartamú BDZ-ek, antikonvulzív szerek (topiramat, phenytoin), clonidin, híg
alkoholos infúzió.
A krónikus alkoholbetegség kezelésének lehetőségei:
• disulfiram → a fentebb említett okok miatt alkoholszenzibilizációt vált ki → többnyire sc.
implantátum formájában használják, így tartós hatású
• acamprosat → az etanol celluláris hatásait mimikáló vegyület, GABA-analóg, emellett
enyhe NMDA-gátló szer → mérsékli az elvonási tüneteket, csökkenti az ivás gyakoriságát
és a relapszus esélyét
• naltrexon → hosszú hatástartamú opioid receptor antagonista → csökkenti az alkohol
iránti vágyat, és a relapszus veszélyét is
• ondansetron → hányáscsillapító vegyület, mely csökkenti az alkoholfogyasztás
gyakoriságát, mennyiségét és az alkohol iránti vágyat
Metanol: Ipari detergensként használatos, az ezzel történő intoxicatio vagy öngyilkossági szándékkal,
vagy véletlen expozíció kapcsán történik → nagyon erős méreg, legelőször a retinát károsítja, ahol
látászavart (jellegzetes ún. „hóvihar látást” produkál → a mérgezettek arról számolnak be, hogy fehér
hópelyheket látnak lefelé szállni), és akár végleges vakságot is okozhat → ezt követően hányinger,
epileptiform görcsök jelentkeznek, végül pedig légzésdepresszió, coma áll be. A KIR-i hatásai
gyengébbek, mint az etanolé, nem lehet vele részegséget provokálni, másrészt a halál hamarabb
bekövetkezik, mint ahogy a centrális hatások kifejlődnének.
Lipidoldékonysága még az etil-alkoholhoz képest is jobb, még a bőrőn át is képes felszívódni, ezért
fontos a mérgezett egyén dekontaminációja (ruha levétele, bőr megtisztítása). Metabolizmusában
ugyanúgy a fent említett enzimek vesznek részt, a metanol először formaldehiddé, majd hangyasavvá
bomlik, ez utóbbi nagyon erős savi karakterű vegyület, ez felelős a mérgezés kapcsán kialakult súlyos
metabolikus acidosisért.
Intoxicatio kezelése:
• etanol infúzió → a két vegyület verseng egymással az ADH enzim kötőhelyéért, így
megfelelően nagy dózisban a metanolt képes leszorítani → nagyjából 1‰ véralkoholszint
szükséges az enzim telítéséhez, ilyenkor a metanol metabolizmusa gyakorlatilag megszűnik →
ezt a koncentrációt az etanol metabolikus rátájának megfelelően órankénti 7-10g etanol
pótlásával lehetséges fenntartani
• fomepizol → ADH enzim gátlása
• Na-bikarbonát infúzió alkalizálás céljából
• légzéstámogatás
• hemodialízis → akkor indikált, ha a metanol koncentrációja a vérben meghaladja az 50 mg/dl
értéket → ez a módszer ugyanakkor az etanolt is eltávolítja
Élettani hatások:
• az érrendszerre kifejtett hatása kettős, a splanchnikus területen, a tüdőben és a meningeális
ereken vasocontrictor hatású, ugyanakkor az endothel sejteken keresztül hatva NO
felszabadulást vált ki, így lokálisan értágító hatással bír, emellett fokozza az érpermeabilitást
• a thrombocyták aggregációját elősegíti
• a GI tractus motilitásának fő szabályozója, oralis irányban kontrakciót (5-HT4), aboralis
irányban relaxációt (5-HT3) vált ki, így előrehaladó, propulzív mozgásokat eredményez
• a szövetek között felszabadulva részt vesz a gyulladás tüneteinek kialakításában, köztük a
nociceptorok ingerlés révén a fájdalomérzet kiváltásában is
• a KIR-i hatásai sokrétűek, hatására a kognitív funckiók javulnak, részt vesz a külvilági ingerek
percepciójában, viselkedésbeli változásokat okoz, emellet szabályozza az étvágyat és a
testhőmérséklet kontrollját is → túlzott jelenléte a motoros aktivitás irányába tolja el az
egyensúlyt, szorongást, hallucinációkat, agresszív magatartást és szexuális hiperaktivitást vált
ki → emiatt egyes pszichiátriai kórképekben fontos szerepet tulajdonítanak a szerotonin
neurotranszmisszió zavarainak. Mivel az agybaképes melatoninná is átalakulni, ezért részt
vesz az alvás-ébrenlét szabályozásában is.
Egyéb szerek: Nem receptoriális szinten hatnak, hanem befolyásolják a szerotonin szintézisét,
metabolizmusát vagy visszavételét.
• fluvoxamin, fluoxetin, citalopram → szelektív szerotonin-visszavétel gátlók, megnövelik az
interneuronális szerotonin koncentrációt → jelenleg az elsőként választandó szerek a depresszió
kezelésében, annak valamennyi formájában hatásosak (lásd ott!)
• dexfenfluramin, sibutramin → előbbi egy szerotonin release serkentő, míg utóbbi egy visszavétel
gátló → az obesitas terápiájában használatos szerek, centrálisan a hypothalamusban hatva
étvágycsökkentő hatásúak (lásd ott!) → a dexfenfluramin már nincs forgalomban, mivel ritka,
súlyos mellékhatásként endocardialis fibrosist provokált a jobb szívfélben
• para-chloro-amphetamin → gátolja a triptofán-hidroxiláz és a DOPA-dekarboxiláz enzimeket, így
a szerotonin bioszintézisét akadályozza meg → nagyon neurotoxikus vegyület, az agyban képes
elpusztítania szerotoninerg neuronokat, ezért csak kivételes esetekben használják az inoperábilis
carcinoid tumorok kezelésében
Antituberculotikumok
A tuberculosis kezelésében alkalmazható gyógyszerek összesége → a TBC egy krónikus, granulomatosus
gyulladással járó fertőző megbetegedés, mely gyakorlatilag bármely szervet megtámadhat, de az esetek
nagy részében tüdőt érinti → itt egy IV-es típusú hiperszenzitivitási reakció során elsajtosodó
granulumok jönnek létre óriássejtekkel. Hátterében a Mycobacterium tuberculosis nevű saválló, pálca
alakú baktérium áll, mely cseppfertőzés útján emberről emberre is terjed, de mellette más, ritkább
speciesek is előfordulnak elsősorban az immundeficiens egyének között.
2011-ben világszerte közel 9 millió új, aktív TBC-s esetet regisztráltak, a fertőzés elsősorban a fejlődő
országokban jelent igazán nagy problémát, itt a mai napig jelentős mortalitású megbetegedés → a
kezelése során több terápiás problémával is szembesülünk:
• a baktérium speciális sejtfalszerkezete és lassú, intracelluláris növekedése miatt a
hagyományos AB-ok nagy része hatástalan, ezért csak speciális szerekkel lehet a kórokozót
eliminálni
• a kezelés időtartama legalább 6 hónap, de egyes esetekben akár évekig is elnyúlhat →
alapvetően két fázisa van: az első az ún. intenzív szak, ilyenkor az EC térben nagy számban
jelen lévő baktériumok elpusztítása zajlik, majd ezt követően jön a stabilizációs fázis, amikor
is jórészt az IC térben lévő, lassan vagy intermittálóan osztódó baktériumok eliminálódnak →
az eltérő fázisokban más-más szerek hatékonyak
• a kezelés során minden esetben 3-4 antituberculotikum kombinációját használják, ezzel is
növelve a terápia hatékonyságát és a rezisztens törzsek megjelenésének esélyét → ennek
ellenére a rezisztens mutánsok száma egyre inkább nő
• a hosszú kezelés és a több egyszerre alkalmazott szer miatt a mellékhatások igen gyakoriak,
ez sokszor limitálja a terápiát
mellékhatások:
• legfontosabb a fent említett hepatitis, mely dózisfüggő módon jelentkezik, de
együttes alkoholfogyasztás vagy rifampicin használatával esélye megnő →
sárgasággal, májtáji fájdalommal, hányingerrel jár, ezek jelentkezése esetén a terápiát
azonnal félbe kell szakítani
• másik fontos mellékhatása a perifériás neuropathia és a KIR-i toxicitása, melynek
hátterében az áll, hogy az INH szerkezeti analógja a B6-vitaminnak, így tartós adagolás
során vitamindepléció jöhet létre → ezek a mellékhatások B6 adásával csökkenthetők
• egyéb nem kívánt hatás lehet még az allergiás reakció kialakulása lázzal, kiütésekkel.
mellékhatások:
• hepatitis → INH-val vagy alkohollal együtt megnő a valószínűsége → a betegek
májműködését folyamatosan ellenőrizni kell a terápia alatt
• akut influenza-szerű tüneteket okozhat akkor, ha heti 3 alkalomnál ritkábban
adagolják
• GI tünetek
• könnyűlánc proteinuria
Pyrazinamid: A harmadik szer az elsővonalbeli terápia esetén → legnagyobb terápiás értéke, hogy
lerövidíti a terápia hosszát, ha az előbbi két szer mellett alkalmazzák. Pontos hatása nem tisztázott,
feltételezik, hogy a sejtmembránt vagy a mikolsavon keresztül a sejtfal felépülését gátolja → savi pH
mellett aktívabb, ezért elsősorban a TBC-s cavernák széli részein lévő baktériumok ellen hatékony,
aktiválódásához a kórokozó pyrazinamidáz enzime szükséges. Oralisan adva jól felszívódik, szöveti
megoszlása jó, exkréciója a vesén keresztül történik. Mellékhatásként ritkán ez is májkárosodást
okozhat, de gyakoribb ennél a nem köszvényes eredetű poliarthralgia, mely a betegek 40%-ában
megjelenik. Emellett hyperuricaemiát is okoz, mivel kompetitív módon gátolja a húgysav tubuláris
szekrécióját.
Streptomycin: Aminoglikozid AB, manapság viszont csak a TBC ellen használatos, kizárólag
kombinációban a többi elsővonalbeli szerrel, rezisztencia esetén → a fehérjeszintézist gátolja a 30S
alegységen hatva, legnagyobb hátránya, hogy oto- és nephrotoxikus hatású (részleteket lásd az AB-
oknál!).
Másodvonalbeli szerek: Csak speciális esetekben, rezisztencia, elégtelen terápiás válasz vagy az
előbbi szerek kapcsán megjelent súlyos mellékhatások esetén jönnek szóba → többnyire csak erre
specializálódott centrumokban használják őket szoros felügyelet mellett.
• ethionamid → az INH analóg vegyülete, tulajdonságai és mellékhatásai is jórészt átfednek →
előfordulhat kis mértékű keresztrezisztencia a szerek között
• capreomycin → az aminoglikozidokkal rokon vegyület, hasonlóan fehérjeszintézist gátló
hatása van → multirezisztens TBC esetén im. injekció formájában adják
• cycloserin → sejtfalszintézist gátló vegyület, szerkezetileg D-alanin analóg → számos
baktérium ellen hatásos, de a gyakorlatban csak TBC elleni hatását használják ki →
legfontosabb mellékhatása, hogy a KIR-be jutva dózisfüggő módon pszichiátriai
mellékhatásokat (pszichózist, tremort, konvulziókat) provokálhat → emiatt terjedt el a
„psycho-serin” elnevezés. A tünetek együttesen adott B6-vitaminnal csökkenthetők
• fluoroquinolonok → elsősorban a moxifloxacint használják közülük, atípusos törzsek ellen is
hatékony tud lenni → az egyik legfontosabb szer rezisztencia esetén, de csak kombinációban
használatos (ha ez ellen is rezisztencia alakul akkor, ún. kiterjesztett drogrezisztens (XDR)
törzsről beszélünk)
• linezolid → szintetikus oxazolidinon származék, a fehérjeszintézist gátolja → az MDR törzsek
ellen is hatékony → hátránya, hogy hosszú távú terápia esetén erős csontvelő szuppressziót
és neuropathiát okoz.
• rifabutin → a rifampicin analóg vegyülete, azzal megegyező antituberculotikus hatással →
előnye, hogy kevéssé enziminduktor, ezért elsősorban HIV fertőzött betegek TBC infekcióinak
kezelésében használják, ilyenkor ugyanis fontos, hogy az antivirális szerekkel ne alakuljon ki
interakció
• rifapentin → az előbbihez hasonló szer, de heti 1x adagolás is elegendő belőle
15. tétel
Helyi érzéstelenítők
Na-csatornák szerkezete: A csatorna egy 3 alegységből (α, β1, β2) felépülő nagyméretű
glikoprotein, melynek legfontosabb részét az α alegység jelenti → ez egyetlen hosszú polipeptid
lánc, amely 4 homológ doménből áll, és mindegyik domén 6 transzmembrán hélix szerkezetű
szegmentumot tartalmaz → ezekből az S4 szegmens a csatorna feszültségszenzora (minden 3.
aminosav pozícióban pozitív töltésű lizint vagy argninint tartalmaz), magát az ionvezető pórust
pedig az S5-S6 szegmensek képezik. A helyi érzéstelenítők kötőhelye a csatorna S6
szegmentumának intracelluláris részén található, itt a szerek egy elektrosztatikus akadályt
képeznek, amivel teljesen elzárják az ionpórust és felfüggesztik Na-permeabilitást.
A β alegységek a kapuzási kinetikát módosítják, valamint befolyásolják a csatorna expresszióját.
⇓
A fentiekből látszik, hogy a hisztamin hatásai meglehetősen sokrétűek, az élettani
fontosságán túl számos betegség kialakulásában is kulcsszerepe van → I. típusú
hiperszenzitivitási reakció (asthma, rhinitis allergica, gyógyszerallergiák); peptikus
fekélybetegség; carcinoid szindróma; hisztamin-típusú fejfájás.
Ezentúl részt vesz bizonyos KIR-i funkciók, úgymint a táplálékfelvétel, ADH-szekréció,
fájdalomérzés szabályozásában is → ezek elsősorban mint mellékhatások jelentkeznek a
terápia kapcsán.
2. generációs szerek: Modernebb szerek, legnagyobb előnyük, hogy nem jutnak át a vér-agy
gáton, és jóval szelektívebbek a H1-receptorra, ezért mellékhatásspektrumuk sokkal kedvezőbb
→ nincs szedatív és antimuszkarinerg hatásuk.
Legfontosabb képviselőik:
• loratadin (Claritine), desloratadin (Lordestin, Aerius), cetirizin (Zyrtec), levocetirizin
(Zilola, Cezera) → az elsőként választandó szerek allergiás tünetek esetén, mind
szisztémásan, mind helyileg szemcsepp vagy orrspray formájában használatosak →
mérséklik az orrfolyást, a viszketést, a tüsszögést, a szemtüneteket és a bőrkiütést.
Legfőbb indikációjukat az allergiás rhinitis és conjunctivitis, valamint az urticaria
jelenti, ilyenkor napi egyszeri adagolás is elegendő, mivel a szerek hatástartama
meghaladja a 24 órát. Anaphylaxia esetén csupán adjuváns szernek számítanak, hiszen
ott az erélyesebb, azonnali hatású adrenalin és szteroid választandó elsőként.
• terfenadin, astemizol → ezek a szerek parciális agonista hatással rendelkeznek a szív
H2 receptorain, emellett képesek gátolni a HERG-gén által kódolt K-csatornát is, így
jelentős arrhythmogén hatásuk van → plazmaszintjük hirtelen emelkedése
ventricularis tachycardia kialakulását okozhatja, főleg ha más CYP enzimen
metabolizálódó szerrel együtt adják őket → emiatt manapság már ritkán használt
szerek
Ezen terápiás hatások mellett az ACE-gátlóknak vannak ún. pleiotróp hatásai is, melyek egyfajta
kedvező mellékhatásként foghatók fel:
• javítják a kognitív funkciókat → ennek hátterében a P-anyag és az encephalinok
mennyiségének növekedése áll, melyek memóriajavító hatásúak
• hangulatjavító hatás → részben az encephalinok, részben az endorphin szint hirtelen
megnövekedése miatt
• inzulinérzékenyítő hatás → a kialakuló hyperkalaemia miatt az inzulin elválasztása
fokozódik → ennek köszönhető hatékonyságuk diabetes mellitus és metabolikus
szindróma esetén → csökkentik a diabetes incidenciáját a magas kockázatú
betegekben, emellett a már meglévő betegség esetén csökken a szövődmények
gyakorisága
osztályozás: Bár valamennyi ACE-gátló alapvető farmakológiai hatása és indikációs köre hasonló,
a kémiai a szerkezetük alapján mégis hagyományosan három nagyobb csoportba sorolhatjuk
őket:
• kéntartalmú vegyületek → szerkezetükben –SH csoportot tartalmaznak, ide sorolható
valamennyi ACE-gátló prototípus vegyülete, a captopril (Tensiomin) → ennek a
vegyületnek jellegzetessége, hogy nem prodrug, tehát önmagában is aktív → 12,5
vagy 25 mg-os dózisban oralisan adva hatása gyorsan kifejlődik, alkalmas a
hypertoniás krízis kezelésére → ez az adag óránként ismételhető, a vérnyomást
fokozatosan csökkenti az agylágyulás veszélye nélkül
• karboxil-csoportot tartalmazó vegyületek → szöveti támadáspontú szerek, ezért
valamivel hatékonyabb vérnyomáscsökkentők, emellett lipofil jellegük miatt jól
diffundálnak az atheroscleroticus erek falába is → ide tartozik az enalapril (Ednyt,
Renitec), a ramipril (Tritace), a lisinopril (Lisopress, Lisonorm), a perindopril (Coverex-
AS). Valamennyi szer prodrug, a felszívódást követően a májban észterázok hatására
alakulnak át aktív vegyületté → kivételt képez a lisinopril, mely a captoprilhoz
hasonlóan önmagában is aktív. A szerek eliminációja a vesén keresztül történik.
• foszfortartalmú vegyületek → legfontosabb képviselője a fosinopril (Monopril,
Fosinogen) → az előbbiektől eltérően eliminációjában a vese és a máj fele-fele
arányban vesz részt, így csökkent vesefunkció esetén előnyösebb ezt választani
mellékhatások: Viszonylag jól tolerált szerek, a jelentkező nem kívánt hatások általában enyhék
és ritkán fordulnak elő:
• leggyakoribb a száraz köhögés, mely a betegek 5-20%-ban jelentkezik, többnyire a
kezelés első hat hónapjában, nőkben valamivel gyakoribb → hátterében a
megnövekvő bradykinin szint áll, mely a légutak irritatív receptorait ingerli, ez kínzó
köhögést eredményez → időnként annyira rosszul tolerálják a betegek, hogy a terápia
megszakítására van szükség
• más antihypertensivumokkal együtt alkalmazva jelentősebb vérnyomáscsökkenés
alakulhat ki → ilyenkor kisebb dózisokat kell használni
• hyperkalaemia → többnyire csak csökkent vesefunkció vagy más K-megtakarító
diuretikum mellett jelentkezik
• angioneuroticus oedema → ritka, a betegek kb. 0,1-0,5%-ában jelentkezik a terápia
első hetében → hátterében szintén a bradykinin szint emelkedése áll, ez ugyanis
lokálisan vasodilatatiot és permeabilitás-fokozódást vált ki → többnyire az ajkak, a
nyelv duzzanatával és légúti obstrukcióval jelentkezik
• kétoldali a. renalis stenosis esetén akut veseelégtelenséget provokálhat, ennek
hátterében a vese mikrocirkulációjára gyakorolt hatása áll → ilyenkor kontraindikált a
használata
• teratogén hatás → a 2. és a 3. trimeszterben bizonyítottan fejlődési
rendellenességeket okoz, ezért terhesség esetén tilos az adása
• extrém ritkán ízérzékelési zavarokat, neutropeniát és hepatotoxicitást okozhat
Angiotenzin-receptor blokkolók: Szelektív módon gátolják az AT1 receptor, így az összes ezen
kifejeződő hatást is → magát a keringő AT II szintet nem befolyásolják, annak kötődését eltolják az AT2
irányába, ennek elméletben a receptor jellegéből adódóan kedvező terápiás hatásai lennének, de ez
jelenleg még nem bizonyított. Bár indikációs körül megegyezik az ACE-gátlóékkal, hatásuk nem jobb
azokénál, sőt a tanulmányok szerint hosszú távon nem befolyásolják a cardiovascularis betegségekből
adódó hospitalizációt és mortalitást. Két legfontosabb képviselőjük a losartan (Cozaar) és a valsartan
(Diovan, Valsacor), ezek olyan hypertoniák kezelésére is alkalmasak, melyek más antihypertensiv
terápiára nem reagálnak → ebbe a csoportba tartozik még az irbesartan (Aprovel), a candesartan és a
telmisartan (Micardis).
Gyakorlati szempontból a legnagyobb előnyük, hogy nem emelik a bradykinin szintet, így az ebből adódó
kellemetlen mellékhatások sem jelentkeznek („köhögésmentes ACE-gátlók”) → ACE-intolerancia esetén
ezek az elsőként választandó szerek. A bradykinin szint emelkedésének elmaradása viszont hátrányos is,
mivel ezáltal annak vérnyomáscsökkentő hatása sem jelentkezik. Egyéb mellékhatásai és
kontraindikációi az ACE-gátlókéval egyeznek meg.
Direkt renin inhibitorok: Elméletben több lehetőség lenne a renin hatásainak kivédésére, úgymint a
renin ellenes antitestek, a proreninek és az angiotenziogén-analógok, de terápiásan csak ez utóbbi
csoport került használatra → legfontosabb származék az aliskiren, mely az angiotenzinogénnel
kompetitív módon képes a renin aktív centrumához kötődni meggátolva ezzel az AT I képződését →
mivel nem peptid természetű analóg, ezért szájon át is alkalmazható, indikációs körét a hypertonia (ACE-
gátlókkal vagy AT1-receptor blokkolókkal együtt adva szinergista hatású) és a cardialis decompensatio
jelenti.
16. tétel
⇓
a hypothalamicus és a hypophysealis hormonok felhasználásnak alapvetően 2 indikációja van:
egyrészt a diagnosztikus vizsgálatok, mellyel az adott tengely funkciója vizsgálható, másrészt a
szubsztitúciós terápia hormonhiány esetén
Növekedési hormon (GH) tengely:
Pajzsmirigy tengely:
Adrenális tengely:
CRH: A corticotrop sejtekre hatva fokozza a POMC gén expresszióját, ezáltal megnő a
proopiomelanocortin szint → ez egy prekurzor fehérje, melyből többszöri proteolítikus hasítás
révén ACTH, β- és γ-lipotropin, valamint MSH képződik. A CRH elválasztása stressz hatására
fokozódik. Alkalmazása: CRH-teszt → 1 µg/kg CRH iv. adását normálisan az ACTH és a kortizol
szint emelkedése kíséri → Cushing-kór esetén mindkettő meredeken emelkedik, míg ectópiás
hormonszekréció esetén ez nem látható.
Gonadotropin tengely:
GnRH: A gonadotrop sejteken hatva az LH és az FSH szekrécióját serkenti → fontos, hogy hatása
kétféleképpen érvényesülhet: pulzatilis szekréció mellett serkentő hatású, mert ez a gonadotrop
sejteken up-regulációt vált ki, viszont a folyamatos, nem pulzatilis jellegű kiáramlása a GnRH-
receptorok számának csökkenését váltja ki, ami a gonadotrop sejtek deszenzitizációját okozza →
LH és FSH csökkenés
LH: A nőkben ovulációt kiváltó és corpus luteumot fenntartó hatása van, ezentúl serkenti a theca
sejtek androgéntermelését. Férfiakban a here Leydig-sejtjeihez kötődik és a tesztoszteron
szintézisét fokozza.
FSH: Nőkben a petefészek folliculus sejtjeihez kötődik, ahol fokozza a tüszők érését, valamint a
granulosa sejtek aromatáz aktivitását. Férfiakban a Sertolli-sejteken és a spermatogoniumokon
vannak receptorai, nélkülözhetetlen a spermatogenezishez.
Más néven ergot alkaloidok → az anyarozs nevű tömlősgomba (Claviceps purpurea) által termelt
természetes vegyületek → hatásuk meglehetősen összetett, alapvetően α-antagonisták, de
rendelkeznek α1-receptor parciális agonista, továbbá szerotonin receptor agonista/antagonista és
dopamin agonista hatásokkal is → ugyanakkor, ha a vegyületeket kémiai úton hidráljuk, az így kapott
„dihidro” származékok már erőteljesebb α-blokkolók. Az ide tartozó vegyületeket még ma is sokféle
indikációban használják:
• ergometrin (ergonovin) → erőteljes tónusos méhkontrakciókat okoz, ezért alkalmas a szülést
követően a vérzés csillapítására, és a placenta megszületésének serkentésére (Ergam
belsőleges csepp néven használják a nőgyógyászatban). Fontos megjegyezni, hogy a szülés
megindítására szigorúan tilos használni, ugyanis az ilyenkor bekövetkező tartós
méhkontrakció a placenta véráramlását rontja, és a magzat elhalhat (korábban a nem kívánt
terhességek megszüntetésére is használatos volt, de olyan erős ischaemiát hozott létre a
méhben, hogy az már az anya életét is veszélyeztette). Mellékhatásként coronaria spasmust
okoz, ami anginát provokálhat, így coronaria betegekben kontraindikált használata).
• ergotamin → szerotonin agonista hatása miatt alkalmas a migrén tüneti kezelésére. Hasonló
hatásokkal bír a dihidroergotamin és a methysergid is, ez utóbbi inkább a rohamok
profilaxisára alkalmas
• bromocriptin → dopamin receptor agonista hatású, használatos a Parkinson-kór
kezelésében, illetve az elsőként választandó szer hyperprolactinaemia kezelésében (a
tuberoinfundibularis rendszeren hatva gátolja a prolaktin elválasztását)
Valamennyi anyarozs alkaloid érszűkítő hatással rendelkezik, ezért közös mellékhatásként hypertensiot
és perifériás ischaemiát, Raynaud-szindrómaszerű tüneteket okoznak, emiatt ilyen állapotokban
kontraindikált a használatuk → tartós alkalmazásuk olyan erős vasoconstriciot hoz létre, hogy a végtagok
keringése károsodik, amely akár száraz gangraena kialakulásához vezethet, ezt a toxikus tünetet
ergotizmusnak nevezik (a középkorban az anyarozzsal fertőzött gabona fogyasztása esetén gyakran
előfordult, akkoriban Szent Antal-tüzének hívták a betegséget).
kezelés: A migrén terápiájában alkalmazott szereket alapvetően két csoportra oszthatjuk: akut,
rohamoldó szerek és profilaktikus szerek
rohamoldó kezelés:
• analgeticumok → hagyományos, nem szteroid gyulladáscsökkentők, nem
minden esetben hatásosak → célszerű olyan szereket használni, melyek hatása
kellően erős, és viszonylag gyorsan szívódnak fel, leggyakrabban ibuprofen,
diclofenac, naproxen vagy metamizol használatos erre a célra. Ezeket a
szereket gyakran kombinációs készítmény formájában használják, MO-n két
ilyen szer van forgalomban, a Quarelin (metamizol + drotaverin + coffein) és a
Kefalgin (aminofenazon + ergotamin + coffein).
• antiemeticumok → a rohamot kísérő hányinger csillapítására →
metoclopramid vagy domperidon
• „triptánok” → a leghatékonyabb rohamoldó kezelés → ezek a vegyületek 5-
HT1D receptor (szerotonin) szelektív agonistái, csökkentik a trigeminalis rostok
preszinaptikus végződéseiből felszabaduló neuropeptidek mennyiségét, ezáltal
mind a gyulladást, mind az extravasatiot mérséklik → alapvegyületük a
sumatriptan (Imigran), manapság ennek hosszabb hatástartamú származékait,
az eletriptant és a zolmitriptant használják → nemcsak tabletta, hanem a
gyorsabb felszívódás érdekében sc. injekció és orrspray formájában is
kaphatóak. A vegyületek kisebb mértékben képesek az erek 5-HT1B
receptorához is kötődni, elsősorban a coronáriákon, és ott összehúzódást
váltanak ki → ez a hatás károsodott endothel esetén még kifejezettebb, így
ischaemiás szívbetegség esetén kontraindikált a szerek adása.
Antianginás szerek
farmakológiai hatások: Erős, szelektív értágító hatással bírnak, mely alapvetően 3 ponton
érvényesül:
• coronaria dilatatio → egyaránt tágítják a nagyobb supepicardialis ereket és az
intramuralis kisereket is, így jelentősen javítják a subendocardialis régió vérellátást is
→ nagy előnyük, hogy a collateralis erek tágítása révén a szűkült érszakasz mögötti
ischaemiás terület is elegendő mennyiségű vért kap (más a helyzet pl. a szintén
koszorúér tágító dypiridamol esetén, ilyenkor ugyanis a collateralis erek nem tágulnak,
így a vér „elfolyik” ép szívizom felé → ez az ún. coronaria-steal jelensége, mely tovább
rontja az ischaemiás területek vérellátottságát)
• venodilatatio → a postcapillaris venulák tágítása miatt a szívbe beáramló vér
mennyisége csökken, így csökken a szív előterhelése, a végdiasztolés nyomás és a
kamrafal feszülése, mely végső soron tovább javítja a subendocardialis régió
vérellátását, másrészt csökkenti a szív oxigénigényét
• a terápiás dózisban alkalmazva nincs hatással az artériákra, mivel bennük a denitrációt
végző enzimek aktivitása alacsonyabb, mint a vénás oldalon, nagyobb dózisban viszont
már az artériák is tágulnak, mely az afterload csökkentése révén szintén mérsékli a
szív munkáját
Az elsőként használt vegyület a gliceryl-trinitrát, vagy más nevén a nitroglicerin volt, melyről
enzimatikus úton 3 NO képes lehasadni → a denitráció sebessége gyors, ezért hatása gyorsan
kialakul, viszont kevéssé tartós → elsősorban az akut anginás rohamok kezelésére szolgál, nyelv
alatti tabletta (Nitromint, Nitrolingual) formájában 0,5-1 mg-os dózisban 2-3 perc alatt kifejti
hatását, mely nagyjából 30 percen keresztül tart → mind a stabil, mind a Prinzmetal-angina
kezelésében hatékonyak. Létezik transdermalis tapasz (Nitroderm, Nitro-Dur) és aerosol
(Nitromint aerosol) kivitelben is, előbbi alkalmas lehet a rohamok megelőzősére is, mivel
egyenletes hatóanyag-felszabadulást biztosít akár 24 órán át is, míg utóbbi szintén csak akut
esetben használható.
Ebbe a kategóriába sorolhatók még az isosorbid-mononitrát (Olicard, Isospan, Rangin) és -
dinitrát vegyületek is → ezek szintén enzimatikus NO-donorok, viszont a denitrációs
koefficiensük kicsi, ezért hatásuk ugyan lassabban áll be, de sokkal tartósabb → preventív céllal
használhatók tabletta vagy spray formájában.
mellékhatások:
• leggyakoribb mellékhatásuk a fejfájás kialakulása, mely az agyi és a meningeális erek
hirtelen tágulata miatt alakul ki, olykor migrénes rohamot is képesek provokálni → a
fejfájást többnyire az arc kipirulása és szédülés kíséri
• nagy dózisban adva súlyos hypotensiot, tachycardiát, collapust váltanak ki
• nitráttolerancia → a tartós nitrátterápia kapcsán fellépő hatáscsökkenés, mely a
terápia eredményességét nagyban korlátozhatja → háttere nem egészen világos,
okozhatja a mitokondriális-aldehid-dehidrogenáz aktivitásának csökkenése, az
intracelluláris –SH depléció miatti guanilát-cikláz aktiváció csökkenése vagy a reaktív
oxigén-intermedierek felhalmozódása → ennek megelőzése érdekében tilos a több
napon át tartó nitrátterápia vagy a 24 órás tapasz felhelyezése, helyette intermittáló
kezelést kell alkalmazni → csak tünetek esetén, vagy prevenció során naponta max. 2x
adagolás szükséges
β-blokkolók: Az előbbihez hasonló módon negatív chronotrop, dromotrop és inotrop hatásaik révén
csökkentik a szív oxigénigényét, valamint általában véve mérséklik a szimpatikus tónust → valamennyi
anginában hatásosak, kivéve a vasospasticusat, ezt ugyanis ronthatják is → ennek oka, hogy a
coronariákon lévő β2-receptorok gátlásával vasoconstrictiot okoznak. Az előbbi szerekkel ellentétben a
tanulmányok szerint a betegek hosszú távú mortalitását is csökkentik. (további részletek a megfelelő
tételben!)
Újabb antianginás szerek:
A pajzsmirigy follicularis sejtjeiben két alapvető fontosságú hormon termelődik, a trijód-tironin (T3) és a
tiroxin (T4) → mindkettő nélkülözhetetlen szereppel bír a magzat szomatikus és idegrendszeri
fejlődésében, a szervezet alapanyagcseréjének szabályozásában és a homeosztázis fenntartásában →
mind túltermelésük, mind hiányuk súlyos következményekkel jár.
A konverzió képlettel:
Hypothyreosis: A keringő hormonok szintjének csökkenése, vagy hatásuk elmaradása miatt kialakuló
pajzsmirigy-elégtelenség → attól függően, hogy hol van a károsodás, több formáját különböztetjük meg:
• primer → a pajzsmirigyet érintő rendellenességek miatt alakul ki → leggyakoribb endogén
oka a Hashimoto-thyreoiditis, de hátterében állhat a túlműködés miatt elvégzett műtéti vagy
radiojód-abláció is → alacsony T3 és T4 szinttel, viszont magas TSH-val jár
• szekunder → hypophysis elégtelenség miatt (destruáló adenoma, trauma, műtét)
• tercier → hypothalamicus elégtelenség (gyulladás, vérzés, trauma, magzatvíz-embólia)
• perifériás → a hormonreceptor defektusa miatt elmaradó hatás normális hormonszintek
mellett
Bármi is legyen az ok, a tünetek jellegzetesek: száraz bőr, hajhullás, obesitas, myxoedema, letargia,
fáradékonyság, szellemi teljesítőképesség csökkenése, amenorrhea, bradycardia, hypotonia,
hyperlipidaemia, anaemia. A hypothyreosis végső stádiuma a mxyoedemás coma, mely
potenciálisan életveszélyes szövődményekkel járhat, ilyenkor intenzív osztályos szupportív terápia
és nagy adagú iv. hormonkészítmény adása szükséges.
A gátlószeres terápia Basedow-kór esetén nem jelent biztos megoldást, az esetek felében a terápia
elhagyása utána a betegség recidivál → ilyenkor a választandó kezelést a radiojód-terápia vagy a
műtét jelenti → előbbi esetén 131I izotópot adnak a betegnek, melyet a pajzsmirigy szelektíven
felhalmoz → itt az izotóp β-sugárzást bocsát ki, amely a környező pajzsmirigy-szövetet elpusztítja.
A műtét során a pajzsmirigy teljes állományát sebészileg távolítják el. Mindkét módszer élethosszig
tartó hypothyreosist okoz, ezért utána szubsztitúciós terápia szükséges.
Antiarrhythmiás szerek
A nodalis szövetek esetén némiképp másként zajlik az akciós potenciál kialakulása → ezekre a
sejtekre jellemző, hogy nem rendelkeznek stabil nyugalmi membránpotenciállal, hanem ún.
pacemaker aktivitásuk van, spontán automáciát mutatnak → ennek eredményeképpen jöhet
létre a spontán lassú diasztolés depolarizáció (pacemaker-potenciál), melynek hátterében a
lassú, befelé vezető ún. „funny” Na-áram áll → ahogy a membránpotenciál egyre inkább
depolarizálódik, először a T-, majd később az L-típusú feszültségfüggő Ca-csatornák nyílnak meg,
az ezeken beáramló Ca-áram lesz felelős az akciós potenciál felszálló száráért → mivel a Ca
ezeken keresztül viszonylag lassan áramlik be, ezért a felszálló szár meredeksége jóval elmarad a
szívizomsejtekétől, az akciós potenciál kialakulása lassabb → ezt követi a K-csatornák megnyílása,
mely a nodalis szöveteket repolarizálja, a membránpotenciál értéke visszaesik a nyugalmi -60 mV
értékre.
I. osztály: Na-csatorna gátló, vagy más néven depolarizáció gátló szerek → membránstabilizáló
hatással bírnak, a szívizom feszültségfüggő Na-csatornáihoz kötődve gátolják az ingerület
kialakulását és terjedését. A csoporton belül az eltérő elektrofiziológiai hatások miatt még három
alcsoportot különítünk el:
• I/A osztály → nem szelektív gátlószerek, egyaránt képesek a szívizom Na- és K-csatornáit
gátolni, hatásuk éppen ezért kettős → gátolják a depolarizációs fázist, ezáltal megnyúlik az
akciós potenciál, a QRS-komplex pedig kiszélesedik, másrészt a repolarizáció időtartamát
is növelik, így a QT-intervallum is megnő. Az ide tartozó szerekre ún. lassú leválási kinetika
jellemző, ami azt jelenti, hogy a kötődés után Na-csatornákról való leválása a diasztolé
idején, tehát nyugalmi helyzetű csatornák esetén is lassú, így gátló hatásuk már nyugalmi
szívfrekvencia mellett is jelentős → a gátlás a szívfrekvencia növekedésével párhuzamosan
nő, ezt a szerek use-dependens, frekvenciafüggő hatásának nevezik. A legfontosabb szer
ebben a csoportban a quinidin, de ide tartozik még a procainamid, a disopyramid, az
ajmalin és a prajmalin is
• I/B osztály → szelektív Na-csatorna gátlók, így a repolarizációt nem gátolják, sőt kissé
rövidítik is, ezáltal az egész akciós potenciál hossza is rövidebbé válik → kinetikájuk eltér
az előbbi szerekétől, ugyanis gyors leválású kinetikával képesek kötődni a csatornákhoz,
így normális időtartamú diastole alatt szinte teljesen leválnak, ezért nyugalmi
szívfrekvencia mellett gátló hatásuk nem érvényesül, tachycardia esetén viszont
jelentőssé válik. Másik fontos sajátságuk, hogy az inaktív Na-csatornákhoz nagyobb
affinitással kötődnek, kiválóan alkalmazhatók ischaemiás szívizom esetén, ahol a sérült
izomrostokból kiáramló kálium miatt a sejtek depolarizált állapotban vannak →
alkalmasak a postinfarctusos kamrai arrhythmiák megelőzősére. Legfontosabb képviselőik
a lidocain, a mexiletin és a phenytoin.
• I/C osztály → az I/A-hoz hasonló nem szelektív gátlószerek, viszont repolarizáció gátló
hatásuk nem jelentős → lassú leválási kinetikát mutatnak, normál szívműködés mellett is
érvényesül gátló hatásuk, a QRS-t kiszélesítik → ide tartozik a flecainid és a propafenon
II. osztály: β-receptor blokkolók → a szimpatikus tónus csökkentése révén hatnak, a szívre
negatív chronotrop, dromotrop és inotrop hatással bírnak, ezáltal mind a supraventricularis,
mind a kamrai frekvenciát csökkentik, fő indikációjukat az olyan supraventricularis tachycardiák
(SVT) jelentik, melynek hátterében a fokozott szimpatikus tónus áll (hyperthyreosis,
sinustachycardia, phaeochromocytoma) → a tanulmányok kimutatták, más szerekkel ellentétben
bizonyítottan élettartam-növelő hatásúak. Az ide tartozó szerek vagy nem szelektív (propranolol,
pindolol) vagy β1-szelektív gátlószerek (metoprolol, bisoprolol, atenolol)
III. osztály: K-csatorna blokkolók, vagy más néven repolarizáció gátlók → legfontosabb
elektrofiziológiai hatásuk a repolarizációs fázis megnyújtása, ezáltal az effektív refrakter periódus
és az akciós potenciál időtartamát is nyújtják, az EKG-n a QT-intervallumot növelik → hatékonyak
reentry arrhythmiák esetén, az egyirányú blokkot kétirányúvá alakítják át. A két legfontosabb ide
tartozó szer a sotalol és az amiodaron → előbbinek a fentiek mellett jelentős β-blokkoló hatása
is van, ezért indikációját jelentik a SVT-k is, ugyanakkor repolarizáció nyújtó hatása miatt jelentős
proarrhythmiás hatása is van. Az amiodaron szintén egy kevert hatású szer, mely gyakorlatilag
valamennyi arrhythmia formában hatékony tud lenni, viszont jelentős mellékhatásai miatt
alkalmazása korlátozott (részleteket lásd a megfelelő tételben!)
IV. osztály: Ca-csatorna gátlók → a feszültségfüggő, L-típusú csatornák use-dependens gátlása
révén hatnak, arrhythmia ellenes hatásukban a leglényegesebb a SA- és az AV-csomóra gyakorolt
hatásuk → lassítják a spontán diasztolés depolarizációt, negatív chronotrop és dromotrop
hatással bírnak → ilyen célra csak a diltiazem és a verapamil használható, a DHP-ek nem
hatékonyak (lásd ott!).
V. osztály: Valamennyi egyéb antiarrhythmiás hatással is bíró szer heterogén csoportja → ide
tartozik az ivabradin, a digoxin, a magnézium, az atropin és a catecholaminok.
Lidocain:
hatásmechanimzus: I/B. osztályba tartozó szelektív Na-csatorna blokkoló szer, nagyobb
adagban az idegek Na-csatornáit is gátolja, így helyi érzéstelenítő hatásokkal bír → az
előbbiekkel ellentétben gyors leválási kinetikájú, így fiziológiás szívfrekvencia mellett nem
gyakorol jelentős hatást a depolarizációs fázisra, viszont tachycardia esetén erőteljes
gátlószer („use-dependens” hatás) → az akciós potenciál időtartamát nem nyújtja, hanem
inkább rövidíti. Másik fontos jellemzője, hogy az inaktív Na-csatornákhoz nagyobb
affinitással kötődik → sérült szívizomban a depolarizált állapot miatt a csatornák nagy
része inaktív, ezért ezen a területen kifejezetten érvényesül a gátló hatása → az
ischaemiás myocardiumban a lassú ingerületvezetést korrigálja az akciós potenciált
rövidítő hatásával, ezért csökkenti a reentry kialakulásának valószínűségét → legfőbb
indikációját emiatt az AMI után kialakult ventricularis arrhythmiák kezelése jelenti,
ilyenkor az elsőként választandó szernek minősül. A nodalis szövetekre nincs hatással,
ezért supraventricularis arrhythmiák kezelésére nem alkalmas.
farmakokinetika: Oralisan gyakorlatilag hatástalan (3%-os biohasznosulás), mert bár a GI
tractusból jól felszívódik, de a májban gyorsan metabolizálódik, ezért csak iv.
alkalmazható (1m/kg dózisban).
A lidocainnal teljesen megegyező hatásmechanizmusú, viszont oralisan is hatékony szer a
mexiletin (Ritalmex), ennek biohasznosulása 90% körül, így csaknem teljes mértékben
felszívódik („oralis lidocain”).
mellékhatások: Az egyik legkevésbé toxikus szer, proarrhythmiás hatása gyakorlatilag
nincs, és a betegek is jól tolerálják → mellékhatásokkal csak túladagolás esetén kell
számítani, ilyenkor érzészavar, szédülés, görcsök, légzésbénulás léphet fel
A mexiletin mellett ebbe a csoportba tartozik még a phenytoin (Epanutin) is, melyet elsősorban,
mint antiepilepsziás szer használnak → antiarrhythmiás hatásai a lidocainéval egyeznek meg, fő
indikációját a digitalis intoxicatio kapcsán fellépő kamrai arrhythmiák kezelése jelenti.
Amiodaron (Cordarone): Hagyományos III. osztályú szer, de hatásmechanizmusa alapján
inkább kevert típusúnak minősül → a legszélesebb spektrumú antiarrhythmiás szer, gyakorlatilag
valamennyi ritmuszavar kezelésére alkalmas, terápiás használatát azonban jelentősen
korlátozzák súlyos extracardialis mellékhatásai → manapság elsősorban akkor használják, ha más
szer hatástalannak bizonyul.
hatásmechanizmus: Akut és krónikus alkalmazás mellett eltérő hatása van
• akut hatás:
o frekvenciafüggő módon, gyors leválási kinetikával gátolja a feszültségfüggő
Na-csatornákat (I/B. osztály) → csak magasabb frekvencia mellett
érvényesül gátló hatása, emellett az inaktív csatornákhoz is képes kötődni,
így sérült szívizomban is gátolja a depolarizációt
o gátolja az L-típusú Ca-csatornákat (IV.osztály), így bradicardizáló és AV-
átvezetést lassító hatású
• krónikus hatás:
o kamrai repolarizáció gátlása, így a QT-intervallum megnyúlik (III. osztály) →
ennek ellenére korai utódepolarizációk viszonylag ritkán alakulnak ki, így
csekély proarrhythmiás hatása van
o gátolja az α- és β-adrenerg receptorokat → hypotoniát és bradycardiát okoz
A III. osztályba tartozó szer még a sotalol is → a vegyületnek két izomerje van: a D-sotalol K-
csatorna gátló hatású, míg az L-sotalol β-blokkoló → antiarrhythmiás szerként a két vegyület
racém keverékét használják, így mindkét hatása érvényesül → legfontosabb hatása, hogy a K-
csatornák gátlása miatt a repolarizációt megnyújtja, így az akciós potenciál időtartama jelentősen
megnő (QT-intervallum hosszabb lesz) → ez elsősorban a Purkinje-rostokon érvényesül, csak
kisebb mértékben hat a pitvari és kamrai munkaizomrostokra. A repolarizációt nyújtó hatásából
adódik a szer legveszélyesebb mellékhatása, ugyanis magasabb vérszintek mellett korai
utódepolarizációt válthat ki, ami pedig torsades des pointes típusú ritmuszavart generál. A β-
blokkoló hatása miatt a szívfrekvenciát csökkenti, és nyújtja az AV-átvezetési időt.
Indikációját a supraventricularis arrhythmiák jelentik.
kóros állapotok:
• a mineralokortikoidok túltermelésével járó állapotot hyperaldosteronismusnak
nevezik, melynek alapvetően két típusa van, primer és szekunder. Előbbi esetén
legtöbbször a zona glomerulosa sejtjeiből kiinduló jóindulatú hormontermelő
adenomáról van szó, ezt az állapotot Conn-szindrómának nevezik. Utóbbi esetén olyan
alapbetegség áll a háttérben, mely aldoszteron hiperszekréciót vált ki, leggyakrabban
pangásos szívelégtelenség, májcirrhosis, nephrosis szindróma, a. renalis stenosis vag
jelentős folyadékvesztés. Tünetei: hypertonia, hypokalaemia, metabolikus alkalosis,
fejfájás, izomgyengeség, görcsök.
• az aldoszteron (és kortizol) hiánya mellékvesekéreg-elégtelenség kapcsán alakulhat ki
→ ennek primer formáját Addison-kórnak, vagy más néven perifériás adrenális
insufficientiának nevezik, ez leggyakrabban (70%) autoimmun adrenalitis
következménye, de hátterében állhatnak granulomatosus gyulladással járó
betegségek (sarcoidosis, TBC), destruáló daganatok vagy örökletes szindrómák is. A
másodlagos elégtelenség hátterében hypophysist érintő betegségek állnak. Vezető
tünetei: gyengeség, fáradékonyság, étvágytalanság, súlyvesztés, hasi fájdalom,
orthostaticus hypotonia, hiperpigmentáció (a negatív feed back kiesése miatt fokozott
POMC termelődés), bőrszárazság.
farmakológiai hatások:
• metabolikus hatások → alapvetően katabolikus hatású hormon, a tápanyagraktárakat
elsődlegesen mobilizáló hormonok (catecholaminok, GH, glukagon) hatását azáltal
támogatja, hogy biztosítja a katabolikus folyamatok enzimatikus hátterét → ezáltal felerősíti
és meghosszabbítja az akutan ható hormonok hatását → ezt a glükokortikoidok permisszív
hatásának nevezik
o hyperglycaemizáló hatás → csökkenti a perifériás szövetek glükózfelvételét
és-fogyasztását, valamint a májban serkenti a glükoneogenezist → mindezzel
az inzulin hatásának ellenkezőjét váltja ki, a vércukorszintet emeli
o lipolitikus hatás → permisszív hatást gyakorol a cAMP-dependens lipáz enzim
működésére → a zsírraktárakból felszabaduló szabad zsírsavak és glicerin
energiaforrást biztosít, valamint szubsztrátját képezi a glükoneogenezisnek →
ezzel az energiaigényes szöveteket védi az éhezéssel szemben. A
kortizoltöbblet esetén a lipolitikus hatás csak bizonyos anatómiai területeken
jelentkezik, elsősorban a végtagokon, ami a zsírszövet redisztribúcióját
eredményezi (lásd a mellékhatásoknál).
o proteolitikus hatás → fokozza az izomszövet lebontását, és gátolja az
aminosavak izomfehérjékbe történő beépülését → negatív
nitrogénegyensúlyt teremt
• cardiovascularis hatások → a szimpatikus idegrendszer szívre és erekre gyakorolt hatásának
a felerősítésén keresztül hat → növeli az α-adrenerg receptorok denzitását, ezáltal
érzékenyíti a szív-érrendszert a katecholaminok hatásával szemben, fokozza az arteriolák
tónusát és a szív kontraktilitását → mindez szükséges a normális tenzió fenntartásához, a
kortizol hiánya krónikusan alacsony vérnyomást, túlsúlya hypertensiot okoz
• víz- és sóháztartásra gyakorolt hatások → fiziológiás koncentrációban szükséges mind az
ADH, mint az ANP génjének átíródásához, ezáltal a normális víz- és nátriumdiurézishez,
többlet esetén viszont a mineralokortikoid receptoron keresztül hatva Na-retenciót, és
következményes vízvisszatartást eredményez, hypokalaemia és H-vesztés mellett
(aldoszteronszerű hatások)
• Ca- és csontanyagcserére gyakorolt hatás → csökkenti a Ca bélből történő felszívódását, és
fokozza a vesén keresztüli ürülését, ezáltal negatív Ca-egyensúlyt teremt, ami hajlamosít az
osteoporosis kialakulására. Ezentúl fokozza a RANK ligand expresszióját az osteoprogenitor
sejteken, így közvetett módon serkenti az osteoclast aktivitást.
• gyulladáscsökkentő hatás → ez az egyik legfontosabb, terápiásan is kihasznált hatása, több
ponton fejlődik ki:
o transzkripcionálisan emeli a lipocortin szintjét, mely a foszfolipáz A2 gátlását okozza
→ emiatt elmarad az arachidonsav membránból történő kihasítása, így mind a
COX, mind a LOX útvonal gátlódik
o csökkenti az NFκB transzkripciós faktor mennyiségét, így csökken a
proinflammatorikus citkokinek szintézise
o csökkenti a sejtadhéziós molekulák és a kemotaktikus faktorok szintjét, így
akadályozza a gyulladásos sejtek extravazációját
o csökkenti a fibroblastok proliferációját és kollagéntermelését, ezáltal a krónikus
gyulladás kísérő tüneteit mérsékli
Ebből látható, hogy a gyulladásos folyamatoknak mind a vascularis, mind a cellularis
fázisát képes meggátolni, ezért jóval erélyesebb és szélesebb spektrumú
antiinflammatorikus hatással bír, mint az NSAID-ok.
• immunszuppresszív hatás → gyakorlatilag mindenféle reakciót gátol, amely az
immunrendszer aktiválódásához vezet → ebbe beletartozik a MHC expresszió csökkentése,
az immunkompetens sejtek apoptózisának elősegítése, a T-lymphocyták interleukin mediált
aktivációjának és proliferációjának gátlása, valamint a B-sejtek Ig szintézisének csökkentése
• antiallergiás hatás → membránstabilizáló hatású, gátolja a hízósejtek és a basophil
granulocyták degranulációját
• pneumocytákra gyakorolt hatás → a kortizol nélkülözhetetlen a magzati tüdő fejlődéséhez,
elősegíti a II-es típusú pneumocyták surfactant termelését → hiányában újszülöttkori
respiratorikus distressz szindróma (IRDS) alakul ki. Fenyegető koraszülés esetén bevett
gyakorlat 2x15 mg dexamethason adása az anyának, ezzel is elősegítve a tüdő érését, így
megelőzhető az IRDS.
adagolási módok:
• oralis → valamennyi vegyület gyorsan és nagymértékben szívódik fel → indikációtól függően
különböző terápiás protokollok vannak érvényben, általában 0,1-2 mg/kg/nap dózisban
adagolják őket tabletta formájában, majd az adagot fokozatosan csökkentik a gyógyszer
teljes elhagyásáig. A kortizol szérumszintjének diurnális ingadozása miatt célszerű a szereket
a reggeli órákban bevenni, hogy ilyenkor érjük el a legmagasabb plazmakoncentrációt.
• intravénás → elsősorban krízisállapotokban jön szóba (pl. COPD akut exacerbációja,
autoimmun shub, akut mellékvesekéreg elégtelenség), amikor a cél a minél gyorsabb
szisztémás hatás elérése → gyakran alkalmaznak ún. lökésterápiát (pulzusterápia), amikor
3-5 napon keresztül napi 1 g szteroidot, elsősorban methylprednisolont adnak be
• topicalis → kenőcs vagy krém formájában bőrgyógyászati indikációkban → leggyakrabban a
közepesen erős triamcinolont és hydrocortison-butirátot (Locoid), az erős hatású
mometason furoátot (Elocom) és betamethasont (Diprosalic), valamint a nagyon erős
clobetasolt (Dermovate) alkalmazzák → a topicalis kezelés célja, hogy lokálisan magas
koncentrációt érjünk el anélkül, hogy jelentős mellékhatásokkal kelljen számolni, fontos
azonban tudni, hogy nagy felületek kezelése esetén a hatóanyagok felszívódása is
kifejezettebb lesz, így szisztémás hatások is kialakulhatnak
• inhalációs → aeroszol formában történő alkalmazás légúti gyulladásos betegségekben
• intraarticularis → ízületi eredetű gyulladásos betegségekben tartós hatású készítmények
időszakos adagolása
A fentiek miatt nem javasolt szteroidok adása fertőzések, fekélybetegség, diabétesz, hypertensio,
pszichiátriai kórképek, osteoporosis, glaucoma és terhesség esetén.
Ezek a mellékhatások változó mértékben tünetként jelentkeznek a kortiol túltermelésével járó
állapotokban, ezeket összefoglaló néven Cushing-szindrómának nevezik → ennek leggyakoribb okát a
hypophysis corticotrop sejtjeiből kiinduló, ACTH-t termelő jóindulatú adenoma áll (Cushing-kór), de
okozhatja ectópiás ACTH termelés, mellékvesekéreg-hyperplasia vagy daganat, illetve a kortizol
exogén túladagolása (iatrogén Cushing).
Néhány kivételtől eltekintve valamennyi NSAID három alapvető farmakológiai hatással bír:
• gyulladásgátlás (antiflogisztikus hatás) → a vasodilatatív hatású PGE2 és PGI2 képződésének
gátlása révén a gyulladás vascularis fázisát befolyásolják → mérséklik az oedemát és a
bőrpírt, viszont csak kevéssé hatnak a celluláris fázisra. A szerek gyulladáscsökkentő
hatásának hátterében feltételezhetően más mechanizmusok is állnak, többek között gátolják
a szuperoxid gyökök termelődését, csökkentik az érfal hisztamin iránti érzékenységét,
valamint membránstabilizáló hatással is bírnak.
• fájdalomcsillapítás (analgetikus hatás) → hátterében a nociceptív idegvégződések
érzékenységének csökkenése áll, mely szintén a gyulladás kapcsán felszabaduló E típusú
prosztaglandinok által mediált → az ún. minor fájdalomcsillapítók közé tartoznak, analgetikus
hatásuk jóval elmarad az opiodokétól, viszont a szokványos, gyulladásos eredetű fájdalmak
csillapítására alkalmasak → elsősorban enyhe, vagy közepesen erős ízületi és izomfájdalmak,
fejfájás, fogfájás csillapítására használatosak
• lázcsillapítás (antipyretikus hatás) → a láz egy akut fázis reakció, melynek hátterében a
felszabaduló IL-1 hőközpontra gyakorolt hatása áll → ez a citokin a hypothalamus
hőszabályozó központjában PGE2 termelődését indukálja, melynek hatására a központ „set-
point” értéke a normálisnál magasabb értékre emelkedik → mivel az NSAID-ok gátolják a
PGE2 képződését, ezáltal a lázat csillapítják
Már itt meg kell említeni, hogy van két fontos kivétel ebben az általános sémában → az egyik a
paracetamol, melynek nincs gyulladáscsökkentő hatása (ennek háttere pontosan nem tisztázott),
a másik pedig az acetil-szalicilsav, melynek a fentieken túl kifejezett thrombocyta aggregáció
gátló hatása van (irreverzibilisen gátolja a COX enzimet a thrombocytákban).
Az egyes NSAID szerek különböző mértékben képesek gátolni az enzim izotípusait → a fentiekből
belátható, hogy a COX-2 enzim szelektív gátlásával a gyulladásgátló hatás is szelektívvé tehető, anélkül,
hogy kedvezőtlen mellékhatások jelentkeznének → ezen alapulva születtek meg az ún. szelektív COX-2
gátló vegyületek („-coxibok”) → ezek a hagyományos NSAID szereknél nagyobb méretű molekulák, így a
szűkebb aktív centrummal rendelkező COX-1 enzimbe nem tudnak illeszkedni, gátló hatásuk csak a COX-
2-re terjed ki, azt mintegy 50x nagyobb mértékben képesek gátolni, mint a hagyományos szerek →
emiatt nagyon ígéretes gyógyszercsoportnak tűntek, viszont a tapasztalatok azt mutatták, hogy a
gyakorlatban mégsem váltak be → habár az ulcerogén hatásuk kedvezőbbnek bizonyult,
vesetoxicitásukban viszont nincs szignifikáns eltérés más NSAID-hoz képest, illetve kiderült, hogy
fokozzák a szívinfarktus kockázatát → ez utóbbi hátterében az áll, hogy míg az endothel sejtekben a
COX-2 gátlás miatt csökken a PGI2 termelődése, addig a thrombocyták tromboxán A2 termelése nem
változik, ez ugyanis elsősorban COX-1 mediált folyamat → ennek eredményeképpen egy lokális
thromboxán túlsúly alakul ki, melynek hatására az egyensúly a thrombusképződés irányába tolódik el.
Mindezek miatt a szelektív gátlószerek tartós terápiában való alkalmazása nem javallott, csak rövid ideig
használhatóak az NSAID szerekkel megegyező indikációkban.
Mellékhatások:
• ulcerogén hatás → a legfontosabb és leggyakrabban jelentkező adverz hatás → hátterében az
áll, hogy a PGE2 protektív szereppel bír a gyomor nyálkhahártyában, ugyanis hatására csökken
a savszekréció → a következményes savtúltengés miatt a nyálkahártya károsodik,
gyomorfekély, súlyos esetben vérzés alakul ki → ez a hatás a gyógyszert szedők akár 10%-
ában is kialakulhat, de gyakoribb azok körében, akik már eleve fekélybetegségben
szenvednek, vagy tartós NSAID kezelésre szorulnak (pl. krónikus ízületi megbetegedések).
A gyomorkárosító hatáshoz hozzájárulhat a szerek direkt irritatív hatása is → kémiailag a
legtöbb vegyület szerves sav, ezért a gyomor savas pH-ján nem ionizált formában vannak
jelen, így a mucosa sejtekbe könnyen bediffundálnak, ott viszont a magasabb pH hatására
ionizálódnak és így koncentrálódnak→ „ion-trapping”.
• vesekárosodás → a PG-ok szerepe a vesében szintén fontos, ugyanis befolyásolják a
mikrocirkuláció autoregulációs folyamatait→ hatásukra vasodilatatio jön létre az erekben,
amely a GFR-t növeli → NSAID-ok hatására a PG-ok ezen kompenzáló hatása elmarad, így a
renális vérátáramlás csökken → egészséges vesében ennek nincs számottevő
következménye, viszont ha a vese vérátáramlása valamilyen oknál fogva csökken
(hypovolaemia, szívelégtelenség, idős kor, májcirrhosis), akkor veselégtelenség fejlődhet ki.
Nagy dózisú, kombinációs NSAID készítmények tartós fogyasztása esetén ún. analgeticum
nephropathia alakul ki → ez egy krónikus tubulointerstitialis nephritis, mely papilla
necrosissal társul → a vese megkisebbedik, calcifikálódik, végül veseelégtelenség alakul ki →
hátterében feltételezhetően a tartós veseischaemia állhat.
• magzatkárosító hatás → a PG-ok részt vesznek a ductus Botalli nyitvatartásában, ezért
gátlásokkal a ductus idő előtt záródhat, ami a magzat halálához vezet → emiatt terhesség
idején kontraindikált a szerek használata. Ezt a hatásukat ugyanakkor terápiásan is ki lehet
használni, ugyanis ha a magzat koraszülött lesz, akkor a sebészi beavatkozás helyett
megpróbálható acetil-szalicilsav vagy indometacin adása a ductus zárásának céljából
• KIR-i mellékhatások → szédülés, fejfájás, fülzúgás
• cardiovascularis mellékhatások → só- és vízretenció alakulhat ki, mely oedemaképződéssel és
hypertoniával járhat → hátterében a PG-ok ADH gátló hatásának megszűnése áll
Ezek, mint általános mellékhatások jelentkezhetnek bármelyik NSAID szer alkalmazása mellett, de
mindemellett vannak egyéb, szerspecifikus mellékhatások is, ezek leírását lásd az egyes vegyületek
jellemzésénél.
4. Oxicamok: Erős gyulladásgátlók, hosszú felezési idővel bírnak, ezért naponta 1x alkalmazásuk
elegendő
• piroxicam → az Aspirinhez hasonló erősségű szer, de gyomorkárosító hatása nagyobb,
az esetek kb. 20%-ban okoz valamilyen GI panaszt → elsődlegesen, mint
antiflogisztikum használatos ízületi eredetű gyulladásokban
• meloxicam → jellemzője, hogy erősen szelektív COX-2 inhibitor, bár szelektivitása még
így sem éri el a –coxib vegyületekét → ennek ellenére manapság ez az egyetlen
preferált szelektív COX-2 gátló → még nagy dózisban sincs antithrombotikus hatása,
viszont jóval kevesebb GI mellékhatással jár használata
5. Pyrazolon-származékok:
• phenylbutazon → erős gyulladásgátló szer, viszont mellékhatásspektruma
kedvezőtlen, az indometacinnál is erősebb csontvelőtoxikus és ulcerogén hatású →
emiatt többnyire csak lokálisan, kenőcs formájában használatos égési sérülések,
felületes thrombophlebitis, mechanikus vagy kémiai bőrgyulladások kezelésében
• noraminophenazon (Algopyrin, Optalgin) → a vegyület másik neve a metamizol (nem
összekeverendő az antithyreotikus metimazollal!), ez az egyik legerősebb nem kábító
fájdalomcsillapító, emellett kifejezett lázcsillapító hatással bír, újabban csak vényre
kapható szer. Legfőbb indikációját a különböző eredetű fájdalmak és a láz jelenti,
nemcsak tabletta, hanem iv. injekció formájában is adható. Igen ritka, de súlyos
mellékhatásként agranulocytosist és convulsiokat okozhat.
6. Anilin-származékok: A különféle anilinvegyületek megtalálhatók az iparban használatos
festékekben → ezekről köztudott, hogy máj- és vesetoxikus hatással bírnak, emellett carcinogén
potenciáljuk is van → ez utóbbi a gyógyszerként használt származékoknál szerencsére már nincs
így, viszont a másik két hatás megjelenhet.
• phenacetin → önmagában már nem használatos, elsősorban magisztrális
készítményekban más szerekkel kombinálva használatos analgetikus szerként
• paracetamol (Panadol, Rubophen) → a phenacetin aktív metabolitja, másik neve
acetaminophen → nincs gyulladáscsökkentő hatása, viszont láz- és fájdalomcsillapítás
tekintetében az Aspirin alternatív szereként használható → elsősorban a gyermekkori
lázas állapotok kezelésére használják, valamint akkor, ha a szalicilátok adása valami
miatt kontraindikált. Legfontosabb mellékhatása a májkárosítás, mely elsősorban a
szer túladagolása esetén alakul ki (napi 4 g feletti dózis) → hátterében az áll, hogy
nagy dózisok mellett a paracetamol glükuronsavas konjugációja kimerül, helyette a
CYP enzimek által katalizált oxidáció során N-acetil-benzoquinon keletkezik belőle →
különösen igaz ez alkoholistákban, ahol a májkárosodás miatt a konjugációs aktivitás
eleve kisebb a normálisnál. Az N-acetil-benzoquinon nagyon reakcióképes metabolit,
reagál a májsejtekben található fehérjék szabad –SH csoportjaival, amely végül a
sejtek pusztulását okozza → kezdetben hányingerrel, hányással jár, majd 24 órán belül
a májkárosodás jelei is megjelennek (sárgaság, vérzékenység, ascites) → kezelés nélkül
végstádiumú májelégtelenség, coma alakul ki. A májkárosodás kivédésének
legfontosabb módja a megelőzés, ennek érdekében szigorúan be kell tartani a
paracetamol napi maximális dózisát (4g!), és azt is elosztva, szükség esetén 4 óránként
500 mg-os tabletta formájában kell adagolni, így a máj konjugáló kapacitása elegendő
lesz a szer eliminálásához. Ha már megtörtént a túladagolás, akkor a májkárosodás
kivédhető, ha szabad –SH csoportot tartalmazó szereket adunk, erre az acetilcisztein a
legalkalmasabb. A májelégtelenség fázisában mindenképpen intenzív osztályos terápia
szükséges.
A fentiekből látható, hogy az NSAID-oknak nagyon sokféle képviselője van használatban → fontos
megjegyezni, hogy jelenleg nincs olyan szer köztük, amely minden betegben, minden panaszra alkalmas
lenne, hanem nagy egyéni variabilitás áll fenn a szerek hatékonyságát illetően → a mostani javaslatok
szerint, 4 hét szükséges annak megítélésére, hogy egy adott gyógyszer hatásos-e vagy sem → ha ez idő
alatt nem tapasztalunk érdemi változást a beteg állapotában, úgy a dózis emelése helyett érdemes egy
másik típusú NSAID-val próbálkozni.
Egy másik nagyon fontos kérdés a biztonság, ennek megítéléséhez a gyógyszerválasztás előtt az alábbi
rizikófaktorokat kell figyelembe venni:
• életkor → azért fontos, mert 60-65 év felett a vese- és a májfunkció egyébként is romlik, nő a
GI események száma, valamint jelen lehetnek az NSAID kezelés kockázatát növelő comorbid
tényezők is (hypertonia, diabetes, szívelégtelenség) → idősebb korban emiatt célszerű a
rövidebb felezési idejű, gyorsabban kiürülő, ezáltal kevésbé toxikus szereket választani
• más gyógyszerek szedése → az NSAID-ok farmakokinetikájára jellemző, hogy erősen
kötődnek a plazmafehérjékhez, ezért más gyógyszereket (pl. antidiabetikumok,
anticoagulánsok) onnan leszoríthatnak, nem várt toxikus tüneteket eredményezve
• compliance → a klasszikus NSAID szereket hagyományosan a napi 3x1 sémában szokás
adagolni, az idősekben ez jobban rögzül, könnyebben megjegyzik
Pangásos szívelégtelenségben alkalmazott szerek
Definíció szerint a krónikus szívelégtelenség egy komplex klinikai szindróma, melyet bármilyen
funkcionális vagy strukturális cardialis rendellenesség okozhat, mely károsítja a kamrák szisztolés vagy
diasztolés funkcióját → diagnózisának felállítása 3 kritériumon alapul, melyből legalább kettőnek kell
teljesülnie:
• a szívelégtelenség típusos panaszainak és tüneteinek fennállása → legjellemzőbb a terhelésre
jelentkező nehézlégzés, a fáradékonyság és a folyadékpangás jelei (bokaoedema, ascites,
pulmonalis pangás)
• a szív funkcionális vagy strukturális rendellenességének objektív módszerrel történő
kimutatása → többnyire cardiomegalia, kóros echogram (legalább 40%-nál kisebb ejekciós
frakció) vagy laboreltérések jellemzik
• a tünetek javulása adekvát terápia hatására
⇓
idővel valamennyi kompenzációs mechanizmus kimerül, a térfogat-nyomás görbe
jelentősen eltolódik, mely jelentős diszfunkcióhoz vezet → állandó jellegű vénás
pangás és szívmegnagyobbodás alakul ki
A betegség még ma is igen rossz prognózissal és magas mortalitással jár, jelentős népegészségügyi
problémát jelent → a 65 év feletti korosztályban a kórházi felvételek leggyakoribb okát a
szívelégtelenség jelenti, prevalenciája pedig fokozatosan növekszik.
A szívelégtelenség kezelésében alkalmazott gyógyszereket alapvetően két nagyobb családra osztjuk:
• pozitív inotrop szerek → a szívizom kontrakciós erejének fokozásával javítják a
pumpafunkciót, ezáltal növelik a szív teljesítményét → ebbe a kategóriába tartoznak a
digitalis származékok, a β1-receptor agonisták, a foszfodiészteráz-gátlók és a Ca-szenzitizáló
szerek (részletes leírásukat lásd a megfelelő tételekben!)
• nem pozitív inotrop szerek → eltérő hatásmódú vegyületek heterogén csoportja, a legtöbb
szer más indikációban is használatos → nem rendelkeznek pozitív inotrop hatással,
elsősorban a szívelégtelenség neurohumorális és hemodinamikai tényezőit javítják
3. β-blokkolók: Paradox módon hatú vegyületek, ugyanis negatív inotrop és chronotrop hatásuk
révén kezdetben a szívfunkció további csökkenését okozhatják, mely a tüneteket átmenetileg
rontja → erre a betegeket fel kell készíteni a terápia megkezdése előtt. Tartós, lassan
emelkedő adagban való alkalmazásuk viszont egyértelműen előnyös, az ACE-gátlókhoz
hasonlóan túlélést javító szerek → kedvező hatásuk feltehetőleg a megnövekedett
szimpatikus aktivitás mérséklése, a szív β-receptor túlérzékenységének csökkentése, a renin
kiáramlása gátlása és a remodelláció megakadályozása. A szerek közül elsősorban a cardialis
szelektív metoprolol és bisoprolol, valamint a vasodilatatív hatású carvedilol használatos.
Az endokrin pancreas legfontosabb megbetegedése a diabetes mellitus (DM) → definíció szerint ez egy
olyan szénhidrát-anyagcserezavar, melynek hátterében az inzulin termelésének csökkenése, vagy
hatásának elmaradása áll, melynek következtében abszolút vagy relatív inzulinhiány alakul ki → a
betegségnek alapvetően 2 fő formáját különítik el:
• I-es típusú DM → korábban inzulinfüggő vagy fiatalkori diabetes mellitusnak is nevezték
utalva arra, hogy döntően 35 éves kor előtt jelentkezik, és az életben maradáshoz
nélkülözhetetlen a kívülről történő inzulinpótlás → hátterében az esetek döntő részében a β-
sejtek autoimmun mechanizmusú, progresszív pusztulása áll, a betegek szérumában
szigetsejt, valamint inzulin ellenes autoantitestek mutathatók ki. A betegség másik formája
idiopathiásnak tekinthető, ilyenkor ugyanis a sejtek pusztulása megfigyelhető ugyan, de a
háttérben álló immunológiai eredet nem mutatható ki. Mivel a pancreas rezerv kapacitása
nagy, ezért mindkét forma csak akkor manifesztálódik cukorbetegségként, ha a β-sejtek
legalább 80%-a elpusztult. Az összes cukorbetegnek kb. 15-20%-a tartozik az I-es típusú DM-
ba. Kezelésében az elsőként választandó terápia az inzulinkezelés.
• II-es típusú DM → az előbbivel ellentétben nem inzulinfüggő, időskori cukorbetegségnek is
nevezik, ez manapság már nem használt terminológia, mivel ennek kezelése is időnként
inzulikészítményekkel történik → a betegség multifaktoriális meghatározottságú,
kialakításában egyaránt részt vesznek genetikai és környezeti tényezők → hátterében
alapvetően egy relatív inzulinhiány áll, mely részben az inzulintermelés csökkenése, részben a
kifejlődő inzulinrezisztencia miatt alakul ki → többnyire nem önállóan jelentkezik, hanem más
kóros állapotokkal társulva (metabolikus szindróma), a legszorosabb összefüggést az
elhízással mutatja, ugyanis kimutatták, hogy a zsírtömeg növekedése arányban áll az
inzulinrezisztencia mértékével. Kezelésésen egyaránt szóbajön a diéta, az életmód
megváltoztatása, az inzulinterápia és az oralis antidiabetikumok szedése.
A fentiek mellett megkülönböztetnek néhány speciális DM formát is, ide tartozik például a
terhességi cukorbetegség (IV-es típus), a más betegségek kapcsán kialakuló diabetes (III-as
típusú, pl. Cushing-kór, krónikus pancreatitis, gyógyszerek), a MODY (maturity onset type
diabetes in the young) és a LADA (latent autoimmun diabetes of adults) típusok.
A cukorbetegség manapság egy nagyon komoly népegészségügyi problémát jelent, hosszú távú
szövődményei jelentős életminőségromlást eredményeznek, valamint akár halálhoz is vezetnek
→ legfontosabb komplikációk: macroangiopathia (ischaemiás szívbetegség, stroke, perifériás
artériás betegség); microangiopathia (retinopathia, nephropathia, neuropathia); malignus
daganatok nagyobb rizikója → ezek megelőzése érdekében szigorú vércukor kontrollra van
szükség.
mellékhatások:
• hypoglycaemia → a legfontosabb és egyben legsúlyosabb szövődménye az
inzulinterápiának → hátterében állhat az inzulin túladagolása, a nem megfelelő
szénhidrátbevitel, a túlzott fizikai aktivitás vagy az alkoholfogyasztás → jellegzetes
tünetek kísérik, részben a reaktív szimpatikus izgalom (verejtékezés, tachycardia,
palpitatio, remegés), részben az akut neuroglycopenia miatt (meglassultság,
beszédzavar, fejfájás, zavart viselkedés) → a tünetek észlelésekor a teendő az azonnali
per os glükózbevitel, lehetőleg valamelyin gyorsan felszívódó forrásból (a legjobb a
kóla, persze nem a diétás☺) → ha a beteg eszméletlen és ez nem lehetséges, akkor iv.
glükózinfúzió adására van szükség, a másik lehetőség glukagon im. adása (ezt a
legtöbb cukorbeteg állandóan magánál hordja egy narancssárga tartóban → a
glukagon por formájában egy ampullában található, melyet össze kell keverni a
mellette lévő folyadékkal teli fecskendővel, majd a felszívott oldatot lehetőleg egy
izomba befecskendezni)
• rezisztencia → a tartós használat esetén IgG típusú antitestek képződhetnek az
inzulinkészítmény ellen, mely akár rezisztenciát is eredményezhet
• allergiás reakció → manapság már ritka, többnyire a véletlenszerűen bekerült
bakteriális szenyeződések vagy a protamin váltja ki
• lipodystrophia → a beadás helyén az inzulin lokális hatásai miatt bekövetkező
zsírszövetcsökkenés → elkerülhető, ha váltogatjuk a vállba és a hasba történő beadást
Inzulinrezisztencia: Az inzulin hatásának a csökkenését jelenti, mely során hiába termel a szervezet
elegendő mennyiségű inzulint, az mégsem képes megfelelő mértékben hatni → a sejtek
„glükózéhségben” szenvednek, ugyanakkora mértékű vércukorszint-csökkenéshez nagyobb mennyiségű
inzulin szekréciójára van szükség → a kezdeti jelét a normális glükóztolerancia megváltozása jelenti,
ennek alapvetően két formája van: az egyik az IGT (impaired glucose tolerance → csökkent
glükóztolerancia, melyben az éhomi vércukorszint még normális, de a glükózterhelésre adott
inzulinválasz már csökkent), a másik pedig az IFG (impaired fasting glucose → emelkedett éhomi
vércukorszint, de a terhelési teszt még normális) → ezt a két állapotot összességében prediabétesznek is
nevezik, mivel mindkettő esetén megnő a II-es típusú DM kialakulásának valószínűsége → ez akkor
következik be, ha a túlzott szekréció miatt a β-sejtek kimerülnek, és az inzulinrezisztencia mellé
inzulinhiány is társul.
Az inzulinrezisztencia okai:
• elhízás → leggyakoribb ok, elsősorban az abdominális zsírszövet megnövekedése miatt az
izomszövet és a máj glükózfelvétele csökken → háttere pontosan nem ismert, feltételezik,
hogy a nagyobb mennyiségben mobilizálódó szabad zsírsavak hatásáról van szó, de szerepet
játszhat a zsírszövet által termelt rezisztin, mint inzulinresztenciát okozó hormon termelése is
• inzulinszintézis zavarai → a szintézis valamely lépésében bekövetkezett zavar miatt
előfordulhat, hogy inzulin helyett proinzulin kerül szekrécióra, vagy maga a
megszintetizálódott inzulin abnormális szerkezetű
• receptor defektusa vagy posztreceptoriális blokk → az inzulin jelátvitelében bekövetkezett
zavar, többnyire genetikailag meghatározott
• keringő inzulin hatásának antagonizálása → nagy mennyiségben termelődő kontrainzuláris
hormonok (adrenalin, glukagon, növedési hormon, kortizol) vagy antitestek miatt
• gyógyszerek → diuretikumok, β2-agonisták a glükózfelhasználást csökkentik
Rohamoldó kezelés:
• NSAID → indometacin az elsőként választandó, az akut gyulladást csökkenti a PG-ok
szintézisének gátlásának keresztül, emellett gátolja az urátkristályok fagocitózisát is → a
tünetek megszűnéséig, általában egy hétig kell szedni, de ilyenkor is előfordulhat, hogy
mellékhatásai miatt a betegek nem tolerálják (lásd a megfelelő tételben!). Fontos még
megjegyezni, hogy az NSAID-ok közül acetil-szalicilsav adása kontraindikált, mivel az a
terápiás dózisában a húgysavürítést csökkenti, ezért a tüneteket ronthatja.
• colchicin (Colchicum)→ az őszi kikerics magjában is megtalálható alkaloid, a leghatékonyabb
szer a köszvényes roham kezelésében annak ellenére, nincs direkt gyulladásgátló és
analgetikus hatása → hatását a fehérvérsejtek migrációjának gátlásán keresztül fejti ki → a
vegyület alapvetően egy antimitotikus ágens, mely az intracelluláris tubulin fehérjéhez
kötődve megakadályozza annak mikrotubulusokká történő polimerizációját, ezáltal gátolja a
sejtek osztódását, migrációját és fagocitózisát. Roham esetén az első négy órában óránként,
azt követően két óránként kell adagolni a panaszok megszűnéséig. Jellegéből adódóan súlyos
mellékhatásai lehetnek, elsősorban GI panaszok (hasi fájdalom, hányás) jelennek meg, ezek
jelentkezésekor a kezelést azonnal fel kell függeszteni. A colchicin nemcsak az akut rohamok
oldására, hanem profilaktikus szerként is használható.
Profilaktikus kezelés:
• allopurinol (Milurit)→ szerkezetileg egy purin analóg vegyület, mely a húgysav szintézisét
csökkenti (uricostaticus hatás) → kompetitíven gátolja xantin-oxidáz enzim működését, ez az
enzim katalizálja a hipoxantin húgysavvá történő átalakulását. Egy fontos gyógyszerinterakció
vele kapcsolatban, hogy bizonyos antileukémiás szerek (6-merkaptopurin, azathioprim)
lebomlását is gátolja, mivel ezek a szerek szintén a xantin-oxidáz útvonalon inaktiválódnak →
együttes alkalmazás esetén a daganatellenes szerek dózisát csökkenteni kell!
• probenicid → a húgysavhoz hasonló szerves sav, mely gátolja a húgysav tubuláris
reabszorpcióját, így fokozza annak ürülését a vesén keresztül (uricosuriás hatás) → hatása
ugyanakkor dózisfüggő, alacsony koncentrációban a szerves savak tubuláris szekrécióját is
gátolja, így kezdetben ronthat a beteg állapotán, ilyenkor célszerű kis dózisú colchicinnek
együtt alkalmazni az akut roham megelőzése érdekében (ezt a hatását a penicillinnel
kapcsolatban terápiásan is kihasználják, lásd ott!)
• sulfinpyrazon → az előbbihez hasonló vegyület, mely kissé gyengébben gátolja a húgysav
reabszorpcióját
β-szimpatolitikumok
Az effektor sejteken lévő β-receptorokhoz kötődve gátolják az endogén ligandok (adrenalin,
noradrenalin) farmakológiai hatásait, ezáltal blokkolják a β-adrenerg szimpatikus izgalom tüneteit →
széleskörűen alkalmazzák őket a cardiovascularis rendszer megbetegedéseiben, 4 fő indikációs területük
van: arrhythmiák, hypertensio, angina pectoris és krónikus szívelégtelenség, de emellett ritkább
indikációkban történő használatuk is előfordul.
Terápiásan alapvetően kétféle β-receptor különíthető, a β1, mely főleg a szíven található, és a β2, mely a
bronchusok simaizomzatán, az erek falában és az méhsimaizomzat felszínén helyezkedik el → a kiváltott
farmakológia hatások a következők:
• a szíven negatív chronotrop, dromotrop és inotrop hatással bírnak, így jelentősen csökkentik a
myocardium oxigénigényét és a perctérfogatot, mérséklik mind a supraventricularis, mind a
kamrai frekvenciát, ezáltal a szív arrythmiakészségét is
• a preszinaptikus β2 receptorok gátlása révén csökkentik a noradrenalin perifériás felszabadulását
→ indirekt értágító hatás
• a vese juxtaglomeruláris apparátusában gátolják a renin felszabadulását, ez hozzájárul
antihypertensiv hatásukhoz
• szűkítik a bronchusokat
• metabolikus hatások → gátolják a lipolízist és a glikogenolízist, elsősorban a β2-receptoron
keresztül hatva
Az ide tartozó szereket szelektivitásuk alapján tudjuk csoportosítani:
1. nem szelektív β-blokkolók: Az elsőként használt vegyületek ebbe a csoportba tartoztak, I.
generációs szereknek is nevezik őket → mindkét receptor-altípust gátolják, így jelentős
mellékhatásokkal bírnak, terápiás jelentőségük ezért manapság már kisebb → az alapvegyület a
propranolol (Huma-Pronol) volt, korábban kiterjedten alkalmazták a fenti indikációkban is, ma
gyakorlatilag egyetlen alkalmazási területe a hyperthyreosis, ilyenkor a megnövekedett
szimpatikus aktivitás által generált tünetek csökkentésére használják, így mérsékli a tremort, a
szívfrekvenciát és az arrythmiára való hajlamot, valamint a KIR-be is bejut, ezért még a pszichés
tüneteket is javíthatja. Kedvező hatásához hozzájárul, hogy a perifériás T 4 → T3 átalakulást is
gátolja. Az előbbiek mellett a Na-csatornákra kifejtett gátló hatása miatt jelentős
membránstabilizáló és helyi érzéstelenítő hatása van, emiatt szemcseppként alkalmazva
ulcerációt okoz, így a glaucoma kezelésében nem használható → erre a célra elsősorban a timolol
használatos, mely mentes ez utóbbi hatásoktól → csökkenti a csarnokvíz termelődését, így nyílt
zugú glaucoma esetén a rohamok megelőzésére használatos.
Ebbe a kategóriába tartozik még az oxprenolol, az alprenolol és a pindolol is → ezekre a
vegyületekre jellemző, hogy a gátlás mellett egyben parciális agonisták is, néhány %-os
szimpatomimetikus hatással bírnak → ezt a tulajdonságukat intrinsic szimpatomimetikus
aktivitásnak nevezik → ez a hatás terápiásan kedvező lehet, elsősorban akkor alkalmazzák
őket, ha a teljes receptor blokád nagymértékű bradycardiát okozna, ilyenkor a parciális
agonizmussal ez némiképp mérsékelhető. Egy másik indikációja ezen szereknek az asthmás
betegek hypertoniájának kezelése.
2. β1-szelektív blokkolók: II. generációs vagy cardioszelektív szerek → óriási gyakorlati jelentőséggel
bírnak, vérnyomáscsökkentő, antianginás és antiarrythmiás hatásai miatt kiterjedten alkalmazzák
őket → ide tartozik a metoprolol (Betaloc), a bisoprolol (Concor, Bisocard), az atenolol
(Atenobene) vagy az esmolol (Brevibloc)
3. kombinált α- és β-blokkolók: III. generációs vagy vasodilatatív szerek → nem szelektív módon
gátolják a β-receptorokat, mellette viszonylagos szelektivitással blokkolják az α1-receptorokat →
ezen kettősség miatt jelentős vérnyomáscsökkentő hatással bírnak, iv. adva hatékonyak a
hypertoniás krízis kezelésében is. Jelenleg két ilyen szer van forgalomban, a carvedilol (Talliton) és
a labetalol. Hatékonyan alkalmazhatóak phaeochromocytoma esetén, ahol mindkét receptoriális
hatás egyszerre képesek gátolni.
Habár nem kevert gátlószer, de mégis vasodilatatív hatású a nebivolol is (Nebilet) → a β-
blokkolók között egyedülálló, ugyanis NO-ot képes donálni, ezáltal perifériás értágító hatással
bír, hatékony vérnyomáscsökkentő szer.
4. szelektív β2-blokkolók: Az egyetlen ide tartozó vegyület a butoxamin, de ennek nincs terápiás
használata, mivel súlyos bronchoconstrictiot és asthmás rohamot vált ki.
farmakokinetika: Általánosságban elmondható valamennyi β-blokkolóra, hogy oralisan adva jól
felszívódnak, féléletidejük 2-10 óra között mozog → ennek kapcsán két kivételt kell megemlíteni: az
egyik az esmolol, ennek felezési ideje mindössze 10 perc, ezért csak intravénás infúzió formájában
adagolható, használata sürgősségi helyzetben történik a nagyfokú tachycardia mérséklésére. A másik
kivétel a nadolol, ennek féléletideje 24 órán túli.
mellékhatások:
• a jelentős bronchusszűkület miatt asthmás rohamot provokálhatnak, ezért ilyenkor
kontraindikált a használatuk (kivétel ISA szerek) → elsősorban a nem szelektív gátlókra
jellemző, de előfordulhat a szelektív blokkolók esetén is
• bradycardia, hypotensio, ingervezetési zavarok → a szívre gyakorolt deprimáló hatásuk miatt →
nem adhatók erős bradycardia, II. vagy III. fokú AV-blokk, hypotonia és cardiogén shock esetén
• hypoglykaemia → szintén a nem szelektív gátlóknál gyakoribb a túlzott glikogenolízis gátlás
miatt → diabetes mellitus esetén felboríthatják a beállított terápiát, ezért ilyenkor nem
célszerű a használatuk
• lipidszinteket emelő hatás
• fáradtság, gyengeség
• hideg végtagok
• hyperkalaemia → a K+ sejtekből történő kiáramlását okozza → más hyperkalaemizáló szerrel
való együttes adása kerülendő
20. tétel
Oralis antidiabetikumok
A II-es típusú diabétesz kezelésében használt szintetikus szerek → az ide tartozó vegyületeket hatásuk
jellege szerint alapvetően 2 nagy csoportban lehet sorolni:
• inzulin szekretagog (inzulintrop) szerek → hatásuk lényege, hogy az inzulinfelszabadulást
serkentik, ezáltal hypoglycaemizáló vegyületek → ide tartoznak a szulfonilureák, a
meglitinidek és a D-phenylalanin származékok
• nem inzulinotrop szerek → nem befolyásolják az inzulin elválasztását, antihyperglycaemizáló
vegyületek → ide sorolandók a biguanidok, a tiazolidéndionok, az α-glükozidáz inhibitorok, az
inkretin-hatáson alapuló vegyületek, az amylin analógok és az SGLT-2 gátlók
mellékhatások:
• valamennyi szer közös mellékhatása a hypoglycaemizáló hatás, mely főleg a hosszú
hatástartamú szerek esetén elhúzódó is lehet, ezért a szerek alkalmazása mellett
megfelelő szénhidrátbevitel szükséges
• az étvágyat fokozzák, így testsúlynövelő hatásuk van
• allergiás bőrkiütések, vérképzőszervi károsodás
• disulfiram-szerű reakció
• hosszú távú alkalmazásuk mellett a fokozott inzulinszekréció miatt a β-sejtek idővel
kimerülhetnek, amely csökkent elválasztáshoz vezet → emiatt a II-es típusú diabétesz
átfordulhat I-es típusúvá
mellékhatások:
• leggyakrabban GI tüneteket (hányinger, hasmenés, hasi diszkomfort) okoznak, ez az
esetek 20%-ban előfordulhat
• tartós szedés mellett csökkenhet a B12 vitamin felszívódása
• ritka, de súlyos mellékhatásként laktát acidosis alakulhat ki → ennek hátterében
egyrészt a máj csökkent tejsav felvétele, másrészt az izomszövet fokozott
glükózfelvétele és glikolízise áll → emiatt minden olyan állapotban, melyek a laktát
metabolizmusának csökkenésével járnak (veseelégtelenség, májbetegség,
alkoholizmus), illetve hajlamosítanak a szöveti hypoxiára (légzőszervi betegség,
cardiovascularis elégtelenség), kontraindikált a biguanidok alkalmazása → ezekben az
állapotokban a tejsavas acidosis veszélye fokozott. Ezzel összefüggésben gyakorlati
szempontból fontos, hogy a metformin adagolását kontrasztanyagos RTG vizsgálat
előtt legalább 24 órával fel kel függeszteni → a kontrasztanyag ronthatja a
vesefunkciót, ami hajlamosít a laktát acidosis kialakulására metformin szedése
mellett. A gyógyszer szedését 48 órával a vizsgálat után lehet elkezdeni, amennyiben
előtte meggyőződtek a vesefunkció épségéről.
A csoport prototípus vegyülete a troglitazon volt, ezt korábban a PCOS kezelésére is használták,
mivel megszüntette a virilizációs tüneteket és hatással volt az infertilitásra is, azonban súlyos
májtoxicitása miatt kivonásra került, jelenleg egyetlen indikációban sem elérhető. A következő
szer a rosiglitazon volt, ennek legkomolyabb mellékhatása, hogy folyadékretenciót okoz, ezért
megnöveli a szívelégtelenség kockázatát, és ezáltal a cardiovascularis mortalitás rizikóját, így
szintén kivonásra került. Jelenleg az egyetlen forgalomban lévő szer a pioglitazon (Actos), melyet
15-30 mg-os napi dózisban mono- vagy kombinált terápia formájában alkalmaznak → indikációját
a II-es típusú DM mellett a metabolikus szindróma és a morbid obesitas jelenti → bár az eddigi
vizsgálatok nem mutattak olyan súlyos mellékhatásokat a szerrel kapcsolatban, mint az
előbbieknél, ennek ellenére máj- és cardiovascularis betegségben szenvedők esetén
kontraindikált a használata. Emellett kimutatták, hogy a vegyület csökkenti az osteoblastok
aktivitását, ezért hajlamosít a csonttörések kialakulására, elsősorban menopauza utáni nőkben.
Meg lehet még említeni a tesaglitasar nevét, mely egy kombinált PPAR-γ és –α agonista, ezért
ezek kedvező hatásai összeadódnak, tehát az inzulinérzékenyítés mellett jelentős
antidyslipidaemiás hatással is bír (lásd ott).
α-glükozidáz gátlók: A bélben működő α-glükozidáz enzimek (maltáz, szukráz, dextranáz) kompetitív,
reverzibilis gátlószerei → gátolják a diszacharidok bomlását, ezáltal csökken a cukrok felszívódása →
elsősorban a postprandialis vércukoremelkedést mérséklik, amennyiben közvetlenül étkezés előtt adják
őket → önmagukban viszonylag kis hatékonyságú szerek, ezért általában más antidiabetikummal együtt
alkalmazzák őket. Újabb tanulmányok kimutatták, hogy a szerek prediabétesz állapotban is hatékonyak,
így csökkenthetik a diabétesz megjelenését. Két fontosabb vegyület tartozik ide:
• acarbóz (Glucobay) → I. generációs szer, a bélből csak minimális mértékben szívódik fel,
viszont a bélbaktériumok képesek bontani, az így képződött inaktív metabolitok egy része
felszívódik, majd a vizelettel távozik
• miglitol → II. generációs szer, teljes mértékben felszívódik, de a szervezetben nem
metabolizálódik, hanem változatlan formában ürül a vesén keresztül. Nemcsak a fent említett
enzimeket, hanem az izomaltázt és a β-glükozidázt (laktáz) is képes gátolni.
A le nem bomlott diszacharidok a vastagbélbe jutva bakteriális fermentáció révén bomlanak, ami
gázképződéssel és szerves savak felhalmozódásával jár → ez kellemetlen GI mellékhatásokat okoz
(flatulencia, hasi diszkomfort, hasmenés). Az acarbóz ezentúl reverzibilis májenzimszint-
emelkedést provokálhat. A szerek adagolása kontraindikált gyulladásos bélbetegségben,
veseelégtelenségben, illetve az acarbóz esetén májbetegségekben. Szulfonilureákkal együtt
adagolva hypoglycaemiát okozhatnak, ennek kezelésekor arra kell figyelni, hogy ne diszacharid
formájú szénhidrátot adjunk oralisan, hiszen ezek nem fognak lebomlani a szerek gátló hatása
miatt.
GPR40 agonisták („-glifamok”): A GPR40 a β-sejtek felszínén expresszálódó zsírsav receptor (másik
neve a free fatty acid receptor 1), melynek aktivációja G-proteinhez kapcsolt útvonalon keresztül
megnöveli az ic. Ca-szintet, így az inzulin elválasztása fokozódik → jelenleg ezek a szerek a legújabb
terápiás targetek a II-es típusú diabétesz kezelésében, egyelőre egyetlen szer jutott el a klinikai
vizsgálatokig, ez pedig a fasiglifam.
α-szimpatolitikumok
Nem szelektív szimpatolitikumok: Mindkét α-receptor altípuson gátló hatást fejtenek ki, ezáltal az
összes α-adrenerg hatást gátolni fogják, ugyanakkor a β-receptorokat érintetlenül hagyják → az endogén
catecholaminok hatása csak itt fog érvényesül, ezért ezen szerek közös mellékhatásaként tachycardia
jelentkezik → az ide tartozó legfontosabb szerek:
• phenoxybenzamin → kovalens módon kötődik a receptorokhoz, ezért gátló hatása
irreverzibilis, emellett antimuszkarinerg és antiszerotoninerg hatással is bír → ma az egyetlen
indikációját a phaeochromocytoma kezelése jelenti inoperábilis esetben, vagy átmeneti
jelleggel a műtét megtörténtéig → ilyen esetben az α- és a β-blokádot mindig együttesen kell
alkalmazni, mivel ha csak az egyiket gátoljuk, úgy az összes catecholamin hatást a másik
irányába toljuk el, amely nem várt mellékhatásokat eredményezhet.
• tolazolin → imidazolin származék, adrenerg gátló hatása mellett rendelkezik hisztaminszerű,
paraszimpatomimetikus, sőt szimpatikus izgató hatással is → jelentős egyéni különbségek
vannak a vegyület hatásaiban, ezért csak ritkán alkalmazzák → az ereket tágítja, indikációját a
perifériás érszűkülettel járó betegségek adják (Raynaud-szindróma, claudicatio intermittens,
thrombangiitis obliterans). Mellékhatásként hányást, hasmenést, kipirulást, fejfájást okozhat,
jórészt a hisztaminszerű hatásai miatt
• phentolamin (Regitin) → szintén imidazol vegyület, de az előbbinél jóval szelektívebb
adrenerg gátló, hatása reverzibilis → használata a phaeochromocytoma diagnosztikája során
van, roham esetén iv. adott phentolamin hatására gyors vérnyomásesés következik be, ez
bizonyítja, hogy a rohamot a mellékvesevelőből kiáramló catecholaminok okozták
• ergot-alkaloidok → az anyarozs tömlősgomba (Claviceps purpurea) által termelt természetes
vegyületek → hatásuk meglehetősen összetett, alapvetően α-antagonisták, de rendelkeznek
α1-receptor parciális agonista, továbbá szerotonin receptor agonista/antagonista és dopamin
agonista hatásokkal is → ugyanakkor, ha a vegyületeket kémiai úton hidráljuk, az így kapott
„dihidro” származékok már erőteljesebb α-blokkolók. Az ide tartozó vegyületeket még ma is
sokféle indikációban használják:
o ergometrin (ergonovin) → erőteljes tónusos méhkontrakciókat okoz, ezért alkalmas a
szülést követően a vérzés csillapítására, és a placenta megszületésének serkentésére
(Ergam belsőleges csepp néven használják a nőgyógyászatban). Fontos megjegyezni,
hogy a szülés megindítására szigorúan tilos használni, ugyanis az ilyenkor bekövetkező
tartós méhkontrakció a placenta véráramlását rontja, és a magzat elhalhat (korábban
a nem kívánt terhességek megszüntetésére is használatos volt, de olyan erős
ischaemiát hozott létre a méhben, hogy az már az anya életét is veszélyeztette).
Mellékhatásként coronaria spasmust okoz, ami anginát provokálhat, így coronaria
betegekben kontraindikált használata)
o ergotamin → szerotonin agonista hatása miatt alkalmas a migrén tüneti kezelésére.
Hasonló hatásokkal bír a dihidroergotamin és a methysergid is, ez utóbbi inkább a
rohamok profilaxisára alkalmas
A rheumatoid arthritis (RA) egy krónikus, degeneratív ízületi gyulladással járó szisztémás autoimmun
betegség → jellemzően a kéz kis ízületeit (MCP és PIP) érintő szimmetrikus gyulladással jár, mely
legalább egy órán át tartó ízületi merevséggel, duzzanattal, mozgásra fokozódó fájdalommal társul →
idővel irreverzibilis károsodás lép fel maradandó ízületi deformitással és jelentős funkciócsökkenéssel. A
kis ízületek mellett érintett lehet a csukló, a boka, térd és a nyaki gerinc is, valamint olyan szisztémás
tünetek is jelentezhetnek, mint a vasculitis, pleuritis, pericarditis és különféle neurológiai eltérések. A
betegek 70%-ában IgM izotípusú rheuma faktor mutatható ki a szérumban, mely ugyan nem specifikus
marker, de titere korrelál a tünetek súlyosságával. A betegség lefolyása az esetek túlnyomó részében
fluktuáló, akut shubok és remissziók jellemzik, de idővel egyre romló, progresszív lefolyás alakul ki.
Az RA a populáció kb. 1%-át érinti, nőkben 3x gyakrabban alakul ki, incidenciájának csúcsa 30 és 40
között van → a legtöbb autoimmun betegséghez ez is multifaktoriális eredetű, szükséges hozzá egy
genetikai hajlam (HLA-DRB1), bizonyos környezeti triggerek (infekciók, dohányzás) és az immunrendszer
kóros működése. Az ízületi gyulladás patomechanizmusában legfontosabb szerepe a TNFα citokinnek
van, mely nagy mennyiségben mutatható ki a synovialis folyadékban → ennek terápiás jelentősége is
van, az RA-ban alkalmazott leghatékonyabb biológiai terápiák a TNFα gátlására épülnek.
A betegség jelentős életminőség romlással jár → jelenleg nem áll rendelkezésre olyan szer, mellyel a
betegség előrehaladását teljesen meg lehetne állítani → a terápiának az elsődleges célja a tünetek
csökkentése, az ízületi funkciók megőrzése és a szöveti károsodás progressziójának lassítása. Az
alkalmazott szereket alapvetően két nagyobb csoportra lehet osztani:
• tüneti, gyulladáscsökkentő szerek → az akut gyulladásos tünetek mérséklése képesek,
ugyanakkor nem előzik meg az exacerbációkat, és a betegség lefolyását sem befolyásolják →
korábban ez számított a betegség alapvető kezelési módjának, manapság azonban
rendelkezésre állnak hatékonyabb szerek
• a betegség lefolyását módosító, antirheumatikus vegyületek → különféle citotoxikus,
immunszuppresszív, biológiai terápiás és egyéb szerek összessége, melyek lassítani képesek a
betegség progresszióját → ezt a csoportot mai megnevezéssel DMARD-nak is nevezik (disease
modifying antirheumatic drugs)
Gyulladáscsökkentők:
• NSAID-ok → az elsőként választandó szerek az akut gyulladás kezelésében, a fennálló
tüneteket mérséklik, ugyanakkor nem mindig hatékony szerek → kezdeti alkalmazáskor
erősebb vegyületeket célszerű alkalmazni megfelelően nagy dózisban a gyors antiflogisztikus
hatás eléréséhez (diclofenac 3x25-50 mg; indometacin 3x25-50 mg; szalicilátok 3-4 g/nap),
majd a tünetek csökkenésével át lehet térni gyengébb, ugyanakkor kevesebb mellékhatással
bíró tartósan alkalmazható szerre (ibuprofen) → nagy egyéni különbségek vannak az egyes
szerek hatékonyságát és tolerálhatóságát illetően, ezért ennek megfelelően egyénileg kell a
legjobb terápiát kiválasztani
• glükokortikoidok → csak a belső szervi manifesztációval és polyarthritises epizóddal járó akut
exacerbációk esetén használatos tüneti terápiára → gyulladácsökkentő hatása az előbbi
csoportnál jóval erélyesebb (lásd a megfelelő tételben!), ezért az NSAID-ra refrakter
állapotban is hatékonyak lehetnek. RA-ban elsősorban a hosszú hatástartamú, magas
ekvivalencia dózisú szerek használatosak (bethametason, dexametason), ezeknek
elhanyagolható mineralokortikoid hatásuk van, így kevésbé okoznak oedemát és hypertoniát,
viszont már néhány hetes használat mellett is széleskörű mellékhatásokat okozhatnak
(iatrogén Cushing-szindróma).
DMARD:
2. Cyclosporin: Egy gombafaj által termelt ciklikus peptid, mely szelektíven képes gátolni a T-
sejtek működését → calcineurin-antagonista hatású vegyület, gátolja az IL-2 és IL-3
expresszióját, valamint csökkenti a TNFα és a GM-CFU transzkripcióját. Legfontosabb
mellékhatása a nephrotoxicitás.
A RA kezelési stratégiájában a korábbi nézetek szerint a betegség kezdetekor elegendő a tüneti terápia
alkalmazása, ez többnyire 2-3 hónapig tartó NSAID kezelést jelent → az utóbbi időben ez a hozzáállás
megváltozott, és az újabb ajánlások szerint az ízületi károsodás progressziójának megelőzése érdekében
a lehető leghamarabb el kell kezdeni a DMARD kezelést, célszerű a diagnózis felállítását követő 3
hónapon belül, de akár már a diagnózis felállítása után közvetlenül is → az elsőként választandó szer a
methotrexát, melyet a tüneti kezelés mellett monoterápiában alkalmaznak, majd amennyiben ez nem
hatásos, áttérnek a kombinációs kezelésre, leggyakrabban leflunomid, cylcosporin vagy sulfasalazin
hozzáadásával. A DMARD terápia kudarca után jön szóba a biológiai kezelés TNFα-antagonista szerek
használatba vételével.
21. tétel
A nemi hormonok a gonádok által szintetizált szteroid szerkezetű vegyületek, más néven
szexuálszteroidok → alapvető szereppel bírnak a nemi jelleggek kialakításában és fenntartásában,
valamint számos egyéb élettani funkciójuk is van → a két legfontosabb női nemi hormon az ösztrogének
és a progeszteron, míg a férfiakban termelődő androgének közül a tesztoszteron a legjelentősebb →
tudni kell azonban, hogy valamennyi nemi hormon megtalálható mindkét nemben.
Valamennyi nemi hormon bioszintézisének kiindulási vegyülete a koleszterin, melyből a citokróm
P450SCC enzim hatására pregnenolon képződik (lásd mellékvesekéreg!) → ezt követően a szintézis annak
megfelelően alakul tovább, hogy mely enzimek állnak rendelkezésre az adott szövetben.
Ösztrogének:
Az ösztrogének tartós alkalmazása esetén fokozott óvatossággal kell eljárni, ugyanis jelentős
mellékhatások fejlődhetnek ki:
• a véralvadási rendszerre kifejtett hatásaik miatt egyértelműen thrombogén jellegűek,
fokozhatják a vénás thromboembóliák és a stroke kockázatát
• cardivascularis rendszerre gyakorolt hatásaik nem egyértelműek, egyes betegekben nem
növelik a rizikót, viszont máskor vérnyomásemelő és oedemakeltő hatásúak
• carcinogén hatás → mivel az ösztrogének alapvető sejtszintű hatása a proliferáció
fokozása, ezért felmerül a daganatkeltő hatásuk, ezt az állatkísérletes eredmények is
egyértelműen megerősítik → a két legfontosabb érintett szerv az endometrium és az
emlő, mindkettőben fokozódik a carcinogén rizikó tartós terápia mellett
• epekövek képződése
• emlő feszülése, fájdalma
• magzatra gyakorolt hatások → itt egyedül a diethyl-stilbösztrol hatását kell kiemelni → ez
egy nem szteroid jellegű, de ösztrogénszerű hatásokkal bíró vegyület, mely erősen képes
ingerelni a receptorokat → korábban a terhességi komplikációk csökkentésére használták,
de kiderült róla, hogy a terhesség idején kezelt anyák leánygyermekeinél újszülöttkorban
növeli a vaginalis carcinomák kialakulását → emiatt kivonták a forgalomból
Gyógyszerinterakcióról akkor beszélhetünk, ha a beteg egyidejűleg kettő vagy annál több gyógyszert
szed → ilyenkor fennáll annak a lehetősége, hogy a gyógyszerek egymás hatását befolyásolják, azaz
közöttük kölcsönhatás, interakció jön létre → újabban már olyan gyári készítmények is vannak, melyek
egy tablettája két vagy több hatóanyagot tartalmaz, ezért ilyenkor is kialakulhat interakció. Gyakorlati
jelentősége nagy, a gyógyszeres kezelés kapcsán jelentkező problémák 7-10%-ért az interakciók
felelősek → lényegesen gyakrabban alakulnak ki idős- és gyermekkorban a jól ismert farmakokinetikai
különbségek miatt, valamint krónikus betegségek fennállása esetén, ahol az esetek többségében nem
elég egyetlen hatóanyag a betegség kezelésére (diabetes, hypertensio, peptikus fekélybetegség). Ezentúl
befolyásoló tényező a használt szer jellege is, hiszen minél szűkebb az adott hatóanyag terápiás
tartománya (pl. digitalis), annál gyakrabban alakulhatnak váratlan interakciók, és toxikus tünetek.
nem receptoriális interakciók: Nehéz őket kategorizálni, sokszor a mechanizmus sem teljesen
ismert ezért célszerűbb, ha szimplán példákkal szemléltetjük (a részleteket lásd a megfelelő
tételekben):
• a hypokalaemiát okozó diureticumok fokozzák a digitalis származékok toxicitását
• az ACE-gátlók antihypertensív hatását rontják az NSAID szerek (PGI2 gátlás)
• a nephrotoxikus hatású aminoglikozidok ezen mellékhatása fokozódhat, ha más
hasonló szerrel együttesen adják (pl. kacsdiuretikummal)
• trimethoprim és sulfamethoxazol (cotrimoxazol) szinergista módon erősítik egymást
hatását
• sejtfalszintézis gátló antibiotikumok aminoglikoziddal együtt adva szinergista módon
növelik egymást bactericid hatását
• β-blokkolók adása befolyásolhatja az inzulin adását, így a diabéteszes beteg
cukorháztartása felborulhat
• a kumarinok és az aspirin additív módon fokozhatja a vérzéses szövődmények
gyakoriságát
A peptikus fekélybetegség a GI tractus felső szakaszán kialakuló ulceratív elváltozás, melynek hátterében
a nyálkhártya integritását befolyásoló protektív (nyák, bikarbonát, mucosalis keringés) és agresszív
(pepszin, HCl, H.pylori) faktorok közötti egyensúly felborulása áll → leggyakrabban a gyomor kisgörbületi
részén és a duodenumban alakul ki, jellegzetesen éhségben jelentkező felhasi fájdalommal,
gyomorégéssel és gastrooesophagealis refluxszal jár együtt. A fekélybetegség leggyakoribb okait a
H.pylori fertőzöttség, a NSAID szerek tartós szedése és a malignus tumorok jelentik, de ritkán
hátterében állhat Zollinger-Ellison-szindróma (gastrinoma) is.
H2-receptor antagonisták: Nagy terápiás indexű, biztonságos szerek, ezért vény nélkül is kaphatóak,
igen széles körben használatosak.
A vegyületek prototípusa a cimetidin volt, manapság ez már ritkán használatos, mivel széleskörű
gyógyszerinterakciókkal rendelkezik → ennek oka, hogy a májban gátolja a CYP450 enzimek
működését, így gátolja többek között az ösztrogének, a teophyllin, a phenytoin és a
benzodiazepinek metabolizmusát, ezáltal ezen szerek hatása megnyúlik, ez nem várt toxikus
tünetek kialakulását okozhatja. Emellett további nem kívánt hatása, hogy a prolaktin szekrécióját
is növeli, így impotenciához, gynecomastiához, mentruációs zavarokhoz vezethet. Az újabb
szerek ezektől a hatásoktól már mentesek, ilyen például a ranitidin (Ulceran) vagy a famotidin
(Quamatel).
farmakokinetika: Oralisan adva jól felszívódnak, csúcskoncentrációjukat már 1-3 órán belül
elérik. A cimetidin kivételével nem metabolizálódnak, hanem változatlan formában a vesén
keresztül ürülnek. A placentán áthatolnak és az anyatejben is kiválasztódnak, ezért terhesség és
szoptatás idején kontraindikáltak
farmakokinetika: Kémiailag gyenge bázikus szerek, a bél neutrális pH-ján könnyen felszívódnak,
majd a véráram útján jutnak el a parietalis sejtekhez → a sejteken belüli alacsonyabb pH hatására
protonálódnak, így visszafelé történő diffúziójuk gátolt lesz (ion-trapping), ezért intracellulárisan
akkumulálódnak → ez annál nagyobb mértékű, minél alacsonyabb a pH. A lansoprasol
felszívódása jó, az omeprasol viszont a gyomorsav hatására oldódik, ezért enteroszolvens
kapszula formájában alkalmazzák, ezzel elérhető, hogy a hatóanyag csak a vékonybélben
szabaduljon fel.
Kis mértékben ők is gátolják a CYP enzimeket, így a fent említett gyógyszerinterakciók
előfordulhatnak.
mellékhatások: Nem túl gyakoriak, többnyire hányinger, hányás, hasi fájdalmak, flatulencia
formájában jelentkeznek. A krónikus alkalmazás hatására fellépő tartós savcsökkentés miatt
viszont az esetek 5-10%-ban egyéb mellékhatásokkal is számolni kell:
• a gyomor pH-ja növekszik, ami a szomatosztatin csökkent termelődéséhez vezet, ez
közvetett úton fokozza a gasztrin szekrécióját → a kialakuló hypergastrinaemia a
protonpumpa-gátlók ellenében hat, így gyakorlatilag kioltja a szerek hatását (rebound-
hatás)
• a savcsökkenés a baktériumok, köztük a H.pylori elszaporodásához vezethez, ez krónikus
atrophiás gastritis kialakulását eredményezi, melynek talaján akár neoplasticus elváltozás
is kifejlődhet → emiatt nem zárható ki a gátlószerek hosszú távú carcinogén hatása, de
egyelőre ez még humán kísérletekben nem igazolódott. A H. pylori mellett a savcsökkentő
terápia kedvez a C. difficile elszaporodásának is, így minden ilyen szer hajlamosít a
C.difficile-asszociált colitis kialakulására
• interakcióba lép a B12 vitamin felszívódásával, így hosszabb távon B12 hiányt idézhet elő
• a carcinogenitáshoz hasonlóan felmerült a szerek teratogén jellege is, eddig még ezt sem
sikerült meggyőzően bizonyítani, ennek ellenére ha lehetséges, akkor terhesség idején
kerüljük ezen szerek alkalmazását
Antikolinerg szerek: Csekély jelentőséggel bírnak a terápiában, egyedül a pirenzepinnek van némi
használata → ez egy szelektív M1-receptor antagonista, mely az enteralis ganglionokon hatva csökkenti
az Ach felszabadulását, ezáltal a savszekréciót.
Antacidok: Az elválasztott sósav közömbösítése révén ható szerek → manapság vény nélkül kapható
osztatlan porok, széles körben használtak a gyomorégés és dyspepsiás panaszok esetén.
Mindkét gyógyszercsoport a citotoxikus, antiproliferatív hatású szerek közé tartozik → ezek olyan
vegyületek, melyek az osztódó sejtek elpusztítására képesek azáltal, hogy a proliferációhoz szükséges
molekuláris komponensek károsítják → célpontjukat jelenti a DNS molekula, a citoszkeletális fehérjék,
enzimek, és a sejtciklus szabályozásában részt vevő egyéb faktorok (a daganatkemoterápiáról szóló
általános bevezetőt lásd a megfelelő tételben!).
Alkiláló szerek: Az elsőként használt szintetikus citotoxikus szerek, melyek azóta is az egyik
legszélesebb körben használt daganatkemoterápiás készítmények → nagyon hatékony, ugyanakkor
viszonylag magas toxicitású szerek, ezért terápiás ablakuk szűk.
folsav antagonisták: A legfontosabb ide tartozó szer a methotrexát, mely az egyik legszélesebb
körben használt kemoterápiás szer, nemcsak daganatos indikációkban → hatásmechanizmusa
három komponensből áll:
• dihidrofolát-reduktáz gátlás → a vegyület szerkezetileg egy folsav analóg, mely a
sejtbe bejutva kompetitív módon gátolja az enzim működését, így nem fog kellő
mennyiségű tetrahidrofolát képződni, amely a nukleinsavszintézis nélkülözhetetlen
feltétele
• timidilát-szintáz gátlás → az előbbi mechanizmussal magyarázható, hogy metilén-
tetrahidrofolát sem képződik, mely a timidin szintézis prekurzora → emiatt a sejtek
ún. timidin-indukált halála következik be
• aminoimidazol-karboxamid-transzformiláz (AICAR) gátlás → ez az enzim a purin
nukleotidok szintézisben evsz részt, gátlásával a purin metabolizmus leáll → ez a hatás
már alacsony koncentrációk mellett is jelentkezik, feltehetőleg ez felelős a
methotrexát immunszuppresszív hatásaiért (lásd RA terápia)
pirimidin analógok:
• 5-fluorouracil → az uracil strukturális analógja, önmagában egy prodrug, mely a sejten
belül válik aktívvá → legfontosabb metabolitja az 5-fluorouracil-dezoxiuridin-
monofoszfát (5-FdUMP), mely gátolja a timidilát-szintáz működését, ezáltal lecsökken
az intracelluláris dTMP mennyisége, így a DNS szintézise elmarad. Emellett képződik
még belőle 5-FdUTP, mely a DNS-be épülve láncterminációt okoz és lánctöréseket
provokál, valamint FUTP is, amely pedig az RNS-be inkorpolálódik.
Metabolizmusa a májban történik a dihidro-pirimidin-dehidrogenáz enzim által → az
enzim aktivitása nagy egyéni különbségeket, és circadián ritmusának megfelelő
eltérést mutat, ezért gyakran alakulhatnak ki nem várt toxikus tünetek → legfőbb
mellékhatásai a GI panaszok (mucositis, hányinger, hasmenés, anorexia), a
myeloszuppresszió, a hajhullás és a dermatitis.
Indikációs köre sokrétű, többnyire kombinációban adják más kemoterápiás szerekkel
→ valamennyi esetben parenteralisan alkalmazzák:
o ma is az egyik leghatékonyabb szernek számít a colorectalis carcinoma
adjuváns kezelésében → elsősorban a Dukes C stádiumú, metasztatikus colon
daganat kezelésében használják platinaszármazékokkal vagy levamisollal
kombinálva
o gyomor carcinoma → doxorubicinnel és mitomycinnel kombinálva
o emlőcarcinoma → cyclophosphamiddal és methotrexáttal kombinálva
o fej-nyaki daganatok, pancreas és epeúti tumorok kezelése
o lokálisan alkalmazva (Verrumal oldat) a bőr basalsejtes carcinomájában
• capecitabin (Xeloda) → az 5-FU oralisan is adható „preprodrug”-ja → a szervezetben
több lépésben aktiválódik → először a májban észterázok és dezaminázok hatására
inaktív 5-dezoxi-5-fluorouridinné alakul, majd ez a vegyület a tumoros sejtekbe jutva a
timidin-foszforiláz hatására 5-FU-á alakul át → mivel a timidin-foszforiláz enzim
aktivitása a daganatos sejtekben sokkal magasabb, ezért a szer tumorszelektivitása is
jobb, mint az 5-FU-é → ezt követően hatásmechanizmusa az előbbivel egyezik meg. A
vegyületet elsősorban metasztatikus emlő- és coloncarcinomában használják
kombinációs protokollok részeként, de per os alkalmazva. Az 5-FU-hoz képest
kevesebb mellékhatása van, ugyanakkor egy jellegzetes adverz hatása az ún. kéz-láb
szindróma → ez a tenyéren és a talpon jelentkező erythema, fájdalom és
bőrérzékenység, mely akár dózislimitáló tényező is lehet.
• cytarabin → citozin analóg, önmagában szintén inaktív vegyület, mely foszforilázok
által citozin-arabinozid-trifoszfáttá alakul, ebben a formában gátolja a DNS-polimeráz
enzimet és képes beépülni a szintetizálódó DNS-be, ahol láncterminációt okoz. A szer
jellegzetessége, hogy spektruma szűk, szinte kizárólag leukémiákban használható
sikeresen, elsősorban akut myeloid leukémiában mutat nagy hatékonyságot
• gemcitabin → a cytarabin egy újabb analóg vegyülete, melynek hatásmechanizmusa
hasonló, mellékhatásspektruma viszont az előbbinél kedvezőbb → különféle szolid
tumorok kezelésében használatos platinavegyületekkel kombinálva
purin analógok:
• 6-mercaptopurin → a purin nukleotidok mentő útvonalát (HGPRT-enzim) felhasználva
monofoszfát formává alakul át, így beépül a DNS-be és az RNS-be, ahol
láncterminációt okoz. Emellett gátolni képes a purin szintézis elkötelező lépését, a
PRPP-amidotranszferáz enzimet. A szer inaktiválását a xantin-oxidáz enzim végzi, mely
allopurinollal gátolható, ebben az esetben a 6-MP dózisát csökkenteni kell (lásd
köszvény terápiája!) Alkalmazása leukémiákban, lymphomákban történik.
• fludarabin, cladribin → adenozin analógok, melyek a sejten belül foszforilálódnak és
trifoszfát formájában fejtik ki hatásukat → a dATP-vel versengve beépülnek a DNS-be,
valamint gátolják a DNS-polimeráz működését. Inaktiválódásuk az adenozin-
dezamináz enzim által történik, a fludarabint viszonylag gyorsan képes lebontani, a
cladribin viszont valamivel ellenállóbb. Használatuk krónikus lymphoid leukémiában és
Hodgkin-lymphomában gyakori.
Farmakokinetikai gyógyszerinterakciók
A gyógyszerinterakciókra vonatkozó általános bevezetőt lásd az előző tételben!
A farmakokinetikai interakciók a gyógyszerek szervezetben való sorsának bármely pontján kialakulhat,
így tehát a felszívódás, a megoszlás, az elimináció és az exkréció egyaránt érintett lehet →
eredményeképpen a gyógyszerek plazmaszintje megváltozik a hatás helyén.
A forgalmazott készítmények a növények feldolgozott vagy nyers részeiből (kéreg, gyökér, levél, virág,
gyümölcs) készült porok, teák, extractumok → gyakran tabletta vagy kapszula formájában adagolják
őket önállóan, vagy vitaminokkal és ásványi anyagokkal kombinálva → mivel ezen készítmények nem
kémiai szintézissel készülnek, mint a regisztrált gyógyszerek, ezért hatóanyagtartalmukat számos dolog
befolyásolhatja, úgymint a termesztési, raktározási és szállítási körülmények, a növények fiziológiás
szezonális és napi ciklusai, valamint a bejutó szennyezőanyagok → ez utóbbiak jelentősen terhelhetik a
szervezet biotranszformációs útvonalait, ezért gyakoriak a gyógyszerinterakciók.
Példák a gyógynövényekre:
• sylimarin → a máriatövis extractuma, több flavonoidot tartalmazó kivonat, mely
bizonyítottan májvédő hatású → in vitro antioxidáns, szabadgyökfogó és peroxidáció gátló
hatású, ezentúl gátolja a lipoxigenáz enzimet és fokozza a proteinek szintézisét és
regenerációját → állatmodellekben véd az alkohol, a CCl4 és a paracetamol májkárosító
hatásával szemben, csökkenti a fibrosis mértékét. Emberben bizonyított májvédő szerepe
egyelőre csak az Amanita gombafajok (légyölő galóca) általi mérgezésekben és a vírus
hepatitisek esetén van, ezekben az esetekben alkalmazható a májműködés támogatására
(Hepabene, Legalon, Silegon)
• echinacea (kasvirág) → az USA-ban a leggyakrabban alkalmazott gyógynövény, cseppek
formájában használatos az influenza-szerű, meghűléses tünetek enyhítésére → hatóanyaga
az echinakozid és a cinarin, mindkettő immunmoduláns és gyulladáscsökkentő (COX és LOX
gátlás) hatással bír. Rendszeres szedés esetén gyomorpanaszokat, bőrkiütést és
immunszuppressziót okozhat, ez utóbbi miatt az immunfunkciók zavara esetén kontraindikált
az adása.
• ginseng → nootrop hatású, fokozza az agyi vérátáramlást, ezáltal javítja a mentális
funkciókat, emellett a fizikai aktivitást is serkenti. Mellékhatásként insomniát,
ingerlékenységet, hypertensiot okozhaz
• gingko biloba (páfrányfenyő) → flavon glycosidokat és terpén vegyületeket tartalmaz, hatása
többes: gátolja a vvt-k és a thrombocyták aggregációját, csökkenti a kapillárispermeabilitást
és az oedémát, antagonizálja a PAF hatásait → elsősorban mint memóriajavító szer
használják, de alkalmas a fejfájás és a tinnitus enyhítésére. Legfontosabb mellékhatása a
vérzékenység kiváltása, mely túladagoláskor jelentkezik
• tanacetum parthenium (őszi margitvirág) → gyulladáscsökkentő alkaloidokat tartalmaz,
elsősorban migrénben és ízületi panaszok esetén ajánlják
• allium sativum (fokhagyma) → aktív hatóanyaga az allicin, mely gátolja a HMG-CoA-reduktáz
enzimet, ezentúl javítja az erek rugalmasságát, fibrinolyticus és simaizom-relaxáns hatású →
atherosclerosisban, hypertoniában és hypercholesterolaemiában kedvező hatású lehet
• hypericum perforatum (orbáncfű) → a benne található hypericin és hyperforin a depresszió
tünetei javíthatja, ugyanis mindkét vegyület gátolja a szerotonin visszavételét az idegsejtekbe
(a szerotonin hiánya az elsődleges patogenetikai tényező a betegségben). Tartós használat
esetén a bőrt fényérzékennyé teszik, ami viszketéshez, kiütéshez vezet, emellett fejfájást,
obstipatiot okozhat. Más antidepresszánssal együtt kontraindikált adni a szerotonin-
szindróma veszélye miatt.
• káva → a mámorbors gyökértörzsének nedvéből és a kókusznedvből készült ital, káva
laktonokat tartalmaz → a polinéz szigetvilágban és Hawaii-n gyakran fogyasztják nyugtató,
altató és szorongáscsökkentő hatása miatt. Legfontosabb mellékhatása a hepatotoxicitás,
emiatt a káva extractumok sok helyen kivonásra kerültek. Érdekesség, hogy a
hagyományosan készült italnál ez a mellékhatás nem jelentkezik, mivel ilyenkor nagyobb
mennyiségű glutationt is tartalmaz, amely mérsékli a lakton oxidáns hatását.
• zingiber officinale (gyömbér) → hányáscsillapító, motilitásfokozó, epe- és gyomorszekréciót
stiumláló hatással bír, ezért különféle GI panaszok esetén kedvező hatású. A protrombin időt
befolyásolja, ezért egyidejű kumarin terápia mellett kerülendő a túlzott anticoagulatio miatt.
23. tétel
A csontszövet a látszólagos állandósága ellenére egy dinamikusan változó szövet, mely az egész élet
során folyamatos átépülésen megy keresztül, ezt a folyamatot nevezik remodellingnek → ennek
hátterében a csont felépítéséért felelős osteoblastok, és a csontlebontást katalizáló osteoclastok
összehangolt működése áll, célja pedig a mechanikai behatások miatt gyengülő csontszövet folyamatos
megújítása, melynek helyére egy ellenállóbb, új csontállomány kerül, így ez a folyamat a csonttörésekkel
szemben nyújt védelmet. A remodelling során az egymással ellentétesen ható folyamatok egyensúlyban
vannak, ennek eltolódása esetén kóros csontátépülés zajlik, ez vezet többek között az osteoporosis
kialakulásához, melyben a csontlebontás kórosan fokozottá válik, így mind a mineralizált, mind pedig a
szerves csontállomány mennyisége csökken → az osteoporosis jelenti manapság a legnagyobb terápiás
problémát a csontanyagcserét érintő betegségek közül.
A remodelling folyamata során az első lépést mindig az osteoclastok helyi aktiválódása jelenti, mely az
osteoblastok felszínén lévő RANK ligand közvetítésével zajlik → ez egy integráns membránfehérje, mely
a differenciálódó osteoclastok felszínén lévő RANK receptorhoz kapcsolódik, hatására az osteoclastok
átesnek a végső differenciálódási fázison, majd kitapadnak a csont felszínére, ahol megkezdik a
kalciumsók oldását és a fehérjemátrix lebontását. Az intenzív csontreszorpció következtében a
csontállományból és az osteoblastokból egy osteoprotegerinnek nevezett fehérje szabadul fel, mely a
RANK receptorhoz kötődve gátolja az osteoclastok működését, hatására a lebontó sejtek apoptotikusan
elhalnak. Ezt követően osteoblastok vándorolnak a reszorpció során képződött csontlacunákba, ahol
intenzív fehérjeszintézisbe kezdenek, I-es típsusú kollagént, alkalikus foszfatázt és kalciumkötő
fehérjéket (ostecalcin, osteonectin) választanak ki → ezek hatására megkezdődik a szerves
csontállomány (osteoid) lerakódása, majd ezt 7-10 napos késéssel követi a mineralizáció folyamata, mely
során szervetlen sók kalcium-hidroxiapatit formájában épülnek be a csontállományba. A körforgás
nagyjából itt ér véget, eredményeképpen az eredetinél nagyobb ellenállású csontszövet képződik. A
maximális csonttömeg 30 éves kor körül alakul ki, majd 50 év felett a remodelling egyensúlya a lebontás
felé kezd eltolódni, ezért innentől kezdve növekszik az osteoporosis incidenciája.
A remodelling folyamatának ismerete azért fontos, mert mindez nagyon szigorú hormonális szabályozás
alatt áll, és számos terápiás targetet kínál a csontanyagcsere gyógyszeres befolyásolására → a megfelelő
remodelling feltételei: kalcium és foszfát, D-vitamin, parathormon, calcitonin és egyéb hormonok.
Ez utóbbi hatásával kapcsolatban fontos megjegyezni, hogy csak a PTH folyamatos jelenléte esetén
jelenik meg → ha intermittálóan, bolusokban történik a PTH adagolása úgy éppen ellenkezőleg
csontfelépítő hatása van → ennek hátterében feltehetőleg az áll, hogy ily módon fokozza az
osteoprotegerin mennyiségét, amely pedig csökkenti az osteoclastok számát, így a reszorpció
gátolt lesz. A PTH terápiás adagolása esetén pontosan ezt a hatását használják ki, az erre alkalmas
készítmény a teriparatid, mely a PTH 1-34. aminosav részletének rekombinánsan előállított
formája → sc. injekció formájában adagolják napi 20 µg dózisban, ezzel nagyon hatékonyan
csökkenti a csonttörések kockázatát. Használatát egyedül az ára korlátozza, meglehetősen drága
gyógyszer, emiatt csak a súlyos, egyéb kezelésre nem reagáló osteoporosis kezelésében van
szerepe.
Egyéb hormonális tényezők: A fentieken túl néhány egyéb hormon is részt vesz az élettani
csonthomeosztázis befolyásolásában, ezek hatása mérsékeltnek tekinthető.
• calcitonin → a pajzsmirigy C-sejtjei által termelt peptidhormon, melynek élettani jelentősége
még ma is bizonytalan → elválasztásának legfőbb ingere a Ca-szint emelkedése, hatására az
osteoclastok működése gátlás alá kerül, így a szérum Ca-szintet csökkentik → a PTH-nal
ellentétes hatású, de közelsincs akkora szerepe a kalciumhomeosztázisban, hiszen a teljes
pajzsmirigy-eltávolítás esetén a Ca-szint élettani tartományon belül marad függetlenül a
kialakuló calcitoninhiánytól. Terápiásan a lazacban megtalálható kalcitonin rekombinánsan
előállított formáját használják, ennek hatékonysága és hatástartama lényegesen magasabb,
mint a humán hormoné → legfőbb indikációját a hypercalcaemiák kezelése jelenti, de
manapság már háttérbe szorult alkalmazása
• glükokortikoidok → a D-vitamin hatásait antagonizálhatják, így reszorpciót okoznak → emiatt
a kortizol túltengésével járó állapotok jellegzetes mellékhatása lehet az osteoporosis
• ösztrogének → alapvetően reszorpciógátló hatásúak, azáltal, hogy antagonizálják a PTH
csontra gyakorolt hatásait, hatásukra a csontbontó citokinek mennyisége csökken, a
csontépítőké pedig nő. Nőkben a menopauza után kialakuló osteoporosis legfontosabb oka
az ösztrogénhiány → ennek megelőzősére az utóbbi időkben alkalmaznak ún. szelektív
ösztrogénreceptor-modulátorokat, melyek bizonyos szövetekben (csont) ösztrogénszerű, míg
más szövetekben (emlő, endometrium) antiösztrogén hatásukat fejtenek ki → ilyen vegyület
a raloxifen, melynek egyrészt kedvező szkeletális hatásai vannak, ugyanakkor sikerrel
használható az emlőrák és a méhtestrák megelőzésére is (lásd a megfelelő tételben!)
Biszfoszfonátok: A csontreszorpció gátlására alkalmas speciális vegyületek, manapság a
leghatékonyabb antireszorptív hatású szerek → szerkezetileg a pirofoszfát szintetikus származékai,
melyek a csontszövetben akkumulálódva szelektíven gátolják az osteoclastok működését, és csökkentik
azok számát is → hatásukra a csont felszívódása csaknem teljes mértékben gátlódik, csökken a csontból
kiáramló Ca mennyisége, ezért nemcsak az osteoporosis kezelésében, hanem a különböző eredetű
hypercalcaemiák esetén is hatékonyak, az elsőként választandó szerek terápiarefrakter tumoros eredetű
hypercalcaemiák és a Paget-kór kezelésében.
Kinetikájukra jellemző, hogy nagy affinitással képesek a csontszövethez kötődni, felezési idejük pedig
nagyon hosszú, 10-25 év, ezért hatásukat a terápia megszüntetése után is sokáig kifejtik → adagolásuk
emiatt a készítménytől függően hetente, havonta, 3 havonta, vagy félévente 1x történik oralisan vagy iv.
infúzió formájában. A hatásukra kialakuló csökkent Ca-szint miatt PTH szekréciót válthatnak ki, ami
viszont ellensúlyozza a biszfoszfonátok hatását → ennek leküzdésére többnyire D-vitaminnal együtt
adagolják őket, így szupprimálható a PTH elválasztása.
Prototípus vegyületük az etidronat volt, ennek kedvezőtlen hatása, hogy a mineralizációt gátolja, mivel a
kalciumfoszfát-kristályokhoz kötődve megakadályozza azok növekedését, így osteopeniát okozhat →
emiatt manapság már kevésbé használják, az újabb vegyületeknél ez a hatás nem tapasztalható, illetve
antireszorptív hatásuk is kifejezettebb. Ilyen újabb származék az alendronat, a zonedronat vagy az
ibandronat. Ezen szerek sem mentesek a mellékhatásoktól, leggyakrabban nyelőcsőirritációt okoznak
oralis bevitel mellett. Továbbá a szerek egy jellegzetes mellékhatása az ún. biszfoszfonát-indukált
osteonecrosis az állcsontban, ennek gyakorisága kb. 0,1% → hátterében az áll, hogy különböző fogászati
vagy szájsebészeti beavatkozások után az állcsontban egy körülírt elhalás jön létre
szekveszterképződéssel és gyulladással, mely akár végleges állcsontdefektusként maradhat vissza →
ennek megelőzése érdekében célszerű a biszfoszfonát kezelés megkezdése előtt a szuvas fogakat
eltávolítani és az esetlegesen fennálló szájüregi gyulladást megszüntetni, valamint a terápia alatt a
fogmegtartó, minimálinvazív beavatkozásokra törekedni.
Az NSAID-ok közé tartozó vegyületek, melyek szelektíven képesek gátolni a ciklooxigenáz enzim 2-es
izotípusának működését → ennek az enzimnek alapvetően két izotípusa van:
• COX-1 → konstitutív aktivitású enzim, melynek fontos élettani szerepe van, többek között
megtalálható a gyomor nyálkahártyában, a vesében, az endothelben és a vérlemezkékben is
→ ennek az enzimnek a gátlása felelős a legtöbb mellékhatásért az NSAID-ok kapcsán
• COX-2 → a gyulladásos sejtekben citokinek, endotoxinok hatására indukálódó enzim, ennek a
gátlása eredményezi a szerek terápiás hatását
Ismert ezentúl egy COX-3 izoenzim is, melyet agyi ciklooxigenáznak neveznek, mivel legnagyobb
mennyiségben itt található meg → ennek pontos szerepe még nem tisztázott.
Az egyes NSAID szerek különböző mértékben képesek gátolni az enzim izotípusait → a fentiekből
belátható, hogy a COX-2 enzim szelektív gátlásával a gyulladásgátló hatás is szelektívvé tehető, anélkül,
hogy kedvezőtlen mellékhatások jelentkeznének → ezen alapulva születtek meg az ún. szelektív COX-2
gátló vegyületek („-coxibok”) → ezek a hagyományos NSAID szereknél nagyobb méretű molekulák, így a
szűkebb aktív centrummal rendelkező COX-1 enzimbe nem tudnak illeszkedni, gátló hatásuk csak a COX-
2-re terjed ki, azt mintegy 50x nagyobb mértékben képesek gátolni, mint a hagyományos szerek →
emiatt nagyon ígéretes gyógyszercsoportnak tűntek, viszont a tapasztalatok azt mutatták, hogy a
gyakorlatban mégsem váltak be → habár az ulcerogén hatásuk kedvezőbbnek bizonyult,
vesetoxicitásukban viszont nincs szignifikáns eltérés más NSAID-hoz képest, illetve kiderült, hogy
fokozzák a szívinfarktus kockázatát → ez utóbbi hátterében az áll, hogy míg az endothel sejtekben a
COX-2 gátlás miatt csökken a PGI2 termelődése, addig a thrombocyták tromboxán A2 termelése nem
változik, ez ugyanis elsősorban COX-1 mediált folyamat → ennek eredményeképpen egy lokális
thromboxán túlsúly alakul ki, melynek hatására az egyensúly a thrombusképződés irányába tolódik el.
Mindezek miatt a szelektív gátlószerek tartós terápiában való alkalmazása nem javallott, csak rövid ideig
használhatóak az NSAID szerekkel megegyező indikációkban (lásd a megfelelő tételt!)
Ezen túlmenően, a szelektív COX-2 gátlóknak van egy speciális alkalmazási területe, ugyanis
használhatóak a coloncarcinoma adjuváns kezelésére → ennek háttere az, hogy kimutatták a COX-2
enzim overexpresszióját mind a vastagbélrákban, mind annak precancerosus állapotban, a FAP
szindrómában → az így keletkező PGE2-nek carcinogén hatásai vannak, serkenti a daganatos
angiogenezist, illetve csökkenti a daganatellenes immunválasz mértékét → emiatt ilyen esetekben
indokolt lehet a COX-2 gátlók alkalmazása a megfelelő terápiás protokollok kombinálásával.
A szerek prototípus vegyülete a celecoxib volt, majd sorra jelentek meg az újabb származékok, úgymint
a rofecoxib és a valdecoxib, ez utóbbiakat, azonban a fent említett mellékhatások miatt kivonták a
forgalomból. Ezek mellett vannak egyéb, nem teljesen szelektív gátlószerek is, melyek hatása kiterjed
ugyan a COX-1 enzimre is, viszont annál jóval hatékonyabban gátolják a COX-2 enzimet → ilyen
vegyületek a nimesulid és a meloxicam (lásd az oxicamoknál).
Calcium antagonisták
⇓
mindezek miatt a Ca sejten belüli koncentrációja igen szigorúan szabályozott, nanomolos
nagyságrendben mérhető → energiaigényes pumparendszerek tartják fenn a nagy gradienst az
EC térhez képest
A szervezetben többféle Ca-csatorna megtalálható, terápiás szempontból a legjelentősebb az L-típusú,
feszültségfüggő csatorna, ennek gátlószerei a cardiovascularis rendszer betegségeiben használatosak
különféle indikációkban → a csatornára jellemző, hogy aktivációja hosszan tartó, nagy amplitúdójú Ca-
áramot eredményez, nyitási küszöbe viszont magas → egyaránt megtalálhatók a szívizmon, a vázizmon
és a simaizom sejteken is. A cardiovascularis rendszeren ható csatornagátlókat szerkezetük alapján 3
nagy csoportba tudjuk sorolni:
• fenilalkilaminok → prototípus vegyülete a verapamil, ez volt az elsőként használt szer,
elsősorban a szíven hat
• dihidropiridinek → alapvegyülete a nifedipin, de ma már sok újabb származék tartozik ide →
vascularisan szelektív szerek
• benzothiazepinek → legfontosabb a diltiazem, mely tulajdonságait tekintve az előbbi két
csoport között foglal helyet. Ezt a három szert együttesen, mint I. generációs Ca-csatorna
blokkoló tartják számon.
Mellékhatások:
• a DHP-ek esetében az értágulat következtében fejfájás, kipirulás, palpitáció, bokatáji oedema,
fáradtság, szédülés jelentkezhet. Ritka mellékhatásként előfordulhat hepatitis, cataracta,
gynecomastia vagy agranulocytosis. A nifedipin esetében a fent említett cardiovascularis
szövődményt is figyelembe kell venni. A mellékhatásspektrum tekintetében az amlodipin a
legjobban tolerálható szer.
• a verapamil legfőbb mellékhatását a székrekedés és a hányinger jelenti
A szerek akut túladagolása súlyos hypotensiot, AV-blokkot és erős cardiodepressiot okoz, ennek
kezelésére iv. Ca-szupplementációra (2-10 g), pozitív inotrop hatású adrenalinra és vasconstrictor
vasopresszinre van szükség. A szívre gyakorolt hasonló hatásai miatt β-blokkolókkal együttes adása
kerülendő, mivel súlyos bradycardiát és komplett AV-blokkot válthatnak ki.
Egyéb szerek:
• difenilpiperazinok → ide tartozik a cinnarizin és a flunarizin → előbbi egy antihisztamin
hatású vegyület, a H1 receptor gátlása révén elsősorban az utazással kapcsolatos hányiger
csillapításában használatos. Értágító hatása elsősorban az agyi ereken jelentkezik, javítja az
agy oxigénellátását, így ischaemia esetén hatékony lehet. A flunarizint a migrén
profilaxisában használják.
• pinaverin → a GI simaizomra szelektív gátlószer, ennek hátterében a gyomor-bélrendszerből
való rossz felszívódása áll, így szív- és érhatásokkal gyakorlatilag nem is rendelkezik →
elsősorban motilitászavarok, meteorismus esetén használatos
• mibefradil → A T-típusú Ca-csatornákra szelektív, régebben használatos volt az angina és a
hypertensio kezelésére, de más szerekkel (pl. digoxin, cyclosporin, egyéb Ca-csatorna gátlók)
adott súlyos interakciói miatt kivonták a forgalmazás alól
24. tétel
Tumorellenes antibiotikumok: Az antibiotikum elnevezés kissé megtévesztő, arra utal, hogy ezek
szerek olyan természetes eredetű, biológiailag aktív hatóanyagok, melyeket különféle baktériumok vagy
gombák választanak ki, valójában antibakteriális hatással nem rendelkeznek. A legfontosabb ide tartozó
szerek a doxorubicin (adriamycin), a daunorubicin, az idarubicin és az epirubicin
Hormonális terápia: Alapját az jelenti, hogy bizonyos daganatok (emlő, prosztata, endometrium,
ovarium) érzékenyek a hormonális környezetre, a hormonok hatására a daganatok növekedése és
inváziója zajlik le → ezek gátlásával célzott, citosztatikus terápiás lehetőség áll rendelkezésre.
Egyéb szerek: Számos újabban bevezett szer tartozik ide, eltérő és sokszor pontosan nem ismert
hatásmechanizmussal, többségük a biológiai terápia részét képezi.
Hánytatók és hányáscsillapítók
A hányás egy bonyolult reflexes folyamat, egyfajta védekezési mechanizmusként fogható fel, mely során
a szervezet próbál megszabadulni a tápcsatornába került nem megfelelő mennyiségű vagy minőségű
tápláléktól és potenciálisan toxikus anyagoktól → a hányinger és a hányás nagyon gyakori tünetek,
hátterükben állhatnak gyógyszerek mellékhatásai, fertőzések, idegrendszeri folyamatok (meningitis,
intracraniális nyomásfokozódás), a vestibularis rendszer dysfunctioja, terhesség, irradiatio és
chemoterápia.
A hányás kiváltásában számos anatómiai régió és receptoriális hatás együttesen vesz részt → központja
a nyúltvelő formatio reticularisában (area postrema) található, mely nagy számban tartalmaz M 1, H1, 5-
HT3 és neurokinin-1 (NK-1) receptorokat → ez a legfőbb funckionális központ, melyhez különböző
forrásokból érkeznek afferensek:
• kemoszenzitív trigger zóna → a IV. agykamra alapján elhelyezkedő terület, mely a vérben és a
cerebrospinalis folyadékban keringő kémiai anyagokat érzékeli → mivel a vér-agy gáton kívül
helyezkedik el, ezért az irritáns anyagok könnyen elérik ezt a területet, így hányást
provokálnak → dominánsan dopamin D2, 5-HT3, NK1 és opioid receptorok találhatók itt
• vestibularis rendszer → a belső fül labirintusának izgalma az agytörzsi vestibularis magvak
aktivációját okozza, ez direkt módon aktiválja a hányásközpontot → ez a mechanizmus áll a
hátterében a tengeri és légi betegségben kialakuló hányásért, döntően H1 és M1 receptorok
által mediáltan
• visceralis területek, elsősorban GI tractus → helyi irritánsok hatására szerotonin szabadul fel,
mely vagus afferenseken keresztül aktiválja a központot (5-HT3)
• garat fala → visceralis afferenseken (n. glossopharyngeus és n. trigeminus) keresztül a
nucleus tractus solitarii izgalma jön létre
• magasabb agyi központok → különféle szenzoros ingerek (vizuális, audiális, fájdalom, szag)
hatására aktiválódnak, és közvetlenül hatnak az area postremára
Hánytatók: Manapság a hánytatás jelentősége csekély, a legújabb tanulmányok szerint a túlélést nem
befolyásolja, ezért egyáltalán nem javasolt, helyette inkább a gyomormosás ajánlott → ha mégis
szükséges, akkor elsőként nem specifikus módszereket kell alkalmazni a garatfal mechanikus
ingerlésével vagy langyos konyhasóoldat öblögetésével → a gyógyszeres hánytatás sürgős esetekben jön
szóba, erre a célre két szer használható: az ipecacuanha (emetin) és az apomorphin → előbbi hatása
dózisfüggő, kis adagban köptető (lásd ott!), emeticus hatása csak nagyobb dózisok mellett jelentkezik,
részben centrális, részben perifériás komponensek révén. Az apomorphin egy félszintetikus
morphinszármazék, melynek D2-agonista hatása valamennyi morphinvegyület közül a legerősebb (ezen
hatása miatt ma a Parkinson-kór terápiájában használják).
Hányáscsillapítók: Sokféle szer tartozik ide, melyeket a receptoriális hatásmechanizmusuk alapján
tudunk osztályozni:
1. 5-HT3 receptor antagonisták: Szerkezetileg szerotonin analóg vegyületek, melyek a
hányásközpontban és a kemoszenzitív trigger zónában lévő receptorok gátlása révén fejti ki a
hatásukat, emellett a perifériás vagus afferenseket is blokkolják → legfőbb indikációjukat a
daganatkemoterápiás szerek okozta hányás csillapítása jelenti, ezek ugyanis szerotonint
szabadítanak fel a bélnyálkahártyából és mellékhatásként hányást provokálnak → emellett
hatékonyak még postoperatív és postirradiációs hányások kezelésére is.
Az ide tartozó vegyületek az ún. „setronok”, prototípusuk az ondansetron (Emetron), illetve
újabb származékai a tropisetron, a granisetron és a dolasetron → ezeket a szereket mind iv.,
mind oralisan alkalmazzák. A palonosetron csak intravénásan adható, ennek viszont felezési
ideje hosszabb, valamint nagyobb a receptorhoz való affinitása is.
Mellékhatásaikat tekintve jól tolerált szerek, többnyire csak fejfájás, szédülés, székrekedés
fordulhat elő, emellett a dolasetron esetén ritkán QT-megnyúlást tapasztaltak.
A setronok közé tartozó vegyület még az alosetron is, ez viszont hányáscsillapítóként nincs
használatban → ennek oka, hogy súlyos mellékhatásként ischaemiás colitist okoz → ezt a szer
ma az irritábilis bél szindróma kezelésében használják, de csak a súlyos, hasmenés
predomináns forma esetében.
Paraszimpatikus izgatók
hatásai:
• a szemben pupillaszűkületet (miosis) és macropsiát vált ki, ami miatt a látótérben lévő
tárgyakat a megszokottnál nagyobbnak látjuk → a miosis hátterében a m. sphincter
pupillae összehúzódása áll, ennek beidegzését a n. oculomotorius biztosítja, melynek
postganglionalis rostjai a ganglion ciliaréből indulnak, az ezekből felszabaduló Ach az
effektor sejteken lévő M3 receptorhoz kötődik. A macropsia a m. ciliaris constrictiójának
eredménye, ennek hatására a lencse görbülete domborúbbá válik és tartós akkomodáció,
közellátás alakul ki. Egy másik következmény, hogy az izom összehúzódásával a
csarnokzugban található Schlemm-csatorna megnyílik, így a csarnokvíz elvezetődése
felgyorsul az episcleralis vénák felé → ez a szem belnyomását csökkenti, így glaucoma
esetén a tünetek javulnak (lásd később).
• a szívben negatív chronotrop és dromotrop hatású, ennek hátterében az M 2 receptor
közvetítésével lezajló hiperpolarizáció áll → a nodalis szövetekben csökken a spontán
diasztolés depolarizáció meredeksége és a pitvari refrakter periódus, mindez
supraventricularis frekvenciacsökkenést eredményez. Emellett indirekt módon negatív
inotrop hatással is bír, mivel mérsékli a kamrákon megjelenő adrenerg hatásokat.
• intakt endothel esetén az erek dilatációját okozza, mivel felszínen lévő M 3 receptor
ingerlése NO termelődését váltja ki, ez a simaizomba diffundálva relaxáló hatású → iv.
adott Ach hatására vérnyomáscsökkenés lép fel, ugyanakkor a reflexes szimpatikus
aktiválódás kezdetben frekvenciafokozódást vált ki. Sérült endothel mellett viszont az Ach
közvetlenül a simaizmokhoz jut, az ott lévő M3 receptorok összehúzódást váltanak ki.
• a légutak simaizomzatát összehúzza, bronchoconstrictiot provokál
• a GI tractus motilitását, szekréciós tevékenységét és perisztaltikus funkcióját fokozza, ez
az ún. kolinokinetikus hatás. Paraszimpatikus hatásra a húgyhólyag is összehúzódik, a
záróizmok viszont megnyílnak.
• a mirigyek szekréciója fokozódik, nő a nyál-, a verejték- és az epetermelés
Bár az Ach hatásai sokrétűek, terápiás értéke még sincs a vegyületnek, mivel a szervezetben
nagyon gyorsan eliminálódik a kolin-észterázok hatására → ezért kerültek kifejlesztésre olyan
kolinészter vegyületek, melyek az Ach-hoz hasonló biológiai hatásokat váltanak ki, de a
szervezetben nem vagy csak kis mértékben bomlanak le, ezért terápiásan is kihasználhatók
többféle indikációban:
• metacholin → a kolin-észteráz sokkal lassabban bontja mint az Ach-t, ezért hatása
tartósabb → oralisan adva is hatékony, elsősorban az alulműködő hólyag kezelésére
használatos
• carbachol → a kolin-észteráz egyáltalán nem bontja, hatása erősebb az Ach-nál →
hátránya, hogy nem szelektív a muszkarinerg receptorokra, jelentős nikotinszerű
hatásokkal is bír, ezért manapság jórészt csak szemcseppként használják a glaucoma
terápiájában
• betanechol → az előbbihez hasonló szer, szintén rezisztens a bontásra, viszont
szelektíven hat a muszkarinerg receptorokra → alkalmazható bélatóniában,
vizeletretencióban, gastroparesiben
A szerek túladagolása muszkarinszerű mellékhatásokkal jár (bronchoconstrictio, nyálfolyás,
izzadás, bradycardia, miosis stb.), a tünetek megszüntetésére paraszimpatolitikus hatású atropint
kell adni.
Növényi alkaloidok: Definíció szerint az alkaloidok olyan vegyületek, melyeknek oldata alkalikus, és
gyűrűs szerkezetükben legalább egy heteroatom található → többségében növényi eredetűek, de
vannak kivételek, például az anyarozs alkaloidjai, vagy a békaméreg → a paraszimpatomimetikumként
használt szerek mind növényi eredetűek
• muszkarin → a légyölő galóca (Amanita muscaria) kvaterner amin alkaloidja, ez volt a legelső
vegyület, melynek paraszimpatikus hatását megismerték, innen ered a „muszkarinszerű”
kifejezés → nagyon erős méreg, ezért terápiás haszna nincs, kizárólag experimentális célokra
használják.
• pilocarpin → tercier amin vegyület, szelektív muszkarinerg receptor agonista →
szekréciófokozó hatásai nagyon erősek ezért használják a xerostomia terápiájában. Emellett
az egyik leggyakrabban használt glaucoma ellenes szer, 1-2%-os oldatát szemcsepp
formájában_alkalmazzák.
Itt kell megemlíteni a glaucoma terápiájának sajátosságait → a betegségnek alapvetően két
formáját különítik el: az első az ún. zárt zugú forma, ilyenkor az írisz gyöke elzárja a Schlemm-
csatornát, így a csarnokvíz elvezetése akadályozott → ez az írisz összehúzásával javítható,
valamennyi paraszimpatomimetikus szer így fejti ki a hatását. A másik fajtája a nyílt zugú
glaucoma, ilyenkor az elvezetés akadálytalan, a problémát a csarnokvíz fokozott termelődése
vagy az intraocularis keringésének zavarai jelentik → ebben az az esetben pilocarpin adása
felesleges, kezelése a csarnokvíz termelődésének csökkentésével lehetséges, erre alkalmasak
például a karboanhidráz-bénítók, vagy a β-blokkoló timolol.
• arekolin → a bételdió alkaloidja, nikotinszerű hatásokkal is bír → a vér-agy gáton átjut, a KIR-
ben enyhe euforizáló hatással bír, emiatt már évezredek óta használatos élvezeti szerként
A citokin gének expresszióját gátló szerek: Más néven calcineurin-gátlók → szelektíven gátolják
a celluláris immunrendszert, specifikus, más indikációkban nem használt szerek → három fontos
vegyület tartozik ide, a cyclosporin, a tacrolimus és a pimecrolimus.
farmakokinetika:
• per os és iv. egyaránt adható → mivel erősen hidrofób molekula, ezért iv.
adása esetén az oldékonyságát növelő segédanyagot kell használni, erre
leggyakrabban polioxietilénezett ricinusolajat (Cremophor) használnak,
melynél előfordulhat, hogy anaphylaxiás reakciót vált ki. Oralisan adagolva
biológiai hozzáférhetősége változó (20-50%), emellett jelentős first-pass
effektusa van → a jelentős különbség oka, hogy a bélnyálkahártyában működő
MDR1 gén által kódolt P-glikoprotein aktivitása egyénenként változó, ez az
enzim felelős a bélbe jutó lipofil xenobiotikumok, így a cyclosporin aktív
visszapumpálásért is. Meg kell még említeni, hogy a P-glikoprotein működését
bizonyos természetes anyagok, így például a grapefruitban lévő egyes
vegyületek képesek gátolni, így együttes fogyasztás esetén a cyclosporin
felszívódása fokozódhat.
• a változó felszívódás miatt a szer vérszintje ingadozik, emiatt állandó
ellenőrzést igényel → itt nagyon fontos tudni, hogy más gyógyszerekkel
ellentétben szintjét nem a vérplazmából, hanem a teljes vérből kell
meghatározni → ennek oka az, hogy a hőmérséklet csökkenésének hatására a
cyclosporin passzívan képes bediffundálni a vvt-kbe és ott felhalmozódik,
emiatt a plazmakoncentrációja tévesen alacsony értéket adhat. A mért
vérszinttől függően a szer adagolását folyamatosan korrigálni kell a túladagolás
megelőzése érdekében.
• metabolizmusa a májban történik, a beadott mennyiség 99%-a lebomlik, majd
a metabolitok az epével együtt választódnak ki → a képződött termékek
immunszuppresszív hatása és toxicitása csekély. A fennmaradó 1% változatlan
formában távozik a vizelettel → mivel a szer nem főleg a vesén át ürül, ezért a
vesefunkció nem befolyásolja a szer exkrécióját → hasonlóképpen nincs rá
hatással a dialízis sem, mivel a szer jelentős része fehérjéhez kötött, illetve
lipofil jellege miatt megoszlási térfogata nagy. A szer felezési ideje átlagosan 19
óra.
• bizonyos gyógyszerekkel interakcióba léphet, a phenobarbitál és a phenytoin a
vérszintet csökkenti, míg az erythromycin és a ketoconazol a vérszintet növeli
Anticitokinek: Szintén biológiai terápiás eszközök, valamely endogén citokin hatásait gátolják.
TNF-α antagonisták: Monoklonális antitestek, melyek specifikus módon képesek kötni a TNF-α
molekulát → azért nagy jelentőségűek, mert számos betegség patomechanizmusában
kulcsfontosságú szerepe van a tumor nekrózis faktornak, hatására számos gyulladásos citokin
expressziója fokozódik, emellett felgyorsul a T-sejtek aktivációja és proliferációja → többféle szer
tartozik ide:
• infliximab (Remicade) → 25%-ban egér, 75%-ban humán eredetű kiméra antitest →
mind a szolubilis, mind pedig a membránhoz kötött TNF-et képes megkötni, így
jelentős gátlást hoz létre → indikáció: RA, SPA, IBD, psoriasis
• adalimumab (Humira) → 100%-ban humán szekvenciákat tartalmazó IgG molekula,
így kevésbé immunogén jellegű, ellene antitestek nem termelődnek → indikációs köre
az előbbivel megegyező
• certolizumab (Cimzia) → Fab fragment, mely egy PEG oldallánchoz kapcsolt → a
pegilálás előnye, hosszabb lesz a szer hatástartama, hatékonyabban aktiválja az
effektor mechanizmusokat és csökkenti annak immunogenitását
Interleukinek:
• oprelvekin (IL-11) → a daganatkemoterápia kapcsán jelentkező
thrombocytopenia kezelésére használják, serkenti a megakaryocyták érését a
csontvelőben
• aldesleukin (IL-2) → serkenti a T-helper sejtek és a citotoxikus T-lymphocyták
proliferációját és differenciálódását → két fő indikációja van: metasztatikus
vesedaganat és melanoma malignum adjuváns kezelése. Fontos mellékhatása,
hogy citokin release-t provokálhat, mely a citokin felszabadulási szindrómához
hasonló tüneteket eredményez („capillary leak”)
Egyéb citokinek:
• TNFα → ritkán alkalmazott készítmény, alapvetően tumorellenes hatást fejt ki,
de a gyakorlatban ez csak kis mértékben jelentkezik → egyetlen indikációját a
végtatok lágyrész sarcomája jelenti, ilyenkor intraarteriálisan adagolják
BCG: Bacillus Calmette-Guerin → a M. bovis élő, attenuált törzse, melyet a TBC elleni
immunvédelem kialakításában használnak kötelező védőoltásként → ezentúl van egy urológiai
indikációja is, ugyanis használatos a korai stádiumú húgyhólyagrák instillációs kezelésére
(intravezikális immunmoduláció).
Pegademase-bovine: Természetes eredetű immunmoduláns szer, a szarvasmarhák
béltraktusából kivont adenozin-dezamináz enzim pegilált származéka → az enzim fiziológiás
szerepe az, hogy a sejtekben felhalmozódó adenozint és dezoxiadenozint metabolizálja, ennek
hiányában súlyos kombinált immunhiányos állapot alakul ki (SCID), mely legtöbbször egy
veleszületett állapot → ennek kezelésére használatos a pegademase, mint enzimszubsztituens.
Szintetikus immunmodulánsok:
• levamisol → alapvetően egy féregűző szer, hosszú távon alkalmazva azonban a T-
lymphocyták működését is befolyásolja → két indikációja van: Dukes C stádiumú
coloncarcinoma adjuváns kezelése 5-fluorouracillal kombinálva, valamint a RA kezelése,
bár ebben az indikációban már ritkán használatos
• imiquimod → indukálja a TNFα és az INFα citokineket → lokális kezelés formájában
használatos a condyloma accuminatum és a basalioma terápiájára
• inosiplex → a celluláris immunválasz és az antivirális immunitás serkentésére használatos
• thalidomid (Contergan) → komplex, nem teljesen ismert hatásmechanizmusú szer,
feltételezhetően angiogenezist gátló hatása van, valamint csökkenti a TNFα mennyiségét
→ korábban kiterjedten alkalmazták a terhességgel kapcsolatos hányás csillapítására, de
kiderült, hogy súlyos végtagfejlődési rendellenességeket okoz, így ebben az indikációban
kikerült a forgalomból. Meglehetősen toxikus szerről van szó, manapság már csak két
használati köre van: lepra nodosum és myeloma multiplex kezelése.
Az ADH, vagy más néven vazopresszin, a szervezet specifikus antidiuretikus hatású vegyülete, melynek
legfőbb szerepe a fiziológiás ozmotikus egyensúly fenntartása → egy 9 aminosavból felépülő
peptidhormon, mely a hypothalamus magnocelluláris magjaiban (n. supraopticus, n. paraventricularis)
szintetizálódik, majd a hypophysis hátulsó lebenyéből szekretálódik → szekréciójának elsődleges ingere
az ozmolaritás növekedése, melyet az erre érzékeny speciális neuronok (ozmoreceptorok) érzékelnek,
emellett a hypovolaemia és a hypotensio is hatékonyan képesek ADH felszabadulást kiváltani, az ingert
ilyenkor a szívben és a centrális nagyerekben lévő baroreceptorok keltik.
A vazopresszinnek alapvetően 2 fő farmakológiai hatása van:
• a gyűjtőcsatornák basolateralis membránján elhelyezkedő V2-receptorok ingerlése révén
fokozza az aquaporin csatornák luminális membránba történő beépülését → a receptor az
adenilát-ciklázt aktiválja, a keletkező cAMP hatására pedig olyan kinázok aktiválódnak,
melyek elősegítik az aquaporint tartalmazó vezikulák transzportját vezérlő fehérjék
foszforilációját → végeredményül a gyűjtőcsatornák vízpermeabilitása fokozódik, az ADH-
szekrécióval arányos mennyiségű vízvisszaszívás történik → ez az ozmolaritást csökkenti, a
keringő vértérfogatot pedig növelni fogja
• az erek simaizomzatán lévő V1-receptorok ingerlése a foszfolipáz C útvonalon hatva erős
összehúzódást generál, a vazopresszin az egyik legpotensebb vasoconstrictor anyagnak
tekinthető → ez a hatás elsősorban a bőrben, a harántcsíkolt izomzatban, a coronariákon és a
splanchnikus területen jelenik meg → a perifériás ellenállást jelentősen megnöveli, így
hypovolaemia esetén segít a vérnyomás fenntartásában
A V1-receptoron kifejlődő egyéb hatásai közé tartozik a glikogenolízis serkentése, a thrombocyta-
aggregáció, az ACTH szekréció stimulálása és bizonyos KIR-i hatások is.
ADH agonisták: Az ADH szintetikus analóg vegyületei, melyek hatása attól függ, hogy melyik
vazopresszin receptort képesek ingerelni → ennek megfelelően 2 eltérő felhasználási területük van:
• antidiuretikumként a dezmopresszint használják, mely szelektíven hat a V2-receptorokra, így
alkalmazása mellett nem kell számolni az érhatások kapcsán megjelenő mellékhatásokkal →
indikációját a centrális eredetű diabetes insipidus jelenti, melyben a kórok az ADH
termelődésének a zavara
• az erekre gyakorolt hatását terápiásan különféle vérzéses állapotokban használják ki, erre
alkalmas szintetikus analóg az ornipressin, mely egy szelektív V1 agonista. Érszűkítő hatása
miatt helyi érzéstelenítőkkel is együtt adható a műtéti terület érzéstelenítése kapcsán.
Antihypertensiv szerek
A hypertonia manapság egy jelentős népegészségügyi problémát jelent, a fejlett ipari társadalmak
felnőtt lakosságának 30-40%-át érinti, de ez az arány az életkor előrehaladtával fokozatosan emelkedik
→ hosszú távon jelentős szervkárosító hatásai vannak, az egyik leggyakoribb rizikófaktorát jelenti a
cardiovascularis mortalitásnak, a leginkább érintett célszervek a szív (ischaemiás szívbetegség), az agy
(stroke) és a vese (hypertensiv nephropathia) → a károsodás hátterében alapvetően több tényező állhat,
az emelkedett vérnyomás endothelialis dysfunctiot (eltolódás a NO és a thromboxán egyensúlya között),
a vesefunkció megváltozását, és a neurohumorális szabályozás zavarát idézhet elő. Sajnos gyakori
jelenség, hogy a hypertensio nem izoláltan, hanem más társbetegségekkel együtt jelentkezik, úgymint
dyslipidaemiával, elhízással, II-es típusú cukorbetegséggel, együttes fennállásukat metabolikus
szindróma néven említik. Tanulmányok kimutatták, hogy a vérnyomás 2 Hgmm-rel való csökkentése 7%-
kal csökkenti a cardiovascularis, és 10%-kal stroke mortalitását.
Az egyes szerek részletes leírását lásd a megfelelő tételekben, itt csak az antihypertensiv
vonatkozásukról lesz szó!
mellékhatások:
• a lipidszinteket kedvezőtlenül befolyásolják, növelik az LDL és a trigliceridek
koncentrációját, ezért atherogén hatásúak
• inzulinrezisztencia, diabetogén hatás → a pancreas β-sejtjein lévő K-csatornák nyitása
miatt csökken az inzulin elválasztása
• hyperuricaemia → kompetitív módon gátolják a húgysav tubuláris szekrécióját → az
arra érzékeny egyénekben akár köszvényes rohamot is provokálhat
• hypokalaemia → vérnyomáscsökkentő dózis mellett általában nem jelentős
Mellékhatások tekintetében az indapamid a legkedvezőbb, ugyanis a tanulmányok kimutatták,
hogy ez nem befolyásolja az inzulin rezisztenciát és csak kevéssé emeli meg a lipidfrakciókat →
egyéb előnyös hatása, hogy a fenti mechanizmuson túl intracelluláris Ca-antagonista hatással is
bír, ezért vasodilatatív hatása erősebb, mint a többi vegyületé.
Az ide tartozó szereket három generációba szokás sorolni → az I. generációba tartoznak a nem
szelektív blokkolók, ezeket a szereket manapság már nem használják ebben az indikációban,
kivéve az ISA szereket (pindolol, oxprenol), melyek az asthmás betegek hypertoniájának
kezelésében még használatosak. A II. generációba tartoznak a cardioszelektív vegyületek,
melyeket a legszélesebb körben használnak antihypertensivumként (metoprolol, bisoprolol). A
III. generációs szerek az ún. vasodilatatív hatású blokkolók, ide tartozik a kettős, α- és β-blokkoló
carvedilol, és a NO donálásra képes nebivolol, melyek még hatékonyabb vérnyomáscsökkentők.
mellékhatások:
• a jelentős bronchusszűkület miatt asthmás rohamot provokálhatnak, ezért ilyenkor
kontraindikált a használatuk (kivétel ISA szerek) → elsősorban a nem szelektív gátlókra
jellemző, de előfordulhat a szelektív blokkolók esetén is
• bradycardia, hypotensio, ingervezetési zavarok → a szívre gyakorolt deprimáló hatásuk
miatt → nem adhatók erős bradycardia, II. vagy III. fokú AV-blokk, hypotonia és cardiogén
shock esetén
• hypoglykaemia → szintén a nem szelektív gátlóknál gyakoribb a túlzott glikogenolízis
gátlás miatt → diabetes mellitus esetén felboríthatják a beállított terápiát, ezért ilyenkor
nem célszerű a használatuk
• lipidszinteket emelő hatás
• fáradtság, gyengeség
• hideg végtagok
• hyperkalaemia → a K+ sejtekből történő kiáramlását okozza → más hyperkalaemizáló
szerrel való együttes adása kerülendő
Az ide tartozó szerek osztályozását, egyéb hatásait és mellékhatásait lásd a megfelelő tételben!
A clonidinhez hasonló hatású szerek a guanabenz és a guanfacin is, ezeket azért állították
elő, hogy a clonidin mellékhatásspektrumát valamelyest csökkentsék → valamennyi szer
közül Magyarországon csak a guanfacin van forgalomban Estulic néven.
Adrenerg neuron bénítók és a reserpin: A noradrenalin felszabadulását gátolják oly módon, hogy
a vegyületeket perifériás adrenerg végkészülék felveszik (uptake1), majd a szerek kiürítik a noradrenalint
raktározó granulumokat, és elfoglalják azok helyét → emiatt kezdeti fázisban a kiürülő NA miatt
átmeneti szimpatimetikus tüneteket okoznak, majd vérnyomáscsökkentő hatásuk csak órákkal később
jelentkezik → a kezdeti tüneteket phentolamin adásával meg lehet akadályozni. Hatástartamuk hosszú,
és annál erélyesebb, minél magasabb volt a kiindulási vérnyomásérték. Fő képviselőjük a guanethidin,
de manapság inkább ennek a rövidebb hatástartamú, és kisebb szimpatomimetikus hatással járó
származékát, a debrisoquint használják.
Az adrenerg neuron blokkolók egy speciális vegyülete a reserpin → ez egy természetes alkaloid vegyület,
mely a preszinaptikus végződésekben gátolja a vezikuláris-monoamin transzportert, ezáltal
megakadályozza mind a NA, mind a dopamin vezikuláris felvételét → emiatt depletálja az szimpatikus
végkészülékeket, hatására üres vezikulák ürülnek az ingerület hatására. Kis dózisban adagolva is erős
vérnyomáscsökkentő hatással bír, de mellékhatásai miatt manapság monoterápiában már nem
alkalmazzák. Nagyobb dózisban alkalmas lehet a schizofrenia kezelésére is a dopaminszint agyi
csökkentése miatt. Ebből adódik ugyanakkor a szer legfontosabb mellékhatása is, ugyanis a
dopaminhiány súlyos depressziós tüneteket és parkinsonismust okozhat, emiatt ilyen esetekben adása
kontraindikált.
26. tétel
Definíció szerint a toxikológiai a kémiai anyagok biológiai rendszerekre gyakorolt károsító hatásaival
foglalkozó tudományág → a kémiai kifejezés bizonyos értelemben elhatárolást jelent, tágabb
értelemben a különböző fizikai ágensek (pl. ionizáló sugárzás) és az élőlények által termelt toxikus
hatású anyagok is idetartoznak. Definiálni kell továbbá a méreg fogalmát is, ez a klasszikus
meghatározás szerint az egészséges szervezetre kis mennyiségben is ártalmas anyagot jelenti, mely a
szervezetbe jutva a normális életfolyamatokat fizikokémiai sajátosságai révén károsítja → gyakorlatilag
minden anyag méregnek tekinthető, pusztán a dózis az, amely a gyógyszert a méregtől megkülönbözteti
(ezt már a neves középkori polihisztor, Paracelsus is megfogalmazta: „Dosis sola facit venenum” – „Csak
a dózis teszi a mérget”) → fontos megjegyezni, hogy a gyakorlatban nem csupán a méreg mennyisége,
hanem annak expozíciós időtartama is fontos szempont.
A toxikológia ágai:
• leíró toxikológia → állatkísérletes és in vitro rendszerekben való vizsgálatokat foglal magában
→ meglehetősen költséges és munkaigényes folyamat, ugyanakkor nélkülözhetetlen, hiszen a
kémia fejlődésével egyre nő a potenciálisan veszélyes vegyületek száma is, a rájuk vonatkozó
toxikológiai ismeretek azonban csekélyek → az állatkísérletes vizsgálódások ezek
veszélyességének megbecslésére szolgálnak. A társadalmi elvárások szerint az lenne az
ideális, ha egyértelműen el tudnánk különíteni a toxikus és nem toxikus anyagokat → ezzel
szemben a helyes eljárás az, ha megpróbáljuk azt felmérni, hogy mekkora a várható kockázat,
ha az adott anyagot a meghatározott módon és mennyiségben használják → ennek
ismeretében már képesek vagyunk olyan biztonsági megfontolásokat megfogalmazni,
melyekkel csökkenthető a károsodás valószínűsége. A leíró toxikológia nemcsak a károsító
hatás fennállást vizsgálja, hanem annak mechanizmusait is, így ezek ismeretében lehetővé
válik biztonságosabb, szelektívebben toxikus vegyületek előállítása.
• igazságügyi toxikológia → elsősorban analtikai szerepe van, az igazságszolgáltatás számára
nyújt kémiai, laboratóriumi és patológiai bizonyítékokat, melyek a feltételezett mérgezést
bizonyítják vagy kizárják (pl. véralkoholszint ellenőrzése, hajból, vérből, vizeletből történő
droganalízis, boncolás során a gyomorban lévő folyadék elemzése)
• klinikai toxikológia → az emberi mérgezéses kórképekkel foglalkozik, a fennálló tünetek
alapján diagnózist alkot, majd a megfelelő terápiát alkalmazva kezeli a mérgezett beteget
• foglalkozási toxikológia → a munkaegészségügy része, a munkahelyeken előforduló kémiai
ártalmakkal foglalkozik → feladata az ártalom forrásának felkutatása, az expozíciós
határértékek megállapítása, és a megfelelő biztonsági intézkedések bevezetése → ezzel
próbálja megelőzni a mérgezést, és biztonságosabbá tenni a munkahelyeket
• környezeti toxikológia → a talajba, a vízbe és a levegőbe jutó vegyi anyagok élő
szervezetekre és a környezetre gyakorolt hatásait vizsgálja
Az Európai Unió ajánlásának megfelelően az egyes vegyületeket patkányokon meghatározott akut oralis
toxicitásuk alapján négy kategóriába soroljuk → a besorolás alapján a vegyületek LD50 értéke jelenti,
vagyis az a dózis, amely mellett a kísérleti állatok fele elhullott:
• igen mérgező (LD50 < 25 mg/kg) → ilyen például a nikotin, mely már 1-2 mg/kg dózisban is
halálos, de ide tartozik még a ricin, vagy a paration is
• mérgező (LD50 = 25-200 mg/kg) → arzén, kadmium
• ártalmas (LD50 = 200-2000 mg/kg) → koffein, anilin, phenobarbitál
• nem mérgező (LD50 > 2000 mg/kg)
Összefoglalásként elmondható, hogy minél nagyobb adagban történt a mérgező anyag bejutása,
annál nagyobb lesz az abszorpció is, így telítődhetnek az eliminációt végző enzimrendszerek és a
plazmafehérjék, és károsodhatnak a kiválasztásért felelős célszervek → ennek eredményeképpen a
felezési idő nő, a clearance csökken, a toxicitás pedig fokozódik.
Meg kell még említeni, hogy a szervezet számára esszenciális anyagok, valamint a mérgek dózis-
hatás görbéje eltérő → előbbiek esetén jellegzetesen fordított U-alakú görbét láthatunk, hiszen
mind a túl kevés, mind a túl sok anyag bevitele káros az egészségre, a kettő között található az az
optimális tartomány, mely a normál homeosztázis fenntartásához szükséges (pl. vitaminok, de
hasonló jelenség látható az alkohol esetén is, ahol napi 1-2 egység ital elfogyasztása a halálozást
csökkenti). A mérgek esetén a görbe szigmoid vagy exponenciális lefutású, mely a koncentráció
függvényében monoton növekszik.
A mérgezett beteg ellátása: A mérgezés jellegétől függetlenül a legfontosabb feladat a beteg vitális
paramétereinek fenntartása sürgősségi/intenzív terápiás beavatkozásokkal → ezentúl vannak olyan
teendők, melyeket a méreg felszívódása előtt vagy után el kell végezni, ezzel a toxicitás mértéke
csökkenthető.
teendők a felszívódás előtt: A méreg bejutási kapujától függően mást foglal magában:
• bőr → a legfontosabb a beteg kontaminált ruházatának eltávolítása, majd a bőr bő vízzel
való lemosása → kivételt képeznek a lipidoldékony anyagok, melyeket a
leghatékonyabban alkohollal vagy olajos-szappanos vízzel lehet eltávolítani. Nem célszerű
továbbá a savas vagy lúgos kémhatású anyagokat közömbösíteni, mivel ez nem várt
exotherm reakciót eredményezhet, a felszabaduló hő, pedig további károsodást okozhat.
• subcutan vagy intramuscularis bejutás → erre leggyakrabban injekcióval történő
mérgezés vagy kígyómarás, harapás kapcsán van példa → erre az esetre nincs igazán
hatékony eljárás, meg lehet kísérelni az érintett terület kimetszését, fiziológiás sóoldattal
való kimosását, sc. adrenalin adását vagy a végtag leszorítását, de egyikkel sem érhető el
biztos siker → a legcélszerűbb eljárás az, ha a mérgezett beteget minél hamarabb a
megfelelő ellátást nyújtani képes intézetbe szállítják
• szem → nyitott szem mellett bő vízzel történő kimosás → savak és lúgok esetén itt sem
ajánlott közömbösíteni
• oralis bejutás esetén több lehetőség áll rendelkezésre:
o hánytatás → manapság már nem javasolt, korróziós ártalmak, konvulziót okozó
mérgek, a légzőközpont károsodása, aorta aneurysma, aktív peptikus fekély, valamint
eszméletlen beteg esetén pedig szigorúan tilos → ha mégis sor kerül rá, akkor a
legegyszerűbb módja a garatfal mechanikus ingerlése, de használható langyos sós
vizes öblögetés, vagy gyógyszeres hánytatás is (apomorphin, ipecacuanhae szirup) →
fontos, hogy az első hányadékot analitikai célokra meg kell őrizni
o gyomormosás → lehetőleg nasogastricus szondán át, először tiszta vízzel, majd aktív
szenet tartalmazó szuszpenzióval → a kinyert gyomortartalom itt is megőrizendő,
valamint a fenti kontraindikációk erre is vonatkoznak
o hashajtás, beöntés → a legjobb a polietilén-glikol tartalmú izotóniás elektrolit oldat
használata → ebből 2-4 óra alatt 2-4 liter elfogyasztása szükséges, előnye, hogy
nagyon hatékony, teljes bél irrigáció érhető el vele, és nem okoz elektrolitzavart
o fizikokémiai megkötés → a leggyakoribb az aktív szén (Carbo activatus) használata,
melynek fajlagos felülete nagyon nagy, így a saját tömegének több százszorosát is
képes megkötni → ismerni kell azonban korlátait, például alkohol, vas vagy maró
anyagok megkötésére alkalmatlan. Alkalmazható még paraffinolaj, mely a
lipidoldékony mérgeket köti meg, valamint a kaolin, mely a bázikus anyagokat képes
lekötni
teendők a felszívódás után:
• enterohepatikus körforgás megszakítása → a már felszívódott méreg tápcsatornában
való megkötésére alkalmas → erre használt anyag például a kálium-ferri-
hexacianoferrát (berlini kék) belsőleges szuszpenziós oldat, mely alkalmas a tallium
vagy cézium mérgezés kezelésére
• biotranszformáció serkentése → a természetes detoxifikációs folyamatok
felgyorsítását szolgálja → például ciánmérgezés esetén nátrium-tioszulfát adásával
megnő a szabad –SH csoportok száma, így a mérgező cianid szulfocianiddá alakul át (a
ciánmérgezés kezelésének egyébként ezen kívül még két másik módja is ismert: az
egyik a Na-nitrit adása, ezzel megnövelhető a vér metHgb tartalma, melyhez a cianid
affinitása jóval nagyobb, a másik pedig a B12-vitamin adása, ez szintén a cián
megkötésére képes, ugyanakkor tudni kell, hogy a terápiásan használt
hidroxikobalamin nem alkalmas rá, mivel ez nem tartalmaz elegendő vitamint,
helyette a direkt erre a célra rendelkezésre álló ún. ciano-kitet használják, melynek B12
tartalma nagyságrendekkel magasabb)
• kémiai/immunológiai antagonizálás → ismert mérgek, toxinok esetén → előbbi példa
az alkalizálás acidózis esetén, míg utóbbira az antitestek használata (antitoxinok,
Digibind)
• kelátképző szerek → olyan vegyületek, melyek szerkezetükben kettő vagy több
elektrondonor funkciós csoportot (-OH, -SH) tartalmaznak → képesek koordinációs
kötéseket létrehozni fémionokkal, az így megkötött fém a vizelettel távozik, így
elősegíti a fémmérgek eliminációját → ide tartoznak:
o dimercaprol (Dicaptol inj.) → elsősorban arzénmérgezés esetén alkalmazható,
de más nehézfémek esetén is hatékony lehet → szükség esetén sokat, gyorsan
és ismételten kell adagolni, napi maximális dózisa 1 g → injekciója olajos
oldatot tartalmaz, ezért csak im. adható
o etilén-diamin-tetraacetát (EDTA) → dinátrium-kalcium-EDTA formájában
használják, melyet fiziológiás sóoldatban vagy 5%-os cukoroldatban feloldva
cseppinfúzió formájában lassan adagolnak → legfőbb indikációját az
ólommérgezés jelenti
o desferrioxamin (Desferal inj.) → vasmérgezés esetén adandó, csak a szabad
vasat köti meg, a Hgb-ból nem szorítja le → indikációját a gyermekkori
vasmérgezés és a haemochromatosis jelenti (lásd a megfelelő tételt)
o D-penicillamin → Wilson-kórban, nehézfémmérgezés esetén indikált, emellett
immunszuppresszív hatású (RA!)
• művi méregtelenítés → dialízis, hemoperfúzió, plasmaferesis
Mivel a vérplazma ozmolaritásáért elsődlegesen a Na+ és annak anionja (Cl-) felelős, ezért a
leghatékonyabb diurézis úgy érhető el, ha ezeknek az ionoknak a kiürülését fokozzuk → gyakorlatilag
valamennyi típusú diuretikumnak ez a fő hatása, de ezen belül különböző támadáspontokon keresztül
hatnak, csoportosításuk is ez alapján történik:
• karboanhidráz-bénítók → a proximalis tubulusban működő karboanhidráz enzim kompetitív
gátlószerei, húgyhajtóként manapság már ritkán alkalmazzák őket, de bizonyos
betegségekben még ma is indikáltak
• kacsdiuretikumok → a legerélyesebb, ún. „csúcshatású” szerek
• thiazidok → a distalis tubulusban hatnak, mérsékelt diuretikus hatásúak
• K-megtakarítók → a gyűjtőcsatornában ható szerek, közös sajátosságuk a hyperkalaemiát
okozó hatás
• ozmotikus diuretikumok → nem specifikus hatásmechanizmusú, erélyes szerek
Érdemes még lehet megemlíteni, hogy melyek azok az állapotok, amikor a diuretikus terápia
hatástalannak bizonyul:
• sószegény diéta megszegése → a terápia célja a negatív Na-egyensúly elérése, ez nem
lehetséges akkor, ha a beteg közben több nátriumot fogyaszt
• vesetubulusok károsodása → a megfelelő szegment károsodása esetén a szerek nem tudnak
hová kötődni
• vegyületek önkioltó hatása (lásd karboanhidráz-bénítók)
• gyógyszerinterakciók
Diuretikumként manapság elsősorban a cardialis eredetű, az ún. ciklikus (pl. menstruáció kapcsán
megjelenő) és a gyógyszer indukált oedémák kiürítésére használják.
Mivel a karboanhidráz enzim nemcsak a vesében, hanem számos más szervben is megtalálható,
és a szerek ezeket is képesek gátolni, így a diuretikus hatás mellett számos kedvező, illetve nem
kívánt hatás alakul ki:
• a corpus ciliaréban csökkentik a csarnokvíz termelődését, így alkalmasak a nyílt zugú
glaucoma kezelésére, csökkentik az intraocularis nyomást → erre a célra elsősorban a
dorzolamid használatos szemcsepp formájában, így más szisztémás hatással nem kell
számolni tartós terápia esetén sem
• a plexus choroideusban csökkentik a liquor termelődését, mérsékli az agyoedémát →
ezt a hatását használják ki az akut hegyi betegség kezelésében → ilyenkor a magaslati
levegőn lévő hypoxia miatt kompenzatórikusan az agy vérátáramlása fokozódik, a
megnövekedett hidrosztatikus nyomás miatt pedig folyadék lép ki a kapillárisokon
keresztül → ez súlyos esetben akár életveszélyes agyoedémát is okozhat
• csökkentik a gyomor- és a pancreasnedv termelődését, ezáltal emésztési problémákat
okozhatnak
• a pajzsmirigyben gátolják a jód beépülését, így hypothyreosist provokálnak → emiatt
terhesség esetén kontraindikált a használatuk
• az acetazolamid speciális indikációját jelenti az epilepszia kezelése, bár ennek pontos
mechanizmusa nem ismert, feltételezhetően a kialakuló metabolikus acidosis
következtében a görcskészség csökken → elsősorban a menstruációval súlyosbodó
epilepszia kezelésére használják
Egyéb indikációk:
• a kialakuló acidosis miatt alkalmas a sav-bázis háztartás zavarainak kezelésében,
specifikus terápiáját jelenti a metabolikus alkalosisnak
• mivel a vizeletet alkalikussá teszi, ezért fokozhatja egyes gyógyszerek ürülését, ezt
használják ki pl. phenobarbital-intoxicatio eseténű
mellékhatások:
• hypokalaemia
• metabolikus acidosis
• hiperszenzitív reakciók → a szulfonamid komponenst tartalmazó gyógyszereknél
általánosan megfigyelhető, de szerencsére ritka mellékhatás → többnyire enyhe
bőrkiütés, láz, csontvelő-, vagy májkárosodás formájában jelentkezik, de ismertek
súlyosabb formái is (toxikus epidermalis necrolysis vagy Stevens-Johnson-szindróma,
mely akár fatális is lehet)
• vesekőképződés → hátterében a megnövekedett Ca- és foszfátürítés áll
• hyperammonaemia → a vesében keletkező NH+ a keringésbe jutva hepaticus
encephalopathiat okozhat májcirrhosis esetén, így ilyenkor adása kontraindikált.
hatásmechanizmus: A vastag felszálló szár Na-K-2Cl szimporterét gátolják, így mind a Na+, mind a
Cl- ürülését fokozzák → mivel ennek a két ionnak az abszorpciója tartja fenn a corticomedullaris
ozmotikus gradienst, ezért az megszűnik, így csökken a vese koncentráló képessége, nem lesz
passzív vízreabszorpció. Ehhez hozzájárul még az is, hogy fokozzák a vese vérátáramlását, ennek
oka a prosztaglandin szintézis indukciója (NSAID szerek csökkenthetik a diuretikus hatást!).
A szerek a K-ürítést is jelentősen fokozzák, ennek hátterében a tubularis folyadék nagyobb Na-
koncentrációja, illetve a fokozott Na-vesztés miatt aktiválódó RAS áll → tartós alkalmazásuk
jelentős hypokalaemiát okoz, így itt is megfelelő pótlás szükséges. A kálium mellett a Mg és a Ca
ürülése is megnő.
Extrarenalisan a legfontosabb hatásuk a vénás rendszeren létrehozott vasodilatatio, ennek
eredményeképpen a vénák kapacitása nő, csökken a szív előterhelése és a bal kamrai nyomás.
⇓
erélyes diuretikus hatásaik miatt többféle indikációban is használatosak:
• akut tüdőoedma esetén hatékonyan mérséklik a tüdőben lévő pangást és vizenyőt →
ilyenkor furosemidet adnak iv. 40 mg-os dózisban, melynek hatása 10 percen belül
jelentkezik és 2-3 órán keresztül áll fenn. A torsemid hatástartama valamivel hosszabb (4-
6 óra), ennek oka, hogy metabolizmusa során egy aktív metabolit keletkezik.
• az előbbihez hasonló módon alkalmasak az akut agyoedema mérséklésére életveszélyes
szituációkban
• használhatók akut veseelégtelenség korai szakaszában a diurézis fenntartására
• cardialis, hepaticus és renalis eredetű oedémák mérséklése, ilyenkor per os adják napi 20
mg, vagy másnaponta 40 mg-os dózisban
• pangásos szívelégtelenségben a Na- és folyadékretenció megelőzésére és a szív
munkájának javítására
• hypercalcaemia kezelése → nemcsak krónikus esetben, hanem akutan is, pl. kis sejtes
tüdőcarcinoma paraneopláziás hatása kapcsán
mellékhatások:
• hypokalaemia metabolikus alkalosissal → veszélyes, mivel megnövelik a kamrai
arrythmiák valószínűségét → megelőzése vagy káliumpótlással vagy egyidejűleg
alkalmazott K-kímélő diuretikumok alkalmazásával lehetséges
• hypomagnesaemia → főleg idősekben gyakori, nem megfelelő táplálékbevitel mellett
→ gyengeséget, fáradékonyságot okozhat
• hypovolaemia, dehidráció → tartós alkalmazás esetén a napi vizeletürítés akár a 4
litert is elérheti
• hyperuricaemia → hátterében az áll, hogy gyenge szerves savak lévén kompetálnak a
húgysavval a tubuláris szekrécióban → arra hajlamos egyénekben akár köszvényes
rohamot is provokálhatnak
• a legfontosabb extrarenalis mellékhatásuk az ototoxicitás, ennek oka, hogy
befolyásolják az endolympha összetételét → többnyire fülzúgással, fájdalommal,
szédüléssel jár, de súlyos esetben akár irreverzibilis süketség is kialakulhat → emiatt
más ototoxicus szerrel (pl. aminoglikozidok) együttesen nem adhatók, mivel egymás
hatását potencíroznák
• a glikolízis és a mitokondriális transzportfolyamatok gátlása miatt szénhidrát-
intoleranciát okoznak
• allergiás reakciók a szulfonamid-komponens miatt
mellékhatások:
• tartós alkalmazásuk jelentős dehidrációt okozhat, valamint mivel az összes elektrolit
ürülését fokozzák, ezért zavart okoznak az ionháztartásban is
• szívelégtelenség esetén pulmonális oedema
K-megtakarító diuretikumok: Mivel a gyűjtőcsatornába a filtrált szűrletnek csak 5-10%-a jut el,
ezért vízhajtó hatásuk mérsékeltnek mondható → általában K-vesztő diuretikummal együttesen
adagolják őket, ezzel egyrészt növelhető a hatás, másrészt ez kompenzálja ezen szerek hyperkaelemizáló
hatását.
A szerek legfőbb mellékhatása a hyperkalaemia, emiatt nem adhatók együtt más olyan szerrel,
mely szintén ezt idézi elő (ACE-gátlók, diuretikumok, β-blokkolók), illetve kontraindikáltak
veseelégtelenség esetén is. Májbetegekben a csökkent metabolizáció miatt a dózisukat
csökkenteni kell.
ADH-antagonisták: Olyan szerek, melyek gátolják a gyűjtőcsatorna ADH-függő vízvisszaszívását,
ezáltal diuretikus hatást fejtenek ki, lényegében nephrogén diabetes insipidust provokálnak → a szerek
közös indikációját a SIADH (syndrome of inappropriate ADH secretion) jelenti, az ebben tapasztalható
hyponatraemiát mérséklik
• lítiumsók → a mániás depresszióban használatosak, mint hangulatstabilizáló szerek → az
intracelluláris cAMP szint csökkentése révén hatnak, polydipsiát és polyuriát okoznak
• demeclocyclin → a tetracyclin antibiotikumnak természetes származéka, ebben az
indikációban való használata során véletlenül fedezték fel diuretikus hatását → a
gyűjtőcsatornák válaszkészségét csökkenti az ADH iránt
• „vaptanok” → nem peptid szerkezetű, specifikus vazopresszin receptor antagonisták → az
elsőként bevezetett szer a conivaptan volt, ez mind a V1, mind a V2 altípust gátolja, ezért a
diuretikus hatás mellett jelentős vasodilatatiot is okoz → egy újabb vegyület a lixivaptan,
melynek gátló hatása már szelektív a V2 receptorra. Hátrányuk, hogy oralisan adva rosszul
szívódnak fel, ezért csak parenteralisan adagolhatók.
Paraszimpatikus bénítók → olyan vegyületek, melyek kompetitív módon kötődnek az effektor sejteken
található muszkarinerg Ach-receptorokhoz, ezáltal meggátolják az Ach által kifejtett biológiai hatások
kialakulását → az ide tartozó szerek eredetük alapján lehetnek természetes vagy szintetikus tropein
vegyületek, illetve a tropeinektől eltérő szerkezetű egyéb bénítók.
Természetes tropeinek:
Habár szervi hatásai sokrétűek, manapság a gyakorlatban mégis csak ritkán kerül alkalmazásra, a
rövidebb hatástartamú és szelektívebben ható szerek jórészt kiszorították a mindennapos
terápiából → indikációi:
• régebben 1%-os oldatát szemcseppként használták pupillatágításra diagnosztikus
célból, de mivel 8-10 napig tartó tágulatot és látászavart eredményez, ezért manapság
már rövidebb hatástartamú tropeineket használnak
• az aneszteziológiai gyakorlatban premedikációs szerként használatos →
szekréciócsökkentő hatása a bronchusokban megkönnyíti az intubációt
• alkalmazzák a bradycardia kivédése céljából az esetleges vagus ingerlés
felfüggesztésére (pl. bronchoscopos vizsgálat során)
• paraszimpatikus izgatókkal (szerves foszfátok, légyölő galóca muszkarinja) történt
mérgezés antidotuma
• diphenoxylattal kombinálva (Reasec néven) a nem infectios eredetű hasmenés
kezelésében használatos → a diphenoxylat egy perifériás opioid agonista, melynek
erős obstipáló hatása van, nagyobb adagokban viszont a KIR-be is bejut, ahol
euforizáló hatással bír, ezért hozzászokást okozhat → ennek megelőzésére
kombinálják atropinnal, mert bár ez is csökkenti a bélmotilitást, legfőbb szerepe itt a
túladagolás megakadályozása a mellékhatásai miatt.
Maximális adagja általában napi 1 mg, ez alól kivételt képez, ha antidotumként használjuk,
ilyenkor ún. biológiai titrálást kell alkalmazni, vagyis egészen addig kell az atropint adagolni, amíg
a szekréciós tünetek nem mérséklődnek (ez akár 100-150 mg-ot is jelenthet, ami emberben
normál körülmények között halálosnak tekinthető).
Szintetikus topeinek:
• homatropin → perifériás hatásai az atropinhoz képest gyengébbek, centrálisan viszont
ugyanolyan erősen hat, emiatt terápiásan kevéssé használható
• kvaterner tropeinek → a bennük található nitrogén pozitív töltése miatt hidrofil jellegűek,
ezért a KIR-be nem jutnak be, perifériásan viszont erősebben hatnak, mint az alapvegyületük
o metil-homatropin (Troparin, Bilagit) → simaizom-görcs oldására használatos más
spasmolyticiumokkal kombinációban → elsősorban epekövesség kapcsán megjelenő
görcsök esetén adják, de használható vese eredetű vagy menstruációs görcsök esetén
is
o butil-scopolamin (Buscopan inj.) → akut epekőcolica esetén görcsoldóként
használatos
o ipratropium-bromid (Atrovent), thiotropium → az asthma terápiájában
használatosak, inhalálva bronchodilatatiot váltanak ki (lásd ott).
Biológiai terápia
A biológiai gyógyszer („biological product”) kategóriája olyan nagyméretű, komplex molekulák
összefoglaló elnevezése, melyek előállítása biotechnológiai módszerekkel történik → manapság a
legmodernebb terápiás eszköznek minősülnek, használatuk egyre szélesebb indikációkban történik,
ugyanakkor áruk és a velük kapcsolatos relatíve kevés tapasztalat miatt még mindig csak gyerekcipőben
járnak. Az ide tartozó készítményeknek alapvetően két nagy csoportját különböztetjük meg: az egyik a
fehérjék családja, ide sorolhatók a különféle módszerekkel előállított antitestek, citokinek, vakcinák,
vérkészítmények, hormonok és hemopoetikus faktorok, ezek teszik ki a biológiai gyógyszerek döntő
többségét. A másik csoportba a nukleinsav természetű készítmények tartoznak, melyek felhasználása a
génterápia tárgykörébe tartozik.
NO donorok és inhibitorok
A NO egy gáz halmazállapotú mediátor vegyület, mely a szervezetben fontos jelátviteli funkciókkal bír,
ennek felfedezése alapjaiban formálta át az ingerületátvitelről alkotott klasszikus elképzeléseket → más
neurotranszmitterekkel ellentétben a sejtekben nem raktározódik, hanem szintézisét követően azonnal
felszabadul, majd a membránokon könnyen és gyorsan átdiffundálva minden irányban terjed →
ugyanakkor meglehetősen labilis, reaktív molekula, felezési ideje mindössze néhány másodperc,
fémekkel és reaktív oxigéngyökökkel gyorsan reagál.
A NO számos élettani folyamatban részt vesz, ezentúl több patológiás állapot is összefüggésbe hozható
vele, ezért farmakológiai befolyásolása sok potenciált rejt magában, az ezen a rendszeren keresztül ható
vegyületek jelenleg is intenzív kutatások tárgyát képezik → a NO donorok terápiás jelentősége nagy
(nitrátok), míg az inhibitorok alkalmazása egyelőre csak elméleti lehetőség.
A NO jelentősége:
szintézis: A NO L-argininből keletkezik a nitrogén-monoxid-szintetáz (NOS) enzim által katalizált
reakcióban citrullin képződése mellett → a reakcióhoz több kofaktor jelenléte szükséges, magának az
enzimnek pedig három izotípusa ismert: neuronalis NOS (NOS-1), indukálható NOS (NOS-2) és
endothelialis NOS (NOS-3) → a nevük jelzi az előfordulásukat, de megjelenésük nem szigorúan
szövetspecifikus. Az izoformák között a legnagyobb különbség a működésükben rejlik → az eNOS és a
nNOS a sejtekben konstitutívan működő enzimek, melyek akkor aktiválódnak, ha az ic. Ca-koncentráció
megemelkedik, ilyenkor a képződő Ca-kalmodulin komplex hatására az enzim konformációváltozást
szenved, ami beindítja a NO termelését → a kiváltó ingerek eltérők, nNOS esetén az idegsejteken lévő
glutamát receptorok aktiválódása, míg eNOS esetén az endothelre ható nyíróerők, az Ach, a bradykinin
és a szerotonin jelenti a legerősebb stimulust. Az iNOS normál esetben nincs jelen a sejtekben, viszont
különféle ingerek (bakteriális toxinok, citokinek) hatására transzkripcionálisan indukálódik a
makrofágokban és az érfali simaizomsejteken, működése pedig független a Ca-kalmodulin komplextől
→ jellemzője, hogy az előbbieknél nagyobb mennyiségű NO szintézisére képes, elsősorban ennek az
izoenzimnek van szerepe a lokális és szisztémás gyulladásos folyamatokban.
szabályozás: Az endogén NO termelés a NOS aktivitásának szabályozásán keresztül valósul meg → a
fent említett stimuláció mellett létezik egy endogén inhibitor vegyület is, ez az aszimmetrikus dimetil-
arginin (ADMA) → ez a molekula a sejten belüli metilált arginin oldalláncot tartalmazó fehérjék
proteolízise kapcsán szabadul fel, és direkt módon gátolni képes a NOS működését → a gátló hatás
nem izoforma szelektív.
hatások: A NO hatásai molekuláris és sejtszinten értelmezhetők:
• molekukáris hatások → legfontosabb a fehérjék kovalens módosítása, mely több ponton
jelentkezhet:
o hozzákapcsolódik a szoluibilis guanilát-cikláz hemcsoportjához, ezáltal aktiválja az enzimet, így
megnöveli a sejten belüli cGMP szintet
o gátolni képes a citokróm-oxidáz és a szintén hem tartalmú citokróm P450 enzimek működését
o cisztein oldalláncok S-nitrozilációja → többek között a H-ras aktivációját, és a gliceraldehid-3-
foszfát-dehidrogenáz gátlását eredményezi
o tirozin nitrálás → a képződött nitrotirozin peroxinitrit képződését katalizálja, így oxidatív
stresszt jelent a sejteknek
• sejtszintű hatások
o simaizom-relaxáció → mind a vascularis, mind a visceralis (GI, bronchus, genitourinalis)
simaizom elernyedését váltja ki → előbbi kapcsán részt vesz az erek basalis tónusának
szabályozásában, valamint az erekció folyamatában → mechanizmusa: a cGMP szint
emelkedése aktiválja a cGMP-dependens protein kinázt, amely foszforilálja a miozin könnyű lánc
foszfatázt, ezáltal a miozin könnyű lánca defoszforilálódik, így gátlódik az aktomiozin komplex
kialakulása. Az elernyedéshez hozzájárulhat a miozin könnyű lánc kináz foszforiláció útján
létrejövő gátlása, a K-csatornák megnyílása miatti hiperpolarizáció és a Ca-influx csökkentése is.
o sejtadhézió gátlása → az előbbi mechanizmus szerint csökken a vérlemezkék aggregációja és a
neutrophilek adhéziója
o gyulladásos folyamatok mediálása, citotoxikus hatás
o a perifériás idegrendszerben a non adrenerg, non kolinerg neuronok transzmittere
o a KIR-ben mint retrográd neurotranszmitter hat, szerepe van a szinaptikus plaszticitás
kialakulásában, ami a memória és a tanulási folyamatok alapja. Ugyanakkor túlzott jelenléte
excitotoxikus sejthalált provokál.
szerepe a betegségekben:
• mivel alapvető szerepet játszik az értónus fenntartásában, ezért az endothel eredetű NO
csökkenése cardiovascularis szövődmények kialakulásával jár, ez lehet a legkorábbi jele az
endothelialis dysfunctionak → ilyenkor a fiziológiás egyensúly eltolódik a
vasoconstrictor/thrombogén hatások felé (TXA2), ezért összefüggésbe hozható a magas vérnyomás,
az atherosclerosis és a thrombosis kialakulásával → fokozódik a simazizomsejtek proliferációja, a
thrombocyták aggregációja és a fehérvérsejtek adhéziója
• részt vesz a gyulladásos folyamatok és az immunválasz lezajlásában, de túlzott jelenléte káros → az
endotoxinok és citokinek hatására termelődő NO szisztémás vasodilatatiot és szeptikus shockot
eredményezhet
• a KIR-ben összefüggésbe hozták neurodegeneratív betegségek kialakulásával, ennek hátterében a
konstitutív NMDA-receptor aktiválás állhat
• a vegetatív idegrendszerben a csökkent mennyisége a pylorus hypertrophiás stenosisát, ezáltal a
gyomorürülés csökkenését eredményezi, emellett szerepe van az erectilis dysfunctio kialakulásában
NO inhibitorok: A NO szintézisének gátlásával érhető el, ugyanakkor ezek a szerek jelenleg nincsenek
klinikai használatban → a legkézenfekvőbb szóba jövő szerek az aszimmetrikus dimetil-arginin analógok
alkalmazása, melyek a NOS mindhárom izoformájának gátlása révén csökkentik a NO termelődését → ez
azonban sok mellékhatást is magában hordoz, mivel az eNOS gátlásával számos fiziológiás mechanizmus
is csökkeni fog.
Jelenleg fejlesztés alatt állnak bizonyos izoform szelektív gátlószerek, ezek alkalmazásának potenciálisan
két lehetősége lehet a későbbiekben: a gyulladás/szepszis folyamata és a neurodegeneratív betegségek.
28. tétel
Centrálisan ható izomrelaxánsok
Olyan szerek, melyek központi idegrendszeri támadásponton hatva csökkentik a harántcsíkolt izomzat
kórosan fokozott tónusát anélkül, hogy jelentősen befolyásolnák azok akaratlagos összehúzódását →
hatásuk így eltér a perifériásan ható szerekétől, melyek teljes paralízist hoznak létre a junctio gátlása
révén. Két fő indikációs területük van: a spasticitás és az akut izomspasmus → a két kórállapot
alapjaiban különbözik egymástól. A spasticitás egy centrális károsodás eredménye, mely során a
gerincvelői motoneuronokhoz a piramisrendszeren keresztül leszálló gátló jellegű motoros pályák
károsodásáról van szó, ennek hatására a vázizmok nyugalmi tónusa fokozottá válik, melyhez a
mélyreflexek élénksége és a végtagok antigravitációs állása társul (jellegzetes tünete még az ún. „bicska-
jel”, ilyenkor a végtagok passzív mozgatása a rugós késhez hasonlóan kezdetben nehéz, majd hirtelen
megkönnyebbül) → hátterében többnyire stroke, demyelinisatio, traumás károsodás vagy krónikus
gyulladások állnak. Az akut izomspasmus ezzel szemben perifériás jellegű károsodás eredménye, mely az
izmot vagy a gerincvelői gyököt ért trauma hatására reflexesen alakul ki → típusos megjelenési formáját
a discopathiák jelentik, melyek a hátsó gyöki idegek irritációját eredményezik, ez fájdalommal és
mozgáskorlátozottsággal jár, ugyanakkor többnyire reverzibilis állapot.
A centrálisan ható relaxánsok fő hatásmechanizmusa a gerincvelői α-motoneuronok gátlása, ezáltal a
vázizomzat tónusának csökkentése → ennek alapvetően két módja lehetséges:
• a gerincvelői motoneuronokkal szinaptizáló Ia típusú primer afferensek centrális végződéseiből a
serkentő glutamát felszabadulásának csökkentése → ezek az afferensek a vázizom izomorsóiból
érkeznek, és az izom megnyúlásának hatására aktiválódnak, mely a motoneuronokon keresztül
összehúzódást generál → ez az alapja a vázizom ún. nyújtási/proprioceptív reflexének
• az Ia típusú afferensekkel axo-axonális szinapszist képező rostokból felszabaduló gátló jellegű
GABA potencírozása
Végeredményül mindkét mechanizmus a motoneuronok gátlásához vezet → ugyanakkor a szerek
hatása nem szelektív, érinti a normál tónusú izmokat is, ezért jellegzetes mellékhatásként
izomgyengeség jöhet létre. Az alkalmazott vegyületeket az alapján klasszifikáljuk, hogy mely
indikációban használatosak elsődlegesen.
Oxytocin: A hypothalamus nagy sejtes magjaiban termelődő cirkuláris peptid hormon, mely a
neurohypophysisben raktározódik → nem terhes méhen és a terhesség első kétharmadában
csekély hatású, az oxytocin iránti érzékenység a szülés előtt, alatt és közvetlenül azután a
legnagyobb.
hatások: A perifériás oxytocin receptorok hatva ic. Ca-szint emelkedést okoz, ezáltal fázisos
méhkontrakciókat vált ki, emellett az emlő myoepithel sejtjeinek összehúzása révén a tej
elválasztását serkenti → a receptorok száma a gesztáció előrehaladtával nő, a hormonális
hatások befolyásolják az érzékenységüket (lásd fent). Nagy dózisban adva tónusos
kontrakciót okoz.
alkalmazás: 5 NE oxytocint 500 ml dextróz infúzióban adagolva a szülés megindítására,
elősegítésére, ennél nagyobb dózisban pedig a postpartum vérzés csillapítására használják.
mellékhatások: Hypotensiot és tachycardiát okozhat, ez a hatás halothannal altatott
betegeken még kifejezettebb. Túladagolása esetén a tónusos kontrakció uterus ruptúrát
okozhat. Specifikus mellékhatása az elektrolitzavar, ugyanis szerkezetileg az ADH-hoz
hasonló molekula.
Ergometrin: Az ergot alkaloidok közé tartozik, számos receptoron keresztül képes hatni (lásd a
megfelelő tételt!) → az uterusra gyakorolt hatása kis dózisban fázikus kontrakció, nagyobb
adagban viszont tónusos, konstans összehúzódást provokál, ezt használják ki a terápia során is →
korábban a nem kívánt terhességek megszünetetésére is használták, de erőteljes ischaemiát
okozó hatása miatt manapság nincs ilyen indikációja, viszont a pp. vérzések megszüntetésére
alkalmas → az alkalmazott készítmények: Ergam (iv./im. vagy 3x20 csepp oralisan), Methergin
(0,2 mg im./iv.). Mellékhatásként tachycardiát, hypertensiot, végtaggangraenát okozhaz
(ergotismus!)
Egyéb szerek:
• trimebutin → perifériás opioid receptor agonista → gyulladásos bélbetegségek esetén
használatos görcsoldó és fájdalomcsillapító szerként
• pinaverin (Dicetel) → L-típusú Ca-csatorna blokkoló, melynek hatása a GI simaizomra
szelektív, ezért hasi görcsök esetén nagyon hatékony szer
• kolinolitikumok → atropin, homatropin, ipratropium-bromid
• szimpatomimetikumok → β2-agonisták
Köptetők és köhögéscsillapítók
A köhögés egy zárt hangrés mellett végzett erőltetett kilégzés, melynek eredményeképpen a légutakból
nagy nyomással, robbanásszerűen kiáramló levegő a hangrést megnyitja, és a légutakban lévő izgató
távozik a levegővel együtt → egy bonyolult reflexes mechanizmus, alapvetően protektív funkcióval bír,
célja a légutak megtisztítása az idegen anyagoktól és a feleslegben termelt váladéktól → a reflexív
kiindulópontját a légutak nyálkahártyájában lévő szenzoros, irritáns receptorok jelentik, ezek izgatása
egyrészt bronchoconstrictiot vált ki, másrészt az afferens vagus és glossopharyngeus rostokon keresztül
aktiválja az agytörzsi köhögési központot → az innen kiinduló efferensek hangolják össze a gége, a
rekesz, a hasi és bordaközi izmok munkáját.
Jellege szerint a köhögésnek alapvetően két típusát különböztetjük meg:
• száraz vagy improduktív → nem kíséri váladék ürülése → jellemzően kémiai és mechanikai
ingerek, malignus folyamatok és bizonyos gyulladások esetén jelentkezik, de kiválthatják
gyógyszerek is (ACE-gátlók!)
• nedves vagy produktív → változó mennyiségű, színű és állagú váladék távozik, ezt nevezik
köpetnek → nyákos köhögés jellemző a légutak gyulladásaira, de előfordulhat asthma
bronchiale esetén is, gennyes köpet társul a bronchiectasiához és a tüdőtályoghoz, véres
köpet pedig tüdőembóliában, TBC-ben vagy daganatos érintettség esetén figyelhető meg