รูปแบบการวิจัยทางคลินิค

รูปแบบการวิจัยทางคลินิก
บทที่
ประตาป สิงหศิวานนท์ และ จรณิต แก้วกังวาล
หากจะเปรียบกับการก่อสร้างบ้าน การ เสียทุนลงแรงไปมากมายกลับตอบคำถาม

ออกแบบงานวิจัย (study design) ก็เหมือน วิจัยไม่ได้ และการแก้ไขในภายหลังจากที่ทำ
กับการเขียนพิมพ์เขียวที่กำหนดโครงร่างของ วิจัยไปแล้วเกือบจะเป็นไปไม่ได้เลย อย่างไร
บ้านว่าจะมีกี่ห้อง แต่ละห้องจะจัดโครงสร้าง ก็ตาม ในการออกแบบงานวิจัยใดๆ ก็ไม่มี
อย่ า งไร กว้ า งใหญ่ แ ค่ ไ หน ต้ อ งใช้ ว ั ส ดุ รูปแบบใดทีถ่ อื ว่า ”ดีทส่ี ดุ „ หากแต่จะมีรปู แบบ
อุ ป กรณ์ ม ากน้ อ ยแค่ ไ หน น้ ำ หนั ก รองรั บ ที่ ”เหมาะสม„ คำถามคือ ”รูปแบบที่เหมาะสม„
เท่าใด จึงจะได้บ้านตามที่ผู้อาศัยต้องการ
คืออะไร?
หากออกแบบผิดตั้งแต่ต้นแล้ว บ้านที่สร้าง
ขึ้นมาคงจะกู้กลับได้ยาก เพราะรูปแบบที่ รู ป แบบของการวิ จ ั ย ที ่ เ หมาะสม คื อ
วางไว้ผิดไปตั้งแต่แรก หากเป็นการออกแบบ รูปแบบที่ช่วยให้ผู้วิจัยสามารถตอบคำถาม
งานวิจัยที่ผิดไปตั้งแต่ต้นแล้ว ก็จะส่งผลให้ หลักของการวิจัยได้โดยไม่ผิดหลักการทาง
13
Les2-p 013-084.indd 13 4/27/11 4:31:46 PM

ตำราการวิจัยทางคลินิก
วิทยาศาสตร์ และอยู่ภายในกรอบของจริย- ตัวอย่างแสดงรูปแบบการวิจัยทางคลินิกจาก

ธรรมในการดำเนินการวิจัย จุดมุ่งหมายหลัก ผลงานวิ จ ั ย ที ่ ต ี พ ิ ม พ์ ใ นวารสารต่ า งๆ มา
ของงานวิจยั ทางคลินกิ มักจะเป็นการประเมิน ประกอบเพื่อให้เข้าใจง่ายยิ่งขึ้น
ผลลัพธ์ที่คาดว่าจะแตกต่างกันระหว่างการ ประเภทและรูปแบบการวิจัยทาง
ได้รับ/ไม่ได้รับปัจจัยที่ศึกษา (เช่น ยา วัคซีน
วิ ธ ี ก ารรั ก ษา การให้ ส ุ ข ศึ ก ษา) ในกลุ ่ ม
คลินิก
ประชากรที ่ ต ่ า งกั น ภายใต้ ส ภาวะการณ์ โดยคำจำกั ด ความอย่ า งง่ า ยๆ ของ
(setting) ที ่ ต ่ า งกั น และด้ ว ยเป้ า หมายที ่ การวิจัยทางคลินิก เฉพาะที่เป็น Clinical
แตกต่ า งกั น ออกไป ดั ง นั ้ น การออกแบบ Trial หรื อ CT อั น เป็ น รู ป แบบงานวิ จ ั ย
งานวิจัยที่เหมาะสมก็คือ การกำหนดยุทธ- แบบเดี ย วที ่ จ ะกล่ า วถึ ง ในตำราเล่ ม นี ้ ค ื อ
ศาสตร์ (strategies) การดำเนินการวิจัยที่ การวิจัยที่บุคคลหรือกลุ่มบุคคล (เช่น ชุมชน
สอดคล้ อ งกั บ ลั ก ษณะเฉพาะของปั จ จั ย ที ่ ครอบครัว) ที่เข้าร่วมโครงการวิจัยถูกสุ่ม
ศึกษา ประกอบกับการคำนึงถึงสถานการณ์ คัดเลือกให้เข้ากลุ่มที่จะได้รับหรือไม่ได้รับ
และเงื่อนไขข้อจำกัดที่มีอยู่ในช่วงเวลานั้นๆ ปั จ จั ย ที ่ ส นใจจะศึ ก ษา โดยมี ก ารควบคุ ม
ไม่ ว ่ า จะเป็ น ประเด็ น ทางหลั ก การวิ ท ยา-
จากผู ้ ว ิ จ ั ย เพื ่ อ วั ด ผลลั พ ธ์ ท ี ่ เ กิ ด ขึ ้ น และ
ศาสตร์ การเมือง การตลาด หรือแรงผลักดัน
ประเมินว่าค่าผลลัพธ์ที่เกิดขึ้นนั้น มีความ
ในวงการคลินิก
แตกต่างระหว่างกลุม่ หรือไม่ รูปแบบมาตรฐาน
ในหลายทศวรรษที ่ ผ ่ า นมา ได้ ม ี ก าร ของการวิจัยทางคลินิกจึงเป็นการศึกษาเชิง
บัญญัติศัพท์เฉพาะศาสตร์การวิจัยทางคลินิก ทดลอง (experimental study) ทีผ่ วู้ จิ ยั มีการ
ที่ว่าด้วยรูปแบบของงานวิจัยขึ้นมามากมาย ควบคุมปัจจัยและสภาวการณ์ที่ศึกษา ซึ่ง
บางครั้งก็เป็นรูปแบบเดียวกันแต่ใช้คำศัพท์ อาจทำได้เต็มที่หรือไม่ก็ได้ อีกทั้งมักจะเป็น
จากมุมมองที่ต่างกัน คำศัพท์บางคำคงอยู่ การศึกษาเชิงเปรียบเทียบ (comparative
บางศัพท์ก็อาจเลิกใช้หรือนิยมใช้กันน้อยลง
study) โดยมี ก ลุ ่ ม ที ่ ไ ด้ ร ั บ ปั จ จั ย ศึ ก ษา
ศัพท์บางคำก็เข้าใจได้ง่าย บางคำต้องแปล
เรียกว่า ”กลุ่มทดลอง„ (treatment/inter-
ความกันอีกว่าหมายถึงอะไร อีกทั้งยังมีการ
vention group) กับกลุ่มเปรียบเทียบหรือ
แตกรูปแบบย่อยๆ แยกไปจากรูปแบบหลัก
กลุ่มควบคุม (comparative/control group)
และตั้งชื่อเรียกแตกต่าง กันออกไป เนื้อหา
ในบทนี ้ จ ะสรุ ป รู ป แบบงานวิ จ ั ย ทางคลิ น ิ ก ประเภทและรูปแบบของการวิจัยทาง
ที่พบบ่อย พร้อมทั้งได้ขออนุญาตตัดตอน คลินิก เฉพาะที่เป็นการวิจัยทางคลินิกนี้ อาจ
14
Les2-p 013-084.indd 14 4/27/11 4:31:46 PM

จำแนกได้เป็นหลายรูปแบบจากหลายมุมมอง 3. จำแนกตามลักษณะการจัดการให้
ดังนี้ ผู้เข้าร่วมวิจัยได้รับปัจจัยที่ศึกษา เช่น
1. จำแนกตามลั ก ษณะของปั จ จั ย ที ่ • การศึกษาแบบคู่ขนาน (parallel
ศึกษาซึ่งผู้วิจัยต้องการจะประเมิน เช่น trials)
• การศึ ก ษาเชิ ง สำรวจ/ทดสอบ • การศึ ก ษาแบบหลายปั จ จั ย
(factorial-design trials)
แนวคิด และประยุกต์การใช้งาน
• การศึกษาแบบไขว้กลุ่ม (cros-
ในสถานการณ์จริง (exploration
sover trials)
& pragmatic trials)
• การศึ ก ษาประสิ ท ธิ ผ ลและ 4. จำแนกตามขนาดของผู ้ เ ข้ า ร่ ว ม
ประสิทธิภาพ (effectiveness & โครงการ เช่น
efficiency trials) • การศึกษาแบบรายบุคคล (n-of-
• การศึกษาตามขั้นตอนการพัฒนา 1) จนถึ ง โครงการขนาดใหญ่
ผลิตภัณฑ์ (การศึกษาระยะที่ 1, 2 (mega-trials)
และ 3) • การศึกษาแบบขนาดกลุ่มตัวอย่าง
กำหนดตายตัว (fixed size)
2. จำแนกตามวิ ธ ี ก ารเปรี ย บเที ย บ • การศึ ก ษาแบบเพิ ่ ม ขนาดตาม
ระหว่างกลุ่ม เช่น ลำดับ (sequential trials)
• การศึกษาทีก่ ลุม่ เปรียบเทียบได้รบั • การศึกษาแบบที่ผู้ร่วมโครงการ
สารเลี ย นแบบไม่ อ อกฤทธิ ์ ห รื อ จากหลายหน่ ว ยวิ จ ั ย (multi-
ได้รับวิธกี ารทีใ่ ช้กนั แบบมาตรฐาน centre) และหลายประเทศ (multi-
ในวงการ (placebo & active countries)
controlled trials) 5. จำแนกตามการถู ก สุ ่ ม เลื อ กหรื อ
• การศึ ก ษาที ่ ก ำหนดระดั บ การ สมัครใจในการถูกสุ่มเข้ากลุ่ม เช่น
เปรียบเทียบต่างกัน ได้แก่ ความ • การศึกษาแบบสุ่มเข้ากลุ่มทั้งหมด
ไม่เท่ากัน ความเหนือกว่า ความ (randomized trials)
ไม่ด้อยกว่า ความเสมอภาคกัน • การศึกษาที่มีทั้งส่วนที่ถูกสุ่มเข้า
ของผลลั พ ธ์ จ ากปั จ จั ย ที ่ ศ ึ ก ษา กลุ่ม และ/หรือ สมัครใจเข้ากลุ่ม
(equality, superiority, non- เอง (randomized & non-
inferiority & equivalence trials) randomized preferences)
15
Les2-p 013-084.indd 15 4/27/11 4:31:46 PM

6. จำแนกตามการปกปิ ด ผู ้ เ ข้ า ร่ ว ม - งานวิจยั เรือ่ ง Multicentre, cluster-

โครงการ/ผู้วิจัยในเรื่องปัจจัยที่ศึกษาที่ได้รับ randomized clinical trial of algorithms
(จนกว่าจะสิ้นสุดโครงการ) เช่น for critical core enteral and parenteral
• การศึกษาแบบไม่ปกปิดทุกฝ่าย therapy (ACCEPT) ซึ่งตีพิมพ์ในวารสาร
ตั้งแต่ต้น (open-label trials) Canadian Medical Association
• การศึกษาแบบปกปิดผู้ประเมิน Journal (Vol. 20, 2004) [3]
ผลลัพธ์ (single blind trials) - งานวิ จ ั ย เรื ่ อ ง Double-blind,
• การศึ ก ษาแบบปกปิ ด ผู ้ เ ข้ า ร่ ว ม double-dummy, multinational,
โครงการและผู้ประเมินผลลัพธ์ multicerter, parallel-group design
(double-blind trials) clinical trial of clinical non-inferiority
• การศึกษาแบบปกปิดหลายฝ่าย of formoterol 12 ´g/unit dose in
(triple-blind & quadruple- a b-i-d regimen administered via an
blind trials) HFA-propellant–PMDl or a dry powder
อย่างไรก็ตาม โดยทั่วไปผู้วิจัยมักจะ inhaler in a 12-weektreatment period
ผสมผสานลักษณะเฉพาะของรูปแบบต่างๆ of moderate to severe stable persistent
ของการวิจัยเข้าด้วยกันตามความเหมาะสม asthma in adults patients ซึ่งตีพิมพ์
กั บ วั ต ถุ ป ระสงค์ ข องการวิ จ ั ย ปั จ จั ย ที ่ จ ะ ในวารสาร Respiration [Vol.72 (Suppl 1),
ศึ ก ษา และสภาวการณ์ ท ี ่ จ ะศึ ก ษาวิ จ ั ย 2005] [4]
ตัวอย่าง เช่น งานวิจัยต่อไปนี้ - งานวิจยั เรือ่ ง Randomized double-
- งานวิจัยเรื่อง A randomized con- blind,double-dummy, crossover trial of
trolled trials of four doses of transdermal oral tramadol versus rectal tramadol
estradiol for prevening postmenopausal administration of opioid-naîvecancer
bone loss ซึ ่ ง ตี พ ิ ม พ์ ใ นวารสาร Obste- patients with pain ซึ่งตีพิมพ์ในวารสาร
trics & Gynecology (Vol. 94, 1999) [1] Support Care Cancer (Vol.13, 2005) [5]
- งานวิจัยเรื่อง A factorial trial of - งานวิจัยเรื่อง Efficacy of low-
six interventions for the prevention of level laser therapy in the management
postoperative nausea and vomiting ซึ่ง of style III decubitus ulcers: A pro-
ตีพิมพ์ในวารสาร New England Journal spective observer blinded, multicentre
of Medicine (Vol. 350, 2004) [2] randomized clinical trial ซึ่งตีพิมพ์ใน
16
Les2-p 013-084.indd 16 4/27/11 4:31:46 PM

วารสาร Lasers Medical Sequence (Vol.18, ขั้นตอนพัฒนาการของผลิตภัณฑ์ ตามวิธกี าร

2003) [6] ประเมิ น ปั จ จั ย ที ่ ศ ึ ก ษา (ประสิ ท ธิ ผ ล–
การนำเสนอรู ป แบบของงานวิ จ ั ย ทาง ประสิทธิภาพ) หรือตามวิธีการปกปิดผู้มีส่วน
คลินิกในวารสารต่างๆ ส่วนใหญ่ผู้เขียนมัก เกี ่ ย วข้ อ งในโครงการ และการเลื อ กกลุ ่ ม
จะถูกแนะนำให้นำเสนอเป็นแผนภาพแสดง เปรี ย บเที ย บ/ระดั บ การเปรี ย บเที ย บ หาก
การดำเนินการ และผลลัพธ์ของการดำเนิน ผู้อ่านมีความสนใจในประเด็นนี้ อาจหาอ่าน
การภายใต้รูปแบบที่กำหนด (trial profile) ได้ จ ากคู ่ ม ื อ และคำแนะนำในการวางแผน
โดยทั่วไปแผนภาพนี้จะแสดงกระบวนการ การวิจัยทางคลินิกขององค์การอาหารและ
ดำเนินการวิจัยตั้งแต่เริ่มต้นคัดกรองอาสา ยาแห่ ง ประเทศสหรั ฐ อเมริ ก า (US-FDA)
สมั ค รเข้ า สู ่ ก ารวิ จ ั ย ผ่ า นการสุ ่ ม คั ด เลื อ ก และเอกสารอ้ า งอิ ง บางตั ว อย่ า งท้ า ยบทนี ้
เข้ากลุ่ม ไปจนถึงกระบวนการวัดผลลัพธ์ [9-14]
ในตอนสุดท้าย และในระหว่างการดำเนินการ
มี อ ะไรเกิ ด ขึ ้ น บ้ า ง มี ผ ู ้ ถ ู ก คั ด ออกไปหรื อ การวิ จ ั ย แบบคู ่ ข นาน (Parallel
สูญหายไปมากน้อยเท่าใด ด้วยเหตุผลใด trials)
การนำเสนอแผนภาพไม่เพียงแต่ทำให้ผู้อ่าน
เข้ า ใจรู ป แบบของงานวิ จ ั ย ทั ้ ง ยั ง ช่ ว ยให้ การวิ จ ั ย แบบคู ่ ข นานนี ้ ถ ื อ ได้ ว ่ า เป็ น
ผู้อ่านเข้าใจว่าเกิดอะไรขึ้นในระหว่างการวิจัย รู ป แบบมาตรฐานของการวิ จ ั ย ทางคลิ น ิ ก
และโครงการวิจัยมีความน่าเชื่อถือหรือไม่ ไม่ ว ่ า จะเป็ น การวิจัยเพื่อตอบคำถามด้าน
เพียงใด นั่นคือผู้อ่านสามารถพิจารณาได้ว่า ประสิทธิผล (effectiveness) ซึ่งพยายาม
โครงการวิจยั นัน้ มีผเู้ ข้าร่วมมากน้อยเพียงใด จะตอบคำถามว่ า ”ปั จ จั ย ที ่ ศ ึ ก ษานี ้ จ ะให้
ผู้ที่ไม่เข้าร่วมหรือสูญหายไประหว่างการวิจัย ผลดี/ผลร้ายอย่างไร ภายในสถานการณ์ที่
มีลักษณะเฉพาะโดดเด่นต่างไปจากผู้ที่คงอยู่ มีการควบคุมการทำตามขั้นตอนการป้องกัน/
ในโครงการหรือไม่ อย่างไร เป็นต้น [7,8] การรั ก ษาหรื อ ไม่ „ หรื อ ด้ า นประสิ ท ธิ ภ าพ
(ดูแผนภาพที่ 1) (efficiency) ซึ่งพยายามจะตอบคำถามว่า
”ปัจจัยที่ศึกษานั้น จะให้ผลดี/ผลร้ายมาก
แผนภาพที ่ 1 เป็ น ตั ว อย่ า งโครงการ
น้อยเพียงใด ภายใต้สถานการณ์จริงที่จะมี
วิจยั ทีเ่ ป็นมาตรฐานสำหรับงานวิจยั ทางคลินกิ การใช้วิธีการป้องกัน/การรักษานั้นๆ„ รูปแบบ
แบบ parallel group randomized trials ของการวิจัยแบบคู่ขนานนี้ยังเป็นรูปแบบที่
ในบทนีจ้ ะไม่กล่าวถึงลักษณะเฉพาะของ มักจะใช้กันเป็นหลักในการวิจัยเพื่อพัฒนา
รูปแบบการวิจัยทางคลินิกที่เป็นการจำแนก ผลิตภัณฑ์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการวิจัยที่
ในด้านปัจจัยที่ศึกษากล่าวคือ จำแนกตาม ระยะที่ 3 (phase III)
17
Les2-p 013-084.indd 17 4/27/11 4:31:47 PM

แผนภาพที่ 1 ตัวอย่างโครงการวิจัยที่เป็นมาตรฐานสำหรับงานวิจัยทางคลินิกแบบ Parallel

Group Randomized Trials
Flow diagram for randomized studies

จำนวนผู้สนใจเข้าร่วมโครงการ และอาจจะมี
คุณสมบัติตรงตามเกณฑ์เข้าโครงการ
(ข้อมูลนี้มักจะมีไม่ครบถ้วนหรือไม่ได้จัดเก็บ)
จำนวนคัดออก (Exclusion)
N, และเหตุผล ลงทะเบียนเข้าร่วม
N, และเหตุผล แต่ไม่ได้รหัสกลุ่ม N
............ และเหตุผล
หรือจัดประเภทเหตุผลที่ถูกคัดออก
จำนวนผู้สามารถเข้าร่วมโครงการ และยินดีเข้าร่วม (registered) (N(t))

ผู้ที่ registred, ทุกคนควรได้รหัสกลุ่ม (randomization code)
ถ้าไม้ได้ randomized, ระบุจำนวน และเหตุผล
ชื่อรหัสกลุ่ม
กลุ่ม A กลุ่ม B
N (1) = N (1) =
ได้รับปัจจัยที่ศึกษา A = n ได้รับปัจจัยที่ศึกษา B = n
ไม่ได้รับปัจจัยที่ศึกษา A = n ไม่ได้รับปัจจัยที่ศึกษา B = n
จำนวนขาดหาย/ไม่สมบูรณ์ (Losses (N3) :) จำนวนขาดหาย/ไม่สมบูรณ์ (Losses (N3) :)
รวมทุกคนที่ไม่มีข้อมูลติดตามผล
รวมทุกคนที่ไม่มีข้อมูลติดตามผล
(follow-up/withdrew) (follow-up/withdrew)
Na, และเหตุผล a Na, และเหตุผล a
Nb, และเหตุผล b Nb, และเหตุผล b
ผลลัพธ์ (Outcome) ผลลัพธ์ (Outcome)
เวลา เวลา
N(2) ที่มีข้อมูล N(2) ที่มีข้อมูล
จำนวนตัดทิ้งในการวิเคราะห์ (ถ้ามีเหตุผล) จำนวนตัดทิ้งในการวิเคราะห์ (ถ้ามีเหตุผล)
ข้อมูลอื่น ๆ ข้อมูลอื่น ๆ
ซ้ำกับข้างต้นถ้ามีการ Follow-up หลายครั้ง จนถึงการวัดผลลัพธ์ครั้งสุดท้าย
หมายเหตุ :
N(1) = N (2) + N (3) ของแต่ละกลุ่ม, และ N(t) ควรเท่ากับผลรวมของสองกลุ่ม.
18
Les2-p 013-084.indd 18 4/27/11 4:31:47 PM

การวิจัยแบบคู่ขนานนี้เป็นการออกแบบ เข้ากลุม่ ใดกลุม่ หนึง่ โดยไม่มอี คติอย่างสมบูรณ์น้ี

ที่ตรงไปตรงมา กล่าวคือ ผู้ที่สนใจเข้าร่วม ในภาษาทางสถิติซึ่งใช้ในการวิเคราะห์ข้อมูล
โครงการวิจยั ทีผ่ า่ นการคัดกรอง (screening) จะเรียกว่าเป็นแบบ Complete Randomized
ตามเกณฑ์การคัดเข้า/คัดออก (inclusion/ Design หรือ CRD (ดูแผนภาพที่ 2) แต่หาก
exclusion criteria) จะถูกสุ่มเลือกอย่าง ผู ้ ว ิ จ ั ย ต้ อ งการควบคุ ม ตั ว แปรกวนบางตั ว
ไม่ ม ี อ คติ (randomization) ให้ เ ข้ า กลุ ่ ม (เช่น เพศ อายุ เชื้อชาติ) ที่คาดว่าอาจจะมี
ทดลองที ่ ไ ด้ ร ั บ ปั จ จั ย ที ่ ศ ึ ก ษา และกลุ ่ ม ผลกระทบต่อค่าตัวแปรผลลัพธ์ของการศึกษา
เปรียบเทียบ/กลุ่มควบคุมที่ไม่ได้รับปัจจัยที่ และผูว้ จิ ยั ต้องการเพียงแค่ควบคุมผลกระทบ
ศึกษา แต่อาจจะได้รับยาหลอก (placebo) ของตัวแปรกวนนีไ้ ว้ โดยไม่มจี ดุ มุง่ หมายหลัก
หรือได้รบั วิธกี ารมาตรฐาน (active/standard ที่จะวัดผลเปรียบเทียบความแตกต่างระหว่าง
treatment) ที ่ ใ ช้ ก ั น ทั ้ ง นี ้ ข ึ ้ น อยู ่ ก ั บ การ กลุ ่ ม ย่ อ ย (subgroups) อั น เกิ ด จากการ
เลื อ กลั ก ษณะของกลุ ่ ม เปรี ย บเที ย บตาม ตัวแปรกวนนี้ ผู้วิจัยก็อาจใช้วิธีการกำหนด
เป้ า หมายของการศึ ก ษาวิ จ ั ย จำนวนกลุ ่ ม แยกกลุ่มย่อยๆ เป็น บล็อค (block) ก่อน
ทดลองและกลุ่มเปรียบเทียบไม่จำเป็นต้อง (ซึ่งขนาดอาจขึ้นอยู่กับสัดส่วนของกลุ่มย่อย
เป็น 2 กลุ่มเสมอไป อาจจะมีกลุ่มทดลอง หรืออาจจัดเป็นโควต้าก็ได้) ในขั้นตอนการ
มากกว่า 1 กลุ่ม ในกรณีที่ปัจจัยซึ่งต้องการ คัดกรองก่อนที่จะเลือกสุ่มเข้ากลุ่มทดลอง
ศึกษามีหลายระดับ (เช่น ระดับยาต่างกัน ของการวิจัย (ดูแผนภาพที่ 3) ในกรณีหลังนี้
วิ ธ ี ก ารรั ก ษาต่ า งๆ กั น ) ในขณะเดี ย วกั น ผูว้ จิ ยั จะต้องใช้วธิ กี ารทางสถิตใิ นการวิเคราะห์
ก็อาจมีกลุ่มควบคุมมากกว่า 1 กลุ่ม (เช่น ผลลัพธ์แบบที่เรียกว่า Randomized Block
กลุ่มได้วิธีการรักษาที่ใช้กันเป็นมาตรฐาน Design หรื อ RBD ซึ ่ ง จะมี ส ู ต รคำนวณ
ต่างๆ กันออกไป) หลังจากนั้นก็จะเป็นการวัด ผลลัพธ์จากปัจจัยที่ศึกษาแตกต่างกันออกไป
และเปรียบเทียบเพื่อประเมิน (assessment) จากแบบ Complete Randomized Design
ผลลั พ ธ์ ร ะหว่ า งกลุ่ ม ซึ ่ ง จะเป็ น แบบที ่ ม ี หรือ CRD
จุ ด มุ ่ ง หมายเพื ่ อ ทดสอบความไม่ ต ่ า งกั น รูปแบบมาตรฐานนีม้ ขี อ้ ดีคอื เป็นรูปแบบ
ความเหนือกว่า ความไม่ด้อยกว่า หรือความ ที่ง่ายในการดำเนินการ และเป็นที่ยอมรับ
เสมอภาคกันระหว่างกลุ่มก็ได้ [15,16,17] ทั่วไป การวิเคราะห์ข้อมูลไม่ซับซ้อน และ
รู ป แบบการวิ จ ั ย แบบคู ่ ข นานที ่ ใ ช้ ก ั น เหมาะกับกรณีที่ปัจจัยที่ศึกษาจะเกิดผลลัพธ์
เป็นหลักในการวิจยั ทางคลินกิ ดังกล่าวข้างต้น ในทิศทางใดทิศทางหนึ่งอย่างชัดเจน ส่วน
มักจะเรียกกันว่า Randomized Controlled ข้อด้อยของรูปแบบนี้ก็คือ เป็นรูปแบบที่ใช้
Trial หรื อ RCT หากเป็ น การสุ ่ ม เลื อ ก ขนาดกลุ ่ ม ตั ว อย่ า งใหญ่ ก ว่ า รู ป แบบอื ่ น ๆ
19
Les2-p 013-084.indd 19 4/27/11 4:31:47 PM

แผนภาพที่ 2 รูปแบบการวิจัยแบบคู่ขนาน แผนภาพที่ 3 รูปแบบการวิจัยแบบคู่ขนาน

ประเภท Complete Randomized Design
ประเภท Randomized Block Design
หรือ CRD หรือ RBD
หลายรูปแบบ และอาจจะเป็นรูปแบบที่ไม่ งานวิ จ ั ย นี ้ เ ป็ น การศึ ก ษาผลิ ต ภั ณ ฑ์

อาจวิเคราะห์ความแปรปรวนของผลลัพธ์ที่ ระยะที่ 3 ซึ่งเป็นการประเมินผลด้านความ
เกิ ด ขึ ้ น ภายในตั ว บุ ค คล (intra-subject ปลอดภัย (safety) และประสิทธิผล (effecti-
variability) ได้มากนัก [18,19,20] veness) ของการรั ก ษาแบบใหม่ มี ก าร
ตั ว อย่ า งของงานวิ จ ั ย ทางคลิ น ิ ก ที ่ ใ ช้ ติดตามวัดผลลัพธ์ที่เกิดขึ้นตามช่วงเวลาที่
รูปแบบคู่ขนานมีอยู่มากมาย ซึ่งรายงานใน กำหนดเป็นระยะๆ (repeated measures)
วารสารทางการแพทย์และสาธารณสุข ในที่นี้ โดยการเก็บข้อมูลจากหลายหน่วยวิจัย (mul-
จะยกตัวอย่าง 2 ตัวอย่าง ซึ่งเป็นรูปแบบ ticenter) และเป็นการศึกษาที่ต้องการการ
มาตรฐานของการเปรียบเทียบผลลัพธ์จาก ประเมินผลแบบปกปิด ทั้งผู้เข้าร่วมวิจัยและ
การได้ ร ั บ ปั จ จั ย ที ่ ศ ึ ก ษาระหว่ า งกลุ ่ ม ที ่ ค ู ่ ผู้ประเมินผลลัพธ์ (ดูแผนภาพที่ 4)
ขนานกัน ตัวอย่างที่ 2 งานวิจัยเรื่อง A trial of
ตั ว อย่ า งที ่ 1 งานวิจัยเรื่อง Design shortened Zidovudine regimens to
and rationale of the PREVENT III clinical prevent mother to child transmission
trial: Edifoligide for the prevention of human immunodeficiency virus
of infrainguinal vein graft failure type I ตีพิมพ์ในวารสารThe New England
ตีพิมพ์ในวารสาร Vascular and Endovas- Journal of Medicine (Vol.343, 2000) [22]
cular Surgery (Vol.39, 2005) [21]
20
Les2-p 013-084.indd 20 4/27/11 4:31:57 PM

แผนภาพที่ 4 แผนการดำเนินการวิจัยเรื่อง Design and Rationale of the PREVENT

III Clinical Trial: Edifoligide for the Prevention of Infrainguinal Vein Graft Failure
(โดยได้รับอนุญาตจากวารสาร Vascular & Endovascular Surgery ของสำนักพิมพ์ SAGE Publication)
Extrenity Vein
1,400 patients: Lower
Bypass for Critical Limb Ischemia
Edifoligide Placcebo
Adverse event for
30 days
Intensive graft surveillance 12 months:
duplex ultrasound at 1, 3, 6, 9 and 12 months

Clinical endpoint:
Index graft revision or leg amputation
งานวิจัยนี้เป็นการศึกษาเปรียบเทียบ ถูกถอนออกจากโครงการทำให้การวิเคราะห์
ความเสมอภาคกั น (equivalence) ของ ในตอนสุดท้ายเหลืออยูเ่ พียง 3 กลุม่ เปรียบเทียบ
แผนการให้ยาแก่หญิงตัง้ ครรภ์ทต่ี ดิ เชือ้ เอชไอวี เท่านั้น
โดยที่มีแผนการให้ยาต้านไวรัสที่แม่และลูก
ในระดับต่างกัน 4 แบบ คือ แบบระยะสั้น การวิจัยแบบไขว้กลุ่ม (Crossover
ในแม่และลูก (short-short),แบบระยะยาว trials)
ในแม่และลูก (long-long), แบบระยะยาว
ในแม่และระยะสั้นในลูก (long-short) และ การวิ จ ั ย แบบนี ้ ม ี ล ั ก ษณะเฉพาะซึ ่ ง
แบบระยะสั ้ น ในแม่ แ ต่ ร ะยะยาวในลู ก ผู้เข้าร่วมวิจัยจะถูกสุ่มเข้ากลุ่มที่ได้รับและ
(short-long) การวิจัยนี้ใช้รูปแบบการศึกษา ไม่ได้รับปัจจัยที่ศึกษาตามลำดับ ในกรณี
แบบคูข่ นาน 4 กลุม่ เปรียบเทียบ โดยผลลัพธ์ อย่างง่ายถ้ามีปัจจัยที่ศึกษา 2 ปัจจัย (A และ
ของการศึ ก ษาคื อ อั ต ราการติ ด เชื ้ อ เอชไอวี B) ผู้เข้าร่วมโครงการวิจัยก็จะมีกลุ่มหนึ่ง
ในลูก (ดูแผนภาพที่ 5) ที่ได้รับ A แล้วตามด้วย B (กลุ่ม AB) ในขณะ
อย่างไรก็ตาม เมื่อวิเคราะห์ในระหว่าง ที่อีกกลุ่มหนึ่งจะได้รับ B แล้วตามด้วย A
การทดลอง (interim analysis) ซึ่งจะได้ (กลุ่ม BA) (ดูแผนภาพที่ 6) ข้อดีของรูปแบบ
กล่ า วถึ ง ในบทการวิ เ คราะห์ ข ้ อ มู ล อี ก ครั ้ ง การวิจัยแบบนี้ คือผู้เข้าร่วมวิจัยแต่ละคน
ปรากฎว่ากลุ่มทดลองหนึ่ง (คือ short-short) ทำหน้าที่เป็นกลุ่มควบคุมของตนเอง เพราะ
21
Les2-p 013-084.indd 21 4/27/11 4:31:57 PM

แผนภาพที่ 5 แผนการดำเนินการวิจัยเรื่อง A trial of shortened Zidovudine regimens

to prevent mother to child transmission of human immunodeficiency virus type I
(โดยได้รับอนุญาตจากวารสาร The New England Journal of Medicine ของสำนักพิมพ์ Massachu-
setts Medical Society)
Final Analysis
1114 Women
enrolled

419 Assigned to 350 Assigned to 345 Assigned to
long-long group long-short group short-long group

11 Lost to 4 Lost to follow- 5 Lost to follow-
follow-up up before up before
before delivery delivery delivery

408 Deliveries, 346 Deliveries, 340 Deliveries,
including 3 sets of including 2 sets of including 1 sets of
twins twins twins

1 Dropout after delivery, 1 Dropout after delivery, 2 Stillbirth, 1
1 death after delivery 2 death after delivery second-born
(no PCR), (no PCR), twin
5 stillbirths, 3 3 stillbirths, 2
second-born twins second-born twins

401 Infants tested 340 Infants tested 338 Infants tested
for HIV for HIV for HIV
Figure 1. Treatment Assignment, Loss to Follow-up and Pregnancy.

Eighty-seven women assigned to the short-short group on or after December 4, 1998,
were not included in any of the analyses of Efficacy.
แผนภาพที่ 6 รูปแบบการวิจัยแบบไข้วกลุ่มซึ่งมีปัจจัยที่จะศึกษา 2 ปัจจัย (2 x 2 crossover

design)
Treatment A Treatment A
OA OA
Treatment B Treatment B
OB OB
Screening Randomization Assessment 1 Randomization Assessment 2
เวลา -xx -x 0
ชวงที่ 1 +x 0
ชวงที่ 2
+x
ทุกคน กลุมที่ 1 กลุมที่ 2
22
Les2-p 013-084.indd 22 4/27/11 4:31:58 PM

เป็นคนเดิมที่ได้รับทั้ง 2 ปัจจัยศึกษา และ ให้มีช่วง ”ล้างออก„ (washout) ผลลัพธ์จาก

ยังมีข้อดีอีกประการหนึ่ง คือรูปแบบการวิจัย ปัจจัยแรก ก่อนที่จะได้รับปัจจัยที่สองแล้ว
แบบนี ้ จ ะช่ ว ยลดขนาดตั ว อย่ า งที ่ จ ะใช้ ก็ตาม (ดูแผนภาพที่ 7) นอกจากนั้น ยังไม่มี
ในการวิจัย ซึ่งจะใช้ขนาดตัวอย่างน้อยกว่า วิธีการทางสถิติในการวิเคราะห์ข้อมูลที่จะ
รูปแบบ การวิจัยแบบคู่ขนาน แต่ข้อจำกัด ลดอิทธิพลนี้ได้ [18,23,24]
ที่สำคัญของรูปแบบงานวิจัยแบบไขว้กลุ่ม ปัญหาสำคัญของการวิจัยแบบไขว้กลุ่ม
คืออิทธิพลของการได้รับปัจจัยที่ศึกษาแรก อีกอย่างหนึ่งก็คือ จำนวนผู้เข้าร่วมวิจัยที่ให้
จะส่ ง ผลกระทบต่ อ ผลลั พ ธ์ ท ี ่ จ ะเกิ ด ขึ ้ น ร่วมมือดำเนินการตามแผนการได้รับปัจจัยที่
เมื ่ อ ได้ ร ั บ ปั จ จั ย ศึ ก ษาที ่ 2 ซึ ่ ง เรี ย กว่ า ศึกษาครบถ้วน ทุกช่วงเวลาตลอดโครงการ
”carryover effect„ แม้ว่าจะมีการกำหนด (compliance) และวิ ธ ี ก ารการวิ เ คราะห์ /
แผนภาพที่ 7 ผลของรูปแบบการวิจยั แบบไข้วกลุม่ Carryover effect 1 เป็นผลทางบวกของ
treatment B แสดงผลในการวัดผลในช่วงที่ 2; Carryover effect 2 เป็นผลของ treatment
ที่ต่างกันแสดงผลกระทบในช่วงเวลาที่ต่างกัน; Period effect เป็นผลลัพธ์ที่วัดในช่วงที่ 2
ลดลงทัง้ 2 treatment อาจจะเป็นไปได้วา่ โดยเฉลี่ยแล้วผู้ร่วมวิจัยดีขึ้นในการวัดผลในช่วง
ที่ 2; และ Treatment effect แสดงว่าผลลัพธ์ของ treatment B ดีกว่า A
23
Les2-p 013-084.indd 23 4/27/11 4:31:59 PM

แปลผล ในกรณี ท ี ่ ม ี ก ารสู ญ เสี ย ผู ้ เ ข้ า ร่ ว ม 2. ระยะเวลาการปรากฏอาการและ

วิ จ ั ย ในระหว่ า งการวิ จ ั ย ซึ ่ ง ทำให้ ไ ม่ ไ ด้ ค ่ า การได้รับปัจจัยที่ศึกษา ควรจะมีระยะเวลา
ผลลั พ ธ์ ห ลั ก ครบจำนวนเป้ า หมายของทั ้ ง ดำเนินการสั้นๆ ไม่ยืดยาว (rapid onset/
2 ปัจจัยที่ศึกษา ปัญหานี้ยังมีผลกระทบต่อ short duration) ทั ้ ง นี ้ เ พื ่ อ ลดโอกาสการ
การประเมินความปลอดภัยจากการได้รบั ปัจจัย สูญหายของผู้ร่วมโครงการในแต่ละช่วงเวลา
ที่ศึกษา (เช่น การเกิดอาการไม่พึงประสงค์) ศึกษา และทำให้มีผู้เข้าร่วมศึกษาอยู่ครบ
อีกด้วย ดังนั้น หากจะใช้รูปแบบวิจัยแบบ ตลอดทุ ก ช่ ว งการศึ ก ษา ที ่ ส ำคั ญ คื อ ช่ ว ง
ไขว้กลุ่มนี้ ผู้วิจัยควรพยายามลดโอกาสการ ระยะเวลา ”ล้ า งออก„ ผลลั พ ธ์ ท ี ่ จ ะวั ด
เกิดปัญหาด้านความร่วมมือและการสูญเสีย ระหว่างปัจจัย 2 ปัจจัยที่ศึกษา ควรจะต้อง
ผู้เข้าร่วมวิจัยให้เกิดขึ้นน้อยที่สุด ไม่นานเกินไป ผู้วิจัยต้องรู้จักปัจจัยที่ศึกษา
การวิจัยแบบไขว้กลุ่มไม่เหมาะกับการ ไม่ ว ่ า จะเป็ น ยาหรื อ กระบวนการรั ก ษา
วิจัยทุกเรื่อง เนื่องจากมีข้อจำกัดหลายด้าน เป็ น อย่ า งดี พอที ่ จ ะเลื อ กตั ด สิ น ใจได้ ว ่ า
ดั ง กล่ า วข้ า งต้ น ดั ง นั ้ น ก่ อ นที ่ จ ะเลื อ กใช้ จะทิ้งช่วงห่างระหว่าง 2 ช่วงศึกษานานเท่าใด
รูปแบบการวิจัยแบบไขว้กลุ่มนี้ ผู้วิจัยควร จึงจะ ”ล้างออก„ ผลจากปัจจัยแรกออกหมด
พิจารณาเลือกโดยอาศัยหลักเกณฑ์ต่อไปนี้ แล้วจะได้วัดผลจากการวัดปัจจัยครั้งที่ 2
ต่อไป หากเว้นช่วงนานเกินไป โอกาสสูญหาย
1. ปั จ จั ย ที ่ ศ ึ ก ษาเป็ น วิ ธ ี ก ารรั ก ษา/
ของผู้เข้าร่วมโครงการวิจัยก็จะสูง แต่ถ้าสั้น
การให้ยาทีค่ วรจะใช้กบั โรคทีร่ กั ษาไม่หายขาด
เกินไปก็อาจจะเกิดปัญหาเรื่อง ”carryover
(incurable) หรือเป็นโรคเรื้อรัง (chronic)
effect„ หรือปฏิกิริยาระหว่างปัจจัยที่ศึกษา
หากผู ้ ป ่ ว ยสามารถรั ก ษาให้ ห ายได้ ด ้ ว ยยา
กับช่วงเวลา (treatment-period interaction)
ตั ว หนึ ่ ง แล้ ว ย่ อ มเป็ น ไปไม่ ไ ด้ ท ี ่ จ ะเข้ า สู ่
กระบวนการรั ก ษาหรื อ ได้ ย าอี ก ตั ว หนึ ่ ง ตามมา ทำให้ไม่สามารถสรุปผลวิจัยได้
ทั้งนี้เพราะค่าข้อมูลที่จุดตั้งต้นตอนช่วงที่ 2 3. สภาวการณ์หรือโรคจะต้องมีลกั ษณะ
ของผู้เข้าร่วมโครงการใน 2 กลุ่มไม่เท่ากัน ไม่แปรเปลี่ยนมาก (stable) หากโรคมีอาการ
อี ก ต่ อ ไปแล้ ว ซึ ่ ง ทำให้ ผ ู ้ ว ิ จ ั ย ไม่ ส ามารถ ที ่ ไ ม่ ม ี ล ั ก ษณะเปลี ่ ย นแปรแบบหวื อ หวา
วิ เ คราะห์ ผ ลลั พ ธ์ ส ุ ด ท้ า ยได้ อ ย่ า งแท้ จ ริ ง ผู้วิจัยก็จะมีความมั่นใจว่าที่จุดเริ่มต้นของ
ตามเป้ า หมาย โดยเฉพาะอย่ า งยิ ่ ง ถ้ า เป็ น แต่ละช่วงเวลาศึกษาจะมีความเท่าเทียมกัน
การเปรียบเทียบผลการรักษาระว่างกลุ่มที่ เช่ น การศึ ก ษาแบบไขว้ ก ลุ ่ ม จะเหมาะกั บ
ได้รับยากับกลุ่มที่ได้ยาหลอก ถ้ากลุ่มได้ยา การศึ ก ษายาแก้ ป วดในผู ้ ป ่ ว ยที ่ ม ี อ าการ
รักษาหายแล้วจะนำมาเปรียบเทียบกับการได้ ปวดศี ร ษะเป็ น ประจำ มากกว่ า จะศึ ก ษา
ยาหลอกในช่วงที่ 2 ต่อไปไม่ได้ ในผู ้ ป ่ ว ยที ่ ม ี อ าการเจ็ บ จากแผลผ่ า ตั ด
24
Les2-p 013-084.indd 24 4/27/11 4:31:59 PM

เพราะอาการปวดจากแผลผ่าตัดจะแปรเปลีย่ น ขึ ้ น โดยเพิ ่ ม ลำดั บ ขั ้ น (sequence) และ

ทั ้ ง ความถี ่ แ ละความเข้ ม และมี แ นวโน้ ม ช่วงเวลา (period) การได้รับปัจจัยมากขึ้น
จะลดลงเมื ่ อ ผู ้ ป ่ ว ยมี ก ารดี ข ึ ้ น หลั ง ผ่ า ตั ด ดังตัวอย่างรูปแบบการวิจัยแบบไขว้กลุ่มที่
ตามลำดับ นั่นคือผู้วิจัยควรจะต้องคำนึงถึง ซับซ้อน (high-order crossover design)
”period effect„ ที่โรคจะมีการดำเนินโรค (ดูแผนภาพที่ 8) ในกรณีที่มีการวัดผลลัพธ์
หรื อ ความแปรเปลี ่ ย นไปโดยธรรมชาติ เป็นหลายลำดับและหลายช่วงเวลา ผู้วิจัย
เมื่อเวลาผ่านไป ย่ อ มคาดหวั ง ว่ า จะเกิ ด ผลลั พ ธ์ ท ี ่ ส ามารถ
การวิ จ ั ย แบบไขว้ ก ลุ ่ ม นี ้ ไม่ จ ำเป็ น มองเห็นแนวโน้มที่ชัดเจนขึ้น ดังแสดงเป็น
ต้องมีลักษณะเป็นแบบ 2 x 2 (AB, BA) ตัวอย่างของการเกิดผลลัพธ์แบบ AB และ
เสมอไป อาจจะพบว่ า มี ก ารแตกรู ป แบบ แบบ ABAB (ดูแผนภาพที่ 9) [24,25,26]
งานวิจัยแบบไขว้กลุ่มให้เป็นแบบที่ซับซ้อน
แผนภาพที่ 8 รูปแบบการวิจัยแบบไข้วกลุ่มที่ซับซ้อน
แผนภาพที่ 9 การเกิดผลลัพธ์แบบ AB และแบบ ABAB
25
Les2-p 013-084.indd 25 4/27/11 4:32:08 PM

โดยปกติ แ ล้ ว เราจะพบว่ า การวิ จ ั ย การวิจยั นีเ้ ป็นการศึกษาในหลายประเทศ

แบบไขว้ ก ลุ ่ ม นี ้ มั ก จะใช้ ก ั น ในการวิ จ ั ย (multi-center/multinational) และเป็ น
เพื่อศึกษาชีวสมมูล (bioequivalence) ของ การศึกษาแบบไม่ปกปิด (open-label) โดย
สู ต รยา 2 ตั ว อย่ า งไรก็ ต าม มี ก ารนำเอา ผู้เข้าร่วมโครงการได้รับการรักษา 2 วิธีการ
รูปแบบการวิจัยแบบไขว้กลุ่มนี้ไปใช้ในงาน ไขว้สลับกัน แล้ววัดผลลัพธ์ของการได้รับการ
วิจัยทางคลินิกเช่นกัน ดังตัวอย่างต่อไปนี้ รักษาที่สนใจเป็นเรื่องของความพึงพอใจต่อ
ตัวอย่างที่ 1 งานวิจยั เรือ่ ง Randomized วิธีการและคุณภาพชีวิต (ดูแผนภาพที่ 10)
crossover trial of transdermal fentaryl ตัวอย่างที่ 2 งานวิจัยเรื่อง A Rand-
and sustained release oral morphine omized, double-blind, crossover, pla-
for treating chronic non-cancer pain cebo controlled clinical trial to asses
ตีพมิ พ์ในวารสาร British Medical Journal the effects of condesortan on the insulin
(Vol.322, 2001) [27] sensitivity on non-diabetic non-hy-
แผนภาพที่ 10 แผนการดำเนินการวิจยั เรือ่ ง Randomized crodomied crossover trial of
transdemal fentaryl and sustained release oral morphine for trating chronic non-
cancer pain
(โดยได้รับอนุญาตจากวารสาร British Medical Journal ของสำนักพิมพ์ British Medical Journal
Group, Ltd.)
26
Les2-p 013-084.indd 26 4/27/11 4:32:09 PM

pertensive subjects with dysglycemia ทดสอบประสิทธิผลพร้อมๆ กัน ผู้วิจัยอาจ

and abdominal obesity ตีพิมพ์ในวารสาร พิจารณาใช้รูปแบบการวิจัยแบบหลายปัจจัย
Trials (Vol.7, 2006) [28] ศึ ก ษา (Factorial Design หรื อ FD)
งานวิ จ ั ย นี ้ เ ป็ น การเปรี ย บเที ย บการ การวิจัยรูปแบบ FD ที่ง่ายที่สุด คือ 2 x 2
ได้ ร ั บ ยาที ่ ศ ึ ก ษากั บ ยาหลอก โดยผู ้ ว ิ จ ั ย ซึ่งผู้เข้าร่วมโครงการวิจัยจะถูกสุ่มเลือกเข้า
จั ด ให้ เ ป็ น การวิ จ ั ย แบบ AB, BA แต่ ไ ด้ 1 ใน 4 กลุ่ม อันเกิดจาก 2 ปัจจัยศึกษา
กำหนดให้ ห ลั ง จากคั ด กรองแล้ ว ให้ ม ี ก าร (treatment A & treatment B) นั่นคือ
ปรับตัวของทั้ง 2 กลุ่มให้เสมอกัน ก่อนที่ ผู ้ เ ข้ า ร่ ว มโครงการอาจจะได้ ร ั บ ยาหลอก
จะเข้ า สู ่ ก ระบวนการไข้ ว กลุ ่ ม นั ้ น นั ่ น คื อ คือไม่ได้ทั้ง A และ B (A-B-) หรืออาจได้
ให้ทั้ง 2 กลุ่มได้รับยาหลอกก่อน เรียกว่า A อย่ า งเดี ย ว (A+B-) หรื อ อาจได้ B
เป็นช่วง ”run-in period„ หลังจากนั้นค่อย อย่างเดียว (A-B+) หรืออาจได้ทั้ง 2
วั ด ผลการวิ จ ั ย ตามขั ้ น ตอนการไขว้ ก ลุ ่ ม
โดยผลลัพธ์ที่ศึกษาคือ การตอบสนองต่อยา อย่ า ง (A+B+) ดั ง นั ้ น รู ป แบบ FD
ที่ได้รับ (ดูแผนภาพที่ 11) จึงไม่เพียงแต่จะทำให้ผู้วิจัยได้คำตอบว่า A
หรือ B ต่างไปจากกลุ่มที่ได้ยาหลอกหรือไม่
การวิ จ ั ย แบบหลายปั จ จั ย ศึ ก ษา แต่ยงั ได้คำตอบในเรือ่ งของการเกิดปฏิสมั พันธ์
(Factorial design) ของผลลั พ ธ์ ร ่ ว มกั น ของ A และ B (AB
ในกรณีที่ผู้วิจัยมีปัจจัยที่จะศึกษาตั้งแต่ interaction) อีกด้วย (ดูแผนภาพที่ 12 และ
2 ปัจจัยขึ้นไป เช่น มียา 2 ตัวที่ต้องการ แผนภาพที่ 13) [18,29]
แผนภาพที่ 11 แผนการดำเนินการวิจัยเรื่อง A Randomized, double-blind, crossover,

placebo controlled clinical trial to asses the effects of condesortan on the
insulin sensitivity on non-diabetic non-hypertensive subjects with
dysglycemia and abdominal obesity
(โดยได้รับอนุญาตภายใต้นโยบาย open access ของ Trials)
27
Les2-p 013-084.indd 27 4/27/11 4:32:12 PM

แผนภาพที่ 12 รูปแบบการวิจัยแบบหลายปัจจัยศึกษา แบบ 2x2
แผนภาพที่ 13 ปฏิสัมพันธ์ระหว่างกันในการวิจัยแบบหลายปัจจัยศึกษา แบบ 2 x 2 no

interaction=กรณีไม่มีปฏิสัมพันธ์ระหว่าง A และ B หมายถึง การได้ A ทำให้เกิดการตอบ
สนองเพิ่มขึ้นในอัตราเท่าๆ กัน โดยไม่สำคัญว่าผู้ร่วมโครงการจะได้หรือไม่ได้ B; Quanti-
tative interaction=กรณีเกิดปฏิสมั พันธ์เชิงปริมาณ หมายถึง การได้ A ปรากฎผลตอบสนอง
มากขึ้น โดยเฉพาะเมื่อผู้เข้าร่วมโครงการได้ B ด้วย; และ Qualitative interaction=กรณี
เกิดปฏิสัมพันธ์เชิงคุณภาพ หมายถึง การตอบสนองต่อ A เพิ่มขึ้นเมื่อผู้เข้าร่วมโครงการ
ได้รับ A เมื่อเทียบกับช่วงที่ยังไม่ได้รับ A แต่การตอบสนองต่อ A กลับลดลงเมื่อผู้ร่วม

โครงการได้รับ B ร่วมด้วย
28
Les2-p 013-084.indd 28 4/27/11 4:32:13 PM

รูปแบบการวิจัยแบบ FD นี้ มีประโยชน์ 3 กลุ่มที่ได้รับปัจจัยศึกษากับกลุ่มที่ไม่ได้รับ

มากในกรณี ท ี ่ ผ ู ้ ว ิ จ ั ย มี ค วามสนใจในเรื ่ อ ง ปัจจัยศึกษา (ดูแผนภาพที่ 14)
ของการเกิดปฏิสัมพันธ์ของการได้ A และ B ตัวอย่างที่ 2 งานวิจัยเรื่อง A Two-by-
ว่าจะเป็นการเสริม (synergistic) หรือต้าน Two Factorial Trial Comparing Oral
(antagonistic) การเกิดผลลัพธ์ที่ต้องการ with Transdermal Estrogen Therapy
หากจะมีการให้ A และ B ร่วมกัน อย่างไร and Fenrentinide with Placebo on
ก็ตาม ข้อควรระวังก็คือ หากผู้วิจัยสนใจ Breast Cancer Biomarkers ตีพิมพ์ใน
จะศึ ก ษาเรื ่ อ งของปฏิ ส ั ม พั น ธ์ ร ่ ว มระหว่ า ง วารสาร Clinical Cancer Research (Vol.10,
A และ B นอกเหนือไปจากการได้ A หรือ 2004) [31]
B เพี ย งอย่ า งเดี ย ว ผู ้ ว ิ จ ั ย จะต้ อ งคำนวณ
งานวิจยั ชิน้ นีใ้ ช้วธิ กี ารสุม่ เลือกผูเ้ ข้าร่วม
ขนาดตัวอย่างให้มีขนาดใหญ่พอที่จะทดสอบ โครงการเข้าสู่ตาราง 2 x 2 FD แต่ที่น่าสนใจ
สมมุ ต ิ ฐ านดั ง กล่ า วได้ หากคำนวณขนาด คือ ลักษณะการจัดกลุม่ เป็นการศึกษาผลร่วม
ตัวอย่างจากการเกิดผลลัพธ์จาก A หรือ B ระหว่างวิธีการรักษา 2 แบบ คือ CEE หรือ
เพียงอย่างเดียว อาจทำให้มีค่าอำนาจจำแนก E2 ว่าจะมีผลลัพธ์เป็นปฏิสัมพันธ์ร่วมกับ
(power) (ซึ่งจะได้กล่าวถึงในบทการคำนวณ Fenderentinide หรือไม่ โดยที่จะมีกลุ่มที่
ขนาดตัวอย่างอีกครัง้ ) ไม่เพียงพอได้ ได้รับ CEE หรือ E2 อย่างเดียวกับกลุ่มที่
ตัวอย่างที่ 1 งานวิจัยเรื่อง A double- ได้รับ CEE + Ferentinide กับกลุ่มที่ได้รับ
blind, randomized, clinical trial of E2 + Ferentinide ในที่นี้ไม่มีกลุ่มที่ได้รับ
the effect of vitamin A and zinc ยาหลอกเพียงอย่างเดียว (ดูแผนภาพที่ 15)
supplementation on diarrhea disease รูปแบบการวิจัยแบบ FD ยังถูกนำไป
and respiratory tract infections in ประยุกต์ใช้มากในกรณีทผ่ี วู้ จิ ยั สนใจจะศึกษา
children in Mexico city, Mexico ตีพิมพ์ ในประเด็นของการศึกษาระดับการออกฤทธิ์
ในวารสาร American Journal of Clinical และการตอบสนองต่อยา (dose-response)
Nutrition (Vol.83, 2006) [30] เช่ น การให้ ย า 2 ตั ว ร่ ว มกั น (ยา A และ
งานวิจัยนี้เป็นการประเมินผลการได้รับ ยา B) ในผู้ป่วย การศึกษาเรื่องระดับการ
ปัจจัยศึกษา 2 ปัจจัย มีรูปแบบการวิจัยเป็น ออกฤทธิ ์ และการตอบสนองต่ อ ยานี ้
แบบมาตรฐาน 2 x 2 FD โดยผู ้ เ ข้ า ร่ ว ม มี ป ระโยชน์ โดยเฉพาะอย่ า งยิ ่ ง ในกรณี ท ี ่
โครงการจะถูกสุ่มเข้า 1 ใน 4 กลุ่ม จากนั้น มี ง านวิ จ ั ย อื ่ น ๆ รองรั บ เรื ่ อ งประสิ ท ธิ ผ ล
จะมี ก ารวิ เ คราะห์ ผ ลเปรี ย บเที ย บระหว่ า ง ของยาเดี ่ ย วแต่ ล ะตั ว (monotherapy)
29
Les2-p 013-084.indd 29 4/27/11 4:32:13 PM

แผนภาพที่ 14 แผนการดําเนินการวิจัยเรื่อง A double-blind, randomized, clinical

trial of the effect of vitamin A and zinc supplementation on diarrhea disease
and respiratory tract infections in children in Mexico city, Mexico
(โดยไดรับอนุญาตจากวารสาร American Journal of clinical Nutrition ของสํานักพิมพ American
Society for Nutrition)

30
Les2-p 013-084.indd 30 4/27/11 4:32:17 PM

แผนภาพที่ 15 แผนการดำเนินการวิจยั เรือ่ ง A Two-by-Two Factorial Trial Comparing
Oral with Transdermal Estrogen Therapy and Fenrentinide with Placebo on
Breast Cancer Biomarkers

(โดยได้รับอนุญาตจากวารสาร Clinical Cancer Research ของสำนักพิมพ์ Association of Cancer
Research)
31
Les2-p 013-084.indd 31 4/27/11 4:32:20 PM

ที่ระดับยาต่างๆ อยู่แล้ว ถ้ายา A มีระดับ กำหนดอาจตั้งไว้ว่า (1) ถ้ามีจำนวนผู้ป่วย

ขนาดอยู่ที่ m ระดับ (รวมระดับ 0=ยาหลอก) 2/3 ของแต่ละกลุ่มย่อยมี DLT ผู้วิจัยก็จะ
และยา B มีระดับขนาดอยู่ n ระดับ ผู้วิจัย ยุตกิ ลุม่ ย่อยนัน้ และกลุม่ ย่อยอืน่ ๆ ทีม่ รี ะดับยา
ก็จะสามารถศึกษาการใช้ยา A และ B ร่วมกัน สูงกว่า (2) ถ้าไม่มีผู้ใดมี DLT เลย ระดับ
โดยใช้ m×n กลุ ่ ม ซึ ่ ง จะได้ ร ั บ ยาร่ ว มที ่ ยาร่วมนั้นอาจเป็นระดับที่ยอมรับได้ และ (3)
ระดั บ ต่ า งกั น ออกไป จากนั ้ น ผู ้ ว ิ จ ั ย ก็ จ ะ ถ้ามี 1/3 ของแต่ละกลุม่ มี DLT ก็อาจพิจารณา
กำหนดเกณฑ์การเพิ่มขึ้นหรือลดระดับลง เพิ่มเป็นกลุ่มย่อยละ 6 คน แล้วตั้งเกณฑ์
ของขนาดยาแต่ละตัวที่ใช้ร่วมกันอยู่ (dose- ตั ด สิ น ใจในระดั บ ต่ า งๆ ลงไปตามลำดั บ
escalation) (ดูแผนภาพ 16) [16] ตัวอย่างเช่น เป็ น ต้ น (หากสนใจรายละเอี ย ดในเรื ่ อ งนี ้
หากยา A และ B มี 3 ระดับผู้วิจัยก็จะใช้ จะหาอ่านได้จาก ICH–E4)
3 × 3 FD และอาจเริ ่ ม ด้ ว ยการจั ด ให้ ม ี ตัวอย่างที่ 3 งานวิจัยเรื่อง Methylene
ผู้ป่วย 3 รายในแต่ละกลุ่มย่อยของการให้ยา blue for malaria in Africa: results from
A × B ร่ ว มกั น ผู ้ ว ิ จ ั ย กำหนดเงื ่ อ นไขว่ า a dose-finding study in combination
จะพิ จ ารณาเพิ ่ ม /ลดแต่ ล ะกลุ ่ ม ร่ ว มย่ อ ยๆ with chloroquine (Malaria Journal,
โดยดู จ ากค่ า Dose Limiting Toxicity 2006) [32]
หรื อ DLT ของยา ตั ว อย่ า งเช่ น เกณฑ์ ท ี ่
แผนภาพที่ 16 รูปแบบการวิจัยแบบ Dose escalation factorial design

(รู ป จากหนั ง สื อ A Parallel Phase I/II Clinical Trial Design for Combination Therapies
(Biometrics, 2006)
32
Les2-p 013-084.indd 32 4/27/11 4:32:22 PM

การวิจยั นีเ้ ป็นการหาระดับยาทีเ่ หมาะสม แต่ ล ะระดั บ ยา MB ยั ง มี ก ารจั ด ให้ ผ ู ้ ป ่ ว ย

โดยใช้ ง านวิ จ ั ย แบบการเพิ ่ ม ขนาดวั ค ซี น ถูกสุ่มเข้ากลุ่มที่จะได้ MB 2 หรือ 4 ขนาด
ตามลำดับช่วงเวลา ในการรักษาผู้ป่วยเด็กที่ (dose) ต่อวันอีกด้วย (ดูแผนภาพที่ 17)
ติ ด เชื ้ อ มาลาเรี ย การวิ จ ั ย นี ้ ใ ช้ ร ู ป แบบ ตัวอย่างที่ 4 งานวิจัยเรื่อง Safety and
หลายปัจจัย กล่าวคือ ผู้ป่วยทุกคนจะได้รับ reactogenicity of an MSP-1 malaria
ยาคลอโรควี น (Chloroquine หรื อ CQ)
vaccine candidate: A randomized
ตามระดั บ ยามาตรฐาน ในขณะเดี ย วกั น
phase Ib dose-escalation trial in
ผู้ ป่ ว ยจะถู ก สุ่ ม ให้ ไ ด้ ร ั บ ยาเมทิ ล ี น บลู
Kenyan children ตีพิมพ์ในวารสาร PLoS
(Methylene Blue หรือ MB) ต่างกัน 3 ระดับ
Clin Trials (2006) [33]
(36, 54 หรือ 72 มก/กก) ทั้งนี้ผู้ป่วยจะถูก
จั ด เข้ า กลุ ่ ม ที ่ ไ ด้ ร ะดั บ ยาที ่ ส ู ง ขึ ้ น เรี ย งไป งานวิจัยนี้เป็นการศึกษาขั้นระยะที่ 2บี
ตามลำดั บ หากไม่ ม ี ป ั ญ หาด้ า นความ มี จ ุ ด มุ ่ ง หมายจะประเมิ น ความปลอดภั ย
ปลอดภั ย และประสิ ท ธิ ผ ลของยาในระดั บ (safety) การตอบสนอง (reactogenicity)
ต่ำกว่า นอกจากนั้น ในการสุ่มเข้ากลุ่มของ และการสร้างภูมิ (immunogenicity) ของ
แผนภาพ 17 แผนการดำเนินการวิจัยเรื่อง Methylene blue for malaria in Africa:

results from a dose-finding study in combination with chloroquine
(โดยได้รับอนุญาตภายใต้นโยบาย open access ของ Malaria Journal)
33
Les2-p 013-084.indd 33 4/27/11 4:32:24 PM

สารต้นแบบทดลองวัคซีนมาลาเรีย (FMP1/ การวิจัยแบบคู่ขนาน ไม่ใช่การเพิ่มขนาดยา

AS02A) เที ย บกั บ วั ค ซี น เปรี ย บเที ย บ ในรู ป แบบการวิ จ ั ย แบบหลายปั จ จั ย ศึ ก ษา
(Innovax @ rabies vaccine) รู ป แบบ ในตัวอย่างที่ที่กล่าวมาแล้ว
ของงานวิจัยเป็นแบบการเพิ่มขนาดยาตาม ตั ว อย่ า งที ่ 5 งานวิ จ ั ย เรื ่ อ ง Dose
ลำดับ โดยแบ่งกลุ่มตัวอย่างเป็นกลุ่มย่อย
escalation of a curcuminoid formulation
(cohort) จำนวน 4 กลุม่ กล่าวคือ 3 กลุม่ แรก
ตีพิมพ์ในวารสาร BMC Complementary
ได้วัคซีนทดลองในระดับต่างกัน (10, 25,
and Alternative Medicine (2006) [34]
50 mg) ส่ ว นอี ก กลุ ่ ม หนึ ่ ง ได้ ร ั บ วั ค ซี น
เปรี ย บเที ย บ การจั ด กลุ ่ ม ที ่ จ ะได้ ข นาดยา การวิ จ ั ย นี ้ เ ป็ น รู ป แบบของการศึ ก ษา
ต่างกันของ 3 กลุ่มแรก จัดเรียงกันไปตาม การเพิ่มปริมาณปัจจัยที่ศึกษาอย่างง่าย โดย
ลำดับช่วงเวลา เริ่มที่กลุ่มแรกได้ระดับยา ผู้วิจัยเพิ่มปริมาณสารขมิ้นจากระดับ 500
10 mg ก่อน ตามด้วยกลุ่มที่ 2 ได้ระดับยา ถึง 12,000 มิลลิกรัม ให้อาสาสมัครสุขภาพ
25 mg และกลุ่มที่ 3 ได้ระดับยา 50 mg สมบูรณ์ดีรับประทานขมิ้นกับอาหารปรกติ
ในเดื อ นต่ อ ๆ มา หลั ง จากนั ้ น แต่ ล ะกลุ ่ ม ทั้งนี้ผู้วิจัยจัดให้อาสาสมัครทีละ 3 คนได้รับ
ยั ง คงยาระดั บ เดิ ม แต่ ช ่ ว งเวลาของการ ขมิ้นที่ระดับต่างกัน เรียงไปตามลำดับจาก
ได้ ย าของแต่ ล ะกลุ ่ ม จะห่ า งกั น เป็ น ช่ ว งๆ กลุ่มที่ได้รับ 500 มิลลิกรัม ไปจนถึงกลุ่ม
ตามลำดับเวลา (ดูแผนภาพที่ 18) สุดท้ายที่ได้รับ 12,000 มิลลิกรัม ผลการ
รู ป แบบการวิ จ ั ย นี ้ เ ป็ น การเพิ ่ ม ขนาด วิ จ ั ย ไม่ พบอาการไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรง
วัคซีน ตามลำดับช่วงเวลา แต่ก็เป็นรูปแบบ (ดูแผนภาพที่ 19)
แผนภาพ 18 แผนการดำเนินการวิจัยเรื่อง Safety and reactogenicity of an MSP-1

malaria vaccine candidate: A randomized phase Ib dose-escalation trial in
Kenyan children
(โดยได้รับอนุญาตภายใต้นโยบาย open access ของ PLoS Clinical Trials)
34
Les2-p 013-084.indd 34 4/27/11 4:32:24 PM

แผนภาพ 18 แผนการดำเนินการวิจัยเรื่อง Safety and reactogenicity of an MSP-1

malaria vaccine candidate: A randomized phase Ib dose-escalation trial in
Kenyan children (ต่อ)
35
Les2-p 013-084.indd 35 4/27/11 4:32:29 PM

แผนภาพที่ 19 ผลการวิจัยเรื่อง Dose escalation of a curcuminoid formulation

(โดยได้ รั บ อนุ ญ าตภายใต้ น โยบาย open access ของ BMC Complementary and Alternative
Medicine)
นอกจากนั ้ น ยั ง มี ก ารวิ จ ั ย ที ่ แ ปรรู ป ภายใต้รูปแบบ LS จะแตกต่างไปจากรูปแบบ

ออกไปจาก FD ในอี ก ลั ก ษณะหนึ ่ ง คื อ FD ปรกติ กล่าวคือ ผูว้ จิ ยั สามารถจะวิเคราะห์
รูปแบบของการวิจยั ทีเ่ รียกว่า Latin Square เปรียบเทียบความแตกต่างของแต่ละปัจจัยได้
หรื อ LS รู ป แบบ LS เป็ น การลดจำนวน (main effect) แต่จะไม่สามารถวิเคราะห์
กลุ่มย่อยที่เกิดจากรูปแบบ FD ตัวอย่างเช่น ค่าปฏิสัมพันธ์ระหว่างปัจจัย (interaction
ถ้าผู้วิจัยมีปัจจัยที่ศึกษา 3 ปัจจัย แต่ละปัจจัย effect) ได้ เนื่องจากไม่มีคู่ความสัมพันธ์ที่
มี 4 ระดับ หากใช้รูปแบบ FD ก็จะมีจำนวน สมบู ร ณ์ ดั ง นั ้ น การออกแบบงานวิ จ ั ย เป็ น
กลุ่มย่อยทั้งหมด (4)3 = 64 กลุ่ม ซึ่งต้อง แบบ LS นี้จึงเหมาะกับสถานการณ์ที่ผู้วิจัย
ใช้ ก ลุ ่ ม ตั ว อย่ า งเป็ น จำนวนมาก แต่ ถ ้ า ใช้ มี ป ั จ จั ย ที ่ จ ะศึ ก ษาหลายด้ า น แต่ ไ ม่ ส นใจ
รู ป แบบเป็ น LS ก็ จ ะมี ก ลุ ่ ม ย่ อ ยเพี ย งแค่ จะประเมิ น ค่ า ปฏิ ส ั ม พั น ธ์ ร ะหว่ า งปั จ จั ย
16 กลุ่ม ดังกล่าว [35,36]
หลักการจัดกลุ่มย่อยคือ ในแต่ละแถว รูปแบบ LS นี้ยังอาจนำไปประยุกต์ใช้
(row) และสดมภ์ (column) จะไม่ ม ี ก าร ร่ ว มกั บ รู ป แบบการวิ จ ั ย แบบไขว้ ก ลุ ่ ม ได้
จัดกลุ่มซ้ำกันตรงกัน กล่าวคือ A, B, C, อี ก ด้ ว ย ตั ว อย่ า งเช่ น ผู ้ ว ิ จ ั ย อาจจะมี ย าที ่
D ในแต่ละแถวและสดมภ์จะไม่ซ้ำกันเลย ต้องการจะศึกษา 4 ตัว (A, B, C, และ D)
จะเห็ น ได้ ว ่ า ในการจั ด 16 ช่ อ งตารางนี ้ และมีลำดับการให้ยา (treatment period)
อาจจั ด ได้ ห ลายแบบ แต่ ผ ู ้ ว ิ จ ั ย สามารถ ต่ า งกั น เป็ น 4 ลำดั บ ดั ง นั ้ น จึ ง สามารถ
จะเลือกใช้แบบใดแบบหนึ่งก็ได้ (ดูแผนภาพ จัดกลุ่มตามตัวยาและตามลำดับการให้ยาได้
ที ่ 20) อย่ า งไรก็ ต าม การวิ เ คราะห์ ข ้ อ มู ล เป็น 4 กลุ่ม โดยที่แต่ละกลุ่มจะได้ยาไม่ซ้ำกัน
36
Les2-p 013-084.indd 36 4/27/11 4:32:30 PM

แผนภาพที่ 20 รูปแบบการวิจัยแบบ Latin Square
ยา : A B C D
ระดับยา : 20 30 40 50
เวลา : t 1 t 2 t 3 t4
แบบที่ 1 แบบที่ 2 แบบที่ 3 แบบที่ 4

t1 t2 t3 t4 t1 t2 t3 t4 t1 t2 t3 t4 t1 t2 t3 t4
20 A B C D 20 A B C D 20 A B C D 20 A B C D
30 B A D C 30 B C D A 30 B D A C 30 B A D C
40 C D B A 40 C D A B 40 C A D B 40 C D A B
50 D C A B 50 D A B C 50 D C B A 50 D C B A
แต่ได้ยาครบทั้ง 4 ตัว และลำดับการให้ยา จุ ด มุ ่ ง หมายของการวิ จ ั ย นี ้ คื อ การ

แต่ละตัวก็ไม่ซ้ำกันด้วย (ดูแผนภาพที่ 21) เปรียบเทียบเทคนิคการให้คำปรึกษาแก่แพทย์
[23] ผู้รักษาช่องปาก คณะผู้วิจัยได้สร้างโปรแกรม
โดยปรกติ แ ล้ ว รู ป แบบ LS นิ ย ม คอมพิ ว เตอร์ การให้ ค ำปรึ ก ษาแบบให้ ค ำ
ใช้มากในงานวิจัยด้านวิทยาศาสตร์พื้นฐาน แนะนำทั ่ ว ๆ ไปไม่ เ ฉพาะเจาะจง (non–
(basic sciences) และด้านสัตวแพทย์ แต่ personalized) และโปรแกรมการให้ ค ำ
อาจมีการประยุกต์ใช้ในงานวิจัยทางคลินิก ปรึ ก ษาประกอบการตั ด สิ น ใจแบบเฉพาะ
อยู่บ้าง เจาะจงตัวบุคคล (personalized) แพทย์
ตัวอย่างที่ 5 งานวิจยั เรือ่ ง Personalized จะใช้โปรแกรมให้คำปรึกษาในขณะสั่งยาให้
versus non-personalized computerized ผู้ป่วย ในการศึกษานี้ผู้วิจัยจัดกลุ่มรูปแบบ
decision support system to increase ของการวิ จ ั ย เป็ น แบบ Latin-Square
therapeutic quality control of oral สลั บ กั น ระหว่ า งการไม่ ม ี โ ปรแกรมช่ ว ย
anticoagulant therapy: An alternating ตั ด สิ น ใจ การใช้ โ ปรแกรมแบบที ่ 1 และ
time series analysis ตีพิมพ์ในวารสาร การใช้โปรแกรมแบบที่ 2 (ดูแผนภาพที่ 22)
BMC Health Services Research (2004) ตัวอย่างที่ 6 งานวิจัยเรื่อง Morphine,
[37] gabapentin, or their combination for
37
Les2-p 013-084.indd 37 4/27/11 4:32:31 PM

แผนภาพที่ 21 รูปแบบการวิจัยแบบ Latin Square และไขว้กลุ่ม
แผนภาพที่ 22 แผนการวิจัยเรื่อง Personalized versus non-personalized com-

puterized decision support system to increase therapeutic quality control of oral
anticoagulant therapy: an alternating time series analysis

(โดยได้ รั บ อนุ ญ าตภายใต้ น โยบาย open access ของ BMC Complementary and Alternative
Medicine)
neuropathic pain ตีพิมพ์ในวารสาร The (active placebo) คือ ยาโลซาซีแพม (lora-

New England Journal of Medicine (2005) zepam) กับการได้รับมอร์ฟีน (morphine)
[38] อย่ า งเดี ย ว หรื อ ยากาบาเพนทิ น (gaba-
รูปแบบของงานวิจยั ชิน้ นีเ้ ป็นแบบปกปิด pentin) อย่างเดียว หรือได้รับทั้ง 2 ตัวยา
ไขว้กลุ่ม 4 ช่วง (4 period crossover) เพื่อ พร้อมๆ กัน (combination) ตัวแปรผลลัพธ์
เปรียบเทียบการได้รับยาหลอกที่ออกฤทธิ์ หลักคือ คะแนนความเจ็บปวด (intensity
38
Les2-p 013-084.indd 38 4/27/11 4:32:35 PM

of pain) ทั้งนี้ในการจัดลำดับแบบไขว้กลุ่ม - แบบ patient preference trial

4 ช่วงนี้ ผู้วิจัยใช้วิธีการจัดแบบ balanced - แบบ clinician-preferred-
latin-square crossover design กล่าวคือ treatment trial
ผูเ้ ข้าร่วมโครงการจะถูกจัดเข้ากลุม่ ใดกลุม่ หนึง่ - แบบ two-stage trial
ที่ได้รับยาในลำดับต่างๆ กัน คือ • แบบแปลงรูป
1. morphine–placebo–gabapentin– - แบบ single randomized
combination consent trial
2. placebo–combination–morphine– - แบบ double randomized
gabapentin consent trial
3. gabapentin–morphine– - แบบ randomized play-the-
combination–placebo winner design
4. combination–gabapentin–placebo– - แบบ randomized-discontinua-
morphine tion trial
ผลสรุ ป ของการจั ด เข้ า กลุ ่ ม แบบไขว้ - แบบ placebo run-in trial
ในการวิจัยเรื่องนี้ (ดูแผนภาพที่ 23) - แบบ charge to open-label trial
ในที่นี้จะสรุปรูปแบบ Randomized
การวิจยั Randomized controlled
Controlled Trial หรือ CRT ที่แตกรูปย่อย
trial แบบอื่นๆ ออกไปทั้ง 10 แบบ รายละเอียดในเรื่องนี้
ในการออกแบบงานวิจัยทางคลินิกที่ใช้ หาอ่านได้จากเอกสารต้นฉบับ เรื่อง A syste-
รู ป แบบมาตรฐานต่ า งๆ ที ่ ไ ด้ ก ล่ า วมาแล้ ว matic review of comparisons of effect
ข้างต้น ยังมีการแตกออกไปเป็นแบบลูกผสม sizes derived from randomized and non-
(hybrid study designs) และแบบแปลงรูป randomised studies โดย R. R. MacLehose
(RCT variants) ออกไปอีกหลายรูปแบบ และคณะ [39] ซึง่ ได้รบั อนุญาตจากสำนักพิมพ์
โดยอาจมีการประยุกต์การสุ่มผสมผสานกั บ Health Technology Assessment ของ
บางส่วนที่ไม่ได้สุ่ม และ/หรือ การใช้วิธีการ Her Majesty’s Stationery Office ให้
แสดงความสมัครใจเข้าโครงการเป็นตัวกำหนด นำเอาแผนภาพสรุปของแต่ละรูปแบบมาเสนอ
การได้รับปัจจัยที่ศึกษา เป็นต้น เพื่อให้เข้าใจชัดเจนขึ้น
• แบบลูกผสม
- แบบ comprehensive cohort
study
39
Les2-p 013-084.indd 39 4/27/11 4:32:35 PM

แผนภาพที่ 23 แผนการวิจัยเรื่อง Morphine, Gabapentin, or their combination for

neuropathic pain
(โดยได้รับอนุญาตจากวารสาร The New England Journal of Medicine สำนักพิมพ์ Massachusetts
40
Les2-p 013-084.indd 40 4/27/11 4:32:38 PM

1. Comprehensive Cohort Study ศึกษา เพื่อเปรียบเทียบตามปกติ ส่วนผู้ที่

หรือ CCS ไม่ยินยอมเข้า RCT จะได้รับการเสนอให้
แนวคิดพื้นฐานของรูปแบบนี้คือ ทุกคน เลือกว่าต้องการได้รับ/ไม่ได้รับปัจจัยที่ศึกษา
ที ่ ม ี ค ุ ณ สมบั ต ิ ต รงตามเกณฑ์ เ ข้ า RCT และก็จะติดตามไปจนสิ้นสุดโครงการเช่นกัน
(eligible population) ควรจะได้ ร ั บ การ ในที ่ น ี ้ ก ระบวนการสุ ่ ม เลื อ กเข้ า กลุ ่ ม เกิ ด
ติดตามผลลัพธ์ (follow up) ไม่ว่าจะยินยอม ภายหลังจากการตกลงใจว่าจะเข้าร่วม RCT
เข้าโครงการ RCT หรือไม่ ซึ่งเป็นรูปแบบ หรื อ ไม่ (ซึ ่ ง จะต่ า งจากรู ป แบบ Zelen’s
การวิ จ ั ย ที ่ ม ี ล ั ก ษณะซ้ อ น (nest) รู ป แบบ Design ที่จะกล่าวถึงในภายหลัง) วิธีการนี้
RCT เข้าไปในกลุ่มประชากรที่ผู้วิจัยติดตาม มีข้ออ้างว่าน่าจะดีกว่าในแง่จริยธรรมและ
ในระยะยาวอยูแ่ ล้ว หลังจากทีไ่ ด้รบั การเสนอ อคติ ท ี ่ อ าจเกิ ด ขึ ้ น เพราะนั ก วิ จ ั ย (เช่ น
ให้เลือกว่าจะเข้า RCT หรือไม่ (informed แพทย์) จะไม่มีอคติและไม่พยายามชักชวน
consent) ผู้ที่ยินยอมเข้าร่วม RCT ใน CCS ให้ ผ ู ้ เ ข้ า ร่ ว มโครงการเลื อ กกลุ ่ ม ตามที ่ ผ ู ้
จะถูกสุ่มเข้ากลุ่มที่ได้รับ/ไม่ได้รับปัจจัยที่ ดำเนินการต้องการ (ดูแผนภาพที่ 24)
แผนภาพที่ 24 แผนการวิจัยตามรูปแบบ Comprehensive Cohort Study หรือ CCS
41
Les2-p 013-084.indd 41 4/27/11 4:32:39 PM

การวิเคราะห์ข้อมูลที่ได้จากการวิจัย ให้ถูกต้อง โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากมีการให้

แบบนี ้ จ ะเป็ น การวิ เ คราะห์ ท ั ้ ง กลุ ่ ม โดย ปั จ จั ย ตามตั ว โดยเฉพาะ ในการเข้ า ร่ ว ม
มี ต ั ว แปรด้ า นการตั ด สิ น ใจเข้ า ร่ ว ม RCT โครงการในส่วน RCT ในขณะนี้ผู้ไม่เข้าร่วม
หรือไม่ เป็นส่วนหนึ่งของการวิเคราะห์ด้วย มีโอกาสได้เฉพาะวิธีการมาตรฐานเท่านั้น
ข้ อ ดี ข องรู ป แบบนี ้ ค ื อ CCS มี โ อกาสได้ 2. Patient Preference Trial หรือ PPT
ขนาดตัวอย่างในการวิเคราะห์ใหญ่กว่า RCT
ตามปกติ อี ก ทั ้ ง เป็ น การเพิ ่ ม โอกาสการ รู ป แบบนี ้ เ หมาะกั บ การวิ จ ั ย RCT
คัดสรรผู้เข้าร่วมโครงการ (recruitment) ที ่ ต ้ อ งการเปรี ย บเที ย บประสิ ท ธิ ภ าพ
มากขึ้น โดยไม่ผิดหลักจริยธรรม ที่สำคัญ (efficiency) ของปั จ จั ย ที ่ ศ ึ ก ษา โดยให้
คื อ ยั ง เป็ น การเพิ ่ ม โอกาสการตรวจสอบ ผู ้ เ ข้ า ร่ ว มโครงการเป็ น ผู ้ เ ลื อ กเอง เช่ น
ความตรงภายนอก (external validity) ผู้ป่วยเลือกเองว่าจะใช้วิธีการรักษาแบบใด
ของการวิจัยแบบ RCT เพราะไม่ได้รวมเอา ทั ้ ง นี ้ ด ้ ว ยแนวคิ ด ที ่ ว ่ า การเลื อ กสุ่ ม เป็ น
เฉพาะข้อมูลของผูท้ ส่ี มัครเข้าโครงการโดยตรง กระบวนการที ่ ไ ม่ เ หมาะสม หากผู ้ ป ่ ว ยมี
เท่านั้น (ผู้สมัครเข้าโครงการโดยตรงอาจจะ ความพึงพอใจหรือมีแรงจูงใจในการรักษา
มีคุณลักษณะบางอย่างแตกต่างไปจากผู้ที่ ตนเอง และความพึงพอใจหรือแรงจูงใจนี้
ไม่สมัครเข้าโครงการ เช่น อาจมีพฤติกรรม เองที ่ จ ะเป็ น ส่ ว นหนึ ่ ง ของความสำเร็ จ ใน
ชอบเสี ่ ย งมากกว่ า ชอบทดลองและ/หรื อ กระบวนการรั ก ษาผู ้ ป ่ ว ย นั ่ น คื อ จะต้ อ งมี
มีความอดทนต่อผลข้างเคียงมากกว่า) การผสมผสานทั้งเงื่อนไขทางกายภาพ (phy-
sical) และทางจิตวิทยา (psychological)
แม้ ว ่ า จะมี ข ้ อ ดี ด ั ง กล่ า วข้ า งต้ น แต่
โดยทีส่ ามารถนำเอาปัจจัยการสมัครใจเลือกนี้
ในมุ ม กลั บ ของข้ อ ดี ก็ ค ื อ อาจจะต้ อ งใช้
เข้าไปเป็นส่วนหนึ่งของการวิเคราะห์ข้อมูลได้
กลุ่มตัวอย่างมากขึ้น ใช้การบริหารจัดการ
โครงการมากขึ้นทั้ง 2 ฝ่ายที่สมัคร/ไม่สมัคร แต่ในทางกลับกันก็ยงั มีขอ้ โต้แย้งในประเด็นนี้
เข้ า ร่ ว มโครงการ หากมี ก ารข้ า มกลุ ่ ม คื อ การสมั ค รใจเลื อ กนั ้ น อาจจะทำให้
(crossover) ก็จะทำให้เกิดความยุง่ ยากในการ ไม่สามารถประเมินประสิทธิภาพจริงๆ ของ
บริหารจัดการและวิเคราะห์ข้อมูลเพิ่มขึ้นอีก ปัจจัยที่ศึกษา (ดูแผนภาพที่ 25)
นอกจากนี ้ เ พื ่ อ คงหลั ก การทางจริ ย ธรรม แนวคิ ด PPT ก็ ค ล้ า ยกั บ CCS คื อ
กระบวนการคัดกรองสอบถามความสมัครใจ ทุกคนควรจะมีการติดตามผลลัพธ์เท่าๆ กัน
เข้าโครงการต้องมีความชัดเจนในกระบวนการ ไม่ ว ่ า จะสมั ค รใจที ่ จ ะถู ก เลื อ กสุ่ ม หรื อ ไม่
และมีความโปร่งใส การบริหารจัดการและ ข้อแตกต่างที่สำคัญระหว่าง PPT กับ CCS
การวิ เ คราะห์ ข ้ อ มู ล อาจจะต้ อ งปรั บ แก้ ไ ข คื อ ใน PPT ผู ้ ป ่ ว ยจะได้ ร ั บ การถามว่ า
42
Les2-p 013-084.indd 42 4/27/11 4:32:39 PM

แผนภาพที่ 25 แผนการวิจัยตามรูปแบบ Patient Preference Trial หรือ PPT
จะเลื อ กใช้ ว ิ ธ ี ก ารรั ก ษาแบบใดก่ อ น หรื อ 3. Clinician-Preferred-Treatment

จะเข้ า RCT แล้ ว สุ ่ ม เลื อ ก แต่ ใ น CCS Trial หรือ CPTT
ผู้ป่วยจะถูกถามก่อนว่าจะสมัครใจเข้าร่วม CPTT เป็นรูปแบบที่พยายามจะช่วย
โครงการ RCT หรือไม่ ข้อดีและข้อจำกัด ตอบคำถามของกลุ่มแพทย์ เมื่อถูกขอร้องให้
ของ PPT และ CCS จะคล้ า ยคลึ ง กั น ใน เข้ า ร่ ว มโครงการ RCT ทั ้ ง ๆ ที ่ แ พทย์ เ อง
แนวทางกระบวนการคัดสรร ค่าใช้จ่ายในการ มีความชอบหรือมีความเห็นในเรื่องวิธีการ
ดำเนินการโครงการวิจัย และกระบวนการ รักษาผู้ป่วยอยู่แล้ว ดังนั้นการที่จะคัดสรร
วิ จ ั ย กลุ ่ ม ย่ อ ยๆ (sub cohort) ภายใน หรือเลือกสุ่มผู้ป่วยเข้ากลุ่มใดจึงอยู่ภายใต้
ประชากรที่อยู่ในโครงการศึกษาวิจัย เงื่อนไขหลายประการ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง
43
Les2-p 013-084.indd 43 4/27/11 4:32:40 PM

ในกรณีที่อาการของผู้ป่วยไม่ปรากฎชัดเจน เกณฑ์การคัดสรรผู้ป่วยอย่างไร อีกทั้งโดย

ก็อาจจะต้องใช้การตัดสินใจของคณะแพทย์ ปกติแล้วผู้ป่วยมักจะเชื่อและทำตามข้อเสนอ
(clinician panel) ซึ่งอาจจะประกอบด้วย ทางการแพทย์มากกว่าที่จะตัดสินใจได้ด้วย
แพทย์ 2-4 คน (ดูแผนภาพที่ 26) ตนเองอย่างแท้จริง ดังนั้นวิธีการ CPTT จึง
จุ ด เด่ น ของรู ป แบบวิ จ ั ย นี ้ ค ื อ การลด เป็นการประสานสัมพันธภาพระหว่างผู้ป่วย
ความยุ่งยากในเชิงจริยธรรมทางการแพทย์ กับแพทย์มากกว่า RCT ปรกติ รูปแบบของ
โดยเฉพาะในกรณี ท ี ่ แ พทย์ ผ ู ้ ต ้ อ งการจะ CPTT นี ้ จ ึ ง เหมาะสมทั ้ ง ในการประเมิ น
เข้าร่วม RCT แต่ไม่แน่ใจว่าควรจะทำตาม วิธีการรักษาแบบใหม่ และ/หรือวิธีการรักษา
แผนภาพที่ 26 แผนการวิจัยตามรูปแบบ Clinician-Preferred-Treatment Trial หรือ

CPTT
44
Les2-p 013-084.indd 44 4/27/11 4:32:41 PM

ที่ใช้กันอยู่ในทางปฏิบัติ ข้อควรพิจารณาของ อันเกิดจากการให้โอกาสเลือกเข้ากลุ่มด้วย

รูปแบบนี้อยู่ที่การกำหนดเกณฑ์การตัดสินใจ ตนเองของผูเ้ ข้าร่วมโครงการ (self-selection
และการคัดสรรผู้ป่วยจะต้องมีความชัดเจน biases) รวมทั้งปฏิสัมพันธ์ที่อาจเกิดขึ้นจาก
ไม่มอี คติ ปัญหาของ CPTT ก็เช่นเดียวกันกับ 2 ประเด็ น ดั ง กล่ า ว ในรู ป แบบ TSTD นี ้
2 แบบแรก คือค่าใช้จ่ายในการดำเนินการ ผู ้ ท ี ่ ม ี ค ุ ณ สมบั ต ิ ต ามเกณฑ์ จ ะถู ก สุ ่ ม เลื อ ก
วิจัยจะสูงและอาจใช้เวลานานกว่าการดำเนิน เข้ากลุ่มใดกลุ่มหนึ่ง (study arms) ก่อน
การ RCT ปรกติ กลุ่มแรกเรียกว่า ”option arm„ ให้ผู้ป่วย
เลื อ กเองว่ า จะใช้ ว ิ ธ ี ก ารใดในการรั ก ษา
4. Two-Stage Trial Design หรือ
(เหมือนกับในรูปแบบของ PPT) ส่วนกลุ่ม
TSTD ที ่ 2 เรี ย กว่ า ”random arm„ ซึ ่ ง ก็ จ ะมี
รู ป แบบการวิ จ ั ย นี ้ จ ะจำแนกผลลั พ ธ์ รู ป แบบเหมื อ นกั บ RCT มาตรฐานทั ่ ว ไป
อันเกิดจากการได้ปัจจัยที่ศึกษา และอคติ (ดูแผนภาพ 27)
แผนภาพที่ 27 แผนการวิจัยตามรูปแบบ Two-Stage Trial Design หรือ TSTD
45
Les2-p 013-084.indd 45 4/27/11 4:32:42 PM

ข้ อ ดี ข อง TSTD ในเชิ ง ทฤษฎี ข อง มาตรฐานปรกติเหมือนกับกลุ่มควบคุมทั่วไป

ก็ค ือผู้วิจัย สามารถประเมินผลจากการได้ (ดูแผนภาพที่ 28)
ปั จ จั ย ที ่ ศ ึ ก ษาและอคติ จ ากการเลื อ กเข้ า จุ ด เด่ น ของรู ป แบบนี ้ ค ื อ SRCD
กลุ ่ ม เอง แต่ ก ็ ม ี ข ้ อ โต้ แ ย้ ง ในทางปฏิ บ ั ต ิ หลี ก เลี ่ ย งกระบวนการสุ ่ ม เลื อ กเข้ า กลุ ่ ม
ซึ่งจะพบว่ามีความยุ่งยากในการดำเนินการ โดยเหตุ บ ั ง เอิ ญ ที ่ ใ ช้ ก ั น ใน RCT ทั ่ ว ไป
ด้าน ”random arm„ กล่าวคือมักจะมีปัญหา ใน SRCD ผู้ป่วยจะได้รับการขอให้ตัดสินใจ
ว่ า จะคั ด สรรคนมาลง arm นี ้ อ ย่ า งไร รั บ การรั ก ษาแบบใหม่ ห รื อ ไม่ ห ลั ง จากได้
ถ้ า ผู ้ ป ่ ว ยไม่ ย อมมาทาง arm นี ้ เ ลย ด้ ว ย รั บ ฟั ง ข้ อ ดี แ ละโอกาสเสี ่ ย ง (benefits &
มีอีก arm หนึ่งที่เสรีกว่า จะจัดการอย่างไร risks) แล้ว ซึ่งการนำเสนอเช่นนี้จะช่วยให้
5. Single Randomized Consent ทำงานได้สะดวกกว่ากระบวนการใน RCT
Design หรือ SRCD ตามปรกติ รู ป แบบนี้มักจะส่งผลให้มีการ
ปฏิบัติตามกระบวนการรักษาดี ก ว่ า อี ก ทั ้ ง
รู ป แบบนี ้ อ าจเรี ย กว่ า ”Zelen’s
ทำให้การวิเคราะห์หาสาเหตุการไม่ยอมรับ
Design„ ในวารสารต่ า งๆ รู ป แบบนี ้ เ ป็ น
วิธีการใหม่ และ/หรืออคติการเลือกวิธีการ
ความพยายามที ่ จ ะแก้ ป ั ญ หาด้ า นการขอ
รักษาง่ายขึ้น
ความยิ น ยอม (informed consent) ใน
การวิจัย RCT รูปแบบ SRCD นี้ เหมาะสม ประเด็นนี้มีข้อโต้แย้งในเชิงจริยธรรม
เฉพาะกั บ การวิ จ ั ย ที ่ เ ป็ น การเปรี ย บเที ย บ อยู่มาก ดังนั้น Zelen จึงเสนอว่า การขอ
วิธีการใหม่ กับวิธีการที่ใช้กันเป็นมาตรฐาน ให้ผู้ป่วยเลือกว่าจะเข้าร่วมโครงการนี้อาจ
(best-practice) หรื อ ไม่ ม ี ว ิ ธ ี ก ารรั ก ษา ทำได้ ท ั ้ ง 2 แนวทางคื อ (1) เสนอให้
(no treatment) ลักษณะเด่นของ SRCD พิจารณาว่าจะให้ทดสอบวิธีก ารรัก ษาใหม่
ที ่ ต ่ า งไปจาก RCT ปกติ คื อ ผู ้ ป ่ ว ยจะถู ก หรื อ ไม่ หลั ง จากได้ ร ั บ ฟั ง ข้ อ ดี ข้ อ เสี ย
สุ่มเลือกเข้ากลุ่มใดกลุ่มหนึ่งก่ อ นที่จะขอ โอกาสเสี่ยงแล้ว หรือ (2) เสนอให้พิจารณาว่า
ความยิ น ยอมเข้ า ร่ ว มโครงการ กล่ า วคื อ จะเลือกใช้วิธีการแบบใหม่หรือแบบมาตรฐาน
ผู ้ ป ่ ว ยที ่ ถ ู ก สุ ่ ม เลื อ กเข้ า กลุ ่ ม ”วิ ธ ี ก าร อย่างไรก็ตาม ด้วยข้อจำกัดนี้จึงทำให้
มาตรฐาน„ จะไม่ ไ ด้ ร ั บ การเสนอขอความ รูปแบบ SRCD มีประโยชน์และเหมาะสม
ยินยอมเข้าโครงการโดยเป็นการรักษาตาม มาก เฉพาะในกรณี ท ี ่ ผ ู ้ ป ่ ว ยมี ค วามพึ ง
ปรกติ ส่ ว นผู ้ ป ่ ว ยที ่ ถ ู ก เลื อ กเข้ า กลุ ่ ม การ พอใจกับวิธีการแบบใหม่ มีความรู้ในเรื่อง
รักษาใหม่จะได้รับการเสนอให้เลือกเข้ากลุ่ม การเปรี ย บเที ย บข้ อ ดี ข้ อ เสี ย ของวิ ธ ี ก าร
ว่าจะยอมรับวิธีการรักษาแบบใหม่หรือไม่ ทั ้ ง สอง และในกรณี ท ี ่ ว ิ ธ ี ก ารรั ก ษานั ้ น ๆ
หากไม่ ย อมรั บ ก็ จ ะได้ ร ั บ การรั ก ษาตาม มีความเสีย่ งต่ำ และก่อให้เกิดผลกระทบน้อย
46
Les2-p 013-084.indd 46 4/27/11 4:32:42 PM

แผนภาพที่ 28 แผนการวิจัยตามรูปแบบ Single Randomized Consent Design หรือ
SRCD
6. Double Randomized Consent ความยินยอมให้เข้ากลุ่ม หลังจากที่สุ่มเลือก

Design หรือ DRCD เข้ากลุ่มแล้ว หากผู้ป่วยปฏิเสธที่จะยอมรับ
รูปแบบนี้เป็นรูปแบบที่ต่อเนื่องมาจาก วิธีการรักษาในแบบที่เสนอ ก็จะถูกจัดให้
SRCD โดยที่ Zelen เสนอให้ใช้รูปแบบนี้ ได้รบั การรักษาในอีกวิธกี ารหนึง่ การวิเคราะห์
ในกรณีที่ไม่มีวิธีการรักษามาตรฐานที่ดีที่สุด ข้ อ มู ล ของ DRCD จะใช้ ว ิ ธ ี ก ารเดี ย วกั น
(the best standard treatment) ซึ่งเป็น กั บ SRCD คื อ ใช้ ว ิ ธ ี ก ารวิ เ คราะห์ แ บบ
การแก้ ป ั ญ หาของรู ป แบบ SRCD นั ่ น คื อ Intention-to-Treat หรื อ ITT ซึ ่ ง จะได้
ผู้ที่มีคุณสมบัติตรงตามเกณฑ์จะถูกสุ่มเลือก กล่าวถึงในบทการวิเคราะห์ขอ้ มูล (ดูแผนภาพ
เข้ากลุ่มใดกลุ่มหนึ่ง ผู้ป่วยจะได้รับการขอ ที่ 29)
47
Les2-p 013-084.indd 47 4/27/11 4:32:43 PM

แผนภาพที่ 29 แผนการวิจยั ตามรูปแบบ Double Randomized Consent Design หรือ DRCD
ประเด็นปัญหาด้านจริยธรรมใน SRCD กั บ การวิ จ ั ย แบบที ่ ม ี ก ลุ ่ ม ควบคุ ม ที ่ จ ะได้

สามารถแก้ไขได้โดย DRCD ในระดับหนึ่ง ยาหลอก ข้อจำกัดในเรื่องการปกปิดนี้ จึง
และตอบสนองต่อนโยบายขององค์การอาหาร อาจทำให้ ม ี อ คติ ใ นการรายงานผลลั พ ธ์ ท ี ่
และยาแห่ ง สหรั ฐ อเมริ ก า (US-FDA) ใน เกิดจากวิธีการรักษา นอกจากนั้น หากมีการ
เชิงจริยธรรมการทำวิจัยได้ อย่างไรก็ตาม เปรียบเทียบผลการวิเคราะห์แบบการตั้งใจ
ข้ อ ควรพิ จ ารณาในการเลื อ กใช้ ร ู ป แบบนี ้ จะได้ ร ั บ การรั ก ษา กั บ แบบตามการศึ ก ษา
ก็คือทั้ง SRCD และ DRCD ไม่สามารถใช้ จริง (as-treated) แล้วผลลัพธ์ออกมาต่างกัน
กับการวิจัยที่ต้องการปกปิดแบบสองทางได้ ก็จะเพิ่มความยุ่งยากในการแปลผลงานวิจัย
ส่วน SRCD ยังมีข้อจำกัดว่าไม่สามารถใช้ ดังกล่าว
48
Les2-p 013-084.indd 48 4/27/11 4:32:44 PM

7. Randomized Play-the-Winner ส่ ว นประเด็ น ด้ า นจริ ย ธรรม คื อ ขาดความ

Design หรือ RPWD ชัดเจนเรือ่ งการบริหารจัดการขอความยินยอม
RPWD เป็นรูปแบบงานวิจยั ทีป่ รับแก้ไข เข้าโครงการ เพราะโอกาสการจะได้รับการ
ตามการตอบสนองที ่ เ กิ ด ขึ ้ น (response จัดเข้ากลุ่มใดขึ้นอยู่กับผลลัพธ์ที่ได้จากการ
adaptive design) หลั ก การง่ า ยๆ ก็ ค ื อ วิเคราะห์ข้อมูลไปตามลำดับที่โครงการวิจัย
ผูป้ ว่ ยรายใหม่แต่ละรายจะได้รบั การพิจารณา เดินหน้า
ให้เข้ากลุ่มทดลองใดๆ ขึ้นอยู่กับผลลัพธ์ อย่ า งไรก็ ต าม ปั จ จุ บ ั น มี ว ิ ธ ี ก ารทาง
จากกลุ่มใดว่าแสดงผลดีกว่า ซึ่งดูจากผู้ป่วย สถิ ต ิ ท ี ่ ช ่ ว ยการดำเนิ น การในเรื ่ อ งรู ป แบบ
รายก่อนหน้านี้ที่เข้ามาในโครงการตามลำดับ การวิจัยแบบปรับเปลี่ยนได้นี้มากขึ้น และ
นัน่ คือการจัดเข้ากลุม่ ทดลองจะปรับเปลีย่ นไป เป็นที่นิยมใช้มากขึ้น ดังจะได้กล่าวในตอน
ตามลำดั บ เมื ่ อ โครงการเดิ น หน้ า ไปตาม รูปแบบงานวิจัยแบบ ”Adaptive Design„
ลำดับเช่นกัน หลักการง่ายๆ นี้ใช้หลักการ ต่อไป
เดียวกับการเล่นการพนันที่เราเล่นไปตาม
8. Randomized Discontinuation
ผู้ชนะ ข้อดีของหลักการนี้ คือรูปแบบการ
Trial หรือ RDT
วิจัยจะมีความคล่องตัวมาก สามารถปรั บ
เปลี่ยนไปในทางที่จะก่อประโยชน์ต่อปัจจัยที่ RDT เป็นรูปแบบงานวิจัยที่ผู้ป่วยให้
ศึ ก ษา หรื อ ยกเลิ ก กลางทางได้ ห ากพบว่ า ความยินยอมเข้าโครงการตั้งแต่ต้น หลังจาก
ไม่ก่อให้เกิดประโยชน์ อีกทั้งยังเป็นการลด นั้นโครงการก็จะแบ่งเป็น 2 ระยะ ระยะที่ 1
โอกาสที่ผู้ป่วยจะต้องเสี่ยงกับการได้รับปัจจัย (phase I) ซึ่งเป็นช่วงเปิด (open period)
ที่ศึกษาซึ่งไร้ประโยชน์ แต่ข้อด้อยก็คือการ ผู้ป่วยจะได้วิธีการใหม่ที่สามารถประเมินผล
ตัดสินใจเลือกกลุม่ ขึน้ อยูก่ บั ผลลัพธ์กอ่ นหน้า ในตอนสิ ้ น สุ ด ช่ ว งที ่ 1 จะมี ก ารประเมิ น
เป็นรายบุคคลเพียงอย่างเดียว การวิเคราะห์ ทบทวนผลการได้ ร ั บ วิ ธ ี ก ารใหม่ น ี ้ โดย
ข้อมูลจะยุ่งยากและซับซ้อนกว่า อีกทั้งยัง ผู ้ ว ิ จ ั ย จะแบ่ ง ผู ้ ป ่ ว ยออกเป็ น 2 กลุ ่ ม คื อ
เป็นรูปแบบที่ไม่เหมาะกับงานวิจัยในกลุ่มโรค กลุ่มที่มีการตอบสนองต่อวิธีการใหม่ เรียกว่า
เรื้อรัง หรือโรคที่ไม่มีอาการผลลัพธ์ปรากฏใน ”responders„ และกลุ่มที่ไม่มีการตอบสนอง
ช่วงเวลาสั้นๆ ประเด็นที่สำคัญคือรูปแบบ เรี ย กว่ า ”non-responders„ กลุ ่ ม หลั ง นี ้
RPWD อาจใช้กลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่กว่า ได้แก่ผู้ที่เกิดอาการไม่พึงประสงค์ (adverse
RCT ปรกติ และยั ง มี ข ้ อ ตกลงเบื ้ อ งต้ น event) มีปัญหาสุขภาพอื่นๆ หรือเป็นผู้ที่ไม่
ว่ า ผู ้ ป ่ ว ยที ่ จ ะเข้ า มาในโครงการวิ จ ั ย จะมี ทำตามกระบวนการรักษา (non compliance)
ลั ก ษณะแบบเดี ย วกั น (homogeneous) นั่นคือ กลุ่มผู้ที่ไม่มีทีท่าว่าจะได้ประโยชน์
49
Les2-p 013-084.indd 49 4/27/11 4:32:44 PM

จากการรั ก ษาแบบใหม่ น ี ้ จะถู ก ถอนออก การวิเคราะห์ข้อมูลจึงอยู่ภายใต้สมมติฐาน

จากโครงการวิจัยหลังสิ้นสุดช่วงที่ 1 สำหรับ ว่าปัจจัยที่ศึกษายังส่งผลดีเหมือนเดิมหรือ
ผู ้ ท ี ่ ม ี ก ารตอบสนองดี ต ่ อ วิ ธ ี ก ารใหม่ น ี ้ ไม่ เ มื ่ อ เที ย บกั บ ก่ อ นที ่ ไ ด้ ร ั บ ยาหลอก (ดู
จะถูกสุ่มแยกเป็น 2 กลุ่มเมื่อเริ่มระยะที่ 2 แผนภาพที่ 30)
(phase II) ของการวิ จ ั ย โดยที ่ ก ลุ ่ ม หนึ ่ ง ข้ อ ดี ข อง RDT คื อ เป็ น รู ป แบบที ่
จะได้รับวิธีการใหม่ต่อเนื่องจากระยะที่ 1 ลดจำนวนผู้ที่จะได้รับยาหลอก ในการศึกษา
และอีกกลุ่มหนึ่งจะถูกจัดเป็นกลุ่มควบคุม แบบ RCT มาตรฐาน ซึ ่ ง จะเป็ น ผลดี
ซึ่งอาจได้รับยาหลอก การดำเนินการในช่วงนี้ อย่างยิ่งต่อกลุ่มที่ไม่มีการตอบสนองที่ดีต่อ
มักจะเป็นการดำเนินการแบบปกปิดสองทาง วิธีก ารใหม่ การทดลองในช่วงแรกยังเป็น
แผนภาพที่ 30 แผนการวิจยั ตามรูปแบบ Randomized Discontinuation Trial หรือ RDT
50
Les2-p 013-084.indd 50 4/27/11 4:32:45 PM

การช่ ว ยให้ ต รวจพบอาการไม่ พ ึ ง ประสงค์ เรียกว่า ”poor compliers„ กลุ่มหลังจะถูก

ใดๆ ได้ล่วงหน้าด้วย ข้อด้อยของวิธีการนี้ ถอนออกจากโครงการในระยะที ่ 2 ส่ ว น
ก็คือ การสรุปผลการวิจัยออกไปสู่วงกว้าง กลุ่มแรกจะถูกสุ่มเข้ากลุ่มที่ได้รับจากการ
ในทางปฏิบัติอาจจะน้อยลง การกรองผู้ที่ รักษาแบบใหม่ หรือยังคงอยู่ในกลุ่มที่ได้รับ
ไม่ ต อบสนองออกไปก่ อ นจะทำให้ ส ามารถ ยาหลอกต่อไปตามเดิม การวิเคราะห์ข้อมูล
สรุ ป ผลการวิ จ ั ย ได้ เฉพาะในแง่ ม ุ ม มอง จะเหมือนกับหลักการของ RCT มาตรฐาน
ประสิ ท ธิ ผ ล (effectiveness) มากกว่ า ที่ใช้วิธีการวิเคราะห์แบบการตั้งใจจะได้รับ
ประสิทธิภาพ (efficiency) ของปัจจัยที่ศึกษา การรักษา (ดูแผนภาพที่ 31)
นอกจากนั้น RDT ยังไม่เหมาะกับการวิจัย ข้ อ ดี ข อง PRIT เหมื อ นกั บ RDT
เพื่อประเมินผลปัจจัยที่ศึกษาในเรื่องที่รักษา คื อ เป็ น รู ป แบบที ่ เ หมาะสมกั บ การวิ จ ั ย ที ่
หายขาด หรือเรื่องที่ผลการรักษาจะไม่หวน มุ ่ ง ประเมิ น ประสิ ท ธิ ผ ลของปั จ จั ย ที ่ ศ ึ ก ษา
กลับมาอีก (irreversible) ในระยะเวลานาน ข้อควรระวังก็คือต้องมีเกณฑ์ชัดเจนในการ
เพราะไม่เช่นนั้นก็จะไม่สามารถเปรียบเทียบ จำแนกกลุ ่ ม ผู ้ ท ี ่ เ ป็ น ”good compliers„
ผลลัพธ์การตอบสนองได้อีกครั้งเมื่อได้/ไม่ได้ หรือ ”poor-compliers„ และกระบวนการ
ยาหลอกในการวิจัยระยะที่ 2 ดำเนินการคัดสรร ผู้เข้าร่วมโครงการอาจจะ
9. Placebo Run-In Design หรือ PRIT นานขึ้น หากอัตราการทำตามวิธีการทดลอง/
วิธกี ารรักษาต่ำ
PRIT เป็นรูปแบบการวิจัยที่มีการนำ
มาใช้ ก ั น บ่ อ ย แม้ ว ่ า จะสรุ ป ผลได้ เ ฉพาะ 10. Change-to-Open-Label Design
ในแง่ ป ระสิ ท ธิ ผ ลมากกว่ า ประสิ ท ธิ ภ าพ หรือ COLA
วิ ธ ี ด ำเนิ น การจะคล้ า ยกั บ RDT กล่ า วคื อ COLA เป็ น รู ป แบบที ่ พ ยายามแก้ ไ ข
ในช่ ว งแรกของการวิ จ ั ย ผู ้ ป ่ ว ยจะได้ ร ั บ ปัญหาเชิงจริยธรรมในการให้ยาหลอกหรือ
ยาหลอก โดยเป็นการดำเนินการแบบปกปิด สารไม่ อ อกฤทธิ ์ ท ี ่ ใ ช้ ก ั น เป็ น หลั ก ใน RCT
เฉพาะตัวผู้ป่วย (single-blind) เมื่อสิ้นสุด มาตรฐานทั่วไป อีกทั้งยังจะช่วยแก้ปัญหา
ช่วงแรกที่เรียกว่าเป็นช่วง ”run-in„ แล้วจะ การสู ญ หายออกไปจากโครงการ (drop
มีการประเมินอาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้น outs) ด้วย วิธีการ COLA จะเหมือนกับ
จากนั้นจึงแบ่งผู้ป่วยออกเป็น 2 กลุ่ม คือ RCT มาตรฐานทั ่ ว ไป คื อ ผู ้ ป ่ ว ยจะให้ ค ำ
กลุ ่ ม ที ่ ท ำตามกระบวนการทดลอง/วิ ธ ี ก าร ยิ น ยอมเข้ า โครงการ และถู ก สุ ่ ม เข้ า กลุ ่ ม
รั ก ษา เรี ย กว่ า ”good compliers„ และ ทดลองหรื อ กลุ ่ ม ควบคุ ม โดยเป็ น การวิ จ ั ย
กลุ ่ ม ที ่ ไ ม่ ค ่ อ ยทำตามกระบวนการทดลอง แบบปกปิดสองทาง แต่ทั้งผู้ป่วยและแพทย์
51
Les2-p 013-084.indd 51 4/27/11 4:32:45 PM

แผนภาพที่ 31 แผนการวิจัยตามรูปแบบ Placebo Run-In Design หรือ PRIT
ผู ้ ด ู แ ลประเมิ น ผลอาจขอให้ ม ี ก าร ”เปิ ด „ นั้นๆ จะเป็นผลลัพธ์สุดท้าย ดังนั้นในการ

(open)ว่ า ผู ้ ป่ ว ยได้ ร ั บ /ไม่ ไ ด้ ร ั บ ปั จ จั ย ที ่ วิ เ คราะห์ ข ้ อ มู ล จะใช้ ว ิ ธ ี ก ารวิ เ คราะห์ แ บบ
ศึกษาหรือยาหลอกเมื่อใดก็ได้หากต้องการ survival analysis ซึ่งจะได้กล่าวถึงในบท
ผลลัพธ์ที่วัดในตอนเปิดรหัสกลุ่มของผู้ป่วย แนวคิดพื้นฐานทางสถิติ
52
Les2-p 013-084.indd 52 4/27/11 4:32:47 PM

ข้อดีของรูปแบบการวิจัยแบบนี้คือ การ คำถามวิจัยหลักในการวิจัยและกระบวนการ

คั ด สรร คนเข้ า โครงการจะง่ า ยกว่ า RCT วิ เ คราะห์ ข ้ อ มู ล เพื ่ อ ตอบคำถามยั ง คงยึ ด
มาตรฐาน ซึ ่ ง จะมี ผ ลดี ต ่ อ เนื ่ อ งไปถึ ง การ หลั ก การเดิ ม ของ RCT มาตรฐานทั ่ ว ไป
แปลผลในวงกว้ า งของผลการได้ ร ั บ ปั จ จั ย เพียงแต่อาจมีการนำปัจจัยภายนอกที่กำกับ
ศึกษา (generalizability) คำจำกัดความของ สถานการณ์คัดสรรหรือการสุ่มเข้ากลุ่มของ
ตัวแปรผลลัพธ์มีความชัดเจน และอัตราการ ผู้เข้าร่วมโครงการ มาเป็นตัวแปรประกอบ
สูญหายของผู้ป่วยในระหว่างการดำเนินการ เข้าไปในการวิเคราะห์ด้วย ในที่นี้จะนำเสนอ
ของโครงการจะน้อยลงมาก ผู้วิจัยสามารถ ตั ว อย่ า งบางตั ว อย่ า งของรู ป แบบงานวิ จ ั ย
เปรี ย บเที ย บ ผลลั พ ธ์ ร ะหว่ า งงานวิ จ ั ย เหล่านี้ไปประยุกต์ใช้ใน RCT ที่ซับซ้อนขึ้น
แบบเดียวกันได้ เพราะคำจำกัดความในด้าน กว่ า ที ่ ไ ด้ แ สดงในแผนภาพข้ า งต้ น เพื ่ อ
ผลลัพธ์ตรงกันหมด แต่ COLA ไม่เหมาะ เป็ น แนวคิ ด ของการประยุ ก ต์ ใ ช้ RCT
อย่างยิ่งในกรณีที่เป็นการวิจัยที่ระยะเวลา รู ป แบบต่ า งๆ ที ่ ส ามารถนำไปปรั บ ขนาด
การรอการเกิ ด ผลลั พ ธ์ ใ ช้ เ วลานาน และ รู ป แบบให้ ใ ช้ ไ ด้ ต ามความเหมาะสมกั บ
ผลลัพธ์เป็นสิ่งมองไม่เห็นได้ชัดเจน หรือ สถานการณ์เฉพาะกรณีไป
เป็นการวิจัยที่มีโอกาสเกิดอาการข้างเคียง ตั ว อย่ า งที ่ 1 งานวิจัยเรื่อง Which
ได้มากในระยะสั้นๆ อีกทั้งยังไม่เหมาะสม treatment for low back pain? A factorial
หากผลประโยชน์จากการได้รับปัจจัยที่ศึกษา randomized controlled trial comparing
ไม่ ม ี ค วามชั ด เจนในสายตาของผู ้ เ ข้ า ร่ ว ม intravenous analgesics with oral
โครงการวิ จ ั ย หรื อ เป็ น กรณี ท ี ่ ต ้ อ งการ analgesics in the emergency department
เปรียบเทียบวิธีการป้องกัน and a centrally acting muscle relaxant
โดยสรุปแล้ว รูปแบบที่แตกรูปออกไป with placebo over three days ซึ ่ ง
จาก RCT มาตรฐาน เป็นความพยายามที่ ตี พ ิ ม พ์ ใ นวารสาร BMC Emergency
จะปรับแก้ปัญหาการบริหารจัดการโครงการ Medicine (2001) [49]
วิจัย เพื่อให้มีความคล่องตัวและดำเนินการ การวิจัยนี้เป็นการทดสอบผลการรักษา
ได้อย่างมีประสิทธิภาพยิ่งขึ้น อันเป็นการ อาการปวดหลัง โดยแบ่งลำดับการให้ยาเป็น
ปรับเพื่อให้เหมาะสมและสอดคล้องระหว่าง 2 ช่วง ซึ่งมีจุดมุ่งหมายที่จะสะท้อนสภาพ
ปั จ จั ย ที ่ ศ ึ ก ษา ผู ้ เ ข้ า ร่ ว มโครงการ และ ความเป็นจริงในการรักษาทางคลินิก และ
ผูด้ ำเนินโครงการ ซึง่ สามารถอ่านรายละเอียด ยังเป็นการศึกษาหาผลกระทบร่วมระหว่าง
ของประเด็นต่างๆ เพิ่มเติมในเอกสารอ้างอิง การใช้ยาต่างกัน และลำดับการให้ยา ในช่วง
ท้ า ยบท [9,13,41-48] แต่ อ ย่ า งไรก็ ต าม แรกเป็ น การแบ่ ง กลุ ่ ม ให้ ย าไดโคลฟิ แ นค
53
Les2-p 013-084.indd 53 4/27/11 4:32:47 PM

(diclofenac) ชนิดยากิน หรือชนิดยาฉีด นอกจากนั้น ผู้ป่วยที่ปฏิเสธจะถูกสุ่มเข้ากลุ่ม

ก่ อ น แล้ ว วั ด ผลลั พ ธ์ ห ลั ก ของการวิ จ ั ย สามารถเลือกทีจ่ ะเข้ากลุม่ ใดก็ได้ตามสมัครใจ
(ที ่ 90 นาที ) หลั ง จากนั ้ น ในช่ ว งที ่ 2 เป็ น และผู ้ ป ่ ว ยจะได้ ร ั บ การติ ด ตามผลต่ อ ไป
การจั ด สุ ่ ม เข้ า กลุ ่ ม ย่ อ ยอี ก ครั ้ ง หนึ ่ ง โดย หากอนุญาตให้ติดตามผลการรักษาได้
ให้ยาต่างกันออกไป (ดูแผนภาพ 32) ทั้งนี้ ในการวิเคราะห์ข้อมูลผู้วิจัยจะวิเคราะห์
ในช่วงแรกของการสุ่ม หากผู้ป่วยยังมีอาการ ข้ อ มู ล 2 แบบคื อ แบบที ่ ว ิ เ คราะห์ เ ฉพาะ
ปวดไม่ทุเลาลงก็ให้อยู่ในวิจารณญาณของ ผู้ป่วยที่ผ่านกระบวนการสุ่มเข้ากลุ่ม และ
แพทย์ ใ นการดำเนิ น การรั ก ษาอื ่ น ๆ ต่ อ ไป วิ เ คราะห์ ร วมทั ้ ง ผู ้ ท ี ่ ถ ู ก สุ ่ ม เข้ า กลุ ่ ม และ
แผนภาพ 32 แผนการวิจัยเรื่อง Which treatment for low back pain? A factorial

randomized controlled trial comparing intravenous analgesics with oral
analgesics in the emergency department and a centrally acting muscle
relaxant with placebo over three days
(โดยได้รับอนุญาตภายใต้นโยบาย open access ของวารสาร BMC Emergency Medicine)
54
Les2-p 013-084.indd 54 4/27/11 4:32:49 PM

เลือกเข้ากลุ่มเองตามสมัครใจ หรือตามที่ ได้หรือไม่ การศึกษาครั้งนี้เป็นการทดลอง

แพทย์พิจารณา โดยอาสาสมั ค รเพศชายจะถูกสุ่มเข้ากลุ่ม
ตัวอย่างที่ 2 งานวิจัยเรื่อง The need ทดลอง (intervention) หรือกลุ่มควบคุม
for a large-scale trial of fibrate therapy (control) และจะติดตามผลการติดเชื้อ HIV
in diabetes: The rationale and design of ที่เดือน 3, 12 และ 21 อาสาสมัครเพศชายที่
the fenofibrate intervention and event ถูกสุ่มเข้ากลุ่มทดลองจะได้รับการเสนอให้
lowering in diabetes (FIELD) study ขลิบอวัยวะเพศภายในสัปดาห์แรกเมือ่ เข้าร่วม
ซึ่งตีพมิ พ์ในวารสาร Cardiovascular Diabe- โครงการ ส่วนอาสาสมัครที่เข้ากลุ่มควบคุม
tology (2004) [50] จะได้ ร ั บ การเสนอให้ ข ลิ บ ในตอนสิ ้ น สุ ด
โครงการ แม้จะถูกสุม่ เข้ากลุม่ แล้ว อาสาสมัคร
งานวิจัยเรื่องนี้มุ่งศึกษาผลลัพธ์และ ในกลุ ่ ม ทดลองอาจจะเลื อ กที ่ จ ะขลิ บ หรื อ
อาการไม่ พ ึ ง ประสงค์ จากการได้ ร ั บ ยา ไม่ขลิบก็ได้ ส่วนอาสาสมัครในกลุ่มควบคุม
ฟีโนไฟเบรต (fenofibrate) ซึ่งจะช่วยแก้ไข อาจจะขอขลิบในช่วงเดือนใดก่อนโครงการ
ปัญหาไขมันในกลุ่มผู้ป่วยเบาหวาน ในการ สิ้นสุดก็ได้ นอกจากนั้น อาสาสมัครที่ถูก
วิ จ ั ย นี ้ ผ ู ้ ป ่ ว ยทุ ก คนจะได้ ร ั บ คำแนะนำใน เลือกสุ่มเข้ากลุ่ม แล้วในช่วงการคัดกรอง
เรื่องอาหารตามด้วยขั้นตอนของ ”placebo หากอาสาสมัครมีผลเลือดเป็นบวก ก็จะได้รบั
run-in„ เป็นเวลา 6 สัปดาห์ และจะได้รับ การติดตามเก็บข้อมูลไปจนจบการทดลอง
ยาฟีโนไฟเบรต ขนาด 200 มิลลิกรัม อีก แต่จะไม่นำมาวิเคราะห์รวมกับอาสาสมัครที่
6 สัปดาห์ เรียกว่าเป็นช่วง ”active run-in„ มี ผ ลเลื อ ดเป็ น ลบในตอนถู ก สุ ่ ม เข้ า กลุ ่ ม
หลังจากนั้นผู้ป่วยจึงจะถูกสุ่มเข้ากลุ่มทดลอง ตอนแรก การวิเคราะห์ผลลัพธ์สุดท้ายของ
หรือกลุม่ ควบคุม เพือ่ จะวัดค่าผลลัพธ์สดุ ท้าย การศึ ก ษานี ้ ค ื อ การติ ด เชื ้ อ เอชไอวี ใช้ ก าร
ในอีก 6 เดือนต่อมา (ดูแผนภาพที่ 33) วิเคราะห์ทั้งที่เป็นแบบแยกตามการสุ่มเข้า
ตัวอย่างที่ 3 งานวิจยั เรือ่ ง Randomized, กลุ่มตอนต้น ไม่ว่าอาสามัครจะขลิบหรือไม่
controlled intervention trial of male ก็ตาม และแยกตามการได้รับปัจจัยที่ศึกษา
circumcision for reduction of HIV (การขลิบ/ไม่ขลิบ) จริง (Per-Protocol หรือ
infection risk: The ANRS 1265 trial PP) (ดูแผนภาพที่ 34)
ตีพิมพ์ในวารสาร PLoS (2006)[51] โครงการนี้ยุติเมื่อมีการวิเคราะห์กลาง
จุ ด มุ ่ ง หมายหลั ก ของการวิ จ ั ย นี ้ คื อ ทางระหว่างการวิจัย (interim analysis)
การประเมินผลการขลิบอวัยวะเพศชายว่า เนื่องจากได้คำตอบแล้วโดยไม่ต้องทำต่อไป
สามารถป้องกันการติดเชื้อเอชไอวี (HIV) จนสิ้นสุดตามแผนเดิม (รายละเอียดเรื่อง
55
Les2-p 013-084.indd 55 4/27/11 4:32:49 PM

แผนภาพที่ 33 แผนการวิจัยเรื่อง The need for a large-scale trial of fibrate therapy

in diabetes: the rationale and design of the Fenofibrate Intervention and
Event Lowering in Diabetes หรือ FIELD study
(โดยได้รับอนุญาตภายใต้นโยบาย open access ของวารสาร Cardiovascular Diabetology)
56
Les2-p 013-084.indd 56 4/27/11 4:32:51 PM

แผนภาพที่ 34 แผนการวิจัยเรื่อง Randomized, controlled intervention trial of male
circumcision for reduction of HIV infection risk: The ANRS 1265 trial
(โดยได้รับอนุญาตภายใต้นโยบาย open access ของวารสาร PLoS Medicine)
57
Les2-p 013-084.indd 57 4/27/11 4:32:51 PM

interim analysis และเรื่อง intention-to- รู ป แบบและวิ ธ ี ด ำเนิ น การวิ จ ั ย ต่ า งๆ

treat/pre-protocal นีจ้ ะได้กล่าวถึงในบทของ ที่ได้กล่าวมาแล้วย่อมไม่เหมาะสม เพราะ
หลักการวิเคราะห์ข้อมูลในงานวิจัยทางคลินิก มีจำนวนขนาดกลุ่มตัวอย่างไม่ใหญ่พอที่จะ
ต่อไป) ทดสอบทางสถิติตามปรกติได้ ปริมาณการ
เกิดผลลัพธ์สุดท้าย (endpoints) ของการ
รูปแบบการวิจยั ทางคลินกิ ขนาดเล็ก วิจัยจะน้อยมากจนเกือบจะวิเคราะห์ไม่ได้
(Small clinical trials) ด้วยข้อจำกัดต่างๆ ที่จำเป็นต้องมีในโครงการ
ทางคลินิกขนาดใหญ่
รูปแบบการดำเนินการและการวิเคราะห์
ข้ อ มู ล ของโครงการวิ จ ั ย ทางคลิ น ิ ก ที ่ ไ ด้ อย่างไรก็ตาม การวิจัยทางคลินิกขนาด
กล่ า วถึ ง และคุ ้ น เคยกั น โดยทั ่ ว ไป เป็ น เล็กเป็นการวิจัยที่ทำได้และมีศักยภาพพอที่
กระบวนการทีม่ ขี อ้ ตกลงเบือ้ งต้นอย่างชัดเจน จะใช้ประเมินประสิทธิผลของยา อุปกรณ์
ในประเด็นขนาดกลุ่มตัวอย่าง (n) ที่เหมาะสม ทางการแพทย์ ลั ก ษณะทางชี ว ภาพของ
การมีอำนาจจำแนกความแตกต่างทางสถิติ ผู ้ ป ่ ว ยได้ โดยที ่ ก ารวิ จ ั ย ทางคลิ น ิ ก ขนาด
และการควบคุ ม อคติ ใ นการวิ จ ั ย เพื ่ อ ให้ เล็ ก นี ้ ม ั ก จะดำเนิ น การเพื ่ อ วั ต ถุ ป ระสงค์
เฉพาะ เพื่อตอบคำถามเฉพาะ ทั้งนี้ตัวแปร
สามารถสรุปผลและแปลผลการวิจัยให้มีผล
ผลลั พ ธ์ ท ี ่ จ ะวั ด นั ้ น ต้ อ งมี ค วามชั ด เจนว่ า
ในเชิงปฏิบัติในวงกว้าง จำนวนของผู้เข้าร่วม
จะวัดอย่างไร จุดที่ถือว่าประสบผลสำเร็จคือ
โครงการวิ จ ั ย ต้ อ งมี ม ากพอที ่ จ ะใช้ ใ นการ
อะไร หรือผลลัพธ์ที่สนใจเป็นการวัดอัตรา
ตอบคำถามวิจัยให้ได้ แต่ปัญหาที่อาจเกิดขึ้น
การเปลี่ยนแปลงจากค่าตั้งต้น (baseline)
ในสภาวการณ์ทางคลินิกก็คือ โรคที่ผู้วิจัย เพื่อประเมินค่าผลการเปลี่ยนแปลง ในหลาย
สนใจจะศึ ก ษาเป็ น โรคที ่ เ กิ ด ขึ ้ น น้ อ ยมาก กรณีการวิจัยขนาดเล็กนี้ยังอาจตอบคำถาม
(rare disease) หรือกลุ่มคนที่จะเข้าร่วม ในเรื ่ อ งประสิ ท ธิ ผ ลได้ แต่ ต ้ อ งอยู ่ ภ ายใต้
โครงการวิจัยเป็นกลุ่มเฉพาะที่มีจำนวนน้อย กรอบเงื ่ อ นไขที ่ ช ั ด เจน เงื ่ อ นไขดั ง กล่ า ว
มากๆ (เช่ น นั ก บิ น อวกาศ) หรื อ การวิ จ ั ย อาจได้ แ ก่ โรค สถานการณ์ ท ี ่ ศ ึ ก ษา เป็ น
จะต้องใช้ผู้เข้าร่วมโครงการที่อยู่ในระหว่าง สิ่งที่เข้าใจกันดีอยู่แล้วในแง่ของการดำเนิน
ช่วงวิกฤต (terminal/ severely debilitating) โรค (natural history) และมีความแปรปรวน
หรือถูกทำให้ไร้ความสามารถ (incapacitating ไปจากสิ่งที่รู้กันอยู่แล้วนี้ไม่มากนัก โดยมี
disorders) คำถามคื อ หากผู ้ ว ิ จ ั ย ประสบ หลักฐานชัดเจนในด้านต่างๆ เช่น (1) เภสัช
ปัญหาดังกล่าวนี้จะดำเนินการวิจัยทางคลินิก จลนศาสตร์ (pharmacokinatic) มี ค วาม
ได้หรือไม่? สัมพันธ์โดยตรงกับพยาธิสรีรวิทยา (patho-
58
Les2-p 013-084.indd 58 4/27/11 4:32:52 PM

physiology) (2) มีโมเดลที่ไม่ใช่การศึกษา การวิ จ ั ย ปรกติ (3) มี ค วามชั ด เจนในการ

ในมนุษย์ (non-human model) ที่ชัดเจน อธิ บ ายลั ก ษณะของกลุ ่ ม ตั ว อย่ า ง และวิ ธ ี
และ (3) มี ก ารวิ จ ั ย ที ่ แ สดงประสิ ท ธิ ผ ล การรายงานผลการวิ จั ย (4) ใช้ ว ิ ธี ก ารทาง
ชัดเจน บ่งบอกว่าสามารถทำนายค่าความ สถิ ต ิ ว ิ เ คราะห์ แ ละประเมิ น ความคงที ่ แ ละ
สัมพันธ์ระหว่างระดับของปัจจัยที่จะศึกษา ความไวในการแปลผลลัพธ์ และ (5) ระมัด
กับผลลัพธ์ทเ่ี กิดขึน้ ภายใต้เงือ่ นไขทีเ่ กีย่ วข้อง ระวังในการแปลผลและขยายผลในวงกว้าง
กับงานวิจัยที่จะทำ ในการวางแผนดำเนินการวิจยั ทางคลินกิ
การวิ จ ั ย ทางคลิ น ิ ก ขนาดเล็ ก นี ้ จ ะไม่ ขนาดเล็กและการเสนอผลการวิจัย ผู้วิจัย
เหมาะสมหรือไม่มีประโยชน์ สำหรับกรณีที่ ควรจะต้องอธิบายความในรายละเอียดเรื่อง
(1) อาการของโรคมี ค วามซั บ ซ้ อ นและ ขนาดตัวอย่าง ลักษณะของผูเ้ ข้าร่วมโครงการ
มีผลลัพธ์ที่หลากหลาย (2) ยาที่มีผลลัพธ์ และรูปแบบของการวิจัย สำหรับการวิจัยทาง
ไม่ เ ด่ น ชั ด ในการศึ ก ษาแบบนอกกาย (in คลิ น ิ ก ขนาดเล็ ก นั ้ น มี ร ู ป แบบการวิ จ ั ย ที ่
vitro) (3) ความสั ม พั น ธ์ ร ะหว่ า งอาการ หลากหลายและยังคงมีการพัฒนาการอย่าง
เจ็บป่วยกับความสำเร็จของปัจจัยที่ศึกษา ต่อเนื่อง ตัวอย่างเช่น แบบ n-of-1 design,
ไม่ ช ั ด เจน (4) สถานการณ์ ท ี ่ ม ี ก ่ อ ให้ เ กิ ด แบบ sequential design, แบบ adaptive
ความเสี ่ ย งต่ อ การเสี ย ชี ว ิ ต ฉั บ พลั น และ design
(5) กระบวนการศึ ก ษา (เช่ น การผ่ า ตั ด ) 1. รูปแบบการวิจัยแบบ n-of-1 de-
ที่มีปัจจัยกวน (confounding factors) ที่ sign
ซับซ้อนและหลายด้าน เป็ น ไปได้ ห รื อ ไม่ ท ี ่ จ ะมี ก ารวิ จ ั ย ทาง
ด้ ว ยข้ อ จำกั ด เกี ่ ย วกั บ ขนาดกลุ ่ ม คลิ น ิ ก ซึ ่ ง มี ผ ู ้ เ ข้ า ร่ ว มโครงการเพี ย งแค่
ตั ว อย่ า งสำหรั บ โครงการวิ จ ั ย ทางคลิ น ิ ก คนเดียว คำตอบคือเป็นไปได้ และนั่นคือ
ขนาดเล็ ก คำแนะนำของคณะกรรมการที ่ รู ป แบบการวิ จ ั ย ที ่ เ รี ย กว่ า ”n-of-1„ หรื อ
เสนอยุทธศาสตร์การทำการวิจัยทางคลินิก ”individual patient trials„ รูปแบบทั่วไป
ขนาดเล็ก (Committee On Strategies ของการวิจัยแบบ n-of-1 คือ เป็นการวิจัย
For Small-Number-Participant Clinical แบบสุ่ม ปกปิดสองทาง และเปรียบเทียบ
Research Trials) ซึ่งมีรายละเอียดดูได้จาก ผลการให้ยาสลับกับยาหลอกเป็นแบบไขว้
http://www.nap.edu [52] คือ (1) คำถาม ซ้ำๆ กันหลายครั้ง ในผู้ป่วย 1 ราย การใช้
วิจัยควรจะมีความชัดเจน (2) รูปแบบการวิจัย ยานี้มักจะทำเป็นบล็อค (block) โดยที่แต่ละ
ควรจะสอดคล้ อ งกั บ สภาวการณ์ แ ละใช้ บล็ อ ค ไม่ จ ำเป็ น ต้ อ งมี ล ำดั บ การจั ด เรี ย ง
รูปแบบที่เป็นทางเลือกอื่นๆ นอกจากรูปแบบ เหมื อ นกั น ตลอดการติ ด ตามผลการวิ จ ั ย
59
Les2-p 013-084.indd 59 4/27/11 4:32:52 PM

นอกจากนั ้ น ผู ้ ว ิ จ ั ย ยั ง อาจจะดำเนิ น การ เพื่อแบ่งปันกระบวนการตัดสินใจในการดูแล

วิจัย ”n-of-1„ ในผู้ป่วยมากกว่า 1 ราย โดย รักษาผู้ป่วย
ที่แต่ละรายจะได้ลำดับของบล็อค การไขว้ ตัวอย่างที่ 1 งานวิจัยเรื่อง Toward
แตกต่างกันออกไป เรียกว่าเป็น ”series of individualized evidence-based medi-
n-of-1„ [53,54,55,56] cine: Five n-of-1 trials of methyl pheni-
จุดมุ่งหมายของรูปแบบการวิจัยแบบ date in geriatric patients ตี พ ิ ม พ์ ใ น
n-of-1 นี้ ต่างไปจาก RCT มาตรฐานตรงที่ วารสาร Journal of American Geriatrics
การวิจัยแบบ RCT มาตรฐานจะให้คำตอบ Society (Vol.49, 2001) [57]
”โดยเฉลี่ย„ ว่ายาได้ผลหรือไม่ในผู้ป่วย แต่ การวิ จ ั ย นี ้ ต ิ ด ตามผู ้ ป ่ ว ยที ่ ม ี อ าการ
ความสำเร็จของ n-of-1 trial อยู่ที่การช่วย ซึ ม เศร้ า 5 ราย โดยให้ ย าและยาหลอก
ให้ แ พทย์ ต ั ด สิ น ใจว่ า จะให้ ก ารดู แ ลผู ้ ป ่ ว ย สลับกันในแต่ละสัปดาห์เป็นจำนวนทั้งสิ้น
อย่ า งไรเป็ น รายบุ ค คล และจะทำอย่ า งไร 5 สัปดาห์ โดยจะมีการประเมินผลทุกครั้ง
ให้ผู้ป่วยให้ความร่วมมือในการรักษา โดยที่ หลังการให้ยาหรือยาหลอก (ดูแผนภาพที่ 35)
การวิจัยนี้ไม่ได้มีจุดมุ่งหมายที่จะให้มีการ แสดงตัวอย่างการกำหนดบล็อค การได้ยา
อ้างอิงผลลัพธ์ในวงกว้าง หากแต่เป็นการ ของผู้ป่วย 1 ราย ซึ่งเป็นเพียง 1 ในรูปแบบ
วิจัยแบบ ”patient-centered case„ และ การไขว้ บ ล็ อ ค ในความเป็ น ไปได้ ท ั ้ ง หมด
แผนภาพที่ 35 การกำหนด block การได้ยาของผู้ป่วย 1 ราย ในแผนการวิจัยเรื่อง Toward

individualized evidence-based medicine: five n-of-1 trials of methyl phenidate
in geriatric patients
(โดยได้รับอนุญาตจากวารสาร Journal of American Geriatrics Society ของสำนักพิมพ์ Blackwell
Publishers Ltd.)
60
Les2-p 013-084.indd 60 4/27/11 4:32:52 PM

32 รูปแบบการไขว้ดังนั้นผู้ป่วยทั้ง 5 ราย จะได้ยา NSAIDs 2 สัปดาห์ สลับกับการได้

ก็จะมีรูปแบบการไขว้แตกต่างกันออกไป ยาพาราเซตามอล (paracetamol) อี ก
ตัวอย่างที่ 2 งานวิจัยเรื่อง Switching 2 สั ป ดาห์ ผู ้ ป ่ ว ยแต่ ล ะคนจะถู ก สุ ่ ม เลื อ ก
from NSAIDs to paracetamol: a series การได้รับการรักษาตลอดโครงการ ดังนั้น
of n-of-1 trials for individual patients จึ ง มี ล ำดั บ การได้ แ ต่ ล ะ บล็ อ ค (pairs)
with osterarthritis ตี พ ิ ม พ์ ใ นวารสาร ไม่เหมือนกัน ดังได้กล่าวแล้วว่าในการวิจยั ทาง
American Rheumatism Diseases คลินิกขนาดเล็ก ควรจะต้องมีการนำเสนอ
(Vol.62, 2003) [58] รายละเอียดของลักษณะกลุ่มตัวอย่าง และ
งานวิจัยนี้เป็นการศึกษาผู้ป่วยจำนวน ลำดับการได้รับการรักษา (ดูแผนภาพที่ 36)
13 ราย โดยผูป้ ว่ ยแต่ละรายจะได้รบั การรักษา แสดงตัวอย่างของการรายงานการวิจัยแบบ
เป็น 5 บล็อค (pairs) ในแต่ละแพร (pair) n-of-1
แผนภาพที่ 36 ผลการวิจัยเรื่อง Switching from NSAIDS to paracetamol: a series of

n-of-1 trials for individual patients with osterarthritis
(โดยได้รับอนุญาตจากวารสาร Annals of the Rheumatic Diseases ของสำนักพิมพ์ British Medical
Journal Group, Ltd.)
61
Les2-p 013-084.indd 61 4/27/11 4:32:53 PM

2. รูปแบบการวิจัยแบบ Sequential วิธกี ารรักษามะเร็งเม็ดเลือกขาวชนิดเฉียบพลัน

trial (acute leukemia) โดยอาสาสมัครแต่คู่จะได้
รูปแบบของการวิจยั แบบนีเ้ ป็นรูปแบบที่ รับยา 6-เมอร์แคปโทเพียวรีน (6-mercapto-
มีความคล่องตัว และสามารถปรับเปลี่ยน purine) (A) หรือได้รับยาหลอก (B) โดยที่
ไปได้ตามเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นในขณะดำเนิน ผลลั พ ธ์ ท ี ่ ว ั ด คื อ ระยะเวลาการบรรเทา
การวิจัย รูปแบบการวิจัยแบบนี้จะไม่มีการ (remission) หากผู้ได้รับ A มีระยะเวลา
นานกว่า ก็ถือว่าคู่นี้ให้ผลดี (preference)
กำหนดขนาดกลุ่มตัวอย่างตายตัวล่วงหน้า
ด้ า น A แต่ ถ ้ า ผู ้ ท ี ่ ไ ด้ ร ั บ B มี ร ะยะเวลา
ก่ อ นดำเนิ น การ แต่ จ ะใช้ ว ิ ธ ี ก ารคั ด สรร
นานกว่าก็ถือคู่นี้ให้ผลดีด้าน B เป็นต้น
ผู ้ เ ข้ า ร่ ว มโครงการเข้ า สู ่ ก ระบวนการวิ จ ั ย
เพิ่มขึ้นเรื่อยๆ จนกว่าจะได้คำตอบที่ชัดเจน หลั ง จากนั ้ น ก็ จ ะใช้ ก ระบวนการทาง
และไม่ ต ้ อ งการข้ อ มู ล เพิ ่ ม เติ ม อี ก แล้ ว ว่ า สถิติคำนวณหาค่าสถิติ Z ค่า Likelihood
ปัจจัยที่ศึกษาให้ผลดีหรือไม่ดีชัดเจนแล้ว Ratio หรือ LR และค่า V ซึ่งเป็นปริมาณ
ผู ้ ว ิ จ ั ย ก็ จ ะหยุ ด โครงการวิ จ ั ย เพราะได้ ข้ อ มู ล ที ่ ส ะสมเข้ า มาในโครงการ โดยอาจ
คำตอบแล้ว เป็ น จำนวนคู ่ ผ ู ้ เ ข้ า ร่ ว มโครงการ หรื อ อาจ
เป็นระยะเวลาที่ได้ข้อมูลเป็น ”person-time„
รู ป แบบของการดำเนิ น การวิ จ ั ย แบบ ของผู้ที่อยู่ในโครงการก็ได้ มาเป็นเครื่องมือ
sequential นี้อาจมีหลายรูปแบบ จำแนก ในการตัดสินใจว่า เมือ่ ใดควรจะหยุดโครงการ
เป็ น รู ป แบบย่ อ ยๆ ออกไป ดั ง จะพบใน ได้ แ ล้ ว เพราะได้ ค ำตอบที ่ ต ้ อ งการแล้ ว
รายงานตามวารสารต่างๆ [59,60,61,62,63] การดู ข ้ อ มู ล ผลลั พ ธ์ เ ป็ น คู ่ น ี ้ อาจทำให้
แต่รูปแบบที่เป็นมาตรฐานและง่ายที่สุด คือ เกิดมีคำถามว่าจะสามารถตัดสินใจโดยการ
การจัดผู้เข้าร่วมโครงการเป็นคู่ โดยที่คนหนึ่ง ทดสอบทางสถิติได้ทุกคู่หรือไม่ เพราะเป็น
ได้รับปัจจัยที่ศึกษา (A) และอีกคนหนึ่งได้รับ การเพิ่มโอกาสการตัดสินใจผิดมากขึ้นตาม
อีกปัจจัยหนึ่ง หรือได้รับยาหลอก (B) ใน ลำดั บ ในที ่ ส ุ ด แล้ ว ก็ ไ ม่ ไ ด้ ต ั ด สิ น ใจสรุ ป
แต่ละคู่จะมีการประเมินผลลัพธ์ที่เกิดขึ้น ผลลัพธ์ที่ค่าผิดพลาดคลาดเคลื่อนร้อยละ 5
ว่าเป็นไปในทิศทางใดที่ให้ผลดีกว่า ตัวอย่าง (จะได้กล่าวถึงการเพิ่มโอกาสตัดสินใจผิด
เช่น ในการศึกษาของ van der Tweel I ในบทการวิเคราะห์ข้อมูลในภายหลัง) ทั้งนี้
เรื่อง Repeated looks at accumulating มี ก ระบวนการทางสถิ ต ิ ใ นการปรั บ ค่ า LR
data: to correct or not to correct? ซึ่ง เพื่อช่วยแก้ปัญหาดังกล่าว อย่างไรก็ตาม
ตีพิมพ์ในวารสาร European Journal of วิธีการทางสถิติในรายละเอียดอยู่นอกเหนือ
Epidemiology (2005) ในเรื ่ อ งเกี ่ ย วกั บ ขอบข่ายของหนังสือเล่มนี้
62
Les2-p 013-084.indd 62 4/27/11 4:32:54 PM

กระบวนการตัดสินใจว่าจะได้คำตอบ ดั ง แสดงค่ า สถิ ต ิ ต ่ า งๆ (ดู แ ผนภาพที ่ 37)

การวิจัยนี้แล้วหรือไม่ มักจะใช้วิธีการพล็อต [64] ภาพด้ า นบนเป็ น การหยุ ด การศึ ก ษา
(plot) กราฟเป็ น รู ป สามเหลี ่ ย ม เรี ย กว่ า เพราะได้คำตอบด้านผลดีของ A ส่วนภาพ
”Triangular Test„ ซึ ่ ง เป็ น การพล็ อ ต ด้ า นล่ า งเป็ น ภาพเหตุ ก ารณ์ ส มมติ หาก
ระหว่างค่า Z กับ V หากค่า Z ที่คำนวณได้ จะต้องหยุดการศึกษาเพราะได้คำตอบแสดง
สำหรับแต่ละคู่ ตกออกไปนอกกรอบขอบเขต ผลดีของ B
ที ่ ย อมรั บ ได้ ทั ้ ง ด้ า นบนหรื อ ด้ า นล่ า งของ การดำเนินการวิเคราะห์ขอ้ มูลในรูปแบบ
สามเหลี ่ ย มเมื ่ อ ใด ก็ แ สดงว่ า ได้ ค ำตอบ การวิจัยแบบ sequential trial นี้ ไม่จำเป็น
ในด้านผลดี A หรือ B ชัดเจนแล้ว ในกรณี ต้ อ งเป็ น การจั บ คู ่ ผ ู ้ เ ข้ า ร่ ว มวิ จ ั ย เสมอไป
ตั ว อย่ า งของการวิ จ ั ย มะเร็ ง เม็ ด เลื อ กขาว จำนวนคนในแต่ ล ะกลุ ่ ม ทดลองไม่ จ ำเป็ น
ชนิดเฉียบพลัน ที่อ้างถึงข้างต้นนั้น ผู้วิจัย ต้องเท่ากัน อีกทั้งอาจจะมีการเปรียบเทียบ
ได้คำตอบเมื่อดำเนินการวิจัยไปแล้ว 21 คู่ ผลลัพธ์ระหว่าง 2 กลุ่มเป็นระยะๆ ในระหว่าง
แผนภาพที่ 37 ผลการวิจัยเรื่อง Repeated looks at accumulating data: to correct or

not to correct ? ที่ รายงานในวารสาร European Journal of Epidemiology (2005)
(โดยไดรับอนุญาตจากวารสาร European Journal of Epidemiology ของสํานักพิมพ Springer)
63
Les2-p 013-084.indd 63 4/27/11 4:32:55 PM

การดำเนิ น การวิ จ ั ย ซึ ่ ง อาจจะกำหนดว่ า การวิจัยเรื่องนี้เป็นการศึกษาแบบไม่มี

จะวิเคราะห์ทุกครั้งที่มีผู้เข้าร่วมวิจัยเพิ่มก็ได้ กลุ ่ ม เปรี ย บเที ย บ และเปิ ด เผยการให้ ย า
ทั้งนี้ยังคงเกณฑ์เหมือนเดิมที่จะตัดสินใจ รักษา (non-comparative, open-label,
หยุดโครงการเมื่อได้คำตอบ phase II, prospective study) โดยผู้ป่วย
การพิจารณาผลการวิจัยแบบ Trian- มาลาเรี ย ที ่ ต ิ ด เชื ้ อ พลาสโมเดี ย มไวแมกซ์
gular Test หรือ TT ที่แสดงในตัวอย่าง (Plasmodium vivax) จะได้รับยาอะซิโทร-
ข้างต้นนี้ เป็นแบบที่ดูผลลัพธ์ในทิศทางเดียว มั ย ซิ น (azithromycin) 1.2 กรั ม วั น ละ
นัน่ คือหากปฏิเสธสมมติฐานทีต่ อ้ งการทดสอบ ครั้ง ผลลัพธ์หลักของการวิจัยคือการกลับ
(null hypothesis -H0) ว่าการได้รับปัจจัย เป็นซ้ำ (relapse infection) รูปแบบของ
ที่ศึกษาและการไม่ได้รับไม่แตกต่างกันแล้ว การวิ จ ั ย เป็ น แบบ sequential มี ผ ู ้ ป ่ ว ย
ก็ จ ะพิ จ ารณาว่ า สมมติ ฐ านรองรั บ (al- เข้ า โครงการวิ จ ั ย 5 รายและรั ก ษาหาย
ternative hypothesis – H A หรื อ H 1) ตามลำดับ เมื่อผู้ป่วยรายที่ 3 มีการติดเชื้อ
จะเป็ น ไปในทิ ศ ทางใดทิ ศ ทางหนึ ่ ง เท่ า นั ้ น ซ้ำ โครงการวิจัยนี้ยุติลงไม่มีการรับผู้เข้าร่วม
ทั ้ ง นี ้ ย ั ง อาจใช้ ว ิ ธ ี ก ารพิ จ ารณาผลการวิ จ ั ย โครงการเพิ่มอีก ด้วยเหตุผลว่าค่าที่ได้จาก
จากการทดสอบแบบสองทิ ศ ทางที ่ เ รี ย กว่ า การวิ เ คราะห์ ท ี ่ 3 คนแรกเกิ น ค่ า ขอบเขต
Double Triangular Test หรือ DTT ก็ได้ ของยอมรับให้คำเนินกาารต่อได้ (ดูแผนภาพ
นั ่ น คื อ หากปฏิ เ สธสมมติ ฐ านที ่ ว ่ า ปั จ จั ย ที ่ ที่ 39) [66]
ศึ ก ษาให้ ผ ลไม่ ต ่ า งกั น (H 0:diff=0) และ
สมมติ ฐ านรองรั บ ว่ า ปั จ จั ย ที ่ ศ ึ ก ษาให้ ผ ล 3. รูปแบบการวิจัยแบบ Adaptive
ต่ า งกั น ในทิ ศ ทางใดก็ ไ ด้ (H 1 :diff≠0) Design หรือ AD
นั่นคือปัจจัยที่ศึกษาอาจให้ผลดีกว่า (H1: รู ป แบบการวิ จ ั ย แบบ AD นี ้ เ ป็ น
diff>0) หรื อ ปั จ จั ย ที ่ ศ ึ ก ษาให้ ผ ลแย่ ก ว่ า แนวคิ ด ของการออกแบบงานวิ จ ั ย ในระยะ
(H1:diff<0) ก็ได้ ดังนั้นรูปของสามเหลี่ยม หลังๆ ที่ยินยอมให้มีการปรับเปลี่ยนบางส่วน
อาจจะเป็นไปในทิศทางใดก็ได้ (ดูแผนภาพ ของงานวิจัยได้ภายหลังจากที่โครงการวิจัย
ที่ 38) [65] ได้เริ่มไปแล้ว โดยที่การปรับเปลี่ยนนี้จะต้อง
ตั ว อย่ า ง งานวิจัยเรื่อง Triangular ไม่ทำให้เสียความตรง (validity) และความ
test applied to the clinical trial of สมบู ร ณ์ (integrity) ของการวิ จ ั ย คำว่ า
azithromycin against relapses in ”ความตรง„ ของการวิจัย หมายถึง ความ
Plasmodium vivax infections ตีพิมพ์ใน สามารถในการอ้ า งอิ ง ผลวิ จ ั ย ในเชิ ง สถิ ต ิ
วารสาร Malaria Journal (2002) ได้ ว ่ า ค่ า ที ่ ป ระมาณได้ เ ป็ น ค่ า ที ่ ไ ม่ ม ี อ คติ
64
Les2-p 013-084.indd 64 4/27/11 4:32:55 PM

แผนภาพที่ 38 วิธีการพิจารณาผลการวิจัยจากการทดสอบแบบสองทิศทางที่เรียกวา Double
Triangular Test หรือ DTT

(โดยไดรับอนุญาตภายใตนโยบาย open access ของวารสาร BMC Medical Research Methodology
65
Les2-p 013-084.indd 65 4/27/11 4:33:04 PM

แผนภาพที่ 39 ผลการวิจัยเรื่อง Triangular test applied to the clinical trial of

azithromycin against relapses in Plasmodium vivax infections ที่รายงานใน
วารสาร Malaria Journal (2002)
(โดยไดรับอนุญาตภายใตนโยบาย open access ของวารสาร Malaria Journal)
(unbiased estimates) มี ค วามคงที ่ ความจริ ง แล้ ว รู ป แบบการวิ จ ั ย แบบ

สม่ ำ เสมอในทุ ก ขั ้ น ตอนของการวิ จ ั ย และ sequential ที่ได้กล่าวในตอนที่แล้ว ก็จัดว่า
มีอคติที่เกิดจากการดำเนินการวิจัยน้อยมาก เป็ น รู ป แบบการวิ จ ั ย แบบ AD อย่ า งหนึ ่ ง
ในขณะที ่ ค ำว่ า ”ความสมบู ร ณ์ „ ของการ แต่เป็นรูปแบบอย่างง่ายๆ รูปแบบการวิจัย
วิจัย หมายถึงผลลัพธ์ที่ได้มีค่าที่น่าเชื่อถือ แบบ AD ที่ปรับเปลี่ยนได้ในระหว่างดำเนิน
มีความหมายในทางวิทยาศาสตร์ อีกทั้งมีการ การวิ จ ั ย นี ้ ม ี ล ั ก ษณะและวิ ธ ี ก ารที ่ ซ ั บ ซ้ อ น
วางแผนดำเนินการล่วงหน้า แม้ว่าจะเป็นการ กว่านั้น อีกทั้งยังอาจนำมาใช้ได้กับโครงการ
วางแผนการเพื่อการปรับเปลี่ยนในระหว่าง หลายขนาด ไม่จำเป็นต้องเป็นโครงการขนาด
การดำเนินการตามโครงการและที่สำคัญคือ เล็ก ดังที่ได้กล่าวในตอนที่แล้ว
ดำรงความน่าเชื่อถือของตัวข้อมูล
66
Les2-p 013-084.indd 66 4/27/11 4:33:05 PM

แนวคิดของรูปแบบการวิจัยแบบ AD ทั้ ง นี้ ส ามารถอ่ า นรายละเอี ย ดของ
ส่วนหนึ่งเป็นผลพวงมาจากความท้าทายใน ประเด็ น ต่ า งๆ เพิ่ ม เติ ม ในเอกสารอ้ า งอิ ง
วงการพัฒนาผลิตภัณฑ์ทางการแพทย์ ซึ่ง ท้ายบท [67-73]

ต้องอาศัยการตัดสินใจหลายขั้นตอนไม่ว่า ตั ว อย่ า งรู ป แบบการวิ จ ั ย แบบ AD
จะเป็นเรื่องของการประเมิน ประสิทธิผลหรือ ในภาพข้างล่างนี้ เป็นตัวอย่างแนวคิดการปรับ
ความปลอดภัย หรือเพื่อลดความเสี่ยงของ แก้ ไ ขโครงการตามลำดั บ ของ Dr. Mark
ผู้เข้าร่วมโครงการวิจัย หรือเพื่อการตัดสินใจ Chang ทีน่ ำเสนอ เรือ่ ง Adaptive Design for
ว่าจะดำเนินการต่อหรือไม่ต่อในขั้นตอนการ Clinical Trials ในการประชุม International
พัฒนาขึ้นถัดมาตามลำดับ การตัดสินใจจึง Symposium on Applied Statistic Models
ต้ อ งอาศั ย ข้ อ มู ล ที ่ ร วบรวมได้ ม าประกอบ and Data Analysis (May 2005) [74]
การพิจารณา การตัดสินใจปรับกระบวนการ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการปรับแก้ไขกระบวนการ
พัฒนาผลิตภัณฑ์ทฉ่ี กี แนวไปจากขัน้ ตอนเดิม ดำเนินการของโครงการวิจัยอาจเกิดขึ้นได้ใน
ที่ใช้ๆ กันอยู่ โดยอาศัยรูปแบบการวิจัยแบบ หลายขั้นตอนของกระบวนการวิจัยดังกล่าว
AD นี้อาจเป็นการตัดสินใจปรับกระบวนการ ข้างต้น (ดูแผนภาพที่ 40)
ทำงานในระหว่างการดำเนินการของโครงการ คำ Adaptive Design หรือ AD นั้น
เป็นเรื่องต่างๆ ต่อไปนี้ ควรจะหมายถึงการปรับโดย ”รูปแบบวิจัย„
• การประมาณขนาดจำนวนกลุ ่ ม (design) ไม่ ใ ช่ เ ป็ น การทำเพิ ่ ม เติ ม ขึ ้ น มา
ตั ว อย่ า งใหม่ (sample size re- (ad hoc) ในภายหลังจากการทราบผลการ
estimation) ดำเนินการ/วิเคราะห์ นั่นคือ การปรับนี้ต้อง
• การยุ ต ิ โ ครงการก่ อ นกำหนดเดิ ม เป็ น ส่ ว นหนึ ่ ง ของกระบวนการวิ จ ั ย ไม่ ใ ช่
(early stopping) ด้วยเหตุผลว่า เป็นการแก้ไขข้อผิดพลาดที่เกิดขึ้น หรือเป็น
ทราบประสิทธิภาพแล้ว (efficiency) การแก้ไขการดำเนินการวิจัยที่ไม่เหมาะสม
หรือทำต่อไปก็ไม่ได้คำตอบ (futil- ทั ้ ง นี ้ ผ ู ้ ว ิ จ ั ย จะต้ อ งกำหนดกฎเกณฑ์ ก าร
ity) ตัดสินใจไว้ล่วงหน้า เช่น
• ปรั บ แก้ ก ระบวนการสุ ่ ม เข้ า กลุ ่ ม • กฎการสุ ่ ม เข้ า กลุ ่ ม (allocation
ของผู้เข้าร่วมโครงการ (adaptive rule) – การสุ่มเข้ากลุ่มทดลองต่างๆ
randomization) จะดำเนินการอย่างไร
• การตัดกลุ่มทดลองบางกลุ่มที่ให้ผล • กฎการสุ่มกลุ่มตัวอย่าง (sampling
ด้อยกว่า (inferior) ทิ้งไปกลางทาง rule) – ขนาดกลุม่ ตัวอย่างในขัน้ ตอน
ไม่ต้องทำต่อจนจบ ถัดไปควรจะมีขนาดเท่าใด
67
Les2-p 013-084.indd 67 4/27/11 4:33:05 PM

แผนภาพที่ 40 Adaptive Design for Clinical Trials ในการประชุม International

Symposium on Applied Statistic Models and Data Analysis (May 2005)
(โดยไดรับอนุญาตจาก Dr. Mark Chang)
สุมผูรวม วัดและทํานาย ปรับวิธีการ ยุติกลุมที่ไมไดผล วิเคราะหผลการศึกษา

โครงการวิจัยเขา ➞
ผลลัพธการ ➞ จัดการ หรือ ➞ (inferior) หรือ ยุติ ➞ แบบ Frequentist
5 กลุมทดลอง ตอบสนอง การสุม โครงการงกอนกําหนด หรือ Bayesian
(response) (randomization) หรือ ปรับขนาดกลุม
ตัวอย่าง
• กฎการยุ ต ิ โ ครงการ (stopping ข้ อ ดี ข องรู ป แบบการวิ จ ั ย แบบ AD

rule) – การยุติโครงการล่วงหน้า ได้แก่
ก่อนกำหนดควรจะเกิดขึ้นเมื่อใด • มีความคล่องตัว (flexibility) คือ
ด้วยสาเหตุใด และภายใต้เงื่อนไขใด ผู้วิจัยไม่ต้องติดยึดอยู่กับรูปแบบ
• กฎการตัดสินใจเรือ่ งอืน่ ๆ (decision และขัน้ ตอนทีก่ ำหนดไว้ในตอนเริม่ ต้น
rule) – การตัดสินใจเรื่องอื่นๆ เช่น ว่าจะต้องดำเนินการไปจนจบ
ในเรื่องการปรับเปลี่ยนรูปแบบของ • เพิ่มโอกาสการประเมินประสิทธิผล
การวิ จ ั ย การปรั บ ขั ้ น ตอนพั ฒ นา และผลลั พ ธ์ กล่ า วคื อ ผู ้ เ ข้ า ร่ ว ม
การผลิตภัณฑ์ โครงการมีโอกาสเปลี่ยนเป็นได้รับ
ในการตั้งกฎเกณฑ์เหล่านี้ ผู้วิจัยต้อง ปั จ จั ย ที ่ ศ ึ ก ษาที ่ ด ี ก ว่ า ในระหว่ า ง
เขี ย นระบุ ไ ว้ ล ่ ว งหน้ า พร้ อ มทั ้ ง มี ค ำจำกั ด ดำเนินการวิจัย
ความที่ชัดเจน ตัวอย่างเช่น ”การยุติโครงการ • มีผลประโยชน์ด้านจริยธรรม คือ
ด้ ว ยเหตุ ผ ลด้ า นประสิ ท ธิ ผ ล„ หมายถึ ง การลดความจำเป็นที่ผู้เข้าร่วมวิจัย
อะไร มี อ ะไรเป็ น ตั ว ชี ้ ว ั ด หรื อ ”การถอน จะต้องรอการได้ยาที่ดีกว่า จนกว่า
กลุ ่ ม ทดลองบางกลุ ่ ม จากโครงการวิ จ ั ย „ จะจบการวิจัย
หมายถึงอะไร กระบวนการถอนออกจะทำ • ค่าใช้จ่ายและเวลาในการทำงานวิจัย
อย่างไร ภายใต้เงื่อนไขใดเป็นต้น อาจจะลดลง เพราะสามารถสรุปผล
68
Les2-p 013-084.indd 68 4/27/11 4:33:06 PM

ไม่ว่าจะเป็นในทางดีหรือไม่ได้ผล ของแนวคิ ด แบบ Bayesian และรู ป แบบ

ของปัจจัยที่ศึกษาได้เร็วขึ้น การวิ จ ั ย แบบ AD นี ้ จ ะได้ น ำเสนอในบท
ส่วนข้อด้อยทีอ่ าจเป็นปัญหาของรูปแบบ กระบวนการวิเคราะห์ข้อมูล
การวิจัยแบบ AD ก็มีอยู่มากเช่นกัน เช่น รูปแบบการวิจัยแบบหลายหน่วย
• อาจมีความยุ่งยากในแง่กฎหมาย
กล่าวคือ ต้องมีการขออนุมัติปรับ วิจัย (Multicentre trial)
กระบวนการทำงานภายในโครงการ งานวิจยั ทีเ่ ป็นแบบหลายหน่วยวิจยั เกิดขึน้
วิจัยบ่อยครั้ง ด้วยเหตุผล 2 ประการสำคัญ เหตุผลแรก
• อาจมี ป ั ญ หาในเชิ ง จริ ย ธรรมที ่ จ ะ คือ การวิจยั ต้องการยืนยันในเรือ่ งประสิทธิผล
ต้ อ งอธิ บ ายให้ ผ ู ้ เ ข้ า ร่ ว มโครงการ ของปั จ จั ย ที ่ ศ ึ ก ษา โดยเฉพาะอย่ า งยิ ่ ง ใน
เข้ า ใจว่ า เกิ ด อะไรขึ ้ น ในโครงการ
กระบวนการ พัฒนาผลิตภัณฑ์ ระยะที่ 3 ซึ่ง
ทำไมถึงมีการเปลี่ยนแปลงไปจากที่
ต้องใช้กลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่ ดังนั้นการ
ตกลงกั น ไว้ ใ นใบเซ็ น ยิ น ยอมเข้ า
เก็บข้อมูลจากหน่วยวิจยั เดียวอาจไม่เพียงพอ
โครงการตั้งแต่ต้น
จึงต้องมีการรวบรวมข้อมูลจากหลายหน่วย
• อาจทำให้รปู แบบของงานวิจยั มีความ
วิจัย หรือแม้แต่จากหลายหน่วยงาน ในกรณี
ซับซ้อนขึ้น เพราะทุกกระบวนการ
ที ่ เ ป็ น โรคที ่ เ กิ ด ขึ ้ น น้ อ ย (rare disease)
สามารถปรั บ ได้ ไม่ ม ี ค วามคงที ่
เหตุผลประการที่สองคือ งานวิจัยบางเรื่อง
ในส่ ว นใดเลย ซึ ่ ง อาจมี ผ ลพวง
ต้องการแปลผลในวงกว้าง ดังนั้นการเก็บ
ตามมาคื อ มี ค วามยุ ่ ง ยากในการ
บริหารจัดการโครงการ ข้ อ มู ล จากหลากหลายประชากร ในหลาย
• มีความยุ่งยากกว่าในการวิเคราะห์ สภาวการณ์ จะทำให้ ผ ู ้ ว ิ จ ั ย รวมการสรุ ป
ข้อมูล ซึ่งต้องใช้สถิติเฉพาะด้าน ผลงานและนำผลไปใช้ได้ในอนาคตได้มากขึน้
และอาจต้องทำบ่อยครั้งกว่ารูปแบบ การทำการศึกษาในหลายประเทศ บางครั้ง
การวิจัยมาตรฐานทั่วไป ทำให้เกิดการยอมรับในเรื่องประสิทธิผลของ
ปัจจัยที่ศึกษาได้ง่ายขึ้นด้วย
คำแนะนำของการดำเนินการและการ
วิ เ คราะห์ ข ้ อ มู ล ในโครงการวิ จ ั ย แบบปรั บ งานวิ จ ั ย แบบหลายหน่ ว ยวิ จ ั ย จะมี
เปลี่ยนได้นี้ สามารถหาอ่านได้จากเอกสาร ความหมายและแปลผลได้แท้จริงนั้น ต้องอยู่
ของ US-FDA เรื่อง ”Guidance for the ภายใต้ เ งื ่ อ นไขหลายประการ ที ่ ส ำคั ญ คื อ
use of Bayesian statistics in medical ผู้ดำเนินการวิจัยในทุกหน่วยวิจัยต้องมีความ
device clinical trials„ (2006) และเอกสาร เข้าใจและดำเนินการตามโครงร่างวิจัยภายใต้
อ้างอิงบ้างตัวอย่างท้ายบท [75-80] ตัวอย่าง มาตรฐานที่กำหนด ทั้งนี้เป็นด้วยเหตุผลทาง
69
Les2-p 013-084.indd 69 4/27/11 4:33:06 PM

สถิ ต ิ ด ้ ว ย กล่ า วคื อ ในการที ่ จ ะสรุ ป ผลว่ า เรื่องของคำจำกัดความนี้มีความสำคัญ

ปัจจัยที่ศึกษาก่อให้เกิดความแตกต่างหรือไม่ เพราะในการวิ เ คราะห์ ข ้ อ มู ล เราอาจจะมี
นั้น นอกจากจะต้องเป็นการสรุปผลข้อมูล การควบคุมปัจจัยด้านหน่วยวิจัยเข้าไปด้วย
ที ่ ม าจากกลุ ่ ม ตั ว อย่ า งขนาดใหญ่ พ อ และ เพื่อเป็นการกรองความหลากหลายของหน่วย
มีอำนาจจำแนกในการสรุปผลต่างทางสถิติ วิจยั ออกไป และจะทำให้มองเห็นประสิทธิผล/
พอแล้ว ยังต้องมีเงื่อนไขว่าข้อมูลนั้นจะให้ ประสิ ท ธิ ภ าพของปั จ จั ย ศึ ก ษาได้ แ ท้ จ ริ ง
ค่ า ประมาณการที ่ ไ ม่ ม ี อ คติ (unbiased มี ค ำแนะนำกว้ า งๆ ว่ า หากจะมี ก ารรวม
estimates) เป็นข้อมูลที่มาจากมาตรฐานการ หน่ ว ยวิ จ ั ย แต่ ล ะหน่ ว ยเข้ า ด้ ว ยกั น ในการ
ดำเนิ น การเดี ย วกั น ดั ง นั ้ น กระบวนการ วิเคราะห์ข้อมูล ก็ควรจะมีคำอธิบายเหตุผล
ทำงานในทุ ก หน่ ว ยวิ จ ั ย ควรจะดำเนิ น การ ชัดเจนไว้ล่วงหน้าในโครงร่างการวิจัย
ภายใต้ระเบียบปฏิบัติมาตรฐาน (Standard กระบวนการวิ เ คราะห์ ข ้ อ มู ล ไม่ ว ่ า
Operating Procedures หรื อ SOPs) จะเป็ น ไปในส่ ว นของภาพรวมทั ้ ง หมดของ
เจ้าหน้าที่ในโครงการทุกคน ควรได้รับการ โครงการวิจัย หรือการวิเคราะห์แบบแยกส่วน
อบรมและมีความเข้าใจในระเบียบปฏิบตั ดิ ว้ ย ในแต่ ล ะหน่ ว ยวิ จ ั ย ควรจะต้ อ งเขี ย นไว้
รูปแบบการวิจัยแบบหลายหน่วยวิจัยนี้ ให้ชัดเจนในโครงร่างวิจัย ทั้งนี้การสรุปผล
อาจเป็ น การจำแนกตามตั ว ผู ้ ด ำเนิ น การ ในเรื่องปัจจัยที่ศึกษาอาจจะมีจุดมุ่งหมาย
วิจัยหลักแต่ละแห่ง โดยที่ผู้วิจัยแต่ละคน ศึ ก ษาแตกต่ า งระหว่ า งหน่ ว ยวิ จ ั ย หรื อ
อาจอยู ่ ก ั น ในคนละจุ ด และบริ ห ารจั ด การ ศึ ก ษาภาพรวมของทุ ก หน่ ว ยวิ จ ั ย โดย
โครงการและจั ด เก็ บ ข้ อ มู ล ในส่ ว นของตน ไม่คำนึงถึงปฏิสัมพันธ์ระหว่างปัจจัยที่ศึกษา
(เช่น ”โรงพยาบาล„ หรือ ”ศูนย์วิจัย„) แต่ กั บ หน่ ว ยวิ จ ั ย (treatment-by-centre
ในบางกรณีอาจจะซับซ้อนกว่านั้นก็ได้ เช่น interaction) ก็ได้ หากในการวิเคราะห์ไม่พบ
ผู้ดำเนินการวิจัย 1 คนอาจดูแลรับผิดชอบ ความแตกต่างของประสิทธิผลระหว่างหน่วย
มากกว่ า 1 หน่ ว ยบริ ห ารจั ด การโครงการ วิ จ ั ย ก็ จ ะทำให้ ส รุ ป ผลในเรื ่ อ งของปั จ จั ย
คำว่า ”ผู้ดำเนินการงานวิจัย„ (investigator) ที่ศึกษา (maineffect) ได้ง่ายขึ้น แต่หาก
ในที่นี้จึงอาจหมายถึง บุคคล หรือทีมงาน พบความแตกต่าง กล่าวคือ มีปฏิสัมพันธ์
ก็ได้ คำจำกัดความของคำว่า ”หน่วยวิจัย„ (interaction) กั น ก็ จ ะทำให้ ก ารสรุ ป ผล
(center) นี้มีรายละเอียด กล่าวถึงในคู่มือ หลัก เกี่ยวกับปัจจัยที่ศึกษายากขึ้น
ICH-E6 ซึ ่ ง มี ห ลั ก การกว้ า งๆ คื อ แต่ ล ะ อย่างไรก็ตามในการวิจัยหลายหน่วย
หน่ ว ยควรจะมี ค วามเป็ น หน่ ว ยวิ จ ั ย ที ่ เ ป็ น วิจัย ที่แต่ละหน่วยมีจำนวนกลุ่มตัวอย่าง
อิสระต่อกัน และดำเนินการโครงการเพื่อการ ที ่ ใ ช้ ว ั ด ค่ า ตั ว แปรผลลั พ ธ์ ห ลั ก และรอง
จัดเก็บค่าตัวแปรหลักของการวิจัย (primary & secondary variables) ไม่
70
Les2-p 013-084.indd 70 4/27/11 4:33:06 PM

มากนั ก เราก็ อ าจจะไม่ ม ี เ หตุ ผ ลใดที ่ จ ะ รู ป แบบของงานวิ จ ั ย อาจจะเป็ น แบบใดๆ

วิเคราะห์ข้อมูลแบบแยกหน่วยวิจัย ในกรณี ที่ได้กล่าวมาแล้วก็ได้
เช่นนี้คงจะไม่มีเหตุผลใดๆ ที่จะใส่หน่วยวิจัย ตัวอย่างที่ 1 : Cluster randomized
เข้าไปเป็นตัวแปรในการวิเคราะห์ประเมินผล trial of an active, multifaceted
ในกรณี ท ี ่ ม ี ก ารวิ เ คราะห์ ข ้ อ มู ล และ information dissemination intervention
พบว่ามีความหลากหลาย (heterogeneity) based on the WHO reproductive health
ในการเกิ ด ผลลั พ ธ์ อ ั น เนื ่ อ งมาจากความ library to change obstetric practices:
แตกต่างกันของหน่วยวิจัย ผู้วิจัยควรจะมี methods and design issues (BMC
การนำเสนอความแตกต่ า งดั ง กล่ า ว และ Medical Research Methodology, 2004)
ตระหนั ก ด้ ว ยว่ า ค่ า อำนาจจำแนกความ [81]
แตกต่ า งของสถิ ต ิ ในการสรุ ป ผลวิ จ ั ย จะ การจัดรูปแบบการวิจัยนี้มีลักษณะที่
ลดลง ด้วยเหตุผลที่ไม่ได้คำนวณขนาดกลุ่ม เรี ย กว่ า เป็ น ”cluster randomization„
ตั ว อย่ า งไว้ ม ากพอที ่ จ ะสรุ ป ผลจากความ กล่ า วคื อ ในการออกแบบการวิ จ ั ย เรื ่ อ งนี ้
แตกต่างระหว่า งหน่วยวิจัย หากพบความ คณะผู้วิจัยมีความมุ่งหมายที่จะใช้ ”หน่วย
หลากหลายในการเกิดผลลัพธ์ระหว่างหน่วย วิจัย„ เป็น ”โรงพยาบาล„ (ซึ่งเป็น 1 หน่วย
วิจัยต่างๆ ก็จะถือได้ว่าเป็นข้อมูลพื้นฐาน ข้อมูล หรือ ”cluster„) โดยที่แต่ละหน่วย
สำหรับการดำเนินการวิจัยครั้งต่อๆ ไปได้ดี จะถูกสุ่มให้ได้รับปัจจัยที่จะศึกษา (inter-
อนึ ่ ง ในการวิ เ คราะห์ ข ้ อ มู ล โดยคำนึ ง ถึ ง vention) ซึ ่ ง เป็ น การจั ด การอบรมเชิ ง
หน่ ว ยวิ จ ั ย ในการสรุ ป ผลปั จ จั ย ที ่ ศ ึ ก ษานี ้ ปฏิบัติการ (interactive workshop) ตาม
อาจใช้ ว ิ ธ ี ก ารทางสถิ ต ิ ท ี ่ ถ ื อ ว่ า หน่ ว ยวิ จ ั ย แนวทางปฏิ บ ั ต ิ หรื อ เป็ น กลุ ่ ม ควบคุ ม ที ่
เป็นตัวแปรปัจจัยคงที่ (fixed effect) หรือ จะไม่ ไ ด้ ร ั บ ปั จ จั ย ที ่ ศ ึ ก ษา อนึ ่ ง ในการ
เป็นตัวแปรปัจจัยแบบสุ่ม (random effect) คัดเลือกโรงพยาบาลเข้าร่วมโครงการวิจัยนี้
ก็ได้ ผู้วิจัยควรจะปรึกษาและหาข้อสรุปใน ยังได้มกี ารจำแนกกลุม่ ตามลักษณะของประเทศ
การวางแผนการวิ เ คราะห์ ข ้ อ มู ล ร่ ว มกั บ และขนาดของโรงพยาบาล (stratification)
นักสถิตเิ พือ่ ให้ได้คำตอบในเรือ่ งปัจจัยทีศ่ กึ ษา ด้วย ทั้งนี้คณะผู้วิจัยวางแผนการวิเคราะห์
ได้ อ ย่ า งถู ก ต้ อ งตามคำจำกั ด ความต่ า งๆ ข้อมูลโดยใช้ ”โรงพยาบาล„ เป็นหน่วยวิเคราะห์
ที่กำหนดในโครงร่างวิจัย (unit of analysis) ไม่ใช่วิเคราะห์ที่ระดับ
โดยสรุปแล้ว ประเด็นสำคัญในเรื่อง บุคลากรที่ได้รับ/ไม่ได้รับปัจจัยศึกษาภายใน
ของรูปแบบงานวิจัยแบบหลายหน่วยวิจัยนี้ แต่ละโรงพยาบาล (ดูแผนภาพที่ 41) (จะได้
จะอยู ่ ท ี ่ ร ะบบการบริ ห ารจั ด การโครงการ กล่าวถึงหน่วยการวิเคราะห์ในเรื่องพื้นฐาน
และการวิ เ คราะห์ ข ้ อ มู ล ส่ ว นการจั ด วาง ความคิดทางสถิติในการวิจัยต่อไป)
71
Les2-p 013-084.indd 71 4/27/11 4:33:07 PM

แผนภาพที่ 41 Cluster randomized trial of an active, multifaceted information

dissemination intervention based on the WHO reproductive health library to
change obstetric practices: methods and design issues
(โดยไดรับอนุญาตภายใตนโยบาย open access ของวารสาร BMC Medical Research Methodology)
ตัวอย่างที่ 2 : Multicentre, cluster- งานวิ จ ั ย นี ้ เ ป็ น การดำเนิ น การในห้ อ ง

randomized clinical trial of algorithms ICU จาก 14 โรงพยาบาล แต่ละโรงพยาบาล
for critical-case enteral and parenteral ถือเป็น 1 หน่วยวิจัย โดยใช้เทคนิคของการ
therapy (ACCEPT) (Canadian Medical สุ่มแบบยกกลุ่ม (cluster: randomization)
Association Journal, vol. 20, 2004) [3] นั่นคือ แต่ละโรงพยาบาลจะถูกสุ่มให้เป็น
72
Les2-p 013-084.indd 72 4/27/11 4:33:09 PM

ทดลองหรื อ กลุ ่ ม ควบคุ ม การใช้ เ ทคนิ ค ในโรงพยาบาลเดียวกันจะไม่เป็นอิสระต่อกัน

สุ่มกลุ่มยกทั้งโรงพยาบาล (หน่วยวิจัย) นี้ โดยแท้จริง) และเนื่องจากเป็นการวิจัยแบบ
เป็นการลดโอกาสเกิดอคติจากการปนเปื้อน หลายหน่วยวิจัย ในการวิเคราะห์ผลการวิจัย
ระหว่างกลุ่ม (contamination) ถ้าหากมี จึงมีการนำเสนอผลลัพธ์เป็นรายหน่วยวิจยั ด้วย
กลุ่มทดลองและกลุ่มควบคุมในโรงพยาบาล (ดูแผนภาพที่ 42) [42]
เดียวกัน อาจทำให้ความคลาดเคลื่อนในการ
ประเมินผลลัพธ์ของผูป้ ว่ ยภายในโรงพยาบาล บทสรุป
เดียวกัน ดังนั้นจึงเป็นการดีกว่าที่จะประเมิน
ผูป้ ว่ ยทุกคนในโรงพยาบาลหนึง่ ๆ ทีเ่ ป็นผูท้ อ่ี ยู่ รูปแบบของการวิจยั เป็นตัวกำหนดกรอบ
ในโรงพยาบาลเป็นกลุ่มทดลอง หรืออยู่ใน กระบวนการดำเนินการของโครงการ รูปแบบ
โรงพยาบาลกลุ ่ ม ควบคุ ม เพี ย งอย่ า งเดี ย ว ที่เหมาะสมกับวัตถุประสงค์ของการวิจัยจะ
เนื่องจากเป็นการสุ่มแบบยกกลุ่ม ดังนั้นใน ทำให้ได้ผลลัพธ์ที่มีความตรง (validity) และ
การคำนวณขนาดกลุ่มตัวอย่างที่จะใช้ในการ มีความสมบูรณ์ (integrity) นั่นคือมีความ
วิจัยและวิเคราะห์ผลลัพธ์ จึงต้องปรับสูตร ถูกต้องตามหลักการทางวิทยาศาสตร์และ
ให้เหมาะสม (เพราะค่าผลลัพธ์ของแต่ละคน จริยธรรม ได้รับยอมรับ และนำไปใช้ได้จริง
แผนภาพที่ 42 Multicentre, cluster-randomized clinical trial of Algorithms for

Critical-Case Enteral and Parenteral Therapy หรือ ACCEPT
(โดยไดรับอนุญาตใหตีพิมพไดจากวารสาร Canadian Medical Association Journal ของสํานักพิมพ
Canadian Medical Association)
73
Les2-p 013-084.indd 73 4/27/11 4:33:10 PM

ปัจจัยที่อาจส่งผลทางลบ (threats) ต่องาน ควบคุ ม อาจมี ก ารแบ่ ง ปั น ยาที ่ ไ ด้ ร ั บ หรื อ

วิจัยทางคลินิกและควบคุมได้ยาก แม้จะมี กระบวนการสุ ข ศึ ก ษาที ่ ไ ด้ ร ั บ ฟั ง มา ทำให้
รูปแบบการวิจัยที่ดี คือปัจจัย ”3Cs„ คือ ผูว้ จิ ยั ไม่สามารถวัดผลลัพธ์ของปัจจัยทีศ่ กึ ษา
Compliance, Co-intervention และ ได้อย่างแท้จริง เพราะมีการปนเปื้อนระหว่าง
Contamination กลุ่ม ดังนั้นจึงควรมีวิธีการดำเนินการของ
1. Compliance (หรือ Adherence) โครงการเพื ่ อ ป้ อ งกั น ให้ ก ลุ ่ ม ทดลองต่ า งๆ
คื อ ความร่ ว มมื อ ที ่ ผ ู ้ เ ข้ า ร่ ว มโครงการทำ ไม่ ม ี โ อกาสพบ หรื อ แลกเปลี ่ ย นปั จ จั ย ที ่
ตามวิธีการรักษา หรือวิธีการดำเนินการวิจัย ศึกษากันและกัน
ไม่ ว ่ า จะเป็ น การกิ น ยา การปรั บ /ควบคุ ม การที ่ จ ะควบคุ ม ปั จ จั ย ที ่ เ ป็ น ปั ญ หา
พฤติก รรมตามกำหนดในรายละเอี ย ดของ เหล่ า นี ้ ใ ห้ ไ ด้ น ั ้ น ที ม นั ก วิ จ ั ย จะต้ อ งจั ด ให้
โครงการ แม้ว่าพฤติกรรมควรร่วมมืออาจ มี ก ารตรวจสอบ ติ ด ตามอย่ า งเป็ น ระบบ
แก้ไขได้บ้าง โดยการสร้างสัมพันธ์ภาพที่ดี วิธีการที่เน้นผู้เข้าร่วมโครงการเป็นสำคัญ
ระหว่างผู้เข้าร่วมโครงการกับผู้ดำเนินการ (participant-centered) โดยให้ผู้เข้าร่วม
โครงการ ก็อาจยังเป็นปัญหาได้ เช่น ผู้เข้า โครงการรู้สึกเป็นส่วนหนึ่งเหมือนเป็นเจ้าของ
ร่วมโครงการอาจเข้าใจผิด อ่านสลากยาผิด โครงการที่ต้องการคำตอบร่วมกัน จะช่วย
มีความสับสนในสิ่งที่ต้องทำ เป็นต้น ได้มาก การทำงานวิจัยทางคลินิกต้องการ
2. Co-intervention คือ การได้ปัจจัย การประสานงานจากหลายๆ ฝ่าย ทั้งผู้ให้การ
อื่นร่วมนอกเหนือไปจากปัจจัยที่ศึกษา เช่น สนั บ สนุ น การวิ จ ั ย ฝ่ า ยนั ก วิ จ ั ย ที ม งาน
ผู้เข้าร่วมโครงการไปหาซื้อยาอื่นๆ กินเอง สนับสนุนการวิจัย (เช่น ผู้ประสานงาน ห้อง
นอกเหนื อ ไปจากยาที ่ ไ ด้ ร ั บ จากโครงการ ปฏิบัติการ นักสถิติ) และผู้เข้าร่วมโครงการ
แม้ว่ากระบวนการสุ่มเข้ากลุ่มจะตอบปัญหา ที่สำคัญคือ การมีรูปแบบงานวิจัยที่ดีเพียง
นีไ้ ด้ โดยถือเสมือนว่าโอกาสทีท่ ง้ั กลุม่ ทดลอง อย่ า งเดี ย วไม่ เ พี ย งพอที ่ จ ะทำให้ โ ครงการ
และกลุ่มควบคุมจะได้รับปัจจัยอื่นๆ พอๆ ประสบผลสำเร็จ หากแต่ต้องมีกระบวนการ
กัน แต่เพื่อความมั่นใจแล้ว เรามักจะมีการ ดำเนินการที่เป็นมาตรฐาน มีการตรวจสอบ
ตรวจสอบและเก็บข้อมูลในประเด็นนีเ้ พิม่ เติม กำกับงานอย่างเป็นระบบ และมีการประสาน
เป็นส่วนหนึง่ ของข้อมูลทีต่ อ้ งเฝ้าระวังติดตาม งานระหว่างฝ่ายต่างๆ ให้เป็นไปตามแผนงาน
ด้วย ภายใต้รูปแบบที่ได้กำหนดไว้ด้วย
3. Contamination คือ การปนเปื้อน หมายเหตุ : ผู้เขียนขอขอบคุณผู้แต่ง
ระหว่ า งกลุ ่ ม เช่ น กลุ ่ ม ทดลองและกลุ ่ ม และวารสาร/สำนักพิมพ์ที่นำเสนอรูป/ตาราง
74
Les2-p 013-084.indd 74 4/27/11 4:33:10 PM

ในงานวิจัยที่เป็น “open access’’ ภายใต้ 3. Martin CM, et.al. Multicentre,

การจั ด การของ Biomed Central และ cluster-randomized clinical trial of
PLoS ซึ่งสามารถอ้างและนำไปนำเสนอต่อได้ algorithms for critical-care enteral
โดยไม่มีข้อจำกัด and parenteral therapy (ACCEPT).
ผู ้ เ ขี ย นขอขอบคุ ณ ผู ้ แ ต่ ง และ/หรื อ Canadian Medical Association
or its licensors. 2004; 170(2):197-
สำนักพิมพ์ต่างๆ ที่ไม่ใช่ ”open access„
204.
ที่อนุญาตให้ใช้รูป/ตารางจากวารสารต่างๆ
ทัง้ นีร้ ปู และตารางทีส่ ำนักพิมพ์อนุญาตให้ใช้น้ี 4. Dusser D, et.al., Double-Blind,
ยังคงเป็นลิขสิทธิ์ของสำนักพิมพ์เดิม และ Double-Dummy, Multinational,
การได้รบั อนุญาตในทีน่ ไ้ี ม่สามารถโอนถ่ายต่อ Multicenter, Parallel-Group Design
ให้มีการนำไปผลิตในเรื่องอื่นๆ และสื่ออื่นๆ Clinical Trial of Clinical Non-
ได้ โ ดยไม่ ไ ด้ ร ั บ อนุ ญ าตจากสำนั ก พิ ม พ์ Inferiority of Formoterol 12 _ g/
เดิม อีกทั้งสำนักพิมพ์เจ้าของลิขสิทธิ์ไม่มี Unit Dose in a b.i.d. Regimen
ส่วนรับผิดชอบหรือข้อกฎหมายใดๆ หากมี Administered via an HFA-
Propellant-pMDI or a Dry Powder
การนำเสนอที่ผิดพลาด คลาดเคลื่อนหรือ
Inhaler in a 12-Week Treatment
ขาดหายไปจากข้อมูลเดิม
Period of Moderate to Severe
เอกสารอ้างอิง Stable Persistent Asthma in
Adult Patients. Respiration. 2005;
1. Weiss SR, et.al., A Randomized 72:20-27.
Controlled Trial of Four Doses of 5. Mercadante S, et.al., Randomized
Transdermal Estradiol for Preven- double-blind, double-dummy
ting Postmenopausal Bone Loss.
crossover clinical trial of oral
Obstetrics & Gynecology. 1999;
94(3):330-336. tramadol versus rectal tramadol
administration in opioid-naîve
2. Apfel CC, et.al., A Factorial Trial cancer patients with pain.
of Six Interventions for the Pre- Support Care Cancer. 2005;13(9):
vention of Postoperative Nausea
702-707.
and Vomiting. The New England
Journal of Medicine. 2004; 350: 6. Lucas C, van Gemert M & de Haan J.
2441-2451. Efficacy of low-level laser therapy
75
Les2-p 013-084.indd 75 4/27/11 4:33:10 PM

in the management of stage III 12. Harrington DP. The Randomized

decubitus ulcers: a prospective, Clinical Trial. Journal of the Ame-
observer-blinded multicentre rican Statistical Association. 2000;
randomised clinical trial. Lasers 95(449):312-315.
Med Sci. 2003;18(2):72-77. 13. Murray DM. Design and Analysis of
7. Egger M, et.al. Value of Flow Dia- Group-Randomized Trials: A Review
grams in Reports of Randomized of Recent Methodological Deve-
Controlled Trials. JAMA. 2001; lopments. American Journal of
285(15):1996-1999. Public Health. 2004; 94(3):423-432.
8. Moher et al. The CONSORT state- 14. Portney LG & Watkins MP. Foun-
ment: revised recommen-dations dations of Clinical Research:
for improving the quality of Application to Practice. New
reports of parallel-group rando- Jersy: Prentice-Hall; 2000.
mized trials. Lancet. 2001; 357(9263): 15. Feldman B, et.al. . The randomized
1191-1194. placebo-phase design for
9. Fries J & Krishnan F. Equipoise, clinical trials. Journal of Clinical
design bias, and randomized Epidemiology. 2001; 54(6):550-
controlled trials: the elusive ethics 557.
of new drug development. Arthritis 16. Huang X, et.al. A Parallel Phase
Research & Therapy. 2004; 6(3) I/II Clinical Trial Design for
[6pp.]. Available from: http:// Combination Therapies. Biomet-
arthritis-research.com/content/ rics. 2007; 63(2)429-436.
6/3/R250
17. Jadad AR. Randomised Controlled
10. Colford J. Ranomized controlled Trial. Available from: http://www.
trials in public health. Available cgmh.org.tw
from: http://www.idready.org
18. ChowSC&LiuJ.DesignandAnalysis
11. Collins JF Clincal trials. Available of Clinical Trails: Concept and
from: http://www.ctj.sagepub. methodologies. New York: John
com Wiley & Sons, Inc; 1998.
76
Les2-p 013-084.indd 76 4/27/11 4:33:10 PM

19. Fieller N. Medical Statistics: Clinical 25. Hills M & Armitage P. The two-
Trials. Available from: http://www. period cross-over clinical trial.
nickfieller.staff.shef.ac.uk British Journal of Clinical Phar-
20. Peduzzi P, et.al. Analysis of macology. 2004; 58(7):s703-s716.
Randomized Controlled Trials. 26. Lamid S & Jenkins, M.. Crossover
Epidemiologic Reviews. 2002; 24(1): Clinical Trial of Benapryzine and
26-38. Trihexyphenidyl in Parkinsonian
21. Conte MS, et.al. Design and Rationale Patients. The Journal of Clinical
of the PREVENT III Clinical Trial: Pharmacology. 1975; 15:622-626.
Edifoligide for the Prevention of 27. Allan L, et.al. Randomised cros-
Infrainguinal Vein Graft Failure. sover trial of transdermal fentanyl
Vascular and Endovascular Sur- and sustained release oral
gery. 2005; 39(1):15-23. morphine for treating chronic
22. Lallemant M, et.al. A Trial of noncancer pain. BMJ Vol 322,
Shortened Zidovudine Regimens 2001; 322(7295):1154-1158.
to Prevent Mother-to-Child 28. Lòpez-Jaramillo P, et.al. A rand-
Transmission of Human Immuno- omized, double blind, cross-over,
deficiency Virus Type 1, The New placebo-controlled clinical trial
England Journal of Medicine. to assess the effects of Cande-
2000; 343(14):982-991. sartan on the insulin sensitivity
23. Diaz-Uriarte R. The analysis of on non diabetic, non hypertense
cross-over trials in animal subjects with dysglyce mia and
behavior experiments: review and abdominal obesity. ”ARAMIA„.
guide to the statistical literature. Trials. 2006; 7[12pp.] Available
Available from: http://www.theas- from: http://www.trialsjournal.
sayer.org com/centent/7/1/28.
24. Simpson PM. Cross crossover 29. Hauck, WW. Some Issues in the
studies off your list. Available Design and Analysis of Equiva-
from: http://www2.sas.com/ lence Trails. Drug Information
proceedings/sugi24 Journal. 1999; 33:109-118.
77
Les2-p 013-084.indd 77 4/27/11 4:33:11 PM

30. Long K, et.al. A double-blind, PLoS Clin Trials. 2006;1(7):e32,

randomized, clinical trial of 0001-0013.
the effect of vitamin A and zinc 34. Lao CD, Ruffin MT, Normolle D,
supplementation on diarrheal Heath DD, Murray S. Dose esca-
disease and respiratory tract lation of a curcuminoid formu-
infections in children in Mexico lation. BMC Complementary and
City, Mexico. Am J Clin Nutr. 2006; Alternative Medicine. 2006;
83(3):693-700. 6:10[4pp.]. Available from: http://
31. Decensi A, et.al., A Two-by-Two www.biomedcentral.com/1472-
Factorial Trial Comparing Oral 6882/6/10
with Transdermal Estrogen 35. Klinke WP, et.al. Antianginal Effi-
Therapy and Fenretinide with cacy and Safety of Controlled-
Placebo on Breast Cancer DeliveryDiltiazem QD Versus an
Biomarkers. Clinical Cancer Equivalent Dose of Immediate-
Research. 2004; 10(13):4389-4397. Release Diltiazem TID. Cardio-
32. Meissner PE, Mandi G, Coulibaly B, vascular Drugs and Therapy.
Witte S, et.al. Methylene blue 1995; 9(2):319-330.
for malaria in Africa: results 36. Murray SJ, et.al. Effects of cold
from a dose-finding study in stress and exercise on fat loss
combination with chloroquine. in females. Eur J Appl Physiol.
Malaria Journal. 2006; 5:84[5pp.]. 1986; 55(6):610-618.
Available from: http://www. 37. Colombet I, Bura-Rivière A, Chatila R,
malariajournal.com/contant/5/1/84 Chatellier G, Durieux P and for
33. Withers MR, McKinney D, Ogutu the PHRC-OAT study group. Per-
BR, Waitumbi JN, Milman JB, et al. sonalized versus non-personalized
Safety and reactogenicity of an computerized decision support
MSP-1 malaria vaccine candidate: system to increase therapeutic
A randomized phase Ib dose- quality control of oral anticoa-
escalation trial in Kenyan children. gulant therapy: an alternating
78
Les2-p 013-084.indd 78 4/27/11 4:33:11 PM

time series analysis. BMC Health 43. Palmer CR. Ethics, data-dependent
Services Research. 2004;4:27[8pp.]. designs, and the stratery of
Available from: http://www.biome- clinical trials: time to start
dcentral.com/1472-6963/4/27. learning – as – we – go? Statistical
38. Gilron I, Bailey JB, Tu D, Holden RR, Methods in Medical Research.
et.al. Morphine, Gabapentin, 2002; 11(5):381-402.
or Their Combination for Neuro 44. Victor N. Design change during
pathic Pain. N Engl J Med. 2005; a clinical trial: A methodological
352:1324-34. challenge. JOCLAD Conference;
39. MacLehose RR, et.al. A systematic 2006.
review of comparisons of effect 45. Zehetmayer S, Bauer P & Posch M.
sizes derived from randomized Two-stage designs for experiments
and non-randomised studies.
with a large number of hypotheses.
Health Technology Assessment.
Bioinformatics. 2005; 21(19):3771-
2000; 4(34);1-154.
3777.
40. Fogg L L Gross D. Focus on research
46. Leatham PA, et.al. The run-in period
methods threats to validity in
randomized clinical trial. Research in trial design: A comparison of two
in Nursing & Health. 2000; 23:79- non-steroidal anti-inflammatory
87. agents in psoriatic. Arthropathy
Agents and Actions. 1982; 12(1-2):
41. Heddel NM. Quantitative research.
221-224.
Available from: http://www.ncbi.
nlm.nih.gov 47. Park S. Trial Design Statistical
Point of View. Available from:
42. Hogg RJ. Trials and tabulotions
of multicenter studies: Lessons http://medicine. iupui.edu
learned from the experiences of the 48. Research Compliance Office,
Southwest Pediatric Nephrology Stanford University. Guidance for
Study Group (SPNSG). Pediatr Sound Study Design in Clinical
Nephrol. 1991; 5(3):348-351. Trials. Available from: http://human-
79
Les2-p 013-084.indd 79 4/27/11 4:33:11 PM

subjects. stanford.edu/research/ infection risk: The ANRS 1265

documents trial. PLoS Med. 2005; 2(11): 1112-
49. Havel C, Sieder A, Herkner H, 1122.
Domanovits H, et.al. Which 52. IIldstad ST, et.al. Small Clinical
treatment for low back pain? A Trials: Issues and Challenges.
factorial randomized controlled Available from: http://www.nap.
trial comparing intravenous edu
analgesics with oral analgesics 53. Madhok V. N-of-1 trials: an
in the emergency department opportunity to tailor treatment
and a centrally acting muscle in individual patients. British
relaxant with placebo over Journal of General Practice. 2005,
three days. BMC Emergency 55(512):171-172.
Medicine. 2001; 1:2[7pp.]. Available
from: http://www.biomedcentral. 54. McPherson H, et.al. Acupuncture
com/1471-227x/1/2 for tinnitus: a series of N-of-1
cases. Available from: http://www.
50. The FIELD Study Investigators. hughmacpherson.com
The need for a large-scale trial of
fibrate therapy in diabetes: 55. Nikles CJ, Clavarino AM & Del
the rationale and design of the Mar CB. Using n-of-1 trials as a
Fenofibrate Intervention and clinical tool to improve prescribing.
Event Lowering in Diabetes British Journal of General Practice.
(FIELD) study. Cardiovascular 2005; 55(512):175-180.
Diabetology. 2004; 3:9[11pp.]. 56. Zwaigenbaum L, et.al. ”N of 1„ Trials of
Available from: http://www.car- Methylphenidate in Two Children
diab.com/content/3/1/9. withWilliams Syndrome and
51. Auvert B, Taljaard D, Lagarde E, Attention Deficit Hyperactivity
Sobngwi-Tambekou J, Sitta R, et Disorder. Journal of Developmental
al. Randomized, controlled and Physical Disabilities. 2006;
intervention trial of male circum- 18(1):45-58.
cision for reduction of HIV
80
Les2-p 013-084.indd 80 4/27/11 4:33:11 PM

57. Jansen I, et.al. Toward Individua- II. Naproxen versus paracetamol.

lized Evidence-based Medicine: Eur J Clin Pharmacol. 1991;
Five ”N-of-1„ Trials of Methylphe- 40(6):539-542.
nidate in Geriatric Patients. Journal 63. Wegscheider K. Advantages and
of American Geriatrics Society. disadvantages of sequential
2001; 49(4):474-476. designs. Herzschrittmacher-
58. Wegman ACM, et.al.,Switching therapie und Elektrophysiologie,
from NSAIDs to paracetamol: Band. 1998; 9(4):248-254.
a series of n of 1 trials for individual 64. van der Tweel I. Repeated looks at
patients with osteoarthritis. accumulating data: To correct
Ann Rheum Dis. 2003; 62:1156- or not to correct? European
1161. Journal of Epidemiology. 2005;
59. Blume JD. On The Probability of 20(3):205-211.
Observing Misleading Evidence 65. Jafari P, Ayatollahi S, Behboodian J.
in Sequential Trials. Available Sequential boundaries approach
from: http://www.highbeam.com
in clinical trials with unequal
60. Brannath W. et al. Sequential tests allocation ratios. BMC Medical
for non inferiority and superiority. Research Methodology 2006,
Biometrics. 2003; 59(1):106-114. 6:1 [8pp.]. Available from: http://
61. Badaru A, et.al. Sequential www.biomedcentral.com/1471-
Comparisons of One-Month and 2288/6/1
Three-Month Depot Leuprolide 66. Ranque S, Badiaga S, Delmont J,
Regimens in Central Precocious Brouqui P. Triangular test applied
Puberty. The Journal of Clinical to the clinical trial of azithromycin
Endocrinology & Metabolism. against relapses in Plasmodium
2006; 91(5):1862-1867. vivax infections. Malaria Journal
62. Skovlund E, et.al. Comparison of 2002; 1:13[7pp.]. Available from:
postpartum pain treatments http://www.malariajournal.com/
using a sequential trial design: content/1/1/13
81
Les2-p 013-084.indd 81 4/27/11 4:33:11 PM

67. Arrowhead Publishers: Innovations 72. Lan G. Problems and issues in

and Trends in Clinical Trials: adaptive clinical trial design.
Microdosing (Phase 0 Trials), ASA NJ-Chapter Seminar, June
Adaptive Trials, Phase IV Trials 2002.
and the Role of Information 73. Miller ER. Implementation of
Technology. Available from: http:// Adaptive Randomizations for
www.arrowheadpublishers.com/ Clinical Trials. Available from:
68. Dragalin V. Adaptive Model-Based www.almacgroup. com/papers/
Designs in Clinical Drug Develop- Papers
ment. Available from: http://www. 74. Chang M. Adaptive Design for
stat.rutgers.edu/iob/bioconf07 Clinical Trials. International
69. Higgins V. Intelligent Design: Symposium on Applied Statistic
Implementing Probabilistic Models and Data Analysis; May
Baseline Adaptive Rando- 2005.
misations for Clinical Trials. 75. Berry DA. Introduction to Bayesian
Available from: www.almacgroup. methods III: use and interpreta-
com/papers/Papers tion of Bayesian tools in desings
70. Krams M, et.al. Adaptive Clinical and analysis. Clinical Trials. 2005;
Trials. Available from: http://www. 2(4):295-300.
amstat.org/meetings/fdawork- 76. Carlin BP. Using R and BRugs in
shop Bayesian Clinical Trial Design and
71. Krams M, et.al. Acute Stroke Analysis. Available from: http:///
Therapy by Inhibition of Neu- www.math.helsinki.fi/openbugs/
trophils (ASTIN). An Adaptive IceBUGS/Presentations,
Dose-Response Study of UK- 77. Lewis RJ., Lipsky AM, Berry DA.
279,276 in Acute Ischemic Bayesian decision-theeretic
Stroke. Stroke. 2003; 34(11):2543- group sequential clinical trial
2548. design based on quadratic loss
82
Les2-p 013-084.indd 82 4/27/11 4:33:12 PM

function: a frequentist evaluation. Statistics Workshop;September

Clinical Trials. 2007; 4(1):5-14. 2006.
78. Mugglin A. Experience with 81. Gûlmezoglu AM, Villar J, Grim-
Bayesian Clinical Trial Designs for shaw J, PiaggioG, Lumbiganon P,
Cardiac Medical Devices. Available Langer A. Cluster randomized
from: www.amstat.org/meetings/ trial of an active, multifaceted
fdaworkshop/presentations/2005 information dissemination
79. Whitehead J, et.al. Easy-to- intervention based on The WHO
implement Bayesian Methods Reproductive health library to
for Dose-escalation studies in change obstetric practices:
healthy volunteers. Biostatistics. methods and design issues. BMC
2001; 2(1):47-61. Medical Research Methodology.
80. Whitten C. Bayesian Design and 2004; 4:2[9pp.]. Available from:
Analysis (Clinical Regulatory http://www.biomedcentral.com/
(Perspective) P FDA/ASA/Industry 1471-2288/4/2
83
Les2-p 013-084.indd 83 4/27/11 4:33:12 PM

ว่าง
Les2-p 013-084.indd 84 4/27/11 4:33:12 PM

รูปแบบการวิจัยทางคลินิค

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

รูปแบบการวิจัยทางคลินิค

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

รูปแบบการวิจัยทางคลินิก

หากจะเปรียบกับการก่อสร้างบ้าน การ เสียทุนลงแรงไปมากมายกลับตอบคำถาม

Les2-p 013-084.indd 13 4/27/11 4:31:46 PM

วิทยาศาสตร์ และอยู่ภายในกรอบของจริย- ตัวอย่างแสดงรูปแบบการวิจัยทางคลินิกจาก

Les2-p 013-084.indd 14 4/27/11 4:31:46 PM

Les2-p 013-084.indd 15 4/27/11 4:31:46 PM

6. จำแนกตามการปกปิ ด ผู ้ เ ข้ า ร่ ว ม - งานวิจยั เรือ่ ง Multicentre, cluster-

Les2-p 013-084.indd 16 4/27/11 4:31:46 PM

วารสาร Lasers Medical Sequence (Vol.18, ขั้นตอนพัฒนาการของผลิตภัณฑ์ ตามวิธกี าร

Les2-p 013-084.indd 17 4/27/11 4:31:47 PM

แผนภาพที่ 1 ตัวอย่างโครงการวิจัยที่เป็นมาตรฐานสำหรับงานวิจัยทางคลินิกแบบ Parallel

จำนวนผู้สามารถเข้าร่วมโครงการ และยินดีเข้าร่วม (registered) (N(t))

ซ้ำกับข้างต้นถ้ามีการ Follow-up หลายครั้ง จนถึงการวัดผลลัพธ์ครั้งสุดท้าย

Les2-p 013-084.indd 18 4/27/11 4:31:47 PM

การวิจัยแบบคู่ขนานนี้เป็นการออกแบบ เข้ากลุม่ ใดกลุม่ หนึง่ โดยไม่มอี คติอย่างสมบูรณ์น้ี

Les2-p 013-084.indd 19 4/27/11 4:31:47 PM

แผนภาพที่ 2 รูปแบบการวิจัยแบบคู่ขนาน แผนภาพที่ 3 รูปแบบการวิจัยแบบคู่ขนาน

หรือ CRD หรือ RBD

หลายรูปแบบ และอาจจะเป็นรูปแบบที่ไม่ งานวิ จ ั ย นี ้ เ ป็ น การศึ ก ษาผลิ ต ภั ณ ฑ์

Les2-p 013-084.indd 20 4/27/11 4:31:57 PM

แผนภาพที่ 4 แผนการดำเนินการวิจัยเรื่อง Design and Rationale of the PREVENT

Les2-p 013-084.indd 21 4/27/11 4:31:57 PM

แผนภาพที่ 5 แผนการดำเนินการวิจัยเรื่อง A trial of shortened Zidovudine regimens

setts Medical Society)

Figure 1. Treatment Assignment, Loss to Follow-up and Pregnancy.

แผนภาพที่ 6 รูปแบบการวิจัยแบบไข้วกลุ่มซึ่งมีปัจจัยที่จะศึกษา 2 ปัจจัย (2 x 2 crossover

Screening Randomization Assessment 1 Randomization Assessment 2

ทุกคน กลุมที่ 1 กลุมที่ 2

Les2-p 013-084.indd 22 4/27/11 4:31:58 PM

เป็นคนเดิมที่ได้รับทั้ง 2 ปัจจัยศึกษา และ ให้มีช่วง ”ล้างออก„ (washout) ผลลัพธ์จาก

แผนภาพที่ 7 ผลของรูปแบบการวิจยั แบบไข้วกลุม่ Carryover effect 1 เป็นผลทางบวกของ

treatment B แสดงผลในการวัดผลในช่วงที่ 2; Carryover effect 2 เป็นผลของ treatment

ที่ต่างกันแสดงผลกระทบในช่วงเวลาที่ต่างกัน; Period effect เป็นผลลัพธ์ที่วัดในช่วงที่ 2

ลดลงทัง้ 2 treatment อาจจะเป็นไปได้วา่ โดยเฉลี่ยแล้วผู้ร่วมวิจัยดีขึ้นในการวัดผลในช่วง

ที่ 2; และ Treatment effect แสดงว่าผลลัพธ์ของ treatment B ดีกว่า A

Les2-p 013-084.indd 23 4/27/11 4:31:59 PM

แปลผล ในกรณี ท ี ่ ม ี ก ารสู ญ เสี ย ผู ้ เ ข้ า ร่ ว ม 2. ระยะเวลาการปรากฏอาการและ

Les2-p 013-084.indd 24 4/27/11 4:31:59 PM

เพราะอาการปวดจากแผลผ่าตัดจะแปรเปลีย่ น ขึ ้ น โดยเพิ ่ ม ลำดั บ ขั ้ น (sequence) และ

แผนภาพที่ 9 การเกิดผลลัพธ์แบบ AB และแบบ ABAB

Les2-p 013-084.indd 25 4/27/11 4:32:08 PM

โดยปกติ แ ล้ ว เราจะพบว่ า การวิ จ ั ย การวิจยั นีเ้ ป็นการศึกษาในหลายประเทศ

แผนภาพที่ 10 แผนการดำเนินการวิจยั เรือ่ ง Randomized crodomied crossover trial of

Les2-p 013-084.indd 26 4/27/11 4:32:09 PM

pertensive subjects with dysglycemia ทดสอบประสิทธิผลพร้อมๆ กัน ผู้วิจัยอาจ

แผนภาพที่ 11 แผนการดำเนินการวิจัยเรื่อง A Randomized, double-blind, crossover,

Les2-p 013-084.indd 27 4/27/11 4:32:12 PM

แผนภาพที่ 12 รูปแบบการวิจัยแบบหลายปัจจัยศึกษา แบบ 2x2

แผนภาพที่ 13 ปฏิสัมพันธ์ระหว่างกันในการวิจัยแบบหลายปัจจัยศึกษา แบบ 2 x 2 no

มากขึ้น โดยเฉพาะเมื่อผู้เข้าร่วมโครงการได้ B ด้วย; และ Qualitative interaction=กรณี

เกิดปฏิสัมพันธ์เชิงคุณภาพ หมายถึง การตอบสนองต่อ A เพิ่มขึ้นเมื่อผู้เข้าร่วมโครงการ

ได้รับ A เมื่อเทียบกับช่วงที่ยังไม่ได้รับ A แต่การตอบสนองต่อ A กลับลดลงเมื่อผู้ร่วม

Les2-p 013-084.indd 28 4/27/11 4:32:13 PM

รูปแบบการวิจัยแบบ FD นี้ มีประโยชน์ 3 กลุ่มที่ได้รับปัจจัยศึกษากับกลุ่มที่ไม่ได้รับ

Les2-p 013-084.indd 29 4/27/11 4:32:13 PM

แผนภาพที่ 14 แผนการดําเนินการวิจัยเรื่อง A double-blind, randomized, clinical

Society for Nutrition)

Les2-p 013-084.indd 30 4/27/11 4:32:17 PM

แผนภาพที่ 15 แผนการดำเนินการวิจยั เรือ่ ง A Two-by-Two Factorial Trial Comparing

Oral with Transdermal Estrogen Therapy and Fenrentinide with Placebo on

Breast Cancer Biomarkers

Les2-p 013-084.indd 31 4/27/11 4:32:20 PM

ที่ระดับยาต่างๆ อยู่แล้ว ถ้ายา A มีระดับ กำหนดอาจตั้งไว้ว่า (1) ถ้ามีจำนวนผู้ป่วย

แผนภาพที่ 16 รูปแบบการวิจัยแบบ Dose escalation factorial design