活性药物成分清洁验证指南

APIC
(Active Pharmaceutical Ingredients Committee)

2000.12

目录
1.0 前言 ……………………………………………………………………….1
2.0 目标 ……………………………………………………………………….1
3.0 范围 ……………………………………………………………………….1
4.0 可接受标准 ……………………………………………………………….1
4.1 简介 ……………………………………………………………………….1
4.2 可接受标准的计算方法 ………………………………………………….1
4.2.1 基于治疗日剂量 ………………………………………………………….1
4.2.2 基于毒性数据 …………………………………………………………….3
4.2.3 一般限度 ………………………………………………………………….4
4.2.4 擦拭限度 …………………………………………………………………..5
4.2.5 淋洗限度 …………………………………………………………………11
5.0 清洁水平 …………………………………………………………………12
5.1 简介 ……………………………………………………………………….12
5.2 程序 ……………………………………………………………………….12
6.0 分类和最坏情况评估（ WCR） …………………………………………14
6.1 简介 ……………………………………………………………………….14
6.2 分类程序 …………………………………………………………………..15
6.3 清洁程序 …………………………………………………………………..17
6.4 调查及最坏情况评估 ……………………………………………………..18
6.5 最坏情况评估 ……………………………………………………………..21
7.0 残留量确定 ………………………………………………………………..24
7.1 简介 …………………………………………………………………….24
7.2 验证要求 ………………………………………………………………..24
7.3 取样方法 ………………………………………………………………..29
7.4 分析方法 ………………………………………………………………..31
8.0 清洁验证方案 …………………………………………………………..32
8.1 背景 ……………………………………………………………………..33
8.2 目的 ……………………………………………………………………..33
8.3 范围 ……………………………………………………………………..33
8.4 职责 ……………………………………………………………………..34
8.5 取样程序 ………………………………………………………………..34
8.6 检测程序 ………………………………………………………………...34
8.7 可接受标准 ………………………………………………………………35
8.8 与方案的偏差 ……………………………………………………………37
9.0 验证相关的问题 …………………………………………………………37
10.0 参考书目 ……………………………………………………………………...40
11.0 术语 …………………………………………………………………………..40
12.0 版权和声明 …………………………………………………………………..43
1.0 前言
本指南由CEFIC的原料药委员会(APIC)清洁验证特别工作组所编写。
近年来，原料药厂的清洁验证这个主题受到了药政官员、公司与顾客的众多关
注。重要的是，对制剂生产公司的要求没有反馈到原料药制造企业的工艺中，而
没有考虑在本阶段不同的工艺。
本文件的主要内容是原料药委员会的成员公司关于如何满足清洁要求以及如何
在日常操作中执行清洁验证的讨论结果。
本 文 件 应 当 与 原 料 药 委 员 会 发 布 的 名 为 “ Cleaning Validation in Active
Pharmaceutical Ingredient Manufacturing Plants”的文件一道阅读。
2.0 目的
该文件仅用于帮助公司系统地完成清洁验证项目，不应被视为一种技术标准，
而是内部讨论的一个起点。该文件还包括成员公司处理清洁验证过程中的特殊问
题的例子。
3.0 范围
该指导文件包括五个区块，即：
可接受标准
清洁水平
分类和最坏情况评估
确定残留量
清洁验证方案
最后是常见问题的回复。
4.0可接受标准
4.1简介
公司必须在验证中证明，每件设备的日常清洁程序能将带入量（ carry-over）
限制在一个可接受水平范围内，而且限制范围的计算必须有科学根据。
第四章节介绍计算可接受标准的实用指南。而重要的是，公司要分别评估所有
的清洁情况。对于有产品混合的设备的情况，需要进一步的考虑。
4.2可接受标准的计算方法
4.2.1基于治疗日剂量
这个计算方法的要求原则是，标准治疗日剂量的后续物质（ “被污染”物质，
在这里被称为“后续”物质）可以被不超过标准治疗日剂量的一定比例（一般为
1/1000份）的清洁验证研究的物质（污染物质，在这里被成为“前”物质）所污染
只有当治疗日剂量已知时，这种方法才适用。通常成品原料药工艺 “A”转换到原
料药工艺“B”时使用这种方法。
程序
根据以下等式，算出MACO（最大允许带入量）。
TDDprevious x MBS
MACO = ------------------------------
SF x TDDnext
MACO 最大允许带入量：验证研究的产品（“前”产品）的可接受转移量
TDDprevious 验证研究的产品的标准治疗日剂量(与TDDnext 的剂型相同)
TDDnext 后续物质的日剂量的标准治疗剂量
MBS 后续产品的最小批量
SF 安全因子（用标准治疗日剂量计算可接受标准时，安全因子一般为

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 1000。）

例如 1:
产品A需要被清除。其标准日剂量为10mg，批量为200kg。后续产品为B，其标
准日剂量为250mg, 批量为50kg。两种产品都为口服药，安全因子设为1000. 请计
算出B产品中A 的最大允许带入量（MACO）。
10 (mg) x 50 000 000 (mg)
MACO = ------------------------------------ = 2 000 (mg)
1000 x 250 (mg)
结果： 最大允许带入量为2g(2 000 mg)

例如 2:
现在，产品B需要被清除。后续产品是 A。计算产品A中B的最大允许带入量
（MACO）!
250 (mg) x 200 000 000 (mg)
MACO = ---------------------------------------- = 5 000 000 (mg)
1000 x 10 (mg)
结果： 最大允许带入量为 5kg(5 000 000 mg)
对于原料药生产，得到的最大允许带入量可能很高。例2得出的数值明显不能接
受。虽然使用这个值的后果还无法预知，但是有一点很明确，那就是这个设备会
很脏，所以需要选择一个一般GMP限度（如何选择限度，请参见4.2.3）
无需计算每次产品转换的可接受标准，可以选择一个最坏情况。选择原料药活
性最大的物质（ TDD 最低），且后续 API 的批量除以其标准治疗日剂量的值最
小（最小批量/标准治疗日剂量）。如果所有产品的安全因数相同，就可以这样
做（否则应该选择MBS/(TDD* SF)比例最低的情况)。

4.2.2基于毒性数据
如果物质的治疗剂量未知（如，中间体和清洁剂的毒性数据无法得知），可
以使用其毒性数据来计算。
程序
根据以下等式计算出 NOEL（无效应剂量）值，再用 NOEL值计算出MACO的
值。（见40页参考书目[3]）
LD50 (g/kg) x 70 (kg a person)
NOEL = -----------------------------------------
2000
按照以下等式，可以计算出MACO(最大允许带入量)：
NOEL x MBS
MACO = ------------------------------
SF x TDDnext
MACO 最大允许带入量：验证研究产品(“前物质，previous”)的可接受转移量。
NOEL 无效应剂量
LD50 以g/kg计量的动物至死量50。重要的是动物辨别(大鼠、小鼠等)和给药方
式(静脉、口服等)。

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70kg 70kg是成年人的平均体重。
2000 2000是一个经验常量。
TDDnext 后续产品的最大日常日剂量。
MBS 后续产品的最小批量。
SF 安全因子
安全因子(SF)因用药方式不同而不同。通常，口服制剂的原料药的安全因子为
200。下文中，列举出各种物质/剂型的不同安全因子值。
安全因子： 外用 10 .－ 100
口服 100 . －1000
注射 1000 －. 10 000
注：对于开发中的原料药，由于还没有足够的认知，所以安全因子的值因相对
较高。
如果治疗剂量数据未知或不相干时，一般使用毒性数据来计算最大允许带入
量。 如果前产品是一个中间体而后产品是一个原料药时，通常使用毒性数据来
计算最大允许可带入量。
4.2.3一般限度
如果根据治疗剂量或毒性数据两个方法计算出的结果不可接受或中间体的毒
性数据未知时，就可以使用一般限度(参见4.2.1或4.2.2)。公司可以设定一个上限
作为策略。一般限度通常被设定为污染物质在后续批次中的最高浓度的上限。
根据剂量计算，验证研究物质在后续其他产品批次中的可接受浓度
（CONC）为：
MACO
CONC = ------------------------------
MBS
MACO 最大允许带入量：验证研究产品(“前产品，previous”)的可接受转移量。
由治疗剂量和/或毒理数据计算得出的。
MACOppm 最大允许带入量：验证研究产品 (“ 前”previous 产品，)的可接受转
移量。由一般限度ppm计算得出的。
CONC “前”物质在后续批次中的浓度(kg/kg或ppm)。由治疗剂量和/或毒理数据
计算出最大允许带入量（MACO），然后计算出污染物质的可接受浓
度。
MAXCONC “前”物质在后续批次中的最大允许浓度的一般限度 (kg/kg或ppm)。
MBS 后续产品的最小批量
根据各个公司的产品的不同属性（如毒性，制药活性，原料药的MAXCONC一
般为10ppm ），污染物质在后续批次中的最高浓度的一般上限（ MAXCONC ）
在5-100之间而不等。
注-如果你确定使用清洁水平的理念（参考第 5节，第 12页），那么不同清洁
水平的安全因子（ppm 限度）也不同。特别是，如果需要清除的产品和API处于
同一合成链，且指标被API指标覆盖，那么可接受的清洁水平比较高。
如果计算得出的（由治疗剂量 /毒性数据计算出的 MACO而计算出的）前物质在
后续批次中的浓度超出MAXCONC,那么以MAXCONC为限度。
程序
根据以下等式，由一般限度算出MACOppm。
MACOppm = MAXCONC x MBS

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例如，如果一般上限为100ppm：最大允许带入量（MACO） = 后续产品最小批
量（ MBS ）的 0.01% ，如果一般上限为 10ppm ： 最大允许带入量（ MACO ） =
后续产品最小批量（MBS）的0.001%
注： ICH 文件（ Q3 ）指出，检测产品中可能出现高达 0.1% 的单个未知杂质或
0.5%的未知总杂。
例如3:
清除产品B。其标准日剂量为250mg,批量为50KG。后续产品的标准日剂量为
10mg,批量为200kg。公司设定的一般上限为10ppm。计算A中B的最大允许带入量
MACOppm。
MACOppm = 0.00001 (mg/mg) x 200 000 000 (mg) = 2000 (mg)
结果： 最大允许带入量为2g(2 000 mg)
最差情况下，API A中最多可以出现2g的B。这个结果相对于例2算出的5kg更
加合理。

4.2.4 擦拭限度
假定物质在设施表面的分布是均匀的，可以为每次擦拭设定一个值。这个可以
作为分析方法和检测限度的制定提供基本信息。
程序
使用以下等式，计算出整个设备链的擦拭限度目标值。
MACO[ g ]
TV [ g / dm 2 ]  2
TS [ dm ]

TV：目标值
TS：总表面积
一条设备链和一件设备中的不同表面可以使用不同擦拭限度。但是使用这种方
法，那么设备链的总限度必须低于MACO(见第9页的4.2.4.2-如果计算总限度。)
4.2.4.1对于每个检测项目，一般需要设定两个可接受标准（AC）.
可接受标准1(AC1)：一般为“无可见残留”。
可接受标准2(AC2)。下列擦拭限度中要求最严格的一个。
根据治疗剂量或毒性计算得出的擦拭限度(见4.2.1节与4.2.2节)。
根据一般“ppm限度”得到的擦拭限度(见4.2.3节)。
可接受标准AC3，设备链的擦拭总值不能超过最大允许带入量（ MACO）(见
第4.2.4.2节)。
一般选择使用AC2和AC3其中的一种（擦拭限度是由MACO计算所得）。然而
两者也可以同时采用，并对于不同类型的设备设置不同的擦拭限度。如果有些部
位的数值比较低，那么其他的擦拭限度可以比目标值高。只要计算出的总值比
MACO低即可（参见4.2.4.2）。
决定可接受限度时，应当考虑相关涉及设备中所有后续产品的情况。建议建一
个矩阵图，计算所有情况的限度。要么制定每种产品的可接受标准，要么选择所
有产品组合的最差情况的限度。
例如 4:
如下文列表所示，一个设备链（烘干机 X）中生产多种物质。继物质 C之后，
可以生产其他六种物质中的任意一种。物质C的制剂给药方式为口服和注射。公
司采取的方针基于以下三个要求：

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1.任何产品中不能包含超过10ppm的来自上批次的污染物质。
2.病患者不得接触高于治疗剂量的 1/1000（相同剂型的标准治疗日剂量）的其
他原料药。
3.如果剂型相同，但是标准治疗剂量未知，那么患者不得接触高于无效应剂量
的1/10000的其他原料药（相同剂型的TDD未知）。
计算物质C的MACO值及擦拭限度。这种情况下，所有设备表面可以使用同
一个擦拭限度。

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数据表：
MBS TDD Safety factor NOEL
2
面积： 1500 dm 后续产品的最小批量 标准治疗日剂量 安全因数 无效应剂量
Kg mg (SF) mg
Oral Par Inhal Oral Par Oral Par Inhal
烘干器 X
口服 注射 吸入 口服 注射 口服 注射 吸入
物质 A 200 10 375 1000 1000
物质 B 50 250 1000 10000 250
物质 C 200 40 120 1000 1000
物质 D 120 40 40 1000 1000
物质 E 200 400 10000 10000 8000
物质 F 1000 400 10000 1000 11000
物质 G 50 15 35 1000 1000

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一般上限的计算（10ppm）
后续批次可以含有最高 10ppm的物质C. 物质C的一般上限是由（第 8页，4.2.3的等式）
可能的最小后续产品批量计算所得；那么批量最小的就是物质B和G的50KG.
MACO ppm  10  10 6 (kg / kg )  50(kg )  5  10 4 (kg )  500(mg )

对应的擦拭限度目标值 (从 4.2.4的方程式得到):
MACO[ g ] 500000[ g ]
TV [ g / dm 2 ]  2
 2
 333[ g / dm 2 ]
TS[ dm ] 1500[dm ]
所以，一般MACO上限是500mg-对应的擦拭限度为333[g/dm2]。这个结果需要与根据
剂量/无效应剂量计算出的限度相比较。
Matrix calculations of swab limit according to requirement based on therapeutic
dose/NOEL:
根据基于治疗剂量/NOEL 要求的矩阵法计算擦拭限度:
可以根据4.2.1的公式（标准治疗剂量TDD已知）或根据4.2.2的公式（如果TDD未知，
由NOEL无效应剂量计算），计算出每个可能“后续产品”的最大允许带入量（MACO）。
根据4.2.3的公式，计算以ppm计的相应浓度。然后根据4.2.4公式，计算出擦拭目标值。
口服和注射服用的物质C的安全因数为1000，并保持常数。所有“口服计算”的TDDprevious
都为40mg, “注射计算”使用的TDDprevious 都为120mg。“后续物质”的批量和TDDnext/NOEL可
以根据不同物质的不同剂型，从数据表格中收集。结果插入到后续表格中（结果中两个
有效值）。最大允许带入量和擦拭限度的最差情况用黑体字标示。在表格的最后一行用黑
体表示口服与注射比较的总体最坏情况。

物质 MACO [mg] CONC[ppm] 擦拭目标值[g/dm2]

Inhal
Oral Par
Oral Par Inhal Oral Par Inhal
吸入
口服 注射口服 注射 吸入 口服 注射 吸入*
*
物质 A 800000 64 000 - 4 000 320 - 530000 43 000 -
物质 B 8 000 2 400 - 160 48 - 5 300 1 600 -
物质 D 120000 360000 - 1 000 3 000 - 80 000 240000 -
物质 E 1 000 60 000 - 5 300 - 670 40 000 -
物质 F 3 600 300000 - 4 300 - 240 200000 -
物质 G 130000 170000 - 2 700 3 400 - 89 000 110000 -
最坏情况 1 000 2 400 - - - - 670 1 600 -
*符号”-”表示因为没有吸入产品，所以没有该数值。

如果继物质 C后生产物质 E ，根据剂量计算得出的擦拭限度最低。那么可允许带入量

（MACO）(1000 mg = 1 g)也最低。从表格可明显看出，相应的CONC是5ppm.由于物质E
的最小批量(200 kg)比最差情况的最小批量(50 kg)要大，所以得出的CONC值比一般限度
低。
下表格列出分别由一般限度10ppm和TDD/NOEL计算得出的最大允许带入量和擦拭限度值的对照。
Value of 值 由标准治疗日剂量 / 无效应 最严格情况
10 ppm 限度 剂量 (TDD/NOEL) 计算的限

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 度

MACO 500 mg 1000 mg 500 mg

擦拭目标值 330g/dm2 670g/dm2 330g/dm2

经过对比可以发现，由10ppm限度计算得出的结果要求更严。
烘干机 X 中物质 C 的擦拭限度为 330g/dm2 ，最大允许带入量 MACO 为 500mg。
在例4中，计算出物质C的限度。为了确定其他物质的限度，每种物质应建立一个矩阵
图。然后计算每种物质的可允许带入量（MACO）和擦拭目标值。计算得出的限度应和由
MAXCONC计算的限度做比较，以要求更严格的那个限度为准。
4.2.4.2结果评估
如果所有表面都已取样，样品已经检测，那么将检测结果和可接受标准进行对比。下
文的例子中，将MACO设定为可接受标准。这种情况下，应该计算擦拭总值。有些样品检
测结果可以高于目标值，而有些低于目标值。
程序
使用下面的公式，从擦拭结果计算出允许带入量(CO)：
CO[ g ]   ( Ai [dm 2 ]  mi [ g / dm 2 ]

CO 由擦拭检测结果计算出的，洁净的、与产品接触的设备表面上，某种物质（可能
带入的）的真实（经过测量）总数量。
Ai 设备# i上检测的面积。
mi 单位擦拭面积内的一次擦拭的数量，以g/dm2 计。
Example 5:
某公司已经按照批准的验证方案实施了清洗验证研究。擦拭结果如下表所示。每个擦拭
结果进行带入CO计算。

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 擦拭结果补偿前 擦拭结果按 95% 回收
擦拭编 擦拭位置 2 擦拭部位面积 (dm2) 部位上的数量 (g)
(mg/dm ) 率补偿后 (mg/dm2)
号 #
擦拭 1 进口阀 0.30 0.32 2 0.0006
擦拭 2 出口阀 0.40 0.42 2 0.0008
擦拭 3 干燥器顶部 0.20 0.21 249 0.052
擦拭 4 干燥器底部 0.20 0.21 250 0.053
擦拭 5 干燥器中心左部 0.24* 0.25* 0.25* ( 按照最坏情
997
擦拭 5 干燥器中心右部 0.20 0.21 况计算 )
- 所有擦拭部位 - - 1500 0.36
* 如果同一表面进行多次擦拭，那么取擦拭最差结果来计算可能带入量（ CO ）。

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现在是时候评估擦拭检测结果!
a) 如果可接受标准为擦拭限度0.33 mg/dm2：那么上表中的结果是否可接受？
b)如果可接受标准为最大允许带入量0.50g: 那么上表中的结果是否可接受？
答案a) 结果不能接受。出口阀的擦拭结果不能接受。必须作为偏差来处理，并且采取相应
解决措施。出口阀的现行清洗验证不符合要求（然而，现行清洗验证适合其他擦拭部
位）。
答案b)：各个结果可以接受，因为各个部位的擦拭总量低于最大允许带入量MACO。
从a)和b)的结果的差异可以看出，公司用最大允许带入量MACO作为标准更简单一点。然
而，建议也使用擦拭限度方针，原因之一就是分析方法在擦拭结果的一定范围内得到验
证。另一个原因是某些设备部位的污染情况会非常严重。如果某些设备非常干净，而其他
设备很脏，这种方法是不可取的。一种做法就是， MACO和擦拭的限度都要设定，既使
用以下可接受标准：
可接受标准3： 最大允许带入量MACO必须不能超过设备链的擦拭总量(见4.2.4.2)。
可接受标准2：采用下列要求最严格的一项：
基于治疗剂量（见第4.2.1节）或NOEL（见第4.2.2节）计算的擦拭限度。
基于一般”ppm限度”(见第4.2.3节)计算的擦拭限度
可接受标准AC2.1：除阀门之外的所有面积使用计算得出的擦拭限度。
可接受标准 2.2：如果可接受限度 AC 3的要求可以满足，阀门的可接受标准是计算擦拭
限度的10倍。
正如上文所提到的，可接受标准 AC2.2的意义就是，为了使阀门或某些部位的擦拭限度
高一些，其他部位的擦拭结果就要比目标值低，从而让带入量CO低于最大允许带入量。
4.2.5淋洗限度
假定设备中的残留量与最后一次清洗 /蒸馏或淋洗溶剂中的残留量相同。这个假定是根
据最坏情况的基础上作出的，即更多的清洗或淋洗所洗出的残留量不会高于用于检测的
溶剂洗出的残留量。
一般根据第4.2.1和4.2.3中的计算程序，计算每次产品转换的最大允许带入量，且具体可
接受标准由以下等式算出。
MACO[ mg ]
TV [ mg / l ] 
V [l ]
TV：目标值
V：淋洗或蒸馏体积[l]
取样（如1L），用合适的分析方法测定样品中的残留量，并根据以下等式计算整个设备
中的残留量。
M = V * (C - CB)
M 用mg计的清洁设备中的残留量
V 以l计的最后一次淋洗或清洗溶剂量
C 以mg/l计的样品中的杂质浓度
CB 以mg/l计的清洁或淋洗溶剂空白。如果一次取了多个样品，只要使用的溶剂是同一个
批次，所有样品可以使用一个空白。
要求：M<目标值

5.0清洁水平
5.1简介
典型的API生产工艺包括各种化学反应和精制步骤，以及物理变化步骤。一般来说，早

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期步骤需要进一步加工和精制，去除前产品的带入量。
前物质量或者我们所说的清洁水平根据清洁步骤和同一设备（链）中将要生产的物质
而确定。清洁水平可以保证API免于被不可接受水平的前物质所污染。
API或相关中间体通常在多用设备中生产，并且产品变换频繁，从而需要大量的清洗工
作。在此章节中，将为读者介绍清洁水平的概念，将清洗和清洗验证次数降到最低，同
时不影响API的安全性。

5.2 程序
CEFIC-APIC清洁验证指南推荐三个可以实施的清洁水平。这种方法在下面表中列出，
然而值得一提的是，也可以根据工艺性质和公司具体情况添加更多清洁水平。

水平 清洁彻底性 清洁验证
2 前产品的带入量很关键。要求清洁达到设定的带 必须。
入量限度。
1 前产品的带入量比较关键。清洁应将带入量降低 从 不需 要 增 加 到 必
到比水平 2 稍宽的限度内。 须 ( 可接受带入量限
度较宽泛)
0 如果带入前产品不关键，可以粗略清洁。 不需要。
在原料药厂，多用设备变换产品时，如何建立清洁水平的一般性方法在图 1 中呈
现。

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 API - Process A API - Process B
原 料 药 -工 艺 A 原 料 药 -工 艺 B

Intermediate A - 3 Intermediate B - 3
0 or或 1
中 间 体 A-3 中 间 体 B-3
0 o
r或
0

0
1
Intermediate A - 2 Intermediate B - 2
中 间 体 A-2 中 间 体 B-2
0

0
1
Intermediate A - 1 or Intermediate B - 1
中 间 体 A-1 或 中 间 体 B-1
2
2

2
1 or或

0
Crude API A 2 Crude API B
原 料 药 A粗 品 原 料 药 B粗 品
0

0
Final API A Final API B
(purification) 2 (purification)
原 料 药 A成 品 (精 制 ) 原 料 药 B成 品 (精 制 )

2
0

Physical Operations Physical Operations

2
物 理 操 作 物 理 操 作

图1中的各清洁水平的建立依据是，随着合成路线的不断进行，从早期步骤到最终的成
品，清洁的彻底性不断加强且对前产品的可带入量要求更严。因为早期步骤需要经过进
一步加工和/或精制，可能的带入量也减少。
原则上，有两种产品转换情况会对清洁水平产生重大影响：
1.前产品和后续产品属于同一个合成路线（在工艺“A”或在工艺“B”内转换产品）
2.前产品和后续产品不属于同一合成路线（ “A-x-”到“B-x”; x = 0; 1; 2; 3 包括粗品和成品
原料药“A”与”B”)。
如果是在同一合成链中转换产品（ 1）。那么可能有两种情况。
前产品和后续产品是完全一样的 [是因为清洗计划（ in campaign cleaning） ]。
这种情况下，不需要清洁验证，可以使用水平 0. 然而，应该考虑清洁剂，副产品积累
和微生物滋生的情况。如果可以，应该建立清洁的间隔时间（每次设备彻底清洗之间的
最大间隔时间）。
而有些情况下，如，在有些物理步骤中，换批时，没有进行设备清洁（烘干机，混合
机，微生物机）。
同一合成链中，不同步骤之间的清洁。
可能有两种情况：
1.后续产品是合成链的下一步骤。

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 其影响原料药成品质量的风险非常低，这是因为先前的产品是后续工艺的起始物料，
并且应用在后续产品上的分析方法通常适合于检测先前产品，其在杂质概况中覆盖并且
进行了限制。对于这样情况，也应用水平0。
2.后续产品不是合成路线的下一个步骤。
一般，如果后续产品在序列上接近成品原料药的步骤，对原料药的潜在污染就高些。如
图1所述，随着从合成路线的早期步骤到后期步骤的递进，清洁水平也随之增长。由 “A-
2”转到“API A成品”时，如果“API A”的规格中没有辨识“A-2”或 “A-2”是一种毒性化合物,
可以选择使用水平2.如果辨识了“A-2”或无毒，那么选择使用水平1也可以接受。
如果转换的产品不是同一合成路线中 (2)，所要求的清洁水平取决于生产阶段。如果后
续产品处于API生产线的早期阶段，一般其清洁水平比处于中间体或成品阶段的后续产
品的水平要低。
图1已经概述了清洁水平的递进情况，但是在每次产品转换执行之前，应该实施一次风
险评估确定合适的清洁水平。风险评估应该关注以下问题：
先前产品的毒理/药理活性，其副产品或降解产物
后续产品的最大日剂量
微生物生长
后续产品的批量
去除前产品时的溶解度、经验与难度
无需调查每次清洁情况，而是应该使用分类概念将类似清洁情况分组和分类 (ref.
section 6, page 20)。
6.0 分类和最坏情况评估
6.1 简介
多用原料药设备的清洁程序取决于清洁验证的要求。验证的工作量很大。为了减少验证
次数，可以采用验证最坏情况方法来减少验证次数。
1.通过分类程序，将物质分组。
2.选出每组中的最坏清洗情况。
3.验证最坏清洗情况。然而，要有最坏情况的筛选书面依据。
建议执行正规的“最坏情况评定项目”，包括支持“最坏情况评定”的研究。最终，根据最
坏情况评定的结果，得出验证工作的主要任务。
本章节概述需要执行的工作，数据分析的标准和方法。需要强调的是，本章节给出的例
子只是一种指导。实际的设备、生产的物料和程序可能会不同。所以实际的解决方法和例
中的解决方法可能不一致。
最坏情况评定出的首要任务就是证明清洗程序适合每种类别的所有原料药，包括那些
没有具体检测的原料药。
6.2 分类程序
分类程序的目的就是让公司表明在清洁验证项目中，最坏情况评定有科学依据。分类
程序的首要工作就是将清洗情况分成大小组——即“分类bracketing”，分类完成后，通过
评估，选出最坏情况。分类规程应该包含在公司清洗验证策略或 SOP或同等级别的文件
中.
a) 设备链
Clean company是一个合成和分离有机物质的多功能场地（见图1）。其由六个单独的、
不同用途的设备链组成（早期API步骤，成品API精制，烘干等）。在设备链A中，可以
生产9种物料；设备链B中，可以生产9种物料；在设备C中，可以生产8种物料，在设备
D中，可以生产8种物料，在设备链 E种，可以生产10种物质，在设备链 F中，可以生产

第 13 页/共 43 页
11种物质。如果没有分类和最坏情况评定，55种物料都要进行清洁验证。
分组的第一个标准就是，同一组里的物料是在同一个设备链中。理想的状态是，每个
设备链分为一组。那么就只需辨识6个最坏情况。但实际上，辨识出的最坏情况数量高于6
且低于55。
CleanCompany

Train 设备链 A Train 设备链 C Train 设备链 D

Worst Worst
Case Case
      
最坏情 最 坏
况 情况

        

Worst
Case
       
最坏情
况

Train 设备单元 D Train 设备单元 E Train 设备单元 F

Worst Worst
Case Case
     
最坏情 最 坏
况 情况

Worst
Case
      
最坏情
况

       

    

图1 Clean company的理想状况是有6个最坏情况。
In this example the main classes in this bracketing are based on the different Trains.
The following equipment classes are maintained:
在这个例子中，每个设备链就是一组。

第 14 页/共 43 页
TrainA 设备链A
TrainB 设备链B
TrainC 设备链C
TrainD 设备链D
TrainE 设备链E
TrainF 设备链F
b) 物料
如果公司有两套以上设备用于同一用途（如早期API步骤，成品API精制，烘干等），
那么就要决定每套设备中加工的产品种类。可以根据下文策略，选择每套设备链中的物
料组合（起始原料，中间体或API）：
清洗程序相同的物料，放在同一设备链中。
治疗剂量低的以及日剂量低的和/或批量低的物料（后者相反），放在同一设备链中。
治疗剂量低的物料，放在同一设备链中（后者相反）。
无毒物料放在同一设备链中。
溶解性高的物料，放在同一设备链中。
同样可以作最大适应性选择，但这会导致残留的低限度（如如果要被去掉的物质具有
一个非常低的治疗剂量，后续物质有小批量和 / 或非常高的日剂量）和因此而带来的更
长的清洗时间。与一个清洗程序相比，几个清洗规程的优劣将在章节6.3（page 22）中讨
论。不同策略的影响方面更多的解释将在节6.4 (page 23)明析。
6.3 清洁规程
对于一个生产多种物质的设备链，多数使用多种清洗规程。那么针对这种情况，分组
的第二个标准就是使用一种清洁规程的物质归为一组。
比如达到下列要求，清洁规程（产品变换前）可以被视为是相同的：
1.使用相同或等同的已发放的清洁批记录/清洁SOP。
2.溶剂、溶解度相同或性质相似。
原料药清洁规程的开发目的就是高效率，要求在较少时间内清除某种特定的物质。很
多情况下，每个产品都有一个专门的清洁规程。下表将对照使用多种清洁规程和使用一
种清洁规程两者的优缺点。
所有物料使用一种清洁规程（清洁规程能清洁最难清除的物质）

+ 清洁验证数量最少（可能只有 - 对于每种物质，清洁程序不是最优的平
一次） 均清除时间比较长，并且消耗的溶剂量比
较多。

- 所有物质的残留量限度要求很高。

每种物料都有最优的清洁规程

+ 平均清洁时间最少。 - 清洁验证研究的次数最多 (有多少清洁规程，

就有多少清洁验证)

就拿clean company的例子来说，清洁规程经过评估被分成几个类别。属于同一类别的
物料，使用相同的清洁方法，相同的溶剂，且有化学相似性（如，盐、化学结构等）。总

第 15 页/共 43 页
共有四种清洁规程类别。
_ Class I water soluble substances. 类别1 水溶物质
_ Class II substance - typeB. 类别II 物质-B类
_ Class III acetone soluble substances. 类别III 丙酮溶解物质
_ Class IV separate class for special substances. 类别IV 特殊物质的专门类别
6.4调查和最坏情况评定（ WCR）
A worst case rating study, will prioritise existing drug substances, in a cleaning validation
program, based on information on applicable criteria chosen by the company. Clean company
chose the following criteria which are relevant to the molecule preparation in their facility
(companies should evaluate individual situations):
在清洁验证项目过程中，根据公司的可接受标准，使用最坏情况评定，对现有的物料进
行优先顺序排列。
a) 最难清洗的：根据生产经验确定
b) 在溶剂中的溶解性
c) 毒性最高的
d) 治疗剂量最低的
e) 最低限度（基于治疗剂量/毒性数据、批量、表面积等）
f) 其他科学依据
为了有文件支持每种标准的科学评定，应该执行调查并且有正式的书面报告。对于每
个标准，各个物质组的评定都应该有相关的描述。如果可以，这些描述应该从相关文献
中摘录（如，有关溶解性和毒性的）。有些情况下，评定是基于公司的科学调查和收集
的有关清洁过程的具体经验（如，“生产经验“）。擦拭限度描述的选择（基于治疗日剂
量/毒性数据，批次，设备表面等）是基于目测能检测到的实际水平的几率。
“Clean company ” 选择根据一个正式方案来实施最坏情况评定 (WCR)，辨识一种评定
体系并记录整个评定过程。在报告中汇总和总结最坏情况的评定。
a) 最难清洁的 -根据生产经验
一种标准就是，根据生产经验决定物料的清洁难度。建议采取与操作工和班组长交流的方式。在一
张标准化的问卷上记录下所有的答案。根据下文的三个类别，来评估每种物料的清洁难易度。由于个
人意见是比较主观的，因此没有可靠的依据性。

类别 1 = Easy 容易

2 = Medium 一般

3 = Difficult 困难

b) 溶解性
根据物质在清洁溶剂中的溶解度评估其溶解性。下表中列出建议的评估值和相关说明。
描述性术语源于USP“参考表格（外观和溶解性，2254）”。
组别 描述术语 溶解一份重量溶质所需的大约溶剂体积
1 极易溶 小于 1 份
易溶 从 1 份到 10 份
2 溶解 从 10 份到 30 份

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 略溶 从 30 份到 100 份
3 微溶 从 100 份到 1000 份
极微溶解 从 1000 份到 10000 份
几乎不溶 大于 10000 份
不溶 -

c) 毒性
评价有毒程度和区分有毒品种和无毒品种。下表给出毒性的程度值和相应说明。描述语
源自于Casarett, Doull,s; Toxicology - The Basic Science of Poisons; Ed.2; 1980。
组别 描述语 人类致死的口服剂量。
(mg/kg)
1 Practically nontoxic >15 000
微毒
Slightly toxic 5 000 – 15 000
轻毒
2 Moderately toxic 500 - 5 000
有毒
3 Very toxic 50 – 500
很毒
4 Extremely toxic 5 – 50
极毒
5 Supertoxic <5
剧毒

d) 治疗剂量
治疗剂量的调查一般根据口服和注射数据。如果治疗剂量未知，可以使用相应的毒性
数据（根据公司程序重新计算）。级别数值和说明如下表所示。
组 包括剂量间隔(最小的治疗剂量)

1 >1000 mg
2 100-1000 mg
3 10-99 mg
4 1-9 mg
5 <1 mg
e) 限度
根据公司规程，计算出可接受擦拭限度。基于可接受量（ MACO）和产品接触面积，
计算出擦拭限度。
MACO
Limit 
Area
从擦拭限度的计算描述，可以明显看出，产品污染情况和产品接触表面积必须已知。应该评估不
同类别设备中的产品组合的情况。如果有一种物料的擦拭限度非常低，建议在另一个设备链中生产。
低擦拭限度一般要求严格的清洁过程，以及极低的分析方法检测限度。
Rating Group Descriptive terms Rationale

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数值组别 描述语 基本原理
1 High limit Most probably detectable on equipment by visual
高限度 evaluation
在设备上通过目测可以检测到
2 Moderately high limit Probably detectable on equipment by visual
中高限度 evaluation
在设备上通过目测评价可能检测到
3 Moderately low limit Possibly detectable on equipment by visual
中低限度 evaluation
在设备上通过目测评价就也许能检测到
4 Low limit Probably not detectable on equipment by visual
低限度 evaluation
在设备上通过目测评价就也许不能检测到
5 Very low limit Impossibly detectable on equipment by visual
非常低限度 evaluation
在设备上通过目测评价不能检测到
f)其他科学依据
也可以使用第6.4章a)-e)建议的其他科学依据。
6.5 最坏情况评估

按照设备分类（链/设备）和清洁类别（程序），对物料进行科学地形成矩阵图。类别
组合可以被视为一组。分类完成后，就可以开始 “最坏情况评估（WCR）”。每组至少有
一个最坏情况，并且要实施相应的清洁验证。可以使用 clean company 的评定程序。
a)评定程序
在一个最坏情况评定过程中，总结每个设备中每种产品的调查结果。经过清洁规程的
评估，发现有些物料的清洁规程很特殊，那么这类物质可以被分为一组（最坏情况是其
中一个）。
如果同一个清洁类别（链/设备）内的所有物质都要检测，那么每种物质的擦拭限度都
不一样。对于只检测“最坏情况”的组别，须遵守下文的策略。对于根据最坏情况得出的优
先顺序，一般采用下列方法论：
选择一般的，通用的残留限度
评估计算出的最低限度是否适用于所有物质。如果适用，这个擦拭限度应该作为具体
设备的一般通用限度。如果最低限度不适用，那么就评估第二最低限度，依此类推。
清洁过程的验证标准:
1. 对于使用通用擦拭限度的所有物料，要求对溶解性最低的物料使用所有清洁方法，并
检测结果。如果两个以上物料符合这个标准，那么根据经验确定更难清洁的物料。
2. 任何不在次“类别”内的物质，必须进行单独验证。
b)分类评估
最坏情况评定可以根据已经签署的方案，包括已经识别的评定方法与程序，进行实施。
可以使用在 6.4节的a)-f)中所展示的调查 (和可能包括方案或报告，来支持规定值的理论
基础)。每个设备类别(例如，烘干机)可以使用一个矩阵系统，如“清洁公司”设备链A的矩
阵表如下图。填写设备链A的一个正式规定值矩阵。在设备链A，总共辨识了四个清洁类
别。所有类别都在矩阵的栏中列出。

第 18 页/共 43 页
第 19 页/共 43 页
物质 清洁方法类别 a): 最难清洁 * b): 溶解度 c): 毒性 d): 治 疗 剂 e): 擦拭限度 f): 其它
量
物质 E III 2.3 1 4 3 4 NA
物质 F IV 2.2 1 2 4 4 NA
物质 C III 2.1 1 3 2 4 NA
物质 L III 1.9 1 3 3 4 NA
物质 O II 2.8 2 2 3 4 NA
物质 M II 2.5 2 2 3 3 NA
物质 P III 2.2 1 2 3 4 NA
物质 R I 1.6 2 3 3 4 NA
物质 T I 1.8 1 2 3 4 NA
* 每一个数字是操作人员与监督人员对不同问题回答的平均值。

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 最低的限度为22g/dm2(F物质)。但是由于其它物质的限度都在42μg/dm2 以上，所以一
般限度设定为40 μg/dm2。因此，物质F将根据第2号的标准(第6.5 节a)进行检测。检测每个
类别中在溶剂中溶解度最低的物质 (根据第1号的标准)。在这种情况下，三种物质将在40
g/dm2的限度下进行检测。从规定值得到的结果后面用数字展示。
Criterion for Clas Substance Swab Comments
validation s 物质 limit 意见
验证标准 类别 擦拭限度
1. General limit NA F 22 Tested due to lower limit than
通用限度 substance g/dm 2
general limit
物质 F 因为比通用限度低而测试
2. Worst Case in I: R 40
each class substance g/dm2
每类的最坏 物质 R
情况 II: Q 40
substance g/dm2
物质 Q
III: E 40
substance g/dm2
物质 E
IV: NA NA F substance only product, tested
at low limit
物质 F 是唯一在低限度测试过
的产品

万一第一优先考虑的物质不是常规生产出来的，那么就检测第二优先物质，以表明清
洁程序是对所有此类别中其它物质都适用的。最优先的物质在第一可能的情况下进行测
试。
通过对“Clean company”所有设备链进行最坏情况评定后，产生了20个最坏情况。 这大
大地少于没有最坏情况评估情况下的实际55例。但是，也多于6个，这归结于辨认了更多
的清洁分类，而不是每一个设备单元理想案例。然而，选择的清洁方法要适用于所有类
别的产品。
一般，最坏情况评估会根据评估的结果，将清洁验证项目所涉及的所有物料进行优先
顺序排列。建议执行合适的背景调查，审核后，附在验证方案或报告之后。
c) 重新评估
最坏情况评估也有变更。如果评估的条件发生变化，那么就需要进行重新评估。以下情
况需要进行重新评估：
清洁方法发生变更
工艺发生变化
产品变更或添加新产品
设备更换或添加新设备
重新评估以后，建议有一份正式的受控文件，包括一份最坏情况列表，以及所有的物
料/设备/方法的结果，和重新评估之前的最坏情况排列。

第 21 页/共 43 页
7.0 残留量确定
7.1 简介
本章节指导如何根据官方药政要求[1]、分析验证的实际要求[2]和经验，确定清洁过的
设备上的残留量。
本章节包括对清洁验证分析及取样方法的具体要求。并给出了更多关于取样方法的例
子，以及对分析方法的建议。此外，还推荐了几种定量残留量的公式。
鉴于可接受标准 (Mper)是一个经计算得出的数值（见可接受标准章节），代表设备清
洁度，但是设备上残留量 (M)是系统1的目标值，因此必须使用适当的方法来确定。原则
上，残留量可以通过两个步骤来确定：即取样和定量样品中的污染物。
因为设备的可接受清洁度的确定承担着影响产品质量的潜在风险，所以必须根据正确
的、科学的M值（和Mper,见可接受限度章节）来决定。因此确定M值的方法必须经过适
当地验证[1]。见第40页。方法的验证，至少要确定专属性、灵敏度和回收率。
验证时，可以在与设备表面类似的表面上撒一些期望的污染物，然后使污染物复原，
后用验证的分析方法分析。如果可以，至少取样方法和分析方法（作为一个链）的回收
率和灵敏度（定量限度-LOQ，或检测限度-LOD）应该同时一起验证。
[1]—该系统包括设备、清洁取样、分析方法和设备外需清洁的产品。
7.2 验证要求
总则
在第40页[2] 中，定义了验证分析方法的要求。根据第40页[2]不同验证要求的四种分析
方法（表1)。这个列表可以被视为典型的分析程序，然而偶尔的例外情况需要特别对待。
值得注意的是，表中没有列出耐用性，但是在分析程序的开发过程中适当考虑。
实际上，通常可以设计试验，以使相关验证特征如专属性，线性，范围，准确度和精
密度能被同时考虑，从而能提供一个完善的、全面的分析方法能力的知识。
分析方法的验证应该符合预先制定的可接受标准。这些标准记录在书面的总体策略或验证方案中。
然而每个需要验证的方法都应该有一个验证报告，汇总具体的结果。
杂质检测
分析方法类型： 鉴别 含量
定量 限度

特性：

准确度 - + - +

精密度

重现性 - + - +

中间精密度 - +1) - +1)

专属性2) + + + +

检测限 - -3) + -

定量限度 - + -
-

第 22 页/共 43 页
线性 - + - +

范围 - + - +
- 表示此特征一般不评价。
+ 表示此特征一般要评价。
1) 如果重现性已经完成，那么就不需要验证中间精确度。
2) 如果分析方法的专属性没有验证，那么可以通过其他辅助分析程序补偿。
3) 有些情况下需要。
在验证清洁验证的分析方法时，通常运用 “杂质检测”的要求。如果分析方法适用于多
种可能的可接受限度2，就有必要采用“杂质定量检测”，因此就有必要量化残留量的某种
范围。如果分析方法适用于某种特定的可接受限度3，那么可以使用“杂质限度检测”。
[2]—如测得的残留量M与可接受限度（5—750g/设备）进行比较，这种情况在分析方法
适用于几次变化后是可能的。
[3]—如测得的残留量M必须与Mper≤105g/设备比较。
在后文，重点说明针对某种清洁验证的分析方法验证的某些方面。具体内容请参见第
40页[2] 。
根据[2]，专属性是所有种类的分析方法的一个基本要求。在清洁验证中，可能会出现
不是所有的杂质都被辨识。重要的是要意识到，一种特定的方法可能不能检测到所有杂
质。应该执行相关研究定性未知杂质，并开发和验证适当的分析方法。然而这是一项相当
消耗时间的工作。
这种情况下，一种能检测出所有潜在杂质，而不是专用于检测一种杂质的的分析方法
更为适用。比如，确定只有非挥发性杂质出现，且表1中的验证要求都能满足（如，敏
感度），那么测定干燥残留的分析方法是一个适合的方法（专用于检测非挥发性杂质的
总量）。然后，对于生产后续产品的设备的可接受性，必须假设整个干性残留物包括最
坏情况杂质（毒性最大，活性最大等）。
有些情况下，几种方法的组合可以达到必要的专属性要求。
清洁验证研究完成以后，可以用通用分析方法进行日常检测一些验证的清洁规程清洁
的设备。这种做法的前提是，要在在验证研究过程中，证明这个非专属分析方法适用于
其旨在的用途。
如果可能，应该测定清洁验证中的取样方法和分析方法的杂质检测灵敏度。可以通过
在与设备表面等同的表面上（相同材料，相同抛光级别）添加各种已知量的杂质。用清
洁验证研究的取样方法和分析方法回收和分析杂质。将整个程序的结果与检测标准或第
40页[2] 定义的定量限比较。通过分析已知接近限度的样品来验证这个限度。
如果检测的数值低于LOQ，那么报告数值就用LOQ的数值（最坏情况方法）。比如，
如果LOQ是10mg/l, 检测到的空白是7mg/l且残留量为3mg/l，计算应该是：M= 10 - 10 = 0
mg/l（而不是M = 3 - 7 = - 4 mg/l）。因为得出的0 mg/l低于LOQ，那么这个样品的报告数
值应该是LOQ=10mg/l(而不是-4mg/l，也不是0mg/l)。
对于杂质的定量测定，一般 LOQ都是标准的 0.5倍（如，清洁验证的 Mper=可接受限度
的0.5倍）或更低。LOQ永远不能高于标准（Mper）。
以下章节概述三种LOQ/LOD的测定方法。

第 23 页/共 43 页
基于目测评价
目测评估可以用于非仪器的分析方法，但是也可能和仪器方法同时使用。这种方法通
常用于TLC。
基于信噪比方法
这 个方 法 适 用的 分析 方法 显示 基 线 噪音 （如 ， GC ， HPLC ） 。对 于评 估检 测限
（LOD），3到2:1之间的信噪比一般被认为是可以接受的，可接受定量限的特殊比例是
10：1(LOQ)。S/N值可以按照等式1和图1来计算。
公式 1: S/N = (2 H)/hn
H 峰离平均基线的高度。

hn 在 5 到 20 对折宽度范围之间的基线的最大偏差。

Figure 1


基于响应和斜率的标准偏差
检测限度可以用公式2来表示，量化限度可以用公式3来表示。
公式 2: LOD = (3.3 *  )/S
公式 3: LOQ = (10 *  )/S
 响应的标准偏差。

S 校正曲线的斜率。
此值可以通过例如分析适当数量的空白样本和计算响应的标准偏差得到时。
或者用含有在检测限度LOD或定量限度LOQ的范围内分析物样本的具体校正直线进行
研究。回归线的残留标准偏差或回归线的Y轴截距标准偏差可以作为标准偏差。
若可能，应当将取样与分析方法一道测定清洁验证杂质的检测回收率。这可通过例如
在与设备表面等同的表面上 (物料、抛光级别) 加不同已知的量的杂质来实现。随后用与
清洁验证研究中所使用相同的取样与分析方法来对杂志进行回收与分析。这个程序全部
的结果随后与表面实际量进行来比较。

第 24 页/共 43 页
 回收率通常在准确性测定时进行测定，并且应该报告为已知杂质量的%。
作为例子，定量杂质检测中回收率大于 90%是可以接受的。因此，对于清洁验证回收
率大于90%，就不需要考虑计算M的真值。在回收率小于90%时，必须包括M的计算(公
式4)，如果回收率小于50%，就应当忽略。
公式 4: M = Mres * 1/R
M 清洁后设备上残留量的真值。

Mres 残留的测定值(取样与分析测定)。

R 用%表示的回收率用 100 来除(例如，75 %：75/100 = 0.75)。

在表2验证要求中，根据[2] “杂质定量测试”-汇总了前面章节没有关注的要求。另外提
出了“接受标准”。所提出的“接受标准”仅仅作为例子。可以基于合理的科学理论基础建立
不同的“接受标准”。
注意，在清洁验证研究中应当把总结要求用于 “对杂质的定量测试”是非常重要的。当
预见在设备上残留量几个规格标准(=接受限度、=Mper)的分析方法，根据第0章节的“杂质
定量测试 ” 验证是通常应用的。在表 2 中，所预见的最低接受限度为 MperMin ，最高限度
MperMax。对于一个特殊的接受限度，通常“杂质限度测试”与相应的分析方法验证是足够的。

如果例外如一个特殊的接受限度， “ 定量杂质测试 ” 的验证会被采用，那么 MperMin =

MperMax = Mper。
为正如表2所描述的实验工作，样本可以加入恰当级别的杂质(如果有标准)，或另外与
另一已经很好建立的程序(没有标准可以利用)所得到的分析物真值相比较。
表 2: 验证要求
Experiments Possible Acceptance Criteria
实验 可能的可接受标准
准确度：
进行至少 9 个测试，至少 3 个浓度水平覆盖特定的范围 (例如，3 个浓度/每个分
析程序 3 次重复)。测定在样本中残留总量分析物(例如，重量/重量)。 报告：
 用回收百分比表示的准确度，或 90.00 - 110.00 %
 平均与接受限真值的差。 10.00 % (P = 95 %)
 置信区间。
精密度：
调查使用均匀，可信样本或(如果不可能)使用人工制作的样本。进行至少 9 个测
试，覆盖程序特定的范围 (例如，3 个浓度/每个 3 次重复)，或在 100%的测试浓度处
进行至少 6 次测定。
重现性(内部精确度) ：
在短时间间隔的同样操作条件下建立精确度。 报告：
 标准偏差(与 Srel 相互依赖) 见 Srel
 覆盖全部方法范围的全部相对标准偏差 10.00 %
 在一个浓度水平上的相对标准偏差 20.00 %
 置信区间。
中间精密度(可能包括耐用性，耐受性)
建立不同日期、不同分析人员、不同设备，并在方法参数变动后(耐用性，例如，

第 25 页/共 43 页
 溶液的稳定性，pH、流动相组成、流速、温度、柱等变动等)的精密度。其并不需要单独
地进行研究。可以应用实验设计(矩阵)。 报告：
 标准偏差(与相对标准偏差相互依赖) 见 Srel
 相对标准偏差 三倍的重现性的 Srel 或 10%重现
性中较大的
 置信区间。
专属性：
证明在其它杂质中分析物分辨的能力：
 测试含分析物与其它杂质的样本。得到分析物 特别接受偏差
阳性和正确的结果。
 测试没有分析物的样本。 阴性结果
 对于色谱方法，用有代表性的色谱图来记录 详细说明可接受峰的分离度
专属性。恰当地标识出每一个成分。
线性：
测量最少 5 个覆盖方法范围浓度(稀释标准储备液，或制备合成混合物 )。绘制浓
度信号函数图。评估该图：
 直观 线性
 统计(例如，用方差（ least squares）的方法得
到的回归线)
 相关系数 0.99000
 Y 轴截距 Confidence band (P=95 %)
contains 0
信心带(P =95 %)包括 0
 回归线斜率
 residual sum of squares
剩余平方和
范围：
确认分析方法所提供一个可接受的线性度、准确度与精密度在或处于指定的范围
的极端之内。 最小确定的范围：
 从报告水平到最高接受限度 MperMax 的 120%。 从最小定量限度 LOQ 或 80%的
清 洁 验 证 的 合 理 报 告 水 平 是 最 小 定 量 限 最低接受限度 MperMin 到 120%的
LOQ 。然而，报告水平必须在最低接受限度 最高接受限度 MperMax
MperMin 之下，并且应该低于或在 80% 最低接
受限度 MperMin。
7.3 取样方法
下面，展示一些取样方法的例子。根据一对一的原则，考虑选择最合适的方法。对于所
有的方法，取样点必须固定，以便能反映设备的实际污染情况。
淋洗、清洗溶剂取样
通常，原料药设备由几个清洗循环（运行）进行清洁。有时一些淋洗循环/运行（如，
淋洗出洗涤剂）可以遵循清洗循环。本章节将概述，根据日常清洁程序的最后淋洗中的
残留量，如何量化清洁过的设备上的残留量。
最后淋洗/最后沸腾取样
假设设备上的残留量和在最后清洗或淋洗溶剂中的残留量是等同的。这个假设是基于

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最坏情况考虑，就是说多一轮的清洗或淋洗（或任何反应）从设备上清洗下来的残留量
不会超过分析溶剂清洗出的残留量。
这种取样方法的优点是，溶剂能接触到整个设备设备，甚至是无法拆卸的很难够到的
地方(例如，密封、插槽、冷凝器、管路)。所以，如果适当地设计这个方法，可能最大程度
的给出设备中的残留量情况。
对于得到的定量溶剂样品（如1.1），样品中的残留量可以通过适当的分析方法来测定，然后根
据公式5计算出整个设备中的残留量。

公式 5:

M = V  (C - CB)

M 清洁过的设备上的残留量，以 mg 计。

V 最后淋洗或清洗溶剂的体积，以 L 计。

C 样本中杂质的浓度，以 mg/L 计。

CB 清洁或淋洗溶剂空白计以 mg/L。如果，在一次运行中取出几个样本，
全部运行中所有样本都可以使用一个相同溶剂的空白。
擦拭取样
在擦拭取样时，通常用规定的材料与方法(擦拭材料、溶剂、技术)擦拭已经清洁设备的
一个小区域。随后擦拭物（药签）经过提取，并用适当的分析方法对提取物进行测定。
然后将定量的残留样本扩张到整个设备上(见公式6)。
重要的是：
擦拭取样的验证是在相同的表面上(材料、光洁度、以 dm2计的面积 )执行的，并且使用
相同的材料取样。
选择的擦拭材料要既可以提取物料，又不影响残留物。
选择的取样点代表设备的最难清洁点。
复杂的原料药设备使用这种方法的缺点是，擦拭法可能擦不到很难接触的区域（如，
密封、槽、冷凝器、管道）。然而这些区域是测定残留量的关键区域。

Equation 6:
M=（1/WF）×（Ftot×∑（Mi/Fi）/N）=(1/WF)×(Ftot×∑((Ci-CBi)/Fi)/N
Ftot 整个设备的内表面，以 dm2 计。

Mi 第 i 号样本的残留量(例如，先前产品)，以 mg 计。

Ci 第 i 号样本的毛残留量，以 mg 计。

CBi 第 i 号样本的空白，以 mg 计。为了建立该空白，可以用相同的取样擦

拭方式的一个擦拭 (或几个擦拭)来提取污染表面的擦拭子。通常对于
所有 N 的取样擦拭子来说，可以用一个相同的空白。

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 Fi 第 i 次擦拭所擦拭的面积，计以 dm2。

N 擦拭样本的数量。

i 样本标识(实际数字从 1 到 N)。
例外的是，可以取样和分析第一批次后续产品（或另一空白批产品）中的杂质（前产
品）。分析方法通常使用色谱分析方法(例如，高效液相色谱HPLC、气相色谱GC、薄层色
谱 TLC)。
Stamps 邮戳法
这是种不常用的取样方法，在前物质的生产过程中 和清洁过程中 ，将 “ 硬币 ” （邮
戳）放在适当的取样点上。清洁完成后，分析硬币的污染情况。整个设备的污染情况可以
通过硬币的污染情况而推断计算出来。对于定量，可以先擦拭硬币，然后分析。
7.4 分析方法
任何一种取样方法（见第29页7.3节）分离出来的样品都必须用适当的分析方法进行分
析（如，HPLC, GC, TLC, 干燥残留，TOC，UV，滴定，导电性，Ph）。如第24页7.2节
描述的方法，通过适当的验证来记录方法的适用性。
如果适合，可以将分析方法组合。比如，蒸馏样品溶剂再用其他方法（如HPLC）分析
干燥残留物可以加强最终分析法方法的敏感度 106 。或者使用多种方法（如，滴定 ，
HPLC）可以保证所需的专属性。

8.0

清洁验证方案

起草人 (部门): ________________________ 日期:______

复核人 (部门): ________________________ 日期:______
审核人 (部门): ________________________ 日期:______
审核人 (部门): ________________________ 日期:______
审核人 (部门): ________________________ 日期:______

题目 :

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 方案编号：___________________________________________

方案签发日期：_______________________________________

相关清洁SOP与签发编号：_____________________________

目录
8.1 背景
8.2 目的
8.3 范围
8.4 职责
8.5 取样规程
8.6 检测规程
8.7 可接受标准
8.8 偏差

8.1 背景

加工完产品 Y (或产品组*)后，根据程序 XXX，对设备 X 进行日常清洁......

*If group of products describe rational for chosing this grouping strategy.
描述：设备
清洁方法
清洁剂
8.2 目的
这项研究的目的是证明，如果按照定义的清洁方法来清洁设备，在设备部件上前产品
残留量总是在建立的可接受标准范围内。
8.3 范围
每次清洁后要目测或化学评估设备以证明产品残留量（活性成份，中间体和 / 或赋形
剂）和清洁剂残留量（工艺中使用的溶剂除外）在可接受范围内。
根据此方案，检测和评估 Z*连续清洁（*Z:一般三次连续清洁是可接受的，然而，公
司必须确定此操作的数量充分）的三个样品来证明设备的清洁度。
为了证明清洁程序的有效性，所有在研究中得到的数据必须在本方案的第8.7节内所描
述的接受标准内。
书面报告评估获得数据和判断清洁过程的有效性。
在明确指明设备已经按照工艺转移 SOP第AAA号从验证部门得知是足够清洁前 (或在

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现场有描述的系统来保证设备不能使用)，该设备一定不能用来生产其它产品。

8.4 职责
完成本研究的有关职责如下(举例)：
日程安排：生产技术部、QA、QC和工程部
设备清洗：生产技术部
取样：QA
样品检测：QC
数据审核和验证批准：验证部门，生产技术部，QC，QA
8.5 取样程序
该指南第29页7.3节中，详细说明了如果从设备中转移擦拭和淋洗样品。
擦拭样品：
见附件设备取样图（这对于清楚地指明取样部位是重要的），擦拭取样应当根据擦拭
程序SOP第BBB号来进行(如果没有SOP，必须有文本说明对QA取样员的技术要求)。
擦拭取样位置如下：
产品残留样品：写明样品位置及编号
清洁剂样品：写明取样位置和编号
取样点应该是设备中的“最差点”，也就是最难清洁点，如果清洁不充分，设备中可能残
留产品。应该科学、理性地选择取样点。
淋洗样品：
应该根据SOPCCC, 取淋洗样品（或如果没有SOP，描述QA人员的取样过程）。应该详
细规定淋洗设备的液体体积（液体体积必须足够覆盖接触产品的设备的所有表面）。方
案应该规定淋洗样品的体积。在表1中，应该参引所有样品（擦拭与淋洗）的详细资料。
然而将样品送QC部门检测。任何相关的样品转移条件都要注意。
8.6 检测规程
淋洗样品的检测项目有：
- 根据分析方案，检测产品残留
- 根据分析方案，检测清洁剂残留。
擦拭样品的检测项目有：
-根据分析方法，检测产品残留
- 根据分析方法，检测清洁剂残留。
记录检测的定量和检测限度以及%回收率。
分析方案中应该包括一种计算将样品中的残留量折算成 100%。（如，如果分析验证
结果说明使用擦拭 /淋洗方法，只有 50%的活性 /清洁试剂被回收，那么每个样品回收
的活性 /清洁试剂的量应该乘以 2以得到 100%。
所有获得的数据都应附在验证文件后面并反馈到验证部门，验证部门需要确定可接受
标准的计算和符合情况，。
8.7 可接受标准

●必须按照规程XXX，目测检查和核实设备的清洁度:
目测设备清洁度： 签字(手签)：_______ 日期：_______
确认（QA）: ______ 日期：_______

●详细说明产品和清洁剂残留的擦拭/淋洗样品可接受标准以及引用的数据的依据。

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 （不同于产品残留量，清洁后的设备里不能有任何含量水平的洗涤剂（或用极高灵敏
度分析方法的结果非常低）。洗涤剂不参与生产工艺，只是便于清洁。所以清洁剂要易于
清除。否则，应该选用其他洗涤剂。）
请参考本指南的第5章计算可接受标准的例子。
另外，应该给出样品计算说明整个设备的活性成分 /清洁剂的残留水平是如何详细计
算的。
注意事项：
计算，核实和归档所有评估过设备的表面面积（可以在方案中插入图片说明取样点是
正确的）。
最坏情况样本残留值可以用来确定在设备上污染的最坏情况水平。(可以选择，确定最
坏情况擦拭水平以及所使用的限度。)
当记录的最坏情况结果小于测试方法的定量限，但是大于检测限时，在计算时应该按
照定量限进行。
当记录的最坏情况结果小于检测方法的检测限时，在计算时应该按照检测限进行。

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表 1 ：样本参照表
样本 测试用途 擦拭面积 总表面积 (cm2) 样本参考 签字 / 日期
擦拭样本 原料药 XXX
擦拭样本 清洁剂 XXX
擦拭样本 原料药 XXX
擦拭样本 清洁剂 XXX
擦拭样本 原料药 XXX
擦拭样本 清洁剂 XXX
擦拭样本 原料药 XXX
擦拭样本 清洁剂 XXX
样本 测试用途 样品体积 淋洗液总体积 样本参考 签字 / 日期
淋洗样本 1 原料药
淋洗样本 1 清洁剂

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8.8与方案的偏差
请说明是否有预计的/意外的*偏差出现在整个验证方案执行过程中。
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
Signed: __________________
Verified: _________________
(*请适当删除，如果没有偏差，请删除全部)

9.0 验证问题
备 注 ： 在 该 问 题 和 回 答 章 节 的 参 考 书 目 可 参 考 the Cleaning Validation Guideline of
CEFIC APIC, published on September 6, 1999. (See [1] – page 53 - for reference.)
问题 1：公司什么时候应该验证 /再验证清洗程序？何时无需验证？
建议 :参考第7.0与10.0节。
公司必须分别的看待每种情况，并确定是否有验证的需要。第7.0章节提供基础的模式，
可以作为评估的一个起点。
是否需要重新验证清洁程序取决于变更控制的参数-见第10.0章。如果使用日常核实程
序，应该确保程序受控。
公司根据变异情况（如，人工程序等）考虑定期重新验证清洗方法。
问题 2：何时适合使用前瞻性、同步性或回顾性验证？
建议 :参考第9.0节
药政当局不接受清洁方法的回顾性验证。前瞻性验证是理想的验证方法。
In situations where very few runs are manufactured in any given period and/or a business
decision has been taken to release the next material manufactured after cleaning based on a
high level of testing of the equipment (i.e. Validation level,) concurrent release of material may
take place.
如果在特定期间内，生产运行较少，和/或，已经决定在高水平的设备测试 (例如，验证
水平)清洁后，给下一个物料制造放行，的状况下，可以采用同步物料放行。
问题 3: 清洁验证后，需要那种检测水平？
建议 : 见第8.6章节
依不同情况而定。典型的做法是，公司实施目测检测，根据要求取淋洗样本。
清洁验证完成后，一种有效的，科学的，成本低的监控清洗的有效性的方法如下所示：
1.)目测设备的清洁度。只有目测结果满意后，才能进行下一步。
2.)取淋洗和/或擦拭样品（通常要求取一公升的淋洗液体）。
3.)使用旋转蒸发仪，将烧瓶中的500ml样品蒸干，测干燥残留。这个检验方法不但覆盖无
机盐，已知或未知有机产品也测定总的残留量。（对于烘干设备，这项检测可以忽略。因
为这种情况下，API或中间体的纯度比较高，一般没有副产品，降解物等生成。）
4.)如果结果符合规格标准，进行特定的(色谱分析)技术。开始-薄层色谱TLC限度测试(廉
价并快速验证，宽检测范围 -紫外UV，以及具体的衍生-如果这些技术组合，对于潜在存
在于样本中不同的杂质，方法是非常专属的。应用2个样品：最后淋洗液(查看所有潜在

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残留)，淋洗液体(寻找残留)，以及二个标准：其一在已经接受限度的浓度上检查残留产
品，以及标准的1:2稀释。如果在淋洗液中主斑点比标准强度低，设备是干净的。第二个
标准是用来检测确认。
5.) 如果TLC不是适当的技术，转换成HPLC或GC。
问题 4:在清洁验证中，需要关注哪些关键参数？
建议 : 要更详细请见第8.2章节
重要的是，结合需要清除的产品残留，清洁试剂和清洁技术，详细评价设备的设计。
也可以包括清洁方法的波动性和再现性。
问题 5: 清洁程序的验证需要运行多少次清洁？
建议：参考第 9.0 节。
验证项目一般包括三次成功的连续的重复。然而，公司应该分别评估每种情况。
问题 6: 在分析结果显示是设备清洁的之前，是否可以继续使用要被验证的清洁程序？
建议：药政当局不接受这样的方式。
问题 7: 公司是否需要验证清洁前的脏设备允许保持的最长时间？
建议 :公司应该有SOP规定，生产结束后应立即执行清洁。这种特定情况应该经过验证。
然而，如果由于某种原因，不能立即执行清洁，公司应该考虑时间长短对设备上沉淀的
物料的影响。也可能“分组”或“分类”产品，并验证最坏情况。
问题 8:公司是否有必要验证设备链清洁后到使用前的最大间隔时间？
建议 :公司应该有SOP保证设备链在清洗后得到充分保护，不受任何污染，如保证设备全
面覆盖，防尘等。
如果公司认为，设备清洁后有被污染的风险，验证要考虑这些风险。
问题 9: 如果设备不被经常使用，是否有必要建立清洁的时间范围？
建议 : 请参考对问题8的建议。
问题 10: 末次用水淋洗后，允许的最长闲置时间为多少？
建议 :设备清洁后，设备不能带水放置。因为清洁程序的最后一步包括用溶剂烘干或氮气
冲洗，因此要保证不能有让微生物滋生的机会。
问题 11:是否可能由于设备随着时间过去而可能发生变坏，因此原来的的验证结果就无
效了？
建议 : 制造/化学行业设备的材料的标准很高。然而，应该评估使用的设备材料的耐用性。
应该考虑对清洁有影响的任何因素和设备表面粗糙的可能性。
在验证后，作为这个过程的一部份，公司应当使用确认方法对分析得到数据进行监控。
问题 12: 如果公司验证过最坏情况（分组或分类），是否有必要验证“稍好”的最坏情况？
建议 :在给产品分类和确定验证的最坏情况时，公司应该确定需验证的最坏情况是否适
合日常生产。由于操作原因，对于某些产品，验证一个要求 “稍宽”的清洁验证可能更有
益处。
问题 13:对于没有降解产物的专用车间，是否需要验证？
建议 : 见第7.0章节
公司应当单独考虑每一种情况并验证是否存在潜在污染。在上述的情况下，其可能不需
要。然而，应当考虑全面清洁前的运行次数。
问题 14:是否清洁验证应当作为开发项目的一个部份？
建议 : ICH没有要求在开发阶段实施清洁验证，但应当考虑下列问题：
在开发产品使用商业制造用设备后经过清洁，在重新使用前恰当核实设备的清洁度是必
要的。
当产品变成有商业价值时，产品清洁程序开发应当在开发阶段进行验证。

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问题 15: 在验证程序中是否有必要包括微生物测试/外观？
建议 : 参考第8.1节。
是的。如果后续产品需要有一个低的微生物负载，同样也取决于所使用的清洁剂，如果
后续产品有任何的微生物污染的风险(例如，如果水用于最后的清洁)。
问题 16: 在清洁验证研究中应当使用哪种分析方法 (是否仅仅高效液相色谱测试可以接
受?)，以及这些方法的验证程度多大？
建议 : Ref. Section 7.0 of this “Guidance on Aspects Document”
任何适合于预期使用的分析方法都可以使用。在清洁验证研究中，一般进行限度测试 ，
其结果比验证要求要松。(在ICH-Q2A与Q2B中描述)。
然而，如果公司决定验证分析方法，测定在某些范围残留的适用性 (例如，衰减曲线，
来证明在在加工过程中用由每个清洁步骤所组成的规定清洁程序进行的清洁是成功的 )，
同时验证要求也比较松，例如，要求的线性度与准确性可以建立在典型的原料药放行测
试方法的验证比较上。
问题 17: 是否需要在擦拭样品和淋洗样品被批准之后，才能使用设备生产？
在清洁检验研究期间，建议等所有计划的检测完成之后，再放行设备用于进一步使用
（如果检测失败，有能力执行调查）。日常操作中（验证完成后），设备的放行取决于
检测的结果（核实，检测的监控状态）。公司内部应该定义使用未放行设备的责任和条
件。

10.0 References 参考书目

Bracketing and Worst Case Rating 分类和最坏情况评估
1. USP 24, The United States Pharmacopoeia, United States Pharmacopeial
Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852.
2. Casarett and Doull; .Toxicology - The Basic Science of Poisons.; Macmillan
Publishing Co, Inc. New York, Ed.2; 1980.
3. William E. Hall, Ph.D., Hall & Associates, Validation of Cleaning Processes for
Bulk Pharmaceutical Chemical Processes, Journal of Validation Technology.
Determination of the Amount of Residue 残留量确定
1. PIC PH I/96, in .Pharm. Ind. 58, Nr. 4 (1996); Draft API GMP Guide, PIC, Geneva
September .97; Guide to Inspections Validation of Cleaning Processes, FDA, 93;
Draft Guidance for Industry Manufacturing, Processing, or Holding API, FDA, April
98.
2. Validation of Analytical Procedures: Q2A, Definitions and Terminology, ICH,
October 1994; Q2B, Methodology, ICH, November 1996.
Validation Questions 验证问题
1. Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Manufacturing Plants,
CEFIC-APIC, September 6, 1999.

11.0 Glossary 术语
Ai Area for the tested piece of equipment # i.

所检测的第 i 号设备部件面积。

CO True (measured) total quantity of substance (possible carryover) on the

第 35 页/共 43 页
 cleaned surface in contact with the product, calculated from results of
swab tests.

由擦拭检测计算出的，洁净的、与产品接触的设备表面上，某种物质
（可能带入的）的真实（经过测量）总数量。

CONC Concentration (kg/kg or ppm) of “previous” substance in the next batch.

Based on MACO calculated from therapeutic doses and/or tox data.
“前”物质在后续批次中的浓度(kg/kg 或 ppm)。由治疗剂量和/或毒理
数据计算出最大允许带入量（MACO ），然后计算出污染物质的可
接受浓度

LD50 Lethal Dose 50 in g/kg animal. The identification of the animal (mouse,
rat etc.) and the way of entry (IV, oral etc.) is important.

以 g/kg 计量的动物至死量 50。重要的是动物辨别(大鼠、小鼠等)和给

药方式(静脉、口服等)。

LOD Limit of detection.

最小检测限度。

LOQ Limit of quantification.

最小定量限度。

mi Quantity, in g/dm2, for each swab per area of swabbed surface (normally
1 dm2)

单位擦拭面积内的一次擦拭的数量，以g/dm2 计。

MACO Maximum Allowable Carryover: acceptable transferred amount from the

investigated product (“previous”)

最大允许带入量：验证研究的产品（“前”物质）的可接受转移量

MACOppm Maximum Allowable Carryover: acceptable transferred amount from the

investigated product (“previous”). Calculated from general ppm limit.

最大允许带入量：验证研究产品 (“ 前产品，previous”) 的可接受转移

量。由一般限度 ppm 计算得出的。

MAXCONC General limit for maximum allowed concentration (kg/kg or ppm) of

“previous” substance in the next batch.
“前”物质在后续批次中的最大允许浓度的一般限度(kg/kg 或 ppm)。

第 36 页/共 43 页
 MBS Minimum batch size for the next product(s) (where MACO can end up).

后续产品最小的批量(最大允许带入的结果)。

NOEL No Observable Effect Level

无明显影响水平。

Rinsing cycle Sometimes rinsing cycles/runs may follow the washing cycles. The
rinsing cycles may be part of the routine cleaning procedure (e.g. to rinse
淋洗循环
out the washing solvent) or may be used for sampling purposes (e.g.
rinsing with water after washing with detergents). Rinsing cycles that are
not part of the routine cleaning procedure may be used for enhanced
sampling during the cleaning validation exercise.

有时淋洗循环/运行可能在清洗循环后。淋洗循环可能是日常清洁程
序的的一个部份(例如，淋洗掉清洗溶剂 )，或在取样中使用(例如，
在用洗涤剂清洗后用水淋洗 )。淋洗循环不是日常清洁程序的一个部
份，可以在清洁验证操作中加强取样。

SF Safety factor.

安全因子。

Srel Relative standard deviation, coefficient of variation.

相对标准偏差，变异因数。

TDDnext Standard therapeutic dose of the daily dose for the next product

后续产品的治疗每日药量。

TDDpervious Standard therapeutic dose of the investigated product (in the same dosage
form as TDDnext)

研究产品的标准治疗每日药量(与 TDDnext 相同剂型)

Washing cycle Usually the API equipment will be washed through with several portions
of solvent one after the other by the same repeated process. One cleaning
process repetition with one of these portions is termed washing cycle
(run).

通常原料药设备通过几种溶剂一个接一个地用相同的重复过程清洗。
重复进行一个清洁过程称为清洗循环(运行)。
12.0 Copyright and Disclaimer

All documents and information contained in this guidance document are the property of the

第 37 页/共 43 页
Active Pharmaceutical Ingredients Committee. Users of this document may use information
contained therein only for personal use. No other use, including reproduction, retransmission or
editing, may be made without the prior written permission of the Active Pharmaceutical
Ingredients Committee*.

所有文件与本指南文件中信息是原料药委员会的财产。本文件用户可以作为个人使用在
此的信息。在事前没有得到原料药委员会*的书面批准，不能用于其它，包括复制、转播
或编辑的用途。

We have tried to make the information on or linked to this paper as accurate and useful as
possible. However, we can take no responsibility for misinterpretations of the information
contained in it.

我们设法将这些本文件信息或相关尽可能同样准确和有用。然而，我们不承担误解信息
责任。

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