ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA Y – NGÀNH DƯỢC

BỘ MÔN QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

Đề tài
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ & TÍNH AN TOÀN CỦA LAMIVUDINE &
ENTECAVIR TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN CẤP LIÊN QUAN ĐẾN
NHIỄM HBV MẠN TÍNH, CÓ HOẶC KHÔNG CÓ SUY GAN CẤP

LỚP D2016 – NHÓM 6

TP. Hồ Chí Minh, tháng 05 năm 2019

 ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA Y – NGÀNH DƯỢC

BỘ MÔN QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

Đề tài
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ & TÍNH AN TOÀN CỦA LAMIVUDINE &
ENTECAVIR TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN CẤP LIÊN QUAN ĐẾN
NHIỄM HBV MẠN TÍNH, CÓ HOẶC KHÔNG CÓ SUY GAN CẤP

Thông tin giảng viên hướng dẫn

Tên và Học vị: Thạc sĩ-Dược sĩ Nguyễn Thị Hà

Chuyên môn: Quản lý & Cung ứng thuốc

Số điện thoại: 0974367991

Email: hongha3008@gmail.com

Danh sách sinh viên trong nhóm làm báo cáo

STT MSSV Họ và Tên Liên hệ qua email

1 1657204008 Đỗ Hoàng Hân dhhan.duoc2016@medvnu.edu.vn

2 1657204009 Nguyễn Nhân Hậu nnhau.duoc2016@medvnu.edu.vn
3 1657204014 Nguyễn Thị Bích Ngọc ntbngoc.duoc2016@medvnu.edu.vn
4 1657204019 Cao Lý Tấn Thông cltthong.duoc2016@medvnu.edu.vn
5 1657204125 Phạm Tú Uyên ptuyen.duoc2016@medvnu.edu.vn

ii
 ĐÁNH GIÁ CỦA GIẢNG VIÊN

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

iii
Mục lục

DANH MỤC BẢNG ...........................................................................................................................1

LỜI CẢM ƠN .....................................................................................................................................2

Chương 1. TỔNG QUAN ..................................................................................................................3

1.1. BỐI CẢNH ............................................................................................................................3

1.2. DỮ LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP ............................................................................................3

1.3. KẾT QUẢ ..............................................................................................................................3

1.4. KẾT LUẬN............................................................................................................................3

Chương 2. BỐI CẢNH .......................................................................................................................4

Chương 3. DỮ LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP.....................................................................................5

3.1. TIÊU CHÍ LỰA CHỌN .........................................................................................................5

3.2. CHIẾN LƯỢC TÌM KIẾM VÀ LỰA CHỌN NGHIÊN CỨU ..............................................5

3.3. TIÊU CHÍ LOẠI TRỪ VÀ LỰA CHỌN BỆNH NHÂN TRONG CÁC NGHIÊN CỨU ......6

3.4. KHAI THÁC DỮ LIỆU VÀ ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG PHƯƠNG PHÁP.....................6

3.5. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ .........................................................................................................7

Chương 4. KẾT QUẢ.........................................................................................................................8

4.1. NGHIỆM THU CHIẾN LƯỢC TÌM KIẾM CÁC NGHIÊN CỨU ĐỦ TIÊU CHUẨN ........8

4.2. CHỈ TIÊU CHÍNH: TỈ LỆ TỬ VONG .................................................................................11

4.3. CHỈ TIÊU PHỤ ....................................................................................................................12

Chương 5. KẾT LUẬN ....................................................................................................................14

5.1. VỀ TÍNH HIỆU QUẢ .........................................................................................................14

5.2. VỀ TÍNH AN TOÀN ..........................................................................................................14

TÀI LIỆU THAM KHẢO ...............................................................................................................15

iv
DANH MỤC BẢNG

Bảng 1. Đặc điểm của từng nghiên cứu ...............................................................................................9

Bảng 2. Đánh giá chất lượng các nghiên cứu thuần tập bằng thang đo NOS ....................................11

1
LỜI CẢM ƠN

Nhóm chúng em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến cô đã tạo điều kiện để chúng em tiếp cận,
nghiên cứu và cách trình bày của một khóa luận tốt nghiệp thông qua bài báo cáo giữa kỳ. Đây là cơ
hội để chúng em được học hỏi, và chuẩn bị cho những thử thách lớn hơn trong quá trình học tập.

Trong quá trình thực hiện bài báo cáo, chúng em tập ứng dụng những bài học trên giảng đường.
Qua dịp làm báo cáo này, chúng em nhận ra rằng bản thân còn phải học hỏi thêm rất nhiều thứ. Một
lần nữa, chúng em chân thành cảm ơn cô đã tạo điều kiện để chúng em học hỏi theo một phương
thức mới.

Trong quá trình làm việc không thể trách khỏi những thiếu sót, nhóm chúng em rất mong nhận được
những ý kiến đóng góp quý báu của cô để khắc phục những điểm yếu của bản thân.

Sau cùng, chúng em mến chúc cô dồi dào sức khỏe, luôn nhiệt huyết trong giảng dạy và nghiên cứu.

NHÓM SINH VIÊN

2
Chương 1. TỔNG QUAN

1.1. BỐI CẢNH

Các dẫn chất của nucleotid được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân viêm gan cấp tính nặng do
nhiễm HBV mạn tính có hoặc không có suy gan cấp. Tuy nhiên, tác dụng hiệu quả và tính an toàn
khi điều trị của Lamivudine (LAM) và Entercavir (ETV) còn chưa rõ ràng [1, 2].

1.2. DỮ LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP

Xem xét các nghiên cứu lâm sàng và nghiên cứu thuần tập đã đánh giá kết quả của LAM hoặc ETV
trong điều trị bệnh nhân bị viêm gan cấp tính nặng do nhiễm HBV mạn tính có hoặc không có suy
gan cấp. Trích xuất dữ liệu bằng công cụ MeSH của Pubmed. Các nghiên cứu phải đáp ứng các yêu
cầu: (1) tiêu chí lựa chọn và loại trừ bệnh nhân hợp lý; (2) điều trị bằng các thuốc dẫn chất của
nucleotid đường uống: LAM hoặc ETV; (3) có đánh giá các kết quả lâm sàng. Chất lượng của các
nghiên cứu thuần tập được đánh giá bằng thang đo Newcastle-Ottawa (NOS), trong đó điểm số từ
1-3 là chất lượng thấp; 4-6 là chất lượng trung bình và 7-9 là chất lượng cao. Tất cả các nghiên cứu
được lựa chọn phải có điểm NOS ≥ 7.

1.3. KẾT QUẢ

Nghiệm thu lại chiến lược tìm kiếm, kèm theo là các trị số ở mức cơ sở của những bệnh nhân trong
các nghiên cứu. Chỉ tiêu chính của nghiên cứu là tỉ lệ tử vong: (1) giữa bệnh nhân sử dụng ETV và
LAM cả dài hạn lẫn ngắn hạn là tương đương. Tuy nhiên, lựa chọn điều trị bằng ETV cho thấy kết
quả đáp ứng virus học tốt hơn LAM. (2) tỉ lệ tử vong ngắn hạn là tương đương giữa nhóm ETV và
LAM đối với ACLF liên quan đến HBV. Tuy nhiên, đối với tỷ lệ tử vong lâu dài, nhóm ETV thể
hiện kết quả thuận lợi hơn đáng kể so với LAM. Chỉ tiêu phụ gồm: (1) đáp ứng virus; (2) đáp ứng
sinh hóa; (3) tái phát bệnh ACLF; (4) độ an toàn của thuốc.

1.4. KẾT LUẬN

Sự bùng phát virus ở bệnh nhân nhóm ETV thấp hơn đáng kể so với bệnh nhân nhóm LAM.

Cả hai thuốc đều cho thấy mức độ dung nạp tốt và không có trường hợp nào mắc phải các tác dụng
phụ nghiêm trọng.

Từ khóa: lamivudine, entecavir, viêm gan siêu vi B, suy gan cấp tính, tổng quan hệ thống & phân
tích gộp

3
Chương 2. BỐI CẢNH

Virus viêm gan B (HBV) là một mầm bệnh phổ biến, là mối quan tâm sức khỏe hàng đầu vì gây ra
gánh nặng sức khỏe đáng kể. Ước tính có khoảng 350-400 triệu bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính
trên toàn thế giới và có khoảng 1 triệu ca tử vong hằng năm [3]. Các biểu hiện lâm sàng của nhiễm
HBV mạn tính có phạm vi rất rộng, từ thể tiềm ẩn không xuất hiện triệu chứng đến viêm gan mạn
tính, xơ gan hay thậm chí là ung thư biểu mô gan (HCC) [1, 4]. Có khoảng 20-30% bệnh nhân viêm
gan B mạn tính bị xơ gan và ung thư biểu mô gan. Một số bệnh nhân có thể gặp phải tình trạng
viêm gan cấp tính (AE) nặng (đặc trưng bởi nồng độ cao của men alanin aminotransferase – ALT
trong máu và vàng da) [2, 4]. AE có xác suất tích lũy từ 15- 37% sau thời gian theo dõi 4 năm; có
thể tiến triển thành suy gan cấp-mãn tính (ACLF), với tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong cao mặc dù
điều trị, can thiệp tích cực. Ghép gan được coi là phương pháp điều trị hàng đầu có khả năng chữa
bệnh cho hầu hết các bệnh nhân mắc ACLF [1]; tuy nhiên còn bị hạn chế bởi nhiều yếu tố, mà quan
trọng nhất là không đủ kinh phí cho các chương trình ghép gan miễn phí.

Sự sao chép virus nhanh liên quan đến tiến triển liên tục của các bệnh về gan. May mắn là các dẫn
chất nucleotide hoặc nucleoside (NA) có thể ức chế DNA của virus [1], giảm thiểu tình trạng chết tế
bào gan, do đó hỗ trợ ngăn ngừa các biến chứng suy đa tạng mất bù. Vì tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử
vong cao nên hầu hết các phác đồ mẫu đều đề nghị: sớm bắt đầu điều trị với NA đường uống ở bệnh
nhân viêm gan cấp tính nặng do nhiễm HBV mạn tính kèm theo suy gan cấp. Dù vậy, kết quả điều
trị chưa cải thiện tỷ lệ tử vong ngắn hạn [4].

Lamivudin (LAM), là thuốc NA được phê duyệt đầu tiên, được sử dụng rộng rãi để điều trị nhiễm
HBV mạn tính [2]. Tuy nhiên tỷ lệ kháng thuốc của LAM cao, do bộ gen của virus rất đơn giản nên
dễ đột biến kháng thuốc. Tỷ lệ kháng tích lũy LAM lên tới 70% khi sử dụng 5 năm. So với LAM,
Entercavir (ETV) là thuốc NA có hoạt tính mạnh và có tỷ lệ kháng tích lũy thấp, ước tính chỉ 1,2%
khi sử dụng trong 5 năm [3]. Hiệu quả của LAM so với ETV trong điều trị bệnh nhân nhiễm HBV
mạn tính có AE và ACLF vẫn chưa rõ ràng. Do đó, nhóm chúng em tiến hành đánh giá dữ liệu hệ
thống và phân tích gộp (systematic review & meta-analysis).

4
Chương 3. DỮ LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP

3.1. TIÊU CHÍ LỰA CHỌN

Xem xét các nghiên cứu lâm sàng và nghiên cứu thuần tập đã đánh giá kết quả của LAM hoặc ETV
trong điều trị bệnh nhân bị viêm gan cấp tính nặng do nhiễm HBV mạn tính có hoặc không có suy
gan cấp.

Các nghiên cứu phải đáp ứng được các yêu cầu sau:

(1) Tiêu chí lựa chọn và loại trừ bệnh nhân hợp lý.

(2) Điều trị bằng các thuốc dẫn chất của nucleotid đường uống: LAM hoặc ETV.

(3) Có đánh giá các kết quả lâm sàng.

Các nghiên cứu sẽ bị loại trừ nếu có bất kì tiêu chí nào sau đây:

(1) Nghiên cứu chỉ đề cập đến 1 nhóm thuốc; không có nhóm so sánh giữa LAM và ETV.

(2) Các dữ liệu lâm sàng trong báo cáo không rõ ràng, không đầy đủ.

(3) Các nhóm bệnh nhân được lựa chọn có sự trùng lặp giữa các nghiên cứu.

3.2. CHIẾN LƯỢC TÌM KIẾM VÀ LỰA CHỌN NGHIÊN CỨU

3.2.1. Cơ sở dữ liệu

PubMed. Tìm kiếm bằng công cụ MeSH và bài báo phải có tài liệu toàn văn miễn phí.

3.2.2. Thuật toán tìm kiếm

(("Hepatitis B, Chronic/drug therapy"[Mesh] OR "Hepatitis B, Chronic/therapy"[Mesh]) AND

("Lamivudine/adverse effects"[Mesh] OR "Lamivudine/therapeutic use"[Mesh])) AND
"entecavir"[Supplementary Concept] AND ("2014/05/12"[PDat] : "2019/05/10"[PDat])

3.2.3. Ngôn ngữ của nghiên cứu

Phải là tiếng anh.

3.2.4. Giới hạn thời gian

Trong thời gian từ tháng 05-2004 đến tháng 05-2019.

3.2.5. Tài liệu bổ sung

Một vài nghiên cứu bổ sung được lấy từ phần tham khảo của các tài liệu liên quan.

5
3.3. TIÊU CHÍ LOẠI TRỪ VÀ LỰA CHỌN BỆNH NHÂN TRONG CÁC NGHIÊN CỨU
3.3.1. Tiêu chí lựa chọn

(1) Bệnh nhân trưởng thành có tiền sử nhiễm HBV mạn tính là những người có kháng nguyên
bề mặt viêm gan B (HbsAg) trong huyết thanh dương tính trong ít nhất 6 tháng;

(2) DNA HBV > 103 bản sao/mL;

(3) Viêm gan cấp tính (AE): là sự gia tăng nồng độ men alanin aminotransferase (ALT) huyết
thanh lên cao hơn 5 lần giới hạn trên mức bình thường, vàng da hoặc là thời gian
prothrombin kéo dài.

(4) Suy gan cấp (ALF): Theo Hiệp hội Nghiên cứu Gan Châu Á (APASL), được coi là một tổn
thương gan cấp tính có các biểu hiện như: vàng da (bilirubin huyết thanh, ≥ 5 mg/dL; 85
mmol/L); rối loạn đông máu (INR ≥ 1,5 hoặc hoạt động prothrombin < 40%) phức tạp trong
vòng 4 tuần ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính được chẩn đoán hoặc không được chẩn
đoán trước đó hoặc bệnh nhân bị xơ gan [4, 5];

(5) Nghiên cứu được thiết kế có 2 nhóm: nhóm LAM với liều dùng 100 mg/ngày và nhóm ETV
với liều dùng 0.5 mg/ngày [1-5].

3.3.2. Tiêu chí loại trừ

(1) Nhiễm đồng thời siêu vi B với virut viêm gan A, C, D hoặc E, virut miễn dịch ở người và các
loại khác;

(2) Các nguyên nhân khác gây suy gan mạn tính, như chấn thương gan do thuốc, bệnh gan tự
miễn, bệnh gan do rượu và bệnh chuyển hóa do di truyền;

(3) Khối u ác tính và dị thường máu nghiêm trọng;

(4) Vàng da do các bệnh tắc nghẽn hoặc tan máu;

(5) Thời gian prothrombin kéo dài gây ra bởi các bệnh hệ thống máu;

(6) Tiếp nhận điều trị bằng thuốc kháng virus trong quá trình đăng ký nghiên cứu hoặc 6 tháng
trước khi nghiên cứu.

3.4. KHAI THÁC DỮ LIỆU VÀ ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG PHƯƠNG PHÁP

Hai thành viên trong nhóm đã đánh giá các nghiên cứu thuần tập về trích xuất dữ liệu độc lập của
bệnh nhân, tiêu chí lựa chọn và loại trừ, thông số kết quả và an toàn. Các lựa chọn được ghi lại bởi
cả hai và được so sánh với nhau, khi có những bất đồng, sai khác trong các lựa chọn, họ thảo luận
với nhau và đưa ra ý kiến thống nhất.

6
Chất lượng của các nghiên cứu thuần tập được đánh giá bằng thang đo Newcastle-Ottawa (NOS),
trong đó điểm số từ 1-3 là chất lượng thấp; 4-6 là chất lượng trung bình và 7-9 là chất lượng cao.
Tất cả các nghiên cứu được lựa chọn phải có điểm NOS ≥ 7 [4].

3.5. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ

Chỉ tiêu chính của nghiên cứu này là tỷ lệ tử vong ngắn hạn và dài hạn. Trong đó:

 Tỷ lệ tử vong ngắn hạn là tử vong vì bất kì nguyên nhân nào trong vòng 4 tháng kể từ khi
nhập viện.
 Tỷ lệ tử vong dài hạn được xác định là tử vong sau 4 tháng.

Các chỉ tiêu phụ bao gồm: các phản ứng virus học, phản ứng sinh hóa, tái phát ACLF và độ an toàn
khi dùng thuốc.

7
Chương 4. KẾT QUẢ

4.1. NGHIỆM THU CHIẾN LƯỢC TÌM KIẾM CÁC NGHIÊN CỨU ĐỦ TIÊU CHUẨN

Chiến lược tìm kiếm ban đầu mang lại 111 nghiên cứu, trong đó 93 không đủ điều kiện theo các
tiêu chí được sử dụng để sàng lọc tiêu đề và tóm tắt. Trong số 18 tài liệu nghiên cứu còn lại, có 4 tài
liệu chỉ có tóm tắt mà không có toàn văn, 9 tài liệu là bài đánh giá nên bị loại bỏ.

5 tài liệu nghiên cứu đủ điều kiện được đưa vào phân tích này bao gồm 3 nghiên cứu thuần tập hồi
cứu, 1 nghiên cứu thuần tập tiền cứu và 1 nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng.

5 nghiên cứu được công bố từ 2014 đến 2017, với cỡ mẫu từ 65 đến 322 bệnh nhân.

Liều NA uống giống nhau trong tất cả các nghiên cứu (LAM - 100mg mỗi ngày hoặc ETV - 0,5mg
mỗi ngày).

Trong tất cả các nghiên cứu, một số thông số lâm sàng được đánh giá ở mức cơ bản và thời gian
theo dõi dao động trong khoảng từ 8 đến 240 tuần. Tất cả các nghiên cứu đã được xuất bản bằng
tiếng Anh, với các văn bản toàn văn có sẵn miễn phí.

Bảng 2 cho thấy chất lượng phương pháp luận của tất cả các nghiên cứu đoàn hệ quan sát được
đánh giá bằng cách sử dụng điểm NOS; tất cả các nghiên cứu đều đạt điểm ≥7.

8
 Bảng 1. Đặc điểm của từng nghiên cứu

Tài Số bệnh Bilirubin cơ Liều

Loại Tiêu chí lựa chọn Tuổi Chỉ số sinh hóa Kết quả
liệu nhân sở dùng
 HBeAg dương tính
L: 35,4%
Trong 447 bệnh nhân không mắc ACLF,
 18-70 tuổi; L: 168
E: 52,9%
 Tỉ lệ % xơ gan 10/161 (6,21%) bệnh nhân được điều trị
Lil et Thuần tập  HBsAg dương tính > 6 tháng; E: 143 L: 46 ± 10.2 L: 337,0 ± 139 L: 100
L: 28,2%
al hồi cứu E: 43.3 ± 10.5 E: 308,1 ± 124 E: 0,5 bằng ETV và 15/286 (5,24%) được điều trị
 HBV-DNA > 500 bản sao/mL. E: 42,9%
Tổng: 311
 MELD bằng LAM đã chết trong vòng 8 tuần.
E: 27,94 +- 3,45
L: 26, 94 +- 3,57
 HBeAg dương tính
L: 64%
Trong 48 tuần đã chết hoặc phải ghép gan
 HBsAg dương tính ≥ 6 tháng; E: 70%
L: 28
 Tỉ lệ % xơ gan LAM: 14,3%, ETV: 10,8%
Park Thuần tập  Xơ gan chẩn đoán qua triệu chứng và E: 37 L: 4,4 – 16,1 L: 100
31,0 – 55,0 L: 14%
et al hồi cứu E: 5,4 – 10,4 E: 0,5
chẩn đoán hình ảnh* E: 35%
Tổng: 65
 MELD
L: 15.2 – 22.1
E: 14.7 – 20.3
 HBeAg
L: 27.9%
 ALT ≥ 5 ULN và bilirubin ≥ 3 mg/dL
E:32.7% Tỷ lệ tử vong toàn thể ở tuần 24
L: 215
Nghiên  Thời gian prothrombin 3s  % mắc cổ trướng
Chen E: 107 L: 49.5 ± 14.4 L: 12.6 ± 8.7 L: 100 Nồng độ HBV DNA
cứu hồi L: 42.8%
et al
cứu (RC)  Gần đây bị cổ trướng, xuất huyết giãn E: 48.6 ± 14.1 E: 11.6 ± 8.7 E: 0.5
E: 49.5% Đáp ứng sinh hóa
Tổng: 322
tĩnh mạch hoặc bệnh não gan  Chỉ số MELD
L: 23.2 ± 8.8
E: 20.4 ± 6.7

9
 Tài Số bệnh Bilirubin Liều
Loại Tiêu chí lựa chọn Tuổi Các chỉ số sinh hóa Kết quả
liệu nhân cơ sở dùng
 Dương tính HBeAg
 Tiền sử HBV
 Âm tính HbsAg Xem xét ở tuần 24, 96, 240:
 Tuổi >16
 Nồng độ HBV DNA: Đáp ứng virus học
Nghiên  HBeAg âm tính ≥ 6 tháng
L: 5.8 ± 0.9 log bản Mức độ giảm log HBV DNA
cứu lâm  HBsAg dương tính ≥ 6 tháng L: 65
sàng đối sao/mL Sự bình thường hóa ALT
Lee et  Nồng độ HBV DNA ≥ 105 bản sao/mL E: 57 L: 49.0 ± 7.8 Không có L: 100
chứng
al E: 45.7 ± 11.9 thông tin E: 61 ± 0.8 log1 bản E: 0.5 Mức tăng ¾ của ALT và AST
ngẫu  Tăng ALT 1.3 – 10 xULN Tổng: 122
nhiên sao/mL Các tác dụng phụ thường gặp và tác dụng
(RCT)  Tỷ lệ bình thường hóa ≤ 1.5
 ALT: phụ nghiêm trọng
 Nồng độ albumin huyết thanh ≥ 3g/dL
L: 93.9±58.5 IU/Ml Sự bùng phát ALT
 Nồng độ bilirubin ≤2.5 mg/dL
E: 110.5±82.0
 18 – 65 tuổi
 HbeAg dương tính
 Tiền sử bị CHB
L: 42.6%
 Nồng độ HBV DNA ≥ 105 bản sao/mL
E: 32.3% Tỷ lệ sống sót sau 60 ngày
 ALT ≥ 5 ULN L: 54 L:320.1 ±
Nghiên  % mắc cổ trướng: Nồng độ HBV DNA và ALT
Zhang  Vàng da (bilirubin > 171 μmol/L) E: 65 L: 45.6 ± 11.4 82.4 L: 100
cứu tiền
et al E: 42.8 ± 13.1 E:331.6 ± Không có thông tin E: 0.5 Chỉ số CTP và MALD
cứu  Giảm PTA < 40% Tổng: 119 74.8
Chỉ số MELD: Tỷ lệ sống sót sau 52 tuần
 INR ≥ 1,5
 L: 26.8 ± 6.3
 Xuất hiện hội chứng não gan hay cổ
 E: 27.2 ± 6.5
trướng trong 4 tuần

*: siêu âm, chụp cắt lớp, u bề mặt, tăng huyết áp tĩnh mạch, tiểu cầu < 100.000 μL-1, báng bụng, lách to, giãn tĩnh mạch.

10
Bảng 2. Đánh giá chất lượng phương pháp luận của các nghiên cứu thuần tập bằng thang đo NOS

Lựa chọn So sánh Kết quả

Các nghiên cứu Điểm
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Chen et al • • • • • • • • • 9
Lil et al • • • • • • • • • 9
Park et al • • • • • • • • 8
Lee et al • • • • • • • • • 9
Zhang et al • • • • • • • • • 9

Chấm đen có nghĩa là các nghiên cứu đủ điều kiện các tiêu chí đã đưa ra của từng mục được đánh số trong
danh mục Lựa chọn, So sánh và Kết quả.

* Đối với các nghiên cứu thuần tập, 1 chỉ ra rằng nghiên cứu nhóm phơi nhiễm có tính đại diện; 2, nhóm
không phơi nhiễm được lấy từ cùng một cộng đồng; 3, xác nhận có phơi nhiễm; 4, kết quả có lợi không có tại
đường cơ sở; 5, so sánh 2 nhóm theo bilirubin toàn phần và hoạt động của prothrombin huyết tương hoặc
INR; 6, so sánh 2 nhóm theo các yếu tố khác; 7, độ tin cậy của kết quả; 8, thời gian theo dõi đủ lâu dài để
xuất hiện biến cố; 9, đoàn hệ được theo dõi đầy đủ.

4.2. CHỈ TIÊU CHÍNH: TỈ LỆ TỬ VONG

4.2.1. Tỷ lệ tử vong giữa LAM và ETV trong tất cả các nghiên cứu được lựa chọn

Trong 5 nghiên cứu được lựa chọn, tỷ lệ tử vong giữa LAM và ETV được so sánh và khảo sát trong
các thời điểm sau: tuần thứ 8, tuần 24, tuần 48.

Nghiên cứu của Lil và cộng sự cho thấy chỉ số MELD là một chỉ số có ý nghĩa cao trong việc dự
đoán giá trị tử vong, giá trị ngưỡng dự đoán tốt nhất cho điểm MELD là 24,5. Tuổi, TBIL, INR
cùng là những yếu tố có ý nghĩa tiên lượng cho tử vong ở tuần 8 đối với bệnh nhân mắc ACLF liên
quan đến HBV. Cụ thể là, bệnh nhân tử vong có tuổi, ALT, AST, TBIL, INR và chỉ số MELD cao
hơn so với các bệnh nhân sống sót và tình trạng bệnh nặng hơn [2].

Theo nghiên cứu của Chen và cộng sự, ở tuần 24, tỷ lệ tử vong toàn thể và tử vong liên quan đến
gan của bệnh nhân sử dụng LAM cao hơn nhóm sử dụng ETV. Nhưng nguyên nhân là ở sự hiện
diện của cổ trướng, bệnh gan não, xơ gan và đột biến T1753C/A, không phải do sự lựa chọn điều trị
bằng LAM và ETV [1].

Ở nghiên cứu của Park và cộng sự, tính đến tuần 48, 4/28 (14,3%), 4/37 (10,8%) và 1/26 (3,8%)
trong các nhóm LAM, ETV và TDF đã chết hoặc phải ghép gan. Dự doán tỷ lệ tử vong hoặc ghép
gan trong 48 tuần có thể đạt được ở điểm MELD là 25,48 [4].

Tuy nhiên, ở nghiên cứu của Zhang Y và cộng sự cũng ghi nhận một kết quả đáng chú ý là vào tuần
52, khả năng sống sót ở nhóm ETV cao hơn nhóm LAM [5].

11
Và nghiên cứu của Kwan Sik Lee và cộng sự đã đưa ra các kết luận về tính hiệu quả khi sử dụng
ETV và LAM dài hạn. Nghiên cứu này đồng ý rằng tỷ lệ bệnh nhân được điều trị bằng ETV đạt đáp
ứng virus học cao đáng kể so với bệnh nhân được điều trị bằng LAM ở tuần 24 và tuần 96 [3].

Tỷ lệ tử vong giữa bệnh nhân sử dụng ETV và LAM cả dài hạn lẫn ngắn hạn là tương đương. Như
vậy, sự lựa chọn sử dụng ETV hay LAM không ảnh hưởng đến dự đoán tỷ lệ tử vong. Tuy nhiên,
lựa chọn điều trị bằng ETV cho thấy kết quả đáp ứng virus học tốt hơn LAM.

4.2.2. Tỷ lệ tử vong giữa LAM và ETV đối với ACLF mãn tính liên quan đến HBV

Theo nghiên cứu của Lil và cộng sự, phân tích tỷ lệ sống sót theo log-rank cho thấy tỷ lệ tử vong
của bệnh nhân được điều trị bằng ETV và LAM là tương tự nhau ở các nhóm không ACLF và có
ACLF ở tuần thứ 8 [2].

Ngoài các chỉ số ảnh hưởng đến tử vong được đề cập ở nghiên cứu của Lil và cộng sự, nghiên cứu
này còn chỉ ra rằng sự hiện diện của cổ trướng, bệnh gan não, xơ gan và đột biến T1753C/A là
những yếu tố độc lập ảnh hưởng đến tử vong toàn thể và tử vong liên quan đến gan. Sự lựa chọn
điều trị bằng LAM và ETV không phải yếu tố độc lập góp phần dự đoán tỷ lệ tử vong.

Tỷ lệ tử vong ngắn hạn là tương đương giữa nhóm ETV và LAM đối với ACLF liên quan đến
HBV. Tuy nhiên, đối với tỷ lệ tử vong lâu dài, nhóm ETV thể hiện kết quả thuận lợi hơn đáng kể so
với LAM. Điều này được giải thích dựa vào các chỉ số sinh hóa thu nhận được ở các thời điểm ngắn
hạn và dài hạn: 8 tuần, 24 tuần, 48 tuần và các theo dõi mở rộng lâu dài.

4.3. CHỈ TIÊU PHỤ

4.3.1. Đáp ứng virus
a. Tỷ lệ HBV DNA

Nhìn chung, nhóm ETV thể hiện DNA HBV cao hơn so với nhóm LAM. Tuy nhiên, nhóm LAM có
tỷ lệ đột biến kháng HBV cao hơn ETV ở tuần 48 trong nghiên cứu của Chen và cộng sự [1].

b. Mức độ giảm HBV DNA

Một sự khác biệt đáng kể đã được quan sát giữa hai nhóm, mức độ HBV DNA trong nhóm ETV
được cải thiện cao hơn so với nhóm LAM.

Đồng thời, nghiên cứu của Kwan Sik Lee và cộng sự cũng cảnh báo sự quan trọng của việc theo dõi
nồng độ HBV DNA thường xuyên ở những bệnh nhân âm tính với HBeAg do xu hướng tái phát
bệnh sớm và nên được điều trị dài hạn ngay cả khi nồng độ HBV DNA không được xác định để
ngăn ngừa bệnh tái phát, tiến triển và gây biến chứng tử vong.

4.3.2. Đáp ứng sinh hóa

12
 a. Tỷ lệ bình thường hóa ALT

Cả 5 bài nghiên cứu được khảo sát đều đưa ra kết luận tỷ lệ bình thường hóa ALT ở bệnh nhân
được điều trị bằng ETV cao hơn so với nhóm sử dụng LAM.

b. Mức giảm ALT

Sự thay đổi mức ALT giữa 2 nhóm là tương đương.

4.3.3. Tái phát ACLF liên quan HBV

Không có báo cáo sự tái phát ACLF liên quan đến HBV trong giai đoạn theo dõi.

4.3.4. Độ an toàn

Nhìn chung, cả hai loại thuốc đều cho thấy mức độ dung nạp thuốc tốt. Các tác dụng phụ nghiêm
trọng được ghi nhận đều không có trường hợp nào liên quan đến thuốc nghiên cứu. Tính an toàn và
khả năng dung nạp của thuốc được chứng minh có liên quan đến tuân thủ điều trị từ bệnh nhân.

13
Chương 5. KẾT LUẬN

Dựa vào kết quả nghiên cứu, có thể đưa ra các kết luận so sánh về tính hiệu quả và an toàn của ETV
và LAM.

5.1. VỀ TÍNH HIỆU QUẢ

Tỷ lệ bệnh nhân được điều trị bằng ETV đạt đáp ứng về virus học cao hơn đáng kể so với bệnh
nhân được điều trị bằng LAM. Điều này được thể hiện qua mức giảm log HBV DNA cao đáng kể
khi sử dụng ETV so với LAM và sự bình thường hóa ALT ở nhóm ETV có tỷ lệ cao hơn nhóm
LAM. Không có sự kháng thuốc nghiêm trọng nào được ghi nhận ở nhóm ETV, trong khi các
nghiên cứu khác cho thấy có sự kháng thuốc ở nhóm LAM.

Sự bùng phát virus ở bệnh nhân nhóm ETV thấp hơn đáng kể so với bệnh nhân nhóm LAM.

5.2. VỀ TÍNH AN TOÀN

Cả hai thuốc đều cho thấy mức độ dung nạp tốt và không có trường hợp nào mắc phải các tác dụng
phụ nghiêm trọng.

Theo dõi nồng độ HBV DNA thường xuyên là rất quan trọng. Bệnh nhân cần lưu ý điều trị dài hạn
để ngăn ngừa bệnh tiến triển nặng gây tử vong.

Đồng thời, các nghiên cứu cũng gợi ý các chỉ số và các yếu tố dự đoán tử vong để xem xét cấy ghép
gan như tuổi tác, tình trạng âm tính hoặc dương tính với HBeAg, HBe DNA, chỉ số MELD, bệnh xơ
gan, cổ trướng, bệnh não gan, đột biến T1753C/A, nồng độ bilirubin, INR, creatinin.

14
TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Chen, C.H., et al., Entecavir vs. lamivudine in chronic hepatitis B patients with severe acute
exacerbation and hepatic decompensation. J Hepatol, 2014. 60(6): p. 1127-34.
2. Li, X., et al., Lamivudine improves short-term outcome in hepatitis B virus-related acute-on-
chronic liver failure patients with a high model for end-stage liver disease score. Eur J
Gastroenterol Hepatol, 2017. 29(1): p. 1-9.
3. Lee, K.S., et al., Efficacy and safety of entecavir versus lamivudine over 5 years of
treatment: A randomized controlled trial in Korean patients with hepatitis B e antigen-
negative chronic hepatitis B. Clin Mol Hepatol, 2017. 23(4): p. 331-339.
4. Park, J.G., et al., Tenofovir, entecavir, and lamivudine in patients with severe acute
exacerbation and hepatic decompensation of chronic hepatitis B. Dig Liver Dis, 2018.
50(2): p. 163-167.
5. Zhang, Y., et al., Entecavir vs lamivudine therapy for naive patients with spontaneous
reactivation of hepatitis B presenting as acute-on-chronic liver failure. World J
Gastroenterol, 2014. 20(16): p. 4745-52.

15