Farmakodynamika

Podstawowym zagadnieniem farmakodynamiki jest odpowiedź na

pytanie w jaki sposób dany lek wywiera określony efekt
farmakologiczny.

Receptor: składnik systemu biologicznego, który ma zdolność

wiązania określonej substancji farmakologicznej, co zapoczątkowuje
szereg przemian fizykochemicznych prowadzących do zmiany
funkcjonowania tego systemu
Agonista: substancja farmakologiczna, która po związaniu z
receptorem wywiera określony efekt

Substancja farmakologiczna aby wywołać określony efekt musi być

ściśle dopasowana do miejsca wiązania w receptorze (fenomen klucz-
zamek). Wiązanie się substancji farmakologicznej z receptorem może
nastąpić przy pomocy wiązań:
• kowalencyjnych (b. silne, zwykle nieodwracalne)
• nieco słabszych wiązań elektrostatycznych (np. między anionem a
kationem)
• innych o wiele słabszych (wodorowych, van der Waalsa,
hydrofobowych)
Ponad 50% leków jest chiralnych i występuje w większości w postaci
mieszanin racemicznych, w których zwykle tylko jeden enancjomer
wykazuje pożądane działanie (np. S(-) karwedilol wiąże się 100 x silniej
z receptorem β niż R(+) karwedilol).

Pierwszym etapem działania leku na określony receptor jest utworzenie

odwracalnego kompleksu lek-receptor, którego kinetyka opisywana jest
równaniem:

k+1 sygnał
[R] + [L] [RL] EFEKT
[R] – receptor k-1
[L] – lek
[RL] – kompleks lek-receptor
k+1 – stała połączenia
k-1 – stała dysocjacji

1
 Wiązanie lek-receptor

Powinowactwo – zdolność substancji farmakologicznej do wiązania

się z receptorem
RL RL
100 % Rmax 100 % Rmax

50 % 50 %
Kd = 5.0
Kd = 5.0

S S (skala log)

0 5 10 20 30 0,5 5 50 500

RL – odsetek leku związanego z receptorem

S – stężenie leku
Kd – wartość stężenia leku, przy którym połowa receptorów jest
wysycona (charakteryzuje powinowactwo leku do receptora)
Rmax – punkt całkowitego wysycenia receptorów

Silne powinowactwo = niski Kd Æ lek łatwo wiąże się ze swoim

receptorem i trudno się od niego uwalnia.
Słabe powinowactwo = wysoki Kd Æ lek trudno wiąże się z receptorem i
łatwo się od niego uwalnia.
RL
100 %

Powinowactwo:
50 %
> >

0 5 10 20 30

Należy pamiętać, że powinowactwo nie przekłada się w prosty sposób

na działanie leku – substancja o silnym powinowactwie do receptora
może nie powodować efektu farmakologicznego (antagonista).

2
Dla pełnego określenia właściwości farmakodynamicznych danej
substancji należy określić jej działanie w zależności od dawki/stężenia.
Kiedy na pionowej osi wykresu umieścimy efekt farmakologiczny leku
(np. zmianę tętna) a na poziomej jego dawkę (lub stężenie), to
otrzymamy taką krzywą:

Emax
100
(uderzenia/min)
zmiana tętna

50

EC50

dawka leku (mg)

5 10 15 20 500

Emax – maksymalna odpowiedź na dany lek

EC50 – dawka leku, która powoduje 50% maksymalnej odpowiedzi
• przy niskich stężeniach leku efekt jest zwykle wprost
proporcjonalny do dawki leku
• w miarę wzrastania dawka leku zwykle osiąga punkt, kiedy nie
może już wywołać większego efektu (wysycenie receptorów)
• przy niskich stężeniach leku efekt może się zmieniać gwałtownie,
przy wysokich stężeniach zmiany są minimalne

Ponieważ zakres dawek leku może sięgać wielu rzędów wielkości,

wygodniejsza w użyciu jest skala półlogarytmiczna - każda podziałka na
osi poziomej oznacza dziesięciokrotnie większą dawkę. Powstaje
charakterystyczna krzywa sigmoidalna:

100 Emax
(uderzenia/min)
zmiana tętna

50

EC50
dawka leku (mg)
(skala log)

0,5 5 50 500
3
Na takich wykresach można oceniać ilościowe aspekty działania leków:
Intensywność (ang. efficacy) – opisuje maksymalny efekt jaki może
osiągnąć dany lek przy maksymalnym wysyceniu receptorów
Aktywność (ang. potency) – opisuje ilość (stężenie) leku konieczną do
wywołania określonego efektu (zwykle 50% maksymalnego działania
danego leku – EC50)

efekt
lek A lek B

lek C

log dawki

Intensywność: A = B > C
Aktywność: C>A>B

Badając intensywność działania leków po związaniu z określonym

receptorem, możemy wyróżnić wśród nich agonistów, częściowych
agonistów oraz antagonistów:
pełny
100%
efekt agonista

częściowy
50%
agonista

0% antagonista
log dawki

Pełny agonista – lek zdolny do wywołania pełnej reakcji po związaniu

z określonym receptorem
Częściowy agonista – lek wywołujący reakcję słabszą od
maksymalnej nawet po pełnym wysyceniu receptorów
Antagonista (farmakologiczny) – lek, który po połączeniu się z
receptorem nie powoduje żadnej reakcji (intensywność = 0)
4
 Antagonizm
Bardzo często działanie jednego leku jest zmniejszane lub znoszone
całkowicie w obecności innego.

Antagonizm kompetycyjny – substancja farmakologiczna łączy się z

receptorem i blokuje miejsce wiązania agonisty (konkurencja -
competition). Antagonizm kompetycyjny może być odwracalny bądź
nieodwracalny:
agonista agonista + antagonista
działanie odwracalny

agonista + antagonista
nieodwracalny

log dawki

Jeśli agonista w wyższych stężeniach wypiera antagonistę z miejsca

wiązania w receptorze to jest to antagonizm kompetycyjny odwracalny.
Jeśli wiązanie antagonisty z receptorem jest tak silne, że agonista nie
może wyprzeć go z miejsca wiązania w receptorze, to jest to
antagonizm kompetycyjny nieodwracalny (np. nieodwracalne inhibitory
MAO).

W obecności pełnego agonisty, agonista częściowy działa jak

antagonista kompetycyjny !

Oprócz antagonizmu kompetycyjnego związanego z blokowaniem

receptorów przez antagonistę wyróżniamy również:

Antagonizm niekompetycyjny – ma miejsce wtedy, gdy antagonista

blokuje dalszy punkt szlaku metabolicznego już po związaniu agonisty z
receptorem. Ponieważ zwiększanie stężenia agonisty nie wpłynie w tym
wypadku na efekt końcowy wykres będzie podobny jak przy
antagonizmie kompetycyjnym nieodwracalnym.
Przykład – blokery kanału wapniowego poprzez hamowanie napływu
wapnia do komórek zmniejszają skurcz mięśni gładkich powodowany
przez niektóre środki farmakologiczne
5
Antagonizm chemiczny – polegający na interakcji między dwoma
substancjami na poziomie chemicznym przed połączeniem z
receptorem.
Przykład – naładowany (+) siarczan protaminy wiąże heparynę (-)

Antagonizm funkcjonalny – kiedy dwa leki o różnych punktach

uchwytu powodują przeciwstawne działanie
Przykład – adrenalina zwęża naczynia poprzez pobudzenie receptorów
adrenergicznych a acetylocholina rozszerza naczynia poprzez
pobudzenie receptorów przywspółczulnych

Antagonizm farmakokinetyczny – kiedy jeden lek wpływa na

wchłanianie, metabolizm lub wydalanie drugiego
Przykład – leki alkalizujące treść żołądka mogą spowalniać wchłanianie
leków będących słabymi kwasami

Synergizm
Zjawisko polegające na tym, że dwa lub więcej leków zastosowanych
równocześnie wspiera swoje właściwości farmakologiczne.

Synergizm addycyjny – działanie leków jest równe sumie działania

każdego z nich z osobna. Zwykle dotyczy leków o podobnym
mechanizmie działania i punkcie uchwytu.

Synergizm hiperaddycyjny – działanie leków jest większe niż suma

działania każdego z nich z osobna. Zwykle dotyczy leków o innym
mechanizmie działania i punkcie uchwytu.

6
 Zależność działania leku od dawki – inne spojrzenie

Każdy organizm reaguje nieco inaczej na dany lek. Dlatego w badaniach

nad każdym lekiem relację pomiędzy jego działaniem a dawką określa
się, oceniając jaki odsetek osobników danej populacji wykazuje ściśle
określoną odpowiedź (np. zniesienie bólu, śmierć) na rosnące dawki
leku:
[%]
Odsetek osobników
reagujących

25
20
15
10
5 Dawka (skala log.)

1 4 16 64 256 [mg]

Na osi pionowej zaznaczony jest odsetek osobników danej populacji

(ludzi, zwierząt laboratoryjnych), którzy reagują w ściśle określony
wcześniej sposób (np. obniżenie RR skurczowego o 20 mmHg) na
podawane dawki leku. Na osi poziomej zaznaczane są minimalne dawki
leku, przy których nastąpiła ta reakcja.

W większości przypadków powstaje krzywa rozkładu normalnego

(krzywa Gaussa):
• u większości osobników określoną reakcję powodują pośrednie
dawki leku (tutaj - 16 mg)
• niewielka część populacji reaguje już przy dawkach małych (tu - 1
mg) – osobniki hiperreaktywne
• również dla niewielkiej części populacji do wywołania zadanej
reakcji organizmu wymagane są duże dawki leku (tu - 256 mg) –
osobniki hiporeaktywne
Różnice w działaniu leku na dany organizm powstają zarówno z powodu
odmiennej farmakokinetyki (każdy osobnik ma inny czas pasażu
jelitowego, odczyn moczu itp.) jak i odmiennej farmakodynamiki (każdy
osobnik ma inną wrażliwość na lek)

7
Jeśli będziemy sumować słupki wykresu poczynając od najmniejszych
efektywnych dawek leku, to znajdziemy taką wartość dawki, która
będzie powodować dany efekt u 50% osobników. Jest to tzw. ED50
(Effective Dose)

Podobne wykresy, na których zaznaczać będziemy dawki powodujące

objawy toksyczne lub śmierć u 50% osobników pozwolą nam określić
odpowiednio TD50 i LD50 (Toxic Dose; Lethal Dose)

Sumaryczny odsetek
myszy wykazujących Sumaryczny odsetek
odpowiedź terapeutyczną padłych myszy

100
Odsetek osobników reagujących

50

Odsetek myszy Odsetek myszy

wykazujących padłych przy danej
odpowiedź przy dawce
danej dawce

1,25 2,5 5 10 20 40 80 160 320 640 1280

Dawka (mg)
ED50 LD50

(za: Katzung „Basic & Clinical Pharmacology”, 8th ed. McGraw-Hill, 2001)

Na powyższym wykresie:

• Dawka powodująca określony efekt farmakologiczny (np.

zniesienie bólu) u 50% osobników - ED50 - to nieco powyżej 5 mg
• Dawka powodująca śmierć 50% osobników - LD50 - to prawie 320
mg

8
Z wykresów takich łatwo można odczytać, jak bezpieczny jest dany lek:

Lek A Lek B
100% 100%

50% 50%

ED50 TD50 LD50 ED50 TD50 LD50

Efekt terapeutyczny
Efekt toksyczny
Efekt śmiertelny

Lek A powoduje objawy toksyczne w dawkach większych niż dawki

terapeutyczne, a dawki śmiertelne są wielokrotnie wyższe niż
terapeutyczne. W zakresie dawek terapeutycznych lek może być
stosowany bez ryzyka wywołania działań toksycznych.

Lek B może powodować objawy toksyczne już w zakresie dawek

terapeutycznych, a dla pewnego odsetka populacji dawka nie
powodująca jeszcze efektu terapeutycznego może się okazać dawką
śmiertelną. Lek musi być stosowany z dużą ostrożnością.

Indeks terapeutyczny (TI) jest miarą bezpieczeństwa stosowania

danego leku. Określa go stosunek między dawką wywołującą efekt u
50% danej populacji a dawką śmiertelną dla 50% populacji:
DL50
TI =
DE50
Wysoki indeks terapeutyczny oznacza lek relatywnie bezpieczny.
Leki o niskim wskaźniku terapeutycznym stosowane są tylko wtedy, gdy
korzyść z ich zastosowania wyraźnie przekracza ewentualne ryzyko
związane z działaniami niepożądanymi. Często są to leki ratujące życie.

9
 Tachyfilaksja i tolerancja

Zdarza się, że odpowiedź organizmu na dany lek zmniejsza się (czasami

w przeciągu kilku minut), jeśli jest on podawany ciągle lub przez
dłuższy czas. Zjawisko to nazywamy tachyfilaksją.
Termin tolerancja jest używany, jeśli zmiany takie zachodzą w ciągu
dni lub tygodni.
Opornością nazywamy utratę efektywności chemioterapeutyków lub
leków przeciwnowotworowych.

Za zjawisko tachyfilaksji/tolerancji odpowiedzialne są liczne

mechanizmy:

1. Zmiany w receptorach – np. acetylocholina zmienia powoli

konformację kanału jonowego w płytce nerwowo-mięśniowej, co
prowadzi do takiego stanu, że wiązanie z agonistą nie powoduje
otwarcia kanału
2. Zmniejszenie się liczby receptorów – długa ekspozycja na
działanie agonisty często powoduje zmniejszenie się liczby
receptorów (mechanizm „down regulation”) np. liczba receptorów
β w tkance docelowej może spaść dziesięciokrotnie już po kilku
godzinach stosowania izoprenaliny
3. Wyczerpanie zasobów przekaźnika – substancje takie jak
amfetamina (działające poprzez uwalnianie z zakończeń
nerwowych amin katecholowych) powodują znaczną tachyfilaksję,
ponieważ zapasy uwalnianej przez neurony noradrenaliny ulegają
wyczerpaniu
4. Wzmożenie metabolizmu – tolerancja na takie substancje jak
alkohol czy barbiturany zachodzi m.in. dlatego, że po dłuższym
czasie stosowania, wskutek wzmożenia metabolizmu, mimo
przyjmowania takich samych dawek stężenie tych substancji we
krwi jest coraz niższe
5. Adaptacja fizjologiczna – efekt leku bywa znoszony przez
przeciwstawną odpowiedź organizmu np. obniżenie ciśnienia
tętniczego wywołane przez tiazydy jest ograniczane z powodu
stopniowej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron

10