HUISARTS & ONDERZOEK
Klinische predictieregels voor influenza
Een dwarsdoorsnedeonderzoek in de eerstelijnsgezondheidszorg
B. Michiels, I. Thomas, P. Van Royen, S. Coenen
Achtergrond
Tijdens een influenza-epidemie is een snelle en accurate diagnose
van influenza belangrijk. De voornaamste basis van de diagnose
blijft nog steeds de interpretatie van symptomen en tekens door
de huisarts. Geen enkel symptoom is specifiek genoeg om influ-
enza van andere luchtwegeninfecties te onderscheiden.
Ons doel is om predictieregels te formuleren, gebruikmakend van
symptomen, tekens en contextuele informatie om een zo correct
mogelijke diagnose van influenza te stellen bij patiënten met een
influenza-achtig ziektebeeld.
Methode
Tijdens vijf opeenvolgende winters (2002-2007) namen 138 peil-
artsen naso- en orofaryngeale wissers bij 4597 patiënten met een
influenza-achtig ziektebeeld. Tevens registreerden ze hun sympto-
men, tekens, algemene kenmerken en contextuele informatie. De
monsters werden geanalyseerd door een DirectigenFlu-A & B en
RT-PCR-tests. 4584 records waren bruikbaar voor verdere analyse.
Uitgaande van de meest relevante variabelen in een ‘Generalized
Estimating Equations’ (GEE)-model, berekenden we de opper-
vlakte onder de ‘Receiver Operating Characteristic’-curve (ROC
AUC) naast sensitiviteit, specificiteit en likelihood ratio’s voor posi-
tieve (LR+) en negatieve testresultaten (LR-) voor enkelvoudige
of combinaties van tekens, symptomen en context, waarbij werd
rekening gehouden met pretest- en posttest-kansverschillen.
Resultaten
In totaal was 52,6% (2409/4584) van de monsters positief voor een
influenzavirus: 64% (2066/3212) tijdens en 25% (343/1372) vóór en
na een influenza-epidemie.
Tijdens en vóór/ na een influenza-epidemie was:
• de LR+ voor patiënten met kenmerken van eerder contact met
griepgevallen, hoesten , expectoratie op de eerste ziektedag
en ‘lichaamstemperatuur boven de 37,8 °C’ respectievelijk 3,35
(95%-BI: 2,67-4,03) en 1,34 (95%-BI: 0,97-1,72).
• de LR- voor patiënten met symptomen van hoesten en lichaams-
temperatuur boven de 37,8 °C respectievelijk 0,34 (95%-BI: 0,27-
0,41) en 0,07 (95%-BI: 0,05-0,08).
Inleiding
Vooral tijdens een grieppandemie is een snelle en accu-
rate diagnose van influenza belangrijk voor de individuele
patiënt en de hele gemeenschap. De diagnose van influenza
is nog steeds in hoofdzaak gebaseerd op de interpretatie
van symptomen en tekens, ondanks de toegenomen hulp
van sneltesten. Alle eerstelijnsartsen en vooral de peilart-
sen hebben behoefte aan een betrouwbare voorspellende
richtlijn om influenza te diagnosticeren (Fluview, Ilinet,
USA: www.cdc.gov/flu/; Euroflu, Europa: www.euroflu.org).
De klinische definities die gebruikt worden in de verschil-
lende peilnetwerken om influenza te rapporteren, variëren
aanzienlijk 1-3, zijn vaak onnauwkeurig en werden nog nooit
geëvalueerd 4.
Besluit
Op basis van klinische en contextuele informatie is uitsluiten ge-
makkelijker dan het aantonen van influenza. Buiten een influenza-
epidemie maakt de afwezigheid van hoest en koorts (>37,8 °C)
influenza 14 keer minder waarschijnlijk bij patiënten met een influ-
enza-achtig ziektebeeld.
Tijdens een epidemie vergroot de aanwezigheid van eerder con-
tact met personen met griep, hoesten, expectoratie op de eerste
ziektedag en koorts (>37,8 °C) de kans op influenza drievoudig.
De extra diagnostische waarde van een sneltest, vooral ter beves-
tiging van griep, moet nog worden vastgesteld.
B. Michiels is verbonden aan de Faculteit Geneeskunde, vakgroep
Eerstelijns- en Interdisciplinaire Zorg, Universiteit Antwerpen;
I. Thomas is verbonden aan het Nationaal Influenza Centrum, Weten-
schappelijk Instituut Volksgezondheid, Brussel;
P. Van Royen is verbonden aan de Faculteit Geneeskunde, vakgroep
Eerstelijns- en Interdisciplinaire Zorg, Universiteit Antwerpen;
S. Coenen is verbonden aan de vakgroep Eerstelijns- en Interdisci-
plinaire Zorg en het Vaccin & Infectieziekten Instituut (VAXINFECTIO),
Universiteit Antwerpen, en is hoofdredacteur Huisarts Nu.
Dit artikel is een vertaling van: Michiels B, Thomas I, Van Royen P,
Coenen S. Clinical prediction rules combining signs, symptoms and
epidemiological context to distinguish influenza from influenza-like
illnesses in primary care: a cross sectional study. BMC Family Practice
2011;12:4.
Correspondentie: barbara.michiels@ua.ac.be
Belangenconflict: niets aangegeven
Michiels B, Thomas I, Van Royen P, Coenen S. Klinische predictie-
regels voor influenza. Een dwarsdoorsnedeonderzoek in de eerste-
lijnsgezondheidszorg. Huisarts Nu 2011;40:293-300.
De belangrijkste inclusiecriteria voor een influenza-achtig ziek-
tebeeld zijn gebaseerd op vier tot zes van de negen criteria
van de ICHPPC-2-classificatie (International Classification of
Health problems in Primary Care): plots begin, hoesten, koude
rillingen, koorts, uitputting en zwakte, hoofdpijn, spierpijn,
algemene pijn en nauw contact met griepgevallen 5. Er werd
weinig overeenkomst vastgesteld tussen deze criteria en door
laboratoriumonderzoek bevestigde influenzagevallen 6,7.
Er is een belangrijk verschil tussen het klassieke griepsyn-
droom, bestaande uit plots begin, koorts, hoofdpijn, hoesten,
keelpijn, spierpijn, verstopte neus, spierzwakte en verlies van
eetlust 8 en enkel die symptomen en tekens die bruikbaar
zijn om influenza van andere influenza-achtige infecties te
onderscheiden.
Huisarts Nu september 2011; 40(7) 293
 HUISARTS & ONDERZOEK
Naast de weerkerende symptomen zoals hoesten en koorts
zijn er nog andere symptomen zoals acuut begin 8,9, malaise,
koude rillingen, keelpijn, spierpijn en neussymptomen 10,11,
die in één studie behouden werden, maar in een andere
studie niet konden worden bevestigd. Helaas komen deze
symptomen vaak voor bij andere luchtwegeninfecties, ver-
oorzaakt door een verscheidenheid aan virale en niet-virale
pathogenen. Geen enkel symptoom is specifiek genoeg om
bruikbaar te zijn bij het differentiëren van influenza en andere
luchtwegeninfecties 10.
Vraagstelling
Omdat bij de ontwikkeling van klinisch predictieregels het
systematisch combineren van symptomen en andere infor-
matie een betere strategie is 11, heeft deze studie tot doel om
een predictieregel met de beste diagnostische waarde voor
influenza te formuleren bij patiënten in de eerste lijn met een
influenza-achtige ziekte, gebaseerd op een combinatie van
symptomen, tekens en contextuele informatie.
Methode
Studieopzet en deelnemers
Een groot dwarsdoorsnedeonderzoek werd uitgevoerd op
basis van informatie, verzameld gedurende vijf opeenvol-
gende periodes (2002-2007) door peilartsen in opdracht
van het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid (WIV)
(www.iph.fgov.be/epidemio/epien/index10.htm). Leeftijd, ge- geen toegang tot de klinische informatie.
slacht en geografische spreiding van de deelnemende huis-
artsen zijn representatief voor België. Patiënten die in aan-
merking kwamen, werden geïnformeerd over het doel van
de influenzapeiling. Er werd geen schriftelijke toestemming
verstrekt. De informatie werd volledig anoniem verwerkt.
Ethische goedkeuring werd verleend. Gedurende iedere
peilperiode (vanaf oktober week 40 tot april week 20) namen
de peilartsen één oro- en twee nasofaryngeale wissers van
sommige van hun patiënten (alle leeftijden) die consulteer-
den voor een nieuwe influenza-achtige infectie, gekenmerkt
door een breed klinisch beeld met een plots begin van
koorts (meetmethode en drempel ongedefinieerd), respira-
toire symptomen (zoals hoesten) en algemene symptomen
(zoals myalgie). Op hetzelfde moment registreerden de art-
sen de overeenkomstige symptomen en tekens evenals
algemene kenmerken en contextuele informatie door op
een voorgedrukt formulier de positieve items aan te kruisen.
Alleen bemonsterde gevallen werden opgenomen in deze
studie. De wissers werden bewaard in een transportmedium
(Eagle’s minimaal essentieel medium, met toevoeging van
antibiotica en antimycotica) voordat ze gratis werden opge-
stuurd naar het virologisch laboratorium van het WIV (Natio-
naal Influenza Centrum).
Testmethoden
De stalen werden onmiddellijk na ontvangst getest met een
snelle antigeen diagnostische test (DirectigenFlu_A & B). De
monsters werden vervolgens onderworpen aan een reeks
294 Huisarts Nu september 2011; 40(7)
Wat is gekend?
Eerdere studies over de diagnose van influenza maakten geen
onderscheid tussen een epidemie en de periode ervoor en
erna. De meeste studies werden enkel uitgevoerd tijdens een
epidemie.
Geen enkel symptoom of teken bereikte een positieve likelihood
van meer dan 2.
Alleen de afwezigheid van koorts, hoest of neuscongestie be-
reikten een negatieve likelihood kleiner dan 0,5.
Wat is nieuw?
Bij patiënten met een influenza-achtig ziektebeeld zijn eerder
contact met personen met griep en expectoratie op de eerste
ziektedag, evenals de kennis over een epidemie bruikbaar in de
diagnose van influenza.
Tijdens een epidemie verdrievoudigt de kans op influenza bij
aanwezigheid van eerder contact met personen met griep,
hoest, expectoratie op de eerste ziektedag samen met koorts
(>37,8 °C).
Vóór/ na een epidemie maakt de afwezigheid van hoest en
koorts (>37,8 °C) de diagnose van influenza 14 keer minder
waarschijnlijk.
van RT-PCR assays (Real time of geneste polymerase ket-
tingreactie) voor influenza A en B, onze referentietest. Alle
influenza A-positieve monsters werden vervolgens verder
getypeerd (H1N1 en H3N2). Het laboratoriumpersoneel had
De indextest bestond uit een combinatie van een aantal van
de volgende symptomen of tekens verzameld op de voor-
gedrukte formulieren: plots begin, rillingen, zwakte, hoofd-
pijn, spierpijn, gebrek aan eetlust, hoesten, sputum, neus-,
oog- en oor symptomen, rode keel, kortademigheid, ronchi,
gastro-intestinale symptomen, verwardheid, duizeligheid,
leeftijd (jaren), het aantal ziektedagen (van het begin van
de eerste infectiesymptomen tot de dag dat de wissers
werden afgenomen), influenzavaccinatie, eerdere contac-
ten met influenza-achtige ziekten in de directe omgeving
(familie, school of werkplek) (IAZ-contacten) en de hoogste
lichaamstemperatuur (°C) gemeten voor de inname van
koortswerende middelen.
Gegevensbeheer
In het oorspronkelijke gegevensbestand werd de lichaams-
temperatuur gedichotomiseerd onder (of gelijk aan) en boven
37,8 °C. Het aantal ziektedagen groter dan veertien werden
als onbekend beschouwd.
Extra variabelen werden geïntroduceerd: ‘influenzajaar’,
overeenkomend met de peilperiode elk jaar, beginnend in
oktober (week 40); ‘influenzaepidemie’ overeenkomend met
de periode waarbij het aantal consulten voor influenza-ach-
tige ziekten hoger is dan de drempelwaarde van 100/100 000
inwoners 12; ‘RSV (Respiratoir Syncytieel Virus) epidemie’,
wanneer meer dan 100 bevestigde RSV-gevallen per week
werden geregistreerd door de peillaboratoria in België 13. Op
de wissers werd geen RSV-test uitgevoerd.
HUISARTS & ONDERZOEK

Statistische methoden Tabel 1: Algemene kenmerken van de deelnemers met volledige en aan-
Na imputatie voor ontbrekende gegevens (leeftijd, aantal gevulde gegevens (n= 4584).

ziektedagen en lichaamstemperatuur) werd met behulp van

Leeftijd deelnemer
een multivariate regressieanalyse (Generalized Estimating
Equations - GEE) nagegaan welke parameters (alle algemene Mediaan (range) 28 (0-99)
karakteristieken, tekens en symptomen en klinische relevante Gemiddelde (SE) 30 (0,28)
interactietermen) een invloed hadden op een positieve RT-
Aantal deelnemers (%)
PCR-test voor influenza. Uitgaande van de meest relevante
variabelen in de GEE-model, berekenden we de oppervlakte Per influenzajaar

onder de Receiver Operating Characteristic (ROC)-curve 2002-2003 584 (12,74)

(AUC), sensitiviteit, specificiteit en likelihood ratio’s voor posi- 2003-2004 1064 (23,21)
tieve (LR+) en negatieve testresultaten (LR-) voor de verschil- 2004-2005 995 (21,71)
lende afzonderlijke tekens, symptomen en context en hun 2005-2006 785 (17,12)
combinaties waarbij werd rekening gehouden met pretest- en 2006-2007 1156 (25,22)
posttest-kansveranderingen van de reeds gebruikte parame-
Tijdens een influenza-epidemie 3212 (70,07)
ters zoals beschreven door Janssens et al 14. Om de interne
Met IAZ-contact in familie, school- of werkplaats 1490 (32,50)
validiteit te bewaken werden de verschillende uitkomsten en
Gevaccineerd tegen influenza 465 (10,14)
hun betrouwbaarheidsinterval berekend met een bootstrap-
methode 15. Tijdens een RSV-epidemie 2036 (44,42)

Op basis van een logische klinische volgorde en de beste LR+ Aantal symptomen
en LR- werden parameters gecombineerd om de klinische
Mediaan (range) 9 (1-18)
predictieregels te definiëren. Tot slot werden sensitiviteits-
Gemiddelde (SE) 8,6 (0,04)
analyses uitgevoerd voor de verschillende influenzastammen
A en B, voor de verschillende influenzaperiodes, voor de ver- Aantal ziektedagena
schillende leeftijdsgroepen en op de dataset zonder ontbre- Mediaan (range) 2 (0-14)
kende gegevens. Meer gedetailleerde informatie hierover is te Gemiddelde (SE) 1,77 (0,02)
vinden in het originele artikel.
Aantal deelnemers per peilarts (n=137)

Resultaten Mediaan (range) 10 (1-246)

Algemene patiëntenkenmerken Gemiddelde (SE) 33,5 (4,5)
Van alle in aanmerking komende patiënten met een influenza- SE= standaard error IAZ-contact= contact met influenza-achtige ziekte
achtig ziektebeeld (exacte aantal onbekend) werden er 4597 a Aantal ziektedagen >14 dagen werden beschouwd als onbekend

door 138 peilhuisartsen opgenomen in de studie en bemon-

sterd gedurende de vijf peilperiodes (tabel1). Informatie over
de algemene kenmerken van de in aanmerking komende
niet-deelnemers en de redenen voor non-participatie werden
niet geregistreerd. De meeste data (25,22%) werden verza-
meld in het jaar 2006-2007. Dertien dossiers misten gege-
vens voor alle tekens en symptomen; 18,7% van de dossiers
miste een of meerdere data (maximaal drie: temperatuur=
14%, leeftijd= 2%, ziektedagen= 5%). Door aanvulling van
ontbrekende gegevens konden 4584 patiëntendossiers wor-
den geanalyseerd. Tussen de originele, complete en aange-
vulde data werden geen relevante verschillen gezien.
In deze laatste database was de gemiddelde leeftijd 30 jaar
(SE= 0,28), het gemiddeld aantal ziektedagen was 1,8 (SE=
0,02) en het gemiddeld aantal positieve symptomen was 8,6
(SE= 0,04). Tien procent was gevaccineerd tegen influenza,
70% (3212/4584) van de records werd verzameld tijdens een
influenza-epidemie en 44% (2036/4584) tijdens een RSV-epi-
demie. Van de wissers werd 52,6% positief bevonden voor
influenza na RT-PCR, wat overeenkomt met een pretestkans
van 1,11 (aangepast door de bootstrapmethode tot 1,01;
95%-BI: 0,94-1,08). Het uiteindelijke GEE-model bevatte alle
opgenomen en gedefinieerde variabelen, behalve verward-
heid. Deze variabele werd geëlimineerd als gevolg van con-
vergentieproblemen.
Griepepidemie als belangrijkste voorspeller
Slechts twee interactietermen werden behouden: griepepide-
mie * IAZ-contacten en expectoratie * ziektedagen.
Tijdens een influenza-epidemie was 64% (2066/3212) van
de patiënten positief voor influenza in vergelijking met 25%
(343/1372) vóór of na de epidemie (figuur).
Naast de factor ‘influenza-epidemie’ waren andere belang-
rijke voorspellers van influenza: geen vaccinatie, lichaams-
temperatuur boven 37,8 °C, hoesten, nasale symptomen
en sputum vanaf de eerste ziektedag (tabel 2). Contact met
andere griepgevallen waren meer voorspellend vóór en na
een epidemie [ORadj= 3,14 (2,23-4,05)] dan tijdens [ORadj=
1,24 (1,03 tot 1,44)]. Leeftijd en vele symptomen zoals een
plots begin, rillingen, zwakte, hoofdpijn, spierpijn, gebrek aan
eetlust en oogsymptomen waren ook niet meer significant
in het gecorrigeerde model. Er was geen verschil tussen de
twee groepen voor de volgende symptomen: oorlast, rode
keel, kortademigheid, ronchi, maag-darmproblemen, verwar-
ring en duizeligheid.

Huisarts Nu september 2011; 40(7) 295

 HUISARTS & ONDERZOEK

Figuur: Diagnostisch stroomdiagram pre/ post en tijdens een influenza-epidemie (n= 4584).

Pre/post een influenza-epidemie n= 1372

Sommige items aanwezig,

Alle items afwezig Alle items aanwezig
andere afwezig
predictieregel 1: n= 21 predictieregel 1: n= 25
predictieregel 1: n= 1326
predictieregel 2: n= 40 predictieregel 2: n= 836
predictieregel 2: n= 496

Influenza aanwezig Influenza afwezig Influenza aanwezig Influenza afwezig Influenza aanwezig Influenza afwezig
predictieregel 1: predictieregel 1: predictieregel 1: predictieregel 1: predictieregel 1: predictieregel 1:
n= 2 (9,5%) n= 19 (90,5%) n= 9 (36,0%) n= 16 (64,0%) n= 332 (25,0%) n= 994 (75,0%)
predictieregel 2: predictieregel 2: predictieregel 2: predictieregel 2: predictieregel 2: predictieregel 2:
n= 2 (5,0%) n= 38 (95,0%) n= 277 (33,1%) n= 559 (66,9%) n= 64 (12,9%) n= 432 (87,1%)

Tijdens een influenza-epidemie n= 3212

Sommige items aanwezig,

Alle items afwezig Alle items aanwezig
andere afwezig
predictieregel 1: n= 19 predictieregel 1: n= 90
predictieregel 1: n= 3100
predictieregel 2: n= 71 predictieregel 2: n= 2349
predictieregel 2: n= 792

Influenza aanwezig Influenza afwezig Influenza aanwezig Influenza afwezig Influenza aanwezig Influenza afwezig
predictieregel 1: predictieregel 1: predictieregel 1: predictieregel 1: predictieregel 1: predictieregel 1:
n= 6 (27,3%) n= 16 (72,7%) n= 71 (78,9%) n= 19 (21,1%) n= 1989 (64,2%) n= 1111 (35,8%)
predictieregel 2: predictieregel 2: predictieregel 2: predictieregel 2: predictieregel 2: predictieregel 2:
n= 19 (26,8%) n= 52 (73,2%) n= 1666 (70,9%) n= 683 (29,1%) n= 381 (48,1%) n= 411 (51,9%)

Predictieregel 1= IAZ-contacten, hoesten, expectoratie op de eerste dag, lichaamstemperatuur >37,8 °C.

Predictieregel 2= hoesten, lichaamstemperatuur >37,8 °C.

De variabelen influenza-epidemie, IAZ-contacten, hoest, spu-
tum, lichaamstemperatuur >37,8 °C en de interactietermen
griepepidemie * IAZ-contacten en expectoratie * ziektedagen
hadden allemaal een p-waarde <0,0001 in het multivariate
model. Influenza-epidemie, IAZ-contacten, hoesten, expec-
toratie per ziektedag, neussymptomen, gebrek aan eetlust
en lichaamstemperatuur >37,8 °C zijn de meest performante
symptomen om griep te onderscheiden van andere influenza-
achtige ziektebeelden volgens de AUROC .
Twee predictieregels, expectoratie op de eerste ziektedag (0,92; 0,65-1,00) een
gecombineerd met griepepidemie
Beginnend met de variabele ‘griepepidemie’ en stapsgewijze
toevoeging van IAZ-contacten, hoesten, lichaamstempera-
tuur en expectoratie per ziektedag (predictieregel 1) of het toe-
voegen van hoest en lichaamstemperatuur (predictieregel 2)
gaven beide een finale AUC van 0,75 (0,73 tot 0,76). Het toe-
voegen van meer variabelen gaf geen verdere toename van
de AUC.
Tijdens een influenza-epidemie hebben variabelen met een
hoge sensitiviteit zoals hoesten (0,82; 0,81-0,84) en lichaams-
temperatuur (0,91; 0,89-0,92) een slechte specificiteit (respec-
tievelijk 0,39; 0,36 tot 0,42) en 0,19 (0,16 tot 0,22) (tabel 3).
Tijdens en vóór/ na de epidemische periode hebben spe-
cifieke variabelen, zoals IAZ-contact (0,82; 0,80-0,85) en
slechte overeenkomstige sensitiviteit [0,42 (0,36-0,47) en
0,11 (0,00-0,42) respectievelijk)].
In het algemeen scoorde de LR- van de verschillende symp-
tomen beter dan de LR+.

296 Huisarts Nu september 2011; 40(7)

HUISARTS & ONDERZOEK

Tabel 2: Aanwezigheid van context, tekens en symptomen bij influenzapositieve en -negatieve deelnemers en overeenstemmende ‘crude’ en ‘adjusted
odds ratio’s’ (95%-BI).

Influenzapositief Influenzanegatief Crude ORa Adjusted ORb

Context, tekens en symptomen
(n= 2409) (n= 2175) (95%-BI) (95%-BI)

Lichaamstemperatuur >37,8°C, N (%) 2271 (94,3) 1902 (87,5) 2,36 (1,91-2,92) 2,13 (1,58-2,68)c
Plots begin, N (%) 2154 (89,4) 1874 (86,2) 1,36 (1,14-1,62) 1,25 (0,99-1,51)
Influenza-epidemie, N (%) 2066 (85,8) 1146 (52,7) 5,41 (4,69-6,23) 6,28 (5,03-7,54)c
Hoesten, N (%) 2060 (85,5) 1425 (65,5) 3,11 (2,69-3,59) 2,59 (2,14-3,04)c
Rillen, N (%) 1999 (83,0) 1706 (78,4) 1,34 (1,16-1,55) 1,13 (0,92-1,33)
Zwakte, N (%) 1965 (81,6) 1691 (77,7) 1,27 (1,10-1,46) 1,03 (0,84-1,21)
Hoofdpijn, N (%) 1918 (79,6) 1590 (73,1) 1,44 (1,25-1,65) 1,16 (0,96-1,37)
Spierpijn, N (%) 1838 (76,3) 1567 (72,0) 1,25 (1,09-1,43) 1,16 (0,97-1,36)
Neussymptomen, N (%) 1620 (67,2) 1208 (55,5) 1,64 (1,46-1,85) 1,38 (1,18-1,58)
Rode keel, N (%) 1529 (63,5) 1333 (61,3) 1,10 (0,97-1,24) 0,95 (0,81-1,09)
Verminderde eetlust, N (%) 1453 (60,3) 1130 (52,0) 1,41 (1,25-1,58) 1,15 (0,98-1,32)
RSV-epidemie, N (%) 1026 (42,6) 1010 (46,4) 0,86 (0,76-0,96) 1,14 (0,99-1,29)
IAZ-contacten in de familie, school of werkplaats, N (%) 928 (38,5) 562 (25,8) 1,80 (1,59-2,04) niet in model
IAZ-contacten pre/post een epidemie, N (%), n= 1372 134 (39,1) 180 (17,5) 3,02 (2,31-3,96) 3,14 (2,23-4,05)c
IAZ-contacten tijdens een epidemie, N (%)c, n= 3212 794 (38,4) 382 (33,3) 1,25 (1,07-1,45) 1,24 (1,03-1,44)
Expectoratie, N (%) 661 (27,4) 456 (21,0) 1,43 (1,24-1,63) niet in model
Expectoratie op ziektedag 0, N (%), n= 117 9 (18,37) 15 (22,06) 0,80 (0,32-2,00) 2,24 (0,93-3,55)
Expectoratie op ziektedag 1, N (%), n= 2101 269 (25,33) 165 (15,88) 1,80 (1,45-2,23) 1,36 (1,06-1,66)c
Expectoratie op ziektedag 2, N (%), n= 1676 262 (27,61) 159 (21,87) 1,35 (1,09-1,71) 1,00 (0,83-1,17)
Oogsymptomen, N (%) 659 (27,4) 481 (22,1) 1,33 (1,16-1,52) 1,08 (0,90-1,27)
Gastro-intestinale symptomen, N (%) 368 (15,3) 374 (17,2) 0,87 (0,74-1,02) 0,84 (0,68-1,00)
Oorsymptomen, N (%) 355 (14,7) 304 (14,0) 1,06 (0,90-1,26) 0,88 (0,71-1,05)
Dyspneu, N (%) 236 (9,8) 186 (8,6) 1,16 (0,95-1,42) 1,18 (0,90-1,45)
Duizeligheid, N (%) 233 (9,7) 177 (8,1) 1,21 (0,99-1,48) 1,18 (0,87-1,48)
Vaccinatie tegen influenza, N (%) 198 (8,2) 267 (12,3) 0,64 (0,53-0,78) 0,67 (0,50-0,85)
Ronchi, N (%) 166 (6,9) 136 (6,3) 1,11 (0,88-1,40) 0,93 (0,65-1,20)
Verwardheid, N (%) 22 (0,9) 22 (1,0) 0,90 (0,50-1,63) niet in model
Leeftijdsverschil van 10 jaar nvt nvt nvt 0,97 (0,94-1,01)
Leeftijd, gemiddeld (SE) c
28,90 (0,39) 31,27 (0,41) nvt niet in model
Lichaamstemperatuur, gemiddeld (SE)c 38,70 (0,01) 38,46 (0,02) nvt niet in model

nvt= niet van toepassing

BI= betrouwbaarheidsinterval
IAZ-contact= contact met influenza-achtige ziekte
SE= standaard error
a Crude Odds ratios werden berekend met Chi².
b Adjusted odds ratio’s werden berekend met Generalized Estimating Equations, 95%-BI werden berekend met bootstrap na multipele imputatie.
c Significant verschil: p-waarde<0,0001.

De waarden zijn gelijk tijdens en vóór/ na een influenza-epi-
demie, met uitzondering van IAZ-contacten als gevolg van de
significante interactie van deze variabele met een influenza-
epidemie. De LR+ van een influenza-epidemie is 1,50 (1,43-
1,57). Predictieregel 1 geeft dan een cumulatieve LR+ van
3,35 (2,67-4,03) en een LR- van 0,26 (0,18 tot 0,34). Predic-
tieregel 2 geeft een cumulatieve LR + van 2,26 (2,11 tot 2,40)
en een LR- van 0,34 (0,27 tot 0,41). Het toevoegen van meer
informatie heeft geen aanvullende diagnostische waarde.
De LR- van een influenza-epidemie is 0,30 (0,26-0,33). In
deze situatie is de variabele ‘IAZ-contacten’ belangrijker.
Deze informatie verhoogt de kans met een factor 2,36. Voor
de predictieregel 1 is de cumulatieve LR+ nu 1,34 (+0,97 tot
1,72). De bijbehorende LR- is 0,04 (0.03-0,05). Voor de pre-
dictieregel 2 is de LR+ nu 0,46 (0,41 tot 0,51), de LR- is 0,07
(0,05-0,08). De predictieregels hebben een lagere LR+ en
hogere LR-, wanneer sommige symptomen aanwezig zijn en
andere afwezig.

Huisarts Nu september 2011; 40(7) 297

 HUISARTS & ONDERZOEK

Tabel 3: De sensitiviteit, specificiteit, likelihood ratio’s van de positieve (LR+) en negatieve (LR-) testresultaten van de individuele of gecombineerde symp-
tomen, tekens en context voor de diagnose van influenza (95%BI)a.

Symptomen, tekens Sensitiviteit Specificiteit LR+ Cumulatieve b LR- Cumulatieve b

en context (95%-BI) (95%-BI) (95%-BI) LR+ (95%-BI) LR-
(95%-BI) (95%-BI)

Influenza-epidemie 0,88 (0,86-0,89) 0,42 (0,39-0,44) 1,50 (1,43-1,57) 0,30 (0,26-0,33)

Tijdens een epidemie 1,50 (1,43-1,57) 1,50 (1,43-1,57)

Predictieregel 1
+ IAZ-contacten 0,42 (0,38-0,46) 0,63 (0,58-0,68) 1,12 (1,01-1,24) 1,68 (1,49-1,88) 0,93 (0,87-0,98) 1,38 (1,28-1,49)
+ hoesten 0,81 (0,79-0,84) 0,40 (0,36-0,44) 1,35 (1,29-1,40) 2,27 (2,01-2,53) 0,47 (0,42-0,52) 0,65 (0,56-0,74)
+ expectoratie dag 1 0,10 (0,00-0,40) 0,93 (0,67-1,00) 1,30 (1,08-1,53) 2,96 (2,38-3,54) 0,93 (0,86-1,00) 0,54 (0,40-0,68)
+ lichaamstemperatuur >37,8 °C 0,90 (0,87-0,92) 0,21 (0,16-0,26) 1,13 (1,08-1,19) 3,35 (2,67-4,03) 0,49 (0,41-0,58) 0,26 (0,18-0,34)
Predictieregel 2
+ hoesten 0,82 (0,81-0,84) 0,39 (0,36-0,42) 1,34 (1,29-1,39) 2,01 (1,90-2,13) 0,46 (0,41-0,51) 0,69 (0,60-0,78)
+ lichaamstemperatuur >37,8 °C 0,91 (0,89-0,92) 0,19 (0,16-0,22) 1,12 (1,08-1,16) 2,26 (2,11-2,40) 0,49 (0,40-0,58) 0,34 (0,27-0,41)

Vóór/ na een epidemie 0,30 (0,26-0,33) 0,30 (0,26-0,33)

Predictieregel 1
+ IAZ-contacten 0,42 (0,36-0,47) 0,82 (0,80-0,85) 2,36 (1,93-2,79) 0,69 (0,54-0,85) 0,71 (0,64-0,78) 0,21 (0,18-0,24)
+ hoesten 0,81 (0,78-0,85) 0,40 (0,34-0,46) 1,35 (1,28-1,42) 0,93 (0,73-1,14) 0,47 (0,41-0,53) 0,11 (0,09-0,13)
+ expectoratie dag 1 0,11 (0,00-0,42) 0,92 (0,65-1,00) 1,30 (1,08-1,53) 1,21 (0,89-1,54) 0,93 (0,85-1,00) 0,09 (0,06-0,11)
+ lichaamstemperatuur >37,8 °C 0,92 (0,88-0,95) 0,17 (0,11-0,23) 1,11 (1,05-1,16) 1,34 (0,97-1,72) 0,48 (0,39-0,57) 0,04 (0,03-0,05)
Predictieregel 2
+ hoesten 0,78 (0,76-0,81) 0,45 (0,42-0,48) 1,42 (1,37-1,47) 0,42 (0,38-0,47) 0,49 (0,43-0,54) 0,14 (0,12-0,17)
+ lichaamstemperatuur >37,8 °C 0,93 (0,91-0,95) 0,15 (0,12-0,17) 1,09 (1,06-1,12) 0,46 (0,41-0,51) 0,48 (0,39-0,57) 0,07 (0,05-0,08)

BI= betrouwbaarheidsinterval
IAZ-contact= contact met een influenza-achtige ziekte
a Analyse werd uitgevoerd op de database met volledige en aangevulde data, n= 4584.
b Cumulatieve= gecombineerde diagnostische waarde van alle symptomen, tekens en context.

Er is geen statistisch of relevant verschil in prestatie van Beperkingen van de studie

beide predictieregels voor influenza A en B, noch tussen de
influenzaperiodes of leeftijden.
Vóór/ na een influenza-epidemie kan geen predictieregel hel-
pen om influenza te bevestigen in de leeftijdsgroep <5 jaar
en >65 jaar. Het uitsluiten van influenza lijkt makkelijker in de
jongere leeftijdsgroepen.
Bespreking
Influenza: uitsluiten of bevestigen?
Bij patiënten in de eerste lijn met influenza-achtige ziekte-
beelden is influenza gemakkelijker uit te sluiten dan te
bevestigen.
De afwezigheid van hoesten en koorts (>37,8 °C) vóór/ na
een influenza-epidemie verlaagt een pretest-waarschijnlijk-
heid van 25% tot een posttest-waarschijnlijkheid van 7%.
Tijdens een epidemie met een pretest-waarschijnlijkheid van
62% geeft de afwezigheid van deze symptomen een post-
test-waarschijnlijkheid van 27%. Om influenza te bevesti-
gen resulteert de aanwezigheid van vorige IAZ-contacten,
hoesten, expectoratie op de eerste ziektedag in combinatie
met koorts (>37,8 °C) in een posttest-waarschijnlijkheid van
79%. Vóór/ na een epidemie geeft de aanwezigheid van
deze elementen een posttest-waarschijnlijkheid van 60%.
Onze studie heeft te maken gehad met enkele beperkingen.
Ons onderzoek was niet ontworpen om de toegevoegde
waarde te evalueren van influenzasneltesten, die alleen wer-
den uitgevoerd in een virologisch laboratorium en niet in de
huisartsenpraktijk.
Slechts 20,7% van de records vermeldde expectoratie op de
eerste ziektedag. Normaal wordt influenza gedefinieerd als
een luchtwegeninfectie met een droge hoest. Dit symptoom
was dus alleen bruikbaar in een minderheid van de gevallen
ter bevestiging van influenza, maar zelfs bij afwezigheid blijft
predictieregel 1 tijdens een influenza-epidemie nog vrij nuttig
met een LR+ van 2,38. Geslachtinformatie ontbreekt in onze
studie, maar tot nu is er geen verschil beschreven tussen
mannen en vrouwen in de symptomatologie van influenza.
Peilartsen namen niet elke patiënt met een influenza-achtig
ziektebeeld in de studie op. De keuzes die ze maakten en hun
redenen daarvoor, blijven onduidelijk: soms werd het aantal
wissers door het virologielaboratorium beperkt of patiënten
konden weigeren om deel te nemen. Er is geen enkele reden
om te geloven dat een systematische selectiebias plaats-
vond. Vooral patiënten met hogere koorts zijn opgenomen
door de peilartsen en dit moet in gedachten worden gehou-
den bij extrapolatie van onze resultaten.

298 Huisarts Nu september 2011; 40(7)

HUISARTS & ONDERZOEK
De jongste leeftijdsgroep (<5 jaar) is ondervertegenwoordigd
in onze database. Waarschijnlijk omdat het niet gemakkelijk
is om uitstrijkjes te nemen van kleine kinderen en/ of omdat in
België de ouders de keuze hebben om eerst een kinderarts te
raadplegen. Vooral in deze leeftijdsgroep is extra validatie ver-
eist. In de oudere leeftijdsgroep (>64 jaar) ligt de hoeveelheid
monsters ook lager, maar dit is louter te wijten aan de lagere
incidentie van influenza bij ouderen.
Sterktes van de studie
Het voordeel van onze studie is het grote aantal records over
vijf influenzaperiodes. Dit laat een uitgebreide analyse toe met
robuuste resultaten. Een geavanceerde statistische aanpak
is toegepast om de ontbrekende gegevens te vervangen, om
potentiële bias en de overschatting van de diagnostische waar-
den te voorkomen en te corrigeren voor multipele vergelijkin-
gen. We hebben ook rekening gehouden met de invloed van al
gebruikte symptomen, tekens of context op de diagnostische
waarde van nieuwe items, toegevoegd aan de predicitieregel.
Het belang van expectoratie op de eerste ziektedag is nooit
beschreven in andere studies. Carrat et al. constateerden meer
expectoratie bij patiënten met bewezen influenza 4.
Loda beschreef de symptomen van vrijwilligers na nasale
inoculatie met een wild type influenza A 16. Uit deze studie bleek
dat hoesten, ronchi en expiratoire fijne crepitaties de meest
frequente en aanhoudende symptomen waren. Van de eerste
influenza A (H1N1)-gevallen (n= 426) tijdens de pandemie uit
2009 hadden 104 patiënten (24,5%) last van expectoratie op het
moment van hun ziekenhuisopname 17. Dit percentage is verge-
lijkbaar met de incidentie van ‘sputum op de eerste ziektedag’ gen succesvol te implementeren.
in influenzagevallen uit onze studie (25,3%).
Tot nu toe is het aantal ziektedagen nog nooit getest geweest in
interactie met andere variabelen en werd het zelden beschouwd
als een continue variabele. Stein et al. vergeleek de waarde van
het klinisch oordeel, een influenzasneltest en de predictieregel van klinische en contextuele informatie met hun asymmetri-
‘hoesten en koorts’ en zag dat de duur van de ziekte geen sig-
nificant effect had op de algehele nauwkeurigheid van deze
predictieregel 18. Dit werd bevestigd door onze bevindingen.
Daarnaast werd de diagnostische waarde van symptomen
en tekens buiten epidemieën slechts schaars besproken in
de literatuur. Tot op heden is de waarde van informatie over
voorgaande IAZ-concacten, vooral vóór/ na een epidemie,
nog nooit aangetoond. De reeds bestaande predictieregels zijn
gegenereerd uit een geselecteerde patiëntenpopulatie om de
effecten van neuraminidaseremmers te bestuderen. De strikte
inclusiecriteria voor die studies sloten veel patiënten uit die
normaal gezien in de eerste lijn wel geëvalueerd zouden wor-
den op influenza voor hun acute luchtwegklachten 18.
Vergelijking met andere studies
Onze bevindingen over hoest en koorts, in het bijzonder tijdens
een influenza-epidemie, bevestigen eerdere gepubliceerde
resultaten. Boivin et al. concludeerden in 2000 dat de combi-
natie van hoest, koorts en de aanwezigheid van een epidemie
de best voorspellende waarde gaf en dat artsen bij 60-70% van
hun patiënten de juiste diagnose van influenza kunnen stellen
enkel op basis van deze klinische gegevens 19. De systemati-
sche review van Call et al. 10, met inbegrip van de grote studie
van Monto 8, toonde aan dat geen enkel symptoom of teken
een LR+ groter dan 2 bereikte in die studies waar geen reke-
ning werd gehouden met leeftijd. Om influenza uit te sluiten
waren de afwezigheid van koorts (LR-0,40; 95%-BI: 0,25-0,66),
hoesten (LR- 0,42; 0,31-0,57) of nasale congestie (LR-0,49;
0,42-0,59) de enige bevindingen met een LR- minder dan 0,5.
In onze studie vonden we kleine statistisch niet significante ver-
schillen in de diagnostische nauwkeurigheid van de twee pre-
dictieregels voor de verschillende leeftijdscategorieën en geen
statistisch significante interactie tussen de individuele variabe-
len en leeftijd in het multivariate model. In de studie van Carrat,
met een kleinere steekproefomvang, was dit ook het geval 4.
Govaerts et al. concludeerden dat koorts en hoest (en plots
begin) de meest voorspellende waarde hebben in een popula-
tie van 60-plussers tijdens een griepseizoen (zonder voorselec-
tie) 9. De verschillende symptoompatronen voor verschillende
virusstammen, gevonden door Carrat 4, kon niet worden beves-
tigd door Monto 8,10. We vonden een significant verschil voor de
LR+ van hoesten en koorts tussen influenza A en B, maar de
klinische significantie van deze bevinding is beperkt.
De afleiding en een deel van de validatie is bereikt voor predic-
tieregel 1. Predictieregel 2 is eerder vermeld in de literatuur 20,21
en is uitgebreid gevalideerd in onze studie. Een groot prospec-
tief diagnostisch onderzoek over influenza, rekening houdend
met onze opmerkingen, zou een uitgebreide brede validatie en
een impactanalyse opleveren, die nodig is om onze bevindin-
Besluit
Wanneer patiënten zich in de eerste lijn aanbieden met een
influenza-achtig ziektebeeld, dan hebben de combinaties
sche diagnostische waarden (bv. uitsluiten is gemakkelijker
dan bevestigen) belangrijke implicaties voor het beheer van
influenza. Buiten een epidemie is influenza gemakkelijk uit te
sluiten door de afwezigheid van hoest en koorts. Klinische en
contextuele informatie alleen is wellicht niet voldoende om
influenza te bevestigen en de behandeling te sturen, hoewel
expectoratie op de eerste ziektedag gecombineerd met IAZ-
contacten, hoest en lichaamstemperatuur >37,8 °C de kans op
een correcte influenzadiagnose drievoudig doet stijgen tijdens
een epidemie.
De plaats en de extra diagnostische waarde van influenza-
sneltesten bovenop de klinische en contextuele informatie
moet nog worden bepaald.
Literatuur
1 Thomas I, Yane F, Gérard C, Libotte ML, Bontinck L, Brochier B. Sur-
veillance van griep in België. Seizoen 2007-2008, jaarrapport. Brussel:
Nationaal Influenza Centrum, 2009.
2 Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and Control of
Influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immuniza-
tion Practices (ACIP). MMRW Recomm Rep 2008;57(No. RR-7):1-59.
Huisarts Nu september 2011; 40(7) 299
 HUISARTS & ONDERZOEK
3 Meerhoff TJ, Meijer A, Paget WJ. Methods for sentinel virological sur-
veillance of influenza in Europe: an 18-country survey. Euro Surveill
2004;9:442.
4 Carrat F, Tachet A, Rouzioux C, Housset B, Valleron AJ. Evaluation of
clinical case definitions of influenza: detailed investigation of patients du-
ring the 1995-1996 epidemic in France. Clin Infect Dis 1999;28:283-90.
5 Classification Committee of WONCA (World Organization of National
Colleges A and Academic Associations of General Practitioners/Family
Physicians). Inclusion criteria for the use of the rubrics of the Interna-
tional Classification of Health Problems in Primary Care. New York:
Oxford University Press, 1983.
6 Navarro-Marí JM, Pérez-Ruiz M, Cantudo-Muñoz P, Petit-Gancedo C,
Jiménez-Valera M, Rosa-Fraile M, et al. Influenza-like illness criteria
were poorly related to laboratory confirmed influenza in a sentinel sur-
veillance study. J Clin Epidemiol 2005;58:275-9.
7 van Elden LJ, van Essen GA, Boucher CA, et al. Clinical diagnosis of
influenza virus infection: evaluation of diagnostic tools in general prac-
tice. Br J Gen Pract 2001;51:630-4.
8 Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, Colopy M, Schweinle J. Clinical
signs and symptoms predicting influenza infection. Arch Intern Med
2000;160:3243-7.
9 Govaert TM, Dinant GJ, Aretz K, Knottnerus JA. The predictive value of
influenza symptomatology in elderly people. Fam Pract 1998;15:16-22.
10 Call SA, Vollenweider MA, Hornung CA, Simel DL, McKinney WP.
Does this patient have influenza? JAMA 2005;293:987-97.
11 Ebell MH, White LL, Casault T. A systematic review of the history and
physical examination to diagnose influenza. J Am Board Fam Pract
2004;17:1-5.
300 Huisarts Nu september 2011; 40(7)
12 Influenza Historic Graphs. European Influenza Surveillance Scheme for
Belgium. www.euroflu.org/html/hist_graphs.html
13 Peillaboratoria: Respiratoir Syncytiaal Virus.
http://iph.fgov.be/epidemio/epinl/plabnl/plabannl/07_085n_v.pdf
14 Janssens AC, Deng Y, Borsboom G, Eijkemans M, Habbema JD, Stey-
erberg E. A new logistic regression approach for the evaluation of diag-
nostic test results. Med Decis Making 2005;25:168-77.
15 A practical introduction to the bootstrap using the SAS System. SAS
Conference Proceedings: Phuse 2005. Heidelberg, Germany SAS, 10-
12 October 2005.
16 Knight V. New research on influenza: studies with normal volunteers.
Ann Int Med 1965;62:1307-25.
17 Cao B, Li XW, Mao Y, Wang J, Lu HZ, Chen YS, et al. Clinical features
of the initial cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection
in China. N Engl J Med 2009;361:2507-17.
18 Stein J, Louie J, Flanders S, et al. Performance characteristics of clini-
cal diagnosis, a clinical decision rule, and a rapid influenza test in the
detection of influenza infection in a community sample of adults. Ann
Emerg Med 2005;46:412-9.
19 Boivin G, Hardy I, Tellier G, Maziade J. Predicting influenza infections
during epidemics with use of a clinical case definition. Clin Infect Dis
2000;31:1166-9.
20 Falk G, Fahey T. Clinical prediction rules. Diagnosis in general practice.
BMJ 2009;339(b2899).
21 McGinn TG, Guyatt GH, Wyer PC, Naylor CD, Stiell IG, Richardson
WS. Evidence-Based Medicine Working Group. Users’ guides to the
medical literature: XXII: how to use articles about clinical decision
rules. JAMA 2000;284:79-84.