1.

2 Các nhóm thuốc an thần – giải lo âu

1.2.1 Benzodiazepin
Cấu trúc

Đây là nhóm thuốc đầu tiên dùng điều trị chứng lo âu. Clodiazepoxid là chất đầu tiên
của nhóm này, được sử dụng trong lâm sàng từ 1960. Ưu điểm về tính hiệu quả và an
toàn trong sử dụng, khiến cho thuốc này trở nên ưu thế hơn các nhóm khác ví dụ
barbiturat.

Ngày càng nhiều dẫn chất benzodiazepin mới được phát hiện, và các chất mới này có
nhiều ưu điểm nổi trội so với chất cũ. Cảo tiêu chí để lựa chọn thuốc tốt nhất bao
gồm: (1) là tốc độ và mức độ hấp thụ, (2) là có hay không sự tạo thành chất chuyển
hóa có tác dụng, và (3) là mức độ thân dầu (lipophilicity) của thuốc.

Đến nay đã có hàng nghìn dẫn chất benzodiazepin được tổng hợp và sàng lọc tác
dụng dược lý. Trong số đó, có khoảng vài chục dẫn chất benzodiazepin được cấp phép
lưu hành trong điều trị.
Tính chất lý hóa
Bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng. Dạng Base tan trong dung môi hữu cơ (alcol,
cloroform. . .) không tan, hoặc thực tế không tan trong nước.
Tất cả đều có hấp thu cực đại ở vùng từ ngoại (đặc điểm định tính của
benzodiazepin). Nhạy cảm với ánh sáng hoặc nhiệt, đặc biệt clodiazepoxid.
Tính kiềm

Do có 2 N trong nhân, gác benzodiazepin thể hiện tính kiềm, trong số đó

clodiazepoxid có tính kiêm khá mạnh (do có thêm nhóm NH-CHa). Do vậy, có thể
phản ứng tạo muối với acid (HCl) và được ứng dụng để định lượng trong môi trường
khan (HCIO4, CHBCOOH khan, chỉ thị lục malachit).

Phản ứng phân hủy vòng diazepin

Dưới tác dụng của HCl ở 100 °C, vòng diazepin bị phá vỡ tạo ra ortho amino-
benzophenon:
Nếu dẫn chất không thể ở N-l (ví dụ clodiazepoxid, nitrazepam, ›xazepam… ), chất tạo
thành có nhóm amin bậc nhất, có thể định tính bằng phản ứng diazo hóa, sau đó kết
hợp với amin [N-(l-naphtyl)etylendiamin] tạo các dẫn chất phẩm màu azoic có màu.

- Clodiazepoxid: đỏ carmin.
- Nitrazepam: màu đỏ.
 - Oxazepam: đỏ tím.
Ngược lại, các chất có nhóm thế alkyl (ví dụ -CH3 ở Ni của diazepam, medazepam...),
bị phân hủy tạo N-methylaminobenzophenon không cho phản ứng tạo phẩm màu
azoic.

Tác dụng dược lý

Benzodiazepin có tảo động tăng cường tảo động của GABA, chất dẫn truyền thần
kinh ức chế. Chất này khi kết hợp với phức hợp thụ thể GABAA kênh Cl, làm kênh này
được mở ra, dẫn đến sự tăng phân cực màng tế bào. Kết quả tạo sự giảm áp trên hệ
thần kinh trung ương tác dụng an thần, hoặc gây ngủ.
Bình thường một protein nội sinh chiếm giữ các receptor này làm cho GABA không
gắn được vào receptor GABAA, khi đó kênh c1bị khép lại.
Do có ái lực mạnh hơn protein nội sinh, benzodiazepin sẽ chiếm chỗ protein nội sinh
tạo điều kiện cho GABA gắn được vào receptor của nó và làm mở kênh Cl-.

Liên quan cấu trúc và tác dụng

Liên quan cấu trúc và tác dụng an thần = giải lo âu của 5-pheny1-1,4-benzodiazepin-
2-on được mô tả trong các tài liệu nghiên cứu của Stembach.
Tóm tắt như sau:
Vòng A (nhân benzen):
Vòng benzen hay dị vòng thơm

Vòng thơm benzen, khi được thế bằng nhóm hút điện tử ở vị trí 7 làm tăng hoạt tính
ngược lại sự thế vào các vị trí khác (6, 8, 9) nói chung làm giảm tác dụng an thần giải
lo âu. Các dẫn xuất 1,4 diazepin khảo, vòng A thay bằng nhân thơm dị vòng, nói
chung có tác dụng yếu hơn trên in vitro, và hoạt tính dược lực in vivo nếu so với dẫn
chất có vòng A là phenyl.

Vòng B:

Nhóm nhận điện tử (ví dụ nhóm carbonyl) khi gắn vào vị trí 2 của vòng B là cần thiết
để thuốc kết hợp với thụ thể Cảo electron của nhóm carbonyl phải ở cùng chung mặt
phẳng của vòng A, và tốt nhất là 2 nhóm nhận điện tử phải cùng ở trong một mặt
phẳng không gian mới có tác dụng.

Sự thay thế nguyên tố sulfur (S) cho oxygen (0) ở vị tn' số 2 (ví dụ quazepam) có thế
tạo ra sự tương tác chuyên biệt hơn với thụ thể subbenzodiazepin, nhưng vẫn giữ
nguyên tác dụng giải lo âu.

Một, sự thay thế tại nhóm methylen ở vị tử số 3 hoặc N imin của vòng B, làm mất tác
dụng đồng vận (agonist), nhưng không tạo được tác dụng đối vận (antagonist), ví dụ
trường hợp của clobazam.

Các dẫn chất thế với nhóm 3-hydroxy có nhiều tiềm năng hơn và cho tác động nhanh
hơn so với các dẫn chất không có nhóm thế hydroxy ở vị trí này.
Ester hóa nhóm 3-hydroxy có thể làm giảm tảo dụng. Mặc dù độ dài dây nhảnh của
N-alkyl không ảnh hưởng nhiều đến tương tác giữa thuốc và thụ thế, nhưng các
nhóm cồng kềnh không gian (tertbutyl) làm giảm đáng kể tác dụng.

In vitro, các dẫn chất không có nối đôi ở vị trí 4,5 hoặc nitơ ở vị trí 4, khả năng kết
hợp với thụ thế vẫn không bị giảm, nhưng in vivo tác dụng giải lo âu giảm đáng kể
nếu cấu trúc C=N biến đổi thành C-N. Một số dẫn chất có cấu trúc C-N, in vivo đã có
thể bị tác động của quá trình oxy hóa để biến ngược lại nhóm C=N.

Vòng C (5-Phenyl):

Vòng phenyl (C) không cần thiết cho sự kết hợp với thụ thể benzodiazepin, tuy vậy
vòng thơm này đóng góp phần quan trọng tạo ra tính chất thân dầu (kỵ nước) của
dẫn chất, hoặc cho các tương tác không gian với thụ thể. Nhóm này nếu ở cùng mặt
phẳng với vòng A sẽ có thể có ảnh hưởng nhiều đến tác dụng dược lý.

Sự thay nhóm thế ở vị tứ 4' (para của vòng C) không tạo ra hiệu quả nào cho tính chất
đồng vận, nhưng nếu thay thế ở vị trí 2' (ortho) cũng không làm giảm đi tính chất
đồng vận. Điếu này cho thấy ảnh hưởng vẽ không gian quan trọng hơn là ảnh hưởng
về điện tích.

Ngưng tự nối 1,2 của vòng B với một vòng "giàu điện tử" (nghĩa là có khả năng nhận
proton), ví dụ vòng s-triazol hoặc imidazol cũng tạo được hiệu quả dược lý tưởng tự,
do các chất này có ái lực tốt với các thụ thể benzodiazepin.

Các chất s-t1iazolo-benzodiazepin (triazolam, alprazolam và esgazolam) và imidazo-

benzodiazepin (midazolam) được chỉ định rất phổ biến trong lâm sàng.
Hóa lập thể

Hầu hết các dẫn chất benzodiazepin dùng trong lâm sàng đều không chứa C bất đối
trong cấu trúc, tuy vậy, vòng B có 7 cạnh có thể tạo ra một hoặc 2 cấu dạng thuyền a
và b, các ảnh đối xứng qua gương, trong đó cấu dạng a có hoạt tính mạnh hơn.
Các dẫn chất thế 3-hydroxy (lorazepam, oxazepam) sử dụng hiện thời là hỗn hợp
racemic.
Nhóm này gồm các chất có tảo dụng thay đôỉltừ aIỈ than, glỂu lo ậu, thư giãn cơ đến
gây ngủ. Dựa theo tác dụng dược lý, Phân chia các nhóm thuốc sau: an thần & giải lo
âu, gây ngủ, thư giản cơ, chống co giật.

Chỉ định

* An thần nhẹ (tác dụng trấn an thần kinh, nhất là giai lo âu): Oxazepam, lorazepam:
tảo dụng ngắn hạn.

Clodiazepoxid, diazepam, lorazepam ngoài dạng viên uống, còn có bột pha tiêm, dùng
khi cân tác dụng nhanh (nguy hiểm).

Các thuốc an thần dùng liều cao cũng có hiện tượng gây ngủ.

* Gây ngủ

Nitrazepam, flunitrazepam: có tảo dụng kéo dài.

Loprazolam, lormetazepam, temazepam, triazolam: tảo dụng ngắn hạn.

Các chất này tạo giấc ngủ dễ dàng, sâu rộng, yên tĩnh, tỉnh táo khi thức dậy.

* Chống co giật: clonazepam, diazepam, tetrazepam. * Trị động kinh: diazepam.

* Thư giãn cơ: tetrazepam.

Tác dụng phụ

Độc tính thấp, ít tai biến.

Liều cao: đau đầu, chóng mặt, lú lẫn, suy hô hấp, hạ huyết ảp (dạng tiêm).

Thận trọng
- Người bị tâm thần, trầm cảm, có khuynh hướng tự tử.
- Người có bệnh đường hô hấp, nhược cơ.
- Phụ nữ có thai, nuôi con bú, dị ứng benzodiazepim.
- Giảm liều ở người già, người suy nhược (lú lẫn, ngủ lịm, kiệt sức). …
- Nhận định chung: nhóm benzodiazepin có nhiều ưu điểm:
o Tác dụng chọn lọc và an thần.
o Ít tác dụng trên hô hấp.
o Ít tương tác khi phối hợp thuốc.
o Mức độ quen thuộc ít hơn các thuốc khác.

1.2.2 Chất đối vận benzodiazepin

Một thành công có ý nghĩa trong lĩnh vực BZR đã xảy ra vào năm 1981 với việc tìm
được dẫn chất RO-15-1788 (flumazenil) Chất này kết hợp mạnh với BZR và phong bế
tảo dụng dược lý của các benzodiazepin truyền thống cả in vitro và in vivo. Sự kết hợp
này làm thay đổi câu dạng của BZR, gây bất lợi cho tương tác kết hợp của GABA trên
thụ thể của nó, và kết quả cho tác dụng đối vận (benzodiazepin antagonists).