ANTIBODY DIVERSITY:VARIABLE JOINING SITES AND SOMATIC MUTATIONS

A comparison of the diversity of amino acid sequences present in antibody molecules

with that predicted from the sequences of gene segments that encode these antibodies revealed
that there is more variation in amino acid sequences at the V-J junctions than is predicted by the
nucleotide sequences. Subsequent studies showed that much of this additional diversity could be
explained by variation in the exact site of recombination during the V-J joining events. An
example of the use of alternate sites of joining of Vk and Jk gene segments in the mouse is
illustrated in Fig. 16.9. During the joining of gene segments Vk41 and J5, recombination has been
shown to occur between four adjacent nucleotide positions at the junction sites. As shown in Fig.
16.9d, these recombination events produce four different nucleotide sequences that encode three
distinct amino acids at position 96 in the mouse kappa light chain. Since amino acid 96 occurs in
a region of the antibody chain that is involved in antigen binding, alternate V-J joining events of
this type undoubtedly contribute significantly to the great diversity of antibody specificity that is
observed in vertebrates. Similar alternate joining events have been documented for Vλ-Jλ and VH-
D-JH joining reactions. Thus, the use of alterrnate sites of recombination during the joining
events that are involved in the assembly of mature antibody genes provides an additional
mechanism for generating antibody diversity.

Despite the vast array of antibody diversity produced by (1) the joining of large families
of V, D, and J gene segments and (2) the use of alternate positions of recombination during the
joining reactions, considerable data demonstrate that still another mechanism must be involved
in the generation of antibody diversity. This has been established by comparing (1) the
nucleotide-pair sequences of expressed genes with the sequences of germ line gene segments and
(2) the actual amino acid sequences of antibody chains with the amino acid sequences predicted
from the nucleotide sequences of the genes. For example, when the actual amino acid sequences
of different mouse λ1, chains were compared with the predicted amino acid sequences (based on
the nucleotide-pair sequences of λ1 gene segments) of λ1, light chains, differences were found in
the variable regions away from the junction sites. Similar observations have been made in studies
of heavy chain variable regions. In essentially all cases, the changes have resulted from single
nucleotide-pair substitutions. Such substitutions may represent 1-2 percent of the nucleotide-
pairs of the gene segments encoding the variable regions of antibodies. These nucleotide-pair
substitutions are presumed to occur by some mechanism of somatic mutation that is restricted to
the DNA sequences encoding the variable regions of antibody chains. Because these changes in
the variable segments of antibody genes occur at such a high frequency, the process by which
they occur is often called somatic bypermutation. The mechanism by which somatic
hypermutation occurs is unknown.

Somatic hypermutation of regions of antibody genes that encode antigen-binding sites

may be of great value to the organism. Without this mechanism for generating antibody
diversity, the range of available antibody specificity would be fixed in terms of the sequences
present in the genome at birth and the combinations that could be produced by the various levels
of gene segment joining reactions. Viruses and other pathogens are constantly evolving and
producing new variants with new antigenic determinants. To provide an adequate defense against
the changing antigenic composition of these viruses and other components of the environment,
the immune system must also be capable of rapidly responding to these changes. What better
way to provide this safeguard than to endow antibody genes with their own mechanism for rapid
adaptation to new antigens that might evolve in the future-somatic hypermutation?

KEANEKARAGAMAN ANTIBODI: SITUS BERBAGAI VARIABEL DAN MUTASI

SOMATIK

Perbandingan keanekaragaman sekuens asam amino hadir dalam molekul antibodi dengan yang
diprediksi dari sekuens segmen gen yang mengkodekan antibodi ini mengungkapkan bahwa ada
lebih banyak variasi dalam sekuens asam amino pada persimpangan V-J daripada yang
diperkirakan oleh sekuens nukleotida. Studi selanjutnya menunjukkan bahwa banyak keragaman
tambahan ini dapat dijelaskan oleh variasi di situs rekombinasi yang tepat selama acara
bergabung V-J. Contoh penggunaan situs alternatif bergabung dari segmen gen Vk dan Jk di
mouse diilustrasikan pada Gambar. 16.9. Selama penggabungan segmen gen Vk41 dan J5,
rekombinasi telah terbukti terjadi antara empat posisi nukleotida yang berdekatan di lokasi
persimpangan. Seperti ditunjukkan pada Gambar. 16.9d, peristiwa rekombinasi ini menghasilkan
empat sekuens nukleotida yang berbeda yang menyandikan tiga asam amino yang berbeda pada
posisi 96 dalam rantai cahaya tikus kappa. Karena asam amino 96 terjadi di wilayah rantai
antibodi yang terlibat dalam pengikatan antigen, peristiwa bergabung V-J alternatif dari jenis ini
tidak diragukan lagi berkontribusi signifikan terhadap keragaman besar spesifisitas antibodi yang
diamati pada vertebrata. Peristiwa bergabung alternatif serupa telah didokumentasikan untuk
reaksi bergabung Vλ-Jλ dan VH-D-JH. Dengan demikian, penggunaan situs rekrnasi
rekombinasi selama peristiwa bergabung yang terlibat dalam perakitan gen antibodi dewasa
memberikan mekanisme tambahan untuk menghasilkan keragaman antibodi.

Meskipun beragam keragaman antibodi yang dihasilkan oleh (1) bergabung dengan keluarga
besar segmen gen V, D, dan J dan (2) penggunaan posisi alternatif rekombinasi selama reaksi
bergabung, data yang cukup banyak menunjukkan bahwa masih ada mekanisme lain yang harus
dilakukan. terlibat dalam generasi keanekaragaman antibodi. Ini telah ditetapkan dengan
membandingkan (1) urutan pasangan nukleotida dari gen yang diekspresikan dengan urutan
segmen gen garis kuman dan (2) urutan asam amino rantai antibodi yang sebenarnya dengan
urutan asam amino yang diprediksi dari urutan nukleotida gen. . Sebagai contoh, ketika sekuens
asam amino aktual dari tikus berbeda λ1, rantai dibandingkan dengan sekuens asam amino yang
diprediksi (berdasarkan sekuens nukleotida-pasangan segmen gen λ1) dari λ1, rantai cahaya,
perbedaan ditemukan pada daerah variabel yang jauh. dari situs persimpangan. Pengamatan
serupa telah dilakukan dalam studi wilayah variabel rantai berat. Pada dasarnya semua kasus,
perubahan telah dihasilkan dari pergantian pasangan nukleotida tunggal. Substitusi semacam itu
dapat mewakili 1-2 persen pasangan nukleotida segmen gen yang mengkodekan wilayah variabel
dari antibodi. Substitusi pasangan nukleotida ini diduga terjadi oleh beberapa mekanisme mutasi
somatik yang terbatas pada sekuens DNA yang mengkodekan wilayah variabel rantai antibodi.
Karena perubahan-perubahan dalam segmen-segmen variabel gen-gen antibodi ini terjadi pada
frekuensi yang sedemikian tinggi, proses di mana mereka terjadi sering disebut bypermutation
somatik. Mekanisme terjadinya hipermutasi somatik tidak diketahui.

Hypermutation somatik daerah gen antibodi yang mengkodekan situs pengikatan antigen
mungkin sangat bermanfaat bagi organisme. Tanpa mekanisme ini untuk menghasilkan
keragaman antibodi, kisaran spesifisitas antibodi yang tersedia akan diperbaiki dalam hal urutan
hadir dalam genom saat lahir dan kombinasi yang dapat dihasilkan oleh berbagai tingkat segmen
gen yang bergabung reaksi. Virus dan patogen lainnya terus berevolusi dan memproduksi varian
baru dengan penentu antigenik baru. Untuk memberikan pertahanan yang memadai terhadap
perubahan komposisi antigenik dari virus-virus ini dan komponen lain dari lingkungan, sistem
kekebalan tubuh juga harus mampu dengan cepat menanggapi perubahan-perubahan ini. Apa
cara yang lebih baik untuk memberikan perlindungan ini selain memberi gen antibodi dengan
mekanisme mereka sendiri untuk adaptasi cepat terhadap antigen baru yang mungkin berevolusi
dalam hypermutation somatik di masa depan?

HOW MANY COMBINATIONS?

One can readily see that a large amount of diversity can be generated by the joining of
antibody gene segments as just described. For example, consider the number of different kappa
light chains possible in humans: 300 Vk gene segments x 5 Jk segments = 1500 fused VkJk gene
segments. The heavy chain variable region provides even greater diversity because of the
multiple D gene segments. If there are 300 VH gene segments, 25 D gene segments, and 6 JH
gene segments in human germ line cells, 45,000 different heavy chain variable regions could be
assembled. Using these estimates, 67,500,000 different antigen-binding sites could be produced
using just kappa light chains. Lambda light chains produce another level of diversity.

Clearly, these antibody gene-segment fusions provide for a vast amount of antibody
diversity. We now know, however, that further diversity is generated in two additional ways: (1)
somatic mutation and (2) variability in the sites at which V-J, V-D, and D-J joining events occur.
In total, the possible range of antibody diversity seems almost limitless.

BERAPA BANYAK KOMBINASI?

Orang dapat dengan mudah melihat bahwa sejumlah besar keragaman dapat dihasilkan
oleh bergabungnya segmen gen antibodi seperti yang baru saja dijelaskan. Misalnya,
pertimbangkan jumlah rantai cahaya kappa berbeda yang mungkin ada pada manusia: 300
segmen gen Vk x 5 segmen Jk = 1500 segmen gen VkJk yang menyatu. Wilayah variabel rantai
berat memberikan keragaman yang lebih besar karena segmen gen D ganda. Jika ada 300
segmen gen VH, 25 segmen gen D, dan 6 segmen gen JH dalam sel garis kuman manusia,
45.000 wilayah variabel rantai berat yang berbeda dapat dikumpulkan. Dengan menggunakan
perkiraan ini, 67.500.000 situs pengikat antigen yang berbeda dapat diproduksi hanya
menggunakan rantai cahaya kappa. Rantai cahaya Lambda menghasilkan tingkat
keanekaragaman lain.

Jelas, fusi segmen gen antibodi ini menyediakan sejumlah besar keanekaragaman
antibodi. Kita sekarang tahu, bagaimanapun, bahwa keragaman lebih lanjut dihasilkan dalam dua
cara tambahan: (1) mutasi somatik dan (2) variabilitas di lokasi di mana peristiwa V-J, V-D, dan
D-J bergabung terjadi. Secara total, kisaran kemungkinan keragaman antibodi tampaknya hampir
tidak terbatas.

REGULATION OF TRANSCRIPTION: A TISSUE-SPECIFIC ENHANCER

It has been known for several years that germ line antibody genes are not transcribed or are
transcribed at very low levels. Yet, in antibody-producing B lymphocytes, 10 to 20 percent of the
mRNA molecules are antibody gene transcripts. What, then, is responsible for the activation of
transcription of antibody genes that undergo rearrangements and become active? In the case of
the heavy chain genes, the answer appears to be that the rearrangement process brings the
promoters located upstream of LH-VH gene segments into the range of influence of a strong
enhancer element located in the intron between the JH gene segments and the CHµ gene segment
(Fig. 16.10). Each LH-VH gene segment contains an upstream promoter. However, prior to the
genomic rearrangement events that lead to heavy chain synthesis, this enhancer is over 100,000
nucleotide-pairs away from the closest LH-VH promoter (Fig. 16.10, top). Presumably, this
enhancer cannot activate transcription from promoters that are located that far away. However,
rearrangement events occurring during B cell differentiation (see Fig. 16.5) move the promoter
of the closest LH-VH gene segment to within less than 2000 nucleotide-pairs from the enhancer
(Fig. 16.10, bottom) The enhancer can now activate transcription from the promoter located up
stream from the LH-VH gene segment. The enhancer involved in the activation of heavy chain
synthesis is tissue specific, it activates transcription only lymphocytes and has no effect in cells
derived from other tissues. Presumably, the activation process requires the presence of a
transcriptional-activating factor that is synthesized in lymphocytes, but not in other types of
cells.

A similar enhancer element has been found in the intron between the light chain Jk gene
segment cluster and the Ck coding sequence. Thus, it seems likely that the movement of antibody
gene promoters into the range of influence of tissue-specific enhancers may be a general
mechanism of activation of antibody genes during the differentiation of B lymphocytes.

PERATURAN TRANSKRIPSI: JENIS-JENIS ENHANCHER

Telah diketahui selama beberapa tahun bahwa gen antibodi garis kuman tidak
ditranskripsi atau ditranskripsi pada tingkat yang sangat rendah. Namun, dalam limfosit B yang
memproduksi antibodi, 10 hingga 20 persen molekul mRNA adalah transkrip gen antibodi. Lalu,
apa yang bertanggung jawab untuk aktivasi transkripsi gen antibodi yang menjalani pengaturan
ulang dan menjadi aktif? Dalam kasus gen rantai berat, jawabannya tampaknya adalah bahwa
proses penataan ulang membawa promotor yang berlokasi di hulu segmen gen LH-VH ke dalam
kisaran pengaruh elemen penambah kuat yang terletak di intron antara segmen gen JH dan
Segmen gen CHµ (Gbr. 16.10). Setiap segmen gen LH-VH berisi promotor hulu. Namun,
sebelum peristiwa penataan ulang genomik yang mengarah pada sintesis rantai berat, penambah
ini lebih dari 100.000 pasangan nukleotida dari promotor LH-VH terdekat (Gbr. 16.10, atas).
Agaknya, penambah ini tidak dapat mengaktifkan transkripsi dari promotor yang letaknya sangat
jauh. Namun, penataan ulang peristiwa yang terjadi selama diferensiasi sel B (lihat Gambar 16.5)
menggerakkan promotor segmen gen LH-VH terdekat menjadi kurang dari 2000 pasangan
nukleotida dari penambah (Gambar 16.10, bawah). Penambah sekarang dapat mengaktifkan
transkripsi dari promotor yang terletak di hulu dari segmen gen LH-VH. Penambah yang terlibat
dalam aktivasi sintesis rantai berat bersifat spesifik jaringan, hanya mengaktifkan transkripsi
limfosit dan tidak memiliki efek pada sel yang berasal dari jaringan lain. Agaknya, proses
aktivasi membutuhkan adanya faktor pengaktif transkripsional yang disintesis dalam limfosit,
tetapi tidak pada jenis sel lainnya.

Elemen penambah serupa telah ditemukan di intron antara gugus segmen Jk rantai
cahaya dan urutan pengkodean Ck. Dengan demikian, nampaknya pergerakan promotor gen
antibodi ke dalam kisaran pengaruh penambah spesifik jaringan dapat menjadi mekanisme
umum aktivasi gen antibodi selama diferensiasi limfosit B.

CLONAL SELECTION

Up to this point, we have avoided the question of how an organism initiates the synthesis
of antibodies specific to antigens that it has not previously encountered. This is nicely explained
by the clonal selection theory. Recall that all the antibodies produced by a single B lymphosyte
have the same antigen-binding specificity. But different cells in a population of B lymphocytes
will have undergone different genome rearrangements leading to the production of antibodies
with different specificities. Thus, the population of B ymphocytes in a human or a mouse will be
producing a very large variety of antibodies. The clonal selection theory states that the binding of
a particular foreign antigen to an antibody on the surface of a B lymphocyte stimulates that cell
to divide, producing large numbers of this particular B lymphocyte (a "clone" of identical cells)
and thus large amounts of the particular antibody that recognizes the foreign antigen (Fig. 16.11).

SELEKSI KLONAL

Hingga saat ini, kami telah menghindari pertanyaan tentang bagaimana suatu organisme
memulai sintesis antibodi khusus untuk antigen yang belum pernah ditemukan sebelumnya. Ini
dijelaskan dengan baik oleh teori seleksi klon. Ingat bahwa semua antibodi yang diproduksi oleh
satu limfosit B tunggal memiliki kekhususan pengikatan antigen yang sama. Tetapi sel-sel yang
berbeda dalam populasi limfosit B akan mengalami penataan ulang genom yang berbeda yang
mengarah pada produksi antibodi dengan spesifisitas yang berbeda. Dengan demikian, populasi
B ymphocytes pada manusia atau tikus akan menghasilkan berbagai antibodi yang sangat besar.
Teori seleksi klon menyatakan bahwa pengikatan antigen asing tertentu dengan antibodi pada
permukaan limfosit B menstimulasi sel itu untuk membelah, menghasilkan sejumlah besar
limfosit B khusus ini ("klon" sel identik) dan dengan demikian jumlah besar dari antibodi
tertentu yang mengenali antigen asing (Gbr. 16.11).

ALLELIC EXCLUSION

Consider one final point about the genetic control of antibody synthesis. Each B
lymphocyte makes only one type of antibody. Why? Mammalian cells are diploid; they carry two
sets of genetic information coding for each of the antibody chains. But only one productive
genome rearangement of light chain coding sequences and one productve genome
reamangement of heavy chain codimg sequences occur in each B lympbocyte! This phenomenon
is called allelic exclusion because one of the "alleles" is excluded from being expressed. How?
Why? At present, we still don't know. Clearly, there must be some type of a feedback mechanism
that arrests the recombination process(es) involved in these antibody gene rearrangements once a
productive rearrangement has occurred and the cell has started to synthesize a functional
antibody. The simplest mechanism would involve inhibition of this process by the mature
antibody it self. However, further work will be required to establish the mechanism by which
allelic exclusion occurs.

PENGECUALIAN ALLELIK

Pertimbangkan satu poin terakhir tentang kontrol genetik sintesis antibodi. Setiap limfosit
B hanya membuat satu jenis antibodi. Mengapa? Sel mamalia adalah diploid; mereka membawa
dua set kode informasi genetik untuk masing-masing rantai antibodi. Tapi hanya satu
rearangement genom produktif dari urutan pengkodean rantai ringan dan satu reamangement
genom produktif dari rangkaian codimg rantai berat terjadi di setiap lympbocyte B! Fenomena
ini disebut pengucilan alel karena salah satu "alel" dikecualikan dari yang diungkapkan.
Bagaimana? Mengapa? Saat ini, kami masih belum tahu. Jelas, harus ada beberapa jenis
mekanisme umpan balik yang menangkap proses rekombinasi (es) yang terlibat dalam
penyusunan ulang gen antibodi ini setelah penataan ulang yang produktif telah terjadi dan sel
sudah mulai mensintesis antibodi fungsional. Mekanisme paling sederhana akan melibatkan
penghambatan proses ini oleh antibodi dewasa itu sendiri. Namun, pekerjaan lebih lanjut akan
diperlukan untuk membangun mekanisme dimana allelic exclusion terjadi.

T CELL RECEPTOR VARIABILITY

T lymphocytes mediate the cellular immune responsee (see Fig. 16.1). The T cells
recognize antigens on the surface of cells and kill the cells carrying these antigens. Like the
antibodies produced by B lymphocytes, T cells can recognize and destroy cells carrying an
amazing variety of antigens. Thus, the T cell response also exhibits a phenomenal degree of
specificity. How is this specificity produced? The answer is that T cells produce membrane-
bound receptors that are very similar to the antibodies produced by B lymphocytes. Moreover,
the diversity of Tcell receptor specificity is produced by genome rearrangements analogous to
those involved in antibody production (see the preceding sections of this chapter). But how do T
lymphocytes avoid interacting with free antigens to avoid duplicating the function of B cells in
the immune response? As it turns out, T cells must simultaneously recognize both the offending
antigen on the cell surface and another protein that occurs only attached to cell surfaces. This
second cell-surface protein that the T cell must recognize is the product of one of many genes in
the major histocompatibility complex (MHC). The MHC locus (see the following section)
encodes a complex group of proteins that are present on all the cells in the body of a human (or a
mouse). Thus, T cells are able to recognize and destroy any cell that is producing a given antigen
(e.g, the coat protein of a virus) in any tissue of the body. The interaction of the T cell receptor
with the two types of cell-surface antigens (the offending antigen and the histocompatibility
antigen) is illustrated in Fig. 16.1.

The T cell receptors are composed of two poly peptide chains, α and β each encoded by
L-V, D, J and C gene segments just like antibody chains. The α- and β- polypeptides, like
antibody chains, contain variable regions that form the antigen-binding sites and constant regions
that anchor the receptors on the cell surface (Fig. 16.12a). The variable regions of the T cell
receptors are encoded by multiple L-V, D, and J gene segments; the constant regions are encoded
by a small number of C gene segments. The T cell receptor genes are assembled by genomic
rearrangements that occur during the differentiation of T lymphocytes from stem cells just as in
the case of antibody genes in developing B lymphocytes. Figure 16.12b shows the segments of
the α and β T cell receptor polypeptides that are encoded by the L-V,D, J and C gene segments.
The α and β receptor proteins are encoded by gene segments that are lined up in clusters on
chromosomes similar to those encoding antibody chains. In humans, the α and β gene segment
clusters are located on chromosomes 14 and 7, respectively. (Another gene segment cluster
encodes a third type of T cell receptor polypeptide designated γ that is present on a specific type
of T cell. There are several distinct types of T cells that carry out different functions during the
immune response).

The structures of the T cell receptor gene clusters are very similar in humans and in mice.
The germ line organization of the gene segments that encode T cell receptor β-polypeptides is
shown in Fig. 16.13a. The organization of a functional rearranged β-polypeptide gene is shown
in Fig. 16.13b. Heptamer and nonamer signal sequences that are very similar to those that control
antibody gene rearrangements are also present at essentially the same locations in the T cell
receptor gene clusters. Their presence in both types of gene clusters suggests that the same
mechanism of gene segment joining is employed during rearrangements of both antibody genes
and T cell receptor genes. There probably is somewhat less total variability in T cell receptors
than in antibodies. T cell receptor variable regions are encoded by only about 30 V gene
segments, whereas there are about 300 V gene segments for both kappa light chains and heavy
antibody chains. However, there are more J gene segments in the T cell receptor gene clusters.
For example, there are 12 functional J gene segments for B receptor polypeptides (Fig. 16.13).
Moreover, we still do not know whether or not the variable segments of T cell receptor genes
undergo somatic hypermutation. In any case, it is clear that T cell receptors exhibit a great
amount of ditersity, and that this diversity is generated by genome reamangements during T
lympbocyte differentiation in a manner analogous to those involved in the production of
antibody diversity in B lymphocytes.

As was mentioned earlier, there are several different types of T lymphocytes and they
play different roles in the cellular immune response. For an excellent discussion of the different
types of T cells and their functions, the reader is referred to Chapter 24, "Immunity," of
Molecular Cell Biology by J. Darnell, H. Lodish, and D. Baltimore.

VARIABILITAS PENERIMA SEL SEL

Limfosit T memediasi respons imun seluler (lihat Gambar 16.1). Sel T mengenali antigen
pada permukaan sel dan membunuh sel yang membawa antigen ini. Seperti antibodi yang
diproduksi oleh limfosit B, sel T dapat mengenali dan menghancurkan sel yang membawa
berbagai macam antigen yang menakjubkan. Dengan demikian, respons sel T juga menunjukkan
tingkat spesifisitas yang fenomenal. Bagaimana spesifisitas ini dihasilkan? Jawabannya adalah
bahwa sel T menghasilkan reseptor yang terikat membran yang sangat mirip dengan antibodi
yang diproduksi oleh limfosit B. Selain itu, keragaman spesifisitas reseptor Tcell dihasilkan oleh
penataan ulang genom analog dengan yang terlibat dalam produksi antibodi (lihat bagian
sebelumnya dari bab ini). Tetapi bagaimana limfosit T menghindari interaksi dengan antigen
bebas untuk menghindari duplikasi fungsi sel B dalam respon imun? Ternyata, sel-sel T harus
secara bersamaan mengenali antigen yang menyinggung pada permukaan sel dan protein lain
yang terjadi hanya melekat pada permukaan sel. Protein permukaan sel kedua yang harus
dikenali oleh sel T ini adalah produk dari salah satu dari banyak gen dalam kompleks
histokompatibilitas utama (MHC). Lokus MHC (lihat bagian berikut) mengkodekan kelompok
protein kompleks yang ada pada semua sel dalam tubuh manusia (atau tikus). Dengan demikian,
sel T mampu mengenali dan menghancurkan sel apa pun yang menghasilkan antigen tertentu
(mis. Protein selubung virus) di jaringan tubuh mana pun. Interaksi reseptor sel T dengan dua
jenis antigen permukaan sel (antigen yang menyinggung dan antigen histokompatibilitas)
diilustrasikan pada Gambar 16.1.

Reseptor sel T terdiri dari dua rantai poli peptida, α dan β yang masing-masing
disandikan oleh segmen gen L-V, D, J dan C seperti halnya rantai antibodi. Polipeptida α dan β,
seperti rantai antibodi, mengandung daerah variabel yang membentuk situs pengikatan antigen
dan daerah konstan yang menjangkar reseptor pada permukaan sel (Gbr. 16.12a). Daerah
variabel dari reseptor sel T dikodekan oleh beberapa segmen gen L-V, D, dan J; daerah konstan
dikodekan oleh sejumlah kecil segmen gen C. Gen reseptor sel T dirakit oleh penataan ulang
genom yang terjadi selama diferensiasi limfosit T dari sel-sel induk seperti halnya pada kasus
gen antibodi dalam mengembangkan limfosit B. Gambar 16.12b menunjukkan segmen α dan β T
reseptor sel polipeptida yang dikodekan oleh segmen gen L-V, D, J dan C. Protein reseptor α dan
β dikodekan oleh segmen gen yang berbaris dalam kelompok pada kromosom yang mirip dengan
rantai antibodi pengkodean. Pada manusia, kelompok segmen gen α dan β masing-masing
terletak pada kromosom 14 dan 7. (Klaster segmen gen lain mengkode tipe ketiga reseptor sel T
polipeptida yang ditunjuk designated yang hadir pada tipe sel T tertentu. Ada beberapa tipe sel T
yang berbeda yang menjalankan fungsi berbeda selama respons imun).

Struktur cluster gen reseptor sel T sangat mirip pada manusia dan pada tikus. Organisasi
garis kuman dari segmen gen yang mengkode reseptor sel β-polipeptida T ditunjukkan pada
Gambar. 16.13a. Organisasi gen β-polipeptida yang disusun ulang fungsional ditunjukkan pada
Gambar. 16.13b. Sekuens sinyal heptamer dan nonamer yang sangat mirip dengan sekuens yang
mengendalikan penataan ulang gen antibodi juga hadir di lokasi yang pada dasarnya sama di
kluster gen reseptor sel T. Kehadiran mereka di kedua jenis kluster gen menunjukkan bahwa
mekanisme yang sama dari penggabungan segmen gen digunakan selama penyusunan kembali
kedua gen antibodi dan gen reseptor sel T. Mungkin ada variabilitas total yang agak kurang pada
reseptor sel T daripada pada antibodi. Daerah variabel reseptor sel T dikodekan oleh hanya
sekitar 30 segmen gen V, sedangkan ada sekitar 300 segmen gen V untuk rantai ringan kappa
dan rantai antibodi berat. Namun, ada lebih banyak segmen gen J dalam kelompok gen reseptor
sel T. Sebagai contoh, ada 12 segmen gen J fungsional untuk polipeptida reseptor B (Gambar
16.13). Selain itu, kami masih belum tahu apakah segmen variabel gen reseptor sel T mengalami
hipermutasi somatik. Dalam setiap kasus, jelas bahwa reseptor sel T menunjukkan sejumlah
besar perbedaan, dan bahwa keragaman ini dihasilkan oleh perubahan genom selama diferensiasi
limfosit T dengan cara yang dianalogikan dengan yang terlibat dalam produksi keragaman
antibodi dalam limfosit B.

Seperti yang disebutkan sebelumnya, ada beberapa jenis limfosit T yang berbeda dan
mereka memainkan peran yang berbeda dalam respon imun seluler. Untuk diskusi yang sangat
baik tentang berbagai jenis sel T dan fungsinya, pembaca disebut Bab 24, "Imunitas," Biologi
Sel Molekuler oleh J. Darnell, H. Lodish, dan D. Baltimore.

MAJOR HISTOCOMPATIBILITTY COMPLEX

The immune response in mammals is a very complex process involving a large number
of different macromolecules and different cell types. Our discussion to this point has been
restricted to the genetic control of the synthesis of antibody chains and T cell receptor proteins.
Many of the other components of the immune response, such as the transplantation antigens that
are largely responsible for the rejection of foreign tissues in transplant operations, are controlled
by a multigene complex called the major histocompatibility complex (MHC). In humans, the
MHC proteins are encoded by the HLA (for Human Leukocyte Antigen complex) locus on
chromosome 6; in the mouse, the MHC locus is designated H-2 (Histocompatibility locus 2) and
is on chromosome 17. In both mice and humans, the MHC locus is very large (>2 × 106
nucleotide-pairs) and contains a large number of genes. Moreover, there is a very large number
of distinct alleles for many of these genes such that the probability of any two individuals being
identical for all the MHC genes is extremely small. The MHC genes are said to be bigbly
polymorpbic because of the large number of alleles of individual genes that are usually
segregating in a given population.

The MHC genes encode three different classes of proteins that are involved in different
aspects of the immune response. The structure of the human MHC (HLA) locus and the relative
locations of genes that encode the different classes of histocompatibility anti gens are shown in
Fig. 16.14. The class I genes encode the transplantation antigens mentioned. The class I proteins
exist as glycoproteins anchored as integral membrane proteins with the antigenic determinants
exposed on the outside of cells. They are present on all cells of an organism and permit T
lymphocytes to distinguish "self" from "foreign." The MHC class I proteins are the antigens that
usually are responsible for the rejection of foreign tissues in tissue and organ transplants. As
illustrated in Fig, 16.1, these antigens play a key role in the recognition and destruction of cells
carrying foreign antigens by cytotoxic T lymphocytes. A single T cell receptor is believed to
recognize both the foreign antigen and the class I histocompatibility antigen during the cytotoxic
T cell immune response.

The MHC class II genes encode polypeptides that are located primarily on tbe surfaces of
B lymiphocytes and macropbages. MHC class II proteins provide a special type of T lymphocyte
called the "T helper cell" with the capacity for self-recognition and facilitate communication
between the different types of cells involved in the immune response. Finally, the MHC class III
genes encode complement proteins that interact with antibody-antigen complexes and induce cell
lysis.

The MHC class I and class Il antigens are anchored in the cell membrane and have
structures very similar to the structures of T cell receptors (see Fig. 16.12). However, the
diversity of MHC antigens is much less than that of antibodies and T cell receptors, and, so far as
is known, no genomic rearrangement is involved in the genetic control of MHC antigen
diversity. Instead, the observed diversity results from the presence of a large number of highly
polymorphic MHC genes.

KOMPLEKS SEJARAH YANG UTAMA

Respon imun pada mamalia adalah proses yang sangat kompleks yang melibatkan
sejumlah besar makromolekul dan tipe sel yang berbeda. Diskusi kami untuk titik ini telah
dibatasi pada kontrol genetik sintesis rantai antibodi dan protein reseptor sel T. Banyak
komponen lain dari respon imun, seperti antigen transplantasi yang sebagian besar bertanggung
jawab atas penolakan jaringan asing dalam operasi transplantasi, dikendalikan oleh kompleks
multigene yang disebut major histocompatibility complex (MHC). Pada manusia, protein MHC
dikodekan oleh lokus HLA (untuk kompleks Leukosit Manusia) pada kromosom 6; pada mouse,
lokus MHC ditetapkan sebagai H-2 (lokus Histokompatibilitas 2) dan berada pada kromosom 17.
Pada tikus dan manusia, lokus MHC sangat besar (> 2 × 106 pasangan nukleotida) dan berisi
sejumlah besar gen. Selain itu, ada sejumlah besar alel yang berbeda untuk banyak gen ini
sehingga probabilitas setiap individu yang identik untuk semua gen MHC sangat kecil. Gen
MHC dikatakan sebagai polymorpbic yang besar karena banyaknya alel gen individu yang
biasanya terpisah dalam populasi tertentu.

Gen MHC menyandikan tiga kelas protein berbeda yang terlibat dalam berbagai aspek
respons imun. Struktur lokus MHC manusia (HLA) dan lokasi relatif gen yang mengkodekan
kelas-kelas yang berbeda dari gen anti histokompatibilitas ditunjukkan pada Gambar 16.14. Gen
kelas I menyandikan antigen transplantasi yang disebutkan. Protein kelas I ada sebagai
glikoprotein berlabuh sebagai protein membran integral dengan penentu antigenik yang terpapar
di luar sel. Mereka hadir pada semua sel organisme dan memungkinkan limfosit T untuk
membedakan "diri" dari "asing." Protein MHC kelas I adalah antigen yang biasanya bertanggung
jawab atas penolakan jaringan asing dalam transplantasi jaringan dan organ. Seperti yang
diilustrasikan pada Gambar, 16.1, antigen ini memainkan peran kunci dalam pengenalan dan
penghancuran sel yang membawa antigen asing oleh limfosit T sitotoksik. Sebuah reseptor sel T
tunggal diyakini mengenali antigen asing dan antigen histokompatibilitas kelas I selama respons
imun sel T sitotoksik.

Gen MHC kelas II menyandikan polipeptida yang terutama terletak pada permukaan B
lymiphocytes dan makropbage. Protein MHC kelas II menyediakan jenis khusus limfosit T yang
disebut "sel T helper" dengan kapasitas untuk pengenalan diri dan memfasilitasi komunikasi
antara berbagai jenis sel yang terlibat dalam respons imun. Akhirnya, gen MHC kelas III
mengkodekan protein komplemen yang berinteraksi dengan kompleks antibodi-antigen dan
menginduksi lisis sel.

Antigen MHC kelas I dan kelas Il berlabuh di membran sel dan memiliki struktur yang
sangat mirip dengan struktur reseptor sel T (lihat Gambar 16.12). Namun, keragaman antigen
MHC jauh lebih sedikit dibandingkan dengan antibodi dan reseptor sel T, dan, sejauh yang
diketahui, tidak ada pengaturan ulang genom yang terlibat dalam kontrol genetik
keanekaragaman antigen MHC. Sebagai gantinya, keragaman yang diamati dihasilkan dari
keberadaan sejumlah besar gen MHC yang sangat polimorfik.