OBAT-OBAT TERATOGENIK

Sjarif Ismail

Laboratorium Farmakologi
FK-UNMUL 1
 Saya hamil 7 bulan, seminggu ini asma saya sering kambuh
kalau malam hari. Sebelum hamil biasanya saya minum 1 tablet
aminofilin untuk mengatasi asma tersebut, apakah obat itu aman
dok untuk kehamilan ? Apakah dosisnya tetap sama dok ?
 DOSIS (R/)
kepatuhan
DOSIS YG DIMINUM
Faktor-2 FK
A D M E Fisiologik
Patologik
KONSENTRASI OBAT
DI TEMPAT KERJA Genetik
Umur
Faktor-2 FD Interaksi
reseptor
homeostatik

EFEK / RESPON Px
3
The main route of drug administration & elimination
Drug disposition in the maternal-placental system

The factors affecting the pharmacokinetics and drug effects on mother and fetus are: (1)
altered maternal absorbtion; (2) increased maternal unbound drug fraction; (3) increased
maternal plasma volume; (4) altered hepatic clearance; (5) increased maternal renal
blood flow and glomerular filtration rate; (6) placental transfer; (7) possible placental
metabolism; (8) placental blood low; (9) maternal-fetal blood pH; (10) preferential fetal
circulation to the heart & brain; (11) undeveloped fetal blood-brain barrier; (12) immature
fetal liver enzyme activity; and (13) increased fetal unbound drug fraction.
 Obat asam lemah akan terikat
dengan albumin, sedangkan
 Obat basa lemah akan terikat pada
1-acid glycoprotein
 Perubahan konsentrasi albumin &
1-acid glycoprotein dalam plasma
akan mempengaruhi konsentrasi
free-drug dalam darah.
9
 30-50% ibu hamil mendapat 1/> obat:
– Mengatasi efek samping kehamilan
• Nausea
• Constipation
• Pre-eclampsia
– Mengatasi penyakit kronis
• Hypertension
• Diabetes
• Epilepsy
• Cancer
• Infectious Diseases
– Drugs of abuse
10
Obat  plasenta  efek pada janin
(Efek Farmakologik & Teratogenik)
Faktor-2 yg mempengaruhi obat 
plasenta & efek obat pada janin:
Sifat fisikokimia obat
Kecepatan obat menembus plasenta
dan jumlah obat yang mencapai janin
Lamanya pemaparan janin thd obat
Karakteristik distribusi pada jaringan
jann yang berbeda
Periode perkembangan janin saat obat
diberikan
Efek obat jika kombinasi 11
Placental Drug Transfer:
 Most drugs can cross the placenta
 Drug transfer is:
Easier  lipid soluble drugs, Small
Sizes (BM<500), non-ionized
Difficult  ionized, highly polar or
protein-bound drugs
–Nicotine (smaller babies)
–Alcohol (dependence)
–Cocaine/heroine/morphine
(addictive to fetus)
–Bacterial and viral infections
Perubahan farmakokinetik
selama kehamilan
DRUG ABSORPTION :
Reduction of intestinal motility (~ 30-50%):
When needs to achieve a rapid onset of drug
effect  delayed & lower peak plasma.
concentration.
For drugs absorption depends on the time the
drug remains in the intestine, the final amount
absorbed may increase.
Reduction in gastric acid secretion (~ 40%)
& increase in mucus secretion  increase
in gastric pH & buffer capacity  this
would effect the ionization of weak acids &
13
bases, and hence their absorption.
 Nausea & vomiting, frequently during
the first trimester  advised to take
their medication at times when
nausea is minimal, usually during the
evening.

14
 DRUG DISTRIBUTION
 Plasma volume  ~50%  may effect the
volume of distribution, albumin.
 Total-body water  ~8 liters (60% di
distribusi ke placenta, fetus & amniotic
fluid; 40% ke jar. maternal)  peak serum
concentration drugs 
 Cardiac output  :
Renal blood flow  ~50%  drugs exceretion
  peak serum concentration drugs 
Uterine blood flow   perfussing the
placental & myometrium  15
Protein binding of drugs
during pregnancy
 Albumin plasma   free-drug  yang
dapat berakibat:
– Distribusi obat ke central kompartemen 
termasuk janin  toksisitas janin .
– Eliminasi obat .
 1-acid glycoprotein  Total protein
tidak signifikan berubah.

16
Metabolisme obat di Hati

 Hepatic blood flow bervariasi

tergantung umur kehsmilan.
 Kecepatan metablisme obat di hati
bervariasi (metabolisme phenytoin &
metoprolol , metabolisme caffein &
theophylline ).

17
 Farmakokinetik selama
kehamilan
 Absorpsi : sekresi HCl   pH  , abs obat
asam lemah berkurang
fase selanjutnya motilitas GI 
 Distribusi : vol.plasma & cairan e.s ibu
meningkat 50% pada akhir kehamilan,
albumin turun smp 20%, glikoprotein
meningkat 100%
 Eliminasi : renal blood flow 2x  ekskresi ,
kec. metabolisme di hati bervariasi
(metabolisme phenytoin & metoprolol ,
metabolisme caffein & theophylline )
18
 – Mother’s health affects fetus—
• Chronic asthma is more dangerous to the fetus than the
drugs used for treatment (mother’s who do not take
medication for asthma the incidence of stillbirths is
doubled!!)
– Pregnancy alters drug disposition and excretion
processes
• By 3rd trimester renal blood flow is doubled (usually in
every 4 minutes total body blood pass through kidneys)
with an increase in glomerular filtration and elimination of
drugs increases (therefore will need an increased dosage
of drug to compensate)
– Tone and motility of intestines (peristalsis) decrease in
PG (more time for drugs to be absorbed
(good)/reabsorbed (bad)
 Must balance risks vs benefits of drugs during PG
19
 Nausea & CO  ALBUMIN 
vomiting  TBW 
Sekretion HCl ,
Mucus secretion ,
Gastric emtying
time 
RENAL
 /  Liver Ekretion 
Metabolism
Plasma Vol. 

Small intestine motility 

Pharmacokinetic Profil in Pregnant

Adverse Reactions
During Pregnancy
 Teratogenesis
 Osteoporosis
 Uterine stimulation
 Uterine suppression
 Drug-dependent infant
 Respiratory neonate suppression
Teratogenesis
 Effect of a teratogen is highly dependent
on when the drug is given during the
pregnancy
 “to produce a monster”-- gross
malformations
–Cleft palate
–Clubfoot
–Hydrocephalus
–Spina bifida
–Behavioral and biochemical anomalies
 Majorstructural abnormalities occur in
~ 6% of fetus’ (only 3% of all birth
defects due to drugs).
Stages of Fetal Development
 Sensitivity
of fetus to drug is dependent
upon developmental stage and when
drug is given in relation to the
developmental stage
 3 stages of embryonic development
• Pre-implantation period
• Embryogenic period
• Fetal period
Stages of Fetal Development
 Most critical time for any organ is when it is growing
and forming its structures. Diff. organs have diff.
critical periods, but the time period from day 15 to
day 60 of gestation is most critical
- Heart: weeks 3-4
- Ext genitalia: weeks 8-9
- Brain & skeleton: Week 3- end of pregnancy
 During pre-implantation and embryonic stages the
teratogen acts in an all-or-none response, i.e. , the
dose is high enough that the fetus will die, if dose is
sublethal fetus will recover
 Gross malformations produced by exposure to
teratogens during the embryonic period (1st trimester)
 Exposure during the 2nd and 3rd trimesters usually
results in organ dysfunction rather than gross
malformations
28
29
30
31
Indeks Keamanan Obat pada
Ibu Hamil
Indeks ini dikeluarkan oleh FDA
Ada 5 katagori, yaitu:
 Katagori A
 Katagori B
 Katagori C
 Katagori D
 Katagori X
34
Katagori A
Studi terkontrol pada wanita hamil
tidak memperlihatkan adanya risiko
terhadap janin pada kehamilan T I
(dan juga tidak ada risiko pada
trimenster selanjutnya), dan sangat
kecil kemungkinan untuk
membahayakan janin

35
Katagori B
 Studi terhadap sistem reproduksi binatang
percobaan tidak memperlihatkan adanya
risiko terhadap janin, tetapi belum ada
studi terkontrol pada wanita hamil atau
sistem reproduksi binatang percobaan
yang menunjukkan adanya efek samping
(selain penurunan fertiitas) pada
kehamilan (dan tidak terbukti bukti adanya
risiko pada trisemester berikutnya).
36
Katagori C
 Studiterhadap binatang percobaan
telah memperlihatkan adanya efek
samping pada janin (teratogenik atau
embriosidal atau efek samping
lainnya) dan tidak ada studi
terkontrol pada wanita hamil. Obat
hanya diberikan jika manfaat yang
diperoleh lebih besar daripada risiko
yang mungkin terjadi pada janin.
37
Katagori D
 Terdapat bukti positif mengenai
adanya risiko terhadap janin manusia
tetapi manfaat obat ini pada ibu
hamil mungkin lebih besar daripada
risikonya (misalnya obat ini
diperlukan untuk mengatasi situasi
yang mengancam jiwa atau penyakit
serius, dimana obat yang lebih aman
tidak tersedia atau tidak efektif).
38
Katagori X
 Studi terhadap binatang percobaan atau
manusia telah memperlihatkan adanya
abnormalitas janin atau terdapat bukti
adanya risiko pada janin, dan risiko
penggunan obat ini jelas melebihi manfaat
yang diperoleh. Obat dalam katagori ini
dikontraindikasikan pada wanita yang
sedang atau memiliki kemungkinan hamil

39
Dok, saat ini saya masih minum
PHENYTOIN 3 x 100 mg, apakah
obat tersebut aman untuk
wanita hamil & menyusui ?
Kalau tidak, obat apa yg aman ?
Dok, apakah obat tersebut
dosisnya tetap selama
kehamilan ? Kapan saya
harus kontrol lagi ?

Dok, saya terlambat haid 1

minggu, hasil tes kencing saya
POSITIF, apakah saya hamil ?

Dok, saya penderita epilepsi

jenis “gland mal” & sedang
diterapi apakah boleh hamil ?
Apakah epilepsi saya
menurun ke anak saya?
41