Kaynaklar

• Geoffrey M.Cooper, Robert E. Hausman The Cell A Molecular Approach, Ed. 7th,
2018
• Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis, David Morgan, Martin Keith
Roberts, Peter Walter, Molecular Biology of the Cell, Ed. 6th, 2014
• James D. Watson, Tania A. Baker, Stephen P. Bell, Alexander Gann, Michael Levine,
Richard Losick, Molecular Biology of the Gene, Ed. 7th , Watson, 2015.
• Tom Strachan, Andrew Read, Human Molecular Genetics, Ed.4th, 2010.
• Prof. Dr. Abdullah EKMEKÇİ, Tıbbi Biyoloji ve Genetik, 2014
• Prof. Dr. Abdullah EKMEKÇİ, Gen, Genetik Değişim ve Hastalıklar, 2006
• Prof. Dr. Hasan Veysi GÜNEŞ, Moleküler Hücre Biyolojisi, 2018
• Huntington F. Willard, Roderick R. Mcinnes, Robert L. Nussbaum, Thompson &
Thompson Tıbbi Genetik, 2019
 Dersin hedefleri
1. Endosimbiyotik teori ve ökaryotik hücre gelişimini açıklar.
2. Ökaryotik hücre gelişimini açıklar
3. Prokaryotik hücreler ile ökaryotik hücreler arasındaki
benzerlik ve farklılıkları karşılaştırır
4. Gen ve genom evrimini açıklar
5. Gen ailelerini açıklar
6. Moleküler evrim teorilerini açıklar
Endosimbiyotik Teori

Doç. Dr. Atiye Seda YAR SAĞLAM

GÜTF TIBBİ BİYOLOJİ AD
 Endosimbiyotik Teori
• Organele özgü transkripsiyon ve translasyon yapabilen özgün genetik sistemin
varlığı, endosimbiyotik teori’yi formüle etmeye götürmüştür (Lynn Margulis,
1960).

• Bu teoriye göre, mitokondriler ve kloroplastlar, birbirlerinden bağımsız

olarak 2 milyar yıl önce serbest yaşayan proto-bakterilerden türemişlerdir.

• Bu bakteriler, şimdi bu organellerde bulunan aerobik solunum ve fotosentez

yapma gibi yeteneklerini, bu yapılara vermiştir.
 Endosimbiyotik Teori
• Lynn Margulis, 1960; Ökaryotik hücrelerin atalarının bir yada daha fazla prokaryotik
hücre ile «simbiyotik konsorsiyum» oluşturarak O2’li solunum yapan bakteriler, O2’siz
solunum yapan amip benzeri bakterileri istila ederek her biri karşılıklı yarar sağlama
işlevlerini yerine getirmişlerdir. «Endosimbiyotik Teori»
 Mitokondri; aerobik proteobakteri benzeri organizmalardan proto-mitokondriye geçiş
 Kloroplast; fotosentetik siyanobakteri benzeri (mavi-yeşil algler) organizmalardan
protoplastidlere geçiş
 Endosimbiyotik Teori
 Yaygın olan görüş, mitokondrinin atasal bir anaerobik prokaryotik hücre
tarafından hücre içine alınan bir aerobik bakteriden orjin aldığıdır.

 İlk ökaryotik hücre aerobik solunum yapamazken, aerobik solunum yapan bir
prokaryot (proteobacterium) ile simbiyotik bir ilişkiye girerek O2’li
solunumun başladığı düşünülmektedir.
 Endosimbiyotik Teori
• Neredeyse tüm ökaryotlar mitokondriye sahipken, sadece fotosentez yapan ökaryotların
kloroplasta sahip olmasından dolayı, endosimbiyoz olayının iki kez gerçekleştiği
düşünülüyor.

• Büyük olasılıkla ilk olarak O2 kullanan (aerobik) heterotrof bir prokaryot, daha iri bir
konak tarafından kabul edildi. Zamanla birlikte evrildiler ve küçük olan mitokondri oldu.
• Bunun ardından ise fotosentetik bir prokaryot, mitokondri içeren bir büyük hücre
tarafından içeri alındı ve ortama uyum sağlayarak kloroplast haline geldi.
The first eukaryote may have originated from an ancestral prokaryote that had undergone membrane
proliferation, compartmentalization of cellular function (into a nucleus, lysosomes, and an
endoplasmic reticulum), and the establishment of endosymbiotic relationships with an aerobic
prokaryote and, in some cases, a photosynthetic prokaryote to form mitochondria and chloroplasts,
respectively
 Endosimbiyotik Teori'yi Destekleyen
Bilimsel Gerçekler
1. Prokaryotlar gibi 1-10 mikron arasında boyuta sahip olmaları (Ökaryotlar
50-500 mikron arası); Mitokondri ve kloroplast büyüklüğü prokaryotlara benzer
ve onlar gibi ikiye bölünerek çoğalırlar

2. DNA’yı saran histon proteinlerinin bulunmaması. Prokaryotların

sitoplazmalarındaki gibi organele özgü histonsuz çıplak DNA’ların varlığı
(Ökaryot çekirdek DNA’sında histon proteinleri var)
 Endosimbiyotik Teori'yi Destekleyen
Bilimsel Gerçekler
3. İki organel de iki membrana sahiptir. En içte bulunan zar kompozisyonları
hücredeki diğer zar yapılarıyla karşılaştırıldığında farklıdır, prokaryot hücre
zarıyla benzerlik göstermektedir. Bu zar, peptidoglikan içerikli zar yapısına
sahiptir. Dolayısıyla bu zarın, endosimbiyotik birleşmeden önce serbest halde
bulunan bir bakteriye ait olabileceği düşünülmektedir; çünkü bakterilerin hücre
duvarı da bu yapıdadır.
4. Kloroplastlar ile siyanobakterlerin ve mitokondriler ile proteobakterilerin
DNA’ları arasındaki benzerlik vardır. Mitokondri ve kloroplastların
kendilerine ait DNA'ları bulunmaktadır. Bu DNA, hücre çekirdeğindeki DNA'dan
farklıdır. Bu DNA, tıpkı bakterilerdeki gibi plazmid şeklindedir; yani yuvarlak ve
küçüktür.
 Endosimbiyotik Teori'yi Destekleyen
Bilimsel Gerçekler
5. Bu organellerin ribozomları ökaryotlardan ziyade prokaryotlara benzer;
Organellerde bulunan 70S ribozomlar ile prokaryotlarda bulunan ribozomlar
birbirinin aynıdır. (Ökaryotlarda 80S)

6. Organellerin rRNA moleküllerinin baz dizileri ile prokaryotlarınki

arasında birçok benzerlik bulunması
 Endosimbiyotik Teori'yi Destekleyen
Bilimsel Gerçekler
7. Organellerde translasyonda başlangıç aa’nin ökaryotlardaki gibi Met
değil, prokaryotlardaki gibi Met’nin modifiye hali olan N-Formil Met
aa’nin olması

8. Kloroplastlar içerisinde bulunan klorofillerin tilakoid yapısı ile

siyanobakterilerin yapısı son derece benzerdir.
 Endosimbiyotik Teori'yi Destekleyen
Bilimsel Gerçekler
9. Prokaryotik 70S ribozomların ve organeldeki ribozomların kloramfenikol
antibiyotiğine olan duyarlılıkları, mitokondri iç zarında bakteri zar lipidi ve
kardiolipinin bulunması gibi kanıtlar da öne sürülmektedir

10.Hücre çekirdeğindeki DNA'da, mitokondri ve kloroplastlardan taşınarak

gelmiş olabilecek genler bulunduğunu ortaya çıkarmıştır. Endosimbiyotik
ilişki başladıktan sonra, organelleri oluşturacak olan bakteriler bazı genlerini
çekirdekteki ana DNA'ya aktarmışlardır; çünkü hücreler birbirine bağımlı hale
gelmiştir.

 Erken evrimde mitokondrilerin öncüllerindeki genlerin birkaç mekanizmadan

biriyle konakçı hücre genomuna katıldığı varsayılmaktadır.
 Endosimbiyotik Teori
• Köken aldığı hücrelerde binlerce gen bulunmasına karşın günümüzde
mitokondrilerde yalnızca 37 gen bulunmaktadır. Mitokondrilerin tüm işlevlerini
bu 37 genin (%1 kadar) ve konakçı nükleusundaki yüzlerce mitokondrial genin
ürünleri yerine getirmektedir.

Genlerin genoma kaçışı,

 lizozom ya da vakuoller tarafından
organellerin parçalanması sırasında
oluşan mitokondrial zarların
yırtılmasıyla,
 mitokondrial füzyonlar
 mitokondrial zarları hasara uğratan
hücresel stres sırasında,
 transkripsiyon sonrası RNA taşıma
sistemleri aracılığıyla

gerçekleşebileceği önerilmektedir.
 Hidrojenozomlar
• Aerobik mitokondri içermeyen bazı anaerobik ökaryotlar da vardır.

• Bazı silyatlar, trikomonadlar ve bazı mantarlar, DNA’sı olmayan, ATP

oluşturan ve çift zar tabakasından oluşan Hidrojenozom denilen bir başka
organel içerirler.
• Hidrojenozomlar, mitokondrilerin anaerobik formları olabilirler, ATP’den başka
H2 ve CO2 oluştururlar.

 DNA yok
 Mitokondri yok
 ATP sentezliyor
 Çift zar tabakası var

• Bunların mitokondriler ile ortak bir atalarının olabileceği, mitokondrilerin

biyokimyasal değişime uğramış formları olduğu ve mitokondriler gibi
endosimbiyant kökenli olarak hücrelerde bulunabildiği öne sürülmektedir.
 HÜCRENİN ORTAYA ÇIKIŞI
Evrensel Ortak Ata Prokaryot mu yoksa Ökaryot mu?
• Hücre teorisine göre bir hücrenin atası yine bir hücredir.

• Bu hücrelerin evrensel ortak atası PROGENOT=LUCA (The Last Universal

Common Ancestor) denilen, hipotetik yaşam formudur.

• Yaşamın başlangıç molekülü RNA ise, evrimin ilk-ilkel hücreleri birçoğuna

göre yine büyük olasılıkla katalist olarak proteinleri değil RNA’yı
kullanmıştır
• Hipotetik son ortak ata RNA genomunu progenot atadan alan bir proto-
ökaryottur.

• Bu alternatif hipoteze RNA genomlu LUCA’dan, DNA genomlu hücrelere

geçişle günümüzün arkea, ökaryot ve bakteria sınıfı formların gelişimi
sağlanmıştır.
 Ökaryot Hücrenin Gelişimi
• Ökaryotlar ~ 1.5 milyar yıl önce gelişmiştir.
• Ökaryotların mitokondri ve kloroplastları endosimbiyont bakterilerden
gelmiştir.
• Arkea’lar, ökaryotik hücrelere bakterilerden daha yakın canlılardır
• İlk hücrenin, kendini eşleyen RNA’nın fosfolipidlerden oluşan bir zarla
kuşatılması ile ortaya çıktığı varsayılmaktadır.

• İlk Hücre: kendini eşleyen RNA + onun kodladığı protein

Kendini eşleyen RNA’nın ilişkili diğer moleküllerle birlikte fosfolipid zar içine
alınması, kendini çoğaltabilen ve daha ileri evrimleşen bir birim olarak
korunmasını sağladı
RNA yönetimli protein sentezi de gelişmiş olabilir
• Ökaryotik hücre, 1,5 milyar yıl önce, 1-1.5 milyar yıllık prokaryotik evrimi
takiben ortaya çıkmıştır

• Ökaryotik hücrelerin evrimindeki en kritik aşama zarla çevrili

organellerin edinilmesi
Nükleer membranın ve organellerin
kökeni
Nükleer membranın evrimsel kökeni için
çeşitli fikirler öne sürülmüştür. Bu fikirler
arasında, prokaryot atalarında plazma
zarının yayılması veya archael konağında
proto-mitokondri oluşumunu takiben
gerçek bir yeni zar sisteminin
oluşturulması yer alır.

Nükleer membranın adaptif fonksiyonu,

genomu hücrelerin pre-mitokondri tarafından
üretilen reaktif oksijen türlerinden (ROS)
korumak için bir engel görevi görmüş
olabilir.
 Benzer şekilde, diğer hücre organelleri de invajinasyon ile oluşmaya başladı.
Endoplazmik retikulum zarının, Golgi düzeneğinin ve lizozomların zarının, plazma
zarının yayılmasından kaynaklandığına inanılmaktadır.
• Endosimbiyoz ve invajinasyon, ökaryotik hücrelerin evriminde iki
hipotezdir.

 Endosimbiyoz, prokaryotik hücrelerin ökaryotik hücreler tarafından yutulmasını ve

ökaryotik hücrelerin içindeki mitokondri ve kloroplastların kökenini tarif eder.
 İnvajinasyon, çekirdek ve ökaryotik hücre içindeki diğer zara bağlı organelleri
yapmak için plazma zarının katlanmasıdır.

 Her iki teori de ökaryotik hücrelerin birçok nesilde karmaşık doğasını nasıl geliştirdiğini
ve edindiğini anlamaya yardımcı olur.
 Ökaryotik hücrenin özellikleri
• Ökaryotik hücreler ~ 1.5 milyar yıl önce ortaya çıktılar
• Nükleer membran, doğrusal genetik materyali (DNA) çevreler.
• Ökaryotların zar ile çevrili organelleri vardır.
• Ökaryotlar karmaşık bir iç yapıya sahiptir.
• Ökaryotlar prokaryotlardan daha büyüktür.
 Ökaryotik hücreler avcı olabilir
• Primordial ökaryotik hücre, diğer hücreleri yiyerek hayatta kalmış olabilir.

Bu gerektirir:
• Büyük bir hücre
• Esnek bir zar
• Ayrıntılı bir hücre iskeleti
• Korunan DNA (bir organelde hangisi?)

 Ökaryotlar hayvanları,
bitkileri, mantarları ve
protozoaları içerir.
 Prokaryotik hücreler Ökaryotik hücreler
Küçük hücreler (< 5 mm) Daha büyük hücreler (> 10 mm)
her zaman tek hücreli genellikle çok hücreli
çekirdek veya organeller zarla çekirdek ve diğer organeller zarla çevrili
çevrili değil
DNA protein içermez, DNA doğrusaldır ve kromatin oluşturmak
daireseldir için proteinlerle ilişkilidir.

ribozomlar küçüktür (70S) ribozomlar büyüktür (80S)

Hücre iskeleti yok Hücre iskeletine sahip
hücre bölünmesi ikili bölünme hücre bölünmesi mitoz veya mayoz ile
ile olur olur
Benzerlikleri nelerdir
• Her iki hücrede hücre zarlarına
sahiptir
• Her iki tür hücrede ribozomlara
sahiptir
• Her iki hücre de genetik materyal
(DNA) var
• Her iki hücre de sitoplazma olarak
bilinen sıvı bir ortama sahiptir.
 Farklılıkları nelerdir?
Prokaryotlar
• Organeller membranla
çevrili değildir
• Sadece ribozomlar organel
olarak mevcut
• Genetik materyal
sitoplazmada yüzer (DNA
ve RNA)
• Dairesel DNA
• Tek hücreli
• Hücreler boyut olarak
daha küçük
• Daha fazla organizma var
• ~ 4 milyar yıl önce belirdi
Ökaryotlar
• Membranla çevrili organeller
• Ribozomlar dahil çok fazla
organele sahip
• Membran ile çevrili genetik
materyal
• Doğrusal DNA
• Çok hücreli veya tek hücreli
olabilir
• Hücreler boyut olarak daha
büyük
• Daha az sayıda organizma var
• ~ 1.5 milyar yıl önce belirdi
 Tek hücrelilerden çok hücrelilere geçiş
(1.5 milyar yıl önce)
• İlk çok hücreli organizmalar mevcut tek hücreli formlardan gelişti ve bu
hücreler koloniler yarattı.

• Çok hücreli organizasyonların oluşumu, hücrelerin yapışmasına ve

farklılaşmasına bağlıdır.
Genlerin ve Genomların Evrimi
 Genlerin ve Genomların Evrimi

- İlk genler “RNA”dan

1. İnsan Genomunda Ortak Genler

2. Genom Çeşitliliği
3. Yeni Genlerin Kökeni
4. Gen Ailelerinin Gelişimi
 1. İnsan Genomunda Ortak Genler

Bakteri, arkea ve ökaryotik türlerin genomları karşılaştırıldığında 60 kadar genin

ortak olduğu bulunmuştur.

 Prokaryotik türler 500-10.000 gen

 Ökaryotik türler 2.000-30.000 gen içerir
ORTAK EVRENSEL GENLER;

 ribozomal RNA
 ribozomal proteinler
 protein sentezinde gerekli diğer proteinleri (aminoaçil tRNA sentetaz ve
translasyon faktörleri gibi) kodlayan genlerdir.
Bu ortak genler, en eski atasal hücrelerin de günümüzdekine benzer ribozoma-
dayalı bir protein sentez mekanizmasına sahip olduklarını göstermektedir.

Proteinler, ribozomlarda sentezlenmektedir. Böylece, bu işlem evrensel

olarak korunmuş, neredeyse değişmeden devam etmektedir.

RNA sentez mekanizması da büyük oranda korunmuştur, (RNA Pol. alt birimleri
ve TF’ler türlere göre daha fazla farklılık göstermektedir).
 2. Genom Çeşitliliği
GENOM ÇEŞİTLİLİĞİ NASIL OLUŞTU?

Genom büyüklüğü ile biyolojik komplekslilik bağlantılı mı?

Genom: 3.4 x 109 bç Genom: 6.7 x 1011 bç

(haploid genom büyüklüğü) Amoeba dubia
Homo sapiens
 Genom büyüklüğü ile biyolojik komplekslilik bağlantılı mı?

• Genom büyüklüğü ile biyolojik komplekslik bağlantılı değildir.

• Evrimsel süreçte genom büyüklükleri giderek artmış görünmektedir, ancak bu

kesin bir kural değildir.
 Günümüzde Gen Organizasyonu?

Prokaryotlarda;
 genler tek parça ve yan yana dizilidir
 çoğu polisistronik
 RNA işlenmesi yok (sayılır)

Ökaryotlarda;
 genler çok parçalı (ekzon-intronlu)
ve parçalar arasında, ifade olmayan
dizilimler.
 çoğu monosistronik
 RNA işlenmesi var
3. Yeni Genlerin Kökeni

 Genler, ya içinde yer aldığı genomdan ya da farklı bir türün genomundaki

varolan eski genlerden köken alır.

 Yeni genlerin kökeni önceki genlerdir.

 3. Yeni Genlerin Kökeni

 İntragenik mutasyonlar
 Gen duplikasyonları
 Gene/segment shuffling
 Lateral/Horizontal transfer

• Genoma, yeni genler (ve işlevleri)

eklenerek morfolojik karmaşıklık
artmıştır.

• İşlevsel önemi daha az olan moleküller

(ya da molekülün parçası) daha fazla
değişime uğrar.
 Genetik Çeşitlilik Kaynakları

- Bağımsız düzenlenme
Crossing over

- Türler-arası geçişler (melez oluşumu)

- Prokaryotlarda gen transferi (Transformasyon, konjugasyon, transdüksiyon)

- Yeni aleller (mutasyonlarla)

- Gen duplikasyonları
- Kromozom yapı ve sayısındaki değişiklikler

- Ekzon karıştırımı (shuffling)

- Yatay gen transferi (bir türden diğerine gen aktarımı)
- Genomda tekrar dizilerinde değişimler
 a. Ekzon karıştırımı (shuffling)
• Ekzonların yeniden-karışmasıyla yeni genler oluşabilir:

• Ökaryotlarda bir tek türde yeni genler, diğer genlerin protein kodlayıcı
bölgelerinden ekzon karıştırımı sonucu oluşabilir.
 a. Ekzon karıştırımı (shuffling)
• Ekzon karıştırımıyla organizmaya evrimsel süreçte avantaj sağlayan yeni bir
kimerik protein oluşturulmaktadır.

• Farklı gen ekzon ya da bölgelerden rekombinasyon (kimerik gen) oluşturur

• Gen kimerizmi, gen füzyonu (iki ya da daha çok gen/gen parçalarının

birleşmesinden)

 Ekzon karıştırımı; var olan bir gene

yeni bir ekzonun katılması ya da aynı
gen içinde bir ekzonun duplike olması
işlemidir.

Ekzon Karıştırımı
- Duplikasyon
- İnsersiyon (katılma)
- Delesyonu
 a. Ekzon karıştırımı (shuffling)
• Ekzon karıştırımı, duplikasyon, insersiyon, delesyonun yanı sıra eşit olmayan
krossing-over ile de oluşur.

• Ekzon karıştırma, çok hücreli kompleks organizmaların ortaya çıkmasında

rol oynamıştır.

Ekzon karıştırım teorisini, ilk kez Walter Gilbert (1978)

ortaya atmıştır. Bu olay, organizmaya evrimsel avantaj
sağlayan kimerik bir protein oluşturmaktadır.
 b. Gen/Genom Duplikasyonu

Gen/genom duplikasyonu; benzer atasal genetik özelliği veren DNA ya da

RNA kopyasının oluşturulmasıdır .

Duplikasyonlar, avantaj sağlayabilir, zararlı ya da nötral olabilir.

(Toksik bir çevrede bulunan organizma, eğer çok miktarda detoksifiye eden enzim
sentezleyebiliyorsa, avantajlıdır.)
 b. Gen/Genom Duplikasyonu
Yeni genlerin duplikasyon ile oluşumu

DUPLİKASYON TİPLERİ
- Genin bir parçasında) olabilir
(parsiyel, gen içi ya da gen dışında)

- Duplikasyon tam bir gende olabilir

- Tam bir kromozom olabilir

(aneuploidi)

- Kromozomun bir parçası olabilir

(birkaç gen dublike olabilir)

- Tüm genom olabilir =poliploidi (yeni

genler ve gen aileleri için yer açar)

Örn; Ökaryotlarda rRNA genleri, büyüme faktörleri, hormon reseptörleri ya da

immünglobulin genleri gibi çoklu-gen ve süper-gen aileleri, bir tek kopyadan duplikasyonla
oluşmuştur.
Gen duplikasyonu, evrimde yeni genlerin oluşması için gen deposu sağlar.
Duplikasyon sonrası gen kopyalarının evrimsel sonu (kaderi)

• Genin her iki kopyası da orijinal işlevini korur (daha çok ürün elde
edilebilir).
• Her iki kopya orijinal işlevini korur, ancak farklı dokuda ya da farklı
zamanda ifade edilir.
• Bir kopyada mutasyonların birikmesiyle yeni işlev kazanılır
Duplikasyon sonrası gen kopyalarının evrimsel sonu (kaderi)

• Bir kopya kaybolabilir ya da bir kopyada zararlı mutasyonların birikmesiyle

işlevsiz olur ve pseudogen oluşur.

• Hem kodlayıcı ve hem düzenleyici bölgeler değişebilir her bir gen

subfonksiyonal özellik kazanır.
 DNA duplikasyon mekanizmları

• Eşit olmayan crossing-over (DNA’da peşpeşe (tandem) kopyalar oluşturur)

• Poliploidizasyon
• Mobil elementler (transpozon, retrotranspozon)
• Exon shuffling

Tandem tekrarları aynı üyelere sahip.

Örn: histones, rRNAs, tRNAs
Gen duplikasyon mekanizmaları?

1. Eşit olmayan crossing-over (DNA’da peşpeşe –tandem-kopyalar

oluşturur)

 Eşit olmayan krossing over ve gen dönüşümü gen duplikasyonunu tetikleyen

moleküler etkileşimlerdir.

 DNA molekülü üzerinde eşit olmayan krossing over sırasında bir kez
duplikasyon oluştuğunda mayoz sırasında diğer sarmaldaki homologlarında
eşleşmeler ve rekombinasyonlar sonucu peş peşe gen kümeleri oluşturacak
şekilde duplikasyon sayısı artabilir.
 Kopyalardan bazıları mutasyonlarla kısmen farklılaşabilir.
Gen duplikasyon mekanizmaları?
2. Poliploidizasyon: (Tüm genom duplikasyonu)

Aynı nükleusta iki ya da daha fazla genomun biraraya getirilmesi.

3. Mobil elementler ile

a- DNA transpozonları
b- Retrotranspozonlar ile

Transpozonlar
“Transpozisyon elementleri” olarak da adlandırılan bu hareketli
yapılar genom içinde yer değiştirebilmekte ya da kendini replike
ederek kopyalarını genomun başka bir bölgesine katabilmektedir.
Barbara McClintock,1983

 DNA transpozonları, iki şekilde yer değiştirir.

 Retrotranspozon ile gen duplikasyonu
• Retrotranspozon ile (gen) duplikasyonu; gen düzenleyici bölgelerden
yoksun olduğundan çoğunlukla pseudogen oluşturur.
• İntron ve promotör bölge yok

• Genomda farklı kromozom bölgelerinde bulunur

• Çoğu «ölü gen»dir, ancak bir kısmından RNA sentezlenir.
• Bazıları kodlayıcı olmayan RNA olarak iş görür.

 Pseudogenler genomik fosil değildir. Evrimin

genomik tohumlarıdır, yedek DNA dizileridir.

 Eğer sonraki süreçte gen düzenleyici bölgeleri

kazanırsa yeni aktif bir gen olabilir (retrogen).
 Retrogenler, öncüllerinin yerini alabilir (orijinal
gen kaybolabilir, inaktif olabilir).
 Retrogenler diğer genlerin ekzon bölgeleriyle de
birleşebilir (füzyon – kimerik gen).
 c. Horizontal (Yatay) gen transferi
(220 gen, bakterilerden ökaryotlara geçti)

Aynı tür/organizmadan değil farklı bir tür/organizmadan gen geçişi (Örn;

Prokaryotlarda; transformasyon, konjugasyon, transdüksiyon.

• Ökaryotta, organellerden genoma gen katılması=simbiyozis

• Dikey gen transferi, organizmanın

kendi atalarından (ebeveynlerinden)
gen edinmesidir.

Soru; Ökaryotlardan prokaryotlara gen transferi çok ender olmuştur. Neden? Çünkü….
Ökaryotik genler intron içerir, prokaryotlarda bu intronları çıkaracak «RNA işlenmesi» mekanizması yoktur.
• Prokaryotlarda Horizontal (yatay) gen transferi yaygındır.

Prokaryotlarda yatay gen aktarım mekanizmaları

 Transformasyon (çevresinden çıplak DNA’arı da alabilir),

 Konjugasyon (bakteride tüp içinde bir plazmidin aktarımı, örneğin E. Coli farklı bir
bakteriye plazmid aktarabilir)
 Transdüksiyon (virüsler aracılığıyla DNA aktarımı) şeklindedir.

YGT, Antibiyotik direncinde önemlidir.

Virus

Plazmid

DNA
Günümüzde insanda gen transfer örneği;

Horizontal Gene Transfer

► Servikal kansere neden olan HPV (human papilloma virüs) ile viral DNA gen
transferi

Vertical Gene Transfer

► Anneden çocuğa HIV enfeksiyonu geçişiyle gen transferi
 Endosimbiyozis ile horizontal gen transferi
 Konjugasyon, transdüksiyon ve transformasyon da horizontal gen transfer
örnekleridir.
 Endosimbiyozis ile horizontal gen transferi

Endosimbiyozis ile horizontal gen transferinin olası sonuçları

Bir tek ortak atasal yerine, “çoklu atasal evrim olasılığı” hipotezi.

Mavi renkli çizgiler, viral, bakterial, seksüel, hibridizasyon ya da simbiyozis yoluyla yatay
gen aktarım tiplerini kapsayan karşılıklı (mutual) genetik alış-verişi göstermektedir.
 d. Seçenekli İntron Kesimi
(Alternatif splicing)
• İntron kesimi (RNA splicing); ökaryotların çoğunda, öncül mRNA’dan (pre-mRNA)
intronların ayrılması ve olgun mRNA oluşumu için ekzonların birleşmesi işlemidir (RNA
processing).

• Seçenekli intron kesimi ise, sentez sonrası RNA çeşitliliğini, böylece protein çeşitliliğini
kontrollü şekilde arttıran bir işlemdir.

• Seçenekli intron kesimi, mRNA’daki tanıma ve kesim bölgelerinin DNA’da karşılığı

olan dizilerdeki mutasyonlar yeni ekzonların oluşmasına (gen çeşitliliğine) yol açmış ve
evrimsel gelişmede etkili olmuştur.
 d. Seçenekli İntron Kesimi
(Alternatif splicing)
E E
İntronlar İ İ

 Transkripsiyonun başlaması, uzaması ve

sonlanmasında,
 mRNA olgunlaşması,
 mRNA’nın sitoplazmaya geçişi
 mRNA stabilizasyonu,
v.d işleve sahiplerdir.

Gen ve ürün çeşitliliğini arttırırlar

 İntronlar gende var mıydı?
1.Hipotez; Önce intronlar vardı (LUCA’da) (Darnell, 1978 ve Gilbert, 1986)

 İntronlar ve RNA splicing olayı, RNA dünyasının ve atasal ökaryot

genomundaki parçalı genlerin kalıntılarıdır. Ökaryotlarda genetik esneklik
sağlamıştır.
 Bakteriler, intronlarını kaybetmiştir.

Nasıl kayboldu? « RNA’lardan retrotranspozisyonla (revers transkriptaz enzimiyle

cDNA’ya dönüştürüldü ve gene katıldı».

2. Hipotez: İntronlar genoma sonra katılmıştır (Crick, 1979)

 Ters spliceosozom ve/veya transpozonlarla

3. Hipotez: İntronlar çok hücreliliğe geçiş aşamasında oluşmuştur.

 İntronlar gende var mıydı?

• Prokaryotlar;

DNA sentezini ve hücre bölünmesini hızlandırmak için genomunu

yoğunlaştırmayı tercih etmiştir (intronları kaybolmuştur).

• Ökaryotlar;

İntronlar, evrimsel kompleksliğin gelişimi boyunca transpozon-benzeri hareketli

DNA dizileri sayesinde ortaya çıkmış olabilir.
 İntronlar gende var mıydı?
• İntronlar genelde ekzonlardan daha uzundur;

Ökaryotlarda intronsuz gen örneği yok mu?

• Çok kopyalı histon genleri, tRNA genleri.

• Çok sayıdaki koku alma reseptör (OR) genleri (insanda ~ 400 OR geni var,
ayrıca ~ 500 pseudo OR geni var, işlevsiz)
Ökaryotlar neden intronları bırakmadı?

• İntronlar «alternatif splincing» olasılığını arttırarak bir tek genden pek

çok farklı protein ortaya çıkarır

• İntronlarda bazı düzenleyici küçük RNA’lar bulunmaktadır.

• Ekzonların yeniden-karışmasıyla yeni genler oluşabilir.

• Homoloji gösterme: Ortak evrimsel kökene sahip olma
• Homolog gen: Ortak atasal bir DNA/gen dizisinden gelen ikinci gendir. İki tipi
mevcuttur.
• Paralog gen ( para’ meaning ‘beside’ or ‘next to’)
• Ortolog gen (‘ortho’ meaning ‘exact’)

Xenolog, farklı türlerden gen transferiyle gelen gen.

1. Paralog gen: aynı türde ortak atadan (gen duplikasyonuyla) köken alan homolog
genlerdir.
 bir tür içinde, iki ya da daha fazla bulunan homolog genlerdir.
• Birden fazla kopyalıdırlar.
• Benzer işlevde olabilir ya da olmayabilir
• Mutasyonlar, yeni işlev kazandırabilir

Paralog genler; aynı genomda homolog proteinleri kodlar.

Örn: Farede lizozim genlerinin biri myeloid dokularda ifade edilir ve bakteri
enfeksiyonlarına karşı etkilidir.
Diğer lizozim geni, ince bağırsakta ifade edilir ve sindirim işlevi vardır (30-50
milyon yıl önce duplikasyon ve yeni işlev).
2. Ortolog gen: bir türleşme olayından sonra farklılaşan homolog genlerdir.

• Ortak atadan gelip mutasyonların derece derece birikmesiyle uzaklaşarak farklı

türlerde benzer işlevi korurlar.

• Ortologlar, türleşmeyle oluşan farklı türlerde homolog proteinleri kodlar.

benzer işlevi korurlar.

Örn; cyt c proteini tüm canlılarda bulunur, ETS’de işlevseldir. (bira mayası, bitki
ve hayvan hücrelerinde benzer yapı)

Örn; insülin proteini pek çok memelide bulunur.

Gen aileleri
 Gen aileleri
• Ortak bir tek atasal genden köken alan, çoğunlukla dizilim benzerliğini ve işlevini
kaybetmemiş gen gruplarıdır.

• Gen ailesi kavramı hem bir tek genom içindeki genler (paralog genler), hem de genomlar
arasındaki akraba genler (paralog ve ortolog) için geçerlidir. Genellikle protein ailesiyle
de eş anlamlı kullanılır.

• Örn; miyoglobin, hemoglobin, Major doku uygunluk kompleksi (MHC), cyt C ve ısı
şoku proteinleri (HSP)

Tüm genler daha önceki genlerden köken alır. Yeni gen ailelerinin birkaç temel kaynağı
vardır;
1. Gen duplikasyonu/delesyonu)
2. Seçenekli intron kesimi
3. Yatay gen transferi
4. Kodlayıcı olmayan dizilerden (retrotranspozisyon ile – de novo) yeniden oluşum
 Gen aileleri
Gen duplikasyonları;
genomda gen sayısının artması ve ek mutasyonlarla yeni genlerin oluşmasına neden
olarak, atasal orijine benzer ya da farklı yapı ve işleve sahip, pek çok gen ailesi ve
süper gen ailesi oluşturabilmektedir.

• Bazı gen aileleri benzer işlevde olabilir, ancak dokuya özgünlükleri, gelişimsel
düzenlemesi ya da biyokimyasal özellikleri farklı olabilir.
Paralog Gen Ailesinin Oluşumunun Moleküler Aşamaları
Globin süper gen ailesi, 5 gen ailesinden oluşur.
1.  - Globin (16 no’lu kromozom)
Gen kümeleri halinde 800 my
2. β - Globin (11 no’lu kromozom)
3. Myoglobin (22 no’lu kromozom)
4. Nöroglobin (4 no’lu kromozom) Tek kopya gen
550 my
500 my 450 my
5. Sitoglobin (17 no’lu kromozom)

Globin süper gen ailesi 200 my

150 my
• Evrimsel süreçte hem atasal orijin
işlevini kaybetmemiş,
• hem yeni işlev kazanmış,
• hem de işlev kaybetmiş gen
duplikasyonlarının bir örneğidir Nöroglobin
Sitoglobin
Myoglobin

Hb’ler
Örn; Hemoglobin ve myoglobin proteinlerini kodlayan genler, hem paralog hem de
ortolog gen akrabalığına sahip homolog genlerdir.

Hemoglobin

Hem -Globin

-Globin

• Myoglobin, kaslarda O2 depolayan bir protein olarak değişirken (adapte olurken),

• Hemoglobin (Hb) kanda O2 taşımaktadır.

• Myoglobinin O2’ye ilgisi, Hb’den daha fazladır.

• Buna karşın Hb geninin duplikasyon ve mutasyonlarıyla O2’ye ilgisi ve ifade zamanı
farklı, bu günkü embriyonal, fetal ve yetişkin Hb’ler oluşmuştur.
• Herbir Hb geni, bugün embriyo gelişim basamağına göre ifade edilir. Amino asit dizileri
farklıdır
• Fetal Hb’nin O2’ye ilgisi yetişkin Hb’den daha fazladır.
• Böylece fetüs, düşük O2’li çevresinde daha etkili iş görmeye uyumlu olmuştur.
 -yeşil renkle gösterilen genler pseudogendir, ya ifade edilmez ya da edilse bile işlevsizdir.
 Ökaryotlar neden daha fazla gelişmiş?

• Ökaryotlar prokaryorlardan daha fazla gene ve genom büyüklüğüne sahip.

• Ancak insan genomunun %98.5’i protein kodlamazken, bakteri genomunun
%11’i protein kodlamaz.
• Ökaryotlarda kodlanmayan DNA çok fazla. Bu genler, düzenleyici görev
üstlenir. Genlerin nerede ve ne zaman ifadeleneceğini belirliyor.
 Kodlayıcı olmayan dizilerden retrotranspozisyon
ile yeniden (de novo) gen oluşumu

• Önceki, kodlayıcı olmayan DNA’dan

oluşurlar.

• Promotör kazanılmasıyla transkripsiyon

aktivasyonu sağlanır.

• Kısa ve düşük düzeyde ifade edilirler.

Filogeni: Organizmalar arasındaki evrimsel bağlantının çalışılmasıdır.

 Bir türün ya da tür grubunun evrimsel öyküsüdür.

600 000 yıl

önce, Afrika’da
• Bir gen ağacı, farklı türlerde ya da gen ailelerinde bir tek genin ya da gen
ailelerinin ve türlerin yakınlığını göstermede kullanılır.

Human to chimpanzee 1
Human to chickens 18
Humans to turtles 19
Humans to yeast 56

•Changes to cytochrome c
Moleküller, genlerin evrimsel uzaklıklarını
yansıtır
 Moleküler evrimin nasıl gerçekleştiği ile ilgili
çekişen iki model

1. Evrimin Nötral teorisi

2. Moleküler Saat hipotezi
 1. Moleküler Evrimin Nötral Teorisi
• Mutasyonlar, proteinlerin ve gen ürünlerinin kodlayıcı dizilerini ya da
transkripsiyonu, translasyonu ve RNA kopyalarının parçalanmasını denetleyen
düzenleyici DNA dizilerini değiştirerek fenotipi değiştirebilir.

• Gen ekspresyon farklılıkları, bir tek organizmada tüm hücreler aynı genomu
paylaştığı halde, yüzlerce fenotipi farklı hücrenin ortaya çıkmasını
sağlamaktadır.

 Bu nedenle türler arasındaki fenotipik farklılıkların nedeninin gen ekspresyon

farklılıkları olduğu önerilmiştir.
 1. Moleküler Evrimin Nötral Teorisi
• Nötral teoriye göre, tür içinde ya da türler arasında gözlenen DNA nükleotid
dizilimlerindeki nükleotid değişikliklerinin büyük bir kısmı organizmanın fenotipi
üzerinde etkili değildir ve evrimsel olarak nötraldir (Kimura M, 1968).

• Bu nedenle, türler arasındaki nükleotid değişikliklerinin fenotip üzerinde etkisi

yoktur. Çünkü zararlı olanlar negatif seçilimin etkisi altındadır ve genomda hiçbir zaman
tutunamaz (ya da çok ender olabilir). Böylece pozitif seçilimler, avantaj sağlayan
mutasyonların sıklığını arttırır.

• Bu teoriye göre; mutasyonlar seçici bir avantaj ya da dezavantaj sağlamasına rağmen

çoğu nötral ya da nötrale yakındır.

• Bu nedenle, genetik polimorfizmlerin çoğu, şans eseri ortaya çıkmakta ve rastgele süreçler
sonucunda devam etmekte ya da kaybolmaktadır
 1. Moleküler Evrimin Nötral Teorisi
• Nötral mutasyonların genetik sürüklenmesinin hakim olduğuna dair olan görüş

• Avantajlı mutasyonların doğal seçilimi (seleksiyonu) daha önemli kuvvet olduğuna dair
olan görüş (Kimura M, 1968).

• Nötralistlere göre, çoğu mutasyon ya zararlıdır ve seçici olarak kaldırılır ya da

nötraldir

• Bu nedenle doğal seçilim, ancak yalnızca zararlı mutasyonları genomdan kaldıran negatif
ve saf hale getiren bir güç olarak nötral kuramla birleştirilir ve mutantların
fiksasyonunda yalnızca çok küçük bir rol oynar
Kimura ve Ohta, moleküler evrim kanıtı olarak ilk dördü deneysel, sonuncusu
ise teorik olmak üzere beş temel prensip üzerinde durmuştur:

1. Proteinin üçüncül yapısı temel olarak değişmediği sürece her protein için
evrim hızı (aa değişiklikleri) yaklaşık olarak her bir yıl için sabittir,
2. Fonksiyonel önemi daha az olan moleküller ya da kısımları; daha önemli
olanlardan daha hızlı evrimleşirler,
3. Az zarar verici mutasyonlar, daha çok zarar verenlere göre daha sık
evrimleşir,
4. Gen duplikasyonlarında, genin yeni bir fonksiyon kazanması önceliklidir,
5. Evrimde zararlı mutasyonların seçici ayıklanması ve seçici nötral ya da
kısmen zararlı mutasyonlar; Darwin’in pozitif seçilimli yararlı
mutasyonlarına kıyasla çok daha sık olmaktadır.
 2. Moleküler Saat Hipotezi
• Bu hipoteze göre; belirlenen herhangi bir proteinin
evrimsel değişim hızının zaman içinde ve farklı
soylar üzerinde yaklaşık olarak sabit olabileceği
düşüncesi ile mutasyon oranlarının her protein için
sabit olduğu varsayılmaktadır.

• Bazı genlerdeki kesin evrimsel değişiklik zamanının

hesaplanmasında evrimsel hız oranı ölçümü
(=moleküler saat) kullanılır.

• Hem paralog hem de ortolog genlerdeki nükleotid

değişimleri zaman ile orantılıdır.

• Mitokondri DNA’sı (mutasyonları) bireyler arası

genetik farklılıkların ölçülmesinde kullanılır. Neden?
 2. Moleküler Saat Hipotezi

Neden mtDNA?
• Yalnızca bir ebeveynden - anneden geçer;
• Crossing-over yok
• DNA’sı çok kısadır; 37 gen var. (16.569 nt)
• Ortalama mutasyon hızının hesaplanması kolay
• Diğer
Anne----anneanne---büyük anne---- Mitokondrial anne ~ 200 000 yıl önce Afrika’da.
 2. Moleküler Saat Hipotezi
• Moleküler evrimdeki en heyecan verici ve beklenmedik iddia, genlerin sabit bir
hızla evrilerek moleküler bir saati ortaya çıkarmasıdır.

• Genlerdeki mutasyonların belirli aralıklarla biriktiği ve evrimi gösteren moleküler

bir saat olarak kullanılabileceği düşüncesidir.

• Moleküler saat, türlerin uzaklaşma zamanlarını sadece onların gen

dizilimlerini karşılaştırarak tahmin etmemizi sağlayan genel bir evrimsel
kuralı da temsil edebilir
MOLEKÜLER SAAT OLARAK EN ÇOK
KULLANILAN MOLEKÜLLER
- rRNA genleri
- ATPaz proteini
- RecA proteini
- Bazı translasyon proteinleri
- Hemoglobin
- Sitokrom c
- Albümin
Genlerdeki mutasyonların belirli
aralıklarla biriktiği ve evrimi
gösteren moleküler bir saat
olarak kullanılabileceği düşüncesi
moleküler evrimin modellerinden
biridir.
 İki toplum birbirinden ne kadar ayrı kalmışsa aralarındaki
genetik fark o kadar fazla olur (~ %1-2 nükleotit değişikliği /
milyon yıl)

 Genellikle bir molekül (RNA ya da protein), hücre ya da organizma için ne

kadar gerekliyse, onunla ilgili genin evrim hızı (=değişim hızı) o kadar
yavaştır.

• Mutasyon hızını bazı faktör belirler:

a. Mutajenlerin göreceli etkisi
b. DNA sentezinin doğruluğu
c. DNA onarım sistemlerinin etkisi

* Biriken mutasyonlar, birkaç yüzbin yıllık evrim sürecinin kayıtlarını verebilmektedir.

• Bu hesaplama, mutasyonların düzenli bir hızda oluşması ve birikmesi varsayımına dayanır.