Curs XI. Antigenele, Antigene specifice microorganismelor Antigenele sunt substanfe care, introduse in organism sunt ident self” si, ca urmare, declanseaz rspunsul imun de tip umoral sau celular, Capacitatea unei substanje de a declansa rispunsul imun atunci cfnd este introdusé in organism se numeste imunogenitate, iar capacitatea unei substanfe de a reacfiona cu un anticorp se numeste antigenitate. icate ca “non- Imunogenitatea este in relafie cu o serie de proprietati ale componentelor non-self, cum sunt 1, Structura chimicd eat mai diferits fai de constituentii “self” ai organismului cu care vine in contact Dimensiunea moleculei Proprietaile fizice are conferd imunogenitate 2; 3 4. 5. Degradabilitatea 6. Factori care tin de gazda 7. Modul de administrare 1. Structura chimica cat mai diferita fata de constituentii “self” ai organismului cu care vine in contact Antigenele care provin de la o gazdi dintr-o specie diferit’ poarti numele de heteroantigene si sunt imunogene atunci cénd sunt administrate la specia primitoare. Exista insa gi antigene comune mai multor speci, asa cum este, de exemplu, antigenul Forsmann, un glicolipid present la mai multe specii de animale, dar absent la om, la care determina aparitia unui anticorp cu proprietati de hemolizina anti-oaie. Acest antigen este present si in componena mai multor agen{i infectiosi. Pe de alta parte, exist si antigene care pot determina producerea de anticorpi prin administrare la indivizi din aceeasi specie. Este cazul unor antigene specifice anumitor gtupuri de indivizi, numite alloantigene, asa cum sunt de exemplu antigenele de grup sanguine © alt exceptie de Ja regula o consttuie autoantigenele, structuri ale propriului organism care pot deveni imunogene, deoarece nu pot fi identificate ca “self” di diverse motive: modificari ale structurii de suprafala datorate unor infectii virale (Fig.1), unor traumatisme, arsuri etc. Aceste autoantigene pot determina apariia unor boli autoimune.Fig. 1. Autoimunitate declansati de o infectie Infection-Triggered Autoimmunity infection generation of immune response against pathogen components otoss-reaotivity against self antigens 2. Dimensiunea moleculei Este recunoscut faptul c& este foarte probabil ca o moleculi de dimensiuni mari si fie imunogend. Se considerd c& limita aproximativa pentru imunogenitate este o greutate molecular mai mare de 10 000 daltoni, cu anumite exceptii, cum sunt de exemplt insulina si glucagonul, care desi au o moleculé cu greutate moleculari mic& sunt imunogene. Alte substanfe cu greutate molecular mie& pot deveni imunogene prin cuplarea cu o particulé de dimensiuni mari sau o protein purtatoare (“carrier”). In acest caz, moleculele mici joaca rol de “haptena” (Fig. 2). Fig. 2. Relafia purtitor-haptena3. Proprietaile fizice Antigenele particulate (ex. bacteriile - Fig. 3) sunt mai imunogene decat cele solubile. Antigenele denaturate (ex. ADN denaturat monocatenar — Fig. 4) sunt mai imunogene decat formele solubile. Fig. 3. Corpi bacterieni. Antigen corpuscular Fig. 4. ADN — forma solubila si forma denaturatd, insolubil’, cu imunogenitate mai mare. MUDUMO 4. Particularitatile structurii chimice care confer’ imunogenitate Imunogenitatea diferitelor substante organice diferd in functie de natura chimica a acestora, Este recunoscut faptul ci aceste substanfe organice se aseazi in functie de imunogenitate in urmatoarea ordine deserescanda: proteine, polizaharizi, acizi nucleici, lipide. Proteinele sunt puternic imunogene, proportional cu gradul de complexitate al structurii. Cele mai imunogene sunt lipoproteinele, glicoproteinele etc. Determinan{ii antigenici pot deriva din structura primar’, secundari, terfiara sau cuatemara, Polizaharizii sunt buni imunogeni, mai ales cénd au molecula mare sau sunt lipopolizaharizi. Carbohidratii cu moleculi mica pot juca rol de haptend. Acizii nucleici sunt imunogeni doar prin cuplare cu alte molecule, mai ales proteine si sunt mai imunogeni in forma denaturata Lipidele nu sunt in mod obignuit imunogene, dar pot fi haptene. Unele glico- sau fosfolipide pot fi imunogene fird si beneficieze de ajutorul unui purtator.5. Degradabilitatea Antigenele care sunt usor fagocitate sunt, in general mai imunogene, deoarece dupa fagocitozi ele pot fi prezentate mai usor de cAtre celula prezentatoare de antigen, limfocitului 6. Factori care tin de gazda Un anumit organism poate si raspunda mai mult sau mai pufin dupa stimulare cu un anumit imunogen, in functie de caracteristicile genetice. Spre exemplu, polizaharidul capsular al pneumococului este imunogen pentru soarece, dar slab imunogen pentru alte animale de laborator. Chiar in cadul aceleiagi specii de animale, pot exista organisme care rispund (responderi), sau care nu rispund (non-responderi) la acelasi imunogen. Explicafia este legati de prezenfa sau absenfa informafiei genetice necesare pentru recunoasterea antigenului, respectiv, prezenfa sau absenta unor receptori ai celulelor imunocompetente sau a altor elemente necesare rispunsului imun la acel imunogen. De asemenea, s-a putut constata faptul c& organismele aflate la varste extreme raspund mai greu dupa administrarea unui imunogen, unele datorita imaturitafii, altele datoritd, imbatrénirii sistemului imunitar. 7. Modul de administrare Elementele care pot influenta intensitatea si forma rispunsului imun sunt: doza, calea de administrare i forma de administrare a substanfei non-self. Raspunsul imun nu apare sub o anumiti doza de substanti non-self. Pe de alta parte, administrarea unei cantatati foarte mari de antigen poate conduce la lipsa raspunsului imun (paralizie imunitara). Calea de administrare subcutanata este in general mai buna decat cea intravenoas sau intragastricd, datoriti faptului c& antigenul persist mai mult in contact cu celulele sistemului imunitar. in plus, forma rispunsului poate fi diferitt in functie de calea de administrare. © modalitate utilizata pentru cresterea rispunsului prin prelungirea persistenfei antigenului la locul de inoculare este utilizarea de adjuvanti. Adjuvanfii sunt substante care maresc puterea imunogend a unor antigene, dar care au utilizare limitata datorita reactiilor secundare, cum sunt febra, reactiile inflamatorii locale ete. Cateva exemple de adjuvanti sunt: substante minerale insolubile (ex. hidroxidul de aluminiu), substanfe uleioase simple (adjuvant Freund simplu), substante uleioase in asociere cu micobacterii omorate (adjuvant Freund complet). Micobacteriile sunt greu de digerat si metabolizat datorita structurii particulare a peretelui bacterian, cea ce contribuie la intarzierea eliminrii combinatiei antigenice. Una dintre proprietijile fundamentale a antigenelor este specificitatea. Aceasta este conditionata de structura chimica si este conferita de determinantii antigenici,Determinanfii antigenici sunt grupari chimice reactive cu anticorpii indusi de ele si mai poarti denumirea de grupari determinante sau situsuri antigenice. Valenja moleculei imunogene este conferita de numdirul de grupari determinante continute. Gruparile determinante multiple pot avea specificitate diferita intre ele si dau nastere la anticorpi specifici fiecarui situs antigenic, in general, valenfa unui antigen este direct proportionala cu greutatea moleculara. Antigenele cu care poate lua contact gazda umana pot fi antigene microbiene si/sau antigene celulare. Antigencle microbiene sunt diferite in functie de natura microorganismelor: antigene virale, antigene bacteriene, antigene micotice, antigene parazitare. Antigenele virale cele mai importante sunt proteinele capsidei (Fig. 5). Acestea induc formarea de anticorpi_neutralizanfi, fixatori de complement sau hemaglutinoinhibangi. Fig. 5. Structura bacteriofagului — virus activ fata de unele celule bacteriene Antigenele bacteriene se pot clasifica in antigene solubile, eliberate in mediu gi antigene somatice, ale corpului bacterian. Cele mai imunogene antigene solubile, eliberate in mediu sunt de natura proteic& si au functie de exotoxine sau de enzime extracelulare, Amtigencle somatice, ale corpului bacterian pot fi antigene complexe, ca de exemplu antigenul somatic O la Gram negativi, de natura glucido-lipido-polipeptidica sau antigene proteice sau polizaharide la Gram pozitivi. Tot in categoria antigenelor somatice se incadreazi antigenele capsulare (antigene K), de naturi polizaharidict sau, mai rar, polipeptidica, alte antigene de suprafafa (ex. antigenul Vi), antigenele flagelare (antigene H)ete.Antigenele micotice, ale fungilor microscopici sunt deosebit de complexe. Pot fi peptide si proteine antigenice localizate in peretele celular sau in membrana celulara, cum sunt: proteina de soc termic la Histoplasma capsulatum, unele enzime (cnolaza la Candida albicans), adezine (antigenul WI-I la Blastomyces dermatitidis) etc. Rispunsul in anticorpi specifici epitopilor de carbohidrat, cum este de exemplu glucuronoxilomananul implic& un numar limitat de clone limfocitare B, cu restrictionarea subclaselor de anticorpi. Antigenele parazitare sunt antigene somatice si antigene libere, consténd in principal din produse de metabolism eliminate in mediul intern al gazdei, Cele mai importante antigene celulare, implicate si in rispunsul imun la anumite antigene microbiene sunt antigenele de histocompatibilitate, reprezentate de modul de grupare al determinantilor antigenici in celulele organismului. Ele constituie marca imunologicd a fiecarei persoane. Histocompatibilitatea este definith ca gradul de potrivire a acestor antigene exprimata in capacitatea de a accepta transplante de fesuturi provenind de la aceeasi specie. Nu exist identitate intre donator si receptor decat in cazul gemenilor monozigoti Comportarea antigenelor in organism diferd in funcfie de mai muli factori, iar {n cazul in care se urmareste objinerea unui rispuns este recomandabil si fie cunoscute 0 serie de reguli, pentru a evita esecurile terapeutice. Spre exemplu, atunci cand mai multe antigene sunt introduse concomitent, se pot manifesta mai multe efecte, in funcfie de particularitajile antigenelor si relafiile care se stabilese intre acestea. in cazul relatiei de competitie antigenied, are loc claborarea preferentiald de anticorpi fata de cel mai putemic imunogen. Dac intre antigenele introduse in organism concomitent existi o relafie de sinergie antigenic, atunci productia de anticorpi va fi mai mare fat de fiecare dintre antigenele administrate, in comparajie cu producfia de anticorpi fa de aceleasi antigene administrate separat, Paralizia imunitar& poate si se manifeste daca se administreaz antigene in cantitate sau numér foarte mare, sau in cazul administrarii sistematice, la intervale regulate. Antigenele persist in organism pentru perioade variabile, sAptimani sau luni de zile, in functie de particularitatile lor, adjuvangii utilizati si calea de administrare. Utilizarea antigenelor provenind de la microorganisme poate avea ca scop fie imunizarea unor animale, pentru objinerea de seruri de diagnostic sau terapeutice, fie obfinerea imunitatii la om fap de anumite boli infectioase prevenibile prin vaccinare. Vaccinutile profilactice sau terapeutice pot confine: = microorganisme vii atenuate sau omorate prin diverse procedee, cu plistrarea imunogene, + anatoxine ~ toxine carora li s-a anihilat capacitatea toxica, cu pastrarea celei imunogene prin tratare cu formol si caldura capa+ determinanfi antigenici care pot induce producerea de anticorpi protectori; acesti determinanfi se pot obfine prin fracfionarea microorganismului sau prin inducerea producfiei determinantului antigenic activ de care alte microorganisme, utilizand metoda recombinaii genice,