artikel asli
Peripheral interleukin-1 β tingkat meningkat pada
pasien sakit kepala tipe tegang kronis
Chris Della Vedova PhD 1, Stuart Cathcart PhD 2, Alan Dohnalek BLabMed (Hons) 1, Vanessa Lee BLabMed (Hons) 1,
Mark R Hutchinson PhD 3, Maarten A Immink PhD 4, John Hayball PhD 1
C Della Vedova, S Cathcart, A Dohnalek, et al. Peripheral interleukin-1 β tingkat
meningkat pada pasien sakit kepala tipe tegang kronis. Nyeri Res Manag 2013;
18 (6): 301-306.
Latar Belakang: Nyeri kepala tipe tegang adalah bentuk paling umum dari sakit kepala dan
bentuk kronis yang, kronis nyeri kepala tipe tegang (CTTH), adalah salah satu yang paling sulit
untuk diobati. Etiologi dari CTTH belum dipahami dengan baik, tetapi diyakini multifaktorial dan
bervariasi antara individu-individu. Dalam penelitian ini, penulis berusaha untuk mengidentifikasi
mekanisme umum CTTH patologi. studi empiris telah terlibat berbagai sitokin imunomodulator
sebagai mediator gangguan nyeri kronis, termasuk CTTH.
tujuan: Untuk menentukan peran sitokin perifer dan faktor genetik dalam
pengembangan CTTH.
metode: Sebuah panel sitokin diduga berperan dalam patogenesis CTTH diukur
menggunakan array manik cytometric dan ELISA di 56 individu dengan CTTH dan 42
peserta kontrol yang sehat antara 18 dan 65 tahun.
hasil: Kadar interleukin (IL) -1 β secara signifikan meningkat pada peserta didiagnosis dengan
CTTH relatif terhadap kontrol yang sehat, sementara IL-18 tingkat ditemukan secara
signifikan meningkat pada pria dengan CTTH. Karena kadar mediator kekebalan tubuh
meningkat dengan tidak adanya jelas cedera atau infeksi, penulis berusaha untuk
menentukan apakah perubahan genetik yang bertanggung jawab untuk fluktuasi kadar
sitokin. polymerase chain reaction dan pembatasan panjang fragmen analisis polimorfisme
yang digunakan untuk menentukan genotipe individu pada posisi single nucleotide
polymorphism kunci dalam IL-1B gen. Tidak ada hubungan yang diamati antara CTTH dan
polimorfisme nukleotida tunggal dalam IL-1 β gen.
kesimpulan: Temuan ini menunjukkan bahwa peningkatan tingkat sitokin proinflamasi kunci
yang terkait dengan CTTH dan patologi dari gangguan tersebut melibatkan peradangan
neurovaskular steril.
Kata-kata kunci: Kronis nyeri kepala tipe tegang; Genetika; Peradangan; Interleukin-1 β; Interleukin-18kesimpulan: D'après ces pengamatan, des augmentations des sitokin
T
sakit dan rekening
ension-jenis untuk
sakit kepala sekitar
(TTH) 80%
adalah dari paling
bentuk diagnosa sakit
umum darikepala,
kepala-namun etiologinya
masih belum jelas (1). Hal ini terkait dengan dampak sosial ekonomi yang signifikan
melalui hilangnya produktivitas kerja dan peningkatan biaya perawatan kesehatan, dan
dengan kualitas berkurang hidup (2). Bentuk kronis dari TTH (CTTH) (sakit kepala
terjadi> 15 hari per bulan), sementara kurang umum, lebih melemahkan, peringkat di
atas WHO 10 penyakit menurut kecacatan (3).
Patofisiologi CTTH sebagian besar tidak diketahui, meskipun model terbaru
menunjukkan kedua mekanisme sistem saraf pusat dan perifer. Ia telah
mengemukakan bahwa pasien dengan CTTH pameran mengurangi rangsangan dari
otak batang neuron hambat serta mengurangi ambang batas untuk refleks fleksi
nociceptive dan toleransi nyeri (4). Hasil ini menunjukkan ketidakseimbangan dalam
mekanisme kontrol nyeri sistem saraf pusat (1). Dalam sistem saraf perifer, diyakini
bahwa CTTH dimediasi oleh rasa sakit yang dirujuk dari poin memicu myofascial
dimediasi oleh sensitisasi sentral (5).
1 Sekolah Farmasi dan Ilmu Kedokteran, University of South Australia, Adelaide; 2 Pusat Psikologi Terapan, Fakultas Kesehatan Universitas
dari Canberra, Canberra; 3 Disiplin Farmakologi, Universitas Adelaide; 4 Sekolah Ilmu Kesehatan, University of South Australia, Adelaide, Australia
Korespondensi: Dr Chris Della Vedova, Sekolah Farmasi dan Ilmu Kedokteran, University of South Australia, Adelaide, Australia Selatan
5000, Australia. Telepon 61-8-8302-2267, fax 61-8-8302-2389, e-mail chris.dellavedova@unisa.edu.au
Nyeri Res Manag Vol 18 No 6 November / Desember 2013
les taux d'interleukine-1 β Périphérique sont élevés chez les
pasien ayant des céphalées de chroniques ketegangan
historique: La céphalée de ketegangan est la principale forme de céphalée. Sa manifestasi
Chronique, la céphalée de ketegangan Chronique (CTC), est l'une des ditambah difficiles à
traiter. Pada comprend mal l'étiologie de la CTC, mais pada pense qu'elle est multifactorielle
et qu'elle varie selon les individus. Dans la presente étude, les auteurs ont cherche à penentu
les mécanismes courants de la pathologie de la CTC. Selon des études empiriques, diverses
sitokin immunomodulatrices sont médiatrices des mengacaukan de douleur Chronique, y
compris la CTC.
Objectifs: Penentu le peran des sitokin périphériques et des facteurs génétiques dans
l'penampakan des CTC.
MÉthoDologie: Au moyen d'Essais à Billes cytométriques et du uji ELISA, les Chercheurs
ont MESURE un groupe rationnel de sitokin qui, selon leur hipotesa, jouerait un peran dans
la pathogenèse des CTC, et ce, Aupres de 56 personnes ayant des CTC et de 42 sujets
témoins en santé de 18 à 65 ans.
RÉSultAtS: Les taux d'interleukine (IL) -1 β étaient Nettement ditambah élevés chez les
peserta à qui pada avait diagnostiqué des CTC par hubungan aux sujets témoins en santé,
tandis que les taux d'IL-18 étaient Nettement élevés chez les hommes ayant des CTC.
Puisque les taux de ces médiateurs immuns étaient ditambah élevés en l'adanya apparente
de lesi ou d'infeksi, les auteurs ont cherche à penentu si les changements génétiques
étaient responsables des fluktuasi des taux de sitokin. Ils ont analysé la reaksi en chaîne de
la polimerase et les polymorphismes de longueur des fragmen de pembatasan tuangkan
penentu les genotipe individuels à des posisi clés des polymorphismes nukleotida
sederhana du gen
IL-1B. Ils n'ont mengamati aucune asosiasi entre les CTC et les polymorphismes nukleotida
sederhana dans le gen l'IL-1 β.
pro-inflammatoires clés s'associent aux CTC, et la pathologie de la maladie inclut une
peradangan neurovasculaire steril.
Namun, apa mengaktifkan titik-titik pemicu perifer adalah masalah beberapa perdebatan.
karya terbaru yang melibatkan model sakit kronis dalam sistem hewan menunjukkan
bahwa sitokin berperan tidak hanya dalam membangun dan mempertahankan
peradangan, tetapi juga dalam generasi dan pemeliharaan beberapa jenis nyeri. Bahkan,
karya terbaru telah terlibat interleukin (IL) -6 sebagai faktor dalam CTTH nyeri induksi (6).
Sitokin diyakini memicu rasa sakit dengan langsung mengikat reseptor pada neuron
aferen, termasuk nociceptors. sitokin proinflamasi, seperti IL-1 β, IL-6 dan tumor necrosis
factor-alpha (TNF α), dapat langsung mengaktifkan neuron nosiseptif, sehingga
menghasilkan potensial aksi dan menginduksi nyeri hipersensitivitas (7,8).
Mekanisme yang sitokin mengubah rangsangan saraf adalah fokus dari investigasi yang
sedang berlangsung. Neuron, termasuk aferen sensorik perifer serta orang-orang di tulang
belakang dorsal horn, reseptor ekspres untuk sitokin (9). rangsangan saraf di tanduk dorsal
tulang belakang dengan cepat meningkat dalam menanggapi sitokin ini, menyarankan
langsung
© 2013 Pulsus Group Inc All rights reserved 301
Della Vedova et al
efek pada neuron. Misalnya, IL-1 β meningkatkan neuronal N- metil-Daspartate (NMDA)
konduktansi, termasuk di sumsum tulang belakang dorsal horn (10). TNF α cepat
meregulasi ekspresi membran reseptor neuronal 2-amino-3- asam propanoat
(3-hidroksi-5-metil-isoxazol-4-yl) (AMPA) dan meningkatkan AMPA konduktansi (11). TNF α
meningkatkan neuroexcitability dalam menanggapi glutamat, dan IL-1 β menginduksi
pelepasan ATP neuroexcitant melalui mekanisme NMDA-dimediasi (12). Selain itu, sitokin
proinflamasi dapat menginduksi produksi berbagai zat neuroexcitatory, termasuk oksida
nitrat, prostaglandin dan spesies oksigen reaktif (13). Dengan demikian, sitokin
proinflamasi mengerahkan beberapa efek, yang diperkirakan baik untuk meningkatkan
eksitasi neuronal dan meningkatkan rasa sakit signaling.
Kegiatan sitokin juga telah ditemukan berkorelasi dengan sensitivitas nyeri
eksperimental akut pada orang sehat. IL-6 tingkat ditemukan meningkat dalam serum
orang sehat setelah pemberian rangsangan berbahaya (panas dan rangsangan
dingin) (14). Demikian pula, korelasi positif yang kuat antara proliferasi
morfin-diinduksi sel mononuklear darah perifer dan toleransi terhadap rasa sakit
pressor dingin telah dilaporkan, yang secara tidak langsung menunjukkan keterlibatan
sitokin dalam sensitivitas nyeri ditingkatkan melalui jalur nociceptive pusat (15).
Sitokin proinflamasi IL-1 β dan TNF α serta IL-6 yang ditemukan terkait dengan
sensitivitas nyeri meningkat pada tikus setelah intraplantar, intracerebroventricular
atau injeksi intratekal (16), lebih menyoroti kemungkinan bahwa sitokin, sitokin
proinflamasi tertentu, mungkin penting dalam peningkatan sensitivitas nyeri
eksperimental akut diamati di kedua hewan dan manusia.
Penelitian ini meneliti hipotesis bahwa sitokin proinflamasi berperan dalam
patofisiologi CTTH. Untuk menguji hipotesis ini, tingkat sitokin diukur pada populasi
orang yang didiagnosis dengan CTTH dan dibandingkan dengan orang-orang dari usia
dan sexmatched individu kontrol yang sehat. CTTH tidak terkait dengan jenis tertentu
dari cedera atau infeksi. Oleh karena itu, tidak jelas mengapa tingkat mediator
kekebalan tubuh harus ditinggikan. Salah satu kemungkinan adalah bahwa pasien
CTTH membawa polimorfisme genetik yang menyebabkan peningkatan ekspresi gen
sitokin. Untuk menguji hipotesis ini, polymerase chain reaction (PCR) dan polimorfisme
panjang fragmen restriksi (RFLP) analisis digunakan untuk menentukan genotipe
individu pada kunci polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) posisi di IL-1 β gen.
metode
populasi penelitian
persetujuan etika untuk studi ini diberikan oleh Komite Etika Penelitian Manusia di
University of South Australia (Adelaide, Australia). Semua peserta direkrut dari
populasi umum melalui iklan di media yang relawan meminta lokal untuk studi tentang
sakit kepala. Informed consent diperoleh dari masing-masing peserta studi. Untuk
kelompok CTTH, 105 relawan antara 18 dan 65 tahun yang disaring dari populasi
umum, dengan 56 pertemuan kriteria inklusi.
Empat puluh dua peserta kontrol yang sehat antara 18 dan 65 tahun direkrut dari
populasi umum (Tabel 1). pasien CTTH menjalani wawancara diagnostik terstruktur
berdasarkan Klasifikasi Internasional Gangguan Sakit kepala (ICHD), sebelumnya
divalidasi dan digunakan oleh kelompok penulis (17). Kriteria inklusi untuk kelompok
CTTH yang: memenuhi kriteria ICHD-II untuk CTTH; tidak sedang menerima (atau
telah diterima dalam 12 bulan terakhir) intervensi untuk sakit kepala; tidak ada jiwa
atau besar kondisi medis saat ini atau dalam 12 bulan terakhir; dan tidak ada
komorbiditas sakit kepala atau sakit gejala atau diagnosis (selain CTTH) seperti
dijelaskan sebelumnya
( 18). relawan TTH diduga mengambil obat analgesik selain
≤ 1000 mg sehari asam asetilsalisilat atau acetaminophen selama lebih dari 15 dari 30 hari
berturut-turut dari 90 hari sebelumnya dikeluarkan dari penelitian ini. subyek kontrol sehat usia
dan jenis kelamin-cocok tidak mengalami sakit kepala atau kegiatan nyeri kronis lainnya dalam
enam bulan terakhir dan <10 sakit kepala sebelumnya. Subyek diminta untuk menjadi sakit
gratis pada hari pengujian dan tidak mengambil obat-obatan analgesik selama dua minggu
sebelum pengujian atau pada hari pengujian.
302
Depresi Kecemasan Stres Timbangan-21
Depresi Kecemasan Stres Timbangan-21 (DASS-21) adalah 21-item selfreport kuesioner
yang berisi sub-skala untuk mengukur tingkat gejala depresi, kecemasan dan stres pada
populasi yang sehat dan klinis. Skor berkisar dari 0 sampai 42 untuk setiap subskala.
DASS memiliki konsistensi internal yang tinggi, dan membangun cukup tinggi dan
validitas konvergen, rinci di tempat lain (19).
buku harian sakit kepala
Peserta diberi buku harian klinis rinci di tempat lain (20) untuk merekam aktivitas sakit kepala di
selama dua minggu postinterview. Diary itu menghasilkan langkah-langkah dari rata-rata
intensitas sakit kepala (0 sampai 5 skala), frekuensi (jumlah hari yang sakit kepala terjadi) dan
durasi (h).
Koleksi darah dan pengolahan
sampel darah (9 mL) dikumpulkan melalui venipuncture oleh perawat phlebotomist di
Sekolah Psikologi, University of South Australia. Darah diambil 9:00-11:00 pada
semua pasien untuk mengendalikan variasi sirkadian di tingkat sitokin. Sampel
dikumpulkan di EDTA dan serum-pembekuan tabung, dan diangkut dalam wadah
Biohazard ke Experimental Therapeutics Laboratorium, Hanson Institute. Tabung
disentrifugasi pada 2500 × g selama 10 menit pada suhu kamar, dan komponen darah
(serum, plasma, buffy sel coat) yang aliquoted secara terpisah (500 uL) ke berlabel
1,8 mL cryovials (Nunc, Denmark). The cryovials yang jepret dibekukan dalam
nitrogen cair dan disimpan pada -70 ° C sampai analisis.
Penentuan tingkat sitokin
tingkat sitokin dalam sampel serum dianalisis menggunakan didirikan cytometric manik
array (CBA) kit (FlowCytomix; Bender MedSystems, Austria) sesuai dengan instruksi
produsen. Reagen kit diencerkan 1: 2 untuk masing-masing berjalan, dan semua
sampel dijalankan dalam rangkap dua. Sitokin dianalisis adalah interferon-gamma (IFN- γ),
IL-1 β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-18, TNF α dan TNF β.
kurva standar untuk setiap sitokin termasuk dalam masing-masing berjalan, dan konsentrasi
sampel dihitung dengan menggunakan FlowCytomix software Pro.
Untuk mengkonfirmasi IL-1 β Hasil CBA, ELISA dilakukan menggunakan BD OptEIA
Manusia IL-1 β ELISA kit (BD Biosciences, USA) sesuai dengan instruksi produsen.
Coating penyangga (0,713 g natrium hidrogen karbonat, 0,159 g natrium karbonat, pH
9,5; satis kuantum untuk 100 mL), uji pengencer (1 × fosfat buffered saline [PBS] dengan
10% serum janin anak sapi, pH 7,0; satis kuantum untuk 100 mL ) dan mencuci
penyangga (1 × PBS dan 0,05% Tween-20) baru siap. TMB Substrat Set (BD
Biosciences, USA) digunakan untuk menghasilkan solusi substrat untuk pengujian ini
seperti yang direkomendasikan (H 2 HAI 2, 3,3' , 5,5' tetramethylbenzidine) dan 1 M asam
fosfat digunakan sebagai solusi berhenti. Kurva standar dan sampel dianalisis dalam
rangkap dua, dan absorbansi masing-masing sampel diukur pada 450 nm menggunakan
microplate reader (Ultra lempeng Pembaca EL808; Biotek Instruments Inc, USA).
DnA isolasi
DNA genomik dari peserta diekstraksi dan dimurnikan dari sebelumnya aliquoted sel buffy
coat menggunakan kit ekstraksi DNA yang tersedia secara komersial (Purelink Genomic
DNA Mini Kit; Invitrogen oleh Life Technologies, USA). Setiap sampel DNA genom dielusi
dengan total volume 50 uL dan disimpan pada suhu -20 ° C sampai analisis.
IL-1B genotipe
IL-1B genotipe pada posisi -511, -31 dan 3954 ditentukan dengan menggunakan PCR
dan tes RFLP seperti yang dijelaskan sebelumnya (21). Semua reaksi PCR dilakukan
dalam volume 50 uL mengandung antara 100 ng dan 200 ng DNA genomik, 0,5 umol /
L masing-masing primer dan 1 × DyNAzyme II PCR Guru Mix (Finnzymes Oy,
Finlandia; didistribusikan oleh Thermo Fisher Scientific Australia Pty Ltd, Australia).
Reaksi dilakukan dalam thermal cycler diprogram (PTC-200, MJ Penelitian Inc,
Kanada; didistribusikan oleh GeneWorks Pty Ltd,
Nyeri Res Manag Vol 18 No 6 November / Desember 2013
 IL-1β dalam ketegangan-jenis sakit kepala kronis

Tabel 1 Meja 2
Data sosiodemografi untuk tipe tegang kronis sakit kepala (CTTH) dan kontrol profil sakit kepala ketegangan-jenis sakit kepala kelompok Profil
yang sehat (HC) kelompok karakteristik kronis
CTTH (n = 56) HC (n = 42) nilai uji ‡ n (%)
Usia, tahun 45,5 ± 13,4 41,0 ± 10,5 1,92 § lokasi bilateral 38 (68)
Laki-laki seks,% 19 ± 34 18 ± 43 0.81 § Menekan / pengetatan kualitas 47 (84)
Karakteristik Sakit kepala * Intensitas ringan sampai sedang 50 (89)

Intensitas (0 - 5) 2.20 ± 0.59 - - Diperburuk oleh aktivitas fisik rutin 16 (29)

Frekuensi (jumlah hari sakit 10,0 ± 3,5 - - Mual 12 (21)

kepala) muntah 0 (0)
Durasi, h 7,62 ± 5.3 - - fonofobia 17 (30)
Menekankan † 16,5 ± 8,2 13,4 ± 9,1 1,76 § Ketakutan dipotret 13 (23)
Kegelisahan † 7,7 ± 7,3 7,7 ± 7,7 0.01 § Mean (± SD) durasi penyakit adalah 19,9 ± 13,8 tahun
Depresi † 9,4 ± 7,9 8,5 ± 8,9 0,48 §

Data disajikan sebagai mean ± SD kecuali dinyatakan lain. * Kegiatan Sakit kepala dari dua minggu
sakit kepala diary; † Skala Depresi Kecemasan Gejala; ‡ t tes, df = 96, kecuali seks ( χ 2 tes, df = 1); § P>
0,05, dua ekor

Australia) selama 12 menit pada 94 ° C diikuti dengan 35 siklus 94 ° C selama 30 s, 54 ° C

selama 1 menit dan 72 ° C selama 30 s, setelah inkubasi akhir pada 72 ° C dilakukan.

Untuk RFLP analisis, produk diperkuat dicerna menggunakan

avai untuk IL-1 β -511C → T (1 U, 16 jam pada 37 ° C dan kemudian 20 menit pada 80 ° C; New
England Biolabs, didistribusikan oleh GeneSearch Pty Ltd, Australia); AluI untuk IL-1 β -311T → C
(1 U, 16 jam pada 37 ° C dan kemudian 20 menit pada 65 ° C; New England Biolabs); dan TaqI untuk
IL-1 β 3954C → T (1 U, 4 jam pada 65 ° C dan kemudian 20 menit pada 80 ° C; New England
Biolabs). Produk digest divisualisasikan menggunakan elektroforesis gel pada gel agarosa 2%.
Semua tes dijalankan tanpa-template kontrol negatif untuk memastikan kontaminasi yang tidak
hadir.
Gambar 1) Perbandingan tingkat sitokin yang disekresikan dalam ketegangan-jenis sakit kepala
kronis (CTTH) individu dan kontrol yang sehat. tingkat sitokin serum yang diukur dengan berbagai
cytometric manik di CTTH individu (abu-abu) dan individu yang sehat control (putih) (P> 0,05).
Analisis statistik
Kepekatan Konsentrasi; IFN-g Interferon-gamma; IL Interleukin; TNF-a Tumor necrosis
Perbedaan antara kelompok usia, stres, kecemasan dan depresi diperiksa menggunakan kelompok
factor-alpha
independen t tes. Itu χ 2 test digunakan untuk menguji perbedaan kelompok dalam rasio jenis
kelamin.
masing-masing). Demikian pula, peningkatan tidak signifikan dalam TNF α, IFN- γ dan IL-8
Hasil tingkat sitokin dinyatakan sebagai mean ± SEM. Analisis statistik dilakukan
tingkat yang diamati pada CTTH individu relatif terhadap kontrol yang sehat. Kadar IL-5, IL-6,
dengan menggunakan GraphPad Prism versi 5,01 (GraphPad Software, USA). tingkat
IL-10 dan TNF β tidak terdeteksi dalam uji ini. Serum IL-18 tingkat yang terutama lebih tinggi
sitokin dinilai menggunakan berpasangan dua-tailed t tes atau uji Mann-Whitney yang
pada pasien CTTH dibandingkan dengan kontrol yang sehat (Gambar 1D). Nilai rata-rata
sesuai, setelah pertama menilai data normalitas menggunakan D'Agostino dan Pearson
untuk orang yang sehat adalah 125,8 ± 15,70 (n = 38) dengan rata-rata untuk CTTH individu
uji normalitas omnibus. Ambang batas signifikansi untuk semua hasil ditetapkan untuk P
menjadi 162,7 ± 13,85 (n = 56). Perbedaan ini, bagaimanapun, secara statistik tidak signifikan
< 0.05.
( P = 0,09).

distribusi genotipe diperiksa untuk keberangkatan yang signifikan dari Hardy-Weinberg

equilibrium menggunakan χ 2 uji. frekuensi alel antara kelompok dibandingkan dengan
Serum il-1 β tingkat di CTTH dibandingkan dengan individu yang sehat
menggunakan uji eksak Fisher dengan OR dan 95% CI. OR (95% CI) data dikonversi untuk
Yang diukur dengan CBA, IL-1 β tingkat secara signifikan lebih tinggi pada pasien CTTH
efek ukuran dan SE. frekuensi genotipe antara kelompok-kelompok dibandingkan dengan
dibandingkan dengan individu sehat (P = 0,03) (Gambar 2A). Namun, pengukuran CBA
menggunakan χ 2 uji; P ≤ 0,05 dianggap signifikan secara statistik.
berada di dekat batas bawah deteksi; dengan demikian, assay ELISA dilakukan untuk
mengkonfirmasi pentingnya hasil ini. Hasil ELISA dikonfirmasi yang diperoleh oleh CBA,
dengan IL-1 β tingkat signifikan lebih tinggi pada pasien CTTH dari kontrol negatif (P
hasil <0.001) (Gambar 2B).
Data sosiodemografi dan sakit kepala untuk CTTH dan individu yang sehat

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok pada langkah-langkah usia, stres, depresi
atau kecemasan (Tabel 1). Stres dan depresi tingkat berada di kisaran normal untuk kedua
kelompok, sementara kedua kelompok memiliki tingkat kecemasan yang berbatasan normal
ringan. profil sakit kepala bagi kelompok CTTH disajikan pada Tabel 2.
kadar serum sitokin di CTTH dibandingkan dengan individu yang sehat
Kadar IL-1 β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, IFN- γ,
TNF α dan TNF β diukur dengan menggunakan kit CBA pada pasien CTTH dan individu
kontrol yang sehat (Gambar 1). Kadar IL-4 dan IL-12 lebih tinggi pada kontrol yang sehat
dibandingkan dengan individu CTTH; Namun, hasil ini secara statistik tidak signifikan ( P = 0,20
dan P = 0,25,
perbedaan jenis kelamin dalam tingkat sitokin dalam CTTH dibandingkan dengan individu yang sehat
Karena CTTH menunjukkan prevalensi lebih tinggi pada wanita dibandingkan pria,
kadar sitokin dianalisis menurut jenis kelamin. individu CTTH laki-laki dibandingkan
dengan kontrol laki-laki yang sehat dan individu CTTH perempuan dengan kontrol
perempuan yang sehat. Tidak ada perbedaan jenis kelamin yang signifikan dalam
tingkat IL-1 β, IL-2, IL-4, IL-8, IL-12, IFN- γ atau TNF α antara CTTH dan individu kontrol
yang sehat. IL-5, IL-6, IL-10 dan TNF β tidak terdeteksi. Namun, pasien CTTH laki-laki
menunjukkan tingkat signifikan lebih tinggi dari IL-18 dibandingkan laki-laki yang sehat
(dua-tailed t uji, P = 0,0436), sedangkan perbedaan IL-18 tingkat dalam peserta
perempuan tidak signifikan

Nyeri Res Manag Vol 18 No 6 November / Desember 2013 303

Della Vedova et al

tabel 3
Perbandingan frekuensi genotipe interleukin-1β antara nyeri kepala tipe tegang
kronis (CTTH) dan kelompok kontrol yang sehat

kontrol yang

SNP Genotip CTTH sehat χ2 P

-511 C/C 1 (2.0) 0 (0.0)
C/T 32 (64) 21 (62) 0.80 0,67
T/T 17 (34) 13 (38)
-31 T/T 6 (12) 1 (2.9)
T/C 12 (24) 12 (35) 2,9 0,23
C/C 32 (64) 21 (62)
3954 C/C 30 (54) 22 (59)
C/T 10 (18) 4 (11) 0,9 0,6
T/T 16 (29) 11 (30)

Data disajikan sebagai n (%) kecuali dinyatakan menunjukkan. nilai P dikoreksi untuk tingkat penemuan
palsu. SNP tunggal nukleotida polimorfisme

homozigot untuk T / T genotipe di IL-1B -31T → C lokus, ini hanyalah tren pada populasi ini.
Tidak adalah tingkat IL-1B ekspresi, seperti yang dinilai dengan menggunakan ELISA atau CBA,
di dua kelompok yang terkait dengan genotipe pada populasi sampel ini (data tidak
ditampilkan).

Gambar 2) Perbandingan disekresikan interleukin-1 β tingkat pada individu dengan nyeri kepala
tipe tegang kronis (CTTH) dan individu kontrol yang sehat. tingkat sitokin serum yang diukur
dengan cytometric manik array ( SEBUAH) dan ELISA ( B) di CTTH individu (abu-abu) dan
individu kontrol yang sehat (putih). * Sitokin manik array, P = 0,04; *** ELISA, P <0,001.
Kepekatan Konsentrasi
Diskusi
Bentuk harian kronis TTH dianggap salah satu yang lebih tahan pengobatan sindrom
sakit kepala dan, dengan demikian, pemahaman mekanistik patogenesis yang sangat
diinginkan. Studi sebelumnya telah menemukan bahwa ada peningkatan yang
signifikan pada tingkat sitokin proinflamasi dan penurunan kadar sitokin anti-inflamasi
dalam beberapa gangguan nyeri kronis pada manusia (22,23). Bahkan, sitokin
proinflamasi IL-6 telah terbukti meningkat pada individu dengan baik bentuk episodik
dan kronis dari TTH (6). Kami berusaha untuk menentukan peran yang mediator
inflamasi bermain dalam pengembangan CTTH.

Hasil penelitian ini mengungkapkan bahwa serum IL-1 β tingkat meningkat di CTTH
individu dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Nociceptors mengekspresikan
reseptor untuk sitokin, kemokin dan mediator inflamasi lainnya yang diproduksi di
jaringan yang meradang, dan mampu menanggapi mediator ini (7). IL-1 β adalah salah
satu dari beberapa mediator yang dapat menyebabkan tindakan potensial debit dengan
meningkatkan natrium dan kalsium arus di terminal perifer melalui postreseptor sinyal
kaskade (24). Selain itu, IL-1 β meningkatkan neuronal NMDA konduktansi dan dapat
menginduksi pelepasan ATP, suatu neuroexcitant, melalui mekanisme NMDA-dimediasi
(12). Pelepasan mediator inflamasi juga bertindak pada sel-sel mikroglial dalam sistem
saraf pusat, memulai mekanisme internal untuk meningkatkan ekspresi sitokin dan
propagasi kaskade sinyal ini dalam sistem saraf pusat

Gambar 3) Perbandingan disekresikan interleukin-18 tingkat dengan seks pada individu dengan nyeri
kepala tipe tegang kronis (CTTH) dan individu kontrol yang sehat. Serum interleukin-18 tingkat yang
diukur dengan cytometric manik array dalam pria dan wanita individu dengan CTTH (abu-abu) dan
individu kontrol yang sehat (putih). Laki-laki, P = 0,0436; perempuan, P = 0,432. Kepekatan
Konsentrasi
(Gambar 3). Namun, IL-18 tingkat berkorelasi positif dengan IL-1 β tingkat tanpa
memandang jenis kelamin (Spearman korelasi, r s = 0,281,
P = 0,01).
( 25). Peningkatan kadar IL-1 β juga telah ditemukan meningkat pada darah vena jugularis
selama serangan migrain (26,27). IL-1 β mungkin memainkan peran penyebab dalam migrain
dengan mengaktifkan sel-sel saraf dan glial untuk melepaskan siklooksigenase-2 (28), yang
pada gilirannya dapat menyebabkan peradangan saraf. Namun, peran untuk peradangan steril
mungkin berbeda antara TTH dan migrain. Tingkat N- asetil-aspartat, biomarker integritas
neuronal, secara signifikan lebih rendah pada migrain daripada di TTH, menunjukkan migrain
yang melibatkan beberapa tingkat degradasi neuronal yang tidak faktor dalam TTH (29,30).

Korelasi il-1 β dan il-18 tingkat dengan profil sakit kepala
Hubungan antara IL-1 β dan IL-18 tingkat dan aktivitas sakit kepala diperiksa menggunakan r
korelasi Pearson. Baik IL-1 β atau IL-18 tingkat secara signifikan berkorelasi dengan intensitas
sakit kepala, frekuensi atau durasi seperti yang tercatat dalam buku harian sakit kepala (semua
P <0,05).
IL-1B genotipe
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam frekuensi alel (data tidak ditunjukkan) atau
frekuensi genotipe (Tabel 3) di salah satu dari tiga IL-1B
SNP dianalisis. Sementara pasien CTTH lebih mungkin untuk menjadi
Ada kecenderungan peningkatan serum IL-18 tingkat di CTTH individu
dibandingkan dengan kontrol yang sehat dan peningkatan yang signifikan secara
statistik dalam IL-18 tingkat pada individu CTTH laki-laki. IL-18 tingkat juga ditemukan
berkorelasi positif dengan IL-1 β tingkat, menunjukkan bahwa dua sitokin proinflamasi
ini diatur dengan cara yang sama. Namun demikian, jumlah yang relatif kecil pasien
harus dianggap sebagai keterbatasan penelitian ini. IL-18 adalah sitokin proinflamasi
yang secara struktural homolog untuk tetapi secara fungsional berbeda dari IL-1 β ( 31).
Sehubungan dengan studi nyeri kronis ini, baik mikroglia dan astrosit dalam sistem
saraf pusat telah

304 Nyeri Res Manag Vol 18 No 6 November / Desember 2013


ditemukan untuk mengeluarkan fungsional IL-18. Selain itu, in vitro IL-18 menstimulasi produksi
IL-1 β dalam astrosit dan sel mononuklear darah, menunjukkan bahwa IL-18 mungkin
memainkan peran dalam modulasi IL-1 β ( 32). Dalam penelitian ini, peningkatan IL-1 β tingkat di
CTTH individu dapat terjadi sebagai akibat dari peningkatan jelas dalam IL-18 tingkat.
IL-1 β dan IL-18 biasanya dirilis dalam menanggapi cedera jaringan atau infeksi
patogen, yang belum terbukti terlibat dalam kasus CTTH. Namun, penelitian keluarga
telah menunjukkan bahwa faktor genetik penting dalam etiologi CTTH (33). Kami
berhipotesis bahwa perubahan genetik mungkin bertanggung jawab untuk peningkatan
diamati pada IL-1 β
Ekspresi diamati pada CTTH individu. Sebagai suatu sifat yang kompleks, CTTH akan
diharapkan untuk memiliki sifat poligenik dimodifikasi oleh stres lingkungan. Sejumlah
kondisi sakit kronis telah ditemukan terkait dengan polimorfisme genetik, termasuk gen
yang kode untuk sitokin atau reseptor mereka (34). Oleh karena itu, salah satu
kemungkinan adalah bahwa pasien CTTH membawa polimorfisme genetik yang
menyebabkan peningkatan ekspresi gen IL-1B. Beberapa SNP telah diidentifikasi di IL-1B
gen yang dapat mempengaruhi IL-1B Ekspresi termasuk dua polimorfisme promoter IL-1B
-511C → T (rs16944) dan IL-1B -31T → C (rs1143627), dan wilayah coding polimorfisme IL-1BKami menunjukkan bahwa tingkat sitokin proinflamasi IL-1 β meningkat di CTTH
3954C → T (rs1143634). Ini IL-1B polimorfisme telah dikaitkan dengan sejumlah kondisi individu. Kami mengusulkan sebuah model di mana ketinggian di tingkat sitokin
neurobehavioural termasuk gangguan pengolahan emosi dalam depresi besar (35),
alkoholisme dan ketergantungan opioid (21), serta kondisi sakit kronis seperti sindrom
vulva vestibulitis (36) dan sindrom membakar mulut (37) . Kami tidak menemukan
hubungan antara tiga SNP fungsional di IL-1B gen dan CTTH. Kami sengaja memilih
lokus polimorfik yang telah terbukti menghasilkan perubahan IL-1B ekspresi gen,
dengan harapan bahwa mutasi pada promotor gen dapat menyebabkan peningkatan
atau penurunan transkripsi. Namun, populasi penelitian kecil adalah keterbatasan
dalam jenis analisis asosiasi. Selain itu, regulator hulu IL-1B
transkripsi bisa bertanggung jawab atas perubahan kadar serum yang kita terdeteksi.
Referensi
1. Zagami AS. Kronis nyeri kepala tipe tegang. SSP Obat 1995; 4: 90-98.
2. Schwartz BS, Stewart WF, Simon D, Lipton RB. Epidemiologi nyeri kepala tipe
tegang. JAMA 1998; 279: 381-3.
3. Fumal A, Schoenen J. Ketegangan-jenis sakit kepala: Penelitian saat ini dan manajemen
klinis. Lancet Neurol 2008; 7: 70-83.
4. Langemark M, Bach FW, Jensen TS, Olesen J. Penurunan ambang batas
fleksi refleks nociceptive di kepala tipe tegang kronis. Arch Neurol 1993; 50:
1061-4.
5. Ailani J. kronis nyeri kepala tipe tegang. Curr Sakit Sakit kepala Rep 2009; 13: 479-83.
6. Kocer A, Kocer E, Memi Ş Hai ğ ullari R, Domac FM, Yüksel H.
Interleukin-6 tingkat pada pasien ketegangan sakit kepala. Clin J Nyeri 2010; 26: 690-3.
7. Binshtok AM, Wang H, Zimmermann K, et al. Nociceptors sensor
interleukin-1beta. J Neurosci 2008; 28: 14.062-73.
8. Schaible HG, von Banchet GS, Boettger MK, et al. Peran sitokin proinflamasi
dalam generasi dan pemeliharaan nyeri sendi. Ann NY Acad Sci 2010;
1193: 60-9.
9. Ohtori S, Takahashi K, Moriya H, Myers RR. TNF-alpha dan TNF-alpha receptor tipe
1 upregulation di glia dan neuron setelah cedera saraf perifer: Studi di DRG murine
dan sumsum tulang belakang. Spine (Phila Pa 1976), 2004; 29: 1082-8.
10. Samad TA, Wang H, Broom DC, Woolf CJ. interaksi neuroimmune Tengah setelah
peradangan perifer: Interleukin1-b mempotensiasi transmisi sinaptik di sumsum tulang
belakang. Proc Soc Neurosci 2004; 34: 511-7.
11. Stellwagen D, Beattie EC, Seo JY, Malenka RC. Peraturan diferensial reseptor
AMPA dan perdagangan reseptor GABA oleh tumor necrosis factor-alpha. J
Neurosci 2005; 25: 3219-28.
12. Sperlágh B, Baranyi M, Hasko G, Vizi ES. Efek ampuh interleukin-1 beta untuk
membangkitkan ATP dan pelepasan adenosin dari irisan tikus hippocampal. J
Neuroimmunol 2004; 151: 33-9.
13. Hucho T, Levine JD. Jalur sinyal di sensitisasi: Menuju biologi sel nociceptor.
Neuron 2007; 55: 365-76.
14. Edwards RR, Kronfli T, Haythornthwaite JA, McGuire L, Halaman GG. Asosiasi
catastrophizing dengan interleukin-6 tanggapan untuk nyeri akut. Nyeri 2008; 140:
135-44.
Nyeri Res Manag Vol 18 No 6 November / Desember 2013
IL-1β dalam ketegangan-jenis sakit kepala kronis
Kesimpulan
Kami telah menunjukkan bahwa IL-1 β tingkat meningkat pada individu CTTH serta
peningkatan ekspresi IL-18 pada laki-laki. Kami mengusulkan sebuah model di mana
ketinggian di tingkat sitokin proinflamasi perifer mengarah ke peningkatan konduksi
saraf di neuron nosiseptif perifer dan, dengan demikian, peningkatan masukan
nociceptive perifer, yang dapat berkontribusi untuk sensitisasi sentral dan hiperalgesia
umum ditingkatkan yang didokumentasikan dengan baik di CTTH (18,38). Keterlibatan
potensi dua mediator kekebalan awal ini menunjukkan peran untuk inflammasome di
CTTH patofisiologi, dan pekerjaan di masa depan meneliti peran komponen
inflammasome, seperti caspase-1, bisa memberikan wawasan peran potensial dari
cedera jaringan steril di CTTH.
Ringkasan
Etiologi dari CTTH tidak dipahami dengan baik. Dalam penelitian ini, kami berusaha
untuk mengidentifikasi mekanisme umum CTTH patologi. sitokin proinflamasi telah
diusulkan untuk berperan dalam generasi dan pemeliharaan beberapa jenis nyeri.
proinflamasi perifer mengarah ke peningkatan konduksi saraf di neuron nosiseptif
perifer dan, dengan demikian, meningkatkan masukan nociceptive perifer, yang dapat
berkontribusi untuk sensitisasi sentral dan hiperalgesia umum ditingkatkan umum di
CTTH.
ucapan terima kasih: Proyek ini didanai oleh hibah penelitian dari Kemajuan Medis
Tanpa Kepercayaan Hewan. Alan Dohnalek didukung oleh Beasiswa Rumah Sakit
Royal Adelaide Honors. Vanessa Lee didukung oleh University of South Australia
Tinggi Achiever Summer Vacation Beasiswa. Mark Hutchinson memegang Australian
Research Council Australia Research Fellowship (DP110100297).
15. Hutchinson MR, La Vincente SF, Somogyi AA. In vitro opioid diinduksi proliferasi sel
kekebalan darah perifer berkorelasi dengan in vivo toleransi nyeri pressor dingin
pada manusia: Sebuah penanda biologis toleransi nyeri. Nyeri 2004; 110: 751-5.
16. Sommer C, Kress M. Temuan terbaru tentang bagaimana proinflamasi sitokin
menyebabkan rasa sakit: Peripheral mekanisme di hiperalgesia inflamasi dan neuropatik.
Neurosci Lett 2004; 361: 184-7.
17. International Headache Society, The International Classification of Gangguan Sakit
kepala: 2nd Edition (ICHD II). Cephalalgia (Tambahan) 2004; 24: 9-160.
18. Cathcart S, Winefield AH, Lushington K, Rolan P. penghambatan Beracun dari
penjumlahan temporal terganggu pada jenis sakit kepala tension- kronis. Sakit kepala
2010; 50: 403-12.
19. Lovibond SH, Lovibond PF. Manual untuk Depresi Kecemasan Stres
Timbangan, 2 edisi. 1995, Sydney: Yayasan Psikologi.
20. Cathcart S, Pritchard D. Hubungan antara suasana hati yang berhubungan dengan gairah dan
episodik sakit kepala tipe tegang: Sebuah studi biopsychological. Sakit kepala 1998; 38:
214-21.
21. Liu L, Hutchinson MR, White JM, Somogyi AA, Coller JK. Asosiasi polimorfisme
genetik IL-1B dengan peningkatan risiko opioid dan ketergantungan alkohol.
Pharmacogenet Genomics 2009; 19: 869-76.
22. Backonja MM, Coe CL, Muller DA, Schell K. tingkat Diubah sitokin dalam darah
dan cairan serebrospinal pasien sakit kronis. J Neuroimmunol 2008; 195: 157-63.
23. Uçeyler N, Valenza R, Stok M, Schedel R, Sprotte G, Sommer C. Mengurangi
tingkat sitokin antiinflamasi pada pasien dengan nyeri kronis luas. Arthrit Rheum
2006; 54: 2656-64.
24. Costigan M, Scholz J, Woolf CJ. nyeri neuropatik: Sebuah respon maladaptif dari
sistem saraf untuk merusak. Ann Rev Neurosci 2009; 32: 1-32.
25. Marchand F, Perretti M, McMahon SB. Peran sistem kekebalan tubuh sakit kronis.
Nat Rev Neurosci 2005; 6: 521-32.
26. Perini F, D'Andrea G, Galloni E, et al. tingkat sitokin plasma migren dan
kontrol. Sakit kepala 2005; 45: 926-31.
27. Sarchielli P, Alberti A, Baldi A, et al. sitokin proinflamasi, molekul adhesi, dan
limfosit ekspresi integrin di
305
 Della Vedova et al
darah jugularis internal pasien migrain tanpa aura dinilai ictally. Sakit kepala
2006; 46: 200-7.
28. Neeb L, Hellen P, Boehnke C, et al. IL-1beta merangsang COX-2 tergantung PGE
(2) sintesis dan CGRP rilis pada tikus sel ganglia trigeminal. PLoS One 2011; 6:
e17360.
29. de Tommaso M, Ceci E, Pica C, et al. kadar serum aspartat N-acetyl di migrain dan
sakit kepala tipe tegang. J Sakit kepala Nyeri 2012; 13: 389-94.
30. Lionetto L, Capi M, Vignaroli G, Negro A, Martelletti P. Mengartikan
tugas N-asetil aspartat pada migrain. Exp Rev Neurotherapeut 2012;
12: 1057-9.
31. Nakanishi K, Yoshimoto T, Tsutsi H, Okamura H. Interleukin-18 adalah sitokin unik yang
merangsang baik Th1 dan tanggapan Th2 tergantung pada lingkungan sitokin nya. Sitokin
Growth Factor Rev 2001; 12: 53-72.
32. Netea MG, Simon A, van de Veerdonk F, Kullberg BJ, Van der Meer JW, Joosten LA.
pengolahan IL-1beta dalam pertahanan host: Beyond the inflammasomes. PLoS Pathog
2010; 6: e1000661.
33. Russell MB, Levi N, Kaprio J. Genetika dari nyeri kepala tipe tegang: Sebuah populasi
berdasarkan studi kembar. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2007; 144B: 982-6.
306
34. Diatchenko L, Nackley AG, Tchivileva IE, Shabalina SA, Maixner W.
arsitektur genetik dari persepsi nyeri manusia. Tren Genet 2007; 23:
605-13.
35. Baune BT, Dannlowski U, Domschke K, et al. Interleukin 1 beta (IL1B) gen terkait
dengan kegagalan untuk mencapai remisi dan gangguan pengolahan emosi
dalam depresi besar. Biol Psychiatry 2010; 67: 543-9.
36. Gerber S, Bongiovanni AM, Ledger WJ, Witkin SS. Interleukin- 1beta polimorfisme
gen pada wanita dengan sindrom vulva vestibulitis. Eur J Obstet Gynecol Reprod
Biol 2003; 107: 74-7.
37. Guimarães AL, de Sá AR, Victoria JM, de Fátima Correia-Silva J, Gomez MV, Gomez
RS. Interleukin-1beta dan gen transporter serotonin polimorfisme dalam membakar
pasien sindrom mulut. J Nyeri 2006; 7: 654-8.
38. Ashina S, Lyngberg A, karakteristik Jensen R. Sakit kepala dan chronification
migrain dan sakit kepala tipe tegang: Sebuah studi berbasis populasi.
Cephalalgia 2010; 30: 943-52.
Nyeri Res Manag Vol 18 No 6 November / Desember 2013