CHƯƠNG TRÌNH ĐÀO TẠO LIÊN TỤC

– BV CHỢ RẪY NGÀY 18 - 09 - 2019

Cập Nhật Điều Trị Đái Tháo Đường Típ 2

Theo Hướng Dẫn Điều Trị Mới
ADA 2019, ESC 2019

TS.BS. PHAN HỮU HÊN

Khoa Nội tiết – Bệnh viện Chợ Rẫy
VN1909007935
 Nội dung
• Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ mới

• Cập nhật điều trị ĐTĐ típ 2 theo ADA 2019 –

ESC 2019

• Thảo luận về tính ứng dụng trong thực hành

lâm sàng của các phác đồ này tại Việt Nam

Tài liệu tham khảo được cung cấp bởi báo cáo viên khi có yêu cầu
VN1909007935 Bài trình bày được chuẩn bị với sự hỗ trợ của Novartis Slide 2
 Chẩn đoán bệnh đái tháo đường
ADA năm 2018

VN1909007935
 Chẩn đoán bệnh đái tháo đường
ADA năm 2019

VN1909007935
 Từ 2019…
Xét nghiệm đồng thời ĐH đói và HbA1c giúp
chẩn đoán bệnh ĐTĐ nhanh chóng, thuận tiện

VN1909007935
 Bức tranh về bệnh lý Đái tháo đường
hiện nay
Hiện nay trên thế giới có khoảng
377 triệu người mắc Đái tháo + 40–70%
- không đạt được mục tiêu
đường tuýp 2…1 HbA1c <7.0%2,3

85% 65%
Có tăng LDL
thừa cân4
cholesterol5

71% Bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2 đối

mặt với nguy cơ mắc biến
Có tăng huyết áp5 cố Tim mạch cao gấp đôi
so với người bình thường. 6
BP, blood pressure; CVD, cardiovascular disease; LDL, low-density lipoprotein.
1. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 7th edition 2015. Available at: https://www.idf.org/diabetesatlas. Last accessed August
2016; 2. Gakidou E, et al. Bull World Health Organ 2011;89:172–83;
3. de Pablos-Velasco P, et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2014;80:47–56; 4. CDC. Available at:
http://www.cdc.gov/diabetes/statistics/comp/fig7_overweight.htm. Last accessed September 2015; 5. CDC. National Diabetes Statistics Report,
2014. Available at: http://www.cdc.gov/diabetes/data/statistics/2014StatisticsReport.html. Last accessed September 2015; 6. Gregg EW, et al. N
VN1909007935
Engl J Med 2014;370:1514–23.
CẬP NHẬT ĐiỀU TRỊ ĐTĐ TÍP 2 NĂM 2019

Gluco
se Cá thể hóa điều trị, mục tiêu
thông thường khoảng 7%

BP Kiểm soát HA

Lipids Kiểm soát lipid máu

Kháng
kết tập
tiểu
Aspirin / clopidogrel
VN1909007935 cầu
8
ĐỂ TRÁNH
Điều trị BƯỚC 1 là metformin và điều chỉnh lối sống toàn diện (gồm kiểm soát cân nặng và vận động thể lực). TRÌ HOÃN TRÊN
Nếu HbA1c trên mục tiêu, xem bên dưới: LÂM SÀNG, CẦN
ĐÁNH GIÁ LẠI VÀ
ĐIỀU CHỈNH PHÁC

ĐÃ CÓ ASCVD HOẶC CKD KHÔNG ĐỒ ĐỊNH KỲ

(3-6 THÁNG)

CHƯA CÓ ASCVD HOẶC CKD

ASCV CHIẾM ƯU THẾ
HF HOẶC CKD
CHIẾM ƯU THẾ CẦN GIẢM THIỂU TĂNG
HOẶC CẦN GIẢM THIỂU KHI CHI PHÍ
GLP-1 RA SGLT-2i KHUYÊN DÙNG CÂN HOẶC KHUYẾN
SGLT-2i với bằng chứng HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÍCH GIẢM CÂN LÀ VẤN ĐỀ LỚN9-10
với lợi với lợi ích giảm HF và/hoặc tiến triển
ích trên trên CVD CKD trong các thử nghiệm HOẶC
CVD đã CVOT nếu eGFR đủ3
đã kiểm GLP-1 RA
kiểm chứng1 , HOẶC với hiệu quả
Nếu SGLT-2i không dung giảm cân
chứng1 nếu eGFR nạp hoặc CCĐ hoặc nếu Nếu HbA1c Nếu HbA1c Nếu HbA1c tốt8
đủ2 Nếu HbA1c
eGFR không đủ2, thêm trên mục tiêu trên mục tiêu trên mục tiêu Nếu HbA1c trên mục tiêu
trên mục tiêu
GLP-1 RA với lợi ích CVD
đã được chứng minh Nếu HbA1c trên mục tiêu

Nếu HbA1c trên mục tiêu HOẶC HOẶC

Nếu HbA1c trên mục tiêu HOẶC GLP-1 RA
HOẶC
HOẶC HOẶC với hiệu quả
Nếu cần tăng cường thêm, giảm cân
hoặc BN lúc này không dung § Tránh dùng TZD ở bệnh tốt8
nạp với GLP-1 RA và/hoặc nhân suy tim
SGLT-2i, chọn các thuốc thể Nếu HbA1c trên mục tiêu Nếu HbA1c trên mục tiêu
hiện an toàn tim mạch: Chọn các thuốc thể hiện
§ Xem xét thêm nhóm thuốc an toàn tim mạch: Nếu HbA1c trên mục tiêu
khác (GLP-1 RA hoặc SGLT-
§ Xem xét thêm nhóm thuốc Tiếp tục thêm nhóm thuốc khác như mô tả bên trên § Điều trị insulin
2i) với lợi ích trên bệnh tim khác có lợi ích trên bệnh chọn insulin nền có
mạch đã kiểm chứng Nếu cần phối hợp 3 thuốc,
tim mạch đã kiểm chứng1 hoặc SGLT-2i và/hoặc GLP-1 RA chi phí thấp nhất
§ DPP-4i nếu đang không § DPP-4i (trừ saxagliptin) ở Nếu HbA1c trên mục tiêu
dùng GLP-1 RA không dung nạp hoặc CCĐ, HOẶC
bệnh nhân suy tim (nếu dùng phác đồ có nguy cơ tăng
§ Insulin nền4 đang ko dùng GLP-1 RA) § Xem xét DPP-4i
§ TZD5 cân thấp nhất
§ SU6
§ Insulin nền4 Xem xét thêm SU6 HOẶC insulin nền: HOẶC SGLT-2i có chi
§ SU5 KHUYÊN DÙNG
phí thấp nhất10
§ Chọn SU thế hệ sau với nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn DPP-4i (nếu ko dùng GLP-1 RA)
1. Lợi ích trên bệnh tim mạch đã kiểm chứng: có chỉ định trên thông tin kê do trung tính trên cân nặng
đơn về việc giảm biến cố tim mạch. Đối với GLP-1 RA, bằng chứng mạnh § Xem xét insulin nền có nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn7
nhất là liraglutide > semaglutide > exenatide XR. Đối với SGLT-2i, bằng
chứng mạnh hơn vừa phải với empagliflozin > canagliflozin. 6. Chọn SU thế hệ sau có nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn
2. Lưu ý rằng SGLT-2i thay đổi theo vùng và từng thuốc cụ thể về mức độ 7. Degludec / glargine U300 < glargine U100 / detemir < insulin NPH Nếu DPP-4i không dung nạp
eGFR được chỉ định cho khởi trị và tiếp tục sử dụng hoặc CCĐ, hoặc bệnh nhân
8. Semaglutide > liraglutide > dulaglutide > exenatide > lixisenatide
đã dùng GLP-1 RA, thận
3. Cả empagliflozin và canagliflozin đều cho thấy giảm suy tim và giảm tiến 9. Nếu không có những tình trạng đi kèm đã đề cập (tức là không có bệnh tim
triển bệnh thận mạn trong các thử nghiệm CVOT trọng thêm các thuốc sau:
mạch, nguy cơ hạ đường huyết thấp, tránh tăng cân ít được ưu tiên, hoặc
● SU6 ● TZD5 ● Insulin nền
4. Degludec hoặc Glargine U100 đã chứng minh an toàn trên tim mạch không có các tình trạng đi kèm liên quan cân nặng)
5. Liều thấp có thể được dung nạp tốt hơn mặc dù ít được nghiên cứu về tác 10. Xem xét chi phí của thuốc theo từng quốc gia và từng khu vực cụ thể.
động trên tim mạch Ở một số nước, TZD khá mắc hơn và DPP-4i khá rẻ hơn

Hình 9.1 – Thuốc giảm đường huyết trong đái tháo đường típ 2: tổng quan về cách tiếp cận. Xem Hình 4.1 để hiểu rõ bối cảnh. ASCVD, bệnh tim mạch xơ vữa; CKD, bệnh thận mạn;
VN1909007935
CV, tim mạch; CVD, bệnh tim mạch; CVOT, thử nghiệm về kết cục tim mạch; DPP-4i, ức chế men dipeptidyl peptidase 4; eGFR, độ lọc cầu thận ước tính; GLP-1 RA, đồng vận thụ thể
peptid giống glucagon 1; HF, suy tim; SGLT-2i, ức chế kênh đồng vận chuyển Na-glucose 2; SU, sulfonylurea; TZD, thiazolidinedione. Trích dẫn từ Davies et al. (39).
9

ĐÃ CÓ ASCVD HOẶC CKD

ASCV CHIẾM ƯU THẾ
HF HOẶC CKD CHIẾM ƯU THẾ
HOẶC
KHUYÊN DÙNG
GLP-1 RA SGLT-2i với bằng chứng giảm suy tim và/hoặc
với lợi ích trên CVD SGLT-2i tiến triển bệnh thận mạn trong các thử nghiệm
đã kiểm chứng1 với lợi ích trên CVOT nếu eGFR đủ3
CVD đã kiểm
chứng1 , nếu
eGFR đủ2 Nếu SGLT-2i không dung nạp hoặc CCĐ hoặc
nếu eGFR không đủ2, thêm GLP-1 RA với lợi ích
CVD đã được chứng minh

Nếu HbA1c trên mục tiêu

Nếu HbA1c trên mục tiêu

Nếu cần tăng cường thêm, hoặc BN lúc này

không dung nạp với GLP-1 RA và/hoặc SGLT-2i,
chọn các thuốc thể hiện an toàn tim mạch:
§ Xem xét thêm nhóm thuốc khác (GLP-1 RA
hoặc SGLT-2i) với lợi ích trên bệnh tim mạch
đã kiểm chứng
§ DPP-4i nếu đang không dùng GLP-1 RA
§ Insulin nền 4
§ TZD5
§ SU6
VN1909007935
§ Tránh dùng TZD ở bệnh nhân suy tim
Chọn các thuốc thể hiện an toàn tim mạch:
§ Xem xét thêm nhóm thuốc khác có lợi ích
trên bệnh tim mạch đã kiểm chứng1
§ DPP-4i (trừ saxagliptin) ở bệnh nhân suy
tim (nếu đang ko dùng GLP-1 RA)
§ Insulin nền 4
§ SU5
10
CHƯA CÓ ASCVD HOẶC CKD
CẦN GIẢM THIỂU TĂNG KHI CHI PHÍ
CẦN GIẢM THIỂU HẠ ĐƯỜNG HUYẾT CÂN HOẶC KHUYẾN
KHÍCH GIẢM CÂN LÀ VẤN ĐỀ LỚN9-10

§ Điều trị insulin

chọn insulin nền có chi
phí thấp nhất
HOẶC
§ Xem xét DPP-4i HOẶC
SGLT-2i có chi phí thấp
Xem xét thêm SU6 HOẶC insulin nền : nhất10
§ Chọn SU thế hệ sau với nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn
§ Xem xét insulin nền có nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn7

Nếu DPP-4i không dung nạp

hoặc CCĐ, hoặc bệnh nhân
đã dùng GLP-1 RA, thận
VN1909007935 trọng thêm các thuốc sau:
● SU6 ● TZD5 ● insulin nền
11

ADA updates 03/2019

ü 3P-MACE reduction: empagliflozin, canagliflozin

ü HF/Renal Benefit: empagliflozin, canagliflozin,
ü CV death reduction: empagliflozin dapagliflozin

VN1909007935
http://care.diabetesjournals.org/content/42/Supplement_1/S90. Accessed 3 April 2019
 12

Nhóm đồng vận thụ thể GLP1

Main
No. of Primary Key 2° Target no. Estimated Estimated
Intervention inclusion
patients outcome outcome of events follow-up completion
criteria
Lixisenatide/ History of Expanded 2.1 years
ELIXA1,2 6068 4P-MACE 844 2015
placebo ACS MACE median
Vascular
disease, or
Liraglutide/ Expanded Up to ~5
LEADER®3 risk factors, 9340 3P-MACE > 611 Nov-15
placebo MACE years
or CRF, or
CHF
Semaglutide Evidence of Expanded Not Up to ~3
SUSTAIN-6™4 3297 3P-MACE Jan-16
/ placebo CV disease MACE specified years
No CV All-cause
Exenatide Not Up to ~7.5
EXSCEL5 criteria 14,000 3P-MACE mortality; Apr-18
ER*/ placebo specified years
specified HHF
HARMONY Albiglutide/ Established Expanded Not
9400 3P-MACE 3–5 years May-18
OUTCOMES7 placebo CVD MACE specified
Pre-existing
vascular
REWIND Dulaglutide/
disease or 9622 3P-MACE
Microvascula Not Up to ~6.5
Apr-19
placebo r composite specified years
≥2 CV risk
factors
12
VN1909007935
13

Nhóm đồng vận GLP-1 giảm biến cố tim mạch:

không có hiệu quả nhóm

• Liraglutide
• Albiglutide
• Semaglutide
• Lixisenatide
• Exenatide
• Dulaglutide

VN1909007935
14

ADA 2019: Tiếp cận điều trị mới

vPhân nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2 có hay không có bệnh
TM do xơ vữa, bệnh thận mạn hay suy tim
v Khởi đầu dùng metformin, sau đó
ü BN Có ASCVD, CKD hay suy tim: dùng ức chế
SGLT2 hoặc đồng vận GLP1
ü BN Không có ASCVD: chọn thuốc tuỳ theo BN: cần
giảm nguy cơ hạ ĐH, cần giảm cân hay cần chi phí
thấp

VN1909007935
15

ADA 2019: thuốc tiêm

VN1909007935
16

VN1909007935
 ADA 2019: Kiểm soát HA

Slide 17 VN1909007935
 ADA 2019: Kiểm soát HA

Slide 18 VN1909007935
 ADA 2019: Kiểm soát HA

Slide 19 VN1909007935
 ADA 2019: Kiểm soát HA

Slide 20 VN1909007935
 ADA 2019: Kiểm soát HA

Slide 21 VN1909007935
Quan điểm về kiểm soát lipid máu

VN1909007935
Các loại statin và hiệu lực

VN1909007935
 Quan điểm dùng Aspirin thay đổi

Dùng Aspirin (75–

162mg/day) để
phòng ngừa
nguyên phát trên
đối tượng có nguy
cơ tim mạch cần
thận trọng. C

VN1909007935
VN1909007935 Slide 25
 Phân loại nguy cơ tim mạch

VN1909007935
VN1909007935
VN1909007935
 Thảo luận về tính ứng dụng
trong thực hành lâm sàng của
các phác đồ này tại Việt Nam

VN1909007935 Slide 29
30

VAI TRÒ TÍCH CỰC CỦA 02 NHÓM

THUỐC SGLT2I VÀ ĐỒNG VẬN
THỤ THỂ GLP1
üGiảm biến cố tim mạch, thận độc lập với đường
huyết, huyết áp
ü Chỉ định phòng ngừa thứ phát biến cố biến cố tim mạch

üGiảm cân…
üĐặc điểm: SGLT2i: dạng uống, chi phí rẻ hơn thuốc
đồng vận GLP1

VN1909007935
Tranh cãi: Thuốc ức chế SGLT2 là thuốc
tim mạch hay ĐTĐ ?

SGLT2i là thuốc tim mạch có tác dụng hạ

đường huyết?

SGLT2i là hạ đường huyết có tác dụng bảo

vệ tim mạch?

VN1909007935
32

SGLT2i bản chất là thuốc

hạ đường huyết

ĐÁI THÁO
BÉO Biến

ĐƯỜNGmạch
cố tim

PHÌ
TÍP 2

VN1909007935
Trong thời đại thuốc mới, vai trò của thuốc
ức chế men DPP4 liệu còn quan trọng?

DPP4 inhibitors

Completed and
ongoing CVOTs

GLP1
SGLT2
receptor
inhibitors
agonists

VN1909007935 33
 Thuốc đồng vận thụ thể GLP1 Và ức chế
34

men DPP4
Glucose-dependent
insulin secretion
β-cells
Food intake Increases glucose utilisation
by muscle and adipose tissue
Pancreas

α-cells
Glucose-dependent Decreases hepatic glucose
glucagon suppression release improving overall
glucose control

Intestine
Inactive
Active GLP1 (9-36)
DPP4
GLP1 amide

2 amino acids
DPP4 cleaved from
inhibitors amino terminus

VN1909007935
Adapted from Drucker. Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87–100 and Ahrén Curr Diab Rep. 2003;3:365–372.
35

Hiệu quả kiểm soát đường huyết của thuốc

ức chế men DPP4: FDA công nhận
Tên hoạt chất Năm cấp phép Liều dùng

Sitagliptin 19/10/2006 100mg qd

Vildagliptin 2007 (EU) 50mg bid

Saxagliptin 03/08/2009 5mg qd

Linagliptin 02/05/2011 5mg qd

Alogliptin 25/01/2013 25mg qd

VN1909007935
DPP4i trong thực hành lâm sàng?
Được đề cập trong các hướng dẫn quốc tế và quen thuộc với các bác sĩ chăm sóc ban
đầu

ü Ít hoặc không gây hạ đường huyết

⃝

ü Trung tính với cân nặng

⃝
Ức chế DPP-4
ü An toàn (bao gồm an toàn tim mạch)
⃝

ü Không phụ thuộc vào bữa ăn & dễ

⃝

chỉnh liều
ü Dễ dàng tuân thủ
⃝

*Nguy cơ tiềm ẩn liên quan nhập viện do suy tim với saxagliptin và alogliptin1
DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor
Adapted from: ADA. Diabetes Care 2019;42:S1; Cahn A et al. Expert Opin
Emerg Drugs 2016;21:409; Farr AM et al. Adv Ther 2014;31:1287
VN1909007935 36
Hiệu quả giảm đường huyết của các
DPP4i tương đương nhau
Phân tích tổng hợp 83 nghiên cứu RCT so sánh hiệu quả các thuốc ức chế DPP-4 trong điều trị ĐTĐ týp 2

Linagliptin Alogliptin Saxagliptin Sitagliptin Vildagliptin

Meta-analysis: phân tích tổng hợp

*Có ý nghĩa thống kê so với chất được so sánh: đơn trị liệu so với giả dược, DPP-4i + metformin versus metformin,
DPP-4i + SU versus SU, DPP-4i + metformin + SU versus metformin + SU, DPP-4i + pioglitazone versus
pioglitazone, DPP-4i + insulin versus insulin, pioglitazone versus pioglitazone, DPP-4i + insulin versus insulin.
CrI, credible interval; DPP-4i, dipeptidylpeptidase-4 inhibitor; RCT, randomised controlled trial; SU, sulphonylurea
VN1909007935 Craddy P et al. Diabetes Ther 2014;5:1
37
Thuốc ức chế DPP4 chuyên biệt
cho BN suy thận
CKD1 CKD2 CKD3a CKD3b CKD4 ESKD
eGF ≥90 <90 to ≥60 <60 to ≥45 <45 to ≥30 <30 to ≥15 <15
R ml/min/1.73m2 ml/min/1.73m2 ml/min/1.73m2 ml/min/1.73m2 ml/min/1.73m2 ml/min/1.73m2

Linagliptin1
5 mg QD

Sitagliptin2 100 mg qd
50 mg qd
25 mg qd

Saxagliptin*3 2.5 or 5 mg qd
2.5 mg qd

Vildagliptin4 50 mg bid
50 mg qd

Alogliptin‡5 25 mg qd
12.5 mg qd
6.25 mg qd

VN1909007935 38
 DPP4i đã chứng minh an toàn tim mạch
theo FDA?
Completion
Product Study Name Patients Results
Date
Saxagliptin SAVOR Jun 2013 16,500
No
Sitagliptin TECOS Dec 2014 14,000 increase
Alogliptin EXAMINE May 2015 5,400 MACE vs.
placebo
Linagliptin CARMELINA Sep 2018 6,890

HR 95% CI P value
(NV do suy tim)
TECOS 1.00 0.83 – 1.2 0.98
SAVOR 1.27 1.07 – 1.51 0.007
EXAMINE 1.19 0.89 – 1.58 0.22
CARMELINA 1.02 0,89 – 1,17 0.74
Reference: Clin.Trials.Gov 3/2013; CI quarterly update 12/2012. * CANVAS final data collection date for primary
outcome measure; first cohort of 4,391 patients is expected to complete in Q2 '13;data release expected by EOY '13
VN1909007935 early ’14, CANVAS will re-open and cohort 2 (~14,000 patients ) will begin enrolling
 NC EDGE: (Effectiveness of Diabetes control with
VildaGliptin and vildagliptin/mEtformin)
•Nghiên cứu tiến cứu, quan sát, sau lưu hành, đa trung tâm, đa quốc gia
•27 nước tham gia ở năm khu vực (Đông Á, Châu Âu, Mỹ La Tinh, Trung Đông và Ấn Độ)
•Tổng cộng có 45.868 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu này

Thêm Vildagliptin hay vildagliptin/metformin (liều cố định)

Đơn trị liệu

Thêm thuốc điều trị ĐTĐ dạng uống thứ 2**

Month 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
BL demography HbA1c HbA1c
HbA1c Weight Weight
Weight T2DM meds T2DM meds
T2DM meds AEs, SAEs AEs, SAEs

BẮT BUỘC TÙY CHỌN BẮT BUỘC

DATA COLLECTION OPPORTUNITIES

*Vildagliptin cohort: T2DM patients newly initiating vildagliptin as add-on dual therapy or newly initiating vildagliptin/metformin (fixed-dose) from non-
vildagliptin monotherapy
**Comparator OAD cohort: T2DM patients newly initiating therapy with oral anti-diabetic therapies other than vildagliptin (defined as SU, metformin, TZDs,
metiglinides, α-glucosidase inhibitors) as add-on dual therapy except as add-on to vildagliptin, other DPP-4 inhibitors, or GLP-1 mimetics/analogues
AE=Adverse event; BL=baseline; OAD=oral anti-diabetic drugs; T2DM=type 2 diabetes mellitus; TZDs=thiazolidinediones

VN1909007935
Int J Clin Pract, October 2013, 67, 10, 947–956. doi: 10.1111/ijcp.12252
Vildagliptin: Kết quả nghiên cứu đời thực
(real-life settings)

Adjusted Odds Ratio# 1.49

(Vildagliptin/Comparator) [95% CI] [1.42 - 1.55]
p-value for adjusted Odds Ratio <0.001

VN1909007935
 Vildagliptin: hiệu quả tốt trên
Nghiên cứu
bệnh nhân thuộc các chủng tộc
EDGE
khác nhau

• HbA1c giảm 1,7%

ở các nước Trung
Đông và châu Mỹ
(HbA1c ban đầu
8,5%).
• HbA1c giảm 0,8%
ở vùng đông Á
(HbA1c ban đầu
7,7%)
VN1909007935
Brath H et al. Nutrition & Diabetes (2016) 6, e217; doi:10.1038/nutd.2016.25; published online 4 July 2016
 Kết luận

– Các Guideline tập trung vào giảm biến cố tim mạch

trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2
– Chú trọng các loại thuốc giảm biến cố tim mạch:
SGLT2i và GLP1 _RA
– Nhóm thuốc ức chế men DDP4 có vai trò tích cực,
phối hợp các thuốc khác, an toàn TM, ưu thế BN
suy thận
– Bệnh nhân là trung tâm của điều trị
VN1909007935 Slide 43