From King’s College Hospital (D.L.R., N.O.

,
A.S., R.A., K.H.N.), King’s College
London (L.C.P.), Homerton University
Hospital (S.C.), North Middlesex Univer- sity
Hospital (D.J.), and University College London
Herni Mariati Rangan
Comprehensive Clinical Trials Unit (K.M.),
London, University of Exeter, Exeter (D.W.),
11-2016-346
Medway Maritime Hospi- tal, Gillingham
(R.A.), and Southend Uni- versity Hospital,
Westcliff-on-Sea (M.S.)
— all in the United Kingdom; Chinese Uni-

new england
versity of Hong Kong, Hong Kong (L.C.P.);
Hospital Clínico Universitario Virgen de la

The Arrixaca, Murcia (C.P.M.), Hospital Uni-

versitario San Cecilio, Granada (F.S.M.), and
Hospiten Group, Tenerife (W.P.) — all in Spain;

journal of medicine
Ospedale Maggiore Policlinico, Milan (N.P.);
University Hospital Brug- mann, Université
Libre de Bruxelles, Brus- sels (J.C.J.); Attikon
University Hospital, Athens (G.P.); Rabin
Medical Center, Pet- ach Tikva (K.T.-G.), and
established in 1812 August 17, 2017 HyLabsvol. 377 no.
Diagnos- 7 Rehovot (H.M.) —
tics,
both in Israel; and University of Iceland,
Reykjavik (S.G.). Ad- dress reprint requests to

Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High

Dr. Nicolaides at the Harris Birthright
Research Centre for Fetal Medicine, Fetal
Medicine Research Institute, King’s College

Risk for Preterm Preeclampsia

Hospital, Den- mark Hill, London SE5 8BB,
United King- dom, or at
kypros@fetalmedicine.com.
Drs. Poon and Nicolaides contributed
Daniel L. Rolnik, M.D., David Wright, Ph.D., Liona C. Poon, M.D., Neil O’Gorman, M.D., Argyro Syngelaki, Ph.D., Catalina
equally todethis
Paco Matallana, M.D., Ranjit
article.
Akolekar, M.D., Simona Cicero, M.D., Deepa Janga, M.D.,
Mandeep Singh, M.D., Francisca S. Molina, M.D., Nicola Persico, M.D., Jacques C. Jani, M.D., This article was published on June 28, 2017,
Walter Plasencia, M.D., George Papaioannou, M.D., Kinneret Tenenbaum-Gavish, M.D., Hamutal Meiri, Ph.D., and updated on
Sveinbjorn July 11, 2017,
Gizurarson, at NEJM.org.
Ph.D., Kate
Maclagan, Ph.D., and Kypros H. Nicolaides, M.D. N Engl J Med 2017;377:613-22. DOI:
10.1056/NEJMoa1704559

ABSTRAK Copyright © 2017 Massachusetts Medical Society.

LATAR BELAKANG
Preeclampsia preterm merupakan penyebab penting kematian dan komplikasi
maternal dan perinatal. Tidak pasti apakah asupan aspirin dosis rendah selama
kehamilan mengurangi risiko preeklampsia preterm.
METODE
Dalam percobaan multisenter, double blind, terkontrol plasebo ini, penelitian
ini secara acak dilakukan pada sebanyak 1776 sampel wanita dengan kehamilan
tunggal yang memiliki risiko tinggi preeklampsia preterm untuk mengkonsumsi
aspirin, dengan dosis 150 mg per hari, atau plasebo 11-14 minggu gestasi sampai
usia kehamilan 36 minggu. Hasil utama adalah penurunan dengan
preeklampsia sebelum usia kehamilan 37 minggu. Analisis dilakukan sesuai
prinsip intention-to-treat.
HASIL
Sebanyak 152 wanita mengundurkan diri selama persidangan, dan 4
orangtidak melanjutkan penelitian, sehingga didapatkan sampel sebanyak
798 peserta di kelompok aspirin dan sebanyak 822 di kelompok plasebo.
Preeklamsia preterm terjadi pada 13 peserta (1,6%) pada kelompok aspirin,
dibandingkan dengan 35 (4,3%) pada kelompok plasebo (rasio odds pada
kelompok aspirin, 0,38; interval kepercayaan 95%, 0,20 - 0,74; P = 0,004) .
Hasil secara material tidak berubah dalam analisis sensitivitas walaupun
telah memperhitungkan peserta yang telah menarik diri atau tidak lagi
menindaklanjutinya. Kepatuhan baik, didapatkan dari penggunaan 85%
atau lebih dari jumlah tablet yang dibutuhkan pada 79,9% dari peserta.
Tidak ada perbedaan antara kelompok yang signifikan dalam kejadian hasil
buruk neonatal atau kejadian buruk lainnya.
KESIMPULAN
Pengobatan dengan aspirin dosis rendah pada wanita berisiko tinggi untuk
preeklampsia preterm mengakibatkan insiden diagnosis ini lebih rendah
daripada plasebo.
 Preeklampsia merupakan penyebab penting
kematian dan komplikasi bagi ibu dan bayi.
Risiko komplikasi seperti itu jauh lebih tinggi
bila penyakit ini parah dan onset dini, yang
menyebabkan kelahiran prematur pada usia
kehamilan kurang dari 37 minggu.1-4 Tantangan
utama dalam kebidanan modern adalah
identifikasi wanita berisiko tinggi mengalami
preeklampsia preterm pada awal kehamilan
dan intervensi untuk kurangi prevalensi
penyakitnya.
Pada tahun 1979, sebuah penelitian
menunjukkan bahwa wanita yang telah
mengkonsumsi aspirin secara teratur selama
kehamilan cenderung tidak memiliki
preeklamsia dibandingkan wanita yang tidak
menderita.5 Pada dekade berikutnya, lebih dari
30 percobaan telah menyelidiki manfaat aspirin
dosis rendah (pada dosis 50 sampai 150 mg per
hari) untuk pencegahan preeklamsia; sebuah
meta-analisis dari penelitian ini menunjukkan
bahwa terapi tersebut menghasilkan kejadian
preeklampsia 10% lebih rendah. 6 Dalam meta-
analisis data partisipan individu dari uji coba,
efek aspirin tidak terpengaruh oleh kehamilan.
Sebaliknya, meta-analisis lain menunjukkan
bahwa aspirin yang dimulai penggunaannya
sebelum usia kehamilan 16 minggu
mengakibatkan berkurangnya angka
preeklampsia, Pertumbuhan Janin Terhambat,
dan kematian perina, sedangkan aspirin
dimulai setelah 16 minggu kehamilan tidak
memiliki manfaat yang signifikan.
Selain itu, efek menguntungkan aspirin
yang dimulai pada atau sebelum usia
kehamilan 16 minggu bergantung pada dosis,
dengan pengurangan yang lebih besar pada
kejadian preeklampsia dikaitkan dengan dosis
aspirin setiap hari 100 mg atau lebih. 10 Asosiasi
profesional sekarang merekomen-dasikan
penggunaan profilaksis aspirin dosis rendah
(60 sampai 80 mg per hari) pada wanita yang
berisiko tinggi mengalami preeklampsia. Di
United Kingdom, National Institute for Health
and Clinical Excellence merekomendasikan
identifikasi kelompok berisiko tinggi
berdasarkan 10 faktor, termasuk ciri dan ciri
ibu dari sejarah medis dan obstetris.11
Bagaimanapun, kinerja skrining tersebut
buruk, dengan deteksi sekitar 40% kasus
preeklampsia preterm dan 33% kasus
preeklamsia jangka, pada tingkat positif layar
11%.12 Di Amerika Serikat, American College of
Obstetricians and Ginekolog merekomendasi-
kan penggunaan aspirin pada wanita dengan
riwayat preeklampsia pada lebih dari satu
kehamilan atau riwayat preeklampsia yang
mengakibatkan persalinan sebelum usia
kehamilan 34 minggu.13 Namun, subkelompok
ini hanya merupakan sekitar 0,3% dari semua
kehamilan dan hanya mencakup 5% wanita
yang preeklamsia preeklamsia berkembang dan
2% dari mereka yang mengalami preeklampsia
jangka.14 Pendekatan alternatif untuk skrining
adalah penggunaan teorema Bayes untuk
menggabungkan risiko utama dari faktor ibu
dengan pengukuran biofisik dan bio-kimia yang
diperoleh pada usia kehamilan 11 sampai 13
minggu. Sebuah studi yang melibatkan sekitar
60.000 wanita dengan kehamilan tunggal
menunjukkan bahwa skrining tersebut
mendeteksi 76% kasus preeklampsia preterm
dan 38% kasus preeklamsia jangka, pada
tingkat yang positif sebesar 10% .15 Skrining
Multimarker Gabungan dan Pasien Terurut
Pengobatan dengan Aspirin for Evidence-
Based Preeclampsia Prevention (ASPRE)
dirancang untuk menguji hipotesis bahwa, di
antara wanita yang diidentifikasi berisiko tinggi
mengalami preeklampsia preterm berdasarkan
faktor yang disebutkan di atas, aspirin pada
dosis 150 mg per hari, yang diambil dari 11
sampai 14 minggu kehamilan sampai usia
kehamilan 36 minggu, akan terjadi pada
kejadian preeklampsia preterm yang
merupakan setengah kejadian dibandingkan
dengan sampel yang menggunakan plasebo.
METODE
Desain dan Peserta Percobaan
Dalam uji coba double-blind dan terkontrol
plasebo ini, kami membandingkan aspirin
dengan dosis 150 mg per hari dengan plasebo
yang diberikan dari usia kehamilan 11 sampai
14 minggu sampai 36 minggu pada wanita
dengan kehamilan tunggal mempunyai resiko
preeklamsia yang tinggi. Kami melakukan
penelituan mencangkup 13 rumah sakit
bersalin di Inggris, Spanyol, Italia, Belgia,
Yunani, dan Israel. Semua wanita yang
melakukan kunjungan prenatal rutin pada
masa kehamilan 11-13 minggu di rumah sakit
yang berpartisipasi ditawarkan skrining untuk
preeklampsia dengan menggunakan algoritma
yang menggabungkan faktor ibu, tekanan arteri
rata-rata, pulsatilitas uterus indeks, dan protein
plasma terkait ibu hamil terkait protein A dan
faktor pertumbuhan plasenta. (Algoritma ini
disediakan dalam Lampiran Tambahan,
tersedia dengan teks lengkap dari artikel ini di
NEJM.org.) 15 Usia gestasional ditentukan dari
pengukuran fetal crown–rump length.
Karakteristik ibu dan riwayat medis dan kebidanan
dicatat, berat badan dan tinggi ibu diukur. Tekanan
arteri rata-rata diukur dengan perangkat otomatis
yang divalidasi dengan menggunakan protokol
standar.17 Multilayer Doppler warna transabdominal
digunakan untuk mengukur indeks pulsatilitas
uterine-arteri kiri dan kanan, dan nilai rata-rata
dicatat.18 Serum Konsentrasi protein plasma terkait
kehamilan A dan faktor pertumbuhan plasenta
diukur dengan perangkat otomatis (PAPP-A dan
PlGF 1-2-3 kit dan platform akses acak DELFIA
Xpress, Perkin-Elmer). Kontrol kualitas diterapkan
untuk mencapai konsistensi pengukuran biomarker
di seluruh pusat percobaan. Kontrol kualitas
skrining dan verifikasi kepatuhan terhadap protokol
dilakukan oleh Unit Percobaan Klinis Komprehensif
Universitas College London.
Kriteria inklusi untuk uji coba adalah
sampel berusia 18 tahun atau lebih, kehamilan
tunggal, janin hidup pada saat pemindaian
dilakukan pada usia kehamilan 11 sampai 13
minggu, dan risiko tinggi (> 1 dalam 100) untuk
preeklampsia preterm sesuai dengan algoritma
skrining. Kriteria eksklusi adalah sebagai
berikut: status tidak sadar atau sakit parah,
kesulitan belajar atau penyakit serius, kelainan
janin utama yang diidentifikasi pada saat
pemindaian dilakukan pada usia kehamilan 11
-13 minggu, perawatan rutin dengan aspirin
dalam 28 hari sebelum skrining, gangguan
pendarahan seperti penyakit von Willebrand,
ulserasi peptikum, hipersensitivitas terhadap
aspirin, penggunaan jangka panjang obat
antiinflamasi nonsteroid, dan partisipasi dalam
percobaan obat lain dalam 28 hari sebelum
skrining. Peserta percobaan potensial diberi
informasi tertulis tentang persidangan, dan
mereka yang setuju untuk berpartisipasi
memberikan informed consent tertulis.
Persetujuan untuk uji coba diperoleh
darikomite etika penelitian yang relevan dan
otoritas yang berwenang di setiap negara di
mana persidangan dilakukan. Uji coba
dilakukan dengan kesetiaan pada protokol yang
tersedia, dengan rencana analisis statistik, di
NEJM.org. Organisasi pendanaan dan
perusahaan yang memasok dan mendistribu-
sikan aspirin dan plasebo tidak memiliki peran
dalam rancangan percobaan, pengumpulan,
analisis, atau interpretasi data, penulisan
naskah, atau keputusan untuk menyerahkan
naskah untuk publikasi. . Penulis menjamin
keakuratan dan kelengkapan data dan
analisisnya.
Pengacakan dan Penugasan Kelompok
Percobaan
Wanita yang memenuhi syarat ditugaskan
secara acak, dengan rasio 1: 1, dengan
menggunakan sistem berbasis Web (Sealed
Envelope), untuk menerima aspirin atau
plasebo, dan pada rangkaian urutan acak ada
stratifikasi menurut zona yang berpartisipasi.
Tablet aspirin dan plasebo diproduksi oleh
Actavis UK dan dikemas, diberi label, disimpan,
dan didistribusikan oleh Mawdsley-Brooks.
Tablet plasebo identik dengan tab aspirin -
sesuai dengan variabel seperti ukuran, tebal,
sifat fisik, dan penampilan. Setelah
pengacakan, para peserta diberi resep produk
percobaan yang ditugaskan dan menerima
instruksinya untuk membawa satu tablet setiap
malam selama persidangan dan berhenti
minum tablet pada usia kehamilan 36 minggu
atau, jika terjadi persalinan dini, pada saat
persalinan.
Ukuran Hasil
Ukuran hasil utamanya adalah melahirkan
dengan preeklamsia sebelum usia kehamilan 37
minggu. Preeklampsia didefinisikan menurut
Society Internasional untuk Studi Hipertensi
dalam Kehamilan (lihat Lampiran
Tambahan).19 Hasil sekunder adalah hasil
kehamilan sebelum usia kehamilan 34 minggu,
sebelum 37 minggu masa kehamilan, dan pada
atau setelah 37 minggu kehamilan; kelahiran
mati atau kematian neonatal; kematian dan
komplikasi neonatal; terapi neonatal; dan
pertumbuhan janin yang buruk (berat lahir di
bawah persentil ke-3, ke-5, atau ke-10) (Tabel
S1 dalam Lampiran Tambahan).20
Kejadian Buruk dan Kepatuhan
Kejadian buruk dan kepatuhan dinilai dan
dicatat pada kunjungan klinis lanjutan pada
usia kehamilan 19 sampai 24 minggu, 32
sampai 34 minggu kehamilan, dan kehamilan
36 minggu dan selama tiga wawancara telepon,
yang terjadi pada 16 minggu dan 28 minggu
kehamilan dan 30 hari setelah tablet terakhir
diambil. Peserta didorong untuk merekam efek
samping atau kejadian buruk dalam buku
harian yang ditinjau pada setiap kunjungan uji
coba, dan mereka secara khusus ditanya
mengenai kejadian tersebut selama setiap
wawancara telepon.
Kami menilai kepatuhan dengan menghitung
tablet yang diberikan kepada peserta setiap
visit dan atau pasien melaporkan jumlah tabet
melalui interview lewat telepon. Jumlah tablet
yang dikonsumsi dihitung dengan
mengurangkan jumlah tablet yang kembali dari
jumlah tablet yang ditentukan. Kepatuhan
dianggap baik jika asupan tablet yang
dilaporkan mencapai 85% atau lebih dari
jumlah total yang diharapkan peserta antara
tanggal pengacakan dan tanggal kunjungan
pada usia kehamilan 36 minggu atau tanggal
persalinan jika persalinan terjadi sebelum usia
kehamilan 36 minggu. Kepatuhan dianggap
moderat jika asupannya antara 50% dan 84,9%
dan tidak patuh jika kurang dari 50%.
Analisis Statistik
Estimasi ukuran sampel didasarkan pada
asumsi bahwa skrining trimester pertama akan
mendeteksi 76% kasus preeklampsia preterm
pada tingkat positif layar sebesar 10%.15
Hipotesiskan bahwa aspirin dosis rendah akan
menghasilkan tingkat preterm preeklampsia
50% lebih rendah dari pada plasebo, 8,9 untuk
tingkat estimasi 7,6% pada kelompok plasebo
dan 3,8% pada kelompok aspirin. Kami
menghitung bahwa pendaftaran 1600 peserta
akan memberikan hasil percobaan dengan uji
kekuatan 90% untuk menunjukkan efek
pengobatan pada tingkat alpha dua sisi sebesar
5%. Jumlah rekrutmen target meningkat
menjadi 1776 untuk memperhitungkan
pengurangan sampel sebelumnya.
Analisis statistik dilakukan berdasarkan
intention-to-treat, dan tidak ada analisis
sementara yang dilakukan. Analisis regresi
logistik digunakan untuk menentukan
signifikansi perbedaan antara kelompok pada
kejadian preeklampsia preterm, dengan
penyesuaian untuk efek perkiraan risiko
preeklamsia pada skrining dan pusat yang
berpartisipasi. Efek pengobatan diukur sebagai
rasio odds dengan interval kepercayaan 95%
pada kelompok aspirin. Analisis yang telah
ditentukan sebelumnya juga dilakukan pada
subkelompok yang dikategorikan sesuai dengan
perkiraan risiko preeklamsia preeklamsia dan
riwayat preeklampsia; analisis subkelompok
post hoc dilakukan sesuai dengan negara pusat
yang berpartisipasi.
Analisis sensitivitas dilakukan untuk
memperhitungkan efek penarikan persetujuan.
Kami juga menghasilkan perkiraan Kaplan
Meier tentang kejadian kumulatif preeklampsia
menurut kelompok percobaan, di mana
persalinan yang tidak dengan preeklamsia
dikeluarkan. Efek pengobatan untuk hasil
sekunder diimbangi sebagai rasio odds dengan
interval kepercayaan 99% pada kelompok
aspirin, dengan penyesuaian untuk efek
perkiraan risiko preeklampsia pada skrining
dan pusat yang berpartisipasi, dan tidak ada
koreksi dibuat untuk beberapa perbandingan.
Paket perangkat lunak statistik R digunakan
untuk analisis data.21
HASIL
Peserta Uji Coba
Percobaan dimulai di Rumah Sakit King's
College, di Inggris, pada bulan April 2014
namun dihentikan pada bulan Juni 2014
setelah perekrutan 56 peserta karena masalah
administratif dengan penyediaan produk
percobaan. Kajian dan komposisi produk sama
selama persidangan, dan wanita yang terdaftar
selama periode ini termasuk dalam populasi
percobaan. Percobaan dimulai pada bulan Juli
2015, dan pengambilan sampel selesai pada
bulan April 2016.
Sebanyak 26.941 wanita dengan pregnosis
tunggal menjalani skrining, 15 dan 2971 (11,0%)
ditemukan berisiko tinggi mengalami
preeklampsia preterm. Namun, 332 wanita ini
(11,2%) dikeluarkan dari pengambilan sampel
karena mereka tidak memenuhi kriteria
kelayakan (Gambar 1). Dari 2641 perempuan
yang memenuhi syarat, 1776 (67,2%) setuju
untuk berpartisipasi dalam persidangan.
Setelah randomisasi, 152 wanita (8,6%)
mencabut izin. Dari wanita yang berpartisipasi
dalam persidangan, 4 orang tidak mengikuti
follow up penelitian selanjutnya.
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kelompok aspirin dan kelompok plasebo
sehubungan dengan karakteristik peserta pada
awal (Tabel 1). Pada kelompok aspirin, ada 11
keguguran sebelum 24 minggu kehamilan, 2
penghentian kehamilan untuk janin normal
pada atau sebelum kehamilan 24 minggu, 1
penghentian kehamilan untuk Pertumbuhan
Janin Terhambat dan preeklampsia pada 24
minggu kehamilan. , 7 kelahiran mati pada atau
setelah 24 minggu penyembuhan, 1 kematian
neonatal dalam 28 hari setelah kelahiran, dan
776 kelahiran hidup bayi yang bertahan sampai
keluar dari rumah sakit. Pada kelompok
plasebo, ada 12 keguguran sebelum 24 minggu
masa kehamilan, 4 penghentian kehamilan
untuk janin kelainan pada atau sebelum usia
kehamilan 24 minggu, tidak ada penghentian
kehamilan untuk Pertumbuhan Janis
Terhambat dan preeklampsia pada 24 minggu
kehamilan, 12 kelahiran mati pada atau setelah
24 minggu masa kehamilan, 2 kematian
neonatal dalam 28 hari setelah kelahiran, dan
792 kelahiran hidup bayi yang selamat keluar
dari rumah sakit.
kejadian buruk yang serius terjadi pada 13
peserta (1,6%) dan setidaknya satu kejadian
buruk terjadi pada 207 partisipan (25,9%);
pada kelompok plasebo, setidaknya satu
kejadian buruk serius terjadi pada 26 peserta
(3,2%) dan setidaknya satu kejadian buruk
terjadi pada 210 peserta (25,5%). Tidak ada
perbedaan antar kelompok yang signifikan
dalam kejadian kejadian ini (Tabel S3 dan S4
dalam Lampiran Tambahan).

Primary Outcome
Preeklamsia preterm terjadi pada 13 dari 798
partisipan (1,6%) pada kelompok aspirin,
dibandingkan dengan 35 dari 822 (4,3%) pada
kelompok plasebo (rasio odds ad- justed pada
kelompok aspirin, 0,38; interval kepercayaan
95% , 0,20 sampai 0,74; P = 0,004) (Tabel 2).
Ukuran efek pengobatan konsisten pada
kelompok risiko yang diperkirakan pada saat
penyaringan, di seluruh kelompok yang
ditentukan menurut sejarah kandungan, dan di
seluruh negara pusat yang berpartisipasi
(Gambar S1 dan S2 dalam Lampiran
Suplementasi). Persentase kumulatif peserta
yang melahirkan dengan preeklampsia
ditunjukkan pada Gambar 2.
Dari 152 wanita yang mencabut izin, 74 tidak
ingin data mereka dilaporkan dan diizinkan
melaporkan data skrining mereka;
Karakteristik dasar wanita yang mendapat
persetujuan serupa antara mereka yang
menerima aspirin dan yang ditugaskan
menerima plasebo (Tabel S2 di Lampiran
Tambahan). Analisis sensitivitas untuk
mengevaluasi pengaruh penarikan (22) tidak
menunjukkan perbedaan substansial dari
analisis primer (Gambar S3 dalam Lampiran
Tambahan). Kepatuhan
Secondary Outcome Kepatuhan baik pada 1294 dari 1620 peserta
Efek pengobatan untuk hasil sekunder, (79,9%), sedang di 241 (14,9%), dan yang tidak
dihitung sebagai rasio odds pada kelompok patuh sebanyak 85 (5,2%). Tidak ada
aspirin dengan interval kepercayaan 99%, perbedaan antar kelompok yang signifikan
ditunjukkan pada tabel 2 dan 3, dan pada dalam tingkat kepatuhan (Tabel S5 dalam
Gambar S4 dan S5 pada Lampiran Tambahan. Lampiran Tambahan). Analisis sensitivitas
Tidak ada perbedaan antara kelompok yang yang memperhitungkan kepatuhan terhadap
signifikan dalam kejadian hasil sekunder, rejimen yang ditetapkan ditunjukkan pada
namun percobaan tidak didukung untuk hasil Gambar S6 di Lampiran Tambahan.
ini.

Kejadian Buruk

Pada kelompok aspirin, setidaknya satu DISKUSI

 temuan ini kemungkinan merupakan
konsekuensi dari perbedaan antara
karakteristik demografi populasi yang
Dalam percobaan multisenter ini, acak, diskrining dan populasi yang sebelumnya
plasebo-terkontrol yang melibatkan wanita digunakan untuk pengembangan algoritma.
dengan preek-hipotensi tunggal yang Skrining pada usia kehamilan 11 sampai
diidentifikasi melalui skrining trimester 13 minggu telah ditunjukkan untuk
pertama berisiko tinggi mengalami mengidentifikasi kurang dari 40% kasus
preeklampsia preterm, pemberian aspirin preeklampsia berat.15 Dalam percobaan kami,
dengan dosis 150 mg per hari dari usia aspirin tidak mengurangi insiden kejadia
kehamilan 11 sampai 14 minggu sampai 36 preeklamsia.
minggu kehamilan dikaitkan dengan kejadian
preeklamsia preeklamsia yang jauh lebih
rendah daripada plasebo. Tidak ada perbedaan
antara kelompok yang signifikan dalam
kejadian komplikasi kehamilan lainnya atau
hasil buruk janin atau neonatal. Namun,
percobaan tersebut tidak didukung secara
memadai untuk hasil sekunder.
Tidak seperti percobaan strategi
sebelumnya untuk mengurangi risiko
preeklamsia di antara wanita berisiko tinggi,
kami mengidentifikasi wanita berisiko tinggi
mengalami preeklampsia preterm dengan cara
skrining gabungan dengan karakteristik
demografi dan faktor historis dan biomarker
maternal - sebuah strategi yang telah terbukti
lebih unggul dari metode lain yang sering
digunakan. 11,13,14,23
Keputusan mengenai rentang usia
gestasional pada awal pengobatan (usia
kehamilan 11 sampai 14 minggu) dan ukuran
hasil primer (preterm preeklamsia dan bukan
preeklampsia total) diinformasikan oleh hasil
meta-analisis yang menunjukkan bahwa aspirin
memberi manfaat lebih besar jika dimulai pada
atau sebelum usia kehamilan 16 minggu dan
bahwa pencegahan hanya terbatas pada
preeklampsia preterm.8,9,24
Dosis 150 mg aspirin per hari dipilih
berdasarkan bukti sebelumnya tentang manfaat
dosis bergantung pada terapi10; Selain itu,
dosis aspirin 81 mg yang umum digunakan
tidak memiliki efek yang berarti pada fungsi
trombosit pada sepertiga wanita hamil.25
Rekomendasi bahwa peserta mengkonsumsi
aspirin pada malam hari, dan bukan pada siang
hari, didasarkan pada pada pengamatan dari
uji coba secara acak bahwa pengobatan saat ini
mungkin lebih unggul dalam mengurangi
tingkat preeklampsia.26

Insiden preeklampsia preterm pada kelompok

plasebo lebih rendah dari yang diantisipasi
(4,3%, vs nilai yang diharapkan dari 7,6%), dan
 The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org on February 19, 2018. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2017 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
 Aspirin vs. Placebo for Preterm Preeclampsia

26,941 Women were screened for preterm

preeclampsia

2971 (11.0%) Were at high risk for

preterm preeclampsia

332 Were excluded

253 Were receiving aspirin
47 Had hypersensitivity to aspirin
17 Had peptic ulcer or bleeding
disorder 10 Participated in another
drug trial
2 Had miscarriage before randomization
3 Had termination of pregnancy
before randomization

2641 Were eligible for inclusion

865 Declined to participate

1776 Underwent randomization

878 Were assigned to receive aspirin 898 Were assigned to receive placebo

78 Withdrew consent 74 Withdrew consent

2 Were lost to follow-up 2 Were lost to follow-up

798 Were included in the primary analysis 822 Were included in the primary analysis

Figure 1. Screening, Randomization, and Follow-up.

The New England Journal of Medicine

Downloaded from nejm.org on February 19, 2018. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2017 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
 617

The New England Journal of Medicine

Downloaded from nejm.org on February 19, 2018. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2017 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
 T he new engl and jour nal of medicine

Table 1. Characteristics of the Trial Participants.

Aspirin Group Placebo Group

Characteristic (N= 798) (N= 822)
Gestational age at randomization — wk
Median 12.7 12.6
Interquartile range 12.3–13.1 12.3–13.0
Age — yr
Median 31.5 31.4
Interquartile range 27.3–35.8 26.9–35.8
Body-mass index†
Median 26.7 26.5
Interquartile range 23.3–31.1 23.0–31.5
Race or ethnic group — no. (%)‡
White 528 (66.2) 559 (68.0)
Black 208 (26.1) 201 (24.5)
South Asian 37 (4.6) 37 (4.5)
East Asian 13 (1.6) 16 (1.9)
Mixed race 12 (1.5) 9 (1.1)
Method of conception — no. (%)
Natural 747 (93.6) 779 (94.8)
Assisted by use of ovulation drugs 6 (0.8) 7 (0.9)
In vitro fertilization 45 (5.6) 36 (4.4)
Cigarette smoking — no. (%) 57 (7.1) 59 (7.2)
Mother had preeclampsia — no. (%) 66 (8.3) 74 (9.0)
Medical history — no. (%)
Chronic hypertension 49 (6.1) 61 (7.4)
Systemic lupus erythematosus 3 (0.4) 1 (0.1)
Antiphospholipid syndrome 2 (0.3) 2 (0.2)
Diabetes mellitus type 1 7 (0.9) 2 (0.2)
Diabetes mellitus type 2 8 (1.0) 8 (1.0)
Obstetrical history — no. (%)
Nulliparous 547 (68.5) 543 (66.1)
Multiparous without preeclampsia 164 (20.6) 195 (23.7)
Multiparous with preeclampsia 87 (10.9) 84 (10.2)
Interval from last pregnancy — yr
Median 4.2 4.6
Interquartile range 2.5–7.0 2.9–7.5
Gestational age at delivery of last pregnancy — wk 39 (37–40) 39 (36–40)
Risk of preterm preeclampsia as assessed at 2.3 (1.4–4.8) 2.6 (1.5–4.8)
screening at 11–13 wk (95% CI) — %§

There were no significant between-group differences with regard to the characteristics at baseline. CI denotes confidence
interval.
† The body-mass index is the weight in kilograms divided by the square of the height in meters.
‡ Race or ethnic group was reported by the participants.
§ The risk of preterm preeclampsia was assessed by means of an algorithm that combined maternal factors, mean arterial
pressure, uterine-artery pulsatility index, and maternal serum pregnancy-associated plasma protein A and placental
growth factor (see the Supplementary Appendix).

618 n engl j med 377;7 nejm.org August 17, 2017

The New England Journal of Medicine

Downloaded from nejm.org on February 19, 2018. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2017 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
 Aspirin vs. Placebo for Preterm Preeclampsia

Table 2. Outcomes According to Trial Group.

Aspirin Group Placebo Group Odds Ratio

Outcome (N= 798) (N= 822) (95% or 99% CI)
Primary outcome: preterm preeclampsia at <37 wk of 13 (1.6) 35 (4.3) 0.38 (0.20–0.74)
gestation — no. (%)
Secondary outcomes according to gestational age
Adverse outcomes at <34 wk of gestation
Any — no. (%) 32 (4.0) 53 (6.4) 0.62 (0.34–1.14)
Preeclampsia — no. (%) 3 (0.4) 15 (1.8) 0.18 (0.03–1.03)
Gestational hypertension — no. (%) 2 (0.3) 2 (0.2) 1.02 (0.08–13.49)
Small-for-gestational-age status without 7/785 (0.9) 14/807 (1.7) 0.53 (0.16–1.77)
preeclampsia — no./total no. (%)†
Miscarriage or stillbirth without preeclampsia 14 (1.8) 19 (2.3) 0.78 (0.31–1.95)
— no. (%)
Abruption without preeclampsia — no. (%) 1 (0.1) 3 (0.4) 0.36 (0.02–7.14)
Spontaneous delivery without preeclampsia 12 (1.5) 12 (1.5) 1.07 (0.37–3.10)
— no. (%)
Adverse outcomes at <37 wk of gestation
Any — no. (%) 79 (9.9) 116 (14.1) 0.69 (0.46–1.03)
Gestational hypertension — no. (%) 8 (1.0) 7 (0.9) 1.19 (0.31–4.56)
Small-for-gestational-age status without 17/785 (2.2) 18/807 (2.2) 1.01 (0.42–2.46)
preeclampsia — no./total no. (%)†
Miscarriage or stillbirth without preeclampsia 14 (1.8) 19 (2.3) 0.78 (0.31–1.95)
— no. (%)
Abruption without preeclampsia — no. (%) 2 (0.3) 4 (0.5) 0.52 (0.06–4.91)
Spontaneous delivery without preeclampsia 40 (5.0) 49 (6.0) 0.83 (0.47–1.47)
— no. (%)
Adverse outcomes at ≥37 wk of gestation
Any — no. (%) 178 (22.3) 171 (20.8) 1.12 (0.82–1.54)
Preeclampsia — no. (%) 53 (6.6) 59 (7.2) 0.95 (0.57–1.57)
Gestational hypertension — no. (%) 72 (9.0) 62 (7.5) 1.24 (0.78–1.98)
Small-for-gestational-age status without 54/785 (6.9) 56/807 (6.9) 1.00 (0.60–1.66)
preeclampsia — no./total no. (%)†
Stillbirth without preeclampsia — no. (%) 2 (0.3) 2 (0.2) 1.01 (0.08–13.40)
Abruption without preeclampsia — no. (%) 2 (0.3) 2 (0.2) 1.05 (0.08–13.92)

The confidence interval was 95% for the primary outcome and 99% for the secondary outcomes.
† The status of being small for gestational age was defined as a birth weight below the 5th percentile. The birth
weight for neonates delivered before 24 weeks of gestation was not recorded.

The New England Journal of Medicine

Downloaded from nejm.org on February 19, 2018. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2017 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
 619

The New England Journal of Medicine

Downloaded from nejm.org on February 19, 2018. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2017 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
 Aspirin vs. Placebo for Preterm Preeclampsia

Table 3. Neonatal Outcomes According to Trial Group.

Aspirin Group Placebo Group

Outcome (N= 798) (N= 822) Odds Ratio (99% CI)
Stillbirth or death — no. (%)
All stillbirths or deaths 8 (1.0) 14 (1.7) 0.59 (0.19–1.85)
With preeclampsia or status of being small 5 (0.6) 8 (1.0) 0.65 (0.15–2.90)
for gestational age
Without preeclampsia or status of being small 3 (0.4) 6 (0.7) 0.51 (0.08–3.19)
for gestational age
With placental abruption or bleeding 0 2 (0.2) 0.00 (0.00–∞)
Without placental abruption or bleeding 8 (1.0) 12 (1.5) 0.69 (0.21–2.28)
Death or complications — no. (%)
Any 32 (4.0) 48 (5.8) 0.69 (0.37–1.27)
Miscarriage, stillbirth, or death 19 (2.4) 26 (3.2) 0.76 (0.35–1.68)
Intraventricular hemorrhage of grade ≥II 2 (0.3) 1 (0.1) 2.23 (0.09–52.70)
Sepsis with confirmed bacteremia in cultures 3 (0.4) 6 (0.7) 0.52 (0.08–3.32)
Anemia resulting in blood transfusion 5 (0.6) 11 (1.3) 0.47 (0.11–1.92)
Respiratory distress syndrome treated with surfactant 11 (1.4) 22 (2.7) 0.53 (0.20–1.40)
and ventilation
Necrotizing enterocolitis resulting in surgery 2 (0.3) 1 (0.1) 2.10 (0.09–49.54)
Therapy — no. (%)
Any 55 (6.9) 60 (7.3) 0.97 (0.58–1.60)
Admission to intensive care unit 48 (6.0) 54 (6.6) 0.93 (0.55–1.59)
Ventilation with positive airway pressure or intubation 37 (4.6) 46 (5.6) 0.85 (0.47–1.52)
Poor fetal growth — no./total no. (%)
Birth weight <3rd percentile 57/785 (7.3) 63/807 (7.8) 0.92 (0.57–1.51)
Birth weight <5th percentile 82/785 (10.4) 96/807 (11.9) 0.86 (0.57–1.30)
Birth weight <10th percentile 148/785 (18.9) 187/807 (23.2) 0.77 (0.56–1.06)

The birth weight for neonates who were delivered before 24 weeks was not recorded.
 Supported by grants from the European Union Seventh
Frame- work Program (FP7-HEALTH-2013-INNOVATION-2;
ASPRE Proj-
ect number, 601852) and from the Fetal Medicine Foundation.
No potential conflict of interest relevant to this article
was reported.
Disclosure forms provided by the authors are available
with the full text of this article at NEJM.org.
We thank all the participants and their attending
obstetri- cians and midwives; Zarko Alfirevic, University
of Liverpool; Bryony Jones, Imperial College Healthcare NHS
Trust; George Attilakos, University College London
Hospital; Mark Turner, University of Liverpool; Christina Yu,
Imperial College Health- care NHS Trust; and Ian Bradbury,
Statistics at Frontier Science Scotland, for serving as
members of the trial steering commit- tee or independent
data and safety monitoring committee; Emilia Caverly,
Hannah Lever, and Susan Tebbs, team mem-
n engl j med 377;7 nejm.org August 17, 2017
bers of the University College London Comprehensive Clinical
Trials Unit, for project management and oversight of the
trial; Alan Wright for quality control of measurement of
biomarkers; and the following medical professionals who
helped in the re- cruitment and follow-up of participants:
Silvia Andrietti, Jean Edgard Aupont, Mercedes de Alvarado,
Mercedes Campanero, Stefania Carlucci, Irene Ceccacci,
Siobhan Chaplin, Tunay Efe- turk, Ilaria Fantasia, Madgalena
Fiolna, Alex Frick, Paula Gar- cia, Gavin Guy, Evgenia
Kapeti, Natalia Karagiotis, Sofia Ka- trantzi, Lemonia
Koutoulas, Mirian Machuca, Sofia Mastrodima, Olivia
Mendez, Natalia Prodan, Anoop Rehal, Min Yi Tan,
Mayumi Tokunaka, Athanasios Tzelepis, Maria Tziomaki,
Gulen Yerlikaya, and Ling Zen, from London; Juan Luis
Delgado, Marisol Quezada, Rocio Revello, and Macarena
Quesada Rojas, from Murcia, Spain; Andrea Pazos, from
Granada, Spain; Vivien Dutemeyer, from Brussels; Ilma
Car- bone and Francesco D’Ambrosi, from Milan; Nikolaos
Papan- toniou and Nikos Evangelinakis, from Athens; and
Eran Ha- dar, Anna Idelson, and Lihi Rothman from Petah
Tikva, Israel. University College London, represented by the
Comprehensive Clinical Trials Unit, acted as the regulatory
sponsor of this trial for all sites within the European
Union.
621
Aspirin vs. Placebo for Preterm Preeclampsia
References
1. Duley L. The global impact of pre-
eclampsia and eclampsia. Semin
Perinatol 2009;33:130-7.
2. Lisonkova S, Joseph KS. Incidence of
preeclampsia: risk factors and outcomes
associated with early- versus late-onset
disease. Am J Obstet Gynecol
2013;209(6): 544.e1-544.e12.
3. Irgens HU, Reisaeter L, Irgens LM,
Lie RT. Long term mortality of
mothers and fathers after pre-
eclampsia: population based cohort
study. BMJ 2001;323:1213-7.
4. Yu CK, Khouri O, Onwudiwe N,
Spiliopoulos Y, Nicolaides KH.
Prediction of pre-eclampsia by uterine
artery Dop- pler imaging: relationship
to gestational age at delivery and small-
for-gestational age. Ultrasound Obstet
Gynecol 2008;31: 310-3.
5. Crandon AJ, Isherwood DM. Effect
of aspirin on incidence of pre-
eclampsia. Lancet 1979;1:1356.
6. Askie LM, Duley L, Henderson-
Smart DJ, Stewart LA. Antiplatelet
agents for pre- vention of pre-eclampsia:
a meta-analysis of individual patient
data. Lancet 2007; 369:1791-8.
7. Meher S, Duley L, Hunter K, Askie L.
Antiplatelet therapy before or after 16
weeks’ gestation for preventing pre-
eclampsia: an individual participant data
meta-analysis. Am J Obstet Gynecol
2017; 216(2):121-128.e2.
8. Bujold E, Roberge S, Lacasse Y, et
al. Prevention of preeclampsia and
intra- uterine growth restriction with
aspirin started in early pregnancy: a
meta-analy- sis. Obstet Gynecol
2010;116:402-14.
9. Roberge S, Nicolaides KH, Demers S,
Villa P, Bujold E. Prevention of
perinatal death and adverse perinatal
outcome using low-dose aspirin: a meta-
analysis. Ultra- sound Obstet Gynecol
2013;41:491-9.
10. Roberge S, Nicolaides K, Demers S,
TRACK THIS ARTICLE’S IMPACT AND REACH
Visit the article page at NEJM.org and click on the Metrics tab for a
dashboard that logs views, citations, media references, and commentary,
Learn more at www.nejm.org/page/article-metrics-faq.
Hyett J, Chaillet N, Bujold E. The role of
aspirin dose on the prevention of pre-
eclampsia and fetal growth restriction:
systematic review and meta-analysis.
Am J Obstet Gynecol 2017;216(2):110-
120.e6.
11. National Collaborating Centre for
Women’s and Children’s Health (UK).
Hy- pertension in pregnancy: the
management of hypertensive disorders
during preg- nancy. London: RCOG
Press, 2010.
12. Wright D, Syngelaki A, Akolekar R,
Poon LC, Nicolaides KH. Competing
risks model in screening for
preeclampsia by maternal characteristics
and medical his- tory. Am J Obstet
Gynecol 2015;213(1): 62.e1-62.e10.
13. Hypertension in pregnancy: report of
the American College of Obstetricians
and Gynecologists’ Task Force on Hyper-
tension in Pregnancy. Obstet Gynecol 2013;
122:1122-31.
14. O’Gorman N, Wright D, Poon LC, et
al. Multicenter screening for
preeclampsia by maternal factors and
biomarkers at 11-13 weeks’ gestation:
comparison to NICE guidelines and
ACOG recommendations. Ultrasound
Obstet Gynecol 2017;49:756- 60.
15. Akolekar R, Syngelaki A, Poon L,
Wright D, Nicolaides KH. Competing
risks model in early screening for pre-
eclampsia by biophysical and
biochemical markers. Fetal Diagn Ther
2013;33:8-15.
16. Robinson HP, Fleming JE. A critical
evaluation of sonar “crown-rump length”
measurements. Br J Obstet Gynaecol
1975; 82:702-10.
17. Poon LC, Zymeri NA, Zamprakou
A, Syngelaki A, Nicolaides KH.
Protocol for measurement of mean
arterial pressure at 11-13 weeks’
gestation. Fetal Diagn Ther
2012;31:42-8.
18. Plasencia W, Maiz N, Bonino S,
Kai- hura C, Nicolaides KH. Uterine
artery
with easy linking.
Doppler at 11 + 0 to 13 + 6 weeks in
the prediction of pre-eclampsia.
Ultrasound Obstet Gynecol
2007;30:742-9.
19. Brown MA, Lindheimer MD, de
Swiet M, Van Assche A, Moutquin JM.
The clas- sification and diagnosis of
the hyper- tensive disorders of
pregnancy: state- ment from the
International Society for the Study of
Hypertension in Pregnancy (ISSHP).
Hypertens Pregnancy 2001;20(1): IX-XIV.
20. Poon LC, Tan MY, Yerlikaya G,
Syn- gelaki A, Nicolaides KH. Birth
weight in live births and stillbirths.
Ultrasound Ob- stet Gynecol
2016;48:602-6.
21. R Development Core Team. R: a
lan- guage and environment for
statistical com- puting. Vienna: R
Foundation for Statisti- cal Computing,
2011 (http://www.R-project
.org/).
22. Van Buuren S, Groothuis-Oudshoorn
K. Multivariate imputation by chained
equations in R. J Stat Softw 2011;45:1-67.
23. O’Gorman N, Wright D, Syngelaki A,
et al. Competing risks model in
screening for preeclampsia by maternal
factors and biomarkers at 11-13 weeks
gestation. Am J Obstet Gynecol
2016;214(1):103.e1- 103.e12.
24. Roberge S, Villa P, Nicolaides K, et
al. Early administration of low-dose
aspirin for the prevention of preterm
and term preeclampsia: a systematic
review and meta-analysis. Fetal Diagn
Ther 2012;31: 141-6.
25. Caron N, Rivard GE, Michon N, et
al. Low-dose ASA response using the
PFA- 100 in women with high-risk
pregnancy. J Obstet Gynaecol Can
2009;31:1022-7.
26. Ayala DE, Ucieda R, Hermida RC.
Chronotherapy with low-dose aspirin for
prevention of complications in
pregnancy. Chronobiol Int
2013;30:260-79.
Copyright © 2017 Massachusetts Medical Society.
622 n engl j med 377;7 nejm.org August 17, 2017