Scribd Logo
Upload

Welcome to Scribd!

  • 29 views

    Curs 1

    Uploaded by

    Iulian Ambrosa
    Pppp

    Copyright:

    © All Rights Reserved
    Download as PDF or read online from Scribd
    Flag for inappropriate content

    You might also like

    Curs 1

    Uploaded by

    Iulian Ambrosa
    29 views14 pages
    Pppp

    Copyright

    © © All Rights Reserved

    Available Formats

    PDF or read online from Scribd

    Did you find this document useful?

    Is this content inappropriate?

    Report this Document
    Pppp

    Copyright:

    © All Rights Reserved
    Download as PDF or read online from Scribd
    Flag for inappropriate content
    Download as pdf
    29 views14 pages

    Curs 1

    Uploaded by

    Iulian Ambrosa
    Pppp

    Copyright:

    © All Rights Reserved
    Download as PDF or read online from Scribd
    Flag for inappropriate content
    Download as pdf
    of 14
    Curs 4 (introductiv) Termenul ,imunologie" a aparut in Index Medicus in 1910. Imunologia este stiinta care se ocupa cu studiul Sistemului Imun. Numele deriva din termenii latini Immunis, Immunitas ~ care defineau conceptu! legal de ,scutire” (de serviciul militar, de taxe), Tucidide (Atena, 430 j.e.n - Descrierea unei boll) pare sa fie primul care defineste conceptul de imunitate la boala, descriind cum cei care fusesera bolnavi si supravietuisera, ii ingrijeau pe cellati fara frica de a mai dezvolta forma fetala a afectiunil. In context medical, termenul ,immunes” este folosit de Marcus Annaeus Lucanus in poemul ,Pharsalia" definind rezistenta unui trib din nordul Africi la muscatura de sarpe. In secolul XIV, un englez (Colle) scrie ,Equibus Dei gratia ego Immunitas fevasi", descriind norocul de a supravietui unei epidemii de ciuma, ‘Astfel, ideea de memorie imunologica exista de fapt din vechime, Din Evul Mediu se stia ca cei care au supravietuit unui atac de variola deveneau rezistenti (imuni) in fata celui de-al doilea atac. Inocularea eliberata a unei persoane susceptibile cu material obtinut dintr-o pustula provenita de la un caz putin grav (procedeu denumit ,variolare”) era deja practicata in Orientul Mylociu inainte ca Lady Mary Wortley Montagu, sotia ambasadoruiui britanic in Turcia, sa aplice metoda proprillor e! copii si sa 0 comunice in 1718 in Europa Occidentala, Dupa alti, rolul lui Lady Mary a fost exagerat de catre Voltaire, in ale sale ,Lettres sur les Anglais”, asa ca mai multa crezare ar trebui dat .Experimentulu Regal”, condus intre’ anit 1721-1722. Acest experiment a insemnat de fapt primul trial cinic cunoscut in istoria medicini, eficacitatea inoculani find testata pe un grup de detinuti si apoi pe un grup de orfani, asttel incat printul si printesa de Wales sa primeasca toate asigurarile si s@ isi poata inocula rope cop. Acestlucru sa si intamplat de afl in anul 1722, consecnta a succesulu! acest tril linic. 180 de ani mai tarziu, in 1796, Edward Jenner (un medic de tara) introduce vaccinarea'. El este cel ‘are inoculeaza puroi de la Saran Neimes (afectata de ,cowpox" - vaccina) unui baiat perfect sanatos de 8 ani, James Phipps. Peste 6 saptamani, Jenner” injecteaza baiatul cu puroi provenit de la 0 persoana suferinda de variola, fara ca boala Se se mai declanseze, O a doua administrare de puroi Govedeste din nou rezistenta fata de patogen. Astfel a aparut notiunea de ,vaccinare” (vacca > vace {in limba latina). Jenner continua sa efectueze aceasta procedura si comunica rezultatsi> Socistati Regale, care, initial, refuza sa si publice articolul. Intr-un final, lucrarea, care cuprindes 2) ve descopering fagocitele si fagacitoza, Teoria elaborata de Ehrich a fost numita a .catenelor laterale” (predilectia catre chimie a ace: 5-2 dezmintt), 0 sinteza logica a teorilor imunitati naturale si debandite existente. In 1897 publire « lucrare in care descne cum interactioneaza toxina difterica si antitoxina si cum poate fi masurats aceasta interactiune. Astfel, postuleaza practic faptul ca specficitatea imunologica se datoreaza une: relati stereochimice unice dintre situsurile active ale antigenulul si anticorpului si introduce conceptele de afinitate si situs functional ale molecule! de anticorp. Ehrlich este cel care introduce de asemence otiunee de receptor:"Corpora non agunt nis fixata” ~ corpurile (substantele) nu actioneaza dace nu se fixeaza, idee cu atat mai revolutionara cu cat metodele de evidentiere @ moleculelor reprezinta ‘apana)ul unor tehnologii ale sfarsitului de secol XX. La acest studiu, Paul Ehrlich adauga insa ulterior 0 teoree care, din multe puncte de vedere, s-a davedit inaintea timpuiui sau. Teoria catenelor laterale prezinta toate elementele necesare pentru incadrarea in categoria conceptului de ,selectie naturala”. Receptori erau constitulenti naturali, formati odate cu celula, pe Suprafata acesteia, find prezenti dinainte de a lua contact cu liganzii sai. Ei posedau de la inceput Configuratia structurala care le determina specifictatea pentru un anumit antigen. In viziunes lui Enrich, astfel de celule prezentau pe suprafata lor nu un singur tip de receptor, ci toate catencle laterale necesare pentru toate antigenele. Scopul antigenulul este acela de a sclecta dintre toate catenele lateraie pe care celula le pune la dispozitie doar pe aceea cu care este capabil ss Interactioneze specific. Usterior, celula este astfel stimulata, incepe sa prolfereze si renunta ta toate ‘catenele laterale neselectionate, producand in exces doar catena aleasa. Mai mult decat atat, celula incepe sa secrete aceste molecule spectice, exportandu-le in sange. Desigur, in anul 1897, Ehrlich nu era foarte preacupat de problema ridicata mai tarziy de numarul imens de specificitati difente ale anticorpilor. Mal mult decat atat, sugestia sa era aceea ca lanturlle laterale erau rezultatul fragmentani unei imense molecule protoplasmatice. In schimb, idee. lor ‘conform careia baze specifictati imunologice rezida in configuratia triimensionala unica @ moleculet ‘de anticorp s-2 dovedit o predictie geniala, care a fost demonstrata experimental mult mai terziu, Un ait element care merita subliniat este sugestia ca formarea anticorpilor reprezinta de fapt raspuNsul Celular a interactiunea cu antigenul prin intermediul receptonior de suprafata. Din multe puncte de vedere, teoria catenelor laterale este geniala, mult inaintea timpului sau si prezinta elemente care au fost ulterior dovedite experimental. © astfel de teore ar fi trebuit sa ‘archeze inceputurile imunologiei celulare. Dar n-a fost asa Ehrlich insusi era destul de rigid in ceea ce priveste teoria sa si insista ca lanturile laterale erau importante din punct de vedere fiziologic pentru celula respectiva, find utilizate pentru achvziioneres utrientior Cand Landsteiner a aretat ca anticorpit pot fi produsi si impotriva nor substante chimice now sintetizate, teoria lui Ehrlich si studiul celulelor au fost pur si simplu abandonate. Printre cer care au atacat teorie catenelor laterale s-a numarat Jules Bordet (care a evidentiat reactia de previptare 8 fost unul dintre pionieriistudiulu'sistemului complement), care neacordand nici cea mai mica atentie. ‘supra modalitatii de formare a anticorpilor, a considerat teoria prea complicata si complet eronats din punct de vedere al modului cum anticorpit functioneaza. Alti cercetatori au atacat chiar fundamentul teoriel. In 1897, anul cand teoria a fost formulata, repertoriul anticorpilor cunoscuti ers foarte limitat; tabloul s-2 schimbat complet in cativa ani, cand au inceput sa fle descoperiti anticorpl formati impotriva eritrocitelor isologe si heterologe, precum si impotriva unei game largl de proteine. ‘Aceste descoperin au pus atunci in discutie (si la indoiala) necesitatea unor astfel de receptori si au fidicat in mod explicit indoiala ca teoria lui Ehriich ar fi valabila, tinand cont de cresterea remarcabila 9 Fepertoriviui de anticorpi cunoscuti. Daca informatia pentru un repertoriu atat de larg nu este posibil Sa apara din interiorul organismulut, atuncl, cu siguranta, trebule adusa din afara, Astfel @ sugerat Cineva pentru prima oara ca anticorpii sunt niste substante complet noi. Teorll instructive A urmat perioada serologiel. Landsteiner, Kabat, Heidelberger s-au numarat printre personajele principale ale acestei epoci fn 1930 se intelesese deja ca anticorpii sunt proteine globulare si ca proteinele sunt cumva alcatuite dintr-un aranjament la intamplare de cca 20 de aminoacizi ciudatl. Nu ere foarte clar insa daca era reo secventa regulata sau daca exista reproductibiltate in secventa aminoaciailor dintr-un lant Polipeptidic, sau unde si cum informatia pentru o anumita secventa este stocata si de unde poate fi asita si recuperata. Bazata pe presupunerea, corecta de altminten in principiu, ca nu este posibil ca informatia pentru atat de multe structun diferite sa fle incorporata in genomul vertebratelor, a aparut Un val de teorit numite , instructive”: Ball si Tsuda (1914), Thiele si Embleton (1914), Ostromuistenski (1915), Haurowitz st Breinl, Topley, Mudd si Alexander (1930-1932). Forma definitiva a fost elaborata de Haurowitz si Brein! si 2 fost denumita ,teoria tiparulul” (template theory). Conform acesteia, antigenul era purtat in organism catre situsul de formare al proteinelor, Unde urma sa serveasca drept model (template), pe care moleculele de anticorp nascente vor fi construite (mulate). De vreme ce moleculele de anticorp urmau sa fie sintetizate pe suprafeta fantigenului, a aparut perfect rezonabila propunerea unui mecanism in care structura stereochimica 9 situsulul antigenic ar determina 0 secventa de aminoacizidistincta, Unica, @ anticorpului, responsabila Pentru complementantatea perfecta dintre anticorp si antigen. Implicit, in aceasta teorie se resupunea ca antigenul ar persista in organism pe tot parcursul procesului de sinteza al anticorpulu ‘Aceasta teorie s-a Ducurat de mult succes in imunologia mult orientata spre latura chimica din aceea perioada. Fotusi, pe masura ce incepeau sa apara tot mal multe informatii despre maniera de sinteza a proteinelor, era tot mai clar ca o structura tridimensionala, cum este antigenul, nu poste sa were un Mnodel pentru sinteza anticorpilor. Karush a aratat ca orice ,tempiate” care determina sinteza Unel ‘secvente primare de aminocizi trebule sa fie liniara Teor fortelor interatomice si intermoleculare, care i-a adus lui Linus Pauling primul seu premix Nobel, a avut implicati puternice pentru intelegerea spectfcitati multor interactiuni bioiogice, Cniar Pauling este cel care a aplicat aceste concepte interactiunil antigen-anticorp, interes care i-a tost ‘Stimulat de catre Landsteiner si a aratat ca interactiunea dintre anticorp si haptena se datoreaza interactiuni unor configurati tridimensionale a atomilor (asa cum sugerase cu multa vreme in urine Poul Ehriich). Energia legari putea fi foarte bine explicata printr-o combinatie de interactiuni oe hidrogen, van der Waals si nice, Astfel, Pauling a prezentat o teorie instructiva simplificate si mai Usor de justificat din punct de vedere chimic: antigenul va servi drept ,template” doar pentru faze finala.@ procesviui de sinteza a proteinel, in care are loc rasucirea in spatiu a lantulut polipeptidic In cea ce il priveste pe Landsteiner, el este ce caruia | se datoreaza reintoarcerea la studille de imunologie celulara, demonstrand impreuna cu Chase in 1942 ca hipersensibiltatea intarziata poate fi Uransferata de la individul boinav la cel sanatos doar prin celule. Astfel, cet care practic inmormantase Sbordarea lui Ehriich a imunitati celulare a fost cel care a jucat un rol hotarator in renasteree ei. In 1941, teorie Tul Pauling este atacata de catre MacFariane Burnet, cercetator care era de formatie bioiog si'nu chimist si care atrage atentia asupra a 3 aspecte: TTeorile instructive nu tin cont de importanta enzimelor in mecanismele de sinteza si metabolism intracelular. 2. Toate teorile instructive implicay persistenta indelungata a antigenulul de-a lungul procesului {de formare a anticorpului, aspect care nu a fost nicicand demonstrat. 3, Productia de anticorpi este o functie care nu reprezinta apanajul exclusiv al celulelor Stimulate initia, dar si a descendentilor acestora (observatie cruciala). Descoperirea structuri si functiel genelor, rejetul alogrefelor, a tolerantei imunologice si a imunodeficientelor au condus la un interes tot mal crescut catre imunobiologie in defavoarea imunochimiei. Une dintre primele observatii care au condus la conceptul de imunitate mediata umoral @ fost fexistenta in Sangele si serul ,normal” de substante antibacteriene specific, a caror prezenta nu putea fi pusa pe seama une! expuneri la antigenele cu care reactionau. Acestia au fost numiti .anticorpi haturaliY spre deosebire de cei care erau dabanditi ca o consecinta a une! infectii sau imunizan. In 1955, Niels Jerne este cel care readuce in atentie conceptul lui Ehrlich conform caruia anticorp) cu foarte multe specifcitati posible sunt sintetizati in mod normal de catre vertebrate si sunt eliberat! in cantitati mici in sange. Antigenele care intra in circulatie, vor interactiona cu acesti anticorpi, deja Drezenti si specific! pentru determinantit antigenici. Odata ce interactiunea antigen-anticorp este Complete, rolul antigenulul ar fi acela de 2 transporta anticorpul catre celulele specializate capabile sa reproduce acest anticorp. Odata ce antigenul si-a indeplinit aceasta sarcina de ,carrier selectiv” al ‘nticorpulus, nu mai Joaca nici un alt rol Si mecanismul intern al celulei producatoare de antigen este Taspuneator pentru sinteza globulinelor selectate, initind sinteza de molecule identice cu cele Introduge. Acest luctu se poate face fle prin initierea sintezei de ARN specific sau prin modificarea unui [ARN pre-existent. ‘Aceasta teorie a fost denumita a ,selectiei naturale”; cu toate ca ea a marcat intoarcerea la teorile selective, nu face referire la selectia celulelor si, desi atat de aproape de teoria lui Ehrlich, nu face nici © referire la ea Teoria selectiel clonale Emisa pentru prima oara in termeni oarecum vagi de catre Talmage si Burnet si apoi publicata cu mai ‘multa claritate in 1959 de catre Burnet, Talmage si Lederberg, reprezinta teoria pe care imunologia ‘moderna se bazeaza si astazi. Fiecare dintre cei trei a avut contributi hotaratoare la elaborarea e Burnet ia in consideratie observatia lui Jerne legata de anticorpii naturali si sugereaza ca (asa cum facuse Ehriich inaintea lui) acestia s-ar gasi pe suprafata celulelor limfoide, avand 0 dispozitie Festransa fenotipic la nivelul une! clone, dedicata aceleiasi functil, Interactiunea cu antigenul va deciansa (printr-un mecanism necunoscut) semnalul pentru prolferarea celulara care sa conduca la 0 lona de celule posedand receptor identici si capacitatea de diferentiere celulara in vederea sinteze! de anticorpi. Antigenul va servi astfel pentru selectia si activarea specifica a precursorului celular Potrvit, dintr-o populatie celvlara mult mai larga, astfel incat sa poata fi explicata atat continuarea Productiel de anticorpi cat si raspunsurile secundare ampliicate si schimbarile in caitatea anticorpilor (prin mutatii somatice minore). Pentru a explica absenta raspunsunor imune impotnva structuriior self, Burnet postula ca celulele Precursoare ar putea fi in mod particular susceptible la actiunea letala a antigenelor lor devreme in ‘ontogenie, interactiunea dintre cele doua elemente conducand la deletarea acelor clone care ar putea ataca organismul Talmage in schimb a acordat atentie chestiunii specifcitatl si marimii repertoriului anticorpilor si a Sugerat ca in genomul uman ar fi stocate aproximativ $ 000 de variante, dar ca prin combinatii se oate ayunge la milioane de spectfcitati distinct Lederberg a sugerat existenta ia nivelul precursorior celular a unei rate crescute de mutatii spontane 51 intampiatoare ale ADN-uiui genelor imunoglobulinelor. Astfel de mutati ar putea continua intreaga viata si nu ar fi restranse doar la viata fetala, asa cum sugera Burnet, [etna sevecTion | ExPANIOn | orrenenarion Ostowettng sex woot ‘core ‘vor came Imunitatea innascuta se refers la toate elementele pe care organismul le poseda inca de la nastere Si care trebuie sa reprezinte prima finie de aparare impotewa antigenelor, Este un sistem de sparere format din componente umorale si celulare extrem de diverse. Aceste elemente includ componeete externe si interne incepand de a piele (si secretile acide ale glandelor sudoripare si sebacee), mucoase (si mucusul care le acopera), reflexul de tuse si stranut, secretia lacrimala, miscarea cillor, Cresterea temperaturii corporale, oxigenarea de la nivelul plamanilor, liziele eliberate de catre ‘microorgnismele comensale si pana la proteine serice capabile sa se lege la structuri moleculare caractenstice patogenilor. Nici una dintre acestea nu tine cont de tipul antigenului (de specifictatea sa) si intra in actiune rapid, intr-un timp remarcabil de scurt. Sunt descrse in general tre componente majre: ‘celule care fagociteaza: celule care elimina microorganismele prin ingestie urmata de ‘degradarea acestora in interiorul celule; Proteine plasmatice solubile si glicoproteine care leaga microorganismele si le transforma astfel in tinte pentru fagocite (proces denumit ,opsonizare") sau pentru atacul sistemului ‘complement. In final, se ajunge la moarte microbiana prin citoliza; Ccelule natural-ucigase (Nk-natural killer), considerate un subset de limfocite T primitive, dar ‘care sunt cruciale pentru distrugerea mediata celular a celulelor tumorale si a celulelor infectate viral Imunitatea adaptativa (specifica, dobandita’) reprezinta apanajul exclusiv al vertebratelor si se bazeaza pe existenta limfociteor. Raspunsul acestor celule este mai lent si este dabandit doar prin contactul cu antigenul; in plus, raspunsul este caractenstic, specific doar acelui antigen. Acest lucru este posibil datonta unui fenomen extraordinar care inzestreaza limfocitele cu receptori pentru antigene, Table 2-1 Comparison of Innate and Adaptive Immune Responses Innate Adaptive Preexisting and induced ‘All mechanisms induced mechanisms Broad range of pathogens Broad range of pathogens recognized by a small number recognized by an almost infinite of recognition structures of umber of extremely dreerse and limited diversity adaptive receptors No memory of pathogens Pathogen remembered by memory cells Defense is the same with repeated Defense is more vigorous and more ‘exposure to pathogens finely tuned with repeated exposure Componentele imunitatii innascute recunosc ceea ce astazi denumim PAMP (pathogen-associated molecular pattern). Conceptul de ,pattern de recunoastere” este unul relat nov, PAMP pot cuprinde diverse molecule cum ar fi ipopolizaharide (LPS) ale bacterilor Gram-negative, peptidaglicani, acidul lipoteicnole al bacterilor Gram-pozitive, manani ai bacterilor sau fungilor. De partea cealalta, structunle destinate recunoasteni PAMP, receptor pentru acestea, denumiti PRR (PAMP recognition receptors) sunt cel putin la fel de divers. Astfel, lectina care leaga mananul (MBL-manan binding lectin) este proteina serica multimerica (cu 6 domenii de recunoastere si care leaga mananul cu aviditate crescuta). Legarea MBL la suprefata unui ppatogen poate activa cascada sistemulul complement (pe calea lectinelor), conducand atat_ [a opsonizarea (si astfel la faciltarea preluarii de catre fagocite), cat si la liza prin. intermediul complexului de atac membranar. Receptorul pentru manan este o forma mebranara de MBL exprimata pe suprafata macrofagelor mamifereior. Legarea acestui receptor initiaza In mad direct fagocitoza Dpatogenului urmata de eliberarea de mediaton chimici al infiamatel © alta clasa de PRR sunt asa numiti receptori ,tol-ike” (TLR); au fost descrst intial la Drosophila ‘melanogaster, dar s-a constatat ca sunt conservati de-a lungul evolutiel. Acest sistem complex de Feceptori raspunde fata de un set distinct de liganzi (11 deserist la. om pana in prezent). TUR sunt ‘gastti pe suprafata fagocitelor mamiferelor si a celulelor accesoril cum ar fi celulele dendnitice. Acesti Feceptori pot lega produsi polipeptidici care rezulta din cascade enzimatice proteolitice (cum ar fi cea a kininelor), adesea activate in cursul infectiel bacteriene. In plus, TLR pot fi actvati de catre receptor ? Acest termen, istori, poate induce o serie de confuzii, Multe dintre componente sistemului mun absenta RI, dar care pastreaza caracte’ ‘Specifictate si memorie ale unui RI propriu-zis. Capecitetea unui Ag de a se comporta ca un imunogen depinde de o serie de caracteristici. O> Unui Ri‘nu depinde insa numai de Ag ci side SI, care trebule sa fie capabil sa respunde a." Factori care conditioneaza declansarea unui RI pot fi sistematizati astfel: 1 factori care depind de Ag. Tl. Factori care depind de organism (starea SI). Til, Factor care depind de calea de patrundere @ Ag-ului in organism, Imunogenicitatea nu este doar o caracteristica intrinseca a antigenulul, ci depinde si dep sistemului biologic in care se desfasoara raspunsul fata de acesta, 1. Factori care di ind de antigen 1. Caracterul de strain (non-self) In mod normal, SI nu raspunde la self. Daca, de ex., un iepure este injectat cu propria albumina serica, nu va apare un RI. Daca insa va fi injectat cu albumina serica ovina (BSA), atunc: accesses (Ges! tot albumina) va fi recunoscuta ca straina si va apare un RI fata de acest compuls. In general, cu ‘cat compusul provine de la o specie filogenetic mai indepartata, cu atat diferentele structurawe (devi s antigenice) sunt mai mari. Exista insa si exceptit de la regula. Unele macromolecule (colagen, citocrom c) s-au conservat de-a lungu! evolutee! si, ca urmare, prezinta o imunagenicitate foarte reduisa in cadrul a diverse specn Antigenele pot fh insa eproape orice, Pot fi de natura patologica (virusur, bactern, parseith rong!) S8u Nepatoiogice (o sere de alergene). Pot fi de origine vegetala, animala sav) anorganica, put fi molecule, celle, tesutur sExceptie: moleculele/materialele ,inerte” utlizate in proteze, implanturi, stomatologie. Este foarte important ca SI sa poata face distinctiaintre self si non-self, formal pentru ca integnitatea organismulul sa fle pastrata. Aceasta distinctie este efectuata inchisiv ie catre SI nespecifi SI ia in Consieratie atat infectile, cat si leziunile care genereaza ,semnale de pericol”. Capacitatea de 3 raspunde fete de non-self trebule sa fle dublata de toleranta fata de sell. Exista unsa si except (nefericite) de la regula, ajungandu-se ta afectiuni numite generic sautomunitat'", edica. la RL Girectionate impotriva unor structuri self. 0 astfel de situatie apare de ex. atunci cand acea structura a Suferit modificani care o fac sa apara ca un non-self in fata SI = yself denaturat, alterat”. Pe de alta parte, in organism exista asa numite ,sanctuare Imunologice ~ immune privileged sites” (de ex, tesutul corneal), care sunt separate efectiv de SI, astfel incat pentru Sl reprezinta niste ecunoscute, niste structuri non-self (self sechestrat), Daca se produce un traumatism ocular, care rupe aceste baniere naturale, va apare un RI care conduce la 0 afectune autonmuna. Mal mult decat atat, anticorpi care rezulta in urma acestul RI vor ajunge st la ochiul controlateral s! pot produce asa fhumita ,uveita simpatetica”, afectiune severa ce poate conduce la orbire? Organismul poate deveni tolerant si fete de unele structun non-self, asa cum se intampla in cazul Infectilor intra-uterine, ° Mecanismul de aparare al corneei este mai complex insa, ca si cel de inducere al uveitei, implicand apoptoza celulara oleranta, ipsa de RI fata de anumite Ag, nu trebuie confundata cu imunosupresia sau Imunodepresia, cre reprezinta incepacitatea global a SI de @ face fata antigenelor. In defnrea proveniente: antigenelor, ne folosim cel mai adesea de terminologia de transplant. 1 Ag avtologe - de la acelasi individ TAZ Sigertce ete nan ent genet (gemeni menozgct! su ni de animale inbred) ‘Tg alogeneice - de la membri diferti apartinand aceleiasi spect Ag xenogeneice - de la membn diferit apartinand unor speci diferit. 2. Greutatea moteculara Receptor! pentru antigen se leaga la portiuni extrem de imitate ale antigenulul, denumite determinants antigenic! sau ,epitop)”. Totusi, in general, se observa o foarte buna corelatie intre dimensiunea macromolecule''si capacitatea ei de a se comporta c& un imunogen. Compusii care au ‘mal putin de 1 kDa nu sunt imunogenici. Bune imunogene sunt structurile cu peste 40 kDa. Exista insa si excepti dela aceasta regula Insulina si ACTH-ul pot fl imunogenice (GM cuprinsa intre 1 000 si 6 000 Da). Dextranul si gelatina, cu greutati de peste 40 kDa ny sunt bune imunogene Haptenele sunt substante cu greutate moleculara foarte mica si cu o structura chimica extrem de simpla. Ca urmare, haptenele sunt antigene neimunogene. Karl Landsteiner a efectuat in ani 1920 un set de experimente cu astfel de substante, pe care le-a cuplat apoi chimic cu proteine mari, numite carrier", In aceasta maniera, @ putut fi obtinut atat un raspuns imun fata de carrier, cat si fata de hapten (eventual si fata de epitopi noi, formati din combinatia haptena-carrier) In cea ce priveste medicamentele, ele sunt concepute de asa natura incat sa nu se comporte ca imunogene, deci au GM sub 1 kDa (peniciina, progesteron, aspirina). Exista, insa, situatii patologice in care aceste substante (haptene) devin la randul or imunogene prin cuplarea cu’ proteine self (care Yor juce rol de carrie), iar aceste complexe haptena-carrier vor deveni tinta unui RI si pot conduce le istructi tisuiare. Dimensiunea molecule influenteaza imunogenicitatea prin cresterea_numarului_si_diversitat epitopilor. Exceptie: glucidele (homopolimer)) la care, adata cu cresterea marimii molecule: cresie umarul de epitops .monoton-repetitiv Pe de alte parte, cresterea excesiva @ dimensiunii moleculelor nu va conduce la cresteree imunogenrcitati. Aceste Ag trebuie sa poata fi aduse inauntrul unor celule specializate, unde vor Prelucrate de o manera speciaa si, ulterior, prezentate limfocitelor T. Daca antigenele sunt excesiv se man, depasing practic dimensiunile acestor celule, atunci procesul nu mai poate avea loc. De asemenea, daca nu vor putea fi prelucrate (procesate), rezultatul va fi acelasi 3. Structura chimica Imunogemetatea necesita un anumit nivel de complexitate chimica Dpav al structuni, majontates imunogenelor sunt proteine. Proteinele au o varietate structuraia Geosebta si, ca urmare, prezinta un numar mare de epitopidiferit Frecare din cele 4 rivelun de organizare (primara, secundara, tertiara, cuaternara) a proteinei contnbuie la gradul e' de imunogenicitate. 10 Amino acid sequence of poh peptide chain cchelix Pi pleated sheet PRIMARY STRUCTURE SECONDARY STRUCTURE Domain Monomenc polypeptide molecule Dimeric protein molecwe TERTIARY STRUCTURE QUATERNARY STRUCTURE RI dobanait recunoaste multe aspecte structurale si proprietati chimice ale produsului. De ex ‘anticorps: pot recunoaste diferite aspecte structurale ale proteine! cum ar fi structura primers (secventa de aa), structure secundara (structure de baza ~ backbone ~ a lantului polipeptidic, cum ar fi de exemplu, o-heinx-ul sau foaia G-pliata) si structura tertiara (formata din configuratia. tr Gimensionala @ protemnei, conferita de pierea ~ ,folding”-ul - lantunlor polipeptidice si legaturie Gisulticice, de hrdrogen, hidrofobe etc, care contribule la mentinerea acestui folding). De asemenca, anticorpn recunosc structure cuaternara (formata din juxtaporitia unor part separate ale molecules, i azul cand aceasta este formata din mai multe subunitatt protec). Ri fata de o protena este dat de suma anticorpilor (sau receptonilor pentru antigen) indreptati impotriva tuturor epitopiior (determinantior antigenici) pe care antigenul i pune la dispouive. Nu toate protemneie sunt neaperat imunogene. Aste, diferts homopolimert Ge a9, cunt ar fun polimer Ge lzine cu 0 GM de 30 kDa, sunt rar imunogene. Similar, un Romopolimer de po-y-O aca! ylota ine (gestt in capsule lui Bacillus antracis), cu 0 GM de 50 kDa, nu este nunogene. Avsenta imunogenicitals 1 aceste cazun nu $e datoreaza greutath moleciare, ci insutiienter vonpientate chunwce Dace inse complexitatea molecuie! este ampificata prin adaugarea unor gropari, Cum arf ONP (dk tro pheno)), seu alte grupari cu greutole moiecuiare scasule st care ny sunt Hmunoenke pvt ele Insele, la gruparea amino € @ polvinel, uitreaya molecule devine ununoyena, RI evte mite tal st impotrive componenteior cy greutate muse ula grevtate moieculare mare, In general, o crestere @ complexitath chimice @ nul comps este insolila deo amplificare a imunogenicitatu, Astfel, co-poluner mai multor aa, Cur ar f pulr ylutannic, alain si Wena (pul GAT) {und $0 fhe inait munagerci, cu condiia sa depaseas:a 0 atiutnta GM De asemenea, adaujarea de aa aromatic, Cum ar fi Uworne seu phenilelaning, ampitica inwunagernater. Asttel uit ce peer "HC de acid glutamic $1 Wzina necesita 0 greutate moleculara nuiiina de 40-40 KDA, Har adauyared ‘atat de twozina, cat $1 de pheril-elanina scade pn agul rnin lad kDa Combinatiie chimice in care protenele sunt presente (gio proteme, po-proteme) tind $a fe walt imunogene, RI este airectionat atat impotriva componentulul proteic, cat st impotriva celut pile sau ghucxte Upidele pure sau glucidele pure sunt rar bune imunoyene, Exista insa si exceptit notable, provenind {in lumee patogenilor Majoritatea glucidelor sufera tocmai din caura ca sunt poliment omogeni st nu sunt suficient de complexe. La aceasta se adauga faptul ca polvaharidele sunt im general rapid deyradaee si, co atare, ‘hu lau contact cu SI pentru 0 perioada de timp suliient de lunga pent @ iniuce un RE Jasale Ss unpotiva, homopeiiner u ‘Trebuie mentionate insa structuri ca LPS (lipopolizaharid -+ prezent in membrana bacterilor Gram- negative) sau polizaharidul pneumococic sunt antigene imunogene care reusesc sa stimuleze limfocitele B in mod direct, suntand limfocitele T (Ag T-independente); acestea reprezinta antigene cu (© mare importanta in patologie. De asemenea, dintre antigenele glucidice trebule mentionate antigenele din grupa sanguina ABO. In Cea ce priveste lipidele, ele beneficiaza de un sistem particular de prezentare (molecula CD1) si, c8 urmare, unele lipide, in anumite situatl, se pot dovedi imunogenice. Utiizarea unui sistem lipide- proteine pentru imunizare conduce si la Un raspuns anti-lipide (Si, deci, la aparitia de anticorp! ant lipide). Un astfel de sistem de imunizare este cu atat mai important cu cat este extrem de utila Producerea de Ac impotriva unor lipide ca steroizi, derivati de acizi gasi (cum sunt ce! obtinut! prin ‘metabolizarea acidului arahidonic) sau vitamine solubile in pide (Vit. €). Acizii nucieici sunt considerati ne-imunogenici. Cu atat mai importante sunt exceptiile de la regula, cand acestia se combina cu proteine determinand apanitia unor RI care conduc la autoimunitati (ex LED ~ Lupus Eritematos Diseminat), 4, Stabilitatea structurala: rigiditatea vs mobilitatea segmentala Pentru a fi un bun imunogen, 0 structura trebuie sa aiba un anumit grad de rigiditate, care sa ii Permita mentinerea unei anumite configurati tridimensionale, pe care limfocitele 8 sa 0 poata Fecunoaste, Astfel, gelatina, dest are o GM suficienta, datonta continutulul excesiv in glicina, prezinta ‘© mobilitate exagerata si, ca urmare, e slab imunogena, Daca glicina este inlocuita cu tirozina sau henit-alanina, molecula devine stabila si imunogena. Mobilitatea segmentala a fost relevata ca importanta pentru imunogenicitate ca urmare a unui experiment efectuat cu ajutorul virusului mozaicului tutunului. Av fost identificati 7 epitopy, flecare format din 7-10 aa. S-2 demonstrat ca 6 din cei 7 epitopi prezinta mobiitate segmentala (factor de temperatura inalt) ~+ se pot misca cu aproximativ 1 A de la pozitia de baze (backbone) si ca acest epitopi se dovedesc mat imunogenic. Experimente ultenioare au dovecit ca nu numai epitopii sunt capablli sa se ,miste” cl si paratops ‘mobilitatea segmentala find un element foarte important pentru © mai buna potrivire in spatiu a cel” doua elemente: epitopil si paratopul 5. Degradabilitatea Pentru 2 putea deciansa un RI, in majoritatea cazurilor este necesara o interactiune intre limfacitele T Si 0 categone de celule denumite celule prezentatoare de antigen (APC). Acestea trebule mai nai so degradeze antigenul printr-un proces denumit ,procesare” (degradare enzimatica controlat> antigenuiui) inainte sa poata exprima pe suprafata lor determinant! antigenici care sa posta fi recunoscuti de catre limfocitele T. In cea ce priveste susceptibiitatea la degradarea enzimatica, pe de 0 parte, substanta trebuie sa fie suficient de stabila pentru a ajunge la situsul de interactiune ¢u limfoottul (T sau B); pe de alta parte, ‘substanta trebule sa fie susceptibila a degradarea enzimatica partiala care are loc in timpul procesari Moleculele care nu sunt biodegradabile (de ex. particule de polistiren, azbest) nu sunt imunogenice. Astfel de antigene se pot constitut in stimuli persistenti, care sa conduca la reactil cronice. Peptidele compuse din D-aminoacizi, care sunt rezistente la degradarea enzimatica, nu sunt imunogenice, in timp ce izomerit L sunt susceptibili la degradare si, ca urmare, imunogenic: Carbohidrati nu sunt procesati si nu sunt prezentati, in consecinta, nu pot activa Ly T (dar pot activa ye). In general, macromoleculele mari, insolubile, sunt mai imunogenice decat moleculele mici, solubile, tocmai pentru ca pot fii mai usor fagocitate si procesate. Cross-linking-ul chimic intermolecular, inducerea agregarii prin incalzire sau atasarea la matric! insolubile sunt utilizate in mod curent pentrd Ccresterea insolubilitati macromoleculelor, faciitandu-se fagacitoza si cresterea imunogenicitat II, Factor care depind de organism Chiar daca o molecula indeplineste cu brio toate cerintele pentru a fi un bun imunogen, capacitatea de 2 induce un RI va depinde de o serie de proprietati ale sistemului biologic pe care Ag-Ui il intaineste. 1. Varsta si maturitatea functionala a SI. Varstele extreme influenteaza desfasurarea RI. La varste avansate, predomina 0 anumita componenta de supresie a sistemului. In perioads neonatala, sistemul imun adaptativ este incomplet dezvoltat. De acest aspect se tine cont atuncl cand este stablit orarul administranii diferitelor vaccinuri 2. Conditiifiziologice sau patologice ale organismulul = Sarcina este 0 situatie fizioiogica particulara, mentinerea fatulul - un organism strain, dar care nu trebuie rejetat ~ se realizeaza printr-un proces care este initia la nivelul interfetei materno-fetale, dor are, in mod remarcabil, va induce instalarea unel tolerante sistemice, @ carei durata va fi lmitata strict la perioada de sarcina ~ Situatit patologice: Imunodeficiente congenitale care afecteaza imunitatea specifica (LyT si/sau LyB), dar Si pe cea nespectica, sau afecteaza capacitatea de procesare si prezentare a Ag-ulul Imunodeficiente dobandite, adesea consecinta a altor afectiuni, cum ar fi eoplaziile sau tratamentele imunosupresoare ~ afectare globala a sistemulul imun. > Genotipul individual: infiuenteaza tipul de RI, gradul (intensitatea) raspunsului si chiar aparitia sau ‘nw 2 raspunsului. Controtul genetic al responsivitati imune este in cea mal mare parte sub influenta unor gene care se ‘gasesc in cadrul unui grup genic numit .complex major de histocompatibiitate - MHC". Experimental 5-2 demonstrat ca 2 linii diferite de soareci inbred raspundeau foarte diferit fata de un polipeptid imunogen sintetic. Una producea o cantitate foarte mare de anticorpi, lar cealalta o cantitate foarte 12 mica de anticorpi (Ac). Cand cele doua linii de soareci au fost incrucisate, generatia Fl a demonstrat tn nivel intermediar de raspuns. Raspunsul Imun este de asemenea influentat de genele care codeaza specifcitatea receptonior LyB si [yt (daca un individ nu poseda o anumita particulara clona de limfocite, purtand exact acel receptor sspectfic pentry antigenul respectiv, RI nu va avea loc). La aceasta se mai adauga genele care codeaza pentru diferte proteine ale mecanismelor imune regiatoare. Variabiltatea genetica a tuturor acestor gene afecteaza imunogenicitatea unel anumite macromolecule in diterite organisme. IIE. Conditii care depind de calea de administrare a Ag-ului si doza administrata Calea de administrare, In general, se afirma ca orice cale de administrare care tinde sa sunteze celulele prezentatoare de antigen nu este recomandata pentru imunizare. Imunogeni experimentali sunt, in cele mai multe cazuni, administrati parenteral (para = alaturi, enteric = intestinal), adica orice alta cale de administrare decat cea orala (Der 08): 1M, 1.du, $6.» lip. -+ cele mai comune. Administrarea antigenuiui pe cale s.c sau i,m, este optima pentru substantele solubile; injectarea |p. ‘este utlizata pentru imunogene celulare de tipul ertrocitelor sau @ vaccinurlor bacteriene. Caled iv este de cele mai multe on evitata Calea de administrare influenteaza in mod decisiv care organe imune si care populatl celulare vor fi ampifcate in raspuns. Antgenul administrat iv. va fitransportat intai la spline, in timp ce antigenul dministrat 5.c. ayunge ita: Ia ganglion limfatic! proximall. Diferentele dintre celviele limfoice care opuleaza aceste argane se vor reflecta in modaktatea de evolutie a RI. Cantitatea administrate, Fiecare imunogen experimental prezinta 0 relate doze-raspurs caracteristica, masurata prin evaluarea RI la doze variate de Aq (si Ia diferite cai de adminsirore) ‘Anumite combinati ale doze! (optime) si a unei anumite cai de administrare vor induce un RI ‘m=i3! la anumite organisme. 6 doze insufcienta de antigen nu va putea stimula un RI deoarece nu va putea activa ur "ul suficient de limfocite sau pentru c@ 0 astfel de doza va face ca limfocitele sa devina non rs AAcest ultim fenomen se numeste toleranta (lipsa a RI, dar caracterizata prin spectfcitate st + atribulte RI). LB polul opus, 0 doze de antigen excesiv de mare nu va induce, de asemenea, un Ki c limfovitele intrand intr-o stare ne-responsiva, Astfel, 0,5 mg de polizaharid pneumococic (5 < fnu va induce ectivarea imfoottelor de soarece, in timp ce o doza de 1 000 x mai mice (25.0 vs induce un RI umoral In afara de nevoia de 8 administra o doza de antigen peste prag (doza imunogena), deznoxinna%ts\

    You might also like