Bronchodilators

Bronchodilators are medications that increase FEV1 and/or change other spirometric variables.
Bronchodilator medications in COPD are most often given on a regular basis to prevent or
reduce symptoms.
Toxicity is also dose-related (Table 3.3).
Use of short acting bronchodilators on a regular basis is not generally recommended.
Beta2-agonists
The principal action of beta2-agonists is to relax airway smooth muscle by stimulating beta2-
adrenergic receptors, which increases cyclic AMP and produces functional antagonism to
bronchoconstriction.
There are short-acting (SABA) and long-acting (LABA) beta2-agonists.
Formoterol and salmeterol are twice-daily LABAs that significantly improve FEV1 and lung
volumes, dyspnea, health status, exacerbation rate and number of hospitalizations, 43 but
have no effect on mortality or rate of decline of lung function.
Indacaterol is a once daily LABA that improves breathlessness,44,45 health status45 and
exacerbation rate.45
Oladaterol and vilanterol are additional once daily LABAs that improve lung function and
symptoms.46,47
Adverse effects. Stimulation of beta2-adrenergic receptors can produce resting sinus
tachycardia and has the potential to precipitate cardiac rhythm disturbances in susceptible
patients. Exaggerated somatic tremor is troublesome in some older patients treated with
higher doses of beta2-agonists, regardless of route of administration.
Antimuscarinic drugs
Antimuscarinic drugs block the bronchoconstrictor effects of acetylcholine on M3 muscarinic
receptors expressed in airway smooth muscle.48

Short-acting antimuscarinics (SAMAs), namely ipratropium and oxitropium and long-acting

antimuscarinic antagonists (LAMAs), such as tiotropium, aclidinium, glycopyrronium
bromide and umeclidinium act on the receptors in different ways.48
A systematic review of RCTs found that ipratropium alone provided small benefits over
short-acting beta2-agonist in terms of lung function, health status and requirement for oral
steroids.49
Clinical trials have shown a greater effect on exacerbation rates for LAMA treatment
(tiotropium) versus LABA treatment.50,51
Adverse effects. Inhaled anticholinergic drugs are poorly absorbed which limits the
troublesome systemic effects observed with atropine.48,52 Extensive use of this class of
agents in a wide range of doses and clinical settings has shown them to be very safe. The
main side effect is dryness of mouth.53,54
Methylxanthines
Controversy remains about the exact effects of xanthine derivatives.
Theophylline, the most commonly used methylxanthine, is metabolized by cytochrome P450
mixed function oxidases. Clearance of the drug declines with age.
There is evidence for a modest bronchodilator effect compared with placebo in stable
COPD.55
Addition of theophylline to salmeterol produces a greater improvement in FEV1 and
breathlessness than salmeterol alone.56,57
There is limited and contradictory evidence regarding the effect of low-dose theophylline on
exacerbation rates.58,59
Adverse effects. Toxicity is dose-related, which is a particular problem with xanthine
derivatives because their therapeutic ratio is small and most of the benefit occurs only when
near-toxic doses are given.55,60
Combination bronchodilator therapy
Combining bronchodilators with different mechanisms and durations of action may increase
the degree of bronchodilation with a lower risk of side-effects compared to increasing the
dose of a single bronchodilator.61
Combinations of SABAs and SAMAs are superior compared to either medication alone in
improving FEV1 and symptoms.62
Treatment with formoterol and tiotropium in separate inhalers has a bigger impact on FEV1
than either component alone.63
There are numerous combinations of a LABA and LAMA in a single inhaler available (Table
3.3).
A lower dose, twice daily regimen for a LABA/LAMA has also been shown to improve
symptoms and health status in COPD patients64 (Table 3.4).

Anti-inflammatory agents
To date, exacerbations (e.g., exacerbation rate, patients with at least one exacerbation,
time-to-first exacerbation) represent the main clinically relevant end-point used for efficacy
assessment of drugs with anti-inflammatory effects (Table 3.5).
Inhaled corticosteroids (ICS)
ICS in combination with long-acting bronchodilator therapy. In patients with
moderate to very severe COPD and exacerbations, an ICS combined with a LABA is more
effective than either component alone in improving lung function, health status and
reducing exacerbations.65,66
Adverse effects. There is high quality evidence from randomized controlled trials (RCTs) that
ICS use is associated with higher prevalence of oral candidiasis, hoarse voice, skin bruising
and pneumonia.67
Withdrawal of ICS. Results from withdrawal studies provide equivocal results regarding
consequences of withdrawal on lung function, symptoms and exacerbations.68-72 Differences
between studies may relate to differences in methodology, including the use of background
long-acting bronchodilator medication(s) which may minimize any effect of ICS withdrawal.

Triple inhaled therapy

o The step up in inhaled treatment to LABA plus LAMA plus ICS (triple therapy) can
occur by various approaches.73
o This may improve lung function and patient reported outcomes.74-77
o Adding a LAMA to existing LABA/ICS improves lung function and patient reported
outcomes, in particular exacerbation risk.75,78-80
o A RCT did not demonstrate any benefit of adding ICS to LABA plus LAMA on
exacerbations.81
o Altogether, more evidence is needed to draw conclusions on the benefits of triple
therapy LABA/LAMA/ICS compared to LABA/LAMA.
Oral glucocorticoids
o Oral glucocorticoids have numerous side effects, including steroid myopathy82 which
can contribute to muscle weakness, decreased functionality, and respiratory failure
in subjects with very severe COPD.
o While oral glucocorticoids play a role in the acute management of exacerbations,
they have no role in the chronic daily treatment in COPD because of a lack of benefit
balanced against a high rate of systemic complications.
Phosphodiesterase-4 (PDE4) inhibitors
o Roflumilast reduces moderate and severe exacerbations treated with systemic
corticosteroids in patients with chronic bronchitis, severe to very severe COPD, and
a history of exacerbations.83
o Adverse effects. PDE4 inhibitors have more adverse effects than inhaled

medications for COPD.84 The most frequent are nausea, reduced appetite, weight
loss, abdominal pain, diarrhea, sleep disturbance, and headache.
Antibiotics
o More recent studies have shown that regular use of macrolide antibiotics may
reduce exacerbation rate.85,86
Mucolytic (mucokinetics, mucoregulators) and antioxidant agents (NAC, carbocysteine)
o In COPD patients not receiving inhaled corticosteroids, regular treatment with
mucolytics such as carbocysteine and N-acetylcysteine may reduce exacerbations
and modestly improve health status.87,88
Issues related to inhaled delivery
Determinants of poor inhaler technique in asthma and COPD patients include: older age,
use of multiple devices, and lack of previous education on inhaler technique.89
The main errors in delivery device use relate to problems with inhalation rate, inhalation
duration, coordination, dose preparation, exhalation maneuver prior to inhalation and
breath-holding following dose inhalation (Table 3.6)

Bronkodilator

Bronkodilator adalah obat yang meningkatkan FEV1 dan / atau mengubah variabel spirometri lainnya.

• Obat-obat ronchodilator di PPOK paling sering diberikan secara teratur untuk mencegah atau

mengurangi gejala.

• Toksisitas juga berhubungan dengan dosis (Tabel 3.3).

• Penggunaan bronkodilator kerja singkat secara teratur umumnya tidak dianjurkan.

Beta2-agonis

• Tindakan utama beta2-agonists adalah melemaskan otot polos saluran udara dengan merangsang
beta2-

reseptor adrenergik, yang meningkatkan AMP siklik dan menghasilkan antagonisme fungsional
bronkokonstriksi.

• Ada short-acting (SABA) dan long-acting (LABA) beta2-agonists.

• Formoterol dan salmeterol adalah LABA dua kali sehari yang secara signifikan meningkatkan FEV1
dan paru-paru

volume, dyspnea, status kesehatan, tingkat eksaserbasi dan jumlah rawat inap, 43 tetapi

tidak berpengaruh pada mortalitas atau tingkat penurunan fungsi paru-paru.

• Indacaterol adalah LABA sekali sehari yang meningkatkan sesak napas, 44,45 status kesehatan45 dan

tingkat eksaserbasi .45

• Oladaterol dan vilanterol adalah tambahan sekali sehari LABA yang meningkatkan fungsi paru-paru
dan

gejala.46,47

• Efek samping. Stimulasi reseptor beta2-adrenergik dapat menghasilkan sinus istirahat

takikardia dan memiliki potensi untuk memicu gangguan irama jantung pada yang rentan

pasien. Tremor somatik yang berlebihan menyusahkan pada beberapa pasien yang lebih tua diobati
dengan

dosis lebih tinggi dari beta2-agonis, terlepas dari rute pemberian.

Obat antimuskarinik

• Obat antimuskarinik memblokir efek bronkokonstriktor asetilkolin pada muskarinik M3

reseptor yang diekspresikan dalam otot polos saluran napas.48

Antimuskarinosis short-acting (SAMAs), yaitu ipratropium dan oxitropium dan long-acting

antimuskarinik antagonis (LAMAs), seperti tiotropium, aclidinium, glycopyrronium

bromide dan umeclidinium bekerja pada reseptor dengan cara yang berbeda.48

• Sebuah tinjauan sistematis RCT menemukan bahwa ipratropium sendiri memberikan manfaat kecil

short-acting beta2-agonist dalam hal fungsi paru-paru, status kesehatan dan persyaratan untuk oral

steroid.49

• Penelitian klinis telah menunjukkan efek yang lebih besar pada tingkat eksaserbasi untuk perawatan
LAMA
(tiotropium) dibandingkan pengobatan LABA.50,51

• Efek samping. Obat antikolinergik inhalasi diserap dengan buruk yang membatasi

efek sistemik yang mengganggu diamati dengan atropin.48,52 Penggunaan luas kelas ini

agen dalam berbagai dosis dan pengaturan klinis telah menunjukkan mereka sangat aman. Itu

efek samping utama adalah kekeringan mulut.53,54

Methylxanthines

• Kontroversi tetap tentang efek pasti dari turunan xanthine.

• Theophylline, methylxanthine yang paling umum digunakan, dimetabolisme oleh sitokrom P450

fungsi oksidasi campuran. Pembersihan obat menurun seiring bertambahnya usia.

• Ada bukti efek bronkodilator sederhana dibandingkan dengan plasebo dalam keadaan stabil

COPD.55

• Adisi teofilin ke salmeterol menghasilkan peningkatan yang lebih besar pada FEV1 dan

sesak napas daripada salmeterol saja.56,57

• Ada bukti terbatas dan bertentangan mengenai efek teofilin dosis rendah

tingkat eksaserbasi.58,59

• Efek samping. Toksisitas terkait dengan dosis, yang merupakan masalah khusus dengan xanthine

derivatif karena rasio terapeutik mereka kecil dan sebagian besar manfaatnya hanya terjadi ketika

dosis yang hampir beracun diberikan.55,60

Terapi kombinasi bronkodilator

• Menggabungkan bronkodilator dengan mekanisme dan durasi aksi yang berbeda dapat meningkat

tingkat bronkodilatasi dengan risiko efek samping yang lebih rendah dibandingkan dengan peningkatan

dosis bronkodilator tunggal.61

• Kombinasi SABA dan SAMA lebih unggul dibandingkan dengan obat lain di

meningkatkan FEV1 dan gejala.62

• Pengobatan dengan formoterol dan tiotropium pada inhaler terpisah memiliki dampak yang lebih
besar pada FEV1
dari kedua komponen saja.63

• Ada banyak kombinasi LABA dan LAMA dalam satu inhaler yang tersedia (Tabel

3.3).

• Dosis yang lebih rendah, rejimen dua kali sehari untuk LABA / LAMA juga telah terbukti membaik

gejala dan status kesehatan pada pasien PPOK64 (Tabel 3.4).

Agen anti-inflamasi

• Untuk tanggal, eksaserbasi (mis., Tingkat eksaserbasi, pasien dengan setidaknya satu eksaserbasi,

eksaserbasi waktu-ke-pertama) merupakan titik akhir utama yang relevan secara klinis yang digunakan
untuk keberhasilan

penilaian obat dengan efek anti-inflamasi (Tabel 3.5).

Kortikosteroid inhalasi (ICS)

• IK dalam kombinasi dengan terapi bronkodilator kerja panjang. Pada pasien dengan

sedang hingga sangat berat COPD dan eksaserbasi, ICS yang dikombinasikan dengan LABA lebih

efektif daripada hanya komponen saja dalam meningkatkan fungsi paru-paru, status kesehatan dan

mengurangi eksaserbasi.65,66

• Efek samping. Ada bukti kualitas tinggi dari uji coba terkontrol secara acak (RCT) itu

Penggunaan ICS dikaitkan dengan prevalensi candidiasis oral, suara serak, kulit memar yang lebih tinggi

dan pneumonia.67

• Withdrawal ICS. Hasil dari studi penarikan memberikan hasil samar-samar tentang

konsekuensi penarikan pada fungsi paru-paru, gejala dan eksaserbasi.68-72 Perbedaan

antara studi mungkin berhubungan dengan di

fferensi dalam metodologi, termasuk penggunaan obat bronchodilator yang bekerja dalam jangka
panjang yang dapat meminimalkan efek penarikan ICS. Mengandung terapi inhalasi. Langkah
peningkatan pengobatan inhalasi ke LABA plus LAMA plus ICS (terapi tiga) dapat terjadi dengan berbagai
pendekatan. .73o Hal ini dapat meningkatkan fungsi paru dan pasien melaporkan hasil.74-77o
Menambahkan LAMA ke LABA / ICS yang ada meningkatkan fungsi paru-paru dan pasien melaporkan
pendapatan, khususnya risiko eksaserbasi.75,78-80o RCT tidak menunjukkan manfaat apa pun dari
penambahan ICS. untuk LABA ditambah onexacerbations LAMA.81o Secara keseluruhan, lebih banyak
bukti diperlukan untuk menarik kesimpulan tentang manfaat tripletherapy LABA / LAMA / ICS
dibandingkan dengan LABA / LAMA. • Oral glukokortikoidso Glukokortikoid oral memiliki banyak efek
samping, termasuk miopati steroid yang dapat berkontribusi pada otot. kelemahan, penurunan fungsi,
dan kegagalan pernafasan pada subjek dengan COPD yang sangat berat. Sedangkan glukokortikoid oral
memainkan peran dalam manajemen akut cerbations, mereka tidak memiliki peran dalam pengobatan
sehari-hari kronis di PPOK karena kurangnya manfaat yang seimbang terhadap tingkat tinggi komplikasi
sistemik. • Phosphodiesterase-4 (PDE4) inhibitorso Roflumilast mengurangi eksaserbasi sedang dan
berat yang diterapi dengan systemiccorticosteroids pada pasien dengan bronkitis kronis. , PPD berat
hingga sangat berat, dan riwayat eksaserbasi.83o Efek merugikan. Inhibitor PDE4 memiliki lebih banyak
efek samping daripada inhalasimedikasi untuk PPOK.84 Yang paling sering adalah mual, nafsu makan
berkurang, penurunan berat badan, sakit perut, diare, gangguan tidur, dan sakit kepala. Antibiotikso
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa penggunaan antibiotik makrolida secara teratur dapat
mengurangi eksaserbasi. rate.85,86 • Mololytic (mucokinetics, mucoregulators) dan agen antioksidan
(NAC, carbocysteine) o Pada pasien COPD yang tidak menerima kortikosteroid inhalasi, pengobatan
reguler dengan mukolitik seperti carbocysteine dan N-acetylcysteine dapat mengurangi eksaserbasi dan
sedikit meningkatkan status kesehatan.87, 88Isi yang berkaitan dengan pengiriman yang dihirup •
Penetapan teknik inhaler yang buruk pada pasien asma dan PPOK meliputi: usia yang lebih tua,
penggunaan beberapa perangkat, dan kurangnya pendidikan sebelumnya tentang teknik inhaler.89 •
Kesalahan utama dalam penggunaan perangkat pengiriman berhubungan dengan masalah dengan
tingkat inhalasi, inhalasi-pengeringan, koordinasi, persiapan dosis, manuver pernafasan sebelum inhalasi
danbesar h-memegang inhalasi dosis berikut (Tabel 3.6)