BAB VI ~<
UJI KLINIS
DR. Rachmadi Saiman., dr., SpOG
ef
Pendahuluan
ji Klinis merupakan studi atau penelitian eksperimental terencana yang
dilakukan pada manusia. Pada uji Klinis peneliti memberikan perlakuan
atau intervensi pada subyek penelitian yang menerima pengobatan dan yang
tidak menerima pengobatan tertentu, kemudian efek perlakuan tersebut diukur dan
dianalisis.
Bila dibandingkan dengan studi observasional, uji Klinis mempunyai kapasitas
yang lebih tinggi dalam menerangkan hubungan sebab akibat. Dalam rancangan ini
pula, variabel perancu dapat dikontrol dengan baik.Uji klinis pada dasarnya merupakan
suatu rangkaian proses pengembangan pengobatan baru; sering dilaksanakan untuk
membandingkan satu jenis pengobatan lainnya,
Biasanya jenis obat ataupun cara pengobatan yang akan diuji diharapkan
memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan pengobatan yang telah ada.
Dalam arti kata luas, pengobatan dapat bersifat medika mentosa, perasat bedah, terapi
psikologis , diet, akupuntur, pendidikan atau intervensi kesehatan masyarakat dan
lain-lain.
JENIS UJI KLINIS
Uji klinis dibagi dalam 2 tahapan, yaitu :
METODOLOGI PENELITIAN BIOMEDIS | 85Tahapan 1
Pada tahapan ini dilakukan penelitian laboratorium, yang disebut juga sebagai
uji pre-klinis, dikerjakan in vitro dengan menggunakan binatang percobaan. Tujuan
penelitian tahapan 1 ini adalah untuk mengumpulkan informasi farmakologi dan
toksikologi dalam rangka untuk mempersiapkan penelitian selanjutnya yakni dengan
menggunakan manusia sebagai subyek penelitian.
Tahapan 2
Pada uji klinis tahapan 2, digunakan manusia sebagai subyek penelitian. Tahapan
ini berdasarkan tujuannya dapat dibagi menjadi 4 fase, yaitu :
+ Fase I: bertujuan untuk meneliti keamanan serta toleransi pengobatan, dengan
mengikutsertakan 20-100 orang subyek penelitian.
* Fase II: bertujuan untuk menilai sistem atau dosis pengobatan yang paling efektif,
biasanya dilaksanakan dengan mengikutsertakan sebanyak 100-200 subyek
penelitian,
* Fase Ill: bertujuan untuk mengevaluasi obat atau cara pengobatan baru
dibandingkan dengan pengobatan yang telah ada (pengobatan standar). Uji klinis
yang banyak dilakukan termasuk dalam fase ini.
+ Fase IV: bertujuan untuk mengevaluasi obat baru yang telah digunakan di
masyarakat dalam jangka waktu yang relatif lama (5 tahun atau lebih). Fase
ini penting karena terdapat kemungkinan efek samping obat timbul setelah
lebih banyak pemakai. Fase ini disebut juga sebagai uji klinis pascapasar (post
marketing).
DESAIN UJI KLINIS
Pada uji Kklinis dilakukan uji untuk mengetahui hubungan sebab akibat antara
variabel bebas (prediktor) dengan variabel tergantung (efek) dalam periode waktu
tertentu. Hasil uji klinis ditentukan berdasarkan atas perbedaan efek yang, terjadi
pada kelompok perlakuan dengan pada kelompok kontrol. Efek yang dinilai dapat
merupakan kematian, kejadian klinis, ataupun hasil laboratorium, dan dapat berskala
nominal, ordinal, ataupun numerik.
86 | METODOLOGI PENELITIAN BIOMEDISDi antara banyak jenis desain uji klinis, yang banyak digunakan adalah desain
paralel dan desain menyilang.
Desain paralel dengan 2 kelompok, subjek yang memenuhi kriteria penelitian
dilakukan randomisasi. Kelompok perlakuan diberi obat yang diteliti, kelompok kontrol
diberi obat standar. Efek yang terjadi dibandingkan,
Uji Klinis tersamar ganda dianggap sebagai baku emas untuk menguji pengobatan
baru. Dalam desain ini telah tercakup alokasi random serta pelaksanaan penelitian yang
memungkinkan pasien serta peneliti tidak mengetahui jenis obat yang diberikan.
Kelompok
Perlakuan
Subyek
Penelitian
Kelompok.
Kontrol
Desain menyilang (cross-over), subyek yang terpilih dilakukan randomisasi
(R) . Kelompok A diberikan obat yang diteliti, dan kelompok B menjadi kontrol. Setelah
waktu yang ditentukan, perlakuan dihentikan selama beberapa waktu (periode wash
out), dikemudian dilakukan silang. Subyek pada _kelompok A menjadi kelompok
perlakuan (A’), sedangkan kelompok B menjadi kelompok kontrol (B’). Efek pengobatan
dibandingkan.
Efek?
Efek?
Efek? Efek?
PERLAKUAN | Wash out | PERLAKUAN
BAB VI- Uji KLINIS. | 87LANGKAH-LANGKAH PELAKSANAAN UJI KLINIS
Terdapat 8 langkah dalam uji klinis, yaitu:
Merumuskan pertanyaan penelitian dan hipotesis.
Menentukan desain uji klinis yang sesuai
Menetapkan subyek penelitian.
Mengukur variabel data dasar
Melakukan randomisasi
Melaksanakan perlakuan
Mengukur variabel efek
PNaAuUPR ORE
Menganalisa data,
1. Menetapkan Pertanyaan Penelitian dan Hipotesis.
Menuangkan desain uji klinis yang samar-samar menjadi rencana kegiatan yang
nyata tidak mudah, bahkan sangat kompleks. Konsep awal yang berisi_ skema
umum, memerlukan penjabaran lebih spesifik. Rumusan masalah serta hipotesis
yang sesuai harus dituliskan, dengan memperlihatkan hubungan antar variabel
yang diteliti
2. Menetukan Desain
Berdasarkan hipotesis yang dibangun dari pertanyaan penelitian, maka dapat
ditetapkan jenis desain yang akan dipergunakan, apakah akan dipakai desain
paralel atau desain menyilang, ataukah dengan desain lain yang kompleks.
Menetapkan Subyek Penelitian.
a. Menetapkan Populasi Terjangkau.
Populasi terjangkau adalah bagian dari populasi target yang merupakan
sumber subjek yang akan diteliti. Karakteristik subjek harus sesuai dengan
pertanyaan penelitian dan efek yang akan diamati.
b. Menentukan Kriteria Penelitian. (Eligable Criteria).
Kriteria_penelitian membatasi_ karakteritsik populasi terjangkau yang
memenuhi persyaratan untuk uji klinik. Kriteria ini penting untuk menyusun
desain penelitian, penelitian subjek dan untuk generalisasi ke dalam
populasi.
88 | METODOLOGI PENELITIAN BIOMEDISc. Menetapkan Besar Sampel
Suatu hal yang sangat penting dalam uji Klinis adalah menentukan besar
sampel; di satu sisi sampel harus cukup besar untuk mewakili populasi
terjangkau, tetapi di sisi lain harus sesuai dengan dana dan waktu yang
tersedia.
Pada umumnya variabel yang diteliti dalam ujikklinis adalah variabel nominal
(misalnya proporsi kesembuhan) atau numerik (misalnya penurunan tekanan
darah). Keduanya penting diperhatikan dalam penetapan besar sampel.
Melakukan Pengukuran Variabel Data Dasar
Sebelum dilakukan randomisasi, perlu dicatat data identitas pasien, demografis,
Klinis dan laboratorium yang relevan dengan pertanyaan penelitian. Juga data
Klinis, meliputi_ umur, jenis kelamin. Diagnosis dan data lain yang relevan dengan
prognosis. Setelah dilakukan randomisasi, dilakukan pengukuran sesuai dengan
prinsip-prinsip pengukuran variabel.
Melakukan Randomisasi
Aspek terpenting di dalam uji klinis, adalah randomisasi. Yang dimaksud
randomisasi (bedakan dengan pemilihan subyek secara random) adalah alokasi
acak (random alocation ), untuk menentukan subjek penelitian mana yang akan
mendapat perlakuan dan mana yang menjadi kontrol, karena apabila dilakukan
dengan baik dan jumlah subyeknya cukup, semua variabel pada kedua kelompok
akan sebanding, hingga bila ada perbedaan efek, perbedaan tersebut disebabkan
perlakuan, dan bukan oleh faktor lain.
Tujuan utama randomisasi adalah untuk mengurangi bias seleksi dan perancu
(confounding), yakni dengan terbaginya variabel-variabel yang tidak diteliti secara
seimbang pada kelompok yang ada. Proses randomisasi yang dilakukan dengan
baik, apabila melibatkan cukup banyak pasien, biasanya akan menghasilkan
kelompok-kelompok dengan variabel-variabel yang sebanding, termasuk variabel
perancu, baik yang sudah diketahui maupun yang tidak diketahui. Dengan
demikian maka apabila terdapat perbedaan hasil terapi, perbedaan tersebut
semata-mata disebabkan oleh karena perbedaan perlakuan, dan bukan karena
perbedaan karakteristik subyek pada kedua kelompok.
BAB VI- Uji KLINIS | 89Dijumpai pelbagai jenis cara randomisasi; yaitu randomisasi sederhana,
randomisasi blok, dan randomisasi dalam strata. Para peneliti lebih menganjurkan
penggunaan tabel random,
Randomisasi sederhana
Cara yang terbaik adalah dengan tabel angka random, karena tabel ini
mudah diperoleh di mana-mana. Randomisasi dengan program komputer
juga memberikan hasil yang baik; randomisasi dengan program komputer
ini sering disebut sebagai pseudorandomisasi, karena ia disusun bukan
berdasarkan proses random, namun memberi hasil yang nilainya sama
dengan yang diperoleh dengan proses random.
Randomisasi Blok
Untuk menghindari ketidakseimbangan, dapat dilakukan cara randomisiasi
blok. Cara ini bertujuan untuk membuat setiap kelompok mempunyai jumlah
subyek yang sebanding pada satu saat. Bila kita mempunyai 400 subyek,
dengan cara randomisasi sederhana diharapkan pada akhir randomisasi akan
terdapat jumlah subyek yang seimbang pada kedua kelompok, katakanlah
pada kelompok terapi 406 orang, pada kelompok kontrol 394 orang. Namun
bila ingin dilakukan analisis interim (analisis sebelum penelitian berakhir),
misalnya pada % jumlah subyek (100 orang) telah diteliti, mungkin pada
kelompok terapi_terdapat 42 orang dan pada kelompok kontrol 58 orang,
keadaan yang tidak seimbang.
Randomisasi Dalam Strata (Stratified Randomization)
Bila pada ujiklinis terdapat faktor prognosis penting yangakanmempengaruhi
hasil_penelitian, maka perlu dilakukan stratifikasi prognosis. Hal ini
dimaksudkan agar diperoleh sub kelompok (strata) yang lebih homogen.
Randomisasi dilakukan pada setiap strata secara terpisah, kemudian subyek
yang terpilih digabungkan kembali dalam kelompok yang sesuai.
6. Melaksanakan Perlakuan
Ketersamaran (masking) untuk menghindari kerancuan apabila substansi
penelian menyangkut masalah penglihatan atau visus. Ketersamaran bertujuan untuk
menghindarkan bias, baik yang berasal dari peneliti, subyek, ataupun evaluator
90 | METODOLOGI PENELITIAN BIOMEDISpenelitian. Oleh karena bias dapat terjadi di berbagai bagian uji klinis, maka ketersamaran
juga harus diupayakan pada pelbagai bagian uji klinis, seperti pada saat randomisasi,
alokasi subyek, pelaksanaan uji klinis, pengukuran, dan evaluasi hasil.
Salah satu teknik ketersamaran yang banyak dipakai dalam fase intervensi, baik
pada desain paralel ataupun desain menyilang, adalah penggunaan plasebo, yang
diberikan kepada kelompok kontrol. Apabila dipergunakan plasebo maka perlu
diperhatikan hal-hal di bawah ini:
a. _Plasebo dapat dipergunakan apabila belum ada pengobatan untuk penyakit yang,
diteliti.
b. Plasebo lebih aman dipergunakan untuk penyakit yang tidak berat. Pada penyakit
berat, lebih-lebih bila sudah terdapat indikasi sebelumnya bahwa obat yang diteliti
bermanfaat, penggunaan plasebo harus dipertanyakan.
Maksud penggunaan plasebo adalah untuk mengurangi atau menyingkirkan bias,
baik dari sisi peneliti maupun dari sisi subyek penelitian.
Jenis Ketersamaran adalah sebagai berikut:
Pada uji Klinis terbuka (Open Trial) baik peneliti maupun subyek mengetahui
pengobatan yang diberikan.
Tersamar Tunggal (Single mask). Pada desain ini subyek tidak tahu pengobatan
yang diberikan, sedangkan peneliti mengetahuinya.
Tersamar Ganda (Double mask). Pada desain ini baik peneliti maupun subyek
tidak mengetahui pengobatan yang diberkan.
Triple Mask, Pada desain ini baik subyek, peneliti, maupun evaluator tidak tahu
obat apa yang diberikan.
7. Mengukur Variabel Efek.
Variabel tergantung (efek) yang akan diukur harus sudah direncanakan sejak awal.
Sesuai dengan skala variabel, maka variabel yang dinilai dapat berskala nominal,
ordinal, atau numerik.
BAB VI- Uji KLINIS | 918 Menganalisis Data
Dalam analisis, harus diperhatikan uji klinis tersebut merupakan
a) Uji klinis pragmatik (untuk menilai efektivitas obat dalam tata laksana
pasien), Pada uji klinis pragmatik (dengan efek nominal), setiap subyek yang
telah dirandomisasi harus diikutsertakan dalam analisis dalam kelompok
semula (intention to trent analysis).
b) Uji Klinis ekplanatory (menerangkan, efficasy obat secara farmakologis).
Pada uji klinis explanatory analisis hanya dilakukan pada subyek yang
menyelesaikan penelitian (on treatment analysis); untuk ini desain harus dibuat
ideal sehingga seyogyanya tidak ada subyek yang keluar dari penelitian.
Analisis data uji klinis harus dilaksanakan dengan menggunakan uji statistik
yang sesuai, yang sudah ditulis dalam usulan penelitian. Uji hipotesis yang akan
digunakan harus pula ditetapkan sewaktu merencanakan uji klinis. Hal-hal yang
perlu difikirkan untuk uji klinis hipotesis adalah skala pengukuran, distribusi
sampel, besar sampel, jumlah kelompok, serja jumlah variabel.
Pemantauan Selama Penelitian
Pemantauan kemajuan penelitian penting untuk menilai kelanjutan penelitian.
Hal-hal yang perlu dipantau adalah:
a. Kepatuhan pasien (compliance).
Perlu dipahami, bahwa lebih kurang separuh subyek penelitian cenderung tidak
mematuhi petunjuk penelitian.Banyak faktor yang mempengaruhi kepatuhan
pasien ini, antara lain sifat obat (rasa, frekuensi pemberian, efek samping),
biaya, penjelasan sebelum penelitian, sikap dan cara pendekatan peneliti kepada
subyek, tingkat pendidikan subyek, lokasi klinik dan lain-lain, Untuk mengurangi
ketidakpatuhan, subyek perlu diberi pengertian mengenai tujuan dan cara
penelitian, penjelasan dosis dan cara pemberian obat, dan untuk pasien rawat
inap dapat diawasi oleh perawat khusus.
b. Drop out
Kriteria drop out dan cara mengatasinya harus dijelaskan dalam usulan. Yang
termasuk drop out adalah pasien yang telah masuk dalam randomisasi akan
tetapi oleh suatu sebab tidak melanjutkan pengobatan. Pasien yang menolak atau
92 | METODOLOGI PENELITIAN BIOMEDISmengundurkan diri sebelum dilakukan randomisasi tidak dihitung sebagai drop
out.
c. _ Efek samping
Dalam uji klinis laporan mengenai efek samping obat sangat penting, oleh karena
termasuk hal yang harus dinilai.
d. _ Penyimpangan protokol
Di dalam usulan sebaiknya dikemukakan pula bagaimana cara mengatasi bila
terjadi hal yang menyimpang dari protokol, tanpa harus menunggu sampai hal itu
terjadi.
Pencatatan Data
Walaupun masalah pencatatan data tidak merupakan hal istimewa di dalam uji
Klinis, kualitas formulir pencatatan pasien sangat menentukan kualitas data yang akan
diolah.
Organisasi Uji Klinis
Struktur organisasi uji klinis perlu dibuat, khususnya pada uji klinis multisenter,
sehingga dapat diketahui dengan jelas tugas dan tanggung jawab personil yang turut
dalam penelitian.
Surat Persetujuan Penelitian (Informed Consent).
Surat ini diperlukan sebelum pengobatan dilakukan. Informed consent ini berisi
penjelasan kepada calon subyek mengenai tujuan, untung rugi turut di dalam uji Klinis,
dan apa yang dilakukan bila timbul efek samping.
KEUNTUNGAN DAN KERUGIAN UJI KLINIS
Faktor utama untuk keberhasilan dalam uji Klinis adalah persiapan matang,
sering rumit, dan mahal, dengan kemungkinan peneliti berhadapan dengan masalah
etika. Juga faktor untuk mempertahankan agar pasien yang masuk penelitian dapat
diobservasi sampai selesai. Makin banyak pasien yang keluar dari penelitian, kesahihan
hasil penelitian makin berkurang.
BAB VI- UJI KLINIS | 93Kuntungan Uji Klinis, antara lain:
1. Dengan dilakukannya uji randomisasi maka bias dapat dikontrol secara efektif,
oleh karena faktor confounding akan terbagi secara seimbang.
2. Kriteria inklusi, perlakuan dan outcome telah ditentukan terlebih dahulu.
3. Statistik akan lebih efektif, oleh karena :
- _ jumlah kelompok perlakuan dan kontrol sebanding
- _ kekuatan (power) statistik tinggi.
4. Uji klinis secara teori sangat menguntungkan oleh karena banyak metode statistik
harus berdasarkan pemilihan secara random.
5. _ Kelompok subyek merupakan kelompok sebanding sehingga intervensi dari luar
setelah randomisasi tidak banyak berpengaruh terhadap hasil penelitian selama
intervensi tersebut mengenai kedua kelompok subyek.
Kerugian adalah:
1. Desain dan pelaksanaan uji klinis kompleks dan mahal.
2. Uji klinis mungkin harus dilakukan dengan seleksi tertentu sehingga tidak
representatif terhadap populasi terjangkau atau populasi target.
3. Ujiklinis paling sering dihadapkan kepada masalah etik; misalnya, apakah etis bila
kita memberikan pengobatan kepada kelompok perlakuan namun tidak mengobati
kelompok kontrol?
4. Kadang-kadang uji klinis sangat tidak praktis.
DAFTAR PUSTAKA
Pratiknya A.W, 2000., Dasar-dasar Metodologi Penelitian Kedokteran dan Kesehatan.
Manajemen, PT. Raja Grafindo, Persada, Jakarta 145-163.
Sasroasmoro S., 1995., Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis Bag. IImu Kesehatan Anak,
FKUL, Jakarta, 110-125.
Tjokronegoro A., 1999,, Metodologi Penelitian Bidang Kedokteran Balai Penerbit FKUI,
Jakarta, 58-74,
94 | METODOLOGI PENELITIAN BIOMEDIS.