Thuäúc khaïng sinh

THUỐC KHÁNG SINH

Mục tiêu
Phân loại và liệt kê được sự khác biệt giữa các nhóm kháng sinh
Vận dụng được các yếu tố dược động học, dược lực học và nguyên tắc sử dụng
kháng sinh để ứng dụng hợp lý an toàn trong điều trị.

I.ĐẠI CƯƠNG
1. Lịch sử ra đời kháng sinh
Từ hơn 2500 năm, người Trung Quốc đã biết dùng sữa đậu nành lên men để
điều trị bệnh Hậu bối (Anthrax) và một số bệnh nhiễm trùng ngoài da.
Đầu thế kỷ 20, Paul Erlich (Đức) đã đề ra thuyết: “Selective toxicity” nghĩa là
tìm những chất hóa học chỉ diệt được vi trùng mà không gây hại cho cơ thể bệnh nhân,
người ta gọi những chất này là “magic bullets”. Erlich đã tìm ra Arsphenamine điều trị
bệnh giang mai và mở đầu cho kỷ nguyên hóa trị liệu (chemotherapy).
Năm 1877 Pasteur ( Pháp ) có nhận xét rằng: Trực khuẩn bệnh than không thể
phát triển được khi có sự hiện diện của trực khuẩn Subtilis.
Năm 1928 khi nuôi cấy Staphylococus aureus, Flemming (Anh) đã chiết xuất
được chất kháng sinh đầu tiên là Penicillin từ nấm Penicillium Notatum Chrysogenum
và được xem như người mở đầu “thời đại kháng sinh”.
Năm 1935 Domagk (Đức) tìm ra chất hóa học có tính kháng sinh gọi là
Sulfamide để điều trị Streptococcus, Pneumococcus, Meningococcus và trực khuẩn
gram âm.
Với hàng loạt nghiên cứu của Floray và Chain trong gần 10 năm, đến năm
1941 Penicilin tinh khiết mới được sản xuất và chính thức đưa vào sử dụng.
Từ đó các kháng sinh mới lần lượt được xuất hiện: Streptomycin (1944).
Chloramphenicol (1947), Aurenomycin (1948), Neomycin (1949), Terramycin (1950),
Erythromycin (1952).
“ Thời đại kháng sinh “ mới được thực hiện bắt đầu từ năm 1941, 12 năm sau
phát minh của Fleming, khi Penicillin được đưa ra thị trường, loại thuốc kháng sinh
đầu tiên này phát triển rất mạnh: Từ mấy triệu đơn vị sản xuất mấy năm đầu, đến năm
1949, số lượng đưa ra thị trường lên đến 8000 tỷ đơn vị hàng tháng.
Đến năm 1972, 4000 - 5000 kháng sinh mới đã được ra đời, trong đó chỉ có
chừng 50 loại được ứng dụng vào lâm sàng, dưới dạng đơn độc, hoặc phối hợp, trong
gần 300 biệt dược có giá trị trên thị trường.
Cho đến nay tuy đã có nhiều nhóm kháng sinh được đưa vào sử dụng, có hàng
ngàn kháng sinh mới được sản xuất, nhưng các nhà nghiên cứu trên thế giới vẫn còn
chạy đua trong việc tìm tòi và tổng hợp các kháng sinh mới…….
2. Định nghĩa kháng sinh
Năm 1899 Wuillemin đã dùng từ “Antibiose “ để đặt tên cho kháng sinh.

180
 Thuäúc khaïng sinh

Năm 1944, khi kháng sinh đã thực sự ra đời thì Waksman đã định nghĩa:
“Kháng sinh là những chất hóa học xuất xứ từ những sinh thể, với một nồng độ pha
loãng, cũng đủ khả năng ngăn chặn hoặc hủy diệt vi trùng và những sinh thể khác”
Từ sự tiến bộ của việc nghiên cứu kháng sinh, năm 1957 định nghĩa này đã
đượcVelu và Turpin mở rộng như sau:
“Kháng sinh là những chất hóa học, xuất xứ từ những sinh thể, hoặc tổng hợp
bằng phương pháp nhân tạo, có hệ số trị liệu của kháng sinh rất cao, chỉ cần 1 liều rất
nhỏ và chuyên biệt, cũng đủ ngăn chặn một vài diễn tiến trong quá trình sống của một
số vi sinh vật đa bào” và “với liều lớn hơn cũng không gây hại đến sự sống của cơ thể
người sử dụng “( Burkholder )
Với các thầy thuốc lâm sàng , định nghĩa về kháng sinh đơn giản hơn: “ Kháng
sinh là chất tự nhiên (lấy từ vi sinh vật - thường là vi nấm) bán tổng hợp hoặc tổng hợp
có tác dụng chống vi khuẩn “

II. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

1. Nhóm Beta - Lactamine
1.1. Penicilline
1.1.1.Penicilline nhóm G
- Benzyl Penicilline :
* Penicilline G ( Specilline G )
* Penicilline G chậm ( Bipenicilline, Extencilline )
* Procain Penicilline.
- Phenoxyl Penicilline : Penicilline V ( Oracilline )
1.1.2.Penicilline nhóm M
- Oxacilline (Bristopen ) - Methicilline
- Cloxacilline (Cloxypen ) - Nafcilline
- Dicloxacilline (Doclocil )
1.1.3. Penicilline nhóm A
- Aminopenicilline :
* Ampicilline (Totapen ) * Bacampicilline (Penglobe)
* Amoxicilline (Clamoxyl ) * Metampicilline (Suvipen)
* Pivampicilline (Pondocil )
- AmidinoPenicilline :
* Pivmecilinam (Selexid )
- UreidoPenicilline :
* Azlocilline (Securopen ) * Apalcilline (Elumota )
* Mezlocilline (Baypen) * Piperacilline (Piperilline )
- CarboxyPenicilline:
* Carbenicilline (Pyopen) * Pieracilline
* Ticarcilline (Ticarpen)

181
 Thuäúc khaïng sinh

1.2. Cephalosporine
1.2.1.Cephalosporine thế hệ 1 :
- Cefalotine ( Keflin ) - Cefalexine ( Keforal )
- Cefaloridine ( Ceporine ) - Cefadroxil ( Oracefal )
- Cefazoline ( Cefacidal ) - Cefapirine ( Cefalojet )
- Cefadrine ( Eskacef ) - Cefatrizine ( Cefaperos )
- Cefaclor ( Alfatyl )
1.2.2.Cephalosporine thế hệ 2
- Cefamandole ( Kefandol ) - Cefoxitine ( Mefoxin )
- Cefuroxime( Curoxim, Zinnat )
1.2.3.Cephalosporine thế hệ 3
- Cefotaxime ( Claforan ) - Cefotetan ( Apacef )
- Cefoperazone ( Cefobis ) - Cefsulodine ( Pyocetal )
- Cefotiam (Pansporine ) - Ceftazidine ( Fortum )
- Ceftizoxime ( Cefizox) - Ceftriaxone ( Rocephine )
- Cefixine ( Oroken ) - Cefpodoxine ( Cefodox )
- Cefmenoxime ( Cemix ) - Latamoxef ( Moxalactam )
1.3. Những Beta - Lactamine Khác
1.3.1. Monobactame : Aztreonam ( Azactam )
1.3.2. Carbapenem : Imipeneme ( Tienam )
1.4. Loại ức chế beta- lactamase + beta lactamine
- Acid clavulanic + Amoxycilline = Augmentine
- Acid clavulanic + Ticarcilline = Timentin, Claventin
- Tazobactam + Piperacilline = Tazocilline
- Sulbactam + Ampicilline = Unacyne
2. Nhóm Aminoside ( Aminoglycoside )
2.1. Aminoside thiên nhiên :
- Streptomycine - Neomycine
- Gentamycine ( Gentaline ) - Framycetine (Soframycine )
- Kanamycine ( Kamycin ) - Aminosidine
- Paromomycine ( Humatin )
2.2. Aminoside bán tổng hợp :
- Amikacine ( Amiklin ) - Tobramycine ( Nebcine )
- Dibekacine ( Debekacyl ) - Sisomycine ( Sisolline )
- Neltimicine ( Netromicine ) - Spectimomycine ( Trobicine )
3. Nhóm Tetracycline
3.1. Tetracycline thế hệ 1
- Chlortetracycline ( Aureomycine ) - Oxytetracycline ( Terramycine )
- Tetracycline ( Tetracycline, Tetracyne )

182
 Thuäúc khaïng sinh

3.2. Tetracycline thế hệ 2

- Metacycline ( Physiomycine ) - Limecycline ( Tetralysal )
3.3. Tetracycline thế hệ 3
- Doxycycline ( Vibramycine, Doxycline )
- Minocycline ( Mynocine, Mestacyne )
4. Nhóm Polypeptide
- Polymicine B - Colistine ( Colimycine )
5. Nhóm phenicole
- Chloramphenicol ( Tifomycine ) - Thiamphenicol ( Thiophecol )
6. Nhóm Macrolide
6.1. Macrolide thật
6.1.1. Loại Macrolide cổ điển :
- Erythromycine ( Erythrocine, Propiocine )
- Josamycine ( Josacine ) - Oleandomycine
- Spiramycine ( Rovamycine ) - Troleandomycine
6.1.2. Loại Macrolide mới
- Azithromycine - Clarithromycine ( Zaclar )
- Roxithromycine ( Claramid, Rulid )
6.2. Macrolide đồng loại
6.2.1. Steptogramine ( Synergistine )
- Pristinamycine ( Pyostacine ) - Virginiamycine ( Staphylomycine )
6.2.2.Lincosamide :
- Licomycine ( Lincocine ) - Clindamycine ( Dalacine )
7. Nhóm sulfamide
7.1. Sulfamide đơn thuần
- Sulfadiazine ( Adiazin) - Sulfamethizol ( Rufol )
- Sulfasalazine ( Salazopyrine )
7.2. Sulfamide phối hợp
- Sulfamethoxazol + Trimethoprine ( Eusaprim, Bactrim )
- Sulfadiazine + Trimethoprine ( Antrima )
- Sulfadoxine + Pyrimethamine ( Fansidar )
8. Nhóm quinolone
8.1. Quinolone cổ điển ( Quinolone thế hệ 1 )
- Flumequine ( Apurone ) - Acide nalidixique ( Negram )
- Acide Oxolinique ( Urotrate ) - Acide Pipenidique ( Pipram )
- Rosoxacine ( Eracine )
8.2. Fluoro - quinolone (Quinolone thế hệ 2 )
- Norfoxacine ( Norocine ) - Ciprofloxacine ( Ciflox, Ciprobay )
- Ofloxacine ( Oflocet ) - Enoxacine ( Comprecine )

183
 Thuäúc khaïng sinh

- Pefloxacine ( Peflacine ) - Lomefoxacine ( Mexaquine )

9. Nhóm Nitrofuran
9.1. Nitrofuran đường tiết niệu
- Nitrofurantoin ( Furadoin ) - Nifurantel ( Omnes )
9.2. Nitrofuran đường tiêu hóa
- Nifuroxazide ( Ambratrol, Antinal ) - Fuzalolidone ( Furoxane )
10. Nhóm Imidazole
- Metronidazole ( Flagyl ) - Ornidazole ( Tiberal )
- Tinidazole ( Fasigyne )
11. Nhóm glycopeptide
- Vancomycine ( Vancocine ) - Teicoplanie ( Targocid )
12. Nhóm Rifamycine
- Rifamycine ( Rifocine ) - Rifampicine ( Rifadine, Rimactan )
13. Nhóm kháng sinh khác
13.1. Nhóm Acid Fusidic ( Fusidine )
13.2. Nhóm Fosfomycine ( Fosfocine, Veramine, Selamicine ).
13.3. Novobiocine ( Cathomycine )

III. DƯỢC ĐỘNG HỌC THUỐC KHÁNG SINH

1. Nhóm Beta - Lactamine
- Hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa thay đổi tùy theo loại.
Ví dụ: Penicilline G và các Penicilline tác dụng chậm không hấp thu được qua
đường tiêu hóa nên chỉ dùng ở dạng tiêm, ngược lại Penicilline V, Penicilline nhóm A (
Ampicilline, Amoxicilline..) hoặc một số Cephalosporine thì hấp thu tốt qua đường
tiêu hóa.
- Phân phối trong cơ thể đối với các thuốc nhóm Beta lactamine cũng có sự
khác biệt nhau, nhất là trong dịch não tủy.
Ví dụ: Nồng độ trung bình của Penicilline G trong dịch não tủy bằng 1/10 trong
huyết tương, đối với các Cephalosporin thế hệ I và II thì nồng độ thấp hơn (1/ 50
lượng huyết tương ), Cephalosporin thế hệ 3 ( 1 - 15% lượng huyết tương), ngược lại
phân phối vào dịch não tủy lại tốt với Penicillin nhóm A, ví dụ : Ampicilline có nồng
độ trong dịch não tủy bằng 1/4 trong huyết tương nhất là trong trường hợp màng não
bị viêm .
- Thời gian bán hủy của các thuốc trong nhóm này cũng khác biệt nhau.
Ví dụ: Thời gian bán hủy của Penicilline G, Penicilline M khoảng 30 phút, của
Penicilline A khoảng 1 giờ , của Cephalosporin thế hệ thế hệ I, thế hệ II khoảng 2 giờ,
của Cephalosporin thế hệ III khoảng 6 - 8 giờ....
- Các thuốc nhóm Beta Lactamine được đào thải qua đường tiểu dưới dạng hoạt
hóa. Tuy nhiên có một số được bài tiết chủ yếu qua đường mật dưới dạng hoạt động,
ví dụ : Các Penicilline A, các Cephalosporine thế hệ III ( Cefoperazone, Ceftriaxone ).

184
 Thuäúc khaïng sinh

2 . Nhóm Aminoside
- Không hấp thu qua đường uống nên chủ yếu dùng bằng đường tiêm. Hấp thu
nhanh và hoàn toàn sau tiêm.
- Kết hợp với protein huyết tương thấp. Thời gian bán hủy trong huyết tương
khoảng 2 giờ - 2 giờ 30 mà không phụ thuộc vào đường tiêm. Thời gian bán hủy dài
trong các trường hợp : Tuổi già, trẻ sơ sinh, suy thận, có tình trạng mất nước .
- Khả năng phân phối trong cơ thể kém, đặc biệt rất kém trong dịch não tủy.
Thuốc đạt nồng độ cao ở vỏ thận, trong nội dịch và ngoại dịch của tai nên thường gây
độc tính ở tai và thận.
- Thuốc dể qua nhau thai, gây tích lũy trong thai nên gây độc cho cả mẹ và con.
- Thải trừ qua đường tiểu với phần lớn ở dạng còn hoạt tính.
3. Nhóm Tetracycline
- Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, tỷ lệ hấp thu thuốc cũng thay đổi tùy loại. Các
yếu tố làm giảm hấp thu thuốc như : Ăn no ( trừ các tetracyclin thế hệ III ), sữa, các
thuốc kháng acid, hoặc các chế phẩm có sắt.
- Phân phối vào các tổ chức và tế bào rất tốt, nhưng qua màng não kém trừ
tetracyclin thế hệ III ( do dể tan trong lipid nên dể thấm vào dịch não tuỷ ).
- Thuốc qua được nhau thai và đạt nồng độ cao trong sữa mẹ.
- Tỷ lệ gắn protein huyết tương và thời gian bán huỷ của các tetracycline thay
đổi tuỳ loại ( ngắn với các tetracycline thế hệ I, II và dài với tetracycline thế hệ III ).
Đặc biệt thuốc gắn mạnh vào xương, răng ở trẻ em trước khi sinh, trẻ sơ sinh, và trẻ
nhỏ.
- Thuốc được bài tiết qua đường tiểu và qua phân. Với các tetracycline thế hệ III
( Doxycyline, Minoxycline .. ) được bài tiết chủ yếu qua mật, còn các tetracycline thế
hệ I, II thì thải chủ yếu qua thận. Sự bài tiết này gia tăng khi khi thận bị suy .

CÁC YẾU TỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA NHÓM TETRACYCLINE

Hấp thu Gắn Protein T 1/2 Thải ( tiểu ) Ghi chú : lần
(%) H.tương ( % ) ( giờ ) có h.tính ( %) dùng / ngày
1 Tetracycline 60 - 70 20 - 65 6 - 10 60 4 lần / ngày
2. Oxytetracycline 60 - 70 20 - 35 6 - 10 40 - 70 4 lần / ngày
3. Demeclocycline 70 - 80 40 - 80 10 - 16 40 - 50 2 lần / ngày
4. Metacycline 70 - 80 80 - 90 10 - 16 40 - 50 2 lần / ngày
5. Minocycline 90 - 100 55 - 75 14 - 25 30 - 40 2 Lần / ngày
6. Doxycycline 90 - 100 60 - 90 14 - 25 30 - 40 1 Lần / ngày

4. Nhóm Polypeptide
- Thuốc không hấp thu qua đường tiêu hóa nên thường dùng ở dạng tiêm.
- Tỷ lệ gắn vào protein huyết tương thấp.

185
 Thuäúc khaïng sinh

- Phân phối kém trong cơ thể, không phân phối vào được các mô, không qua
được màng não.
- Đào thải qua đường tiểu ( 80 % ) dưới dạng hoạt hóa
5. Nhóm Phenicol
- Thuốc được hấp thu rất tốt qua đường tiêu hóa (80 - 90 % với chloramphenicol,
khoảng 100% với Thiamphenicol) .
- Tỷ lệ gắn với protein huyết tương thấp ( khoảng 30 %.)
- Khả năng phân phối trong cơ thể là tuyệt hảo, ngay cả trong dịch não tủy, đặt
biệt tập trung cao ở vùng hạch mạc treo ruột.
- Thuốc qua tốt cả ở nhau thai và sữa mẹ. Thời gian bán hủy trong huyết tương
khoảng 2 - 3 giờ.
- Chuyển hóa ở gan thành những chất mất hoạt tính
- Thải trừ chủ yếu qua đường tiểu và một phần ( 2 - 3% ) qua mật.
Riêng Thiamphenicol không chuyển hóa ở gan nên được thải dưới dạng còn
hoạt tính: qua đường tiểu ( 70% liều dùng ), và qua mật ( khoảng 5 - 6 % ).
Chính sự khác biệt này về dược động học nên thiamphenicol thường được dùng
để điều trị nhiễm trùng đường tiểu và đường mật.
6. Nhóm Macrolide
- Các thuốc trong nhóm này, kể cả các Streptogramine hoặc Licosamide đều hấp
thu tốt qua đường tiêu hóa.
- Gắn khoảng 70 % vào protein huyết tương.
- Thời gian bán hủy thay đổi tùy loại ( dài với các loại Macrolide mới như
Azithromycin, Clarithromycine ..)
- Phân phối thuốc vào các tổ chức và tế bào rất tốt ngoại trừ vào dịch não tủy
( nồng độ thuốc hòan toàn không có ). Nồng độ thuốc cao ở phổi, tai mũi họng nên
thường dùng điều trị bệnh nhiễm trùng hô hấp, hoặc nhiễm trùng tai mũi họng.
- Thuốc qua được nhau thai và sữa mẹ.
- Chuyển hóa ở gan và thải trừ chủ yếu qua đường mật, một ít được thải trừ qua
thận ( 5 % ).
7. Nhóm Sulfamide
- Hấp thu tốt và hầu như hoàn toàn ( nồng độ đỉnh đạt sau 2 - 4 giờ )qua đường
tiêu hóa, trừ một số Sulfamide dùng điều trị bệnh đường tiêu hóa ( Sulfaganidin,
Sulfathiazol ....) thì không hấp thu.
- Phân phối tốt trong tổ chức , đặt biệt tốt trong dịch não tủy và tiền liệt tuyến.
- Thời gian bán hủy khoảng 10 giờ ( đối với các Sulfamide phối hợp )
- Thuốc được thải trừ qua đường tiểu dưới dạng hoạt hóa.
8. Nhóm Quinolone
- Hấp thu tốt và gần như hòan toàn qua đường tiêu hóa, hấp thu giảm trong
trường hợp dùng kèm thuốc băng niêm mạc dạ dày, với aluminium hay magnesium.
- Thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương

186
 Thuäúc khaïng sinh

- Khuếch tán kém vào tổ chức, trừ nhu mô thận (với loại quinolone cổ điển ),
còn với loại quinolone mới, khả năng phân phối vào các tổ chức của cơ thể rất tốt và
giữ bền được nồng độ hiệu quả trong thể dịch.
- Chuyển hóa qua microsome gan và thành những chất không còn tác dụng.
- Thuốc qua được nhau thai, ít qua sữa mẹ nhưng có thể gây thiếu máu huyết tán
ở trẻ đang bú mẹ.
- Thời gian bán hủy thay đổi từ 4 giờ (Ciprofloxine) đến 12 giờ (Pefloxaxine).
- Thải chủ yếu qua đường tiểu ( trừ Pefloxaxine thải qua đường mật )
9. Nhóm Nitrofurant
- Không hấp thu qua đường tiêu hóa ( trừ nitrofurantoin hấp thu tốt , nhất là ở
ruột non ), thức ăn làm tăng 30 - 50 % hấp thu thuốc, nên thường dùng vào bửa ăn
- Phân phối thuốc chủ yếu tập trung cao ở thận.
- Thuốc được chuyển hóa nhanh và thải qua đường tiểu với 30 - 50 % ở dạng
còn hoạt tính.
10. Nhóm Imidazole
- Hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa.
- Ít gắn vào protein của huyết tương, thuốc được phân phối tốt vào nhiều tổ chức
của cơ thể.
- Chuyển hóa tại gan cho ra chất còn 65% tác dụng ( so với chất mẹ ) trên vi
khuẩn kỵ khí.
- Thuốc qua được sữa với hàm lượng cao.
- Thời gian bán hủy của thuốc khác nhau tùy độ tuổi, ví dụ : Ở trẻ sơ sinh là 20 -
30 giờ; nhưng ở ngươiì lớn thì chỉ 6 - 10 giờ. Thời gian này tăng khi thận suy.
- Thải chủ yếu qua đướng tiểu và suy thận không ảnh hưởng đến dược động học
của thuốc. Thải nguyên vẹn 14 % qua phân, 15% qua đường tiểu.
11. Nhóm glycopeptide
- Các thuốc trong nhóm này không hấp thu qua đường uống.
- Phân phối rộng vào các tổ chức của cơ thể nhưng vào dịch não tủy rất kém.
- Thời gian bán hủy thay đổi tùy loại : 4 - 8 giờ ( Vancomycine ), 45 - 70 giờ
Teicoplanin )
- Thuốc được thải chủ yếu qua đường tiểu.
12. Nhóm rifamycine
- Hấp thu tốt qua đường uống .
- Tỷ lệ gắn vào protein huyết tương cao ( 75 - 80% )
- Phân phối tốt qua tế bào và các tổ chức của cơ thể kể cả dịch não tủy.
- Thời gian bán hủy ( T1/2 ) khoảng 1,5 - 5 giờ và tăng khi có kèm bệnh gan
- Đào thải chủ yếu qua đường mật ( 95 - 97% với Rifamycine, 80% với
Rifapicine), còn thải được qua nước bọt, đờm, nước mắt nên các dịch này có màu đỏ.
13. Nhóm Acid Fucidic
- Hấp thu nhanh và tốt qua đường uống
- Phân phối tốt vào trong tế bào và tổ chức ( trừ dịch não tủy )

187
 Thuäúc khaïng sinh

- Chuyển hóa ở gan. Thời gian bán hủy khoảng 4 - 6 giờ

- Thải chủ yếu qua đường mật ..
14. Nhóm Fosfomycine
- Thuốc không hấp thu qua đường uống trừ Fosfomycine trometanol
- Phân phối tốt trong tổ chức, trong màng não, trong xương.
- Thải trừ qua đường tiểu dưới dạng hoạt hóa.
15. Nhóm Novobiocine
- Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa ( thức ăn làm giảm hấp thu thuốc )
- Gắn mạnh vào protein của huyết tương ( > 90% )
- Khuyếch tán kém vào các tổ chức nhưng lại qua sữa dễ dàng. Chỉ vào dịch não
tủy khi bị bệnh .
- Chuyển hóa trong cơ thể.
- Thải chủ yếu qua đường mật và một ít qua thận ( 3 % ).

IV.CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC KHÁNG SINH

Cơ chế tác dụng chung của thuốc kháng sinh có thể được chia thành 2 nhóm :
Nhóm 1 : Các kháng sinh tác dụng lên thành hoặc lên màng vi khuẩn làm cho vi
khuẩn không thể tồn tại được. Loại này có tác dụng diệt khuẩn .
Nhóm 2 : Các kháng sinh tác dụng lên qúa trình tổng hợp acid nucleic và các
protein làm chậm đi quá trình sinh trưởng của vi khuẩn. Loại này có tác dụng kìm
khuẩn.
Tuy vậy trong nhóm kím khuẩn cũng có những kháng sinh có khả năng diệt
khuẩn do tác dụng ức chế không hồi phục của nó trên vi khuẩn như nhóm macrolid,
nhóm aminosid.
1. Tác dụng lên cấu tạo thành vi khuẩn :
Các loại kháng sinh diệt khuẩn ức chế tổng hợp các mucopeptid cuả thành vi
khuẩn qua các khâu sau :
1.1. Tác dụng ức chế các enzym Alanin - racemase và D.alanin syntheytase ( bằng
cách ức chế sử dụng alanin của thành vi khuẩn và ngăn chặn sự thành lập dipeptid
trong giai đoạn đầu tổng hợp lớp thành vi khuẩn ) Ví dụ : Cyclocerin có cấu trúc
tương tự D.alanin nên tranh chấp gắn vào các enzym và làm ức chế giai đoạn này.
1.2. Tác dụng ức chế enzym Transglucosidase: làm ngăn chặn sự vận chuyển và tổng
hợp của chuỗi peptidoglycan. Ví dụ : Vancomycin, bacitracin, ristocetin.
1.3. Tác dụng ức chế enzym Transpeptidase và enzym Carboxypeptidase : làm ngăn
chặn phản ứng tổng hợp mucopeptid. Ví dụ : Các thuốc nhóm Bêta lactamin
Hoạt tính của kháng sinh nhóm Bêta lactamin phụ thuộc cấu trúc thành, số lượng
và ái lực với PBP, số lỗ trên màng phosholipid của vi khuẩn . ví dụ :
- Thành vi khuẩn Gr(-) ít peptidoglycan hơn thành vi khuẩn Gr(+) nên vi khuẩn
Gr(-) ít nhạy cảm với penicillin hơn vi khuẩn Gr(+).
- Vi khuẩn Gr(-) có lớp phospholipid ngoài cùng nên penicillin khó thấm qua, vì
vậy penicillin không tác động trên vi khuẩn Gr(-), còn với Amoxicillin là phân tử ưa

188
 Thuäúc khaïng sinh

nước nên có thể đi qua các lỗ trên màng do vậy có tác dụng trên vi khuẩn Gr(-).
2. Tác dụng lên màng tế bào :
Ngoài chức năng che chở, bao bọc bào tương, màng tế bào còn giữ nhiệm vụ
thẩm thấu hấp thu và chọn lọc, nó giữ cho bào tương ưu trương và ổn định các thành
phần trong tế bào. Làm rối loạn chức năng của màng tế bào hậu qủa là làm thoát các
chất ra khỏi tế bào nhất là các chất điện giải ( Mg ++, K+, Ca++ ) và làm sai biến các
phản ứng sinh học trong tế bào vi khuẩn.
Ví dụ : nhóm Polypeptid và các loại kháng nấm ( amphotericin B, nystatin )
Polypeptid chỉ tác dụng trên vi khuẩn Gr(-) vì rerceptor của nó là
phosphodilethanolamin chỉ có ở màng vi khuẩn Gr(-), ngược lại receptor của loại
kháng nấm là ergosterol chỉ có ở nấm chứ không có ở màng vi khuẩn
3. Tác dụng do ức chế tổng hợp acid nucleic và protein
Acid nucleic có nhiệm vụ quan trọng trong tế bào, có hai loại Acid nucleic là acid
ribonucleic (ARN) và acid desoxyribonucleic (ADN). Acid ribonucleic còn được chia
làm 3 loại : “ARN ribosom”; “ARN thông tin” và “ ARN vận chuyển”.
3.1. Ức chế tổng hợp acid desoxyribonucleic (ADN)
Các thuốc nhóm Rifamycine, Quinolone, Imidazole, Nitrofuran có tác dụng ức
chế mạnh sự tổng hợp của AND ở giai đoạn nhân đôi, đặt biệt các thuốc có tác dụng
kháng siêu vi như Vidarabin, Acyclovir.. do có cấu trúc tương tự AND sẽ kết hợp với
các enzym cần cho sự tổng hợp AND của siêu vi làm mất hoạt tính và siêu vi không
thể phát triển được
3.2. Ức chế tổng hợp ARN ( đối với một số siêu vi chỉ có ARN mà không có AND )ví
dụ các thuốc như : Rifamycine, Nobiocine, Actinomycine...do ức chế enzym ARN
polymerase, ảnh hưởng đến sự trùng hợp làm ức chế sự sao chép thông tin di truyền
3.3. Ức chế ARN ribosom ( ARNr )
Kháng sinh gắn vào các receptor chuyên biệt của ribosom làm ức chế quá trình
tổng hợp protide của vi khuẩn.
3.3.1.Gắn vào tiểu thể 30S:
Kháng sinh gắn với receptor chuyên biệt trên tiêu thể 30S gây biến dạng
ribosom dẫn đến đọc sai mã nên mang vào các acid amin không đúng do vậy tạo ra các
protein không hoạt tính, ví dụ : nhóm Aminoglycoside; hoặc ngăn chặn đưa acid amin
mới vào chuỗi peptid đang được thành lập, ví dụ : nhóm Tetracyclin
3.3.2. Gắn vào tiểu thể 50S:
Kháng sinh gắn vào receptor đặc hiệu trên tiêu thể 50S làm can thiệp vào quá
trình giải mã của ARN vận chuyển và ngăn chặn sự gắn của các acid amin vào chuỗi
peptid đang thành lập do vậy không tổng hợp được protein, ví dụ : Nhóm phenicol,
macrolide, acid Fucidic, lincomycin, clindamycin .
4.Ức chế tổng hợp glucid
Nitrofurantoin có tác dụng ức chế acetyl-coenzym A làm ảnh hưởng đến chu
trình chuyển hóa glucid của vi khuẩn
5. Ức chế tổng hợp lipid
Pyrazinamid, Isoniazid, cycloserin ..ức chế tổng hợp acid mycolic là một lipid ở
màng tế bào mycobacter . Các thuốc này có tác dụng điều trị bệnh lao và hansen

189
 Thuäúc khaïng sinh

6. Tác dụng chống chuyển hóa

Các Sulfamid , trimethoprime có tác dụng ức chế tổng hợp acid folic của tế bào.
Sulffamid có cấu trúc tương tự PABA( acid para amino benzoic ) nên cạnh tranh
với PABA trong quá trình tổng hợp và tạo ra một acid folic không có hoạt tính.
Trimethoprim có tác dụng ức chế men DHFR (dihydro folat reductase) nên ngăn
chặn dihydrofolat thành tetrahydrofolat (là một dạng hoạt động của acid folic).

V.TAI BIẾN CỦA LIỆU PHÁP KHÁNG SINH

Tai biến do kháng sinh gây ra rất đa dạng, nhưng có thể phân làm 3 nhóm:
- Những tai biến do không dung nạp thuốc.
- Những tai biến do độc tính.
- Những tai biến do mất cân bằng sinh vật học.
Trong thực tế, ranh giới giữa hiện tượng không dung nạp và độc tính nhiều khi
không rõ rệt và rất khó phân biệt. Các tai biến ngộ độc không phải bao giờ cũng có
liên quan chặt chẽ với liều dùng (Ví dụ những tai biến về máu của Chloramphenicol,
tai biến trên thận của các thuốc nhóm Aminoside..).
1. Tai biến do không dung nạp thuốc
Rất khó dự kiến trước, những biểu hiện không dung nạp thuốc là những tai biến
hay gặp nhất của liệu pháp kháng sinh. Tỷ lệ thường gặp của chúng vào khoảng từ 1-
2% (theo J.Y.LACUT.)
Những kháng sinh diệt khuẩn là những thuốc dễ gây dị ứng nhất, trong đó trước
tiên phải kể đến Penicilline dưới tất cả các dạng khác nhau.
Trong số các hình thái lâm sàng, các tai biến thường gặp là:
1.1. Sốc quá mẫn
Chủ yếu gây ra bởi Penicilline, tai biến này thường xãy ra tức thì ngay sau khi
dùng thuốc, với tất cả mọi đường cho thuốc đều gây sốc quá mẫn. Ngày nay, dù với
những phương pháp hồi sức hiện đại, nhưng tử vong vẫn có thể xẩy ra. Trong những
năm gần đây, người ta cũng nói nhiều đến tai biến dị ứng do Streptomycine và trên
thực tế nó chiếm hàng thứ hai sau Penicilline.
1.2. Những biểu hiện ngoài da:
Tai biến này đôi khi xuất hiện ngay sau khi điều trị do người bệnh mẫn cảm từ
trước với kháng sinh, nhưng hay gặp nhất vào ngày thứ 5 và ngày thứ 12 hoặc chậm
hơn. Có thể phân thành 3 dạng sau đây:
1.2.1 Những phản ứng da cấp tính, nhẹ: Ngứa, mày đay, ban đỏ dạng sởi hoặc dạng
tinh hồng nhiệt, những biểu hiện này có thể phối hợp với những dấu hiệu không dung
nạp khác ở niêm mạc (viêm miệng), hoặc toàn thân (đau khớp, nổi hạch, nóng).
1.2.2 Những tai biến cấp tính: Chủ yếu là hội chứng LYELL. Đây là chứng ban đỏ da
nổi bóng, kèm theo tiêu biểu bì, thường do thuốc gây nên, đặc biệt là do sulfamide
chậm. Trong vài giờ, những nốt dát xuất hiện trên toàn thân, lan tỏa và hợp lại với
nhau, biểu bì bong ra, hoại tử từng mảng lớn làm cho bệnh nhân giống như một người
bị bỏng nặng. Tiên lượng có thể đưa đến tử vong tùy theo mức độ rộng của viết
thương.
1.2.3 Những phản ứng da kéo dài: Thường xuất hiện trên những người đã có bệnh da

190
 Thuäúc khaïng sinh

từ trước. Ví dụ chàm tiếp xúc hay gặp trên những bệnh nhân điều trị bằng bôi kháng
sinh tại chỗ, hoặc trên những người mà nghề nghiệp tiếp xúc với nhiều kháng sinh .
1.3 Sốt do kháng sinh
Đây là một chứng sốt xuất hiện trên một bệnh nhân đang được điều trị bằng
kháng sinh. Sự tăng nhiệt độ bất thường này làm ta lầm tưởng rằng bệnh nhiễm trùng
ban đầu tái diễn, hoặc một nhiễm trùng mới mắc, nhưng tình trạng chung thì không
phải là một người bị nhiễm trùng nặng. Nhiều khi có kèm theo tăng bạch cầu đa nhân
và tốc độ lắng máu.
Hội chứng giả nhiễm trùng nầy có thể gây ra nhiều khó khăn trong chẩn đoán
nếu không có kèm theo những dấu hiệu không dung nạp khác.
Về nguyên tắc nên dừng ngay kháng sinh đang điều trị, nhiệt độ sẽ trở lại bình
thường nếu sốt do kháng sinh, nếu quá trình nhiễm trùng tái diễn, sốt vẫn tiếp tục
chứng tỏ liệu pháp kháng sinh là vô hiệu. Tuy vậy trong thực tế, nguyên tắc xử lý này
không phải là dễ áp dụng.
2. Tai biến do độc tính
2.1. Tai biến ở gan
Những tai biến do độc tính kháng sinh gây ra ở gan phần lớn là do những kháng
sinh chống lao (Rifampicin, Pyrazinamide, INH..) ngoài ra Tetracycline,
Novobicocine, Macrolide cũng có thể gây ra khi dùng liều cao hoặc dài ngày.
Chúng biểu hiện bằng những rối loạn chức năng gan, những rối loạn nhiễm mỡ
gan, hoặc những biểu hiện lâm sàng viêm gan mà dấu hiệu chính là vàng da.
2.2 Tai biến ở thân
Vấn đề độc tính của kháng sinh đối với thận rất phức tạp.
Một số kháng sinh trực tiếp độc với thận.
Một số gây độc toàn thân nếu có suy thận, do tích lũy trong cơ thể.
Một số khác chỉ độc với thận trong những trường hợp đặc biệt, ví dụ trong
trường hợp sốc nhiễm độc nhiễm trùng, cũng cần nhớ rằng một số kháng sinh vốn
được coi là không độc với thận có thể trở nên độc trong một số trường hợp, ví dụ
trường hợp của các cycline có thể gây độc ở ống thận khi thuốc đã biến chất. Những
dấu hiệu hư tổn thận rất thay đổi: proteine niệu và trụ niệu, nghiệm pháp Addis dương
tính, đái ra hồng cầu vi thể hoặc đại thể, nhất là trong những tai biến dị ứng.
2.3. Tai biến về máu
2.3.1 Tổn thương ở tủy xương : Do độc tính của kháng sinh, gây ra nhược sản tủy có
khả năng phục hồi, hoặc bất sản tủy tiên lượng rất nặng thường dẫn đến tử vong.
Chloramphenicol và Sulfamide chậm là nguyên nhân chính, các thuốc kháng lao
Isoniazide, Streptomycine chỉ gây ra những tai biến nhẹ.
Bất sản tủy do Chloramphenicol không có liên quan chặt chẽ với liều dùng,
hình như những liều nhỏ liên tiếp để chữa những bệnh lành tính và tái phát nhiều lần là
nguyên nhân chính. Vì vậy chỉ nên dùng Chloramphenicol khi có chỉ định chính xác:
Sốt thương hàn, bệnh do Brucella, một số nhiễm trùng huyết, viêm màng não mủ.
2.3.2 Tiêu huyết do kháng sinh: Thường xuất hiện ở những người có hư tổn trước ở
hồng cầu hoặc do cơ chế miễn dịch.
2.3.3 Những tai biến ở trung tâm tạo huyết: Thường kèïm theo những biểu hiện ngoại

191
 Thuäúc khaïng sinh

biên của rối loạn đông máu do giảm Prothrombine huyết vì thiếu vitamine K gây nên
bởi tình trạng rối loạn khuẩn ở ruột hoặc vì tác dụng trực tiếp của thuốc trên
Prothrombine (INH - PAS) mà cơ chế chưa được biết rõ.
2.4. Tai biến thần kinh - Giác quan
Do độc tính của thần kinh ảnh hưởng tới một số cơ quan cảm giác, thần kinh
trung ương, và tế bào thần kinh.
2.4.1 Tổn thương giác quan
Các Aminoside, đứng đầu là Streptomycine, là nguyên nhân chính gây ra những
tai biến ốc tai và tiền đình. Những tai biến này thường xuất hiện trong những liệu trình
kéo dài, nhưng sự nhạy cảm cá nhân thay đổi tùy theo cơ địa. Hư tổn ốc tai tiền đình
hầu như khó tránh khỏi khi tổng liều Streptomycine vượt quá 50 gram, đối với
Kanamycin không vượt quá 45 gram. Suy thận và suy gan gây tích lũy Streptomycine
và làm cho tai biến ốc tai tiền đình dễ xảy ra.
2.4.2 Những rối loạn tâm thần và co giật
Thường thấy với những thuốc chống lao (Cycloserine, Ethionamide,
Isoniazide). Những người nghiện rượu, thiếu dinh dưỡng, tiền sử bị bệnh thần kinh,
tâm thần, là những nguyên nhân thuận lợi, nên cần phải nắm vững, trước khi điều trị .
Những rối loạn trên sẽ mất đi sau khi ngừng thuốc.
2.4.3 Viêm da thần kinh cảm giác vận động
Thường gặp nhất với Isoniazide và Ethinonamide vì chúng tác động lên chuyển
hóa của vitamine B6. Những dấu hiệu thần kinh này xuất hiện lặng lẽ, đôi khi phối hợp
với tổn thương dạng Pellagra ở da, những rối loạn vận động kiểu các đầu chi. Tác dụng
dự phòng của vitamine B6 không thường xuyên và một khi viêm da thần kinh xuất
hiện, điều trị của nó không chắc chắn hiệu quả nếu không ngừng kháng sinh. Phục hồi
chậm và thường để lại di chứng.
3. Tai biến do mất cân bằng sinh vật học
Về lâm sàng, những tai biến này thường xảy ra ở mọi vị trí của đường tiêu hóa:
3.1. Ở miệng và họng
Cảm giác nóng, khô lưỡi, khát nước, lưỡi đỏ láng bóng, mất các gai, đôi khi
viêm miệng.
3.2. Ở thực quản và dạ dày
Đau vùng thượng vị, buồn nôn, và nôn, viêm dạ dày đặc biệt hay gặp với
Aureomycine và Erythromycine vì kích thích đối với niệm mạc dạ dày.
3.3. Niêm mạc hậu môn và trực tràng
Nhẵn bóng, đỏ ngứa. Những tai biến nầy do nấm Candida albicans phát triển.
3.4. Những tai biến đường ruột
Chiếm khoảng 25-30% trên các tai biến kháng sinh. Thường gặp nhất là ỉa chảy
đơn thuần xuất hiện sau khi điều trị kháng sinh từ 1 đến 4 ngày, biểu hiện bằng đại tiện
phân lỏng, nhiều lần, không thối, màu xanh da cam. Những rối loạn nầy hết nhanh sau
khi ngừng kháng sinh.
Những thay đổi vi khuẩn học ở ruột trong quá trình sử dụng liệu pháp kháng
sinh đã được Buttiaux và Goiffen nghiên cứu kỹ:

192
 Thuäúc khaïng sinh

3.4.1. Trong giai đoạn đầu, trực khuẩn Coli và tất cả các nhóm vi khuẩn ưa Iode, nghĩa
là vi khuẩn chủ yếu ở manh tràng và kết tràng phải như Clostridia, Leptotrix,
Lactotrix, Lactobacillus, Acidophillus biến mất.
3.4.2. Trong giai đoạn thứ 2, các vi khuẩn không gây bệnh khác xuất hiện rất nhiều:
Enterobacteriae kháng thuốc, Proteus, các cầu khuẩn, Paracoli aerogène, nấm mốc.
3.4.3. Trong giai đoạn thứ 3, một chủng vi khuẩn chiếm ưu thế xuất hiện, trở nên gây
bệnh và rất độc. Người ta thường gặp trong cầu khuẩn gây bệnh, nhất là tụ cầu vàng,
đôi khi Candida albicans hoặc Proteus. Sự tăng cường hoạt tính của một số vi khuẩn
gây bệnh được giải thích theo hai cách: một mặt do không còn cạnh tranh sinh tồn vì vi
khuẩn chí đã bị thủ tiêu, mặt khác do sự kháng lại kháng sinh.

VI. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

Sử dụng kháng sinh đúng nguyên tắc là nhằm bảo đảm an toàn, hợp lý , nâng
cao được hiệu quả điều trị và giảm được những tai biến do kháng sinh gây nên, do vậy
cần phải lưu ý những nguyên tắc sau :
1. Dùng kháng sinh khi nào ? Chỉ dùng khi bị bệnh nhiễm trùng
2. Chọn kháng sinh thế nào ?
- Phải có hiệu lực cao với loại vi khuẩn gây bệnh .
- Ít gây tai biến và độc tính càng thấp càng tốt .
- Rẻ tiền, dể kiếm, phù hợp với điều kiện của người dân.
3. Dùng kháng sinh ở dạng nào là thích hợp ? Uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch.
4. Phải sử dụng đúng liều lượng, đúng thời gian của liệu trình
5. Biết vận dụng dược động học trong sử dụng thuốc :
Ví dụ : Việc uống kháng sinh không đúng thời điểm thích hợp sẽ làm hạn chế
hiệu quả điều trị do tương tác với các thành phần thức ăn trong dạ dày, làm giảm khả
năng hấp thu thuốc, hoặc bị phá huỷ bởi các dịch tiêu hóa.
Dưới đây là thời gian uống hợp lý đối với một số kháng sinh ( bảng 1, 2, 3 ).

Bảng 1 : Một số kháng sinh uống vào bữa ăn hoặc sau bữa ăn

STT Kháng sinh Dạng bào chế

1 Co - trimoxazol Hỗn dịch, viên nén
2 Metronidazol Viên nén
3 Griseofulvin Viên nén
4 Các Sulfamid Viên nén
5 Acid nalidixic Viên nén

193
 Thuäúc khaïng sinh

Bảng 2 : Một số kháng sinh uống trước bửa ăn 1 giờ

STT Kháng sinh Dạng bào chế

1 Erythromycin base Viên nang, viên nén
2 Erythromycin stearat Viên nén
3 Flucloxaxillin Viên nang, hỗn dịch
4 Metronidazol Hỗn dịch
5 Các Tetracyclin Viên nang
6 Penicilin V Viên nén
7 Ampicilin Viên nang
8 Cephradin Viên nén
9 Doxycylin Viên nang
10 Rifampicin Viên nang

Bảng 3 : Một số kháng sinh có thể uống trước hoặc sau bữa ăn.

STT Kháng sinh Dạng bào chế

1 Amoxycilin Viên nang, hỗn dịch
2 Amoxycilin + Clavulanat kali Viên nang, hỗn dịch
3 Cefaclor Hỗn dịch
4 Cephalexin Viên nang
5 Clindamycin Viên nang, hỗn dịch
6 Erythromycin ethylsuccinat Viên nang, hỗn dịch
7 Chloramphenicol Viên nén

6. Chỉ được phối hợp kháng sinh khi thật cần thiết .
7. Biết sử dụng kháng sinh dự phòng hợp lý.

VIII.TƯƠNG TÁC,TƯƠNG KỴ GIỮA KHÁNG SINH VÀ THUỐC KHÁC

1. Tương tác thuốc kháng sinh
Là kết quả xảy ra trong cơ thể khi dùng chung 2 hoặc nhiều thuốc phối hợp
trong liệu trình , hiệu ứng cuối cùng là :
- Tăng tác dụng ( hoặc độc tính ) của thuốc.
- Giảm tác dụng ( hoặc độc tính ) của thuốc.
Đây là điều rất cần được chú trọng vì trên lâm sàng thường phối hợp nhiều loại

194
 Thuäúc khaïng sinh

thuốc trong một liệu trình điều trị.

Baíng 4. Tæång taïc giæîa khaïng sinh (A) vaì thuäúc (B)
Khaïng sinh Thuäúc (B) Biãøu hiãûn
(A)
Aminoglycosid Amphotericin B Tàng âäüc tênh våïi tháûn.
Furosemid (lasix) Tàng âäüc tênh trãn tháûn vaì
thênh giaïc
Aminoglycosid Aminoglycosid Tàng âäüc tênh våïi tháûn vaì thênh
khaïc giaïc
Thuäúc giaîn cå Tàng âäüc tênh B
Curare
Polymyxin Tàng âäüc tênh våïi tháûn; khäng
phäúi håüp
Ampicillin, Alloupurinol Dãù dë æïng ngoaìi da
Amoxicillin
Warfarin Chaíy maïu nghiãm troüng
Bactrim Diphenylhydantoin Tàng âäüc tênh cuía thuäúc B
Fansidar Dãù gáy thiãúu maïu häöng cáöu to
Caïc Tetracyclin Muäúi sàõt A vaì B laìm giaím taïc duûng láùn
(uäúng) hydroxyd nhau: cáön uäúng B caïch A 3 giåì
nhäm
Cephalosporin, Ræåüu ethylic Ngæåìi noïng ran, nän, tim âáûp
Chloramphenic nhanh, choïng màût. Duìng A âãø
ol cai nghiãûn ræåüu
Imidazol
Sulfamid chäúng Tàng taïc duûng haû glucose maïu
Chloramphenic âaïi thaïo âæåìng cuía B, dãù gáy choaïng
ol Diphenyl- Tàng âäüc tênh cuía thuäúc B
hydantoin
Ciprofloxacin Theophyllin Tàng âäüc tênh cuía theophyllin
Doxycyclin Phenobarbital, Giaím taïc duûng cuía doxycyclin
Diphenyl -
hydantoin
Erythromycin Theophyllin Tàng âäüc tênh cuía theophyllin
fluoroquinolon Hydroxyd Caïc thuäúc B laìm giaím háúp thuû
(uäúng) magnesi, hydroxyd caïc fluoroquinolon vaì laìm giaím
nhäm taïc duûng khaïng sinh
Lincomycin Kaolin Giaím háúp thu lincomycin: phaíi
(uäúng) duìng A vaì B caïch nhau 3 giåì
Lincomycin Curare Laìm tàng taïc duûng giaîn cå cuía
curare
Nhoïm Imidazol Warfarin Chaíy maïu nghiãm troüng, cáön

195
 Thuäúc khaïng sinh

kiãøm tra tyí lãû prothrombin

Nitrofurantoin Hydroxyd Giaím háúp thu nitrofurantoin qua
(uäúng) magnesi, trisilicat äúng tiãu hoïa, phaíi duìng A vaì B
magnesi caïch nhau 3 giåì
Polymyxin Curare Tàng taïc duûng giaîn cå cuía
(tiãm) curare
Quinidin,
Rifampicin Propranolol, A laìm giaím taïc duûng cuía B
Corticoid,
Digitoxin, thuäúc
traïnh thai (uäúng)
Isoniazid (INH) Tàng âäüc tênh cuía INH våïi gan
Sulfamethoxazo Sulfamind chäúng Laìm tàng taïc duûng haû glucose
l, âaïi thaïo âæåìng maïu cuía B, dãù gáy choaïng.
sulfafurazol

2. Tương kỵ thuốc :
Là phản ứng lý hóa xãy ra khi trộn lẫn 2 hay nhiều loại thuốc với nhau làm cho
thuốc mất tác dụng ngay khi còn ở ngoài cơ thể.

Bảng 5. Tương kỵ giữa kháng sinh và thuốc khác

Các tetracyclin Chất kiềm, aminophyllin, amikacin, amphotericin, ampicillin,
penicillin G, carbenicillin, cloxacillin, muối erythromycin,
methicillin, oxacillin, phenitoin, natri bicarbonat, chloramphenicol,
chlorpromazin, vitamin B12, chlorothiazid, hepatrin,  Methyldopa,
nitrofurantion, phức hợp vitamin B.
Clindamycine Aminophylline, ampicillin, barbiturat, calci gluconat, magnesi sulfat,
phenytoine, tobramycine.
Doxycyclin Riboflavin
Erythromycin Ampicillin, gentamicine, heparine, các tetracycline
Gentamycine Ampicillin, penicillin G, carbenicillin, ticarcillin, erythromycin,
chloramphenicol, heparin, natri bicarbonat, furosemid (Lasix)
Methicillin Kháng sinh nhóm aminoglycosid, các tetracyclin, erythromycin,
lincomycin, vitamin C, atropin sulfat, các vitamin nhóm B,
aminophyllin, natri bicarbonat, chlorpromazin, promethazin.
Nitrofurantoin Amikacin
Oxacillin Các kháng sinh aminoglycosid, các tetracyclin.
Penicillin G Vitamin C, oxytetracyclin, tetracyclin, aminophyllin, natri bicarbonat,
thiopental, chlorpromazin, heparin, magnesi sulfat, phenytoin,
procain, amphotericin, erythromycin, lincomycin, metronidazol,
streptomycin, gentamicin, tobramycin.
Piperacillin Kháng sinh aminoglycosid, natri bicarbonat, dung dịch chứa protein.
Streptomycin Acid và kiềm, ampicillin, penicillin G, carbonicillin, ticarcillin,

196
 Thuäúc khaïng sinh

procain.

VII. PHỐI HỢP KHÁNG SINH

Từ buổi ban đầu của “ Thời đại kháng sinh “, người ta đã tìm cách phối hợp
kháng sinh, (E.Jawele.J.B.Gunnison, 1952).
Những năm gần đây, nhiều tác giả đã xem vấn đề phối hợp kháng sinh là mối
quan tâm hàng đầu đối với các nghiên cứu cũng như lâm sàng.
Mục đích của phối hợp kháng sinh là:
- Tăng hiệu quả điều trị : Việc phối hợp hai lọai kháng sinh có tác dụng hợp
đồng tăng mức là một yêu cầu thực tế trong trị liệu, ví dụ Bactrim là một dạng phối
hợp mà hiệu quả tăng gấp 4 đến 100 lần so với dùng liều đơn độc.
- Mở rộng phổ tác dụng: Vấn đề này đã được lâm sàng xác minh là đúng,
nhưng nó cũng có thể làm đảo lộn các vi khuẩn bình thường, làm xuất hiện các vi
khuẩn kháng lại nhiều loại kháng sinh.
- Dự phòng vi khuẩn kháng thuốc: Đặc biệt liên quan với các vi khuẩn phát
sinh nhanh sự kháng thuốc (tụ cầu, mucobacterium), hay khi đã điều trị các kháng sinh
có khả năng sinh kháng thuốc cao (Fucidin, Rifampicin).
1. Các nguyên tắc cơ bản phối hợp kháng sinh
Đồng thời với việc phát hiện ra cơ chế tác dụng, phổ tác dụng của các kháng
sinh, đặc điểm của vi khuẩn gây bệnh, đặc điểm của quá trình bệnh lý, người ta đã bổ
sung, điều chỉnh ngày càng hoàn thiện hơn các nguyên tắc phối hợp kháng sinh.
Năm 1971. J.Monnier và Bourse đưa ra 4 nguyên tắc phối hợp là:
- Các kháng sinh phải khác họ.
- Các kháng sinh phải có hoạt động bổ sung lẫn nhau.
- Có cơ chế tác dụng phù hợp, không tương kỵ.
- Phải có tác dụng diệt khuẩn in vitro.
Các nguyên tắc của J.Monnier và F.Bourse cũng có những trường hợp ngoại lệ
ví dụ như trường hợp người ta có thể phối hợp một Penicillin kháng lại Penicillinase
(Cloxacillin) với một Penicillin nhạy cảm với enzym này (Ampicillin) để làm tăng tác
dụng của Ampicillin đối với chủng vi khuẩn sản xuất ra penicillinase.
Để đưa vào áp dụng trong lâm sàng, năm 1974 C.M.Navasin và I.P.Fomina có
những đề nghị sau:
- Các kháng sinh diệt khuẩn (trừ Polymycin) không nên phối hợp với các thuốc
kìm khuẩn trước khi chưa xác định được tác dụng đối kháng in vitro
- Phối hợp 2 kháng sinh đảm bảo được tác dụng diệt khuẩn rất có ý nghĩa trong
lâm sàng để điều trị các nhiễm khuẩn mà một số kháng sinh không có tác dụng diệt
khuẩn đối với mầm bệnh này.
- Nếu như các thuốc phối hợp đều không có tác dụng diệt khuẩn, cần phải nghiên
cứu khả năng nhạy cảm của mầm bệnh với các kháng sinh phối hợp.
Trong nguyên tắc phối hợp kháng sinh cũng cần phải quan tâm tới các yếu tố
như nồng độ phức hợp của kháng sinh phối hợp, sự nhạy cảm của vi khuẩn đối với

197
 Thuäúc khaïng sinh

từng loại kháng sinh, chủng vi khuẩn gây bệnh, dược động học của các kháng sinh trên
cơ thể người bệnh.
2. Phối hợp đưa đến tác dụng đối kháng
2.1 Phối hợp kháng sinh kìm khuẩn với Penicillin
Người ta đã biết rõ Tetracyclin và Cloramphenicol có thể ngăn ngừa hay làm
giảm các tác dụng của Penicillin trên một số chủng vi khuẩn in vitro (J.J.Rahal, 1978).
D.J.Krogetad vfà R.C.Moellering, 1980 khi kiểm tra trên phế cầu thấy
Tetracyclin và Chloramphenicol do làm ngừng phát triển tế bào làm cản trở Penicillin
biểu hiện tác dụng diệt khuẩn.
2.2 Phối hợp kháng sinh kìm khuẩn với Aminoglycoside
Trên vivo đã thu nhận được nhiều kết quả về tác dụng đối kháng của
aminoglycoside (Streptomycin, Gentamycin, v.v...) với các thuốc kìm khuẩn như
Tetracyclin và Chloramphenicol (J.J.Rahal, 1978).
Cơ chế của tác dụng đối với kháng này còn chưa rõ ràng, nhưng có giả thiết cho
rằng Chloramphenicol ức chế vận chuyển tích cực cần cho sự thấm vào trong tế bào vi
khuẩn của các aminoside (L.E.Eryan và cộng sự, 1975), hay là Tetracyclin và
Chloramphenicol tác dụng lên chức năng ribosom của tế bào diệt khuẩn và ngăn cản
các aminoside thực hiện tác dụng diệt khuẩn. (J.J.Rahal, 1978)
Năm 1976 S.H.Zinner và cộng sự đã chứng minh tác dụng đối kháng khi phối
hợp Lincomycin, Klindamycin với Gentamycin trong các thử nghiệm in vitro với
E.coli và Klebsiella Pneumoniae.
2.3 Phối hợp các thuốc kìm khuẩn ức chế phần 50S của Ribosom
Người ta xác định (in vitro và trên cơ thể vi bào) rằng khi phối hợp các thuốc
kìm khuẩn ức chế phần 50S của ribosom (Erythromycin, Oleandomycin Lincomycin,
Chloramphenicol) có thể gây ra tác dụng đối lập do liên kết cạnh tranh (D.J.Krogetad
và cộng sự, 1980).
3. Phối hợp đưa đến tác dụng hợp đồng
3.1 Hợp đồng do 1 kháng sinh làm tăng tính thấm qua vách tế bào vi khuẩn của
một kháng sinh khác
Biểu hiện bằng tăng tốc độ diệt khuẩn và đặc trưng cho hai loại phối hợp:
Hợp đồng phối hợp các -lactamin với các aminoside, một ví dụ cổ điển xuất
hiện đầu tiên và còn giá trị đến ngày nay, đó là kết hợp Benzyl Penicillin với
Streptomycin để điều trị Enterococcus.
Hợp đồng phối hợp Vacomycin và Aminozid: Cơ chế cũng như khi phối hợp
Penicillin với Aminoside. Vancomycin và Ristomycin làm tăng tính thấm vào bên
trong tế bào của Aminoside. Tác dụng hợp đồng thu nhận được với Staphylococcus và
Enterococcus. Trong lâm sàng ít dùng phối hợp này vì độc với cầu thận.
3.2 Hợp đồng do ức chế enzym phân hủy một trong số kháng sinh phối hợp
Loại này có hai con đường để ngăn chặn sự mất hoạt tính kháng sinh gây ra do
các enzym của vi khuẩn:
3.2.1 Hiệp đồng gây ra do cơ chế cạnh tranh và khả năng hồi phục: có nhiều cách
khác nhau.

198
 Thuäúc khaïng sinh

Khi phối hợp Chloramphenicol với -lactamin: Chloramphenicol ức chế enzym

-lactamase (Penicillinase) do các tụ cầu sinh ra (đây là trường hợp ngoại lệ khi
khuyên không nên dùng kết hợp các thuốc kìm khuẩn với các thuốc diệt khuẩn
(Benzyl penicillin).
Phối hợp Polymycin với acid nalidixic ở chủng serratia: Acid nalidixic ức chế
men khử hoạt tính polymycin và xuất hiện tác dụng hợp đồng (theo Neuman 1980).
3.2.2 Hợp đồng gây ra do ức chế không cạnh tranh và không có khả năng hồi phục:
chỉ xuất hiện gần đây, các nghiên cứu còn ít.
3.3 Hợp đồng do ức chế giai đoạn khác nhau trong chuyển hóa của tế bào vi
khuẩn:
Ức chế các giai đoạn tổng hợp acid nucleic: biểu hiện tiêu biểu nhất của giai
đoạn hợp đồng nầy là phối hợp Trimethoprim với Sulfanilamid hoặc Trimethoprin với
Rifamycin (Sulfanilamid tác dụng cạnh tranh với acid para aminobenzoic cần cho sự
sinh tổng hợp hydrofolat ở giai đoạn đầu, còn Trimethoprin ức chế tổng hợp
Tetrahydrofolat ở giai đoạn cuối của sự tổng hợp acid nucleic).
Ức chế giai đoạn tổng hợp protein: Loại hợp đồng này sinh ra khi kết hợp các
Macrolid với Tetracyclin. Macrolid tác động lên ribosom làm ức chế vận chuyển các
amino acid, tetracyclin tác động lên RNA vận chuyển của ribosom. Thường xuất hiện
tác dụng hợp đồng với các chủng S.aureus, Streptococcus, H.Influenzae.
3.4 Hợp đồng do ức chế tổng hợp vỏ tế bào vi khuẩn ở các giai đoạn khác nhau:
Ví dụ điển hình là phối hợp Methicillin với các -lactamin khác, khẳng định tác
dụng hợp đồng trên E.Coli, Klebsiella, Enterobacter, Shigella, Samonella và các chủng
khuẩn gram âm (H.C.Neuman 1976, 1977).
3.5 Hợp đồng gây ra do các cơ chế khác:
Người ta phối hợp polymycin với Biseptol. Các Polymycin có hoạt tính in vitro
trên đa số chủng gram âm ái khí; nhưng không tác dụng lên Proteus và Serratia,
Trimetoprim và Sulfamethoxazon cũng không tác dụng lên các vi khuẩn này. Khi phối
hợp chúng với nhau nhận thấy tác dụng hợp đồng, diệt cả các vi khuẩn Proteus,
Serratia, Enterobacter, Providencia, Klebsiell (J.E Rosenblat và cộng sự, 1974). Phối
hợp Polymycin với Rifampicin làm tăng tác dụng kháng khuẩn trên Serratia, Proteus
invitro. Tuy nhiên trên lâm sàng các kết quả nghiên cứu thu được còn chưa đầy đủ...

VIII. SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH

Vi sinh vật thể có thể đề kháng thuốc với nhiều cơ chế khác nhau. Sau đây là
những cơ chế thường gặp:
1. Tạo nên những enzym phá hủy hoạt tính của thuốc
Ví dụ: Staphylococci đề kháng với Penicillin G bằng cách tạo enzym
 - lactamase phá hủy thuốc. Những -lactamase khác được tạo nên do những trực
khuẩn gram âm. Những vi khuẩn gram âm kháng với những aminoglycosides (thường
qua trung gian của Plasmid) tạo nên những enzym adenyl hóa, phosphoril hóa hay
acetyl hóa phá hủy thuốc.
Vi khuẩn gram âm có thể kháng với Chloramphenicol nếu chúng tạo ra enzym
acetyl transferase.

199
 Thuäúc khaïng sinh

2. Thay đổi tính thấm đối với thuốc

Ví dụ: Tetracylin tích lủy trong vi khuẩn bằng sự vận chuyển qua màng tế bào,
vi khuẩn kháng thuốc thiếu cơ chế vận chuyển này. Sự đề kháng với Polymycin liên
quan đến sự thay đổi tính thấm đối với thuốc. Streptococci có một hàng rào thẩm thấu
tự nhiên đối với Aminoglycoside. Sự đề kháng đối với Amikacin và một vài
aminoglycoside có thể tùy thuộc vào sự thiếu tính thấm của thuốc do một màng bên
ngoài thay đổi tác động vận chuyển vào trong tế bào.
3. Thay đổi cấu trúc nhận thuốc
Ví dụ: Sự đề kháng của Chromosom đối với những aminoglucoside liên quan
đến sự biến mất (hay thay đổi) của một protein chuyên biệt ở tiểu thể 30S của
ribosome, mà nó được xem như một receptor của vi khuẩn. Những vi sinh vật đề
kháng Erythromycin do sự thay đổi vị trí của receptor trên tiểu thể 50S của ribosom vi
khuẩn bằng cách metyl hóa một 23S của RNA ribosom. Sự đề kháng đối với vài
Penicillin cũng liên quan đến sự thay đổi hay biến mất của protein gắn kết Penicillin
( PBP: penicillin binding protein)
4. Thay đổi đường lối chuyển hóa để tránh phản ứng ức chế của thuốc
Ví dụ: Một vài vi khuẩn kháng sulfamid không có nhu cầu PABA ngoại bào
nhưng lại sử dụng tốt acid folic như những tế bào loài có vú.
5. Thay đổi tính chất enzym mà vẫn có thể duy trì chức năng biến dưỡng nhưng ít bị
ảnh hưởng bởi thuốc hơn những vi khuẩn nhạy cảm.
Ví dụ: ở vi khuẩn nhạy cảm với sulfamid, enzym dihydropteroate synthetase có
một ái lực cao với sulfamid hơn đối với PABA. Trong sự đột biến kháng sulfamid xảy
ra hiện tượng ngược lại.
6. Sự kháng chéo
Một số vi khuẩn kháng với kháng sinh này có thể kháng với kháng sinh khác:
đó là sự kháng chéo. Cơ chế chéo có thể do:
6.1. Cấu trúc hóa học giống nhau
- Các kháng sinh nhóm Tetracyclin cùng có nhân tetracyclin nên vi khuẩn nào
kháng với Oxytetracylin (terramycin) cũng kháng với Chlortetracylin (aureomycin).
- Penicillin và Cefalosporin có nhân hóa học gần giống nhau nên vi khuẩn
kháng penicillin có thể kháng với cefalosporin, tuy nhiên cũng có một số trường hợp
không có kháng chéo giữa hai nhóm kháng sinh này.
Ngược lại Isoniazid và Ethionamid có cấu trúc gần giống nhau nhưng không có
sự kháng chéo.
6.2. Cơ chế tác dụng giống nhau
- Penicillin và Cefalosporin cùng tác dụng ở một giai đoạn trong quá trình tổng
hợp peptidoglycan nên có kháng chéo.
- Sự kháng chéo giữa Erythromycin và Spiramycin là cho hai thuốc cùng gắn
lên một receptor đặc hiệu trên tiểu đơn vị 50S của ribosom vi khuẩn.
6.3. Tính chất giống nhau
- Các thuốc trong nhóm aminosid tuy cấu trúc không giống nhau nhưng có
nhiều tính chất tương đồng nên có kháng chéo.

200
 Thuäúc khaïng sinh

- Capreomycin và Streptomycin tuy thuộc hai nhóm kháng sinh khác nhau
nhưng có những tính chất giống nhau nên có kháng chéo.

***

201