thuốc điều trị cao huyết áp PDF

THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ TIM MẠCH
THUỐC ĐIỀU TRỊ CAO HUYẾT ÁP
1.Nhóm ức chế men chuyển

2.Nhóm kháng thụ thể angiotensin II
3.Nhóm chẹn thụ thể ß-adrenergic
4.Nhóm ức chế dòng calci
5.Nhóm ức chế thần kinh giao cảm
6.Nhóm thuốc dãn mạch trực tiếp
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Đại cương
Huyeát aùp laø aùp löïc maùu ño ôû ñoäng maïch
- HA tâm thu = HA tối đa

- HA tâm trương = HA tối thiểu
Các yếu tố chính ảnh hưởng đến HA:
HA = cung lượng tim x sức cản ngọai biên (SCNB)

Đại cương
Bảng phân loại huyết áp theo VNHA 2018.
(JNC = Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure)
Đại cương
HA = cung lượng tim x sức cản ngọai biên (SCNB)
Nguyên nhân gây cao HA
- Cao HA vô căn (nguyên phát): 90 % trường hợp

- Cao HA thứ phát: 10 % trường hợp
Tăng lưu lượng tim (suy thận)

CAO HUYẾT
Tăng SCNB (xơ vữa động mạch) ÁP
Đại cương
Ñieàu trò huyeát aùp cao baèng thuoác
Caàn chuù yù:
- Duøng thuoác laâu daøi (coù theå suoát ñôøi)
- Chæ neân haï huyeát aùp töø töø tôùi huyeát aùp thích hôïp cho töøng ngöôøi.
- Tuyeät ñoái khoâng ngöøng thuoác ñoät ngoät, maø giaûm lieàu töø tö,ø
- Neân keát hôïp caùc thuoác haï huyeát aùp khaùc nhau.
Đại cương
Các nhóm thuốc chống tăng huyết áp:

1. Nhóm ức chế men chuyển (ACEI)
2. Nhóm kháng thụ thể angiotensin II (ARB)
3. Nhóm chẹn thụ thể ß-adrenergic (β blocker)
4. Nhóm ức chế dòng calci (CCB)
5. Nhóm ức chế thần kinh giao cảm (α –blocker)
6. Nhóm thuốc dãn mạch trực tiếp
7. Nhóm thuốc lợi tiểu hạ huyết áp
1. NHOÙM CHẤT ÖÙC CHEÁ MEN CHUYEÅN ANGIOTENSIN
(ACEI = Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors)
Angiotensin II tác động trên thụ thể AT1, đưa đến sự co những
mạch máu đề kháng dẫn đến áp suất động mạch gia tăng.
Gia tăng angiotensin

II làm tăng HA.
Ức chế tác
động của ACE có
thể làm hạ HA.
ACEI được chỉ định

trong điều trị cao
huyết áp, suy tim và
ngăn chận đột quỵ
1. NHÓM CHẤT ỨC CHẾ MEN CHUYỂN ANGIOTENSIN (ACEI)
Sự khám phá và phát trỉển của thuốc ACEI
1960: dựa trên giả định ACE liên quan đến cao huyết áp.
Trích tinh từ nọc rắn Brazil Bothrop jararcara: chất ức chế

ACE mạnh.
Một số peptid được tách và xác định trình tự acid amin:

+ Teprotid nanopeptid (Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro)
+ Pentapeptid (Glu-Lys-Tryp-Ala-Pro)
Họat tính cao, nhưng không có họat tính đường uống.
Tìm kiếm những hợp chất có họat tính ức chế

ACE có họat tính khi dùng đường uống.
ACE
1. Nếu một peptid là một chất nền, chất nền ít
Angiotensin Converting nhất phải là một tripeptid có chứa một nhóm
Enzyme (ACE), a zinc carboxylic tự do.
2. Vị trí gắn kết có chứa một vị trí của Zn2+
metalloendopeptidas 3. Emzym này sẽ cắt liên kết peptid, lọai một
nhóm dipeptid.
4. Enzym sẽ không tách peptid với một residue
prolin kế residue tận cùng (terminus).
Mô hình chất nền gắn với carboxypeptidase A và ACE
Carboxypeptidase A ACE
Mô hình chất nền gắn với
carboxypeptidase A Benzyl succinic ức chế mạnh
carboxypeptidase A
Mô hình chất nền gắn với ACE

Pentapeptid (Glu-Lys-Tryp-Ala-Pro)
(chất ức chế ACE lấy từ nọc rắn Brazil)
Dưới tác dụng của ACE,

đoạn dipeptide Ala-Pro vẫn
còn giữ được hoạt tính.
Captopril: Chất ức chế ACE đường uống đầu tiên

được sử dụng trong lâm sàng.
(2S)-1-[(2S)-2-Methyl-3-
sulfanylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid.
L-penicillamin
Captopril thể hiện công hiệu mạnh nhất mặc dù có nhiều tác dụng
phụ như đỏ da, mất vị.
Tìm kiếm những chất ức chế ACE tốt hơn.
Tác dụng phụ đi kèm với captopril được cho là được cho là liên
quan đến nhóm sulphydryl , tương tự L-penicillamin.
Enalaprilat: thành viên đầu tiên chất ức chế ACE nhóm dicarboxylat
Tiền dược Enalapril
O
HS
N
H3C
HOOC
Captopril
Pentapeptid (Glu-
Lys-Tryp-Ala-Pro) (10 - 20 lần mạnh
hơn captopril)
Nghiên cứu sự gắn kết của enalaprilat
Khả năng tạo chelat với nguyên tử Zn gắn

với enzyme giảm đáng kể so với captopril.
Sự gắn kết gia tăng được đề nghị là do
khả năng bắt chước tình trạng chuyển tiếp
của sự thủy giải angiotensin I
Chứa acid amin lysine
mang tính base (R1;
CH2CH2CH2CH2NH2)
thay vì alanine không
phân cực (R=CH3 )
SKD đường uống của
Lisinopril tốt hơn enalaprilat (SKD: 25-30%)
nhưng kém enalapril
Log P (calculated) : 2,43
Log P (calculated) : 1,54 (SKD: 60%)

Sự khám phá và phát trỉển của thuốc ACEI ACE
X
2+
Zn H
Nghiên cứu QSAR Có một túi
hydrophobic hiện diện trong ACE cạnh Hydrophobic
pocket
nơi nhóm prolin định vị.
HS CH O
Đưa vào nhiều hệ vòng thay đổi 2
bao gồm hệ spiro và bicyclic thay cho hệ R1

N
proline, có thể tạo được những hợp chất O

mạnh hơn. O
NH 2
ACE
Nghiên cứu QSAR cũng cho thấy khả năng của những nhóm
phosphinic có thể hội nhập vào trong những chất ức chế.
Foscinopril: một tiền dược, bị thủy giải in vivo
thành dạng họat tính fosfinoprilat.
Quan hệ cấu trúc – tác động của ACEI
O
HS
N
H3C
HOOC
Captopril
- Vòng N ? - Dị vòng hydrophobic lớn ? - Tiền dược ?

- Nhóm gắn vớn Zn2+ ?
- Nhóm dãn chất dicarboxylat (hoặc carboxylat-phosphinat) tác dụng tốt hơn
mặc dù nhóm carboxylat (hoặc phosphinat) gắn kết với kẽm kém hơn SH
- X: Methyl (bắt chước alanine) hoặc n-butylamin (bắt chước lysin)

- Đối quang có tác dụng tốt (phù hợp với dạng L-acid amin trong chất
nền bình thường của ACE)
1. NHÓM CHẤT ỨC CHẾ MEN CHUYỂN ANGIOTENSIN (ACEI) NH2
Kiểm nghiệm HO O
N
N
H
O O
Định tính HO
Lisinopril
- Phổ IR
1. NHÓM CHẤT ỨC CHẾ MEN CHUYỂN ANGIOTENSIN (ACEI) NH2
Kiểm nghiệm HO O
N
N
H
O O
Định tính HO
Lisinopril
- Phổ IR
H O
EtOOC N
N
Kiểm tinh khiết H3C
- pH HOOC
- Năng suất quay cực Enalapril

- Tạp liên quan (sắc ký lỏng)
Định lượng
- Acid base môi trường nước (DD chuẩn độ: NaOH)
- Acid base môi trường khan (DD chuẩn độ: acid percloric)
- HPLC
- Phương pháp iodid-iodat (captopril)
Enalapril Maleate
Chế phẩm: Hỗn dịch uống, viên nén, viên nén phối hợp với
hydrochlorothiazid
BP 2013
(2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-
phenylpropyl]amino]propanoyl]pyrrolidine- 2-carboxylic acid (Z)-butenedioate.
Solubility
Sparingly soluble in water, freely soluble in methanol, practically

insoluble in methylene chloride.
It dissolves in dilute solutions of alkali hydroxides.
mp About 144 °C.

IDENTIFICATION
Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).

Comparison enalapril maleate CRS.
Enalapril Maleate
BP 2013
TESTS
Solution S
Dissolve 0.25 g in carbon dioxide-free water R and dilute to 25.0 mL with

the same solvent.
Appearance of solution
pH (2.2.3)
2.4 to 2.9 for solution S.
Specific optical rotation (2.2.7)
- 48 to - 51 (dried substance), determined on solution S.
Related substances
Liquid chromatography (2.2.29).
Enalapril Maleate
BP 2013
TESTS
Related substances
A. (2S)-1-[(2S)-2-[[(1R)-1-
(ethoxycarbonyl)-3- C. R = H: (2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-carboxy-
phenylpropyl]amino]propanoyl]pyr 3- phenylpropyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-
rolidine-2-carboxylic acid, 2-carboxylic acid,
Enalapril Maleate
BP 2013
C20H28N2O5,C4H4O4 492.5
ASSAY
Dissolve 0.100 g in carbon dioxide-free water R and dilute to

30 mL with the same solvent. Titrate with 0.1 M sodium
hydroxide determining the end-point potentiometrically
(2.2.20). Titrate to the 2nd point of inflexion.
1 mL of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 16.42 mg of

C24H32N2O9.
Enalaprilat Dihydrate
CHARACTERS
C18H24N2O5,2H2O 384.4
Appearance
White or almost white, hygroscopic, crystalline powder.
Solubility
Very slightly soluble or slightly soluble in water, sparingly soluble in methanol,

practically insoluble in acetonitrile.
It shows pseudopolymorphism (5.9).
IDENTIFICATION
A. Specific optical rotation (see Tests).
B. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).

Enalaprilat Dihydrate
C18H24N2O5,2H2O 384.4
ASSAY
Dissolve 0.300 g in glacial acetic acid R and dilute to 50 mL

with the same solvent. Titrate with 0.1 M perchloric acid ,
determining the end point potentiometrically (2.2.20).
1 mL of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 34.84 mg of

C18H24N2O5.
Trên bệnh nhân cao huyết áp, nhóm thuốc này làm giảm nhiều
sức cản ngoại vi nên cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm
trương đều giảm rõ.
Thuốc làm giảm phì đại thất (do giảm áp) Điều trị suy tim
NH2
Tác dụng phụ HO O
N
N
H
- Ho khan (do bradykinin), O
HO
O
Lisinopril
- Tăng kali huyết,
- Mẫn ngứa,
- Mất vị (captopril),
- Suy thận cấp
NH2
H O
EtOOC N
HO O
N
N H3C
N HOOC
H
O O
HO
Lisinopril Enalapril
Không dùng các chất ức chế men chuyển với:

- Các muối kali, thuốc lợi tiểu giữ kali
- Các thuốc an thần kinh (do làm giảm tác dụng hạ HA
và có thể gây hạ HA thế đứng).
- Các NSAID và corticoid vì làm giảm tác dụng hạ HA.
2. NHÓM KHÁNG THỤ THỂ ANGIOTENSIN II
Thuốc ức chế men chuyển

thể hiện nhiều tác dụng
phụ được quy cho sự gia
tăng nồng độ bradykinin
như: ho khan, phù mạch
(angiodeme)
Tìm thuốc khác

tương tác trên hệ
renin-angiotensin
Thụ thể AT-1 là một thụ thể màng (thụ
thể của angiotensin II, type 1)
Định vị ở mạch, tim, thận ,não
Chất chủ vận (agonist) tự nhiên: Angiotensin II (A.T. II)
Angiotensin II (12/21/2017)
To increase blood pressure

in adults with septic or
other distributive shock
Angiotensin II
Thụ thể AT-1 là một thụ thể màng (thụ thể của angiotensin II, type 1)
Chất đối vận peptid (antagonist) đầu tiên: saralasin
Saralasin
- Không hiệu quả đường uống.

- Không bền chuyển hóa và
có hoạt tính chủ vận một phần
Sarmesin (partial agonist).
Thụ thể AT-1 là một thụ thể màng (thụ thể của angiotensin II, type 1)
Chất đối vận non-peptid đầu tiên: D/c 1-benzylimidazol-5-acetic acide
Không đủ mạnh cho mục đích lâm sàng

MÔ HÌNH GIẢ ĐỊNH Vị trí tích điện
dương của thụ
thể
(Hợp chất 3- D/c 1-

benzylimidazol-5- (Courtesy of D. C. Spellmeyer and M. J. Bower,
acetic acide ) Molecular Modeling laboratory, DuPont Merck).
Chồng hợp chất 3 với cấu dạng phân giải AII
- Acid carboxylic của 3 được xếp thẳng hàng với acid carboxylic C-terminal của AII. Cả hai
nhóm acid này tồn tại dưới dạng anion ở pH sinh lý và hướng vào một điện tích dương giả
định trên thụ thể.
- Nhóm imidazole của h/c 3 được gióng với imidazole histidin của AII.
- Chuỗi n-butyl thân dầu của 3 hướng vào trong vùng ở đó nhánh thân dầu của
isoleucine (Ile) định vị.
- Nhóm benzyl hướng về phía N-terminus của AII. Vị trí para của benzyl thì lý
tưởng để đưa vào đó một nhóm chức để mở rộng hợp chất này cho phép chúng bắt
chước tốt hơn AII.
MÔ HÌNH GIẢ ĐỊNH
Cả Angiotensin II và các chất khởi

nguồn đều gắn với cùng một thụ thể
Ái lực gắn kết yếu của các chất khởi nguồn
Takeda là do kích thước nhỏ của chúng, điều Nhóm chức gì ???
đó làm cho chúng chỉ bắt chước một phần AII.
Sự hiện diện của 2 nhóm mang tính acid β-COOH của Asp và OH của Tyr trong
các acid amin N-terminus của AII
Nhóm COOH
(một nhóm acid ở pH sinh lý sẽ cung cấp một điện tích âm trong không gian
tương tự nhóm OH phenol của Tyr và nhóm acid β-COOH của AII định vị).
Chất khởi nguồn mới
Một loạt các chất được tổng hợp

và thử hoạt tính sinh học
Losartan (DuP 753)
EXP 6155 DuP 753
DuP 753 là một chất đối vận tương tranh thụ thể AT1 của AII
Trên chuột thử nghiệm, DuP 753 thể hiện hoạt tính đối vận tương tranh đối với
đáp ứng huyết áp (pressor response) của AII tiêm tĩnh mạch.
DuP 753 không ảnh hưởng đối với đáp ứng với norepinephrine, isoproterenol,
vasopressin, bradykinin, acetylcholine, histamine, và serotonin cũng không
ảnh hưởng đến enzyme chuyển hay hoạt tính renin.
EXP3174 (Losartan) và thụ thể AII
Ba túi lipophilic:
- 1 cho nhánh imidazole
2 alkyl
- 1 cho nhóm thế 4-
imidazol,
- 1 cho vòng thơm tận
cùng.
Có ít nhất một
Một charge tích điện dương thứ hai trong charge điện tích
thụ thể tương tác với thí dụ như anion dương trong thụ
imidazole -5-carboxylat của EXP3174. thể tương tác
với vòng tetrazol
tích điện âm
Tóm tắt những đặc điểm tối quan trọng các chất đối vận thụ thể AII nhóm
N-(biphenyl)-imidazole và cách tương tác của chúng với thụ thể AII.
Medical Research Reviews, Vol. 12, No. 2, 149-191 (1992)
Abitesartan Irbesartan
Azilsartan kamedoxomil Losartan potassium
Azilsartan medoxomil Milfasartan
Azilsartan Olmesartan medoxomil
Candesartan cilexetil Olmesartan
Candesartan Pomisartan
Elisartan Pratosartan
Embusartan Ripisartan
Eprosartan mesylate Saprisartan potassium
Eprosartan Saprisartan
Fimasartan Tasosartan
Forasartan Telmisartan
Valsartan
D/c và chất tương đồng Tetrazolyl N-(biphenyl)-imidazole đối vận
thụ thể Angiotensin II
Irbesartan
Candesartan Cilexetil
2-Butyl-3-[[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-
yl]methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4- one.
Losartan Potassium
(1RS)-1-[[(Cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethyl 2-
ethoxy-1-[[2’-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-
yl]methyl]-1H-benzimidazole-7-carboxylate.
Potassium 5-[4’-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)-1H
imidazol-1- yl]methyl]biphenyl-2-yl]tetrazol-1-ide.
thụ thể Angiotensin II Olmesartan Medoxomil
Valsartan
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 4-(1-hydroxy-1-
methylethyl)-2-propyl-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-
yl]methyl]-1H-imidazole-5-carboxylate.
(2S)-3-Methyl-2-
[pentanoyl[[2’-(1H-
tetrazol-5-yl)biphenyl-4- Telmisartan
yl]methyl]amino]butanoic
acid 4’-[[4-Methyl-6-(1-
methyl-1H-benzimidazol-
2-yl)-2-propyl-1H-
benzimidazol-1-
yl]methyl]biphenyl-2-
carboxylic acid
candesartan Losartan Irbesartan Valsartan
Quan hệ cấu trúc – tác động
- Nhóm acid gắn với biphenyl: tetrazol

hay carboxylate luôn ở vị trí ortho.
Nhóm tetrazol tốt hơn về: bền chuyển hóa,

tính thân lipid và SKD đường uống
(Thực tế cho thấy các chất chứa nhóm tetrazol Telmisartan
gắn kết thụ thể tốt hơn và SKD tốt hơn).
- Nhóm butyl cần cho tương tác hydrophobic

có thể thay thế bằng ethyl ether hoặc n-propyl.
- Vòng imidazole hay nhóm tương đồng cần để

tương tự nhánh chứa histidine của angiotensin II
thụ thể Angiotensin II
Kiểm nghiệm Losartan Potassium
Định tính
Phổ IR ?
Kiểm nghiệm
- Kiểm tinh khiết

Losartan Potassium
- Tạp liên quan (HPLC)
- Năng suất quay cực

- Định lượng
+ Chuẩn độ môi trường khan với dd

Valsartan
HClO4.
+ Chuẩn độ môi trường khan với dd

chuẩn độ là tetrabutyl amonium
hydroxid (C4H9)4NOH
Sự chuyển hóa trong cơ thể của các tiền dược
Olmesartan Medoxomil
Sự chuyển hóa trong cơ thể
Chuyển hóa ở gan

Losartan
Losartan carboxylic acid (EXP 3174)

(hoạt tính cao hơn losartan)
LOSARTAN KALI
Định tính ?
Định lượng ?
Tạp liên quan
B. R = OH: [2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methanol,
E. R = H: 5-(4’-methylbiphenyl-2-yl)-1H-tetrazole,
Cơ chế tác dụng

Làm mất hiệu lực của angiotensin II.
Các chất này không làm ứ đọng bradykinin nên không

gây ho dai dẳng.
Tác dụng phụ
- Thuốc ít gây tác dụng phụ, có thể thấy chóng mặt, buồn nôn.
- Thuốc không làm hạ huyết áp nhiều ở liều đầu tiên (trừ
trường hợp ở bệnh nhân mất nước do dùng thuốc lợi tiều liều
cao đồng thời).
3. NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)
Thần kinh đối giao cảm
Thần kinh giao cảm

Cơ quan thụ thế thụ thể Tác dụng
1 2
Tim X tim đập nhanh
phế quản (cơ X giãn

trơn)
Chất chẹn 1 + 2
Propanolol, Timolol, Labetalol….
Chất chẹn chọn lọc 1

Atenolol, Betaxolol, Metoprolol
Daãn chaát và chất tương đồng phenylethanolamin
Khoảng cách giữa

vòng thơm và nhánh
bên được thay bằng
nhóm OCH2
Chất đối
vận mạnh
Cấu trúc tổng quát
Cấu trúc tổng quát của các thuốc chẹn β

Daãn chaát phenylethanolamin
Labetalol
Sotalol
Daãn chaát aryloxypropanolamin (N-isopropyl)
Propranolol
Pindolol
Befunolol
bisoprolol (β1)
Metoprolol (β1)
Atenolol (β1) Betaxolol (β1)
Daãn chaát aryloxypropanolamin (N-terbutyl)
Terbutaline
(chất chủ vận β2)
Timolol Nadolol
Nebivolol
Carteolol Tertatolol
H OH
OH H H
N O N CH3 HO
S H H OH H
N CH3 O N CH3
N H3C
CH3
O H3C
timolol nadolol
Cô cheá taùc ñoäng
Caáu truùc tương đồng noradrenalin

H OH
Tranh chaáp vôùi norepinephrin treân receptor - HO NH 2
1 vaø -2 (chuû yeáu laø -1 coù ôû cô tim ) laøm maát söï
HO
hoaït hoaù treân caùc receptor naøy daãn tôùi giaûm co boùp
Noradrenalin
tim, haï taàn soá tim daãn tôùi haï huyeát aùp.
Propranolol HCl viên 10-80mg

Propranolol HCl capsule 80mg + 2.5 mg thuốc lợi tiểu
bendroflumethazide
Propranolol HCl tiêm 1mg/mL
(sử dụng ở dạng racemat) - Chống chỉ định trong hen suyễn
(2RS)-1-[(1-Methylethyl)amino]-3- - Tính thân lipid cao đi vào CNS
(naphthalen-1-yloxy)propan-2-ol tác dụng phụ: ác mộng
hydrochloride.
Thuốc Log P tính toán Log P trong y văn

Propranolol 2.65 1.72
Atenolol 0.5 0.46
Oxprenolol 2.22 0.79
Metoprolol 1.72 1.59
Esmolol 1.83
Timolol 2.34 1.08
Atenolol dạng base viên nén 25 mg

Atenolol tiêm 0,5 mg/mL
Atenolol HCl capsule 25mg + 1.25 mg thuốc lợi tiểu
bendroflumethazide
(sử dụng ở dạng racemat)

- Chọn lọc β1
2-[4-[(2RS)-2-Hydroxy-3-[(1-
- Ít thân lipid nên ít t/d phụ trên CNS
methylethyl)amino]propoxy]phe
nyl]acetamide.
Propranolol 2.65 1.72
Atenolol 0.5 0.46
Oxprenolol 2.22 0.79
Esmolol 1.83
Timolol 2.34 1.08
Metoprolol tartrat viên nén 50mg hoặc 100mg

Metoprolol tartrat tiêm 1mg/ml
- Chất đối vận chọn lọc β1

- Thân lipid hơn nhiều so với atenolol
(sử dụng ở dạng racemat)
Bis[(2RS)-1-[4-(2-
methoxyethyl)phenoxy]-3-[(1- Propranolol 2.65 1.72
methylethyl)amino]propan-2-ol]
(2R,3R)-2,3- Atenolol 0.5 0.46
dihydroxybutanedioate. Oxprenolol 2.22 0.79
Esmolol 1.83
Timolol 2.34 1.08
Esmolol HCl
tiêm truyền tĩnh Sản phẩm thủy giải
mạch 250mg/ml không hoạt tính
- Có tác động ngắn: nhóm thế ester được thủy giải nhanh chóng
bởi esterase/huyết tương để phóng thích nhóm COOH tự do (sản
phẩm thủy giải không có hoạt tính).
- T1/2 esmolol huyết tương # 9 phút
- Chỉ định trong trường hợp không cần sự ức chế nhịp tim kéo dài
(trước hay sau phẫu thuật) hay ở những bệnh nhân có nguy cơ từ
chẹn β kéo dài.
Timolol hydrogen malerat nhỏ mắt 0,25% hay

0,5% w/v.
Timolol hydrogen maleat viên 10 mg.
Timolol maleat
- Nhóm thế tert-butyl trên N thay vì nhóm thế isopropyl.
- Vòng thơm được thay đổi thành hệ dị vòng thơm.
- Timolol là chẹn β được kê toa rộng rãi nhất trong điều trị glaucoma (cơ chế
chính xác dựa trên việc tác động vào thụ thể vẫn còn chưa biết).
- Vẫn được dùng để điều trị cao huyết áp.
- Là một trong số ít những chất đối vận β1 được dùng dưới dạng một đồng
phân đơn lẻ S(-) trong trị liệu.
Carvedilol
Carvedilol
It is a nonselective beta blocker/alpha-1 blocker and belongs to the

third generation of beta blockers.
FDA 10-2016
NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)
Kiểm nghiệm
Timolol maleat
Định tính
IR, năng suất quay cực , điểm chảy, Độ hấp thu UV, sắc ký lớp mỏng
Phản ứng màu (của Timolol)
Kiểm tinh khiết

- Các tạp thông thường clorid, sulfat, kim loại nặng
- Năng suất quay cực
- Tạp liên quan
Định lượng
- Môi trường khan (timolol)
- Nếu là dạng muối HCl, có thể định lượng gốc HCl đi kèm.
- Kiểm nghiệm?
Timolol maleat
D. Triturate 0.1 g with a mixture of 1 mL of dilute sodium hydroxide solution R and

3 mL of water R. Shake with 3 quantities, each of 5 mL, of ether R. To 0.1 mL of
the aqueous layer add a solution containing 10 mg of resorcinol R in 3 mL of
sulfuric acid R. Heat on a water-bath for 15 min; no violet- red colour develops.
Neutralise the remainder of the aqueous layer with dilute sulfuric acid R and add
1 mL of bromine water R. Heat on a water-bath for 15 min, then heat to boiling
and cool. To 0.2 mL of this solution add a solution containing 10 mg of resorcinol
R in 3 mL of sulfuric acid R. Heat on a water-bath for 15 min; a violet-red colour
develops. Add 0.2 mL of a 100 g/L solution of potassium bromide R and heat for 5
min on a water-bath; the colour becomes violet-blue.
Pharmaceutical chemistry-
Drug analysis
H.J.Roth, K.Eger, R. Troschütz
4. THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
(Calcium channel blockers- CCBs)
Đại cương
Sự thay đổi điện thế tế

bào từ tình trạng phân
Những tác động sinh lý như
cực (tình trạng nghỉ)
co cơ, tiết hormone, biểu
sang tình trạng khử
hiện gen, tổng hợp protein
cực được kiểm sóat bởi
và kiểm sóat những tác
những kênh ion như
động nội bào khác.
kênh Ca2+, kênh Na+,
kênh K+.
4. THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI (CCBs)
Dòng Ca2+ đi qua màng voltage-gates calcium channel

tế bào đến môi trường
nội bào được kiểm sóat
bởi các lọai kênh Ca2+ receptor-activated calcium channel
khác nhau
ligand-gated calcium chanel
4. THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI (CCBs)
Có 6 lọai ‘voltage-gates calcium channel’

- 2 có ở tim và cơ trơn mạch máu
- 4 lọai khác có ở hệ thần kinh
Kênh calci cổng voltage là

những protein phức tạp, bao
gồm chủ yếu 4 tiểu đơn vị :
α1, α2, β và δ
- ‘Pore’ ở kênh calci (tiểu đơn vị α1) thể hiện vị trí tác động chính đối
với CCBs.
- Khi CCBs gắn với đơn vị này, chúng thể hiện tác động đối vận
bằng cách giảm sự đi vào ion calci qua màng tế bào
Làm chậm nhịp tim, làm giảm co thắt cơ tim,
cũng như giảm co thắt mạch máu.
4. THUOÁC ÑOÁI
KHAÙNG CALCI
(CCBs)
Chæ ñònh
- Verapamil duøng cho

nhöõng beänh nhaân cao
huyeát aùp coù nhòp tim
nhanh
- Nifedipin duøng cho

nhöõng beänh nhaân cao
huyeát aùp coù nhòp tim
chaäm.
Kênh Ca2+ có tính chọn lọc đối với CCBs
Vị trí gắn đối với CCBs
- Tóm tắt các vị trí tương tác khác nhau đối với
các chất chẹn kênh calci (CCBs) với kênh calci cổng voltage type L..
- Ngoài ra có thể có 8 vị trí tương tự khác được liên kết allosteric với kênh calci.
4.THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
Nhóm dihydropyridine (DHP)
Mối quan hệ cấu trúc – tác động
H
H3C N CH3
1
3 5
O O CH3
H3C
O H O (lead compound)
Cl
Cl
Felodipine
- Vòng DHP cần cho họat tính của DHPs (sự thay thế bằng vòng pyridin hay
vòng piperidin sẽ giảm họat tính)
- Sự thay thế tại N1 cũng sẽ giảm họat tính của chất tương đồng DHP.
- Nhóm alkyl nhỏ như methyl tại C2 và C6 có thể đóng góp vào họat tính của DHPs
(trong khi hydrogen và nhóm phenyl ở vị trí này có thể làm giảm họat tính).
THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
H H
H H3C N CH3
H3C N CH3 H3C N CH3 1
1 1
3 5
3 5 O 3 5
O O O
O O H3C N
H3C R1 H3C CH3
H O O H O CH3
O H O O
R2 NO2
CH3 NO2
R3
Nifedipine Nicardipine
Dihydropyridines
(lead compound)
H H
H H3C N CH3
1 CH3 1 5
3
O 3 5
O 3 5 O O CH3
H3C CH3 O O CH3 H3C
H3C H O
O H O H O O CH3
O
NO2 Cl
O
Cl
Nisoldipine Isradipine
Felodipine
- Vòng phenyl tại C4 cũng quan trọng cho họat tính tối ưu của DHPs. Sự thay
vòng phenyl bằng cycloalkyl có thể giảm họat tính trong khi sự thay bằng dị vòng
thơm có thể gia tăng độc tính của các chất tương đồng DHPs.
- DHPs mất họat tính mạnh khi độ thân nước tăng.

Nhóm dihydropyridine (DHP) THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
H H
H H3C N CH3
1 1
3 5
O 3 5
O O 3 5
O O O
H3C R1 H3C CH3 H3C N
H O H O O H O CH3
O O
R2 NO2
CH3 NO2
R3
Dihydropyridines
(lead compound)H
H H H3C N CH3
1 CH3 1 5
3
O 3 5
O 3 5 O O CH3
H3C CH3 O O CH3 H3C
H3C H O
O H O H O O CH3
O
NO2 Cl
O
Cl
Nisoldipine Isradipine
Felodipine
Một nhóm ester tại vị trí 3 cần cho họat động trên mạch (sẽ ảnh hưởng đến
họat tính trên mạch và khỏang thời gian tác động); trong khi nhóm ester tại vị
trí 5 có thể thêm vào tính thân dầu của phân tử thuốc.
. Hai đối quang sẽ thể hiện họat tính in vitro và in vivo khác nhau
Mức độ thân nước / thân dầu thì rất quan trọng trong tác động trên mạch của DHPs. Họat tính
giảm khi tỉ lệ này tăng.
Nhóm dihydropyridine (DHP) THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
H
H H H 3C N NH 2
H 3C
H
N CH3 H 3C N CH3 H 3C N
1
CH3 1 O
1 1 5
3
O 3 5
O O 3 5
O O 3 5
O O O CH 3
H 3C R1 H 3C CH3 H3C
H O
N H3 C
H O H O O CH3
O O
O H O
R2 NO2
NO2 Cl
R3 CH3
. C6 H 6S 1 O3
H H H 3C
H
N CH3
Amlodipine besilate
1 CH3 1 3 5
H3C
O 3 5
O
CH3 O 3 5
O CH3 H 3C
O O CH3 3-Ethyl 5-methyl (4RS)-2-[(2-
H3C H O
O H O
O H O O CH3 aminoethoxy)methyl]-4-(2-
NO2 Cl chlorophenyl)-6-methyl-1,4-
O
dihydropyridine-3,5- dicarboxylate
Cl
Nisoldipine Isradipine benzenesulfonate.
Felodipine
- Amlodipin có một khả năng thân dầu có thể so sánh với nifedipin (trung tính) nhưng
khi đưa một trung tâm base vào amlodipin, làm gia tăng thể tích phân bố của dạng
‘unbound’ của thuốc, tăng half-life và giảm thanh thãi của thuốc.
- Sự gia tăng half-life (35h) và giảm thanh thãi cho phép amlodipin sử dụng liều 1
lấn/ngày so với 2 hay 3 liều đối với nifedipin.
H
H H H 3C N NH 2
H3C
H
N CH3 H3C N CH3 H3C N CH3 1 O
1
1 1 3 5
O 3 5
O O 3 5
O O 3 5
O O O CH 3
H3C R1 H3C CH3 H3C
H O
N H3 C
H O O H O O CH3 H O
O
O
R2 NO2
NO2
Cl
R3 CH3
Dihydropyridines . C6 H 6S 1 O3
H H H3C
H
N CH3
Amlodipine besilate
1 CH3 1 5
3
H3C
O 3 5
O
CH3 O 3 5
O CH3 H3C
O O CH3 3-Ethyl 5-methyl (4RS)-2-[(2-
H3C H O
O H O
O H O O CH3 aminoethoxy)methyl]-4-(2-
NO2 Cl chlorophenyl)-6-methyl-1,4-
O
dihydropyridine-3,5- dicarboxylate
Cl
Nisoldipine Isradipine benzenesulfonate.
Felodipine
- Chọn lọc nhiều hơn trên cơ trơn

mạch máu.
Amlodipine được xem như
dihydropyridine thế hệ thứ 2 - Được dùng ở dạng muối của
acid benzene sulfonic.
- Kết hợp với olmesartane trong
điều trị cao huyết áp.
H
H 3C N NH 2
1 O
3 5
O O CH 3
H3 C
O H O
(lead compound)
Cl
. C6 H 6S1 O3
Amlodipine besilate
Dạng bào chế phẩm đóng vai trò ý nghĩa trong việc xác định tác dụng dược lý của
DHPs: DHP tác dụng dài (amlodipin) hay với dạng bào chế phóng thích kéo dài
của nifedipin cho tác dụng dược lý tốt hơn và ít tác dụng phụ hơn (khi so sánh
với thuốc tác động ngắn).
Nhóm dihydropyridine (DHP) THUOÁC CHẸN CALCI
Sự chuyển hóa của DHPs
Dihydropyridin được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 của gan:
DHP bị oxy hóa thành chất tương đồng pyridine, tiếp theo là sự thủy giải 1
nhóm ester hoặc ở C3 hay C5 bởi esterase.
KIỂM NGHIỆM
Định tính
- Phổ IR
- Phổ UV
- Điểm chảy
- Sắc ký lớp mỏng
- Phản ứng màu ?
Định lượng ?
Phương pháp oxy hóa khử

KIỂM NGHIỆM
Định lượng: Phương pháp oxy hóa khử
ASSAY (Nifedipine)
Dissolve 0.1300 g in a mixture of 25 mL of 2-methyl-2-propanol R and 25

mL of perchloric acid solution R. Titrate with 0.1 M cerium sulfate using
0.1 mL of ferroin R as indicator. Titrate slowly towards the end of the
titration. Carry out a blank titration.
1 mL of 0.1 M cerium sulfate is equivalent to 17.32 mg of C17H18N2O6.
Ce4+ + e− → Ce3+
Nhóm Phenylalkylamines (PAAs)
(SAR)
- Dạng l (tả triền) của thuốc là dạng họat tính duy nhất. Vì chỉ có dạng tả triền
là có họat tính, cho nên bất cứ nhóm thế nào gần trung tâm bất đối đều ảnh
hưởng đến họat tính.
- Nghiên cứu cũng cho thấy nhóm isopropyl không cần thiết cho họat tính
- Hai nhóm phenyl quan trọng trong họat tính
- Nhóm thế meta trên vòng thơm làm gia tăng họat tính, trong khi nhóm
thế ở vị trí ortho thể hiện sự cản trở không gian cho tương tác của thuốc với
thụ thể và điều này sẽ làm giảm họat tính.
- Verapamil (pKa 8,7) được thãi trừ chủ yếu bởi thận vì ở pH sinh lý 7,4 khỏang
95% thuốc được proton hóa.
(SAR)
Verapamil được dùng trong điều trị loạn nhịp tim, đau
thắt ngực. Tăng tính thân nước 3 lần
so với verapamil
pKa giảm nhẹ (8,5) do sự rút electron
từ nguyên tử N bởi những nhóm SO2.
Tiapamil được cho là hiệu quả hơn các thuốc chẹn calci
khác trong nhồi máu cơ tim cấp.
Verapamil HCl (BP 2013) THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
Verapamil Injection
Verapamil Tablets
Prolonged-release Verapamil Capsules
Prolonged-release Verapamil Tablets
IDENTIFICATION (2RS)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-
dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino]-2-(1-
methylethyl)pentanenitrile hydrochloride.
First identification B, D.
Second identification A, C, D.
A. Ultraviolet and visible absorption spectrophotometry (2.2.25).
C. Thin-layer chromatography (2.2.27).
D. It gives reaction (b) of chlorides (2.3.1).

Verapamil HCl
Verapamil Injection
Verapamil Tablets
TESTS
(2RS)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino]-2-
(1- methylethyl)pentanenitrile hydrochloride.
Solution S
Dissolve 1.0 g in carbon dioxide-free water R while gently heating and dilute to
20.0 mL with the same solvent.
pH (2.2.3) : 4.5 to 6.0 for solution S.
Optical rotation (2.2.7)
- 0.10° to + 0.10°, determined on solution S.
Related substances
Liquid chromatography (2.2.29
Verapamil HCl
Verapamil Injection
Verapamil Tablets
(2RS)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino]-2-
(1- methylethyl)pentanenitrile hydrochloride.
ASSAY
Dissolve 0.400 g in 50 mL of anhydrous ethanol R and add 5.0 mL of 0.01

M hydrochloric acid . Titrate with 0.1 M sodium hydroxide, determining the
end-point potentiometrically (2.2.20). Measure the volume added
between the 2 points of inflexion.
1 mL of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 49.11 mg of

C27H39ClN2O4.
THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI (Calcium channel blockers- CCBs)
10
Nhóm Benzothiazepin
S
S 2
H 3C 2
N N O
5 3
H 3C CH 3
N O
O
O
1,4-benzothiazepine CH 3
Diltiazem
T2 trung tâm bất đối ở C2 và C3 của vòng 1,5-benzothiazepin với họat tính
dãn mạch do bởi dạng cis của thuốc.
Nhóm thế alkylaminoalkyl ở N5 đóng vai trò quan trọng trong họat tính
của BTZs, lọai nhóm thế ở N5 bằng cách dealkyl hóa dẫn đến sự bất họat
hợp chất này.
Diltiazem được sử dụng ở dạng muối HCl

Sử dụng tương tự verapamil
THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI (Calcium channel blockers- CCBs)
Nhóm Benzothiazepin Chất chuyển hóa

liên hợp
Diltiazem Hoạt tính khoảng 40-50%

so với diltiazem.
Sự chuyển hóa sinh học của diltiazem

(Calcium channel blockers- CCBs)
Tác dụng phụ
- Các dạng bào chế phóng thích chậm (long acting- tác dụng kéo dài) sẽ
gây ra một sự gia tăng chậm hơn nồng độ DHP trong máu, điều này có thể
gây ra tác dụng phụ ít hơn khi so sánh với dạng tác dụng nhanh.
- Nhức đầu, chóng mặt, dãn mạch cấp tính, đỏ bừng (flushing), tim đập
nhanh là tác dụng phụ ít phổ biến đối với alkylphenylamin khi so với
DHP.
- Táo bón được xem là tác dụng phụ đặc trưng đối với nhóm
phenylalkylamin (ngọai trừ gallopamin) do khả năng tương tác với kênh
calci của cơ trơn trong ruột.
- Tác dụng phụ của benzothiazepine dường như là phụ thuộc liều (bao
gồm, nhức đầu, phù),
•Thụ thể α
•Thụ thể α1
•Có ở cơ trơn mạch máu, cơ trơn niệu sinh dục, cơ trơn đường tiêu hoá, tim,
gan.
•Chất đồng vận là phenylephrin và adrenaline, nor-adrenaline, isoproterenol.
•Chất đối vận là prazosine
•Kích thích gây co thắt cơ trơn mạch máu, cơ trơn niệu dục, tăng glycogene
ở gan và tân tạo đường.
•Thụ thể α2
•Có ở tế bào β đảo tuỵ, tiểu cầu, tận cùng thần kinh và cơ trơn mạch máu.
•Chất đồng vận là clonidine, adrenaline ≥ nor-adrenaline >> isoproterenol.
•Chất đối vận là yohimbine
•Kích thích làm cho tế bào β đảo tuỵ giảm tiết insuline và ngưng tập tiểu cầu,
co cơ trơn mạch máu.
5. THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM
-Thuốc ảnh hưởng đến sự dự trữ và phóng thích noradrenaline
Guanethidine
Bretylium tosylate
- Thuốc tác động lên sự STH noradrenaline

Methyl dopa
- Thuốc tác động lên thụ thể α-adrenergic
+ Chất chủ vận α2: Clonidine
+ Chất đối vận thụ thể α:
Phenoxybenzamine
Phentolamine
Prazosin, tetrazosin và doxazosin
Thuốc ảnh hưởng đến sự dự trữ và phóng thích noradrenaline
- Noradrenaline được dự trữ trong những túi phospholipid trong tận cùng thần
kinh.
- Sự phóng thích noradrenaline được trung gian hóa (mediated) bởi ion Ca2+, nó
làm cho túi hòa lẫn với màng của tận cùng thần kinh và do đó phóng thích
noradrenalin vào khe synap.
Guanethidine
- Guanidine là một base rất mạnh với pka khoảng 13.65, do đó có thể tạo
muối ngay cả với acid rất yếu (do sự bền hóa cộng hưởng).
- Mức đối xứng cao của ion guanidinium và sự ion hóa hoàn toàn của nó
với điện tích được phân bố trên hoàn toàn một ion lớn khiến cho nó có
thể bắt chước những ion vô cơ ở một mức độ nào đó.
Guanethidine
Khả năng bắt chước một ion

vô cơ có thể giải thích cho
khả năng guanethidine ức
chế Ca2+ ( ion này làm gia
tăng sự hòa lẫn (fusion)
của túi chứa noradrenaline
với màng của một neuron)
và do đó tác động như một
chất hạ huyết áp.
Guanethidine làm
giảm sự phóng
thích noradrenaline
Guanethidine
Thuốc này không được sử dụng rộng

rãi vì có thể gây ra hạ huyết áp trầm
trọng.
Được dùng trong những trường

hợp cao HA không đáp ứng với các
điều trị khác.
Dạng bào chế:

+ Viên nén 10 mg
+ Thuốc tiêm Guanosine monosulphat
10mg/mL (IM).
Bretylium tosylate
Bretylium tosylate hoạt động theo cách tương tự

guanethidine và được dùng trong hồi sức.
Dạng bào chế thuốc tiêm bretylium tosylat 50mg/mL.

Thuốc tác động lên sự STH noradrenalin
Methyl dopa
- Trong STH
noradrenalin,
Methyl Dopa ức chế
sự decarboxyl hóa
DOPA thành
dopamin.
STH Noradrenaline
Một số tài liệu mới cho - Methyl dopa: an toàn trong điều trị cao HA trong
rằng methyl dopa thuộc asthmatics, trong trường hợp suy tim (ít thay đổi nhịp
nhóm ‘Alpha2- tim).
adrenoceptor agonist’ - Tuy nhiên có những tác dụng phụ như: giảm khả năng
hoạt động trí óc, hạ HA thế đứng nhẹ, đau đầu, khô
miệng, buồn nôn, táo bón.
Chất chủ vận α2
Clonidine
Thụ thể α2 tiền synap thực hiện chức năng chủ yếu như một cơ chế feedback ở
đó noradrenaline được phóng thích vào khe synap tự nó ức chế sự phóng thích
xa hơn. Do đó sự phóng thích noradrenaline bị ức chế và mạch máu bị dãn.
Chất chủ vận α2
Clonidine
(viên nang 0.25 mg)
Clonidine: hợp chất imidazole, chọn lọc trên

thụ thể α2 tiền synap, ức chế sự phóng thích
nor adrenaline.
Clonidine ít được kê toa hơn các tác nhân hạ Xylometazoline

HA khác bởi vì nó có thể tạo tác động (chủ vận thụ thể α1
‘rebound’ khi ngừng sử dụng, đưa đến cao HA mạch máu)
nặng (hypertensive crisis).
Chất đối vận thụ thể α
Cô quan Thuï theå Thuï theå Thuï theå 2 Taùc ñoäng

1 1
Tim X Taêng hoaït ñoäng (tim
ñaäp nhanh)
Maïch maùu(sôïi cô X Co thaét
trôn)
Maïch vaønh(ñoäng X Co thaét
maïch)
Pheá quaûn (cô trôn) X Daõn
Chất đối vận thụ thể α không là một nhóm thuốc lớn, công dụng chính là
điều trị cao huyết áp.
Có nhiều thuốc có tác dụng đối vận cả 2 thụ thể α1 và α2 và vài chất thì
chọn lọc trên thụ thể α1. Không có chất nào chọn lọc trên thụ thể α2.
Phenoxybenzamine
Viên nang pheoxybenzamine

hydrochloride 10 mg
Phenoxybenzamine là một chất đối vận mạnh thụ thể α.

Phenoxybenzamine
Viên nang pheoxybenzamine

hydrochloride 10 mg
Phenoxybenzamine còn được dùng trong điều khiển ngắn hạn giai đoạn
cao HA do bởi ‘phaeochromocytoma’ (U tủy thượng thận . )
Phaeochromocytoma: extra-adrenal chromaffin tissue that failed to
involute after birth[1] and secretes high amounts of catecholamines,
mostly norepinephrine, plus epinephrine to a lesser extent

Phentolamine
Chế phẩm tiêm 10mg/ml

phentolamine mesilat
Thuộc về nhóm hợp chất imidazoline như xylometazoline nhưng chức

năng là một chất đối vận thụ thể α hơn là chủ vận.
Chỉ định chính của phentolamine là trong điều khiển phaeochromocytoma

H
N
N
Xylometazolin (chủ vận thụ thể α1)

Prazosin, terazosin và doxazosin Chế phẩm :
- Prazosin HCl viên nén 0.5 mg ;
-Tetrazosin HCl viên nén 1, 2,10 mg ;
Doxazosin maleat viên nén 1mg.
Alfuzosin
Terazosin Doxazosin
- Dẫn chất của 4-Amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl
- Prazosin là chất chẹn chọn lọc thụ thể α1
- Được dùng điều trị cao HA, tác động giảm áp

suất máu mà không ảnh hưởng đến tim.
THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM
Prazosin, terazosin và doxazosin Chế phẩm :
- Prazosin HCl viên nén 0.5 mg ;
H O
H3CO N N N CO -Tetrazosin HCl viên nén 1, 2,10 mg ;
Doxazosin maleat viên nén 1mg.
N Cl
H3CO
NH2
1-(4-Amino-6,7-
Prazosin HCl dimethoxyquinazolin-2-yl)
- Còn được dùng trong trường hợp ứ tiểu bằng cách gia
tăng sự đi tiểu thông qua sự giãn cơ vòng bàng quang
(sphincter of the bladder) qua trung gian thụ thể α1.
(Ngược với tác động của ephedrine) Terazosin
- Terazosin và doxazosin rất tương tự về cấu trúc của

prazosin và có cùng chỉ định. Tetrazosin có một half-life
huyết tương dài hơn prazosin, nên được dùng ở liều một
lần/ngày.
Doxazosin
Alfuzosin
Tác nhân chẹn hạch (Ganglionic blockers)
- Chẹn tín hiệu

acetylcholine sau
hạch đối với cả
thần kinh giao
cảm lẫn đối giao
cảm.
- Đối với những mô

chịu tác động của
cả hai loại, tác
động rõ ràng của
sự chẹn này phụ
thuộc vào trương
lực ưu thế của mô
(predominant
tone).
- Sự thiếu tính chọn

lọc trong tác động.
- Sự thay đổi lớn giữa

các cá thể trong đáp
ứng Hạn
chế việc sử dụng
trong lâm sàng.
- Sự chẹn thụ thể

nicotinic ở hạch sẽ
ngừng sự phóng tác
động (discharge)
giao cảm ở tĩnh
mạch và động mạch,
đưa đến giãn mạch.
Hexamethonium là một tác nhân amoni bậc 4. Đây là liệu pháp trị cao HA thành
công đầu tiên. Tuy vậy do tác dụng phụ nên nó bị ngưng sử dụng.
Tetraethylammonium là một tác nhân ammonium bậc 4 với một thời gian tác
động rất ngắn.
Mecamylamine : amin bậc 2 được thiết kế để
cải thiện sinh khả dụng đường uống của tác
nhân chẹn hạch.
Mecamylamine: điều trị cấp cứu những

trường hợp cao HA ác tính, nhưng được thay
thế bởi tác nhân an toàn hơn là
natrinitroprussid.
Trimethaphan
(1,3-dibenzyl-2-oxohexahydro-1H-
thieno[1,2-e][1,2,4]thiadiazol-4-ium)
Trimethaphan là một tác nhân kháng cholinergic tác động ngắn hoạt động tại vị trí
hạch (ganglionic site).
Trimethaphan có cấu trúc phức tạp so với những tác nhân khác trong nhóm: mang
hai amid bậc ba kề cận, nhưng nó vẫn không thể được hấp thu ở ruột hay qua
hàng rào máu não (BBB) do điện tích dương của ion sulphonium.
Cấu trúc này dường như không liên quan đến acetylcholin.
Được dùng bằng đường IV để điều trị cao HA ác tính.
6. NHÓM THUỐC DÃN MẠCH TRỰC TIẾP
Thuốc dãn động mạch
Minoxidil Diazoxid
Hydralazine
- Hoạt hóa (mở) ‘ATP modulated potassium

channel’.
- Gia tăng thoát (efflux) dòng ion K+ từ tế bào gây
ra sự đại phân cực (hyperpolarization) tế bào cơ
trơn mạch máu.
Cản trở việc mở kênh calci phụ thuộc điện

thế Thiếu calci trong tế bào
Sợi cơ bị dãn
Diazoxid
Minoxidil
Hydralazine
- Giãn cơ trơn tiểu động mạch.
- Hạ huyết áp
- Còn dùng trong điều trị suy
tim (do giảm hậu gánh)
Hydralazine hydrochloride
(1-hydrazinylphthalazine
hydrochloride) Dihydralazine
(4-hydrazinyl-1-hydrazinylidene-
1,2-dihydrophthalazine)
Viên nén
Thuốc tiêm
Tác dụng mạnh gấp 4
lần hydralazine
IDENTIFICATION
First identification B, E.
Second identification A, C, D, E.
A. Ultraviolet and visible absorption spectrophotometry (2.2.25).
C. Dissolve 0.5 g in a mixture of 8 mL of dilute hydrochloric acid R and 100 mL

of water R. Add 2 mL of sodium nitrite solution R, allow to stand for 10 min and
filter. The precipitate, washed with water R and dried at 100-105 °C, melts
(2.2.14) at 209 °C to 212 °C.
D. Dissolve about 10 mg in 2 mL of water R. Add 2 mL of a 20 g/L solution of

nitrobenzaldehyde R in ethanol (96 per cent) R. An orange precipitate is formed.
E. It gives reaction (a) of chlorides (2.3.1).

TESTS
Solution S
Dissolve 0.5 g in carbon dioxide-free water R and dilute to 25 mL with

the same solvent.
The solution is clear (2.2.1) and not more intensely coloured than
reference solution GY6 (2.2.2, Method II).
Dilute 4 mL of solution S to 20 mL with water R.
pH (2.2.3)
3.5 to 4.2 for solution S.
Hydrazine
Thin-layer chromatography (2.2.27).

ASSAY
Dissolve 80.0 mg in 25 mL of water R. Add 35 mL of hydrochloric acid

R and titrate with 0.05 M potassium iodate, determining the end-point
potentiometrically (2.2.20), using a calomel reference electrode and a
platinum indicator electrode.
1 mL of 0.05 M potassium iodate is equivalent to 9.832 mg of

C8H9ClN4.
STORAGE
Protected from light.
CHARACTERS
Appearance
White or almost white, crystalline powder.

Diazoxid Hydroclorothiazide
Viên nén
Thuốc tiêm
7-chloro-3-methyl-2H-1,2,4-
benzothiadiazine 1,1-dioxide
Nhiều tác dụng phụ:

- Thuốc ức chế tiết insulin (chống chỉ định ở người tiểu đường)
- Gây ứ nước và natri nếu dùng lâu dài
Chỉ dùng diazoxid trong các cơn tăng huyết áp kịch phát
để nhanh chóng đưa huyết áp xuống mức yêu cầu.
Thuốc dãn cả động mạch lẫn tĩnh mạch
Natri nitroprussid
Na2[Fe(CN)5NO],2H2O
Natri nitroprussid Na2[Fe(CN)5NO],2H2O
Hấp thu kém qua đường tiêu hóa
Tiêm truyền tĩnh mạch natri nitroprussid tạo ra hầu hết

một sự giảm ngay lập tức áp suất máu.
Chỉ định: cao HA ác tính

Natri nitroprussid
Na2[Fe(CN)5NO],2H2O
- Dd tiêm natri nitroprussid với dextrose 5% nâu đỏ với pH 3.5-6.
- Tinh thể và dung dịch natri nitroprussid nhạy cảm và không bền dưới ánh
sáng che chở tối đa với ánh sáng và nhiệt.
Khi bị phân hủy : Chuyển từ nâu đỏ sang xanh lá (green), sau

đó là xanh dương (blue) (Sự tái sắp xếp nitroso thành dạng
isonitroso không hoạt tính)
Vết kim loại như sắt, đồng có thể xúc tác sự phân hủy dung dịch
nitroprussid phóng thích cyanid.

thuốc điều trị cao huyết áp PDF

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

thuốc điều trị cao huyết áp PDF

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ TIM MẠCH

THUỐC ĐIỀU TRỊ CAO HUYẾT ÁP

1.Nhóm ức chế men chuyển

- HA tâm thu = HA tối đa

Các yếu tố chính ảnh hưởng đến HA:

HA = cung lượng tim x sức cản ngọai biên (SCNB)

Bảng phân loại huyết áp theo VNHA 2018.

Nguyên nhân gây cao HA

- Cao HA vô căn (nguyên phát): 90 % trường hợp

Tăng lưu lượng tim (suy thận)

Ñieàu trò huyeát aùp cao baèng thuoác

Caàn chuù yù:

- Duøng thuoác laâu daøi (coù theå suoát ñôøi)

Các nhóm thuốc chống tăng huyết áp:

Gia tăng angiotensin

ACEI được chỉ định

Trích tinh từ nọc rắn Brazil Bothrop jararcara: chất ức chế

Một số peptid được tách và xác định trình tự acid amin:

Họat tính cao, nhưng không có họat tính đường uống.

Tìm kiếm những hợp chất có họat tính ức chế

Mô hình chất nền gắn với ACE

Dưới tác dụng của ACE,

Captopril: Chất ức chế ACE đường uống đầu tiên

Tìm kiếm những chất ức chế ACE tốt hơn.

Tiền dược Enalapril

Khả năng tạo chelat với nguyên tử Zn gắn

Log P (calculated) : 2,43

Log P (calculated) : 1,54 (SKD: 60%)

bao gồm hệ spiro và bicyclic thay cho hệ R1

proline, có thể tạo được những hợp chất O

- Vòng N ? - Dị vòng hydrophobic lớn ? - Tiền dược ?

- X: Methyl (bắt chước alanine) hoặc n-butylamin (bắt chước lysin)

- Năng suất quay cực Enalapril

Sparingly soluble in water, freely soluble in methanol, practically

mp About 144 °C.

Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).

Dissolve 0.25 g in carbon dioxide-free water R and dilute to 25.0 mL with

2.4 to 2.9 for solution S.

Specific optical rotation (2.2.7)

- 48 to - 51 (dried substance), determined on solution S.

Dissolve 0.100 g in carbon dioxide-free water R and dilute to

1 mL of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 16.42 mg of

White or almost white, hygroscopic, crystalline powder.

Very slightly soluble or slightly soluble in water, sparingly soluble in methanol,

It shows pseudopolymorphism (5.9).

A. Specific optical rotation (see Tests).

B. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).

Dissolve 0.300 g in glacial acetic acid R and dilute to 50 mL

1 mL of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 34.84 mg of

Tác dụng phụ HO O

Không dùng các chất ức chế men chuyển với:

Thuốc ức chế men chuyển

Tìm thuốc khác

Định vị ở mạch, tim, thận ,não

Chất chủ vận (agonist) tự nhiên: Angiotensin II (A.T. II)

To increase blood pressure

Định vị ở mạch, tim, thận ,não

Chất đối vận peptid (antagonist) đầu tiên: saralasin

- Không hiệu quả đường uống.

Định vị ở mạch, tim, thận ,não

Chất đối vận non-peptid đầu tiên: D/c 1-benzylimidazol-5-acetic acide

Không đủ mạnh cho mục đích lâm sàng

(Hợp chất 3- D/c 1-