F 2 C 96128

GRUPPÖVNING - FARMAKOLOGI
Fråga 1
1. Absorption av läkemedel och biologisk tillgänglighet Med biologisk tillgänglighet vid
peroral administrering menas den andel av tillförd dos läkemedel som når
systemkretsloppet i oförändrad form. Den biologiska tillgängligheten kan beräknas från
arean under kurvan (area under the curve, AUC) för den perorala dosen jämfört med
AUC för den intravenösa dosen enligt: iv po AUC AUC Bioavailability(%) (Vill man ange
den biologiska tillgängligheten i % av given dos multipliceras kvoten ovan med 100) Tre
olika -blockare får belysa olika orsaker till variationer i biologisk tillgänglighet.
1a.
B-blockaren alprenolol (en oselektiv β-blockerare med egenstimulerande effekt, dvs.
egentligen en partiell agonist, som tidigare såldes på den svenska marknaden), absorberas
till nästan 100% av tarmslemhinnan. Trots detta skiljer sig plasmakoncentrationen av
läkemedlet efter peroral och intravenös administrering av samma dos enligt figuren nedan.
Förklara mekanismen.
FARMAKOLOGI - Gruppövning 2
Svar:
Om LM tas via oralt tar det en tid för LM att nå systemkretsloppet efter att det har tagits upp i
tarmslemhinnan. Det ska gå via vena porta till levern där det antingen elimineras via galla eller
går via v. cava inferior till hjärtat och ut till systemkretsloppet. Detta förklarar varför
plasmakoncentrationen initialt är noll och sedan stiger när LM tas oralt. Koncentrationen i
plasma kommer heller aldrig nå upp till samma koncentration i plasma eftersom LM redan har
börjat elimineras (i tarmslemhinna och lever) innan det når systemkretsloppet, 1:a passage
metabolism!
Svar:
A) ca 87% (enligt vad vi sett med våra ögon endast)
B) Urinutsöndringsdatan talar om att LM troligtvis är relativt vattenlösligt, polärt eftersom det
återfinns (40% av dos) i urinen. Koncentrationen av LM i urin är densamma (efter samma tid vid
p.o. Och i.v. Administrering), vilket tyder på att LM:t har god biotillgänglighet. Vilket tyder på
att blodet som når njurarna har samma konc som LM i båda fallen.
Om det hade varit en sämre biotillgänglighet då hade en mindre andel kommit ut via urinen.
Svar:
LM har en låg biologisk tillgänglighet. Detta innebär att det är en ganska liten andel av LM som
passerar till systemiska cirkulationen efter oral administrering (jämfört med vid intravenös
administrering). Denna låga biotillgänglighet kan bero på flera saker:
- Låg absorption i tunntarmen (Diffusion över membran kräver att substanser är
lipidlöslig, vilket detta LM inte antas ha! Då kan LM absorberas via diffusion via
porer, mha carrier proteins → detta ger dock sämre absorption för vattenlösliga LM).
- Efflux: I tunntarm finns P-gp (P-glykoprotein), dessa pumpar kan även finnas få alla
ställen (i BBB exempelvis). Dessa pumpar kommer pumpa tillbaka LM från kapillärer till
tarmlumen i detta fall vilket minskar biotillgängligheten.
- 1:a passage metabolism: Om LM har en hög metabolism i tunntarm och levern innan den
når systemkretsloppet kommer en större mängd av LM ha eliminerats innan dess. Detta
beror på individens enzymer i tunntarm och lever, och på vilka enzymer som
metabolisera dem substansen. I tunntarmen kan CYP3A4 börja metabolisera redan där
ibland. I levern finns många CYP450 också, och även dessa kan börja metabolisera LM
innan det når systemkretsloppet!
I JUST DETTA FALL: visar det sig att LM inte har någon hepatisk metabolism alls
nästan, men däremot att absorptionen i magtarmkanalen är ganska låg (50-60%). Detta
antas vara förklaringen till låg biologisk tillgänglighet i detta fall!

Fråga 2
SVAR: Amfetamin är en bas, pKa 9,9! Bröstmjölks pH är 6,6.
Om i joniserad form är det vara svårt för en substans att ta sig över membranet.
Eftersom bröstmjölk är surare än blodplasma (pH = 7,4) så kommer bas från blodet gå
över till bröstmjölkningen! Eftersom amfetamin är en bas kommer det att ta sig över
membran och kommer i bröstmjölk att ta upp H+ för att neutralisera. Det hela kommer bli
som en jonfälla där jämvikter förskjuts så att amfetamin ansamlas i bröstmjölk! Finns
alltså MYCKET stor risk att medlet ansamlas i modersmjölken och överförs! 😔
Fråga 3
c) Fenytoin är ett antiepileptikum som används vid grand mal. Fenytoin uppvisar s.k.
dosberoende kinetik. Fenytoin metaboliseras i levern till 95% och leverns metaboliserande
enzymer kan mättas, vilket förklarar fenytoins kinetik. Terapeutiskt intervall: 40-100
mmol/l.
Nedan visas koncentrationen av fenytoin i plasma efter intag av 400 mg peroralt. Antag att
absorptionen av fenytoin är avslutad inom 15-20 timmar efter intaget.
• Definiera vad som menas med dosberoende kinetik. Var på kurvan elimineras
fenytoin efter 1:a respektive 0:te ordningens kinetik?
Eliminationen efter 1a ordningens kinetik är vid de raka linjerna pga log-lin graf.
Övergång från 1a till 0e ordningens kinetik pga enzymmättnad inträffar vid 35-40 h.
Rak linje i log-lin-kurva innebär att det är 1:ordningens kinetik! I kurvan är det 0:e ordningens
kin1enik (när enzym blir mättat, ca över 40 i grafen), här är elimineringen långsam. Sedan blir
det 1:a ordningens kinetik igen, påväg ned i grafen!
Dosberoende kinetik talar man om när man vid en kliniskt relevant dosökning får en övergång
från 1:a till 0:te ordningens kinetik pga. enzymmättnad. Fenytoin metaboliseras i levern till 95%
och leverns metaboliserande enzymer kan mättas, vilket förklarar fenytoins kinetik.
• Diskutera betydelsen av denna dosberoende kinetik vid fenytoinbehandling av
epilepsi.
Terapeutiskt intervall: 40-100 mikromol/l.
I terapeutiskt intervall har du 0e kin => långsam eliminering
Kolla plasmakoncentration innan ny dos
• Förklara varför det är så vanligt med koncentrationsbestämningar av just fenytoin.
För att inte överdosera, och pga variation i enzymkapacitet
d) Hur kan en enzyminduktion förväntas påverka metabolismhastigheten för lågrespektive
högclearance läkemedel?
Svar: Enzyminduktion innebär att vissa LM ökar syntesen/bromsar nedbrytningen av CYPar som
är viktiga för enzymatiska nedbrytningen för den drogen.
Högclearence LM har en hög metabolism hastighet i levern, medan lågclearance LM endast
metaboliseras i dess fria form i plasman. Om lågclearance är det enzymaktiviteten som avgör hur
mycket som elimineras - och därför kommer enzyminduktion att påverka metabolismhastigheten
för dessa LM! Om högclearande är det substrat-tillgången som avgör metabolismhastigheten
(alltså blodflödet dit som avgör metabolismhastigheten) - dessa LM har redan så mycket enzym
så att en ökad enzymkapacitet kommer inte påverka metabolismen (enzymkapaciteten är alltså
redan så hög, har redan lite extra enzymer typ!)

e) Kan man ur nedanstående figur utläsa om lidokain är ett låg- eller
högclearanceläkemedel?
Logaritmisk skala, teurpeutiskt fönster är 1,5-5mikrogram/l. Logaritmisk skala tyder på att 1:a
gradens kinetik (rät linje). Förklaras av ett lågt blodblöde till leverns -> omättad.
För läkemedel inom högclearancegruppen (med extraktionskvoter närmare 1) däremot, anses
såväl plasmaproteinbundet som fritt läkemedel vara tillgängligt för metabolism (pga. snabb
dissociation av bundet läkemedel) och den begränsande faktorn för elimineringen är då mängden
läkemedel som förs till det eliminerande organet (vanligen levern) per tidsenhet. P.g.a. Hjärtsvikt
blir AUC större.
f) Många patienter behandlas med HMG-CoA-reduktas-hämmare, statiner. Myopati och
rabdomyolys (nedbrytning av skelettmuskulatur) är exempel på allvarliga, men dessbättre
ovanliga muskelbiverkningar som kan förekomma hos patienter som får höga doser av t ex
simvastatin eller atorvastatin.
Det finns två farmakokinetiskt intressanta riskgrupper av patienter när det gäller
utvecklandet av myopati och rabdomyolys. Vad karakteriseras dessa två riskgrupper av?
(Ledtrådar finns att hitta i FASS!) Varför kan detta resultera i biverkningar från
muskulaturen?
Svar: LM tas mot hyperkolesterolemi. Atorvastatin, liksom andra HMG CoA-reduktashämmare,
kan i sällsynta fall påverka skelettmuskulaturen och orsaka myalgi, myosit och myopati som kan
utvecklas till rabdomyolys, ett potentiellt livshotande tillstånd som kännetecknas av markant
förhöjda kreatinkinas (CK)-nivåer (>10 gånger ULN), myoglobinemi och myoglobinuri som kan
leda till njursvikt. Atorvastatin bör förskrivas med försiktighet till 2 patientgrupper: patienter
med en viss genallel (SLCO1B1) och patienter som går på vissa LM - alltså kan få en väntad
LM-interaktion (ffa i kombination med vanliga läkemedel mot kardiovaskulära sjukdomar). DET
som händer i denna interaktion är att CYP3A4 inhiberas, då kommer det bli högre
koncentrationer än väntat av läkemedlet. Det kan även ske att olika LM tävlar om
transportmaskineriet för att komma in i cellen.
Biverkningarna kommer från muskulaturen då statiner leder till myotoxicitet, muskelcellerna
kommer gå i nekros och intracellulära muskelkomponenter kommer frisättas.
Fråga 4
4. Läkemedelskoncentrationen vid upprepad dosering
4a. En patient (60 kg) med förmaksflimmer står på underhållsbehandling med digoxin
(0.375 mg dagligen). Halveringstiden (t½) för digoxin hos patienten är 40 tim, den
biologiska tillgängligheten (F) är 50% och den skenbara distribueringsvolymen (Vd) är 6
l/kg.
· Beräkna jämviktskoncentrationen (Css) av digoxin hos denna patient och avgör om

den ligger inom det terapeutiska området (1-2 ng/ml).
F = bioavailability, D = dose, T = dosing interval
F=0,5 D=0,375 mg=375000 ng t½=40 h Vd=6 l/kg*60 kg=360 l=360000 ml

T=dosintervall=24 h
Css=(0,5*375000*40)/(360000*24*ln2)=1,25 ng/ml
Ja, det ligger inom terapeutiska intervallet (1-2 ng/ml)
· Vilket samband råder under ”steady state” mellan den per tidsenhet tillförda dosen
och den per tidsenhet eliminerade mängden läkemedel?
Lika mycket tillfört som elimineras
· Diskutera hur det kan komma sig att ett läkemedel har en skenbar
distribueringsvolym som är flera gånger större än kroppsvolymen?
Pga mycket hamnar i vävnader
Vd defineras som den volym som krävs för att lösa totala mängden läkemedel i samma
koncentration i plasma, dvs ju mindre som finns i plasma, desto mer som finns i vävnader och
desto högre är Vd.
“The apparent volume of distribution, Vd, (see Ch. 10) is

defined as the volume of fluid required to contain the total
amount, Q, of drug in the body at the same concentration
as that present in the plasma, Cp”
(Ledning: nedanstående formler och Rang & Dale’s, 2016)
4b. Samtidigt födointag har rapporterats fördröja digoxinets perorala absorption, men
den mängd som absorberas förblir oförändrad.
· Diskutera om denna typ av interaktion kan ha någon klinisk relevans för ett
läkemedel som digoxin, som endast ges i upprepad dosering under lång tid.
Så länge man är konsekvent borde det inte göra något. Närmar sig steady state => så det är
fördelaktigt i och med att absorptionsmängden är konstant
4c. Digoxin elimineras huvudsakligen (90%) renalt, vilket betyder att njurfunktionen
spelar stor roll för digoxins halveringstid. I en studie av patienter med grav
njurinsufficiens (creatininclearance c:a 10 ml/min) fann man att digoxin hade en
halveringstid på 84 tim mot normalt 40 tim.
· Vilket värde skulle Css anta om patienten i uppgift 4a hade en fördubblad

halveringstid pga. njurinsufficiens.
Blir dubbelt så mycket, dvs 2,5 ng/ml
· Ligger denna nya koncentration inom det terapeutiska området?

Vilka åtgärder skulle du vidta?
Nej, det gör det inte.

Åtgärder: sänka dosen, eller ta mindre ofta (enklare att sänka dosen i och med att tidsintervallet
kan bli knas, typ var 1,5:e dygn)
· Vad är viktigt att tänka på vid dosering av digoxin till äldre patienter?
De har ofta sänkt njurfunktion
( Ledning: Rang & Dale’s, 2016)
4d. En annan hjärtglykosid, digitoxin (som används i många länder, dock inte i Sverige),
skiljer sig från digoxin vad gäller farmakokinetiken, medan farmakodynamiken
(verkningsmekanismen) är densamma.
- Biologisk tillgänglighet: 100 %

- t½: 100-200 tim
- Plasmaproteinbindningsgrad: 97 % (för digoxin 20 %)
- Terapeutisk plasmakoncentration: 20-30 ng/ml
- Elimineringssätt: huvudsakligen metabolism i levern, endast ett par procent lämnar
kroppen via urinen i oförändrad form.
· Den normala underhållsdosen för digitoxin (0.1 mg/dygn) är mycket lägre än för
digoxin men den terapeutiska plasmakoncentrationen för digitoxin mångfaldigt högre.
Diskutera orsakerna till detta.
Halveringstid: Högre, finns kvar längre
Plasmaproteinbindning: Binder i större grad till plasmaprotein => mer finns i plasma till skillnad
från digoxin som verkar gå ut mer i vävnader
· Vilken effekt skulle en nedsatt njurfunktion ha på jämviktskoncentrationen av
digitoxin?
Det kan inte elimineras i samma hastighet/grad, vilket gör att det kommer finnas mer i kroppen
än som elimineras.
· Hur lång tid efter, insatt behandling, skulle det ta att nå jämviktskoncentration med
digoxin respektive digitoxin?
Steady state uppkommer ca 4-6 ggr senare än halveringstiden
Dvs ca 160-240h för digoxin och ca för 400-600h digitoxin
· Finns det något sätt att snabbare nå upp till denna koncentration?
Loading dose
“If this is too slow in the face of the prevailing clinical situation, a loading dose may be used in
order to achieve a therapeutic concentration of drug in the plasma more rapidly (see below). The
size of such a dose is determined by the volume of distribution (equation 10.6)” - Rang&Dale
Fråga 5
Svar: I vanliga fall använder vi en semilogaritmisk skala för att beskriva ökning av
läkemedelseffekt med ökning av dosen, vi använder denna skala för att små förändringar i effekt
kan plottas på x-axeln på ett enklare sätt.
Nedan ses en linjär graf över samma mätvärden som den semilogaritmiska grafen ovan.
Lutningen är är större vilket skulle göra det mycket svårare att se små skillnader i effekt på y-
axeln och mäta av koncentrationen vid dessa olika effekt-värden. Värdena på x-axeln skulle vid
en linjär skala vara för nära noll och därför inte gå att avläsa på ett lätt sätt.
Fråga 6
6. Interaktioner mellan agonister och antagonister

6a. Figuren nedan visar sambandet mellan noradrenalinkoncentration och kontraktion av
ett blodkärl in vitro. Rita in i figuren hur koncentrations-effektkurvan skulle kunna se ut
om noradrenalin tillsattes i närvaro av en konstant koncentration av:
I) Den reversibla kompetitiva α-blockeraren fentolamin.
Reversibel blockare -> Högerförskjutning, d.v.s. det krävs mer noradrenalin för att uppnå önskad
effekt (d.v.s. vasokonstriktion).
II) Den irreversibla kompetitiva α-blockeraren fenoxybenzamin (förutsätt att spare-
receptors saknas).
Irreversibel blockare -> Sänkt amplitud, d.v.s. Maximal efficacy sänks.
6b. Figuren nedan visar koncentrations-effektkurvan för muskarin på kontraktion av
isolerad tunntarm. Muskarin är en full agonist medan pilokarpin är en partiell kolinerg
agonist. I detta system har pilokarpin en inneboende aktivitet som är ca 60% av
muskarinets. Tröskeldosen för pilokarpin är ca 100 ggr högre än för muskarin.
Rita i figuren nedan hur koncentrations-effektkurvan skulle kunna se ut för :
I) Pilokarpin ensamt
Kurva högerförskjuts + amplitud sänks till 60 %.
II) Ökande koncentration pilokarpin i närvaro av 10-6 M muskarin (muskarinet finns
redan i bufferten runt organet)
En full agonist tillsammans med en partiell agonist som ökar i koncentration kommer ge en
sänkning i effekt till minimum Emax för partiella agonisten!
III) Ökande koncentration pilokarpin i närvaro av 10-5 M muskarin

Fråga 7
7. Att läsa och granska en forskningsartikel
Instruktion:
Läs artikeln ”Structure-based discovery of opioid anagetics with reduced side effects”
(Gruppövning 1 – Vetenskaplig artikel).
Fundera och resonera i form av receptorfarmakologiska termer.
1. Vad är den inneboende aktiviteten (efficacy) för en full agonist, en partiell agonist,
en antagonist och en invers agonist?
Svar: Full agonist = 100 % efficacy
Partiell agonist = < 100 % efficacy
Antagonist = 0 % efficacy
Invers agonist = Negativ efficacy? -100 -0 % (hämmar receptorns konstitutiva aktivitet,
aktiverar andra signaleringsvägar än de stimulerande - alltså inhiberande!)
2. Vad är en partisk ligand? (definition)
Svar: En receptor kan ha flera signalvägar. En partisk ligand aktiverar (eller blockar) endast en
(eller en grupp) av dessa signalvägar.
3. Vad innebär det att det finns partiska ligander för G-protein-receptorer? Förklara
betydelsen.
Svar: Partiska ligander, (biased agonism) förutsätter att G-protein kopplade receptorer kan
inta olika konfirmationstillstånd. Detta ger en stor potential för signalvägsselektiva
läkemedel → funktionell selektivitet! Viktigt för att minska biverknignar ffa.
4. Hur skiljer sig den analgetiska effekten av PZM21 jämfört med morfin enligt de
djurstudier som är presenterade i artikeln? Vad menar författarna med att PZM 21
har effekt på ”affective component of pain”? Diskutera om det är ett rimligt
begrepp att använda i detta sammanhang.
Svar:
Affective-motivational responses: licking and biting of the paw and/or motivational response.
Affective responses are complex requiring processing by limbic and cortical circuits in the brain.
PZM21 hade mycket längre analgetisk effekt än morfin enligt studien. Författarna menar att
PZM21 har större effekt på själva “upplevda smärtan - CNS medierad” än den den “reflexiva
smärtan - spinal cord mediated - alltså själva nociceptorerna”. Är den “affektiva
komponenten av smärta” ett rimligt begrepp här? → Ja detta nya LM påverkar inte reflexerna
utan endast upplevelsen av smärtan, vilket är positivt.
5. Jämför negativa (icke önskvärda) effekter av PZM21 och morfin enligt de
djurstudier som är presenterade i artikeln.
Svar: PZM21 orsakar mindre andningsdepression + förstoppning än morfin + beroende.
6. Förklara vilka fördelar som kan finnas med att utveckla läkemedel som bygger på
substanser som är partiska ligander.
Svar: Mindre biverkningar, mer targeted medicin. Intressant i sig att separera signalvägar. Hur
relaterar signalerna till varandra. Hur genereras effekterna.
GRUPPÖVNING 2
Neurotransmission och neuropsykofarmakologi
– 31 januari och 1 februari 2018
Ansvarig lärare: Kent Jardemark

Målsättning
Nedanstående frågor och diskussionspunkter syftar till att med föreläsningarna i

neurotransmission och neurofarmakologi som bakgrund öka förståelsen av de
farmakologiska mekanismerna bakom olika effekter av neurofarmaka. Huvudmålet är inte
att finna det rätta svaret, utan snarare att förstå varför detta svar är det rätta.
Hjälpmedel
Till hjälp vid detta grupparbete finns kurslitteraturen

Rang and Dale´s Pharmacology, 2016, sid 143-211, 449-497, 536-614,
Läkemedelsboken och FASS.
Fundera, resonera och diskutera i gruppen!
Varje grupp måste gå igenom gruppövningen med en lärare innan den avslutas.
Dopaminerg transmission
1. Parkinsons sjukdom beror på en degeneration av de nigrostriatala

dopaminneuronen och behandlingen syftar till att öka den dopaminerga
transmissionen.
1a. Ange i synapsskissen på nästa sida följande för dopamin:

● Syntesvägen, samt det hastighetsreglerande steget
● Receptorer som finns beskrivna. Fungerar någon av receptortyperna som
autoreceptor och var är de lokaliserade? Vilken funktion fyller denna typ av
receptor?
● Beskriv hur dopamin elimineras. Vilken mekanism är viktigast för eliminering av
dopamin från synapskyftan?
● Tyrosin blir DOPA mha tyrosinhydroxylas, DOPA blir dopamin mha DOPA-
dekarboxylas. Det hastighetsreglerande steget är tyrosinhydroxylas pga lättare saturerat.
● Varje nervcell har autoreceptorer för de neurotransmittorer som nervcellen själv

producerar. Ju mer autoreceptorn stimuleras desto mer bromsas frisättningen av
signalsubstanser. Exempelvis har noradrenalinproducerande nervceller alfa-2 receptorer
på sin yta.
Dopaminreceptor D2 (men även D3 i viss mån) är i detta fall en autoreceptor och
kommer ge negativ feedback på frisättningen av dopamin.
En autoreceptor: dopamin frisätts i synapsklyftan och när de binder till
autoreceptorerna kommer transportörerna aktiveras, så dopamin kommer tas bort
från klyftan till den presynaptiska klyftan, det hela kommer resultera i en inaktivering
av dessa dopamintransportörer → en modulering av dopamin.
GCPR: 5 typer, D1 till D5. D1 och D2 viktiga för rörelse (direkt/indirekt pathway).
D1 och D5 ökad cAMP; D2 till DD4 minskar cAMP
● Dopamin elimineras via återupptag i presynaptiska neuronet. Detta

mha dopamintransportör, DAT, “plasmamembran monoamine
transporter”. Dopamin kan sedan brytas ned av intracellulära MAO-B
(är den viktigaste, i mitokondrien, A fokuserar mer på serotonin) eller
COMT i synaptiska klyftan, extracellulärt, eller återigen packas in i
vesiklar mha VMAT2.
1b. Hur kan man på olika sätt öka dopaminerg transmission?

Ange alla sätt du kan komma på, samt exempel på farmaka. Vilka
av dessa används vid behandling av Parkinsons sjukdom?
● L-DOPA + Carbidopa (måste ges i kombination!!!)
L-DOPA är en prekursor till dopamin som kan passera BBB.
Carbidopa hämmar perifert DOPA-karboxylas (undvika perifera
biverkningar). OBS! får inte passera BBB.
● Selegilin/Entacapon
Selegilin hämmar MAO-B. -> Minskad dopaminnedbrytning.
Entacapon hämmar COMT -> Minskad nedbrytning av dopamin.
● Bromocriptin + Domperidon (måste ges i kombination!!!!!!)
Bromocriptin är en dopaminagonist, d.v.s. Binder dopaminreceptor direkt. Kan passera
BBB.
Domperidon är en perifer dopaminantagonist, som INTE passerar BBB.
● Anticholinergika
ACh bromsar Dopamins effekt på postsynaptiska neuron i vanliga fall (för att minska
ryckigheten i rörelserna). Antikolinergika “bromsar bromsen”.
● Haloperidon - En D2-receptorantagonist → minskar iom detta autoreceptorn och

minskar feedaback-inhiberingen av dopamin.
2. Den ursprungliga s.k. dopaminhypotesen för schizofreni postulerade en

överaktivitet i det mesolimbiska dopaminsystemet som förklaring till de positiva
symptomen vid sjukdomen, men denna patofysiologiska dopaminrelaterade teori har
numera utvecklats i flera avseenden.
2a. Hur har den ursprungliga dopaminhypotesen modifierats för att förklara även de
negativa symptomen och de kognitiva problemen vid schizofreni? Var i hjärnan anses
dessa ha sitt ursprung och vilka andra transmittorsubstanser har föreslagits vara
inblandade?
Svar: Den ursprungliga hypotesen är helt enkelt, ökade dopaminnivåer och en

dopaminöveraktivitet. Det förklarar dock inte de negativa effekterna tillräckligt och därför
modifierades den. Den modifierade dopaminhypotesen som innebär att det uppstått obalans i
reglering av de kortikala och subkortikala dopamin-projektionerna, vilket leder till överaktivitet i
de subkortikala och underaktivitet (inhibering) i de kortikala. Ökat dopamin i det mesolimbiska
systemet och minskad dopamin i det mesokortikala.
De negativa och kognitiva symptomen anses bero på minskad aktivitet i prefrontala
kortex och förutom dopamin även involvera glutamat (nedreglering av NMDA-receptorer?).
Nu mer evidens: Imaging studier talar för ökad dopaminerg aktivitet i striatum o limbiska
systemet i samband med psykotiska symtom.
Biokemistudier talar för brist på dopamin dvs ökad katabolism i prefrontala cortex vid
schizofreni.
2b. Antipsykotiska läkemedel vanligen delas upp i typiska och atypiska preparat. På
vilka grunder baseras denna indelning?
Svar: Man gör denna indelning på grunden av att (klassiska) typiska antipsykotiska blockerar
framförallt dopamin subkortikalt, i det limbiska systemet. Framförallt D2 receptorer i striatum.
Affinitet till D2: 70-80 %.
Atypiska antipsykotiska läkemedel har förutom ovan nämnda effekt även en funktion att de ökar
frisättningen av dopamin i prefrontala cortex. Till den effekten bidrar även en 5HT2-blockad,
5HT1-agonistisk effekt samt alfa-1 receptor blockad. Atypiska men inte typiska faciliterar
NMDA-medierad neurotransmission i prefrontala cortex. Färre biverkningar än de typiska pga
lägre affinitet? Blockar inte nigrostriatala vägen. De stimulerar D1 receptorer mesokortikalt och
inhiberar D2 mesolimbiskt. Biverkningar: viktuppgång, diabetes.
2c. Klozapin är ett atypiskt antipsykotikum som trots, eller snarare tack vare, sin
breda receptorbindnings-profil är det läkemedel som har störst effektivitet vid behandling
av schizofreni.
Diskutera betydelsen av olika antipsykotiska medels receptorbindningsprofil för deras
terapeutiska effekt respektive biverkningar.
Svar:
Blockad av dopamin D2-receptorer - effekt på positiva symptom
Biverkningar: akuta – dystoni och parkisonism, pga akut blockad av D2-receptorer i striatum,
kroniska – tardiv dyskinesi (ofrivilliga rörelser av ansikte och extremiteter), uppkommer efter
månader till år av antipsykotisk behandling, ofta irreversibla.
Endokrina biverkningar: ökad prolaktinfrisättning vilket kan leda till gynekomasti – DA har en
hämmande effekt på prolaktinfrisättningen från främre hypofysen via D2-receptorer.
Faciliterar D1-receptorer i det mesokortikala
Blockad av 5-HT2-receptorer - Hindrar DA frisättning, blockera de hallucinogena symptomen

hos patienter.
Biverkningar: Viktuppgång, metabolt syndrom. That sounds awful.
Blockad av alfa1-receptorer ® eventuellt terapeutisk effekt på negativa (och kognitiva?)

symptom oklart om de har någon egen antipsykotisk effekt men förstärker effekten av D2-
receptorantagonister
Biverkan: ortostatisk hypotension
Blockad av alfa2-receptorer ® eventuellt terapeutisk effekt på negativa (och kognitiva?)

symptom oklart om de har någon egen antipsykotisk effekt men förstärker effekten av D2-
receptorantagonister
Blockad av muskarinreceptorer (exempelvis klorpromazin) ® ingen terapeutisk effekt (kan dock

delvis motverka biverkningar som beror på D2-blockad, jfr användningen av antikolinergika vid
behandling av Parkinsons sjukdom)
Biverkningar: antikolinerga biverkningar (muntorrhet, dimsyn, urinretention, förstoppning) pga
blockad av parasympatikus, kan förstärka kognitiva symptom pga central blockad av
muskarinreceptorer.
Blockad av histamin H1-receptorer ® ingen terapeutisk effekt

Biverkningar: sedering
2d. Vilka andra indikationer förutom schizofreni finns för antipsykotiska läkemedel?
Svar:
Även för Alzheimer’s pat (aggressiva), Parkinson (psykoser), Tourettes

Kolinerg transmission
3. Farmakologisk modulering av kolinerg neurotransmission både i det perifera

och det centrala nervsystemet har en rad viktiga kliniska tillämpningar.
Ange minst tre kliniska områden där kolinerga läkemedel används, ge
exempel på farmaka för respektive områden och förklara deras
verkningsmekanismer med hjälp av synapsskissen nedan.
MUSKARINRECEPTOR - AGONISTER:
● Pilokarpin: En muskarinreceptor-agonist som används vid muntorrhet och glaukom
(partiell agonist!)
● Bethanechol: Urinblåsa, GI (när vill öka motiliteten i dessa organ - alltså stimulera GI-
rörelser eller blåskontraktion)
MUSKARINRECEPTOR - ANTAGONISTER:
● Skopolamin: Används som profylax mot rörelsesjuka (plåster vanligt mot åksjuka).
Påverkar troligtvis vestibularsystemet.
● Atropin: Används vid spastiska kontraktionstillstånd i GI-kanalen, hypersekretion
(kirurgi i munnen), bradykardi, preoperativ behandling i syfte att minska
vätskeutsöndring från bronkerna när man ska opereras (vanligt!)
NIKOTINRECEPTOR - AGONIST:
● Är depolariserande, ökar kontraktioner i och kan ge desensitisering av receptor.
NIKOTINRECEPTOR - ANTAGONIST:
● Tubocurare: Ger muskelavslappning/relaxation
ENZYM-HÄMMARE:
● Acetylkolinesteras-inhibitorer - ges vid Alzheimers (då kolinerga neuron bryts ned i
sjukdomen) och Myastenia Gravis (tar bort hypokinetisiteten). Acetylkolin bryts då inte
ned till Acetyl och Kolin.
Antikolinergika - kan ges vid Parkinsons, ger då möjlighet för dopamin att arbeta lite mer fritt,
eftersom man tar bort “signalsystemens broms” i hjärnan
Botox - Muskelavslappnande. Hindrar vesikelfrisättning av ACh.
Serotonerg och noradrenerg transmission
4. Monoaminhypotesen
Den s.k. monoaminhypotesen för depression innebär att det föreligger en funktionell brist
på monoaminer fr.a. serotonin och noradrenalin
4a. Vilka orsaker har man att kalla det en ”funktionell” brist? Vad baseras hypotesen
på och vilka argument stöder inte hypotesen?
Svar: Man kallar det funktionell brist pga bakgrunden:
· Hypotesen kom ifrån att personer som åt läkemedel som påverkade monoaminfrisättning
i hjärnan blev bättre i sin depression. Många blev bättre, vilket talar för hypotesen.
· Försök att hitta direkta bevis har dock misslyckats då man försökt att studera monoamin
metabolismen och monoaminreceptorer i personen postmortalt. Test hos levande människor har
heller inte givit några klara bevis.
· LM som blockerar noradrenalin och 5-HT leder till nedstämdhet.
- Det finns ingen direkt effekt av att använda dem, utan det tar tid, vilket talar emot
eftersom de höjer nivåerna direkt.
- Amfetamin höjer nivåerna, men funkar inte som läkemedel.
Bristen sägs vara funktionell då det inte med biomarkörer gått att påvisa någon verklig brist på
monoaminer helt enkelt.
Man har däremot kunna påvisa att akut depletion av prekursorn till serotonin (tryptofan), kan
utlösa depression hos tidigare deprimerade patienter. Samtliga antideppressiva lm påverkar
serotonin eller noradrenalin transmissionen.
4b. Redogör med hjälp av synapsskissen nedan för hur följande antidepressiva
läkemedel påverkar serotonerg och/eller noradrenerg transmission: citalopram,
klomipramin, venlafaxin, moklobemid och mirtazapin.
Kan dela in dessa i:
Monoaminupptags-hämmare
TCA - Tricykliska antidepressiva (Klomipramin)
Dessa läkemedel kommer att hämma ett återupptag av serotonin (högre affinitet) och/eller
noradrenalin och kommer således att öka nivån av dessa ämnen i synapsklyftan. De blockerar
även muskarinreceptorer (Ach), histaminreceptorer, alfa1-receptorer (noradrenalin) och 5-HT
receptorer (serotonin), vilket troligen inte bidrar till dess antidepressiva effekt.
SSRI - Selective Serotonin-re-uptake inhibitors (Citalopram...)

Dessa läkemedel är selektiva serotoninåterupptagshämmare, vilket innebär att de blockerar
återupptaget av serotonin.
SNRI - Venlafaxin är en kombinerad 5-HT- och NA-återupptagshämmare (SNRI)

Mirtazapin hämmar alfa2-receptorer som är autoreceptorer för noradrenalin. Stimulerar även

serotoninfrisättning.
Monoaminreceptorantagonister
Dessa läkemedel kommer att blockera alfa2-receptorer på presynapsen, vilket kommer leda till
ökad frisättning av serotonin och noradrenalin från presynapsen (förmodligen kopplat till Ca2+
kanaler, ökat inflöde av Ca2+.
Läkemedel som hör hit är Mirtazapin. (är ett atypiskt antidepressivt, kännetecknas av de INTE
slår på transportören)
Dessutom stimuleras 5-HT neuron via ökad stimulering av excitatoriska alfa1-receptorer på
serotonerga cellkroppar, samt blockering av inhibitoriska alfa2-receptorer på serotonerga
terminaler (se bild).
Mirtazapin blockerar även 5-HT2 och 5-HT3 receptorer vilket i djurförsök har visat sig ge en
ökad 5-HT-transmission via postsynaptiska 5-HT1A-receptorer. Detta har föreslagits bidra till
den antidepressiva effekten, men detta är ovisst då 5-HT1A-receptoragonister inte har
antidepressiv effekt.
Komplicerat läkemedel. Påverkar många receptorer och kan därmed ge många olika effekter.
Kan användas kliniskt även mot sömnbesvär och vid behov av viktuppgång.
Monoaminoxidasinhibatorer (MAOIs)
Moklobemid hämmar MAO-A selektivt (MAOI). Mekanism: MAO är ett mitokondriellt
enzym i nerver och i andra vävnader, som i ex levern. Dess funktion är att fungera som en
“säkerhetsventil” genom att oxidativt deaminera och således inaktivera överflödiga
neurotransmittorer som ev läckt ut i klyftan när neuronet är i vila.
Läkemedel: Moklobemid
4c. Ange de vanligaste biverkningarna för selektiva serotoninåterupptagshämmare

(SSRI) och tricykliska antidepressiva (TCA).
Venlafaxin hämmar i likhet med TCA både 5-HT- och NA-upptag, men ger inte lika
mycket besvärande biverkningar som TCA. Förklara varför.
Svar: SSRI biverkningar:

Illamående, ibland diarré, anorexi, sömnstörningar och ökad ångest under de första
behandlingsveckorna. Sexuella biverkningar, såsom minskad libido, anorgasmi och
ejakulationsstörningar. (SSRI kan användas vid besvär av för tidig utlösning).
Vissa SSRI kan ge muntorrhet pga av muskarinreceptorblockad (fr.a. paroxetin) och
viktuppgång. Även hyponatremi hos äldre eller de som tar diuretika.
TCA biverkningar:
Atropinlika, pga muskarinreceptorblockad: torr mun, suddig-syn (dimsyn), obstipation,
takykardi (M3 receptor hjärtat), urinretention, även minnesstörningar (fr.a. hos äldre)
Postural hypotension pga blockad av alfa1-receptorer. (Ortostatisk hypotension)
Risk för induktion av hypomani-mani.
Sedation pga histaminblockad, Histamin H1-receptor blockad.
OBS! toxiska i överdos, ger allvarliga hjärtarytmier.
Venlafaxin blockerar i mycket låg utsträckning muskarin-, histamin- och alfa1-receptorer.

Eftersom den återupptagshämmande effekten av 5-HT är starkare liknar biverkningsbilden i
lägre doser den vid SSRI.
Vid mycket högre doser tillkommer allt mer biverkningar som skapas av den NA-
återupptagshämmande effekten som t.ex. sömnsvårigheter. Risk för blodtrycksökning vid högre
doser, samt ökad hjärtfrekvens.
Noradrenergt neuron Serotonergt neuron

Beroendeframkallande medel
5. Diskutera vad som menas med tolerans på farmakokinetisk och farmakodynamisk

nivå. Vilken mekanism har störst betydelse vid t.ex. Alkoholism?
Kinetik, vad kroppen gör med läkemedlet. Alkohol orsakar uttryck av fler enzym,
Dynamik, vad läkemedlet gör med kroppen. Alkohol orsakar desensitisering (internalisering av
receptorer).
Tolerans generellt innebär anpassning till närvaro av en farmakologisk aktiv substans.

Farmakodynamisk tolerans innebär att hjärnans receptorer och transportörer nedregleras eller
uppregleras (denna kan ibland vara irreversibel - omöjlig att bli av med). 80% ?
Farmakokinetisk tolerans (metabolisk) innebär att nedbrytande enzym ibland uppregleras.

Farmakodynamisk tolerans viktigt vid beroendesjukdomar, som tex alkoholism.
6. Vad innebär korstolerans? Ge exempel.

Tolerans mot ett använt ämne -> leder till tolerans mot andra ämnen. Ex. alkoholtolerans ->
tolerans mot benzodiazepiner, barbiturater och anastesimedel, även propofol.
“Farmakologiskt fenomen som karakteriseras av att tolerans mot en substans leder till tolerans
mot en annan, liknande substans.”
ex.
Amfetamin - Metamfetamin
Nikotin - Koffein
Alkohol - Bensodiazepiner
7. Beroendepotential
Olika LM och substanser har olika beroendepotential, alltså de är olika lätta att utveckla ett
beroende för.
7a. Vilket samband råder mellan tillslagstiden för effekten av ett medel och dess
beroendepotential?
Snabbare tillslag -> ökat beroende. Snabb koncentrationsökning i hjärnan -> Kraftig kick! Beror
mycket på administreringssättet. Dessutom bli kopplingen mellan beteende (d.v.s.
administrering) och känsla starkare om tiden är kort mellan dem.
7b. Ge exempel på hur beroendepotentialen för ett medel kan variera mellan olika
administrationsformer
Snabb insättande effekt och mindre 1:a passage metabolism leder till att injektioner och rökning
av substans har större beroendepotential än peroral administrering.
7c. Hur utnyttjas denna princip i behandlingen av beroende?

Tänkbart är att man vill se till att substitutionsmedel (ex. Metadon) eller Bensodiazepiner (som
ges vid alkoholabstinens mm) ges oralt för att minska risken att utveckla beorende för dessa
iställer för den tidigare drogen. Nikotinplåster istället för rökning för långsammare
administrering.
8. Abstinens
8a. Definiera begreppet abstinens

Ett bristsymptom när tillförsel av substansen avbryts vid utvecklad tolerans. Symptomen varierar
med substansen. “Kan vara både en fysisk och psykisk känsla”. Man bryter homeostasen som
anpassats till läkemedlet.
“The negative emotional state of withdrawal may engage the activation of the extended
amygdala. The extended amygdala is composed of several basal forebrain structures, including
the bed nucleus of the stria terminalis, central nucleus of the amygdala, and possibly a transition
zone in the medial portion (or shell) of the nucleus accumbens. Major neurotransmitters in the
extended amygdala hypothesized to have a function in negative reinforcement are corticotropin-
releasing factor, norepinephrine, and dynorphin. Major projections of the extended amygdala are
to the hypothalamus and brainstem “
8b. Vilken egenskap hos läkemedlet avgör graden av abstinens?
Halveringstid! Ifall toleransen som utvecklas är kronisk eller reversibel?

Hur pass beroendeframkallande substansen är, hur länge substansen använts m.m.
9. Beroendeframkallande medel kan framkalla en upplevelse av belöning (eufori)

vilket anses bero på stimulering av det mesolimbiska dopaminsystemet. Beskriv med hjälp
av figuren på nästa sida hur olika beroendeframkallande medel som amfetamin, kokain,
opiater och nikotin kan öka dopaminerg transmission.
Amfetamin och kokain - DA och aminobutyritsyra. Stimulerar DA neuron direkt, har olika
inverkan på DAT (Dopamintransportör) som avgör deras abstinens severity. Amfetamin har två
pathways, en är att internalisera receptorer och en är att knuffa ut dopamin ut cellen. Kokain
knuffar inte ut ngn dopamin.
Opiater - Opioid peptider, DA och endocannabinoider. DA nivåerna höjs framförallt av hämning

av GABA, dvs en hämning av hämning. Kan även direkt påverka Nucleus Accumbens genom att
binda till receptorer där?
Nikotin - Använder sig av neurotransmittorerna nikotinacetylkolin, dopamin, gamma

aminobutyritsyra och opioid peptider. DA nivåerna höjs framförallt av stimuleringen av DA
neuron via NAChR.
10. Redogör för vilka läkemedel som finns tillgängliga för behandling av
alkoholberoende, samt deras verkningsmekanismer.
Akamprosat – en lågaffinitet NMDA-antagonist och GABA-receptor agonist. För att minska
abstinens. Även GABA-agonist så att du inte får samma najsa relaxade känsla vid drickande.
Den ökar GABA för att minska abstinens.
Naltrexon – långverkande oselektiv opioid receptor antagonist, oral biotillgänglighet. För att
minska belöningskänslan inducerad av alkohol. Förstahandsvalet!!! DET ÄR DENNA!!!
Disulfiram (Antabus) – hämmar nedbrytning av acetaldehyd, i kombination med alkohol kan ge
kraftig ansiktsrodnad, känsla av andnöd, hjärtklappning, pulserande huvudvärk, illamående och
uppkastningar.
(Psykosocial behandling)
11. Vilka läkemedel kan användas vid behandling av alkoholabstinens och delirium
tremens?
Abstinensbesvär: Krampanfall, delirium tremens (kan ha hallucinatoriskt inslag)
Vitamin B1 (tiamin) i.m. injektion – bör alltid övervägas minskar risken för neurologiska
komplikationer, fr a Wernicke–Korsakoffs syndrom - minnesstörning och motoriska rubbningar.
Bensodiazepiner – oxazepam, diazepam, och antiepileptika – karbamazepin.
Allvarlig abstinens behandlas med Klometiazol (Heminevrin) som endast bör användas vid
enheter som har stor vana vid detta preparat eftersom det kan ge andningsdepression och
slemsekretion i luftvägarna.
Anxiolytika och hypnotika
12. Hur verkar bensodiazepiner på cellulär nivå? Vilka är deras huvudsakliga centrala
effekter? Vilka kliniska användningsområden har bensodiazepiner.
Binder in till en specifik site och stimulerar GABA-receptorer, som medierar inhibitorisk
synaptisk transmission genom CNS. De ökar GABA-responsen genom att facilitera öppnandet av
GABA-aktiverade Cl-kanaler. De binder specifikt till en regulatorisk site på receptorn, distinkt
från GABA-bindnings siterna, och agerar allosteriskt för att öka receptorns affinitet för GABA.
Det ökar därefter inflödet av Cl-joner, vilket leder till hyperpolarisering.
Effekter: anxiolys, sedation, sömninduktion, sänkt muskeltonus, kramplösande

Indikationer: akut ångest och oro, tillägg vid behandling av ångestsyndrom, sömnstörningar,
epilepsi, fr.a. status epilepticus (rektalt), premedicinering, delirium tremens, alkoholabstinens.
13. Diskutera varför bensodiazepiner är olämpliga vid långtidsbehandling av

ångestsyndrom såsom t.ex. paniksyndrom och tvångssyndrom. Vad används istället?
Benzodiazepiner är lätta att utveckla tolerans för, man blir alltså lätt beroende av dem. BZ botar
ingen med ångest, det lindrar bara personens symptom. Kan ge biverkningar som ataxi,
förvirring (främst hos äldre), minskar REM- och djupsömnen. Det är alltså inte lämpligt som en
långtidsbehandling för ångestsyndrom, då kan istället antihistaminer eller LM som påverkar
serotoninsystemet användas (SSRI, TCA, venlafaxin (SNRI)).
14. Ange olika principiella verkningsmekanismer som kan utnyttjas för att förhindra
ett epileptiskt anfall. Ge exempel på läkemedel samt ange vilka som kan användas för
behandling av tonisk-kloniska anfall respektive absenser.
Hämmar Na+-kanaler: Karbamazepin + fenytoin + valproat -> Tonisk/kloniska anfall.

Valproat -> Absenser.
Hämmar Ca2+-kanaler i thalamus: Etosuximed -> absenser.
Öka GABA-transmission: Benzodiazepiner och valproat (hämmar även GABA-transaminas).
Opioider
15. Redogör för opioiders centrala och perifera effekter. Vilka kan utnyttjas kliniskt
och vilka ger upphov till biverkningar?
CNS: Eufori, sedering, andningsdepression (block av koldioxiddriven, svår smärta ->
hyperventilation), hostdämpning (kodein), mios (pupillförträngning, stimulering av n.
Occulomotorius), kräkning + illamående, minskad ADH- och LH-frisättning. Morfin mot
smärta.
Perifer: Ökad tonus och minskad peristaltik i tarmen -> förstoppning (perifer
imodiumopioid kan utnyttjas mot diarré).
Ökad tonus i gallgångar (ge ej till person med gallsten).
Ökad tonus i urinvägar (ge ej till person med njursten).
Histaminfrisättning (bronkokonstriktion, klåda, hypotension pga perifer vasodilatation).
16. Var i kroppen - och hur – utövar morfin och andra opioider sin smärthämmande
effekt? Beskriv med utgångspunkt från bilden på nästa sida lokalisationer och mekanismer
(berörda transmittorsubstanser och effekter).
● Opioider binder 4 olika opioidreceptorer. Det leder till lägre cAMP-nivåer, öppning av
K+ kanaler, hämning av Ca2+ flöde, hyperpolarisering och minskad
neurotransmittorfrisättning.
● Perifer analgesi: Inflammation: my-rec påverkas av exogena och endogena opioider
(immunceller utsöndrar dessa). Oklar betydelse vid systemisk administrering (dränker in
knä i opioider).
● Dorsalhorn: Minskad frisättning av primärafferents terminaler (glutamat och Substans P).
Neuron till thalamus hyperpolariserias.
● Förlängda märgen: Rostrala ventrala medulla + locus coeruleus.
Aktivering av smärthämmande bansystem (5-HT och NA).
● Mellanhjärnan: PAG
Aktivering av smärthämmande system (disinhibition av toniskt aktiva GABA-
receptorer).
● Limbiska systemet + frontala cortex cinguli: Påverkar med affektiva upplevelse.
GRUPPÖVNING 3
Kardiovaskulär farmakologi – 15-16 februari 2018
Ansvarig lärare: Inger Johansson
Målsättning
Nedanstående frågor och diskussionspunkter syftar till att med föreläsningarna i

kardiovaskulär farmakologi som bakgrund öka förståelsen av de farmakologiska
mekanismerna bakom effekterna av farmakologisk behandling av hypertoni, ischemisk
hjärtsjukdom, hjärtsvikt, hyperlipidemi och trombo-embolism. Huvudmålet är inte att
finna det rätta svaret, utan snarare att förstå varför detta svar är det rätta.
Hjälpmedel
Till hjälp vid detta grupparbete finns kurslitteraturen

Rang and Dale´s Pharmacology, 2016, sid 247-307, 355-366, 380-401, 418-424,
Läkemedelsboken och FASS. Fundera, resonera och diskutera i gruppen!
Varje grupp måste gå igenom gruppövningen med en lärare innan den avslutas.
Hypertoni
1. Antihypertensiva läkemedel framkallar blodtryckssänkning genom påverkan på olika

organ. Ange i nedanstående figur i vilka organ följande läkemedel utövar sina effekter
och beskriv medlens verkningsmekanismer; ß-blockerare, tiaziddiuretika,
kalciumflödeshämmare, ACE-hämmare, angiotensinreceptor-blockerare (ARB).
- Beta-blockerare: Hämmar beta 1 - och 2 receptorer i hjärtat (främst 1) som styr

hjärtfrekvensen (antingen genom att vara antagonister på betareceptorerna eller genom att vara
partiella agonister och därmed dra ned effekten), kan även om det är oselektiva LM påverka
andra organ såsom luftvägar och svettkörtlar. De minskar det sympatiska flödet från CNS
(hämmar renin) och ökar baroreceptorernas sensitivitet.
- Tiaziddiuretika: Verkar främst i njure samt i resistenskärl. Det uppkommer en vasodilatation

på artärsidan, TPR ned och det blir ökad diures i njuren pga att NCC-kanaler blockeras i distala
tubuli (blodvolym minskar vilket minskar BT).
- Kalciumflödeshämmare (CCB): Verkar på Ca2+-kanaler (L-typ) i hjärtats myocyter och glatta

muskelceller i kärlväggen (resistenskärl). Minskar TPR, HF och SV ---> minskar blodtryck.
Kan dock ha olika selektivitet.
- ACE-hämmare: Verkar på enzymer, ACE, som ffa finns kring lunga men på flera ställen i
kroppen. ACE gör vanligtvis om Angiotensin I till Angiotensin II (vilket är den huvudsakliga
effektorn). Effekterna fås dock i njuren.
Njure: Eftersom inte angiotensin II skapas kommer inte Aldosteron skapas vilket ger mer
diures.
Resistenskärl: när angiotensin II minskar kommer TPR minska eftersom det finns Ang-II
receptorer på typ alla kroppens kärl.
CNS: Angiotensin potentierar även sympatikus, finns Ang-II receptorer på nervterminalerna
(vanligtvis ökar Angiotensin II NA-frisättning, men nu när det hämmas så minskar
sympatikus). ACE-hämmare kommer ge en oönskad biverkning (dosberoende) nämligen
rethosta: detta för att ACE vanligtvis bryter ned Bradykinin som retar känselnerverna men nu
ackumuleras Bradykininet!
- ARB: Resistenskärl: Verkar på Angiotensin II - receptorer och blockerar dem. Verkar i stort
sett på samma vis som ACE-hämmare: ger minskad perifer resistens MEN man slipper den
jobbiga biverkan:
2. Patienter med hypertoni har ofta även andra riskfaktorer för ischemisk hjärtsjukdom,
bl.a. diabetes, atheroskleros i perifera kärl och mångårig rökning. Vilka särskilda aspekter
bör tas i beaktande vid hypertonibehandling av patienter med ovanstående riskfaktorer
och varför? Vilka preparatgrupper kan vara lämpliga respektive olämpliga?
Svar: Icke-selektiva B-blockare kan vara kontrainducerat vid astma och kol, med tanke på att
det kommer blockera B2-receptorer i lungor, och orsaka konstriktion av bronker, ej bra. Använd
b1-selektiva.
Pratar vi diabetes så bör vi undvika att ge patienten B-blockerare pga att de kommer kunna
dölja hypoglykemiska symtom (ökad hjärtfrekvens - b1/2, skakningar - b2, svettning - b), kan
vara farligt då man som patient inte märker det och kan stoppa i sig massa sötsaker.
Vm: B2-receptorblockad kommer att minska leverns utsöndring av glukos vid hypoglykemi, dvs
kan vara bättre att välja en specifik B1- antagonist. Använd ACE-hämmare och ARB. Tiazider
ska undvikas.
ACE-hämmare (eller ARB) - kan ev leda till akut njurskada då, ffa om de kombineras med
ARB-läkemedel, blir en s.k dubbelblockad, vilket är vanligt förekommande hos
diabetespatienter. ACE-hämmare kan också ge ökad risk för hypoglykemi.
De har bra effekter på diabetes-pat? De är det bästa LM, eller minst dåliga, för diabetes-
patienter? Oklart
Tiazider - Diabetespatienter bör man kolla upp för att kontrollera ev rubbningar i
kolhydratmetabolismen, hyperglykemi, pga mindre insulinfrisättning pga aktivering av Kalium-
ATP kanaler i Beta-celler i pankreas.Vid höga doser kan tiazider leda till förhöjda serumnivåer
av lipider och triglycerider, vilket kan påskynda den atersklerotiska processen, även ödem i
sällsynta fall.
3. Så kallade ”rebound” effekter är en risk vid utsättande av behandling med ß-blockerare.
Förklara vad begreppet innebär. Vad är den troliga mekanismen? Hur bör man förfara för
att undvika detta?
Svar: Rebound-effekter i allmänhet innebär att efter att läkemedlet sätts ut kan effekterna vara
värre än de innan behandling.
Reboundeffekter vid betablockerare innebär kraftiga blodtrycks- och hjärtfrekvensstegringar,

angina, myokardial infarkt, plötslig död efter plötslig utsättning av beta-blockerare. Man ska
trappa ner successivt under 2 till 3 veckor hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom.
Selektiva och vasodilaterande betablockerare föredras att använda då de generellt har färre
biverkningar, och minskar sannolikheten för BB-rebound.
Mekanism: Fenomenet beror på att en ökad beta-receptorer har syntetiserats av kroppen under
behandlingen som kompensation på blockeringen av receptorerna. Man har alltså fler receptorer
(eventuellt även känsligare receptorer) som kommer att reagera starkare på noradrenalin och
adrenalin då beta-blockerarna tas bort.
Undviker man genom att 7-10 dagar, sakta ta bort LM. Trappa ned på dosen helt enkelt.
4. Beskriv skillnader mellan loop- och tiaziddiuretika med avseende på

verkningsmekanism, effekter på diures (anslagstid, duration) samt effekter på
elektrolytbalans. Vilket av dessa preparat bör användas vid försämrad njurfunktion
och/eller hjärtsvikt?
Verkningsmekanism för loopdiuretika: hämmar Na+/K+/2 CL-cotransportören i tjocka delen av

Henley’s loop, därav namnet loopdiuretika :D. Snabb (extrarenala effekter inom sek-min) och
extremt potent diuretikum. Förlust av K+, Na+, Cl-, Mg2+, Ca2+, och H+. Kaliumförlusten ökar
risken för arytmi!
Verkningsmekanism för tiaziddiuretika: hämmar Na+/Cl- cotransportör i första delen av distala

tubuli. Minskar Ca2+-utsöndring i tubuli. Medelpotenta och lite mer långsam diuretikum,
extrarenala effekter uppkommer inom dagar-veckor. Förlust av Na+, Cl-, K+, H+ Mg2+ men
ökning av Ca2+. Förskrivs oftare än loopdiuretika pga lägre toxicitet (+ dess långsammare
verkan). Minska dos av digoxin (som ökar intracellulärt Ca2+).
Båda kan användas vid hjärtsvikt. Båda ger diures vilket minskar preloaden, men loopdiuretikum
ger även en venös kärlvidgning så man får en minskad preload.
Tiazider sänker också afterload men effekten tar längre. Tiaziddiuretikum förlänger inte livet hos
patienter men förbättrar livskvalitén! (Hur kan den inte förlänga livet? Mindre arbete för
hjärtat leder till längre livslängd?)
Vid grav njursvikt och kraftig albuminuri kan endast en bråkdel av läkemedlet utöva sin effekt p
g a minskad tubulär sekretion och ökad bindning till filtrerat albumin i urinet: hos dessa patienter
är loop-diuretika bättre för att patienten ska erhålla effekt.
5. Långvarig diuretikabehandling kan orsaka elektrolytrubbningar. Kliniskt är

kaliumrubbningar särskilt framträdande då dessa ofta ger CNS-påverkan och arytmier.
Hur kan denna elektrolytrubbning förebyggas? Diskutera för- och nackdelar med olika
alternativ.
Hypokalemi är en vanlig biverkning vid diuretikabehandling pga den höga halten Na+ som går
igenom samlingsröret, vilket leder till resorption av en del av Na+ och urinutsöndring av K+
(genom co-pumpar).
Cellerna ger sig av med K+ och byter ut det mot H+, vilket stiger i blodet och kan orsaka
hypokalemisk alkalos.
Förebyggande åtgärder:
Intag av K+ via kosten och Kaliumsparande diuretika kan förebygga detta.
MEN vid kaliumsparande diuretika måste man vara noggrann med att kontrollera
kaliumnivåerna då det annars kan ge motsatt effekt, dvs hyperkalemi.
En kost med lågt natrium

Spironolakton: stör aldosterons verkningsmekanism
Triamterene eller amiloride ökar K+retention.
Esho snova chto to skazali ni xera ne ponimayu, intersno skolko esho tak proderjus xren
zanyet ego
Konechno vse ponimayu bli siju tut kak durak bez ponyatiya o chem govoryat ili na kakom
yazike
Ischemisk hjärtsjukdom
6. Redogör för profylaktisk behandling vid stabil angina pectoris
a) Vilka effekter på hjärtat vill man uppnå?
Man vill öka tillgången till O2/ATP: dilatera koronarkärl, t ex genom operation
(ballongsprängning) eller kalciumflödeshämmare
eller minska efterfrågan på O2/ATP: genom att minska hjärtarbetet, alltså minska afterload,
preload, hjärtfrekvens, perifer resistans…
b) Redogör för olika positiva effekter på pre- och afterload av ß-blockerare,

kalciumflödeshämmare, samt låg- respektive högdos nitrater.
B-blockerare (luring enligt Ingrid, har ej direkt effekt)

● Indirekt effekt: minskad CO ⇒Minskat arteriellt blodtryck ⇒Minskad afterload
Kalciumflödeshämmare
● Selektiv på kärl: Minskar kontraktion vilken leder till mindre arteriellt tryck och därmed
mindre afterload.
● Selektiv hjärta: Onödig att kombinera med B-blockare (p.g.a. liknande Ca2+-
mekanism) men annars användbar som negativ inotrop ⇒ minskad CO ⇒ Minskad
artärtryck ⇒Minskad afterload.
Nitrater
● Lågdos: agerar främst genom dilation av kapacitanskärl (djupa vener) ⇒ minskad
preload
- Långverkande - prod-drug som måste aktiveras av levern.
- Kortverkande - måste tas oftare
● Högdos: vidgar coronarkärl ⇒ökad O2 tillförsel; används i akuta situationer
c) Hur minskas risken för hjärtinfarkt?
Vi vill minska risken för trombocyt-aggregering, ateroskleros & kärlinflammation.
Antikolesterol - Statin, resin, fibrat:

● Minskad risk för ateroskleros och trombbildning
● Minskad mängd lipider/kolesterol i plasma leder till minskad inflammation kärl
Anti-trombocytaggregation - ASA: ger sin effekt genom att blockera plättars TXA-syntes
(COX1)
///***
[minskar hjärtfrekvensen och minskar afterload —> minskar hjärtarbetet. Beta blockerare
hämmar hjärtfrekvensen stimulering och myokardiets kontraktion. kalciumflödeshämmare:
minskar hjärtfrekvensen genom att förhindra öppnandet av Ca2+-kanaler av L-typ i glatta
muskelceller i hjärta och kärl.
Nitrater: dilatation av kapacitanskärl leder till en minskad preload samt en dilatation av perifera
resistenskärl, kransartärer och kollateraler leder till minskad perifer resistens genom att nitrater
bildar NO som påverkar guanylatcyklasets bildande av cGMP.]
[genom att minska hjärtarbetet (preload, afterload, hjärtfrekvens, perifer resistens …)]
***///
7. Vid anfall av angina pectoris brukar nitroglycerinpreparat ges, vanligen sublingualt för
att få akut smärtlindring.
a) Vilka fördelar har detta jämfört med att ge medlen peroralt?
Snabbare tillslag och högre biotillgänglighet trots kortare duration. Om medlet tas sublingualt
eller buccalt tas det upp av munslemhinnan och tas direkt till vener och till hjärtat, det slipper då
gå via levern som det skulle göra vi per oral administrering. Har alltså en kort halveringstid
(minuter) och en stor 1:a passage metabolism (vilken man undviker med sublingual
administrering).
Sublingual: tillslag efter 2 minuter; duration: 25 minuter
P.O.; tillslag efter 35 minuter, duration 4-8 timmar
b) Vilka sorters nitratpreparat kan med god effekt ges peroralt? Vad är den
farmakokinetiska skillnaden mot de sublingualt administrerade preparaten?
De nitratpreparat som med god effekt kan ges peroralt är de långverkande nitraterna. Dessa ges
som anfallsprofylax till patienter med återkommande anfall. Dessa substansers halveringtid är
betydligt längre än de kortverkande (timmar här!).
Isosorbide mononitrate ges p.o. Det har högre biotillgänglighet och lång duration pga dess
stabilitet mot hepatisk nedbrytning.
Isosorbid dinitrat: Oralt isosorbiddinitrat går igenom denitratation till två mononitrater varav
båda innehar antianginal aktivitet (även nedbrytningsprodukterna är bra alltså)
c) Behandling med långverkande nitrater är förenat med ett särskilt problem. Vilket?
Hur kan detta åtgärdas?
Individer som tar dessa preparat kan utveckla tolerans mot läkemedlet. För att åtgärda detta sätter
man in “nitratfria intervall” varje dygn. Man ska kanske bara ha LM 2/3 av dygnet, annars är det
stor risk för toleransutveckling. Dock är det svårt att lägga in detta nitratfria intervall, vissa får
bröstsmärtor under natten!
Det positiva med detta intervall är att man INTE utvecklar tolerans för de positiva effekterna,
men man GÖR DET för de inte önskvärda biverkningarna (nedan).
8. Redogör för farmakologisk behandling vid hjärtinfarkt a) i det akuta skedet b)

sekundärprofylaktiskt? Vilka läkemedel kan ges till de allra flesta patienter och vilka ges
bara till särskilda patientgrupper?
Svar:
a) I det akuta skedet så ska behandlingen syfta till att återställa blodflödet eller genom att minska
syrebehovet till det drabbade myokard-området för att reducera infarktens storlek. Första
åtgärden är att ge en ny fräsch dos nitroglycerin, och svarar patient ej på det så bör man direkt ge
syrgas sen:
1) Ge smärtlindring, ex morfin
2) ASA, 500 mg laddningsdos, sen lågdos 75 mg ex.
3) Vid hjärtsvikt: furosemid 20-40-80 mg i.v
4) Ev PCI el trombolys
5) Ev B-blockad
6) Ev nitroglycerin infusion
Morfin, ASA, PCI/trombolys, beta-blockad, nitroglycerin, vid svikt Furosemid (diuretika) Alla
andra kan ges till samtliga patienter utom betablockare (kontraindikation: HF<50,systoliskt
BT<100, AV-överledningshinder, tecken på svikt, chock, luftvägsobstruktivitet) och
trombo/fibrinolytika (kontraindikation: pågående allvarlig blödning, tidigare hjärnblödning,
toperation/trauma < 10 dygn eller kraftigt förhöjt blodtryck)
b) I det senare skedet, el profylaktiskt så bör man:

1) Ge lågdos ASA, typ 75 mg / dygn
2) ADP-receptor antagonist om PCI är gjord, 6-12 mån
3) B-blockare, statiner och ACE-hämmare (allt för att underlätta hjärtats arbete)
Hjärtsvikt
9. a) Vad menas med hjärtsvikt?

En komplex, progressiv sjukdom där hjärtats förmåga att pumpa tillräckligt med blod är nedsatt.
Symtom är dyspne, fatigue, vätskeretension. Underliggande orsaker till hjärtsvikt kan vara
arteriosklerotisk hjärtsjukdom, myokardial infarkt, hypertensiv hjärtsjukdom. Vänstersidig
systolisk dysfunktion till följd av kranskärlsjukdom står för 70% av alla hjärtsviktsfall.
Nado poyastni dlya sbeya chto takoe preload i afterloadb u tebya xernya polnaya v golove
nichego ne ponimaesh i ne znaesh, gde tvoy um chto s toboy blin
b) Farmakologisk behandling vid hjärtsvikt innefattar i första hand ACE-hämmare,

diuretika och β-blockerare. Ytterligare en preparatgrupp som kan användas (f.f.a vid
samtidigt förmaksflimmer) är digitalisglykosider.
Diskutera hur ACE-hämmare, diuretika och digitalis påverkar pre- och afterload samt
hjärtminutvolym vid hjärtsvikt. Skilj på akut och kronisk diuretikabehandling. Ange
vilken parameter som påverkas först av respektive preparat.
ACE-Hämmare:
Verkningsmekanism:
a) Mindre angiotensin II → Minskad AFTERLOAD.
b) Minskad aldosteron → Minskad PRELOAD.
Diuretika: Sänker ECV och därmed blodtryck och därmed afterload, minskar preload
• Diures → Minskad blodvolym → Minskad PRELOAD.
• Omedelbart (akut) efter loopdiuretikum: Venös kärlvidgning → Minskad PRELOAD.
(Tiazider sänker afterload - dilaterar arterioli,
men ej
akut effekt, tar lång tid, några veckor).
Digitalis: Blockerar Na+/K+-pump -> Na+ ökar intracellulärt, och bytet med Ca2+ sker ej
(normalt ska Ca2+ ut och Na+ in). Ca stannar därför man orkar att kontrahera mer
1) Positiv inotrop effekt.

2) Sänker hjärtfrekvens.
3) Hämmar överledning i AV-noden.
4) Kompensationsmekanismer dämpas:
A) Sänkt hjärtfrekvens.
B) Sänkt TPR (Ökad CO --> Minskad RAAS-aktivitet).
C) Ökad diures. → Minskad PRELOAD
Vi får en positiv inotrop effekt (ökad slagvolym och CO). De koEDV-minskar och pumpandet
blir mer effektivt. Hjärtminutvolymen ökar, preload minskar, afterload-oklart (tror inte det är nån
påverkan? Stämmer ganska bra - mer på kronotropen)
Akut diuretikabehandling: Loop

Kronisk diuretikabehandling: Thiazideiaziddiuretika
10. B-blockerare har tidigare ansetts kontraindicerade vid hjärtsvikt, men är idag helt
centrala vid behandling av kompenserad hjärtsvikt. Diskutera
a) varför b-blockad kan vara farligt för ett sviktande hjärta?
b) positiva effekter av b-blockad vid hjärtsvikt.
a) Beta-blockare minskar hjärtfrekvensen, slagvolymen och cardiac output och patienter med
hjärtsvikt kan redan ha bradyarytmier och hypotension pga sviktandet, och betablockare kan då
förvärra symtomen. Ej bra.
b) Beta-blockare sänker hjärtvolymen genom att RAAS blockeras via beta receptorer (mindre
blodvolym) och minskar syrebehovet i myokardiet vilket är bra vid hjärtsvikt (minskar risken för
hjärtinfarkt). Dock är det svårt att ge en exakt förklaring till varför b-blockerare hjälper vid hjärtsvikt.
11. Vilka läkemedel minskar morbiditeten och förlänger överlevnaden vid kronisk hjärtsvikt?
De LM som minskar morbiditeten är: ACE-hämmare, Angiotensinreceptorblockare (ARB),

Aldosteronreceptorblockerare och Beta-blockerare.
Vid kvarstående symtom och ejektionsfraktion <35% lägger man till mineralkortikoidreceptor-
antagonister (MRA) såsom spironolakton i låg dos. Kaliumsparande diuretika i kombination med
ACEh ökar dock risken för hyperkalemi. Viktigt att övervaka kalium vid insättning av MRA.
ACEh + ARB (angiotensinreceptorblockare) + MRA ska ej kombineras pga ökad risk för
biverkningar.
ACEh: ACE-hämmare
MRA: mineralkoirtikoidreceptorantagonister
ARB: angiotensinreceptorblockare
Inabradin: sinusnodhämmare
Diuretika förlänger INTE livslängden, minskar bara symptomen och ökar patientens livskvalitet.
Diastolisk hjärtsvikt (hjärtsvikt med bevarad systolisk funktion):

Där är ejektionsfraktionen normal. Man fokuserar då på att sänka blodtrycket, reglera eventuell hög
HF och ödem
12. a) Vilka symptom kan uppträda hos patienter med digitalisöverdosering?

Digoxin har ett mycket smalt teurapeutiskt intervall, med risk för toxicitet. Illamående,
kräkningar, huvudvärk, trötthet, sänkt medvetandegrad, hallucinationer, dimsyn, synfenomen,
förvirring, arytmier kan förekomma inom rek plasmakoncentrationsintervall. Arytmierna (ofta
bradyarytmier) är inte patognomona.
b) Behandling med tiaziddiuretika kan leda till hypokalemi och hyperkalcemi.

Dessa elektrolytrubbningar leder till ökad risk för biverkningar vid samtidig
digitalisbehandling. Varför?
Axiom 1: allt som ökar Na+ i tubuli (e.g. loop, thiazide etc.) utan övrig påverkan på samlings-
rörets jonkanaler leder till hypokalemi.
Axiom 2: minskad Na+ intracellulärt distala tubuli leder till att basolateral Na/Ca2-antiport ökar
sin aktivitet (natrium från blod till cell; calcium från cell till blod).
Axiom 3: hypokalemia & hypercalcemia respektive förstärker effekten av digitalis.
Derivat ifrån axiom: Thiazide-behandling ⇒Hypokalemia & Hypercalcemia ⇒Ökad effekt

av digitalis
Övrigt: Loop behandling ⇒Hypokalemia & Hypocalcemia (jämför thiazide)
Klinik: Överaktivitet av digoxin leder till hjärtarytmi (?)
c) Åtgärd vid misstänkt digitalisbiverkan/-intoxikation?

Vid digitalisbiverkan sätts digoxinet ut. Då läkemedlet har en halveringstid på 1 dygn tar det ca 1
vecka att sätta ut det. Vid intoxikation kan ventrikeltömning, flera doser av kol krävas. Patienten
står under konstant EKG-övervakning samt kontroll av elektrolyter och syra-bas-status. Vid
hypokalemi tillförs kaliumklorid intravenöst. Alternativt kan digitalisantikroppar sättas in.
Hyperlipoproteinemi
13. Rita in i figuren var olika grupper av lipidsänkande läkemedel (fibrater, resiner och
kolesterolsynteshämmare) utövar sin huvudsakliga effekt. Ange också för varje grupp
primär verkningsmekanism och diskutera när de olika grupperna används..
Fibrater:
Verkningsmekanism: två LM: fenofibrate och gemfibrozil sänker serumTAGs och ökar HDL-
nivåer. Fenofibrate mer effektivt än gemfibrozil för att sänka plasma-LDL, kolesterol och TAG-
nivåer. Det finns en familj av kärnreceptorer som reglerar lipidmetabolismen. De heter PPAR
(Peroxisom-proliferation-activated receptors). (PPARs binder till sina ligander (fettsyror eller
eikosanoider) och blir aktiverade. När de blir aktiverade binder de till responselement som är
lokaliserade på genpromoters). PPARs är viktiga för lipoproteinens struktur och funktion.
Fibrater agerar på genuttryck som till slut leder till ökat uttryck av lipoproteinlipas (tydligen
centrala konceptet som jag bara råkade nämna LOLZ), sänkt apo CII koncentration(sänkt LDL);
ökat apo AI och apo II (ökat HDL).
Målorgan: De utövar sin effekt i levern. (Vaskulärt epitel?)
Terapeutisk användning: HyperTAG, Typ IV (ökat VLDL), typ V (ökat VLDL + kylomikron)
Resiner:
Verkingsmekanism: Resiner är ”bile acid sequestrants) och sänker LDL. De binder negativt
laddade gallsyror och gallsalter i tunntarmen. Resin/gallsyrekomplexet utsöndras i feces och
förhindrar gallsyrorna från att åka tillbaka till levern via det enterohepatiska kretsloppet. Sänkta
halter gallsyror gör så att levern börjar omvandla mer kolesterol till gallsyror, vilket i sin tur
leder till sänkt kolesterolkoncentration. Levern kommer att börja ta upp LDL-partiklar, vilket
leder till sänkt LDL.
Målorgan: De utövar sin effekt i tarmlumen (tas ej upp)
Terapeutisk användning: Typ IIA (familjär hyperkolesterolemi) och typ IIB (familjär
kombinerad hyperlipidemi)
Kolesterolsynteshämmare:
Verkningsmekanism: Statiner! HMG-analoger. Konkurrerar med ”riktigt” HMG och använder
sig av HMG-CoA-reduktas. Pitavastatin, rosuvastatin, atorvastatin är de mest potenta. Sänkt
intracellulärt kolesterol leder till ökat antal LDL-receptorer på cell-ytorna som tar upp LDL i
cirkulationen och metaboliserar det.
Målorgan: De utövar sin effekt i hepatocyterna
Terapeutisk användning: Dessa LM är effektiva för att sänka plasmakolesterol i alla typer av
hyperlipidemi MEN pat som är homozygota för familjär hyperkolesterolemi saknar LDL-
receptorer och får bara lite hjälp av statiner. Även om dessa LM anses vara effektiva presenterar
25% av pat med någon form av kranskärls-problematik
Trombo-embolism
14. Varför har acetylsalicylsyra liten eller ingen effekt på djup ventrombos?
Lokala venösa tromboser är fibrin-rika, och då har antikoagulantia bäst effekt.
Arteriella tromboser är oftast trombocyt-rika och där har trombocythämmare, exempelvis ASA
bra effekt. ASA hämmar COX och hämmar därmed trombocyter, men i denna djupa ventrombos
är det sannolikt mer effektivt att ta heparin, warfarin eller NOAKs, som hämmar
koagulationskaskaden. I artärerna har man “vita tromboser” (trombocyter) och i venerna har man
“röda tromboser” (blodkoagulation).
15. Vid venösa tromboser påbörjas ofta samtidigt behandling med perorala
antikoagulantia (warfarin) och lågmolekylärt heparin. Varför?
Svar: För att det minskar syntesen av koagulationsfaktorer, vilket ger bäst effekt på just venösa
tromboser (se ovan).
Warfarin är en vitamin K-antagonist. Vitamin K krävs i levern för att karboxylera glutaminsyror
på faktor VII, IX, X och protrombin. Warfarin behandling kommer att sänka mängden av dessa
faktorer i blodet, vilket påverkar koagulationen. Det absorberas väl från mag-tarmkanalen, så
höga nivåer av warfarin i blodet uppnås redan efter en timme men koagulationshämmande
effekten tar ungefär två dygn i och med att det bara är nyproduktionen som påverkas.
Lågmolekylärt heparin är en antitrombin III-aktiverare. Det är en familj av negativt laddade
polysackarider. Antitrombin III hämmar faktor IX, X, XI, XII och trombin. Aktiveringen sker
genom att heparin binder till antitrombin III och därmed drastiskt ökar dess effekt.
Lågmolekylärt heparin har längre halveringstid vilket gör att de inte måste injiceras lika ofta!
Effekten är så gott som omedelbar.
Förmodligen kombineras läkemedlen för att få effekt direkt och additiv effekt.
Att blockera VitK ger viss effekt men bara på de novo syntes av koagulationsfaktorerna. Allt
som är kvar fungerar som vanligt; heparin har en “downstream”-effekt och förhindrar
koagulationskaskaden
16. Redogör för verkningsmekanismer för nya orala antikoagulantia (NOAK).

NOAKs hämmar olika koagulationsproteiner: Dabigatran hämmar specifikt Protrombin (F II)
medan Rivaroxaban, Apixabom, Edoxaban hämmar koagulationsfaktor X (F X).
Downstream -> omedelbar effekt.
17. I stort sett alla patienter blir insatta på acetylsalicylsyra-preparat om de har

kärlkramp eller i efterförloppet till en hjärtinfarkt. Vilka behandlingsalternativ eller andra
trombocythämmande läkemedel finns för patienter som lider av upprepade magsår?
Ett alternativ är att ge ASA och att kombinera dessa med protonpumpshämmare. Annars kan
man även ge ADP-receptor antagonist (Klopidogrel) som minskar trombocytaggregation, eller
Tirofiban som hämmar GPIIb/IIIa - receptorn på trombocyten vilket hindrar
trombocytaktiveringen, eller Persantin som inhiberar fosfodiesteras, adenosinupptag och
tromboxan A2-syntes.
BEST OPTION: ASA + Omeprazol, den positiva effekten av ASA överväger de negativa
effekterna.Omeprazol kommer i princip negera de negativa effekterna av ASA.
18. Ett av de trombocythämmande läkemedlen är en så kallad ’prodrug’, vad heter det
läkemedlet? Hur omvandlas det till sin aktiva metabolit? Vilka farmakokinetiska problem
kan finnas vid användandet av detta läkemedel?
“Klopidogrel är en prodrug, och en av dess metaboliter är en trombocytaggregationshämmare.

Klopidogrel måste metaboliseras av CYP450-enzymer (CYP2C19) för att bilda den aktiva
metabolit som hämmar trombocytaggregation.
Klopidogrels aktiva metabolit hämmar selektivt bindningen av adenosindifosfat (ADP) till dess
trombocyt-P2Y12-receptor och efterföljande ADP-medierad aktivering av glykoprotein
GPIIb/IIIa-komplex, och hämmar därigenom trombocytaggregation.
Eftersom bindningen är irreversibel påverkas exponerade trombocyter för resten av sin livslängd
(ungefär 7-10 dagar) och återhämtning av normal trombocytfunktion sker med en hastighet som
motsvarar trombocytomsättningen.” Klopidogrel binder i hög utsträckning till plasmaproteiner.
(OBS, man bör ej ge Klopidogrel tillsammans med LM som hämmar CYP2C19, som ex
omeprazole)
19. Redogör för det fibrinolytiska (=trombolytiska) preparatet t-PA med avseende på
verkningsmekanism, biverkningar och indikationer.
Verkningsmekanism: t-PA är “tissue-Plasminogen Activator” som klyver plasminogen till
plasmin. Det finns endogent och frisätts från endotelceller i kärlväggen när lesionen är läkt. LM
som ges är antingen identiska eller snarlika den endogena substansen, ex: alteplase, reteplase,
eller tenecteplase,. t-PA klyver plasminogenet till plasmin som i sin tur utövar fibrinolys och
bryter ner fibrinet i blodkoaglet till mindre beståndsdelar, så som d-dimer. D-dimer kan mätas i
blodet. t-Pa kan även bryta ned fibrinet direkt.
Biverkningar: Blödningar.
Indikationer: Vid konstaterad blodpropp, t ex akut hjärtinfarkt eller lungemboli.
20. Behandling med antikoagulantia eller fibrinolytiska preparat kan orsaka blödning,
vilken dock kan motverkas med antidoter och andra substanser som påverkar
koagulationen. Redogör för dessa och deras verkningsmekanismer
Käka vitamin K. Men tar tid att syntetisera nya koagulationsfaktorer, så konstigt att det ska ha
snabb effekt?? Tror ej att det används på Akuten/IVA-aktiga avdelningar. Min handledare på VC
sa att de brukar ge det inom PV
Praxbind: mot brist orsakad av behandling med vitamin K-antagonister eller vid överdosering av
vitamin K-antagonister, när snabb korrigering av bristen krävs. Faktor VII är zymogen till det
aktiva serinproteaset faktor VIIa, som deltar i vävnadsinitieringen av blodkoagulationen
("extrinsic pathway"). Vävnadsfaktorn (TF) och faktor VIIa-komplexet aktiverar
koagulationsfaktorerna X och IX, varigenom faktorerna IXa och Xa bildas. I takt med att
koagulationskaskaden fortgår, aktiveras protrombin (faktor II) och omvandlas till trombin.
Genom trombinets verkan konverteras fibrinogen till fibrin och ett koagel börjar bildas.
Praxbind eller idarucizumab motverkar dabigatran som blockerar trombin.
Ocplex/Confidex: Koagulationsfaktorerna II, VII, IX och X, som syntetiseras i levern med hjälp
av vitamin K, brukar kallas protrombinkomplexet. Förutom koagulationsfaktorerna innehåller
CONFIDEX de vitamin K-beroende koagulationsinhibitorerna Protein C och Protein S. Faktor
VII är zymogen till det aktiva serinproteaset faktor VIIa, som deltar i vävnadsinitieringen av
blodkoagulationen (”extrinsic pathway”). Vävnadstromboplastin faktor-faktor VIIa-komplexet
aktiverar koagulationsfaktorerna IX and X, varigenom faktorerna IXa and Xa bildas. I takt med
att koagulationskaskaden fortgår, aktiveras protrombin (faktor II) och omvandlas till trombin.
Genom trombinets verkan konverteras fibrinogen till fibrin och ett koagel börjar bildas. Den
normala produktionen av trombin är också av vital betydelse för trombocytfunktionen, som ett
led i den primära hemostasen.
Cyklokapron: innehåller tranexamsyra, som i det fibrinolytiska systemet utövar en hämmande

effekt på plasminogenaktiveringen, dvs omvandlingen av plasminogen till plasmin. .
21. Många patienter har flera hjärt/kärlsjukdomar samtidigt. Ibland kan ett tillstånd
ge ett annat som komplikation. Det är dock viktigt att förstå vilket grundtillstånd som i
första hand behandlas.
Markera i tabellen (kryssa i) lämpliga farmakologiska behandlingsmöjligheter vid

respektive kardiovaskulära sjukdom.
Hypertoni Hjärtsvikt Angina Hjärtinfarkt Trombo-

Pectoris embolism
β-blockare JA JA Ja Ja
Högre dos (Anfallsprof
ylax)
Diuretika JA JA
Kalciumblockare JA Nja mer JA

nej
ACE-hämmare JA JA Ja
1:a (Prevention)
Nitroglycerin Ja, akut för Ja Ja,

att sänka (Anfallskup diagnostiskt
preload ering)
Digitalis Ja, för

symptomför
bättring
Antikoagulantia Ja, vid Ja

instabil
angina
Trombolytika Ja Ja
Trombocyt- Ja Ja Ja
hämmare (profylax) (Prevention)
Statiner Ja Ja
(profylax) (Prevention)

F 2 C 96128

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

You might also like

F 2 C 96128

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

F 2 C 96128

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

GRUPPÖVNING - FARMAKOLOGI

1. Absorption av läkemedel och biologisk tillgänglighet Med biologisk tillgänglighet vid

systemkretsloppet i oförändrad form. Den biologiska tillgängligheten kan beräknas från

B-blockaren alprenolol (en oselektiv β-blockerare med egenstimulerande effekt, dvs.

till nästan 100% av tarmslemhinnan. Trots detta skiljer sig plasmakoncentrationen av

A) ca 87% (enligt vad vi sett med våra ögon endast)

B) Urinutsöndringsdatan talar om att LM troligtvis är relativt vattenlösligt, polärt eftersom det

administrering). Denna låga biotillgänglighet kan bero på flera saker:

- Låg absorption i tunntarmen (Diffusion över membran kräver att substanser är

tarmlumen i detta fall vilket minskar biotillgängligheten.

når systemkretsloppet kommer en större mängd av LM ha eliminerats innan dess. Detta

innan det når systemkretsloppet!

antas vara förklaringen till låg biologisk tillgänglighet i detta fall!

SVAR: Amfetamin är en bas, pKa 9,9! Bröstmjölks pH är 6,6.

fenytoin efter 1:a respektive 0:te ordningens kinetik?

det 1:a ordningens kinetik igen, påväg ned i grafen!

• Diskutera betydelsen av denna dosberoende kinetik vid fenytoinbehandling av

Terapeutiskt intervall: 40-100 mikromol/l.

I terapeutiskt intervall har du 0e kin => långsam eliminering

Kolla plasmakoncentration innan ny dos

• Förklara varför det är så vanligt med koncentrationsbestämningar av just fenytoin.

För att inte överdosera, och pga variation i enzymkapacitet

d) Hur kan en enzyminduktion förväntas påverka metabolismhastigheten för lågrespektive

är viktiga för enzymatiska nedbrytningen för den drogen.

Högclearence LM har en hög metabolism hastighet i levern, medan lågclearance LM endast

för dessa LM! Om högclearande är det substrat-tillgången som avgör metabolismhastigheten

så att en ökad enzymkapacitet kommer inte påverka metabolismen (enzymkapaciteten är alltså

redan så hög, har redan lite extra enzymer typ!)

e) Kan man ur nedanstående figur utläsa om lidokain är ett låg- eller

För läkemedel inom högclearancegruppen (med extraktionskvoter närmare 1) däremot, anses

blir AUC större.

f) Många patienter behandlas med HMG-CoA-reduktas-hämmare, statiner. Myopati och

rabdomyolys (nedbrytning av skelettmuskulatur) är exempel på allvarliga, men dessbättre

simvastatin eller atorvastatin.

Svar: LM tas mot hyperkolesterolemi. Atorvastatin, liksom andra HMG CoA-reduktashämmare,

transportmaskineriet för att komma in i cellen.

Biverkningarna kommer från muskulaturen då statiner leder till myotoxicitet, muskelcellerna

kommer gå i nekros och intracellulära muskelkomponenter kommer frisättas.

4. Läkemedelskoncentrationen vid upprepad dosering

· Beräkna jämviktskoncentrationen (Css) av digoxin hos denna patient och avgör om

F = bioavailability, D = dose, T = dosing interval

F=0,5 D=0,375 mg=375000 ng t½=40 h Vd=6 l/kg*60 kg=360 l=360000 ml

Ja, det ligger inom terapeutiska intervallet (1-2 ng/ml)

“The apparent volume of distribution, Vd, (see Ch. 10) is

(Ledning: nedanstående formler och Rang & Dale’s, 2016)

· Vilket värde skulle Css anta om patienten i uppgift 4a hade en fördubblad

Blir dubbelt så mycket, dvs 2,5 ng/ml

· Ligger denna nya koncentration inom det terapeutiska området?

Nej, det gör det inte.

De har ofta sänkt njurfunktion

( Ledning: Rang & Dale’s, 2016)

- Biologisk tillgänglighet: 100 %

Dvs ca 160-240h för digoxin och ca för 400-600h digitoxin

kan plottas på x-axeln på ett enklare sätt.

6. Interaktioner mellan agonister och antagonister

6a. Figuren nedan visar sambandet mellan noradrenalinkoncentration och kontraktion av

ett blodkärl in vitro. Rita in i figuren hur koncentrations-effektkurvan skulle kunna se ut

om noradrenalin tillsattes i närvaro av en konstant koncentration av: