1

Prof. Dr Živorad Maličević

FIZIOLOGIJA
KRVI

APEIRON
PANEVROPSKI
UNIVERZITET BANJA
LUKA
2012
 2
CIRKULATORNI SISTEM
Jednoćć elijski organizmi i organizmi
sastavljeni od jednog ili dva sloja ćć elija
(dupljari) za potrebe svoga metabolizma
razmenu materija obavljaju prostom i
jednostavnom difuzijom. Slozž eniji organizmi
na ovaj naćž in ne mogu zadovoljiti svoje
potrebe jer difuzija nije dovoljno brza
(rastojanja među ćć elijama su velika), a
debljina i karakteristike slojeva ćć elija je
onemogućć avaju. Tokom evolućije kod ovih
organizama razvili su se mehanizmi koji uz
difuziju omogućć avaju brzi transport
neophodnih materija na velike razdaljine
između ćć elija unutar organizma i njegove
povrsž ine, kao i između tkiva i sistema organa.
Svi ovi mehanizmi su objedinjeni u
ćirkulatornom sistemu visž ećć elijskih
organizama koji saćž injava: krv, mrezž a krvnih
sudova i srće. Vaskularna mrezž a ili
vaskularno korito predstavlja sistem
zatvorenih ćevi kroz koje protićž e krv.
Ggradijent pritiska koji omogućć ava protok u
vaskularnoj mrezž i prozvodi srće koje vrsž i
funkćiju misž ićć ne pumpe. Vaskularna mrezž a i
srće ćž ine kardiovaskularni sistem koji se
ćž esto poistovećć uje sa ćirkulaćijom. Iz
didaktićž kih razloga krv se razmatra
izdvojeno jer uz ćirkulatornu ulogu ima i
mnoge druge fiziolosž ke uloge. Drugi primeri
ćirkulatorni sistem su mrezž a limfnih susdova
i limfnih zž lezda, kao i ćirkulaćija
ćerebrospinalne tećž nost (likvora) u nervnom
sistemu. Kao poseban vid ćirkulaćije mozž e se
posmatrati ćirkulaćija oćž ne vodiće u oku i
endolimfe u unutrasž njem uvu. Svi ovi
ćirkulatorni sistemi su povezani sa
kardiovaskularnim jer se ulivaju u njega.
Generalno posmatrano svaki ćirkulatorni
sistem se sastoji od transportnog medijuma
(krv, limfa, likvor, oćž na vodića, endolimfa..),
sprovodnog sistema tj. ćevi i ventila
(vaskularna i limfna mrezž a, komore i
subarahnoidalni prostor...) i generatora sile
koja pokrećć e tećž nost (srće, hidrostatski
pritisak...)
Krv
Uvod
Krv je jedino tećž no vezivno tkivo, ima
spećifićž nu građu i sastavljena je od tećž nosti
tj. plazme i ćć elijskih elemenata (ćrvene i bele
krvne ćć elije i tromboćiti).
Eritroćiti (ćrvena krvna zrnća) su
najmnogobrojniji elementi krvi koji preko
glavnog svoga sastojka hemoglobina donose
kiseonik svim drugim tkivima u organizmu.
Leukoćiti i limfoćiti (bele krvna loza) u
odnosu na eritroćite prisutni su u znatno
manjoj meri, funkćionalno su razlićž iti i
ućž estvuju u imunskim reakćijama i odgovoru
na inflamtorne infekćione i druge agense.
Tromboćiti (krvne ploćž iće) su sitni ćć elijski
fragmenti koji imaju glavnu ulogu u
slozž enom proćesu zgrusž avanja (koagulaćije)
krvi. Plazma se sastoji najvećć im delom od
vode u kojoj su otopljeni elektroliti,
belanćž evine, lipidi i glukoza ćž iji je međusobni
odnos slozž en. Najvazž niji delovi plazmatskih
belanćž evina su koagulaćioni faktori koji
ućž estvuju u koagulaćiji krvi. Kako krv
ćirkulisž e kroz ćeo organizam bilo kakvi
poremećć aji u njenom ćć elijskom ili
plazmatskom delu mogu izazvati
mnogobrojne i raznovrsne poremećć aje.
Fiziološke funkcije krvi
Krv kao glavni transportni medijum u
ćirkulatornom sistemu ima veliki broj
funkćija, ali joj je najvazž niji zadatak da svakoj
ćć eliji u svakom momentu donese potrebne
materije za njen metabolizam i preuzme one
koje ćć elija odbaćuje ili sintetisž e za potrebe
drugih ćć elija.
Nutritivna funkcija. Jedan deo neophodnih
materija koje transportuje krv ćć elijama su
zavrsž ni produkti varenja. Tako glukoza,
aminokiseline, masne kiseline i masti,
minerali i vitamini apsorbovani iz
gastrointestinalnog trakta stizž u do organa i
tkiva koji ih koriste za potrebe: podmirivanja
 3
energije, rasta, sinteze novih materija,
popravka osž tećć enja i skladisž tenja za
naknadnu upotrebu.
Respiratorna funkcija. U plućć ima proćesom
difuzije kiseonik iz udahnutog vazduha se
vezuje za hemoglobin u eritroćitima krvi i
transportuje do svih ćć elija koje ga koriste u
oksidaćionim metabolićž kim reakćijama u
kojima se obezbeđuje preko sinteze ATP
obezbeđuje energija neophodna za
odrzž avanje zž ivotnih proćesa.
Ekskretorna i detoksikaciona funkcija.
Neke materije koje nastaju u metabolićž kim
proćesima i nisu potrebne za dalje
funkćionisanje ćć elije, a ćž ije bi nakupljanje
bilo opasno, ćć elija uklanja kao otpadni
materijal. Ovo se odnosi na ugljen dioksid,
kao i zavrsž ne produkte metabolizma
belanćž evina i ribonukleinskih kiselina(urea,
kreatinin, mokraćć na kiselina) koji se
transportuju krvlju, a ekskretuju preko plućć a,
bubrega, jetre i kozž e. Na isti naćž in se
ekskretuju i toksićž ne materije koje su na neki
naćž in prodrle u organizam.
Regulatorna funkcija. Krv do svih ćiljanih
organa i ćć elija prenosi hormone i druge
regulatorne materije (biolosž ki aktivne
supstanće, ćitokine, faktore rasta, vitamine,
minerale…). Ciljane ćć elije reagujućć i na ove
molekule oslobađaju nove koji opet putem
krvi stizž u do regulatornih ćentara. Na ovaj
naćž in krv ućž estvuje u proćesu biolosž ke
komunikaćije.
Održavanje homeostaze tečnosti.
Sekretorni proćesi u organizmu kontinuirano
obnavljaju tećž nost u nasž em organizmu.
Istovremeno se sastav i kolićž ina tećž nosti
moraju odrzž avati na konstantnom nivou uz
uklanjaje visž ka tećž nosti i minerala. Krv u
homeostatskom odrzž avanju tećž nosti ima
ogroman znaćž aj jer omogućć ava konstantnu
razmenu materije sa interstićijumskim
prostorom, ćž ime doprinosi u odrzž avanju
aćido-bazne ravnotezž e, elektrolitnog sastava
i volemije.
Odbrambena funkcija. Krv igra esenćijalnu
ulogu i u zasž titi organizma . Granuloćiti i
monoćiti vrsž e fagoćitozu, B-limfoćiti odnosno
plazma ćć elije sintetizuju antitela, T-limfoćiti
vrsž e funkćiju ćć elijskog imuniteta, dok plazma
sadrzž i antitela, komplemente i druge zasž titne
faktore.
Hemostazna funkcija. Proteini plazme i
tromboćiti, kao i zidovi krvnih sudova,
predstavljaju glavne faktore ćž ijom
interakćijom dolazi do ostvarivanja
hemostazne funkćije krvi, tj. proćesa
koagulaćije.
Termoregulaciona funkcija. Krv kao tećž no
tkivo poseduje veliki toplotni kapaćitet i uz
veliku mobilnost predstavlja nezaobilaznu
kariku u termoregulaćiji toplokrvnih
organizama.
Fizičke osobine krvi
Krv je glavni transportni sistem
ćirkulaćije i njen sastav je podređen toj
nameni. Krv se sastoji od tećž nosti (plazme) i
uoblićž enih krvnih elemenata (krvnih ćć elija).
Krv je ćrvene boje koju daje hemoglobin u
eritroćitima, dok je plazma bledozž ućć kaste
boje usled prisustva bilirubina (otpadnog
produkta hema). U uslovima većć eg prisustva
lipidnih mićela-hilomikrona (apsorćija posle
varenja ili poremećć aja lipidnog statusa)
plazma postaje mlećž na tj. opalesćirajućć a.
Spećifićž na tezž ina krvi na 37°C je oko
1,050g/ml, a plazme 1,020g/ml na sž ta imaju
utićaj kolićž ina hemoglobina u eritroćitima i
otopljenih proteina. Usled prisustva
rastvorenih materija viskoznost plazme je 1,8
puta većć a od viskoznosti same vode.
Viskoznost ćelokupne krvi u najvećć oj meri
zavisi od kolićž ine krvnih ćć elija i normalno je
4-5 većć a od vode.
Hematokrit
Odnos plazme i ćć elijskih elemenata
izrazž ava se kao hematokrit. Hematokrit (Htć)
se definsž e kao proćenat zapremine koji
zauzimaju krvne ćć elije u ćelokupnoj
zapremini krvi. Normalna vrednost Htć zž ena
je 42 %, a musž karaća 45%, Krv van krvnog
suda spontano koagulisž e. Usled toga, pri
 4
određivanju hematokrita da ne bi krv
koagulisala, izvađenoj krvi se dodaje
antikoagulantno sredstvo ili se koriste
epruvete koje su većć oblozž ena njime. Potom
se krv u epruveti ili kapilarnoj ćevćž ići
ćentrifugira 3-5 minuta na 3000-5000
obrtaja/min. Uoblićž eni elementi se stalozž e na
dnu, a plazma ostane na vrhu. Između njih se
nalazi tanka belićž asta skrama koja sadrzž i
leukoćite (slika1),
Plazma
Plazma je tećž ni deo krvi i ćž ini oko 55%
ćelokupne krvi. Njen glavni sastojak je voda u
kojoj su kao "univerzalnom rastvaraćž u"
rastvorene organske i neorganske materije.
U fizićž kom pogledu voda je tećž nost i lako se
krećć e kroz ćevi (vaskularnu mrezž u), odlićž an
je rastvaraćž , u normalnim uslovima je
nestisž ljiva i ima dobar toplotni kapaćitet.
Toplotu lako prima i prenosi do zž lezda
znojnića gde se gubi isparavanjem.
Rastvorene i suspendovane ćž estiće u vodi su
razni gasovi (kiseonik, ugljen dioksid, azot...),
krajnji produkti varenja (glukoza, fruktoza,
aminokiseline, masne kiseline, masti...),
zavrsž ni produkti metabolizma, razne
regulatorne supstanće, elektroliti.
Belanćž evine po masi predstavljaju
najzastupljeniju rastvorenu materiju u
plazmi ćž ija je konćentraćija 60-80 g/L.
Premda se mozž e naćć i oko 100 razlićž itih
rastvorenih proteina oni se svrstavaju u tri
glavne grupe: albumini, globulini i
fibrinogen.
U medićinske svrhe najzastupljenija je
analiza krvne “slike“ te su podaći o sastavu
plazme radi bolje preglednosti dati tabelarno
(Tabela 1).
Slika 1. Postupak pri određivanju hematoktita.
5
 6
Tabela 1-Referentne vrednosti pojedinih sastojaka plazme
Sastojak Koncentracija Glavna funkcija
Voda 93% tezž ine plazme Medium u kome su rastvoreni svi drugi sastojći
Elektroliti Ukupno oko 1% tezž ine plazme Drzž e vodu u ECT,
(neorganski) puferska uloga, ućž estvuju u eksćitabilnosti ćć elija
i koagulaćiji krvi
Na+ 145 mM
K+ 4 mM
Ca+2 2.5 mM
Mg+2 1.5 mM
H+ 0.0004 mM
Cl- 103 mM
HCO3- 24 mM
Fosfat (HPO4-2) 1 mM
SO4-2 0.5 mM
Proteini Ukupno oko 7% plazme Odrzž avanje onkotskog pritiska plazme, puferska
7.3 g/100 ml (2.5 mM) uloga, vezivanje i transport lipida, hormona,
metala, vitamina…, kogulaćioni faktori, enzimi,
enzimski prekursori, antitela, hormoni
Albumini 4.2 g/100 ml
Globulini 2.8 g/100 ml
Fibrinogen 0.3 g/100 ml Koagulaćija krvi
Gasovi
CO2 2 ml/100 ml (1 mM) Otpadni produkt
O2 0,2 ml/100 ml (0.1 mM) Oksidativni metabolizam
N2 0,9 ml/100 ml (0.5 mM) Bez funkćije
Nutrienti
Glukoza i drugi 100 mg/100 ml (5.6 mM)
ugljeni hidrati
Amino kiseline 40 mg/100 ml (2 mM)
(ukupno)
Ukupni lipidi 500 mg/100 ml (7.5 mM)
Holesterol 150–250 mg/100 ml(4–7
mM)
Pojedini 0.0001–2.5 mg/100
vitamini ml(0.00005–0.1 mM)
Elementi u 0.001–0.3 mg/100 ml
tragu (0.0001–0.01 mM)
Otpadni
produkti
Urea 34 mg/100 ml (5.7 mM)
Kreatinin 1 mg/100 ml (0.09 mM)
Urićž na kiselina 5 mg/100 ml (0.3 mM)
Bilirubin 0.2–1.2 mg/100 ml
(0.003–0.018 mM)
Pojedini 0.000001–0.05 mg/100 Glasnići u ćć elijskoj signalizaćiji
hormoni ml (10-9–10-6 mM)

Serum Plazma predstavlja tećž ni deo krvi sa

svim otopljenim i suspendovanim
 7
materijama dok serum predstavlja tećž ni
deo krvi iz koga su uklonjeni faktori
koagulaćije i kalćijum. Serum se dobija
tako sž to se izvađena krv ostavi da
spontano zgrusž a i posle retrakćije
(skupljanja) ugrusž ka ostaje serum.
Funkcija proteina plazme
Veliki broj razlićž itih proteina
otopljenih u plazmi samo ukazuje na
funkćionalni znaćž aj koju krv ima u
nasž em organizmu. Najvećć u kolićž inu
proteina u plazmi sintetisž e jetra (oko
80%), a ostatak plazma ćć elije
(plazmoćiti) i druge ćć elije ukljućž ene u
imunusku nespećifićž nu i spećifićž nu
odbranu, a i mnoge druge ćć elije lućž e
regulatorne proteine. Tri glavne grupe
proteina plazme su: albumin, globulini i
fibrinogen.
Albumini
Najzastupljeniji proteini u plazmi su
albumini (40-45 g/L) ćž iji je glavni
zadatak da odrzž ava koloidno osmotski
pritisak plazme (28 mm Hg) u
mikroćirkulaćiji kako bi se odrzž ala
dinamićž ka ravnotezž a izmene tećž nosti sa
interstićijumom gde je prisutna znatno
manja kolićž ina proteina, 10-20 g/L (vidi
mikroćirkulaćiju).
Albumini imaju brojne nespećifićž ne
transportne funkćije. Njegove
aminokiselinske grupe omogućć avaju
vezivanje drugih proteina, ali i mnogih
vrsta hidrofobnih molekula kao sž to su
masne kiseline, bilirubin, zž ućž ne kiseline,
steroidi i mnogi lekovi. Visž e od 50%
kalćijuma rastvorenog u plazmi vezano
je za albumine.
Globulini
Globulini predstavljaju heterogenu
grupu plazmatskih proteina gde su
najzastupljeniji imunoglobulini.
Poluzž ivot im varira u zavisnosti od
funkćionalne uloge. Tako se
imunoglobulini u ćirkulaćiji zadrzž avaju
oko 21 dan, a haptoglobin i fibrinogen
oko 4 dana. Poluvek faktora XIII u
plazmi iznosi oko 7 dana, protrombina 3
dana, faktora X 1.5 dan, a faktora VIII i
VII samo 12, odnosno 5 sati.
Veliki deo globulina (naroćž ito iz
elektroforezom dobijenih frakćija alfa-1
i alfa-2su glikoproteini ili mukoproteini
(prvi sadrzž e manje, a drugi visž e od 4%
ugljeno hidratnih rezidua). Većć ina
faktora koagulaćije (osim tkivnog
faktora svi se nalaze otopljeni u plazmi)
spada u glikoproteine (fibrinogen,
protrombin, faktor V, VII, von
Willebrandov faktor, faktor IX, X, XI i
XIII). Proteinski deo lipoproteina,
glavnih lipidnih nosaćž a u plazmi, takođe
ćž ine globulini (alfa i beta). Proteini koji
transportuju gvozž đe i bakar (transferin i
ćeruloplazm)i, kao i transkobalamini
koji transportuju vitamin B12, suisto
tako globulini.
Glavni tipovi imunoglobulina (-
globilina) u plazmi su IgG, IgM i IgD, a
IgG ćž ine oko 70% imunoglobulina
plazme. Prvi imunoglobulin koji nastaje
kao odgovor na novi antigen je IgM, dok
je glavni imunoglobulin koji nastaje
posle ponovljenog izlaganja antigenu
IgG. IgG prolazi kroz plaćentu, i na taj
naćž in učestvuje u borbi protiv infekcije u
intrauterinom i tokom neonatalnog
perioda. O imuno i drugim globulinima
bićć e visž e rećž i u poglavlju o imunskom
sistemu.
Fibrinogen
Fibrinogen je protein koji igra kljućž nu
ulogu u zgrusž avanju krvi. Fibrinogen je
lepljivi, vlaknasti i rastvorljivi I f aktor
kogulaćije koji je po strukturi
glikoprotein koga sintetisž e jetra.
 8
Normalni nivo u plazmi je 1,50-2,77g/L najvećć im delom u rebrima, sternumu,
(zavisi od metoda kojima se meri). kićž menim prsž ljenovima, kostima karliće
Povisž ena konćentraćija fibrinogena koja i lobanje (Slika2). U slućž aju povećć ane
se javlja kod zapaljenskih stanja potrebe organizma, masna kosž tana srzž
ubrzava sedimentaćiju krvnih ćć elija jer mozž e ponovo da se pretvori u aktivnu
je fibrinogen i protein akutne faze. kosž tanu srzž , te se na taj naćž in
Konćentraćija fibrinogena >3.43 g/L hematopoeza mozž e povećć ati 4 do 8
povećć ava rizik od nastanka puta, a ako ni to nije dovoljno dolazi do
intravaskularne koagulaćije i nastanka ekstramedularne hemopoeze (aktivisž u
mozž danog, srćž anog ili nekog drugog se embrionalni hematopoetski organi
infarkta. slezina, jetra, limfne zž lezde). Sve krvne
ćć elije potićž u iz stem ćć elija kostne srzž i.
Stvaranje krvnih elemenata Limfoćiti nisu izuzetak. Ako u ranom
(hemopoesis) periodu zž ivota podvrgnete novonastalu
krvnu ćć eliju da se eksponira u jetri ili
Svi ćć elijski elementi krvi premda slezini, rećć ićć emo da one imaju burzalni
razlićž iti po obliku i funkćiji
potićž u i nastaju iz zajednićž ke
matićž ne, pluripotentne ćć elije
hemopoeze koje se diferenćiraju
i dele u progenitorske i dalje u
prekursorske ćć elije koja
nastanjuje ćrvenu kostnu srzž . Pre
nego sž to se pojave kao zrele u
krvi sve ćć elije prolaze kroz
nekoliko razvojnih stadijuma koji
su za svaku liniju razdvojeni.
Proćes formiranja krvnih ćć elija
naziva se hemopoezom
(hemopoesis). U metabolićž kom
smislu proćes hematopoeze je
veoma zahtevan jer se u Slika 2. Shematski prikaz mesta odvijanja normalne
hemopoeze tokom život. Posle 20 godine stvaranje
organizmu odrasle osobe svaki
krvnih ćelija odvija se u nepravilnim kostima.
dan stvori visž e od 100 milijardi
krvnih ćć elija. Usled toga ćrvena utićaj i diferenćiraćć e se u poseban tip
kostna srzž predstavlja jedno od imunih ćć elija koje zovemo B limfoćitima
metabolićž ki najaktivnijih regiona ili B ćć elijama. Jednom kada su se
organizma. U toku detinjstva ćrvena diferenćirale u zrele B ćć elije one
kostna srzž je prisutna u svim kostima, koloniziraju limfne ćž vorove i uvek se
ali se do dvadesete godine zž ivota dele u B ćć elije sž to se događa u perifernoj
zamenjuje zž utom (masnom) kosnom krvi i one su odgovorne za humoralni
srzž i u kojoj se ne stvaraju krvne ćć elije. imunitet (Slika 2). Postoji i druga linija
Kod odraslih stvaranje eritroćita spećijalizaćije nekih od ovih stem ćć elija
(eritropoeza) i tromboćita se odvija u (nezrelih limfoćita). Kada nezreli
pljosnatim kostima, nepravilnim limfoćit prolazi kroz timus (grudnu
kostima i u manjoj meri u krajevima zž lezdu) usled utićaja ove zž lezde oni
(epifizama) dugih kostiju u stvari postaju timusni ili T limfoćiti. Oni

takođe kolonizuju limfne ćž vorove i
ostaju u njima tokom ćeloga zž ivota
delećć i se u tri tipa T limfoćita (vidi
imuni sistem).
Stvaranje zrelih krvnih
(granuloćita, makrofaga, eritroćita,
megakaroćita, mastoćita, eozinofila, T- i
B- limfoćita) obuhvata kontinuiran
proćes proliferaćije, diferenćijaćije i
sazrevanja hematopoetskih ćć elija (Slika
3).
U normalnim uslovima proćes
hemopoeze je strogo kontrolisan, tako
da je broj novonastalih ćć elija jednak
broju ćć elija koje su prozž ivele svoj zž ivotni
vek ili su unisž tene u nekom fiziolosž kom
ili patolosž kom proćesu.
Kompenzatorno povećć anje ćć elija krvi
indukovano je njihovim akutnim ili
hronićž nim gubitkom ili zahtevom za
njihovo povećć anje. Kompenzatorni
proćesi dovode do kvalitativnih
promena u satavu krvi npr. pojave
eritroćitnih prekursora sa jedrom usled
gubitka krvi ili povećć anog zahteva za
prenos kiseonika ili u toku lećž enja
preparatima gvozž đa. Slićž no se događa u
akutnim imunskim i imflamatornim
reakćijama gde postoji zahtev za većć im
brojem leukoćita, te se u krvi nalaze
nezrele forme leukoćita (pomeranje
ulevo). Porast broja jedne loze mozž e
dovesti do supresije druge. U toku
infektivno toksićž nih reakćija (porast
bele krvne loze) dolazi do supresije
eritroćita (infektivna anemija), ali ovi
patogeni mehanizmi nisu razjasž njeni.
Hematopoezne ćć elije u kostnoj srzž i,
slezini i timusu okruzž ene su stromalnim
ćć elijama koje ćž ine fibroblasti, makrofagi,
ćć elije retikuluma, mastoćiti, endotelne
ćć elije koje zajedno sa ekstraćelularnim
matriksom (kolagen, fibronektin,
mukopolisaharidi) ćž ine hematopoetsku
mikrosredinu.
Kontrola hematopoetskih proćesa se
uglavnom odvija unutar pomenute
9
mikrosredine. Proćes diferenćijaćije od
pluripotentne matićž ne ćć elije do zrelog
eritroćita, granuloćita, limfoćita,
monoćita ili tromboćita nije u
ćć elija potpunosti razjasž njen u smislu sž ta u
ranoj fazi deobe usmeri stem ćć eliju da
postane neka od krvnih ćć elija.
Nesumnjivo je utvrđeno da u svim
fazama razvoja pojedinih elemenata
krvnih loza znaćž ajnu ulogu imaju
ćitokini. Kako postoji većć i broj ćitokina
koji koji ućž estvuju u hemopoezi njihov
doprinos radi laksž eg razumevanja
prikazan je tabelarno (Tabela 2). Kako
je prosećž an zž ivotni vek ćć elija bele krvne
loze u ćirkulaćiji mnogo kraćć i od
eritroćita (leukoćiti se zadrzž avaju od 6-
24 ćž asa, nekada i kraćć e, monoćiti od 36-
100 ćž asova, a eritroćiti prosećž no 120
dana!) prekursori bele krvne loze su
zastupljeniji u kostoj srzž i u odnosu 3:1.
Kosž tana srzž je metabolićž ki najaktivniji
deo nasž ega organizma jer se u toku
dana proizvede oko 250 milijardi novih
krvnih ćć elija koje zamenjuju istrosž ene
eritroćite i izumrle leukoćite.
Table 2. Citokini i drugi humoralni
faktori koji ućž estvuju u regulaćiji
hemopoeze.
 10

Citokin Stimulisana Izvor citokina razgrađenih eritroćita, pa tek onda one

ćelijska loza iz nutritivnih rezervi. To je razlog zasž to
IL-1 Eritroćitna Mnogobrojne se mala kolićž ina hranom unetog gvozž đa
ćć elije u
organizmu apsorbuje iz digestivnog sistema.
Granuloćitna Regulaćija intenziteta eritroćitopoeze
Megakarioćitna zavisi od velićž ine parćijalnog pritiska
Monoćyte kiseonika, a glavno mesto gde ga se on
IL-3 Eritroćitna T limfoćiti
Granuloćitna kontrolisž e je u bubregu. Sve ovo se
Megakarioćitna odvija preko hormona eritropoetina,
Monoćyte koji se pod utićajem konćentraćije
IL-4 Basophil T limfoćiti hemglobina i predhodno navedenih
IL-5 Eosinophil T limfoćiti
IL-6 Eritroćitna Endotlne ćć elije faktora, stvara u bubrezima.
Granuloćitna Fibroblasi Glavno mesto stvaranja ovoga pep-
Megakarioćitna Makrofage tidnog hormona su interstićijumske
Monoćyte ćć elije tubula bubrega, odnosno
IL-11 Eritroćitna Fibroblasi
Granuloćitna Osteoblasi endotelne ćć elije peritubularnih kapilara
Megakarioćitna bubrega, a stvaranje eritroćita regulisž e
Eritropoetin Eritroćitna Bubreg preko mehanizma negativne povratne
Kupfferove sprege. Pri nastanku anemije koja
ćć elije u jetri
SCF Eritroćitna Mnogobrojne odrazž ava smanjen nivo hemoglobina
ćć elije u (smanjen broj eritroćita, smanjemo,
organizmu nedovoljno ili defektno stvaranje hemo-
Granuloćitna
globina) smanjuje se parćijalni pritisak
Megakarioćitna
Monoćyte u krvi, a time i kolićž ina kiseonika koju
G-CSF Granuloćitna Endotelne ćć elije dobija bubrezž no tkivo koje na takav
Fibroblasti podrazž aj reaguje stvaranjem povećć ane
Monoćiti
kolićž ine eritropetina, koji direktno
GM-CSF Eritroćitna Endotelne ćć elije
Granuloćitna Fibroblasti stimulisž e kostnu srzž da stvara visž e
Megakarioćitna Monoćiti eritroćita.
T limfoćiti Kada nivo hemoglobina poraste bubreg
M-CSF Monoćyte Endotelne ćć elije
smanjuje sintezu eritropoetina sž to ima
Fibroblasti
Monoćiti za poslediću manje stvaranje eritroćita.
Trombopoetin Megakarioćitna Jetra, bubreg Sve ćć elije eritroćitne loze potićž u iz
*IL- interleukin; CSF-ćolony stimulating faćtor; G- pluripotentne matićž ne ćć elije, a od nje
granuloćit; M-makrofag; SCF- stem ćell faćtor.
nastaje unipotentna (opredeljena)
matićž na ćć elija za eritroćitnu lozu. Ova
morfolosž ki neprepoznatljiva ćć elija se
Eritropoeza pod dejstvom eritropoetina diferenćira
u prvu prepoznatljivu ćć eliju eritroćitne
Za normalno odvijanje eritropoeze loze – proeritroblast.
(stvaranje eritroćita) neophodni su
lokalni uslovi u kostnoj srzž i (temp-
eratura, humoralni faktori i ...), kao i
gradivni elementi amino kiseline,
gvozž đe, vitamin B 12, folna kiselina,
vitamin B6-piridoksin i mikro elementi.
Eritropoezni proćes koristi gvozž đe i
amino kiseline dobijene iz hemoglobina
 11
Slika 3. Shematski prikaz hemopoeze od pluripotentne ćelije do zrelih ćelijskih elemenata krvi.
Redosled nastanka eritroćita iz pluri-
potentne matićž ne ćć elije preko progeni-
torskih i prekusorskih ćć elija se nastavlja
proeritroblastom, bazofilnim polihro-
matofilni i aćidofilni eritroblastom,
retikuloćitom i konaćž no zrelim eritro-
ćitom koji ulazi u ćirkulaćiju.
Pod utićajem eritropoetina matićž ne
ćć elije opredjeljene za eritropoezu se
pretvaraju u proeritroblaste, ubrzava se
razmnozž avanje i sazrevanje proeritro-
blasta i bazofilnih eritroblasta, gubljenje
jedra iz aćidofilnih eritroblasta i oslo-
bađanje retikuloćita u krv.
Osim eritropoetina na eritroćitopoezu
djeluju i hipotalamus i androgeni
hormoni (stimulativno), kao i kobalt,
dok estrogeni djeluju inhibitorno.
Susž tina sazrevanja i promena u morfo-
logiji ćć elija eritroćitne loze je u sma-
njenju njihove velićž ine, promeni boje
ćitoplazme(od bazofilne do aćidofilne,
zavisno da li se boje baznim ili kiselim
bojama usled sinteze hemoglobina), kao
i promene strukture jedra i njegovo
isćž ezavanja iz ćitoplazme.
U proeritroblastu i bazofilnom erito-
blastu se vrsž e sinteza proteina (RNK,
DNK, globinski lanći), potrebnih za sin-
 12
tezu hamoglobina, pa je to razlog
njihove bazofilnosti.
Polihromatofilni eritroblast se boji i
kiselo i bazno bojama, jer zapoćž inje
ugradnja hemoglobina, a josž je prisutna
i sinteza proteina. U aćidofilnom
eritroblastu je sinteza proteina ne-
znatna, a konćentraćija hemoglobina
većć a, te se boji kiselim bojama.
Retikuloćit je prva ćć elija bez jedra, koja
sadrzž i retikulofilamentoznu supstanću,
koja predstavlja ribozome u kojima je
ostao jedan de mRNK (informaćiona
RNK), neophodne za sintezu hemo-
globina. Inaćž e se normalno nalazi 5 – 15
retikuloćita na 1000 eritroćita.
Kao konaćž an produkt eritropoeze
nastaje zreo eritroćit, ćć elija bez jedra,
ribozoma, mitohondrija i intaktnog
Krebsovog ćiklusa, prećž nika 7 – 8 m, a
glavna funkćija mu je prenos kiseonika
od plućć a do svih tkiva organizma i
prenos ugljendioksida od tkiva do plućć a.
Mijelopoeza
Proćes stvaranja ćć elija bele krvne
loze (mijelopoeza) koje jednim imenom
zovemo leukoćitima je znatno slozž eniji.
Najzastupljenije ćć elije leukoćita su
granuloćiti (75%) dok je znatno manje
limfoćita (25%). Granuloćiti su dobili
ime po granulama koje se nalaze unutar
ćitoplazme i zavisno kako se histolosž ki
boje granuloćiti mogu biti neutrofili
(granule se pri histolosž kom bojenju
Giemsa-om ne boje niti eozinofilno –
ćrveno, niti bazofilno -tamnoplavo),
eozinofili (granule se boje eozinom-
ćrveno) i bazofili (granule boje
tamnoplavo). Jedra granuloćita su
multilobularna dok su jedra limfoćita i
monoćita okrugla i monolobularna. Od
svih leukoćita najvisž e su prisutni
neutrofili koji imaju izuzetno vazž nu
ulogu u inaflamatornim reakćijama.
Svi leukoćiti (granuloćiti, limfoćiti i
monoćiti ) vode poreklo od zajednićž ke
pluripotentne matićž ne ćć elije od koje
nastaju i sve druge hematopoetske
ćć elije. Od ove ćć elije diferenćijaćijom
nastaje progenitorska, unipotentna
(opredeljena) matićž na ćć elija za
mijelomonoćitnu lozu i progenitorska
matićž na ćć elija za limfoćitnu lozu.
Morfolosž ki se ove ćć elije ne mogu
razlikovati.
Granulociti. Mijelopoeza tj. stvaranje
granuloćita odvija se pod utićajem
mnogih ćitokina koji deluju u razlićž itim
stadijumima diferenćijaćije bele krvne
loze (tabela 2 i slika 3). Najvećć i utićaj na
mijelopoezu imaju interleukin-3, faktor
stimulaćije kolonija granuloćita
(granuloćyte ćolony-stimulating faćtor;
G-CSF) i faćtor stimulaćije kolonija
granuloćita i makrofaga (granuloćyte-
maćrophage ćolony-stimulating faćtor;
GM-CSF). Sva tri pomenuta ćitokina su
protein koji su izolovani i prćž isž ććeni, a
zahvaljujućć i genskoj tehnologiji
proizvodnje dostupni su u terapiji
oboljenja bele krvne loze. G-CSF, GM-
CSF takođe stimulisž u i maturaćiju
monoćitno-makrofagne linije bele krvne
loze koja predstavlja deo imunskog
sistema i koja pored krvi naseljava
razna tkiva i organe ućž estvujućć i u
odbrani organizma. Onjihovoj ulozi i
delovanju unutar B i T limfoćita bićć e
visž e rećž i u poglavlju o imunitetu.
Prva morfolosž ki prepoznatljiva ćć elija
granuloćitne (mijeloidne) loze je
mijeloblast, a dalje nastaju promijeloćit,
mijeloćit, metamijeloćit, sž tapićć asti
granuloćit i zrela ćć elija segmentovani
granuloćit.
Deoba i sazrevanje ćć elija granuloćitne
loze ima za poslediću smanjenje jedra,
smanjenje zapremine ćć elije,
zgusž njavanje jedarnog hromatina i
pojavu primarnih, a potom i
sekundarnih granula u njihovoj
 13
ćitoplazmi. Prve primarne granule
javljaju se u ćitoplazmi promijeloćita.
Prestanak stvaranja ovih i pojava
sekundarnih granula, su znak prelaska
promijeloćita u mijeloćit.
Mijeloćiti su poslednje ćć elije
granuloćitne loze sposobne za deobu,
dok dalje ćć elije (metamijeloćit,
sž tapićć asti i segmentovani granuloćit)
samo sazrevaju.
Smanjenje ćć elija mijeloidne loze ide od
mijeloblasta prećž nika između 12 i 20
m pa do zrelog segmentovanog
granuloćita prećž nika 10 do 12 m.
Ponasž anje spećifićž nih granula prema
bojenju nam omogućć ava da međusobno
neutrofile, eozinofile i bazofile. Funkćije
leukoćita su mnogobrojne. Ućž estvuju u
nespećifićž noj odbrani organizma od
upada mikroorganizama i drugih
sž tetnih ćž inilaća, uklanjaju izumrle ćć elije
organizma, ućž estvuju u alergijskim i
drugim imunskim reakćijama....
Monociti. Monoćiti kao i granuloćiti
vode porijeklo od progenitorske
matićž ne ćć elije za mijeloidnu lozu, da bi
u sledećć em koraku pod utićajem
induktivne hemopozne sredine nastala
prekursorska (komitovana) ćć elija koja
se opredeljuje da daje monoćitnu ili
granuloćitnu lozu (Slika 3).
Prva morfolosž ki prepoznatljiva ćć elija
monoćitne loze je monoblast ćć elija koja
u jedru ima 2 do 6 jedaraća (znak velike
aktivnosti na sintezi proteina), ali bez
granula u ćitoplazmi. Daljim
sazrevanjem iz ove ćć elije nastaje
promonoćit koji u jedru nema jedarća,
ali ima azurofilne granule u ćitoplazmi.
Zavrsž na ćć elija monoćitopoeze je zreo
monocit, koji se po velićž ini 14 do 21
m, ne razlikuje od svojih prethodnika.
Monoćit je najvećć a ćć elija periferne krvi,
i jedina koja ima pseudopodije. Jedro je
bez jedarćeta, ćitoplazma ima zamućć en
izgled i sivoplavu boju, sa sitnim
prasž inastim granulama.
Mladi monoćiti iz kosž tane srzž i prelaze u
krvotok gde se prosećž no zadrzž avaju oko
70 ćž asova. Potom prelaze u razna tkiva
(nazivaju se josž i histioćitima) gde
sazrevaju u ćć elije mononukleusnog
fagoćitnog sistema tj. u tkivne
makrofage. Tkivne makrofage imaju
znaćž ajno većć i kapaćitet fagoćitoze od
segmentiranih granuloćita i mnogo duzž i
zž ivotni vek (i preko 70 dana).
Trombocitopoeza
Tromboćiti (krvne ploćž iće) nisu
ćć elije većć fragmenti velikih visž ejedarnih
ćć elija u kostnoj srzž i koje se nazivaju
megakarioćitima. Tromboćiti imaju
najvazž niju ulogu u proćesu koagulaćije
krvi.
Stvaranje tromboćita (trombopoeza) je
pod utićajem ćitokina posebno
interleukina 3, 6 i 10 kao i
trombopoetina. Najvećć a kolićž ina ovih
ćitokina permanentno se sintetisž e u
jetri i bubrezima, a mehanizmom
povratne sprege se regulisž e njihova
interakćija sa prekursorima tromboćia
sž to zavisi od metabolićž kih
hematostaznih zahteva. Najćž i stimulus
za stvaranje novih tromboćita
predstavlja njihov smanjeni broj.
Od progenitorske matićž ne ćć elije nastaje
prekursorska (opredeljena), koja daje
prvu morfolosž ki prepoznatljivu ćć eliju
tromboćitne loze megakarioblast.
Daljom diferanćijaćijom nastaje
promegakarioćit, a na kraju nastaje
megakarioćit najvećć a krvna ćć elija
promjera 35 do 165m. Iz aćidofilnih
megakarioćita, taćž nije iz produzž etka
njihove ćitoplazme (pseudopoda), koji
ulaze u sinusoidne prostore kosž tane
srzž i, a potom mebrana prska i
oslobađaju se nastali tromboćiti.
 14
Zrele ćelije svih krvnih loza, bez Tabla 3. Normalne vrednosti krvnih
obzira raznolikost, nastaju u kostnoj formiranih elemenata dobijene
srži od zajedničke pluripotentne automatskim brojaćž em .
matične ćelije hematopoeze kroz
čudesnu i složenu interakciju Element Muškarac Žena
različitih citokina (Slika 3). Proces Hemoglobin 14–18 g/dL 12–16 g/dL
hematopoeze uključuje mnogobrojne Hematokrit 42–50% 37–47%
(proćenat krvi koji
i složene homeostatske mehanizme zauzimaju Er)
(proliferacije, diferencijacije i
Broj eritroćiti 4.6–6x 4.2–5.4x
sazrevanja) čiji je osnovni zadatak da 106/mL 106/mL
se u cirkulaciju otpuštaju samo zrele Mean ćorpusćular 80–100 fL 80–100 fL
ćelije i da je broj novonastalih ćelija volume (MCV)
uvek jednak broju nestalih. Broj leukoćita 4000– 4000–
Zahvaljujućć i modernim hematolosž kim 11,000/mL 11,000/mL
uređajima danas je mogućć e iz jedne Neutrofili 2500– 2500–
kapljiće krvi dobiti sve potrebne 7500/mL 7500/mL
podatke o njenom sastavu i svojstvima. Limfoćiti 1500– 1500–
3500/mL 3500/mL
Razlićž iti hematolosž ki uređaji iz uzorka
Monoćiti 200–800/mL 200–800/mL
sortiraju krvne elemente, određuju pH
Eozinofili 60–600/mL 60–600/mL
plazme, sastav elektrolita, konćentraćiju
hemoglobin, hematokrit…(Tabela 3). Bazofili < 100/mL < 100/mL
Pored svih modernih uređaja ispitivanje Tromboćiti 150,000– 150,000–
400,000/mL 400,000/mL
ćć elijskih elemenata krvi u smislu
sagledavanja abnormalnosti oblika U tipićž nom razmazu krvi eritroćiti
najbolje se vrsž i mikroskopijom krvnog dominiraju u mikroskopskom polju i
razmaza obojenog po Giemsa-i. (Ovo je usled bikonkavnog oblika na periferiji
neophodno preduzimati kada god su tamnoćrveni, a ćentralno bleđi jer je
postoji sumnja na postojanje oboljenja tu disk tanji. Mladi eritroćiti,
krvi na osnovu klinićž kog nalaza). retikuloćiti, normalno mogu da ćž ine 1%
od svih eritroćita u razmazu. Oni su
Eritrociti zamućć enog izgleda malo su bazofilni jer
josž uvek sadrzž e nesž to ribozoma i
Eritroćit je osoben po tome sž to se od mitohondrija posle izbaćivanja jedra u
vremena sazrevanja i napusž tanja kostne toku zadnje faze maturaćije.
srzž i odrzž ava u zž ivotu oko 120 dana, bez Pojava eritroćita sa jedrom u razmazu
jedra, ribozoma, mitohondrija i periferne krvi ukazuje na poremaćć aj ili
intaktnog Krebsovog ćiklusa. Zreli oboljenje ćrvene krvne loze.
eritroćiti imaju diskoidni, bikonkavni Promer eritroćita kod ćž oveka iznosi oko
oblik i ispunjeni su stromom u kojoj se 7.2 µm, a debljina oko 2.2 µm sž to
nalazi hemoglobin. Eritroćiti ostaju bez ukazuje da je većć i od promera
jedra u zavrsž noj fazi maturaćije najmanjih kapilara. Zapremina
eritroblasta. Nedostatak jedra je eritroćita (MCV) iznosi oko 90 fL (80-
verovatno rezultat njihove funkćionalne 100 µm3).
diferenćijaćije kao sistema za prenos Pomenuti bikonkavni oblik diska
kiseonika i ugljen dioksida i regulaćije omogućć ava većć u promenu oblika bez
pH. promena zapremine i povrsž ine ćž ime
eritroćita ima veliku fleksibilnost koja
 15
mu omugućć ava lako otpusž tanje ćć elijama kostne srzž i koje se nazivaju
kiseonika dok se provlaćž i kroz kapilare. sideroblastima. Po utrosž ku rećikliranog
gvozž đa koristi se ono iz zaliha.
Dopremanje i ćž uvanje gvozž đa obavlja
Hemoglobin transferin, glikoprotein plazme koga
sintetisž e jetra. Uz njega u transportu
Najvazž niji sastojak eritroćita je gvozž đa ućž estvuje i feritin. Feritin je
hemoglobin (Hb) (Slika 4). sveprisutni intraćelularni protein koji
Konćentraćija Hb u eritroćitima (MCHC)
iznosi 320-360 g/L eritroćita. Većć a je
kod musž karaća nego kod zž ena zasž to su
odgovorni zž enski polni hormoni i
menstrualni ćiklus (tabela 3).
Hemoglobin je po strukturi protein koga
grade ćž etiri lanća (teramer). Saćž injavaju
dva  i dva  proteinska lanća (kod
normalnih odraslih osoba se naziva Hb-
A). Svaki  i  lanać sadrzž e funkćionalni
deo za vezivanje kiseonika koji se naziva
hem. Hem ćž ini tetra pirolsko jezgro u
ćž ijoj se sredini nalazi atom gvozž đa.
Atom gvozž đa predstavlja mesto za koje
se labavo (molekulski) vezuje kiseonik u
plućć ima i sa koga se kiseonik lako
oslobađa u tkivima. Najvećć i deo
hemoglobina smesž ten je neposredno
ispod membrane, a znatno manje ga je u
ćitosolu eritroćita. Na ovaj naćž in se
olaksž ava razmena kiseonika jer se
skraćć uje put kojim kiseonik difunduje.

Sinteza hemoglobina
Sinteza Hb se odvija u ćitoplazmi
ćrvene krvne loze tokom maturaćije u
kostnoj srzž i. Da bi se obezbedila
normalna sinteza Hb neophodno je
gvozž đe i njegovo adekvatna dopremanje
uz odgovarajućć u sintezu protoporfirina
i globina.
Gvožđe. Kako se u nasž em organizmu
svake sekunde stvara oko 2 miliona
novih eritroćita, gvozž đe je od
krućijalnog znaćž aja za eritropoezu i
mora da bude prisutno u odgovarajućć oj
kolićž ini. Da bi ga u svakom momentu
bilo u potrebnoj kolićž ini odlazž e se u
Slika 4. Strukture hemoglobina i hema.
na kontrolisan naćž in skladisž ti i oslobađa
gvozž đe. Usled preteranog unosa ili
osž tećć enja transportnih mehanizama
gvozž đa, mozž e da nastane njegovo
eksćesivno nakupljanje u obliku
hemosiderina (kompleks gvozž đa,
feritina i denaturisanog feritina). Feritin
se odlazž e u ćitoplazmi jetrinih ili drugih
(slezina pankreas, misž ićć i...) ćć elija i mozž e
da izazove ozbiljna osž tećć enja, koja mogu
rezultirati ćirozom jetre kava se viđaju u
hemosiderozi.
 16
Hem. Sinteza protoporfrina poćž inje u
mitohondrijama retikuloćita uz ućž esž ćće
eritropoetina i prisustvom piridoksina
(vitamin B6). Protoporfirin se spaja sa
gvozž đem i nastaje hem. CČ etiri jezgra
hema se ugrađuju u svaki molekul Hb.
Eksćesivno stvaranje porfirina rezultira
metabolićž kim poremećć ajem koje se
naziva porfirija.
Globin. Sinteza globinskih lanaća se
obavlja na ribozomima retikuloćita.
Brzina sinteze globina proporćionalna
je brzini sinteze porfirina.
Podesna globinska sinteza zavisi od
gena. Alfa lanać sastoji se od 141
aminokiselinske rezidue dok se beta
sastoji od 146. Prećizan redosled
ugrađivanja amino kiselina u globinski
lanać je od kritićž ne vazž nosti za
strukturu i funkćiju hemoglobina. Bilo
koja gresž ka u redosledu amino kiselina
menja primarnu strukturu Hb sž to se
reflektuje na terćijernu i kvaternernu
strukuru ćž ime se narusž ava njegovo
fiziolosž ko funkćionisanje.
Kod lanaća globina redosled amino
kiselinskih rezidua mozž e biti i izmenjen
i onad se takvi lanći oznaćž avaju grćž kim
slovima:
Alfa α, beta β, delta δ, epsilon ε, gama γ,
zetaζ. Tokom embrionalnog razvoja
prisutne su razlićž ite forme hemoglobina
(α2ε2, α2ε2, ζ2γ2), a u fetusu Hb F(α2γ2) u
kolićž ini 1-2% koji se polako zamenjuje
hemoglobinom odraslih HbA. Kod
odraslih najprisutniji je HbA (α2β2) 95-
97% i HbA2 (α2δ2) 2-3%. Druge vrste
Hb su obićž no povezane sa
poremećć ajima i oboljenjima ćrvene
krvne loze.
Taćž kasta mutaćija gena za hemoglobin
koja programira da se umesto
glutaminske kiseline na polozž aju 6 na β-
lanća hemoglobina ugradi valin
uzrokuje pojavu hemolitićž ne srpaste
anemije. Samo jedna pogresž no
ugrađena amino kislina uzrokuje
promenu oblika eritroćita koji postaju
srpasti i manje elastićž ni. Usled toga
laksž e se osž tećć uju (pućaju) pri prolazu
kroz kapilare i skraćć en im je zž ivotni vek.
Poremećć aj je izuzetno ozbiljan sž to ćž ini
da osobe sa ovim defektom prosećž no
zž ive između 40 i 50 godina.
Vitamin B12 (kobolamin). U sintezi
DNK kobolamin i folna kiselina su
krućijalni kofaktori u sintezi
deoksitimidina iz deoksiuridina.
Kobolamin je akćeptor metil grupe iz
metiltetrahidrofolata sž to je neophodno
za sintezu dve vazž ne intraćelularne
komponente: metilkobolamina, koji je
neophodan za sintezu metionina iz
homoćisteina i redukovanog
terahidrofolata, koji je neophodan kao
donor atoma ugljenika za sintezu
puruna. Defićit rezervi kobolamina
narusž ava sintezu DNK jer je smanjena
kolićž ina purinskih baza. Nedostatak
prevođenja homoćisteina u metionin
ćž ini da se sintetisž e ne funkćionalan Hb i
sve se visž e sintetisž e, te se stvaraju veliki
ovalni eritroćiti koji lako pućaju i ne
mogu da obave adekvatno respiratornu
funkćiju. Nastaje megaloblastna
pernićiozna anemija.
Folna kiselina u terapijskim dozama
može da substituše deficit kobolamina i
parcijalno spreči megaloblastične
promene ćelija u krvi, ali ne sprečava
neurološke poremećaje koji se viđaju u
pernicioznoj anemiji. U tim uslovima
dolazi do akumulacije metiltero-
hidrofolata koji ne može da se zadrži
unutar ćelije jer ne može biti
polimerizovan glutamatom. Dodavanje
multiplih rezidua glutamata pravi
polarizovanu molekulu koja ne može da
difunduje van ćelije. Važno je
napomenuti da se često u pernicioznoj
anemiji javlja i deficit folne kiseline tako
da pomenuti mehanizam ne funkcioniše.
Uz to metionin može da posluži kao
principalni donor metil grupa u odsustvu
 17
deficitarnog folata, ali kako metionin ne
može da bude sintetisan pri deficitu
kobalamina ova komponenta pretstavlja
problem u purinskoj sintezi
Nizak nivo hemoglobin u krvi usled
razlićž itih uzroka dovesž ćće do pojave
znakova anemije najćž esž ććeg oboljenja
krvi.
Fiziološka uloga eritrocita
Glavna fizolosž ka uloga eritroćita je
ućž esž ćće u disanju, ali i u regulaćiji aćido-
bazne ravnotezž e i kontroli anti
oksidativne odbrane i odrzž avanju
oksidativnog statusa.
Respiratorna funkcija eritrocita
Transport kiseonika do ćć elija vrsž i se
u dva oblika. Najvećć a kolićž ina 97% se
transportuje vezana za Hb, a 3% je
rastvoreno u plazmi. Smesž tanje Hb u
stromi neposredno ispod membrane je
od znaćž aja za brzinu otpusž tanja i
vezivanja kiseonika jer se u oba slućž aja
ćeo proćes odvija prostom difuzijom
gde brzina zavisi od debljine sloja kroz
koji nesž to difunduje. Većć a debljina
sporija difuzija i obrnuto. Zahvaljujućć i
tome eritroćit velikom brzinom
isporućž uje kiseonik dok se protiskuje
kroz kapilarnu mrezž u. Istovremeno
ugljen dioksid koji oslobađaju ćć elije ima
20 puta većć i koefićijenat difuzije od
kiseonika, pa njemu nije od znaćž aja
duzž ina difuzionog puta posebno sž to se u
eritroćitu pretvara u ugljićž nu kiselinu i
do plućć a transportuje u obliku
bikarbonatnog anijona. Reakćiju vode i
CO2 katalizuje i oko 6000 puta ubrzava
enzim karboanhidraza.
U proćesu respiraćije hemoglobin mozž e
biti zasićć en potpuno kiseonikom i tada
je u formi oksihemoglobina, ili mozž e biti
manje zasićć en ii biti u formi
deoksihemoglobina. Oksihemoglobin
nastaje u alveolama plućć a gde se
kiseonik iz vazduha reverzibilno,
molekulski, vezuje za gvozž đe u hemu
ćž ija se ćž etiri molekula nalaze u jednom
molekulu Hb. Desaturaćija se odvija u
kapilarnoj mrezž i gde ćć elije preuzimaju
kiseonik koji koriste za aerobnu
glikolizu i oksidativnu fosforilaćiju pri
ćž emu se stvara energija u vidu ATP.
CĆ elije se oslobađaju ugljen dioksida
ćž ime dolazi do pomeranja aćido-bazne
ravnotezž e ka aćidozi, ali eritroćiti
preuzimaju deo vodeonikovih jona ćž ime
odrzž avaju aćido-baznu ravnotezž u.
Glavni mehanizam korekćije aćido-
bazne ravnotezž e odvija se tokom disanja
u plućć ima gde se ugljen dioksid izbaćuje
u izdahnutom vazduhu.
Metabolizam eritrocita
Energetski metabolizam svake ćć elije
je conditio sine quanon njenoga zž ivota i
opstanka. Eritroćit nije izuzetak, ali je
njegov energetski metabolizam razlićž it
u odnosu na druge ćć elije. Zbog izuzetne
funkćionalne usmerenosti (transport
gasova) nema jedro, nema ribozoma (ne
sintetisž e proteine), nema enzime ćiklusa
limunske kiseline (Krebsov ćiklus)
nema mitohondrija i deluje kao da nema
energetskog metabolizma. Bez obzira
sž to je eritroćit energetski malo
zahtevan, respiratornu funkćiju obavlja
difuzijom, potrebna mu je mala kolićž ina
energije za ostale funkćije. Da bi
obezbedio tu energiju on u ćitosolu
raspolazž e sa enzimima koji vrsž e
anaerobnu glikolizu i iz jednog mola
glukoze proizvode 2 mola ATP. Najvećć a
kolićž ina ATP se koristi za rad Na-K
pumpe. Poput neurona eritroćiti za
energiju koriste iskljućž ivo i samo
glukozu. Uz glikolizu eritroćiti deo
glukoze mogu da prerade pentoznim
putem razgradnje koji je poznat kao
heksozomonofosfatni sž ant. Na ovaj
 18
naćž in se prerađuje samo 10-20%
glukoze u proćesu koji ne trosž i niti
stvara ATP, odvija se bez kiseonika, ali je
znaćž ajan jer se u njemu sintetisž e
NADPH(nikotinamid-adenindinukleotid
-fosfat). NADPH je moćć no redukćiono
sretstvo ukljućž eno kao kofaktor u
mnogim enzimskim oksidoredukćionim
reakćijama, ali najznaćž ajnija uloga je u
odrzž avanje anti oksidativne odbrane i
prevenćiju nastanka oksidativnih
osž tećć enja.
Uz to u proćesu heksozomonofosfatnog
sž anta stvara se josž i ribozofosfat
(petoćiklićž ni fosforilisani sž ećć er) koji
sluzž i za sinztezu nukleotida osnovnih
delova RNK i DNK.
U eritroćitima se nalazi 2,3
difosfoglićerol (2,3-DPG) koga nema u
drugim ćć elijama, a veoma je vazž an u
reakćiji vezivanja kiseonika za Hb.
Ulazž enjem ovoga jedinjenja u reakćiju
sa 1,3 difosfoglićeratom nastaje 3-
fosfoglićerat, ali uz utrosž ak jednog
molekula ATP na taj se naćž in gubi jedan
molekul ATP koji nastaje anaerobnom
glikolizom.
Razgradnja eritrocita
Kostna srzž prozvodi eritroćite ćž iji je
prosećž an zž ivotni u ćirkulaćiji oko 120
dana posle ćž ega bivaju razgrađeni od
starane makrofaga u slezini, retikulo-
endotelijalnom sistemu jetre i samoj
kostnoj srzž i. Brzine stvaranja novih i
razgradnje starih eritroćita su u
normalnim uslovima identićž ne, a u
svakoj sekundi ovim proćesima je
obuhvaćć eno oko 2 miliona eritroćita.
Membrane ostarelih eritroćita gube
elastićž nost, postaju porozne i poćž inju da
propusž taju hemoglobina. Uobićž ajeno se
tada zadrzž avaju u sinusima slezine, RES
jetre i kostne srzž i jer ne mogu da se
provlaćž e kroz kapilare. Monoćiti (tkivni
makrofazi) na eritroćite koji propusž taju
hemoglobin reaguju kao na strana tela
(antigen) i fagoćituju ih. Peptidni lanći
se vare, a amino kiseline ukljućž uju u
novu sintezu proteina. Gvozž đe Fe+3 se
izdvaja iz hema i transportuje do jetre
odakle se dostavlja za novu ugradnju u
proćesu eritropoeze. Tetrapirolsko
jezgro hema razgrađuje se u biliverdin
(zž ućž nu boju), a potom redukćijom
nastaje bilirubin (zž ućž ni pigment).
Bilirubin vezan za albumin se
transportuje do jetre i ukljućž uje u
eneterohepatićž ni ćiklus zž ućž i i zž ućž nih
kiselina. Organizam je jako sž tedljiv i u
potpunosti rećiklira ostarele ne samo
razgrađene eritroćite, većć sve izumrle
ćć elije
Granulociti
Granuloćiti su najzastupljenije ćć elije
bele krvne loze, prepoznaju se po
karakteristićž nim granulama u
ćitoplazmi odakle im potićž e i ime, a
imaju multi lobularno jedro te ih josž
nazivamo polimorfonuklearnim
neutrofilima. Među njima
najmnogobrojniji su neutrofili, potom
eozinofili i bazofili (Tabela 1-2). Razvoj
sva tri tipa granuloćita je slićž an i tokom
maturaćije jedro im postaje
multilobularno, a ćitoplazma se puni
granulama. Granule sadrzž e razne
enzime, medijatore inflamaćije,
prostaglandine i spećifićž ne faktore koji
zavise od vrste granuloćita. Rane
progenitorske ćć elije sva tri tipa
granuloćita pri mikroskopomskom
posmatranju razmaza kostne srzž i dok su
u fazi blasta ne razlikuju se među
sobom, ali pod utićajem razlićž itih
ćitokina one pokazuju morfolosž ke
razlike zavisno od tipa granuloćita.
Neutrofili
 19
Ovi granuloćiti sadrzž e neutrofilne
granule (ne boje se po Giemsi),
najmnogobrojnije su ćć elije bele krvne
loze u krvi, ali osnovnu funkćiju vrsž e u
tkivima. Da bi stigli do tkiva i
ućž estvovali u inflamaćionim reakćijama
usled prodora inflamaćionih agenasa
(bakterije, virusi, antigeni...) ili na mesta
povrede tkiva neutrofili dijapedezom
prolaze kroz fenestre između
endotelnih ćć elija.
Neutrofili su primarni fagoćiti koji prvi
stizž u u zonu inflamaćije prosećž no 90
minuta po zapoćž injanju zapaljenske
reakćije. U granulama sadrzž e digestivne
enzime i enzime (mijeloperoksidaze)
koji generisž u slobodne radikale koji
unisž tavaju fagoćitirane patogene. Oni su
"prva linija odbrane" protiv bakterijskih
infekćija i njihov smanjen broj
(leukopenija) smanjuje odbrambenu
moćć organizma koji postaje podlozž an
infekćijama. Prosećž an zž ivotni vek
neutrofila je oko 8 ćž asova sž to je mnogo
manji od drugih krvnih ćć elija, te su oni
najzastupljeniji u kostnoj srzž i.
Posmatranje krvnog razmaza kod osoba
koje imaju infekćiju ukazuje ne samo na
povećć ani broj zrelih multilobularnih
neutrofila većć ćž esto i na povećć an broj
manje zrelih ćć elija. Manje zrele ćć elije
imaju karakterisitćž no potkovićž asto
jedro koje nije lobularno. Nalazž enje ovih
nezrelih elemenata u krvi ukazuje na
pomeranje u levo granuloćitne linije.
Bazofili
Bazofilni granuloćiti sadrzž e tamno
plave i ljubićž aste granule koje pokrivaju
jedro. Bazofilni granuloćiti sadrzž e
histamin i druge bioaktivne medijatore
inflmaćijei ukljućž eni su u nastanku
simptoma i znakova inflamaćionih i
hipersenzitivnih alergiskih reakćija.
Njihov broj mozž e porasti kod oboljenja
koja nisu povezana sa
hipersenzitivnosž ćću, kao sž to je hronićž na
mijeloidna leukemija.
Eozinofili
Ovi granuloćiti imaju eozinofilne
(ćrvene) granule i uobićž ajeno
bilobularno jedro. Broj eozinofilnih
granuloćita narasta i u alergijskim
reakćijama i parazitnim infekćijama.
Granule eozinofila sadrzž e proteine koji
su toksićž ni za parazite (nematode) koji
se ne mogu fagoćitovati. U alergijskim
reakćijama eozinofili kontrolisž u
oslobađanje spećifićž nih medijatora i
modulatora.
Monociti i limfociti
Monoćiti i limfoćiti nastaju iz iste
zajednićž ke stem ćć elije sž to oslikava
sž iroke pluripotentne mogućć nosti ovih
ćć elija kada je u pitanju njihova
diferenćijaćija. Ovo predstavlja osnovu
da se transplantaćijom kostne srzž i mogu
lećž iti oboljenja imunog sistema i
malignomi.
Monoćiti su dobili ime po obliku jedra
koje je okruglo monoćentrićž no.
Monoćiti su najvećć e ćć elije bele krvne
loze i ćž ine 3-8% od ukupnog broja
leukoćita. Prosećž na duzž ina zž ivota im je
u ćirkulaćiji 3-4 puta većć a od
granuloćita (oko 3 dana), ali mnogo
duzž e zž ive u tkivima mogućć e i koji meseć.
Glavni zadaći monoćita su da razore
patogene agense, pomazž u u proćesima
spećifićž nog imuniteta i sluzž e da razresž e
inflamatorni proćes. Monoćiti koji
migriraju u odgovoru na inflamatorni
stimulus povećć avaju broj u tkivu i
sazrevaju u makrofage. U prvih 24 ćž asa
mononukleari pristizž u u inflamatornu
zonu, a posle 48 ćž asova oni su
dominantne ćć elije. Makrofazi fagoćituju
znatno većć u kolićž inu patogenih agenasa
od neutrofila i ne fagoćituju samo
 20
patogeni materijal nego i istrosž ene i
osž tećć ene ćć elije organizma. Oni migriraju
u lokalne limfne sudove gde pripremaju
aktivnost spećifićž nog imuniteta.
Mononuklearni fagoćiti imaju vazž nu
ulogu u hronićž nom zapaljenju gde
stvaraju zid oko patogenog materijala
koji se ne mozž e fagoćitovati.
Prekursori limfoćita napusž taju kostnu
srzž ranije i za svoje sazrevanje zahtevaju
ekstramedularnu (van kostne srzž i)
sredinu. Posle sazrevanja kao B i T
limfoćiti funkćionisž u kao normalne
imunske ćć elije bilo u krvi ili limfnom
sistemu. Limfoćiti su glavne ćć elije
spećifićž ne imune odbrane. Da bi delovao
na stranu supstanću limfoćit mora da je
prepozna sž to nije slućž aj sa
nespećifićž nim odbrambenim
mehanizmima. Bilo koji strani molekul
koji mozž e da izazove spećifićž ni imuni
odgovor oznaćž ava se kao antigen. U
većć ini slućž ajeva antigeni su proteini i u
manjem broju slućž ajeva polisaharidi.
Antigeni nema neku spećifićž nu
strukturu koja bi ih definisala u smislu
antigena većć je njihova struktura samo
u stanju da indukuje spećifićž nu imunu
reakćiju. Limfoćiti su ti koji razlikuju
jedan antigen od drugoga i spećifićž no
raguju na svaku od njih. Antigeni se
međusobno razlikuju po građi. Polen je
primer raznovrsnih egzogenih antigena.
Kao antigeni deluju i delovi ćć elijske
membrane bakterija, virusom zarazž ene
ćć elije, tumorozne ćć elije, ili ćć elije
transplantirane u organizam.
Uobićž ajeno kazž emo da je antigen prodro
u organizam, ali iz ovih primera se vidi
da oni mogu biti prisutni, jer ih stvaraju
same ćć elije organizma. Kanćerozna
ćć elija je ćć elija organizma, ali ona
sintetisž e molekule koje organizam ne
mozž e da prepozna kao svoje. Osnovna
uloga limfoćita je dau organizmu
prepoznaju sž ta je tuđe, a sž ta
domaćć inovo uz to posreduju u svim
aspektima imunskih reakćija u
organizmu. U krvnom razmazu se lako
prepoznaju kao male ćć elije nesž to većć e
od eritroćita sa tamnim jedrom koje
ispunjava skoro ćelu ćć eliju ostavljajućć i
uski srp plavićž aste ćitoplazme
uglavnom bez granula.
Trombociti
Tromboćiti su najmanji formirani
elementi krvi koji imaju poluzž ivot od
oko 4 dana. Oni predstavljaju
bezjedarne fragmente mnogo većć ih
multijedarnih ćć elija, megakarioćita
najvećć ih ćć elija kostne srzž i. Tromboćiti
većć inom ćirkulisž u u krvi, ali izvesna
kolićž ina se zadrzž ava u slezini sž to je
veoma vazž no u nekim imunskim
poremećć ajima smanjenja broja
tromboćita (tromboćitopenija).
Tromboćiti su integralni deo sistema
koagulaćije (hemostaze). Mebrane
tromboćita sadrzž e veoma vazž ne
fosfolipide koji su neophodni da bi
proteini koji ućž estvuju u koagulaćiji
mogli da funkćionisž u. Uz to na
tromboćitima se nalaze vazž ni rećeptori
koji im omogućć avaju vezivanje za
endotelne ćć elije (adhezija tromboćita)
tako da se mozž e formirati koagulaćioni
ćž ep kao odgovor na povredu krvnog
suda. Ovo sprećž ava dalji gubitak krvi
posle povrede i ogranićž ava hemostazni
odgovor na mestu povrede umesto
neprikladnog sž irenja koagulaćionog
proćesa.
Citoplazma tromboćita sadrzž i guste i
alfa granule koje su veoma vazž ne za
njihovo funkćionisanje u koagulaćionom
proćesu. Fenomen aktivaćije tromboćita
se naziva i "degranulaćija" i mozž e biti
inićirana izlaganjem tromboćita
trombinu (aktivnom koagulaćionom
faktoru iz krvi), adenozin di fosfatu
(ADP) ili kolagenu. Poslednja reakćija je
najvazž nija i odvija se kada kolagen koji
 21
se nalazi u baznoj membrani ispod
endotelnih ćć elija dođe u kontakt sa
krvlju posle povrede. Aktivaćiju
tromboćita izaziva i faktor aktivaćije
tromboćita (platelet-aćtivating faćtor
-PAF) koji je ćitokin poreklom iz
neutrofila.
U toku aktivaćije guste i alfa granule
oslobađaju faktore poput ADP i nekoliko
proteina kao sž to je tromboćitni faktor 4,
koji imaju vazž nu ulogu kako u daljoj
aktivaćiji tako i u vezivanju za endotelne
ćć elije. Tromboćitni faktor 4 je veoma
vazž an jer se na njega vezuje heparin
najćž esž ćće korisž ććeni antikoagulantni
preparat. Pri mikroskopiranju krvnog
razmaza tromboćiti su mali nepravilni
fragmenti obojeni plavo ili ruzž ićž asto. U
situaćijakma kada postoji veliki utrosž ak
tromboćita u perifernoj krvi se mozž e se
naćć i većć i broj nezrelh tromboćita koji su
znatno većć i od zrelih.
 22
Koagulacija krvi (Hemostasis)
Hemostaza je slozž eni fiziolosž ki
mehanizam ćž iji je zadatak da sprećž i
gubitak krvi iz povređenih krvnih
sudova. Kako u ovome proćesu dolazi do
stvaranja krvnog ugrusž ka tj. koaguluma
uobićž ajeni sinonim za hemostazu je
koagulaćija krvi. Koagulaćioni sistem je
strukturalno i funkćionalno izuzetno
slozž en. Unutar njega su ukljućž eni
mnogobrojni proteini koje sintetisž u
razlićž ite ćć elije unutar organizma i koji
fini balans koagulaćije odrzž avaju bilo u
aktivnoj ili neaktivnoj formi.
Koagulaćioni sistem mora brzo da
reaguje ćž im se negde pojavi gubitak
krvi. Uz brzinu reakćija mora biti
prećizno lokalizovana i mesto da bi se
koagulaćija odvijala samo u zoni gde
dolazi do gubitka krvi. U određenim
patolosž kim stanjima koagulaćija mozž e
nastati unutar ćeloga ćirkulatornog
sistema sž to je nespojivo sa zž ivotom.
Slika 5. Spoljašnji i unutrašnji put koagulacije krvi.
Koagulaćioni sistem se sastoji iz dva
dela: tromboćita i koagulaćionih faktora
koji su u stvari proteini rastvoreni u
plazmi. Krajnji rezultat aktivnosti
koagulaćionog sistema je formiranje
krvnog ugrusž ka (koaguluma)
sastavljenog od fibrinske mrezž e u kojoj
su tromboćiti kojim se sprećž ava
krvarenje iz povređenog krvnog suda.
Proćes stvaranja koaguluma je veoma
slozž en i sastoji se iz serije kaskadnih
reakćija koje su međusobno uslovljene
ćž ime se obezbeđuju homeostatska
kontrola (slika 5).
Koagulaćioni faktori ćirkulisž u kao
neaktivni unutar ćirkulatornog sistema i
po funkćiji su najćž esž ćće enzimi (serin
proteaze). Kada se ukazž e potreba
(osž tećć enje krvnog suda i gubitak krvi)
koagulaćioni faktori se aktiviraju
određenim redosledom (slika 5).
Aktivaćija koagulaćionih faktora je
povezana sa postojanjem drugih enzima
proteaza unutar kaskade koji inaktivne
 23
faktore razgrađuju u aktivnu formu. faktor)
Mnogobrojne interakćije unutar Faktor X (Stuart-Prowerov Jetra
faktor)
koagulaćionih kaskadnih reakćija
Faktor XI (prethodnik Jetra
omogućć avaju porast aktivaćije dva tromboplastina plazme)
kljućž na rana enzimska faktora (faktor Faktor XII (Hagemanov Jetra
VII i XI). Rezultat njihove pojaćž ane fFaktor)
aktivnosti je brzo povećć anje trombina Faktor XIII (fibrin- Tromboćiti
koji razlazž e fibrinogen u fibrin koji stabilizujućć i faktor)
formira koagulum. Uobićž ajeno se faktori Antikoagulantni faktori
Antitrombin III Jetra
koagulaćije oznaćž avaju numerićž ki
Protein C Jetra
rimskim brojevima II, III…(zavisno Protein S Jetra
kojim su redosledom otkrivani da Plazminogen Jetra
ućž estvuju u koagulaćionim kaskadnim Tkivni faktor inhibićije Endotelne
reakćijama), kada su aktivirani faktori puteva ćć elije
se uz broj dodaje "a". Inaktivni faktor II
(poznat i kao protrombin) kao aktiviran Fiziologija hemostaze
oznaćž ava se IIa (poznat kao trombin).
Najvećć i broj koagulaćionih faktora Kaskada koagulaćionih reakćija
sintetisž e se u jetri, dok je faktor XIII (slika 5) je veoma slozž ena i regulisana
poreklom iz tromboćita, a faktor VIII interakćija mnogobrojnih proteina.
sintetisž u endotelne ćć elije. Faktori II, VII, Kritićž na taćž ka ćž itave koagulaćione
IX, i X su posebno znaćž ajni jer su svi kaskade oko koje su uravnotezž eni
zavisni od enzima karboksilaze koji se prokoagulantni i antikoagulantni
nalazi u jetri. Aktivnost gama proćesi jje aktivaćija faktora X u faktor
karboksilaze zavisi od prisustva Xa. Faktor Xa formira kompleks sa
vitamina K, te njegov nedostatak izaziva faktorom Va i kalćijumom, ali
koagulaćione poremećć aje. istovremeno fosfolipidi iz membrane
Antikoagulantna lekovi (varfarini) tromboćita (PLs) ulazi u igru,
interferiraju sa vitaminom K i na taj omogućć avajućć i da se koagulaćija odvija
naćž in ostvaruju svoj ućž inak. na odgovarajućć em mestu (mestu
ozlede) pravećć i tromboćitni ćž ep.
Stvoreni kompleks Xa-Va-Ca2+-PL
Tabela 1–3. Koagulaćioni faktori u pokazuje enzimsku aktivnost kao
plazmi. protrombinaza i konvertuje protrombin
Naziv Mesto u trombin. Kompleks konvertuje veliki
sinteze broj molekula sž to nije rezultat
Prokoagulantni faktori jednostavnog vezivanja većć pre
Faktor I (fibrinogen) Jetra proteolitićž ke razgradnje protrombina
Faktor II (protrombin) Jetra koja omogućć uje reakćiju kompleksa sa
Faktor III (tkivni Tissue
tromboplastin)
okolnim intaktnim molekulima
Faktor IV (kalćijum) ... porotrombina. Na ovaj naćž in se
Faktor V (proakćelerin) Jetra obezbeđuje većć e pojaćž avanje sistema
Faktor VI (zastareli naziv= ... nego da je u pitanju pojaćž avanje sa visž e
Faktor Va) nivoa. Trombin je takođe serin proteaza
Faktor VII (prokonvertin) Jetra i on razlazž e okolni fibrinogen iz plazme
Faktor VIII (antihemofilni Endotelne u fibrin monomer. Fibrin monomer je
faktor) ćć elije
Faktor IX (Christmasov Jetra mali nerastvorljivi molekul koji
 24
polimerizuje međusobno formirajućć i
fibrinsku mrezž u. Ovaj konglomerat
zatim mozž e da oćž vrsne hemijskim
ukrsž tenim vezama katalizovanim
faktorom XIIIa koji se formira iz faktora
XIII proteolitićž nom aktivnosž ćću
trombina.
Striktna kontrola aktivnosti faktora X
poćž inje momentalno kako koagulaćija
zapoćž inje. Tkivni faktor poznat kao
tromboplastin koji je lipidima bogati
proteinski materijal koji se oslobađa u
povređenom tkivu. On direktno aktivira
faktor VII i u kompleksu sa faktorom
VIIa aktivira i faktor IX i faktor X. Faktor
Xa vezuje josž jedan plazmin protein
(lipidnom vezom) koji se naziva tkivni
faktor inhibićije puteva (tissue faćtor
pathway inhibitor -TFPI).TFPI ne samo
da inhibisž e dalju aktivnost faktora Xa
većć u kombinaćiji sa njim inhibisž e faktor
VIIa. Dalja protrombinska aktivnost
mozž e se odrzž avati samo ukoliko
inićijalna povreda stvara dovoljno
faktora Ixa i VIIIa koji bi aktivirali josž
visž e faktora X. Alternativni put stvaranja
faktora Ixa je konmverzija faktora XI u
Xia kao rezultat aktivaćije proteaze
faktora XII sa kinogenom
(visokomolekularnim prekursorom
vazoaktivnog peptida bradikinina) i
kalikreinom (enzim) u prisustvu
kolagena. Do kontakta sa kolagenom
dolazi samo kada postoji vaskularna
povreda koja izaziva adheziju i
agregaćiju tromboćita. Faktor Xi mozž e
takođe biti aktiviran sa trombinom
putem razlićž itih pozitivnih povratnih
sprega.
Faktor IXa zahteva visž e od jednog
faktora da bi sarađivao u aktivnosti
faktora X. Faktor VIII normalno u
kompleksu sa von Willebrandovim
faktorom (vWF), proteinom koji
omogućć ava adheziju tromboćita sa
endotelom. Faktor VIII se aktivira
oslobađanjem iz vWF. Faktori VIIIa i IXa,
u prisustvu fosfolipida (opet,
uobićž ajeno iz tromboćita) i kalćijuma
zajedno aktiviraju faktor X.
Dva slozž ena antikoagulantna sistema
takođe pomazž u u kontroli hemostaze.
Prvi je trombolitićž ki sistem koji je u
osnovi ukljućž en u rastvaranje ugrusž ka
koji je većć formiran. U ovom sistemu
serum proteaza (plazmin) razlazž e fibrin
sž to rezultira u razgradnji ugrusž ka i
stvaranju degradaćionih sastojaka koji
inhibisž u trombin. Kompletirajućć i ovu
povratnu spregu plazmin se stvara iz
vlastitog prekurskog proteina
plazminogena aktivnosž ćću trombina
(slika 1-4). Plazminogen takođe mozž e
biti razgrađen u plazmin od strane
tkivnog aktivatora plazminogena (tissue
plasminogen aćtivator, t-PA). t-PA i
srodni proteini koriste se klinićž ki za
razgradnju ugrusž aka u koronarnim i
ćerbralnim arterijama pri nastanku
miokardijalnog odnosno mozž danog
infarkta.
Drugi deo antikoagulantnog sistema
karakterisž e grupa inhibitornih
koagulantnih faktora koju ćž ine
antitrombin III, protein S i protein C.
Antitrombin III je proteazani inhibitor i
on fizićž ki blokira aktivnost serin
proteaza u koagulaćionoj kaskadi.
Njegova aktivnost se u prisustvu
heparina pojaćž ava 2000 puta. Protein C
aktiviran trombinom razlazž e faktor Va u
inaktivnu formu tako da
protrombinozni kompleks ne mozž e
razlagati protrombin u trombin. Protein
C za aktivnost zahteva protein S kao
kofaktor i ovaj kompleks inaktivisž e
faktor VIIIa.
Laboratorijsko testiranje
koagulacionog procesa
Laboratorijskim ispitivanjima se
mogu određivati kako konćentraćija
tako apsulutni nivo aktivnosti svakog
 25
pojedinaćž nog koagulaćionog faktora. Iz
praktićž nih razloga se uobićž ajeno koriste
dva in vitro testa: protrombinsko vreme
(PT) i aktivirano parćijalno
protrombinsko vreme (aPTT) u kojima
se meri vreme potrebno za stvaranje
ugrusž ka krvi. Testovi su konćipirani
tako da ćć e vreme stvaranja koaguluma
biti produzž eno u razlićž itim patolosž kim
stanjima. Bilo koji poremećć aj
koagulaćionih faktora neizbezž no dovodi
do promene u oba testa usled multiple
interakćije koagulaćionih faktora (slika
5).
PT se uobićž ajeno ispituje kod osoba
koje uzimaju antikoagulantnu terapiju
(varfarin). Pri uzimanju varfarinskih
preparata svi faktori koagulaćije koji
zavise od vitamina K imaju snizž enu
konćentraćiju te je PT produzž eno. Pri
uzimanju visokih doza antikoagulanata
mozž e biti produzž eno i vreme za aPTT.
Antikoagulantni lekovi deluju najjaćž e na
faktor VII koji ima najkraćć i poluzž ivot, pa
mu nivo najbrzž e opada. Trombin ima
kritićž nu ulogu u stvaranju koaguluma i
da bi se odrzž avao potrebni
antikoagulantni nivo njegova
konćentraqćija terapijski mora biti
redukovana.
Kada su faktori VIII i IX snizž eni ili im je
konćentraćija normalna, a aktivnost
smanjena usled prisustva drugih
molekula vreme aPTT je produzž eno.
aPTT je veoma senzitivan na prisustvo
heparina koji je vezan sa antitrombinom
III, tako da sluzž i za posmatranje
antikoagulantnog efekta ne vezanog
heparina. Nisko molekularni heparini u
kombinaćiji sa antitrombinom III
prevashodno inhibiraju faktor Xa, te se
on koristi za prevenćiju ili lećž enje
tromboze. Vreme aPTT pri ovome
lećž enju nećć e biti produzž eno van
uobićž ajenog terapijskog ranga za
nevezani heparin.
Sistemi krvnih grupa
Krvno grupni sistemi predstavljaju
klasifikaćiju krvi kod ljudi na osnovu
naslednih svojstava eritroćita koje se
određuju na osnovu prisustva ili
odsustva antigena na povrsž ini
eritroćitne membrane. Mnogi od ovih
antigena prisutni su na povrsž ini ćć elija
drugih tkiva. Razlike u pogledu
antigenog sastava leukoćita takođe
postoje, ali one nisu te koje određuju
globalna svojstva krvnih grupa, te se o
njima ovde ne diskutuje. Postoji visž e od
20 krvno grupnih sistema kod ljudi jer
eritroćiti na povrsž ini membrane
ekspresioniraju 400 razlićž itih proteina i
glikoproteina koji determinisž u njihovu
antigenu strukturu, pa je broj
kombinaćija veliki.
Najznaćž ajniji sistem krvnih grupa je
AB0 (AB-nula) koji je otkrio austrijski
imunolog Karl Landstener 1901. godine
ćž ija je klasifikaćija zasnovana na
prisustvu ili odsustvu antigena A i B. Uz
ove antigene josž je od znaćž aja prisustvo
ili odsustvo Rhesus D antigena
(poznatog ka RH faktor, otkriven 1937.
godine). Mnogi drugi antigeni su manje
prisutni, a neki veoma retki. Znaćž aj
antigena se određuje na osnovu reakćije
imunskog sistema na prisustvo krvi
drugih osoba pri trnasfuziji ili nekom
drugom medićinskom unosž enju krvnih
produkata. Ukoliko imunski sistem ne
prepozna antigene u tuđoj krvi kao
svoje on većć ima ili, poćž inje protiv njih
da gradi antitela. Reakćija antitela i
antigena dovodi do burnih post
transfuzionih reakćija u kojoj se tuđa
krv razara i uz obilje oslobođenih
medijatora dolazi do intravaskularne
koagulaćije i osž tećć enja mikroćirkulaćije
sa konsekventnim osž tećć enjem tkiva i
organa, pa i do smrti.
 26
Slika 6. Shematski prikaz krvnih grupa AB0 sistema prema pripadajućim antigenima i
stvaranju antitela (detaljan opis dat je u tekstu).
AB0 krvno grupni sistem
Krvna grupa se nasleđuje od oba
roditelja. Krvne grupe AB0 sistema
kontrolisž e jedan gen sa tri alela: i, IA i
IB. Gen kodira enzim koji koji
modifikuje sadrzž aj ugljenohidratnih
rezidua antigena na eritroćitima. Alel IA
ima za poslediću krvnu grupu A. IB
krvnu grupu B i i krvnu grupu 0. IA i IB
su dominantni nad alalom I tako da ljudi
sa krvnom grupom 0 imaju ii alael, a
IAIA, Iai imaju krvnu grupu A, dok IBIB i
Ibi imaju krvnu grupu B. Ljudi koji
imaju oba fenotip IAIB, posž to su A i B
kodominantni imaju krvnu grupu AB.
Roditelji koji imaju krvnu grupu A i B
mogu imati dete krvne grupe A, B, ili AB.
Nemogućć e je da roditelji koji ima krvnu
grupu AB ima dete krvne grupe 0.
U prvim godinama zž ivota nasž
imunski sistem poćž inje da stvara anti A i
anti B antitela koja su iz klase IgM.
Produkćija krećć e usled senzibilizaćije iz
okoline putem sastojaka hrane,
bakterija i virusa koji imaju iste epitope
kao A ili B antigen, pa dolazi do
ukrsž tene reakćije. AntiA i anti B antitela
se nazivaju josž i izohemaglutininima.
Osobe krvne grupe A imaju antigen A i
stvaraju anti B-antitelo, a krvna grupa B
suprotno. Osobe sa krvnom grupom AB
imaju prisutna oba antigena i ne
stvaraju antitela, dok osobe krvne grupe
0 nemaju ni A ni B antigen i stvaraju ant
A i anti B antitela. Upravo je ovaj odnos
posedovanja antigena i stvaranje
suprotnog antitela osnova utemeljenja 4
osnovne krvne grupe AB0 sistema
(Slika 6).
Krvna grupa 0. Osobe koje imaju krvnu
grupu 0 na eritroćitima nemaju ni
antigen A ni antigen B, ali stvaraju
izohemaglutinine protiv A i protiv B. U
slućž aju potrebe da prime tuđu krv mogu
da prime samo svoju krvnu grupu.
Krvna grupa A. Osobe sa krvnom
grupom A imaju antigen A na povrsž ini
eritroćita i u krvnom serumu sadrzž e
 27
IgM antitela protiv antigena B. U slućž aju
potrebe da prime tuđu krv mogu da
prime krv svoje grupe A, ali i krvne
grupe 0 jer nema antigena.
Krvna grupa B. Ljudi sa krvnom
grupom B imaju antigen B na povrsž ini
eritroćita i u krvnom serumu sadrzž e
IgM antitela protiv antigena A. U slućž aju
potrebe da prime tuđu krv mogu da
prime krv svoje grupe B, ali i krvne
grupe 0 jer nema antigena.
Krvna grupa AB. Osobe sa krvnom
grupom AB imaju antigen A i B na
povrsž ini eritroćita i u krvnom serumu
nemaju antitela protiv antigena A i B. U
slućž aju potrebe da prime tuđu krv mogu
da prime kako krv svoje grupe AB, tako i
krvne grupe 0, A i B.
Sa gledisž ta kompatibilnosti krvnih
grupa za transfuziju osobe krvne grupe
0 su univerzalni davaoći, a osobe krvne
grupe AB univerzalni primaoći.
Rezus faktor D
Mnogi ljudi imaju resus (Rh) faktor
antigen na membrani eritroćita. Ovaj
antigen je otkriven najpre kod zelenih
majmuna (rhesus macacus) otuda naziv
rezus faktor (Rh0, ili Ekspresija ovoga
faktora je razlićž ita, ali nasledno
dominantan te je mogućć a kombinaćija
Rh+ (DD,Dd) i za Rh-(dd). Oko 85%
ljudi juzž ne Evrope je Rh+.
Nasuprot A i B antigena gde se
senzibilizaćijom stvaraju antitela kod
nosioći Rh faktora toga nema, ali u
slućž ajevima kada Rh- osoba stupi u
kontakt sa Rh+D antigenom mozž e
zapoćž eti stvaranje antitela D. Određeni
problemi mogu da nastanu kod
trudnića, ali samo pri osž tećć enju
plaćente jer intaktnu posteljićua ant A i
B antitela i anti Rh D antitela ne prolaze.
Ukoliko kod Rh- majki koje nose Rh+Dd
fetuse dođe do senzibilizaćije krvi
majke sa krvlju fetusa usled povrede
plaćent, tada Rezus anti-Rh antitiela
prelaze iz krvi majke preko posteljiće i
unisž tavaju krv fetusa. Tako nastaje
hemolitićž na bolest novorođenćž eta.
Transfuzija i transfuzione reakcije
Mnoga oboljenja krvi i poremećć aji u
krvnim lozama, a posebno povrede
praćć ene krvarenjem zahtevaju ćž esto
brzu i neodlozž nu nadoknadu izgubljene
krvi ili davanje nekog produkta krvi.
Davanje tuđe krvi kao naknade za
izgubljenu naziva se transfuzijom. U
susž tini transfuzija je transplantaćija krvi
i kao kod svih transplantaćija
neophodna je histokompatibilna
podudarnost između tkiva davaoća i
primaoća. Ukoliko nema podudarnosti
nastaju reakćije odbaćivanja. U slućž aju
transfuzije nepodudarne krvi dolazi do
posttransfuzione reakćije. Tada u
kapilarima nastaje imunska reakćija
vezivanja između izohemaglutinina i
antigena eritroćita. Stvara se prećipitat
koji zapusž ava kapilarnu mrezž u uz
hemolizu eritroćita, oslobađanje
hemoglobina i medijatora imunske
reakćije (ćitokini, limfokini, bradikinin,
prostaglandini...). Hemoglobin zapusž ava
kapilarnu mrezž u glomerula bubrega
izazivajućć i osž tećć enje glomerulne
filtraćije sve do akutnog zatajivanja
bubrega. Citokini izazivaju pirogenu
reakćiju i grozniću, dok na plućć ima
mozž e nastati edem. Simptomi su
polimorfni jer se reakćija odvija u bilo
kom delu mikroćirkulaćije.
Da bi izbegli ćž esto i smrtonosne
posttransfuzione reakćije moraju se
prećizno utvrditi krvne grupe primaoća
i davaoća i u transfuziji davati samo
kompatibilne grupe. Pre davanja
transfuzije bez obzira na utvrđenu
podudarnost krvnih grupa potrebno je
uraditi ukrsž tenu reakćiju mesž anjem
seruma primaoća i eritroćita davaoća.
 28
Ukoliko je ova reakćija negativna (nema
znakova prećipitaćije) mozž e se zapoćž eti
sa transfuzijom.
Mada osobe sa krvnom grupom AB
mogu primiti i krv drugih krvnih grupa
u praksi se to izbegava. Kod primene
transfuzije uvek se tezž i da se nadoknada
vrsž i istovetnom krvnom grupom. Razlog
tome je sž to josž mnogo drugih antigena
ima u krvi koji komplikuju pitanje
podudarnost, a kada su razlićž ite grupe
upitanju problem je josž slozž eniji.