Tinjauan Pustaka Majalah Kesehatan PharmaMedika 2018, Vol. 10 No.

1 57

Efektivitas Etelcalcitide terhadap Hiperparatiroidisme Sekunder

Pada Pasien Gagal Ginjal Kronik

Effectiveness of Etelcalcitide on Secondary Hyperparathyroidism

in Patients Chronic Kidney Failure

Sakura Muhammad Tola

Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas YARSI, Jakarta

Korespondensi: Email: sakura.muhammad@yarsi.ac.id

Abstract

Secondary hyperparathyroidism (sHPT) is a frequently occurring severe complication of

advanced kidney disease. Its clinical consequences include extraskeletal vascular and valvular
calcifications, changes in bone metabolism resulting in renal osteodystrophy, and an increased risk of
cardiovascular morbidity and mortality. Calcimimetics are a cornerstone of parathyroid hormone
(PTH)-lowering therapy, as confirmed by the recently updated 2017 Kidney Disease: Improving Global
Outcomes chronic kidney disease – mineral and bone disorder clinical practice guidelines. Contrary to
calcitriol or other vitamin D-receptor activators, calcimimetics reduce PTH without increasing serum-
calcium, phosphorus, or FGF23 levels. Etelcalcetide is a new second-generation calcimimetic that has
been approved for the treatment of sHPT in adult hemodialysis patients. Whereas the first-generation
calcimimetic cinacalcet is taken orally once daily, etelcalcetide is given intravenously thrice weekly at
the end of the hemodialysis session. Apart from improving drug adherence, etelcalcetide has proven
to be more effective in lowering PTH when compared to cinacalcet, with an acceptable and
comparable safety profile. The hope for better gastrointestinal tolerance with intravenous
administration is no true, as etelcalcetide isn’t significantly mitigate the adverse gastrointestinal effects
associated with cinacalcet. Enhanced adherence and strong reductions in PTH, phosphorus, and
FGF23 can set the stage for a future large randomized controlled trial to demonstrate that improve
biochemical control of mineral metabolism with etelcalcetide in hemodialysis patients translates into
cardiovascular and survival benefits and better health-related quality of life.

Keyword: Etelcalcetide calcimimetic Secondary hyperparathyroidism

Pendahuluan dan infeksi sebagai penyebab tertinggi mortalitas

Penyakit ginjal kronik merupakan selama abad ke-20. Tingkat kematian
masalah kesehatan global yang cukup serius. berdasarkan usia akibat penyakit ginjal kronik
Kondisi ini merupakan suatu kondisi kronik makin meningkat selama 23 tahun terakhir.
epidemik yang menggantikan posisi malnutrisi Peningkatan insiden penyakit ginjal kronik dan
Tinjauan Pustaka Majalah Kesehatan PharmaMedika 2018, Vol. 10 No. 1 58

gagal ginjal kronik yang membutuhkan terapi serta penurunan kadar kalsitriol akibat
transplantasi ginjal serta tingginya angka berkurangnya massa ginjal pada gagal ginjal
mortalitas dan morbiditas gangguan kronik. Peningkatan kadar fosfat dalam darah,
kardiovaskuler turut menyebabkan epidemik yang sebagian besar dalam bentuk fosfat
penyakit ginjal kronik di seluruh dunia (Abd inorganik, mengakibatkan tiga hal yaitu: 1)
ElHafeez et al., 2018) hipokalsemia sebagai akibat dari gangguan
Beberapa faktor resiko timbulnya fisikokimiawi, 2) secara langsung merangsang
penyakit ginjal kronik adalah diabetes, hipertensi kelenjar paratiroid untuk mensekresikan hormon
dan obesitas. Diabetes dan hipertensi paratiroid (Parathyroid hormone/PTH), 3)
menyebabkan nefropati diabetik dan hipertensif. meningkatkan pelepasan fibroblast growth factor
Kedua kondisi ini menyebabkan angka kejadian 23 (FGF 23) oleh osteosit dan osteoblast tulang
gagal ginjal tahap akhir meningkat di usia sekitar skelet. Selanjutnya FGF 23 ini menstimulus
50 tahun atau lebih sedang glomerulonephritis kelenjar paratiroid untuk mensekresikan PTH.
dan penyakit genetik menjadi penyebab utama Peningkatan kadar FGF 23 juga akan
meningkatnya angka kejadian gagal ginjal tahap menghambat Na-Pi co-transport di ginjal dan
akhir pada usia dibawah 50 tahun (Alashek et mengakibatkan fosfaturia, menghambat 1-α vit
al., 2012) D3 hidroksilase yang akan mengakibatkan
Komplikasi gagal ginjal kronik bervariasi penghambatan resorbsi fosfat inorganik (Pi) dan
antara lain anemia, hipertensi, asidosis serta kalsium di saluran cerna (Cunningham et al.,
gangguan metabolisme mineral dan tulang, 2011, Cannata-Andia 2008). Sementara itu,
diantaranya 1) gangguan metabolisme kalsium, kondisi hipokalsemia mengakibatkan
fosfat dan vitamin D, 2) gangguan tulang dalam peningkatan aktifitas calcium sensing receptor
hal turnover, mineralisasi, volume, pertumbuhan (CaSR) pada kelenjar paratiroid, yang
dan kekuatan, 3) kalsifikasi vaskuler dan jaringan selanjutnya mengakibatkan sintesis PTH melalui
lunak. Hiperparatiroidisme sekunder merupakan transkripsi gen pre/pro serta meningkatkan
kondisi klinis akibat gangguan metabolisme proliferasi sel kelenjar paratiroid yang pada
mineral tulang pada pasien penyakit ginjal akhirnya akan memicu peningkatan sekresi PTH.
kronik. Hiperparatiroidisme sekunder terjadi Disisi lain, hipokalsitriolemia akan menstimulus
akibat gangguan ekskresi fosfat yang reseptor vitamin D (vitamin D receptor,VDR)
menyebabkan kadar fosfat meningkat dalam yang selanjutnya akan menstimulus kelenjar
darah serta akibat penurunan kadar vitamin D3 paratiroid mensekresikan PTH. Hasil akhir dari
yang disebabkan oleh ketidakmampuan ginjal semua proses di atas adalah peningkatan
memetabolisme vitamin D3 karena berkurangnya sekresi PTH yang dikenal dengan
massa ginjal (Abd ElHafeez et al., 2018, “hiperparatiroidisme sekunder atau secondary
Cunningham et al., 2011) hyperparathyroidism”.
Patogenesis hiperparatiroidisme sekunder dapat
Patogenesis Hiperparatiroidisme Sekunder dilihat pada Gambar 1.
Hiperparatiroidisme sekunder terjadi Hiperfosfatemia dapat meng-akibatkan
karena penumpukan fosfat dalam tubuh akibat hipokalsemia akibat gangguan keseimbangan
terhambatnya pengeluaran fosfat melalui ginjal, fisikokimiawi. Peningkatan kadar fosfat akan
Tinjauan Pustaka Majalah Kesehatan PharmaMedika 2018, Vol. 10 No. 1 59

selalu dikompensasi dengan penurunan kadar pada domain ekstraseluler CaSR akan
kalsium tetapi peningkatan kadar ion kalsium mengaktifkan reseptor pada posisi berbeda dari
tidak dikompensasi dengan penurunan fosfat tempat aktivasi kalsium. Reseptor ini banyak
sehingga terbentuk garam kalsium fosfat ditemukan di sel parietal kelenjar paratiroid dan
(CaPO4) yang mudah mengendap dan beberapa di tubulus dan gromerulus ginjal, sel
mengakibatkan kalsifikasi (Cunningham et al., langerhans pancreas, sel glanduler usus halus
2011; Cannata-Andia, 2008). dan sel parafolikuler kelenjar tiroid (European
medicine agency 2016). Etelcalcitide hanya
Farmakologi Etelcalcitide bekerja pada reseptor CaSR, tidak menghambat
Etelcalcitide merupakan suatu atau menginduksi ikatan ligand reseptor GPCR
kalsimimetik yang sifatnya sebagai aktivator III. Melalui ikatan dengan reseptor CaSR,
allosterik dan secara spesifik meningkatkan etelcalcitide dapat mempertahankan homeostatis
sensitivitas CaSR terhadap kalsium kalsium dalam tubuh, juga dapat mengurangi
ekstraseluler. Etelcalcitide dapat mengaktifkan produksi hormon paratiroid, mencegah kalsifikasi
jalur sinyal CaSR pada kelenjar paratiroid. jaringan lunak pada aorta dan jantung,
Aktivasi reseptor CaSR terjadi melalui mencegah hiperplasia kelenjar paratiroid serta
pembentukan jembatan disulfida antara asam mengurangi gangguan metabolisme mineral
amino D-cysteine etelcalcetide dengan asam tulang di ginjal. (Cozzolino et al., 2017; European
amino L-cysteine CaSR. Ikatan langsung obat ini medicine Agency, 2016; Eidman et al., 2018).

Gambar 1. Pathogenesis hiperparatiroidisme sekunder.

Pemberian etelcalcitide secara intra distribusi bervariasi ke berbagai jaringan seperti

vena dengan dosis yang berbeda menunjukkan ginjal, hati, kartilago, plat epifise, lien dan
kadar plasma yang berbeda pula. Volume sumsum tulang serta limfonodus. Sekitar 40-70%
Tinjauan Pustaka Majalah Kesehatan PharmaMedika 2018, Vol. 10 No. 1 60

etelcalcitide terikat dengan protein plasma sekunder. Study randomized, double-blind,

albumin. Etelcalcitide mengalami metabolisme di placebo-controlled, parallel-group study yang
hati melalui penggantian molekul L-cysteine dilakukan oleh Masafumi dkk dengan outcome
dengan disulfida sedang molekul D-asam amino primer berupa jumlah pasien yang mengalami
lainnya tidak berubah. Metabolisme obat ini tidak penurunan kadar intact parathyroid hormone
melibatkan golongan enzim sitokrom hati (iPTH) serum mencapai target yang ditetapkan
sehingga tidak terjadi interaksi obat terhadap oleh Japanese Society for Dialysis Therapy (60–
obat lain yang dimetabolisme oleh enzim 240 pg/mL). Adapun outcome sekundernya
sitokrom. Hasil metabolisme etelcalcitide berupa adalah jumlah pasien yang mengalami
serum albumin peptide conjugate (SAPC). penurunan kadar iPTH > 30% dari baseline.
Ekskresi terutama melalui ginjal dengan laju Hasil penelitian menunjukkan jumlah pasien
ekskresi yang bervariasi bergantung pada fungsi yang memenuhi outcome primer lebih tinggi
ginjal. (European medicine Agency, 2016,; pada kelompok etecalcetide mencapai 59%
Eidman et al., 2018). dibandingkan placebo. Selain itu jumlah pasien
Pada pasien hiperparatiroidisme yang kadar iPTH nya berkurang > 30% dari
sekunder akibat gagal ginjal kronik yang baseline lebih tinggi pada kelompok etelcalcetide
menjalani hemodialisis menunjukkan waktu dibanding placebo (76,9% : 5,2%) (Fukagawa et
paruh eliminasi sekitar 2-120 jam. Etelcalcitide al., 2017).
sebaiknya diberikan setelah hemodialisis untuk Penelitian untuk menguji cost-
mencegah eliminasi fraksi dosis obat. Efek effectiveness penggunaan etelcalcetide versus
samping akibat pemberian etelcalcitide antara cinacalcet menggunakan decision-analysis
lain berkurangnya massa tymus dan lien namun model (tanpa menghitung biaya hemodialisis)
massa kelenjar adrenal meningkat. Pada menunjukan efikasi jangka panjang etelcalcitide
percobaan in vitro juga didapatkan pemanjangan diekstrapolasikan dari efeknya dibandingkan
interval QT yang diinduksi oleh penurunan kadar cinacalcet dan plasebo terhadap penurunan
kalsium terutama pada pasien yang memiliki kadar PTH. Cost-effectiveness etelcalcetid dapat
resiko untuk mengalami pemanjangan interval bervariasi antara satu negara dengan negara
QT. (Fielden, 2016). Pemberian 5 mg lain tergantung pada unit biaya psesifik suatu
etelcalcitide pada pasien gagal ginjal kronik yang negara, unit biaya untuk tiap kejadian atau
menjalani hemodialisis menunjukkan efek tindakan klinik, kebijakan reimbursement dan
penurunan kadar PTH. Kadar steady state kesediaan masyarakat untuk membayar selisih
etelcalcitide tercapai setelah 4 minggu biaya perawatan. Tujuan terapi
pemberian obat ini dengan titrasi dosis tiap 4 hiperparatiroidisme sekunder adalah
minggu. (European medicine Agency, 2016; memperbaiki kadar hormon paratiroid, kalsium
Eidman et al., 2018). dan fosfat serum. Terapi awal berupa perubahan
pola diet (membatasi asupan fosfat),
Pengaruh Etelcalcitide terhadap mengkonsumsi zat pengikat fosfat dan vitamin D
Hiperparatirodisme Sekunder seperti alfakalsidol, kalsitriol atau parikalsitol.
Beberapa studi menunjukkan pengaruh Vitamin D aktif dapat meningkatkan kadar
etelcalcitide terhadap hiperparatiroidisme kalsium serum. Pemberian kalsimimetik seperti
Tinjauan Pustaka Majalah Kesehatan PharmaMedika 2018, Vol. 10 No. 1 61

cinacalcet kombinasi dengan pengikat fosfat dan effectiveness etelcalcitide juga menunjukkan The
vitamin D dapat mengurangi kadar kalsium incremental cost-effectiveness ratio (ICER)
serum. Peningkatan kadar kalsium serum dan etelcalcetide dibandingkan cinacalcet adalah
hormon paratiroid yang terus menerus walaupun £14,778 per quality-adjusted life-year (QALY).
telah disertai pemberian obat pengikat fosfat Namun perhitungan ICER ini relatif belum terlalu
atau vitamin D dapat menyebabkan signifikan oleh karena kurangnya data
hiperparatiroidisme sekunder refrakter. penggunaan dan data evaluasi ekonomi
Etelcalcetide tetap sebaiknya diberikan bahkan etelcalcitide (Rose et al., 2018).
jauh lebih bermanfaat pada penanganan Penelitian multisenter, open label, tentang
hiperparatiroidisme refrakter walaupun pasien efek jangka panjang penggunaan etelcalcetide
telah menggunakan pengikat fosfat atau vitamin telah dilakukan pada 191 pasien hemodialisis di
D (NICE guideline, 2017). Jepang dengan nilai baseline PTH adalah >240
Etelcalcitide mempunyai level lebih pg/mL. Pasien diberikan etelcalcetide 3 x
superior dibanding cinacalcet dalam menurunkan seminggu dengan dosis awal 5 mg yang
kadar PTH dan FGF-23 pada pasien gagal ginjal kemudian dititrasi hingga dosis 2,5-15 mg untuk
kronik stadium akhir. Kadar FGF-23 umumnya mencapai kadar PTH 60–240 pg/mL. Dosis
meningkat pada pasien penyakit ginjal kronik rerata di kurangi secara bertahap selama dosis
dan berkaitan dengan kejadian efek samping akhir sekitar 5,5 mg. Hasil penelitian
hipertrofi ventrikel kiri dan gagal jantung. Namun menunjukkan sekitar 87,5% pasien dapat
demikian penggunaan etelcalcitide juga dapat mencapai penurunan kadar PTH sesuai target
menyebabkan timbulnya hipokalsemia. Data dengan rerata kadar PTH adalah 157 pg/mL.
yang ada menunjukkan hipokalsemia cenderung 4,7% pasien mengalami mual, 9,5% pasien
terjadi pada permulaan terapi pada pasien yang mengalami muntah, dan 1,1% pasien mengalami
memiliki kadar PTH tertinggi. Kondisi hipokalsemia simptomatik (Shigematsu, et al.,
hipokalsemia ini bahkan dapat berlangsung 2018).
selama 10-12 minggu. Efek hipokalsemia ini
dapat terjadi walaupun pada pasien telah Cost-Effectiveness Etelcalcitide untuk Tata
diberikan kalsium oral atau analog vitamin D aktif Laksana Hiperparatirodisme Sekunder
dan terdapat peningkatan kadar kalsium dialisat Biaya pengobatan dengan
setelah dialisis (Pereira et al., 2018). hiperparatirodisme sekunder dengan
Ketersediaan dan indikasi penggunaan menggunakan cinacalcet atau etelcalcetide
etelcalcitide dapat menjadi salah satu pilihan tata bersifat dose dependent oleh karena setiap obat
laksana gangguan mineralisasi tulang yang dititrasi berdasarkan respon pasien dan kondisi
akibat penyakit ginjal kronik. Ketersediaan klinik pasien. Penggunaan jangka panjang
etelcalcitide dalam bentuk obat parenteral cinacalcet suatu kalsimimetik pendahulu
intravena menyebabkan obat ini dapat diberikan etelcalcitide yang diberikan dengan dosis awal
bersama dengan regimen pengobatan pasien 30 mg tablet oral menunjukkan biaya rerata
lainnya walaupun pasien mengalami gangguan keseluruhan (the average wholesale price/AWP)
karena penyakitnya (Patel et al., 2018). Dari segi adalah $ 968 untuk 30 paket berisi tablet 30 mg.
biaya penelitian yang mengkaji cost Dosis pemeliharaan pasien yang diukur
Tinjauan Pustaka Majalah Kesehatan PharmaMedika 2018, Vol. 10 No. 1 62

berdasarkan kadar PTH selama pengobatan 3. Efek samping yang dapat timbul pada
bervariasi antara 30-180 mg sekali sehari pemberian eletcalcitide adalah pemanjangan
sehingga perhitungan biaya keseluruhan interval QT terutama pada pasien yang
cinacalcet dapat mencapai sekitar $5,808 untuk memiliki faktor resiko.
penggunaan selama sekitar 1 bulan. Sedangkan
biaya keseluruhan penggunaan etelcalcetide Daftar Pustaka
yang diberikan secara intravena dengan dosis 5 Abd ElHafeez, S, Bolignano, D, D'Arrigo, G,
mg tiga kali seminggu oleh petugas medis Dounousi,E, Tripepi, G, Zoccali, C. 2018.
sesaat setelah hemodialysis adalah sekitar Prevalence and burden of chronic kidney
$ 589. Dosis pemeliharaan etelcalcitide pasien disease among the general population and
berdasarkan kadar PTH dan kalsium serum high-risk groups in Africa: a systematic
dapat lebih rendah 2.5 mg tiga kali seminggu review. BMJ Open 2018;8:e015069.
(AWP selama seminggu $ 294) atau lebih tinggi doi:10.1136/bmjopen-2016-015069.
hingga 15 mg tiga kali seminggu (AWP selama Alashek WA, McIntyre CW, Taal MW.
seminggu $1,765) (Patel et al., 2018). Biaya Epidemiology and aetiology of dialysis-
penggunaan etelcalcetide, cinacalcet, pengikat treated end-stage kidney disease in Libya.
fosfat dan vitamin D sterol dihitung berdasarkan BMC Nephrol 2012;13:33.
jumlah rerata dosis per hari yang digunakan. Cunningham J, Locatelli F, Rodriguez M.
Biaya perawatan dihitung berdasarkan biaya Secondary Hyperparathyroidism:
rerata tindakan elektif atau non elektif selama Pathogenesis, Disease Progression, and
proses hemodialisis. Berdasarkan sebuah Therapeutic Options. Clinical Journal of
patient access scheme (PAS) yang review the American Society of Nephrology.
menggunakan Patient Access Scheme 2011;6:913-21.
Assessment Group (PASAG), case incremental Cannata-Andia JB, Carrera F. The
cost-effectiveness ratio (ICER) dan analisis Pathophysiology of Secondary
sensitivitas etelcalcitide menunjukkan biaya Hyperparathyroidism and the
penggunaan etelcalcitide lebih rendah dari pada Consequences of Uncontrolled Mineral
kalsimimetik pendahulunya yaitu cinacalcet Metabolism in Chronic Kidney Disease:
(Rose et al., 2018, Scottish Medicines The Role of COSMOS. NDT Plus. 2008
Consortium, 2017). Jan; 1(Suppl 1): i2–i6.
Cozzolino M, Galassi A, Conte F, Mangano M, Di
Simpulan Lullo L, Bellasi A. Treatment of secondary
1. Generasi kedua kalsimimetik etelcalcetide hyperparathyroidism: the clinical utility of
efektif mengurangi kadar PTH, fosfor, kalsium etelcalcetide. Therapeutics and Clinical
dan FGF23 pada pasien yang menjalani Risk Management 2017;13:679–89.
hemodialisis European medicine Agency. Assessment report
2. Pemberian secara intravena etelcalcitide PARSABIV. International non-proprietary
sesaat setelah hemodialisis dapat mencegah name: etelcalcetide. European Medicines
eliminasi fraksi dosis obat dan memperbaiki Agency 2016;page 1-98.
manjemen sHPT dibanding terapi standar
Tinjauan Pustaka Majalah Kesehatan PharmaMedika 2018, Vol. 10 No. 1 63

Eidman KE, Wetmore JB. Managing secondary hyperparathyroidism: impact on

hyperparathyroidism in hemodialysis: role biochemical and relevant clinical
of etelcalcetide. International Journal of outcomes. Clinical Kidney Journal
Nephrology and Renovascular Disease 2018;11(1): 80–8.
2018;11: 69-80. Patel J, Bridgeman MB. Etelcalcetide (Parsabiv)
Fukagawa M, Yokoyama K, Shigematsu T, Akiba for Secondary Hyperparathyroidism in
T, Fujii A, Kuramoto T, et al. A phase 3, Adults With Chronic Kidney Disease on
multicentre, randomized, double-blind, Hemodialysis. Pharmacy 7 Therapeutics
placebo-controlled, parallel-group study to 2018; 43(7):396–9.
evaluate the efficacy and safety of Rose M, Shepherd J, Harris P, Pickett K, Lord J.
etelcalcetide (ONO-5163/AMG 416), a Etelcalcetide for Treating Secondary
novel intravenous calcimimetic, for Hyperparathyroidism: An Evidence Review
secondary hyperparathyroidism in Group Evaluation of a NICE Single
Japanese haemodialysis patients. Nephrol Technology Appraisal.
Dial Transplant 2017;32:1723-30. Pharmacoeconomics;2018:36(11):1299-
Friedl C, Zitt E. Role of etelcalcetide in the 1308. doi: 10.1007/s40273-018-0661-2.
management of secondary Shigematsu T, Fukagawa M, Yokoyama K, Akiba
hyperparathyroidism in hemodialysis T, Fujii A, Odani M, et al. Long term effect
patients: a review on current data and of etelcalcitide as intravenous calcimimetic
place in therapy. Dovepress 2018; therapy in hemodialysis patients with
2018(12):1589-98. secondary hyperparathyroidism. Clinical
NICE guideline. Etelcalcetide for treating and Experimental Nephrology 2018;
secondary hyperparathyroidism. 22(2):426-36.
Technology appraisal guidance Published: Scottish Medicines Consortium. etelcalcetide
28 June 2017. nice.org.uk/guidance/ta448. 2.5mg, 5mg, and 10mg solution for
Page 4-22. injection SMC No 1262/17. NHS Scotland.
Pereira L, Meng C, Marquis D, Frazao JM. Old www. Scottishmedicines.org.uk. Published
and new calcimimetics for treatment of 11 September 2017. Page 1-12.