UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE TARGU MURES, Prof. Dr. KUN IMRE ZOLTAN ENDOCRINOLOGIE CLINICA CURS 2006> ENDOCRINOLOGIE GENERALA — Definitia endocrinologiei. Sub aspect etimologic, denumirea endocrinologiei deriva din cuvintele: endon (induntru), erinein (a secreta) gi logos (cuvant, studiu). Pe aceasta baz en crinologia poate fi consideratd disciplina care se ocup& de glandele cu secrefie interna. Definitiile modeme pun ins& accentul pe produsii secretafi de aceste glande, adic& pe hormoni cate au rol de mesager biochimic, participdnd atit in reglarea intracelulard c&t si reglatile intercelulare. Rolul sistemului endocrin in organism este asigurarea homeostaziei organismului, totodat’ participa tn procesele de adaptare la mediul inconjurator (in reacfiile de Stres), asigura crester 3 eferejlerea organismal $a rl tn perpetuatea speciei prin procreatia, ~~Dupl definitia data de $e-M. Milcu (1975) endocrinologia este o ramura a biologiei sia medicinii care se cup’ de organele gi fesuturile cu secretie intern’, studiindu-le structural si functional, sub aspect ontogenetic si filogenetic, in condifii normale si patologice, la animale si la om, Endocrinologia are doud orientdri fundamentale: una teoreticd care cerceteaz% experi- mental glandele endocrine si hormonii sub diferite aspecte, si alta clinied, care se ocup’ cu bolna- vl suferind de endocrinopatii. Endocrinologia clinic& studiaza dect etiopatogenia, fiziopatologia, simptomatologia bolilor endocrine, diagnosticul lor pozitiv si diferential, evolufia, prognosticul, complicatile si tratamentul acestora, Istoric, endocrinologia clinic’ s-a desprins din medicina interna, iat in multe {ari aceasté desprindere inci nu a avut loc: intr-o parte important& a firilor occidentale este cea de-a doua specialitate, construit pe medicina interna. Prima catedr& de endocrinologie din lume a fost fondat® de profesorul C.l.Parhon in 1939 la Bucuresti, si datorita tradifiilor autohtone, endocrinologia la noi a fost de la bun inceput 0 disciplina sinestétitoare, seperat de medicina interna, Endocrinologia experimentala are legituri strdnse cu alte discipline medicale teoretice: biochimie, fiziologie, farmacologie, genetic’ etc, Endocrinologia clinic& are conexiuni importante cu disciplinele limitrofe, in primul rand ou medicina interna, cardiologie, neurologie, neurochirur- gie, obstettict-ginecologie s.a.m. Nofiuni fundamentale in endocrinologie ~ Prin celula enidocrind se tnjelege celula capabila de a secreta hormoni, Celulele endocri- ne formeaz& de obicei glande endocrine sau se gisesc rispandite in diferitele organe si fesuturi ale organismului, constituind sistemul (neurojendocrin difuz (SNED). Acest sistem se regiseste fn toate organele si fesuturile organismului, astfel in tractul digestiv, in endoteliul vascular, in rinichi, in arborele bronsic, in SNC ete. we Teoretic orice celula este capabila de a secreta niste compusi cu caracter mesager, regla- tor, produsii sintetizati fiind hormonii, Denumirea provine de la cuvantul grecese gormao, care ‘inseamn& stimulez, deoarece acesti produsi au fost considerati de a avea caracter stimulator. S-a demonstrat ci o parte a hormonilor au efecte inhibitoare, deci termenul inifiel nu corespunde realititii, Astizi prin hormon se infelege un compus chimic cu caracter miesager care particip& in procesele de reglare intra- $i intercelulare.iF gee SECRETIE SECRETIE PARACRINA ISOCRINA, = SECRETIE ENDOCRINAT aa : = ceva : Shomon 7, = eet doctnd zgaare? “ASMA Nerghopon (son ree ee hb) auenen (ec ella pralactnie) ¥ Forma clasic’, hemocrin& Fig. 1. Secretia autocrind, isocrit Se deosebesc mai multe secrefii inteme: 0 secrefie autocrind, atunci cind o celula se un_compus, a c&rui actiune se repercuta asupra functiei salé proprii. Secretia isocrind ins« a © celula_nesp _acjioneaz asupra altei celule adiacente. Prin secretia paracrind intelegem situajia and o celula specializata secret produsi care actioneaza asupra altor celule cu un grad mai putin diferentiat (alfi autori nu fac ins& discemimint tnire secretia iso- gi paracrin’, considerdnd esentiala in ambele situafii influentarea local a celulelor vecine). Secrelia hemocrind, adic& forma clasic& endocrind corespunde definitiei vechi, dupa care slandele endocrine (Firs canale excretoare) isi fevarsé produsii lor in mediul i organismu- {ti Yar acesti compusi ajung prin torentul sanguitt Ia distanga de la locul productiei si ‘acfioneazd asupra altor celule. Secretia neuroendocrind const in neurosecrefie.Unii neuroni sunt capabilt de a Secreta hormoni, de exemplu neuronti parvocelulari hipotalamigi, Produsii acestora ajun® prin tractul tuberoinfundibular in sistemul port hipofizar, astfel de ex. PIF-ul (Prolactin Inhibiting Fac~ tor-ul), adie&i dopamina, inhibi secretia prolactinei la nivelul celulelor prolactinice hipofizare. Sisteruul endocrin constituie deci un sistem de reglare esenfiel al organismului, alaturi de sistemul nervos. Cele doua sisteme se deosebese insa prin mai multe proprietiti distinete. Astfel, reglarea nervoas§ are un caracter precis, de durata scurt& si cu un rol prospectiv, in timp ce regiarea endocring este mai pufin precisa, are 0 durati mai lung’ si un caracter mai mult retro- spectiy. Transmiterea impulsurilor pe cale nervoasi este asiguraté de neuromediatorii care duc la Gepolarizarea membranei postsinaptice, si modulata de neuromodulatori, cu rol adaptativ asupra neurotransmisiei. in sistemul endocrin informatiile sunt transmise prin hormoni, care actioneazi cu totul diferit de neurotransmitatori, nu induc depolarizarea membranei postsinaptice, pot ins& exercita un rol neuromodulator. Totusi, intre cele doua sisteme nu exist limite morfofunctionale rigide. De ex. dopamina, binecunoscutul neuromediator, apare si in ipostaz’ d hormon, functionand ca. prolactin- inhibiting factor (PIF), Adrenalina, existent& in cantitit iculele presinaptice ale neuro- ilor adrenergici, se gaseste in concentrafii mult mai mari in medulosuprarenalele, avénd la acest nivel rol de hormon si find eliberat mai ales in conditiile de stres. Se sublinieaza frecvent c& neu- ronii din sistemul neryos central se afl intr-un ocean de hormoni, functionand sub influenta acestora.= Clasificarea hormonilor ~ Hormonii pot fi clasificati dupa structura lor chimicd si dupa locul lor de formare. a) Dupa structura chimicd ei pot fi: ~ amine sf aniinoacizi: adrenalin’, hormor idieni, melatonina, aminoacizi cu caracter stimulator, acidul 7-aminobutiric ete — peptide le $i polipeptide: releasing-hormonii hipotalamici, de ex. TRH, CRH, GnRH, ii hipofizari, cum sunt ACTH, TSH, FSH, LH, PRL, oxitocina, arginin-vasopresina ANP hormot zi, steroizii sexusli ca estrogenii, progestero- nul, testosteronul ~ ~ derivati de acizi grasi: prostaglandine (PG), prostaciclina (PC), tromboxanii (TX), leu- cotriene. b) Dupa locu! lor de formare: a) ~ hormonii hipotélamici: se impart in dou’ subgrupe: auto. jy'p* fe ropa, Ves es? ~ neuronii parvocelulari secreti releasing- si inhibiting-factorii, denumiti hormoni, da- c& structura lor chimic& este cunoscuta; se mai numese’ liberine, respectiv statine. Liberinele sunt: TRH (thyrotropin-releasing hormone, sau tiroliberina),[CRH/(corticotropi releasing hor- mone, sau corticoliberina), GaRH (gonadotropin-releasing hormone, sau gonadoliberina), GHRH/ (growth, hormone-releasing hormone, sau somatoliberina) si PRE (prolactin-releasing factor). Statinele sunt:;GHRIH (growth hormone release-inhibiting hormone, sau somatostatina) si PIB-u! (profactin-inhibiting factor), OSH Nt cateventey, ~neuronii magnocelldari secrét ndnapeptidelé: asopresinn si Skitoha ~ hormonii_adenohipofizar! se impart in 2- rupee feseaiieta iune tisulard direct adic& hormonul de crestere (STH) §1 prolactina {PRU si hormonii glandulotropi, adicé tropinele hipofizare care stimuleaza secrejia glandelor endocrine periferice: tirotropina (TSH) ~ stimuleazi functia tiroidiand, hormonul adrenocorticotrop corticosuprarenalele, iar gonado- tropinele, adica SH-U)(hormonul foliculostimulator) § (hormonul luteinizant) ~ secretia endocrind a gonadelor gi maturatia gamefilor. Hormonii neurohipofizari se formeaz’ in nucleii magnocelulari ai hipotalamusului si sunt depozitafi numai in neurohipofiza, “= hormonii glandelor endocrine periferice: majoritatea lor — adic hormonii secretafi de tirpida, de coxti nalele si de ganadele — sé aflA sub control hipofizar stimulator. Secretia altor hormoni periferic((nueste controlata de hipofiz, cum sunt perathormonul i catecolaminele secretate de medulosuprarenale, ~ hormonti. sistemului neuroendocrin difue: sunt secretafi in tractul digestiv, in endoteliul vascular, in plémn gin alfefesutur. fn afare Roemonilorelasic, acest sistem secretd citokine, leukine si mulfi alti compusi, Aspectele cantitative ale secretiei hormonale Sunt caracterizate prin doua nofiuni: rata de productie gi rata de secrete. Rata de productie reprezint& cantitatea de hormon ajunsa de novo in circulatie sanguin’ ‘ntr-o unitate de timp. Rata de secretie: cantitatea hormonului secretat de o anumit& glanda endo- rind inte-o unitate de timp, Cele dou nu se suprapun intotdeauna, De ex. glanda tiroida secret& 2 hormoni: predo- minant Ts (tiroxina) gi mai putin T; (triiodotironina). Majoritatea (aproximativ 80%) de T3 circu-lant se formeaz& la periferie din T,, sub actiunea deiodazelor, deci rata de productie aT; este mai mare decét rata sa de secretie. ~ Metodele de determinare cantitativis ~ Cantitatea hormonilor poate fi determinaté prin metode biologice, chimice sax radioimunologice. Metodele biologice sunt sensible, dat nu sunt specifice. In schimb, metodele chimice sunt specifice, dar nu sunt suficient de sensibile. Cele imunologice, fiind atat specific, cat si sensibile, pot determina cantitati infime de hormoni, la ora actualA fiind utilizate cel mai feevent pentru determintri. Dintre aceste metode amintim RIA (radioimmunoassay), IRMA (mmunoradiometric assay), ELISA (enzym-linked immunoabsorbent assay), FIA (fluoroimmu. nometric assay) si metodele utiliznd substante luminescente. ~~ Reglarea Seerefiilor hormonale prin mecanisme feed- jack ~~ Are loc prin doua tipuri de feed-back: mecanisme directe si indirecte. Majoritatea meca- nismelor sunt de tip feed-back negativ, adicd rezulté o retroac{iune negativa, iibénd procesele care au dus la cresterea unui hormon sau a unui paremetru metabolic sanguin, dar sunt cunoscute si procese tip feed-back pozitiv, in care cresterea nivelului unui hormon circulant duce la intensi. ficarea secrefiei altui hormon. 1, Mecanisme de feed-back negativ direct. Cresterea unui parametru metabolic sanguin atrage dup ine stimularea unei secre{ii hormonale care restabileste nivelul normal al para- metrului modificat. De ex. cresterea glicemiei duce ta eliberarea insulinei din pancreasul endo- ctin, care va duce la sc&derea glicemiei, Stimulul secretiei de insulin& reprezint& rglicemia sdngelui care circula prin insulele Langerhans. O alta situafie-frecventa este sc&derea calciulu! ‘onizat din sdnge, care declanseaz4 cresterea secretiei parathormonului, ier acesta prin mecanisme complexe (in primul rénd prin mobilizarea calciului din oase) va duce la eresterea caleemiel, restabilindu-i valoatea normal, "Alte centre cerebrale (Cec expunere le fig) YD Baltrascurt Hipotalamus jr TRH JF Hipofiza anterioar’ Feed-back lung Glanda tiroiga {Hormont__] tiroidienj Celule tinta FB: feed-back Fig. 2. Reglarea prin feed-back negativ indirect (lung, seurt, ultrascurt)Receptorul care percepe sc&derea calciului ionizat din sénge se afld in paratiroidele gi este denumit senzomul de calciu. 2. Mecanisme de feed-back negativ indirect (fig. 2). Sunt mai TrécveitTataite; defiondind pe axele hipotalamo-hipofizo-periferice. Prin aceste mecanisme cresterea nivelului sanguin al unui hormon periferic duce la scéderea releasing-hor- monului i a hormonului glandulotrop hipofizar care ti stimuleazi secretia. De ex. cresterea nive- lului hormonilor tiroidieni duce atét la inhibarea secrefiei de TRH hipotalamic, cét si a TSH-lui hipofizar (feed-back negativ lung, buclé lunga). De asemenea, cresterea nivelului de TSH va re- zulta sctiderea secretiei de TRH in hipotalamus (feed-back negativ scurt). in mod similar, intensi- ficarea secrejiei de TRH peste un anumit nivel, va declansa inhibarea formérii si eliberdrii sale proprii (feed-back negativ ultrascurt). S-a demonstrat si existenfa unor mecanisme de tip feed-back pozitiv, prin care cresterea nivelului sanguin al unui hormon declanseazé ridicarea nivelului altora. De ex. estrogenii in ex- ces duc le stimularea formrii si eliberdrii de prolactind gi de LH. Bioritmurile hormonale, Hormonii se secret& in functie de timp, pulsatil (In cuante) si periodic, Periodi crefiei poate varia in raport cu perioadele zilei, ale lunii sau ale anul . ‘Astfel putem deosebi ritmuri yltradiene (pe fracfiunile de timp ale unei zile), Intre ritmu- Ors rile ultradiene exist’ ritmuri circhorale, cupriizand durate de o ora ~ céteva ore. De ex. dact GnRH-ul se secret la intervale dé 60-90 plinute stimuleaz& secretia de FSH, iar eliberarea lui la ee intervale mai mari, Id seorefia de LH, r eo Secretia circ (de ex,nig(ghrerald) cuprinde modificérile aparute in cursul unei zile (24 de ore), Astfel, secretia de ACTH) Cortisol bste minima intre orele Q-4 noaptea, dup& care se intensificd, atingénd nivelul maxim Ia orele 7-8 dimineata. Secretia mineralocorticoizilor are un bioritm asemandtor.In schimb, pralacting CSH-utS{ LH-il se secret& predominant in timpul pop: ii, mai ales in cursul somnului, Existé bioritmuri circatrigintane, cum este ciclul menstrual. Pastrile c&létoare pleacd si revin in anumite perioade ale anului, sub actiunea prolactinei (ritm circanual) Realizarea bioritmurilor este asigurati de nucleul suprachiasmatic al hipotalamusului, care posed& neuroni cu activitate intrinsec8 titmicé, determinaté genetic. Totodaté, acest nucleu primeste aferenje bogate din_reting (prin roiectii retino-hipotalamice) si din epifizd (glanda pineald), permitand astfel adaptarea la periondele acho = Mecanismele de actiune ale hormonilor ~ ‘Sub acest aspect hormonii se impart in dou mari categorii: hormonii hidroso solubili. Cei hidrosolubili nu.pot traversa membrana-celular, vor actiona deci pe receptori.m: ibranari. in schimb, hormonii liposolubili trec ugor prin membrana celulara si actioneazX predomi iiant asupra receptorilor nucleari —— 7 J, Hormonii hidrosolubili,; Catecolaminele si peptidele sunt cei mai importanti repre- zentanfi ai acestei categorii. Neputind traversa membrana celulard cu structurs fosfolipidica, acestia actioneazai pe receptorii membranari, Receptorii membranari pot fi clasificafi in 3 grupe. 1) Varianta cel mai frecvent intélnita est x Acest receptor constituie tipul cel mai raspandit al rec Lubili si lipo-0 serie de stimuli fiziologici (vizuali, olfactivi, gustativi ete.), moni si medicamente. Are 3 parti ~ a) Protsina receptoare (Rs), de care se fixeaza hormonul (mesagerul de tip 1), este orien- {atl

 PRE 5
ou

Alfi hormoni si neuromediatori stimuleazl j utilizind GMPe ca al doilea
mesager, care duce de asemenea la activarea proteinkinazelor intracelulare, Astfel actioneaz’

monoxidul de azot (NO) si atriopeptidele. Efectele GMPec sunt ins sub multe aspecte opuse celor
induse de AMPe.

 

  

apne fosfolipid’ membranar8, fosfatdil-inositol-difosfatul
(PIP;) in mesageri secunzi: inositol-t srifosfat (IP3) $i diacil-gliceral (DAG). (Ps ‘Stimuleazi-eli-
berarea de Ca” din depovitele celular late st ipreund cu calmodulina aciveaz® mai multe protein-

kinaze, DAG-ul, in prezenta de Ca™, activeaz& proteinkinaza-C din membrana celulard. Pe aceas-
t& cale actioneaz’ catecolaminele pe receptorij acetilcolina, sergtonina, iar dintre hormonii
peptidici. GnRH, TRE, vasopresina si multe seston. se

‘AR OSTOLIpAAACAT si alte Tosfolipaze actioneaza asupra {osfolipidelor membranare din care,
— prin Tnrenmediul acidului arahidonic — se formeazi endoperoxizi, cum sunt prostaglandinele,
prostaciclina, tromboxenii, precum si hidroperoxizi, cum sunt leucotrienee.

Multe date susfin, importanta ioni * ca mesager secund in realizarea unor actiuni
hormonale, ca in mecanismul de acjiune al adrenalinei (stimularea gluconeogenezei in ficat), al”
insulinei (intensificarea transportului de glucozA in fesutul muscular gi adipos), al ACTH-ului si al
releasing-hormonilor hipotalamici, care toate duc la cresterea rapida a Ca**-lui  intraceluler.
Hormonii pot stimula un receptor membranar cuplat de canalele de Ca, ducénd la deschiderea
acestora si la intrarea Ca"-Iui extracelular in celule, O alt& posibilitae ar fi eliberazea de caleiu
intracelular din mitocondrii. Joni de Ca liberi activeaz8 enzimele intracelulare Ca**-dependente
(multe dintre acestea fiind calmodulin-dependente), declansénd astfel réspunsurile celular

2.) Varianta 2 doua a receptorilor membranari conta seep nabeintmratsine 7

CTE tae Seaza TTC ERMERLOtRT AeA ici apartine receptorul lajusulind care are o parte ext

Csubuntsies c), gio perte infracelularé (subunitatea fi).
(C) Insulin

 

   

 

  

 

 

my] Transportor
subunitaten | ft | de glucoza
LAY LI
pln GLUT
wamatt

 

Vo
‘Tirosin-kinazai

IRS-1 IRS-1
fosforilat

“+o

seman Acumulare  Sintezi_-Reglarea expresiei

aabalizare gelipide —_proteics genice,

Insulina fixatd de suburitatea @)activeacd autfosforilares radicalilor trsil ai subunititit 9, coea ce
determind stimularea tirosin-kinazet si asfel fosforilrea sulinoveactive-1 (IRS-1). Aceasta declangeazi
translocares moleculei transportoare de glicond (GLUT) Ia suprafeta celulei, favorizind jntrarea glucozei in
‘eluld. Totodata, ectivareatirasin-kinaze i a IRS-Imedieaz& acfunile insulinei asupra metabolismelor incermediare
ale glucoze, proteinelor $i lipidelor,influentand si multe expres genice,

 

Fig. 4, Receptorul la insulin: receptor membranar cuplat eu tirosin-kinaziSubunitatea B este cuplatai de o enzima, de tirosin-kinazd, care duce la fosforilarea sub-
Stanfei insulinoreactive-1 (IRS-1), fn stare fosforlata, aceasta declangeaz8 o serie de mecanisme
Gilat asteltransloparea molecule! transportoare de glucozé (GLUT) la suprafula celulel,
favorizand intrarea glucozei in celulé, precum $i acfitinile bine cunoscute ale insulinei supra,

metabolismululintermediar glucic, protidic si lipid, influenfand totodaté si o sere de expres
genice.

3.) Al treilea tip deRgagaay iD
ies SRST a colinergici nicotinosensibili si receptor aminogci
Jor cu rol neuromediator (glicin&, acid glutar ic, acid aspartic, G. ina alostericd-este
format de 4-5 subunitafi. Aceste subunit&fi pot delimita canale d&Na) Rehan canale ey
Receptorii GABA sunt situati la nivelul unor canale de clor. Stimularea receptorilor GABA
deschide aceste canale, favorizand p&trunderea ionilor de Cl in interiorul celulei, provocdnd astfel
hiperpolarizarea celulei, deci un,efect inhibitor, Benzodiazepinele si barbituratii, fixdndu-se alo-
steric de alte parti ale receptorului, exercita un efect similar, favorizdnd deschiderea acestor cana-

le de catte GABA. In schimb, picrotoxina inchide canalele de clot, ducand la o stare de
hiperexcitatie, manifestata de ex. prin contrac{ii musculare,

| Spayutextaceluar

 

 

 
   

  
   

 

 
  

 

     

|
GABA. |
Benzodiazepine L\ |
e
~ i Picrotoxina |
Barbiturati 2 ai > (chide)
allt,

| Spatil intracetular
eres:

 

 

Cara, agent si deschid canslele de Cl, provocind astfel un efect inhibitor (hipepolarizarea membrane).
Hemodtztpinel $1 barbitwopi, fxinduse alosteric de alte pri ale receptonuul, exerclf un efeet sig,

iret sflunea GABA. In schimb, pierotaxna chide canalee de elo, ducdnd la stare de hipsresctate,
rmanifestaté de ex. prin contractii musculare,

Fig. 5. Receptorul GABA-A

  

IL. Hormonii lipos actioneaza in primul rand Ja nivelul receptorilor tucleari. ‘Aici
aparjin steroizit (gluco:

aici, mineralocorticoizii, hommonii.sexiiall, vitaminele D etc.) si
hormonii tiroidieni.

O parte a acestor hormoni se fixeazs de receptori citasalici, dar ajungind la nucleul celue
ter, complexul hormon-receptor se.descompune, si.hormonul se leaga de geceptori nucleari, Re.
ceptorii nucleari sunt situati pe genele reglatoare, domeniile lor mai importante fiind domeniul de
legare a ADN - binding domain,(prin ,,hormon responsive elements") ~ si domeniul de
'sgare-a hommonylui ~ ligand-binding domain — de care se fixeazi hormonul, In procesul de fixe.re participa si coregulaori (coactivatori i),.cum este retingld-X-receptonilPAsttel,
informafiile confinute ir structura hormonilor steroizi vor fi preluate prin ADN de ‘ARNm, care
vva determina 0 sintezd proteied corespunzitoare la nivelul ribosomilor.

Pe lang acfiunile lor mediate prin receptorii nucleari (sctiuni genomice), steroizii, hor-
monti tiroi

ieni si vitaminele D exercitA si efecte non-genomice or Gipresunun-modificaree
Sintezei_proteice si apar mult mai rapid (ih loc de ree ore primele minute dupa
administrare). Acestea apar prin diferte alte mecanisme (de ex, armani sisidient decupleazs

{osforilarea oxidativa ta nivelul_mitocondriilor, iar steroizii se leagé de receptorii membr:
non-clasici).

—Reglarea functiei receptoriale. Receptorii nu trebuie considerati niste structuri inveria-
bile, rigide, dimpotriva, ei se afl in permanent’ reinnoire, restructurare. Astfel, sensibilitatea lor
se poate modifica in functie de necesitatile concrete.

Prin fenomenul de down-regulation se intelege sctderea reactivitatii receptoriale atunci
cand un hormon se aflé jn exces in eirculafie, respectiv la nivelul receptorului. Desensitizarea
teceptorilor se poate datora sctderii numérului gi afinitatii lor, Astfel, prin administrarea unor
preparate de GnRH in mod pulsatil se objine un efect stimulator asupra secrefiei de gonado-
tropine, acestea puténd fi Ufllzate in hipogonadisme, de ex. pentru declansarea ovulaficl.
Totodata, administrarea lor in mod permanent va duce la un efect inhibitor, blocdnd peste 7-10

i sceptorilor_de GnRH. Astfel,
cal ormona-dependente (cancer mamiat,prostatic),

 

   

 

   

 

  
    

aceste preparate se pot folosi in
chiar tn fazele lor avansate.

 

Daca scade nivelul hormonilor circulanfi, se poate dezvolia reversul fenomenului men-
fionat, adic& cresterea numérului si afinitatii receptorilor, ducénd le up-regulation. Astiel, de
exemplu, in hipotiroidia de durat lung’, netratatt, se dezvolta up-regulerea receptotilor
catecolaminergici, care poate deveni periculoasé atunci, cénd tratamentul substitutiv tiroidian se

 

   

“Wifla2k ci doze relativ mari, in loc de doze mici, treptat crescdnde, Exemplul acesta sublinieazi

totodati importanfa heteroregiarii, cand un hormon influenteaz3 sensibilitatea receptorilor unui
alt hormon.

Interacfiunea hormonilor la nivelul receptorilor.
Pentru obfinerea unui efect’ biologic fiecare substanfé trebuie sé aib& doua proprietiti:

afinitatea fata de receptori si

activitatea specific’ (intrinsec8). Agonistii au atdt afinitate cAt si
activitate specifica, in timp cé antagonistii posed numai afinitate, dar nu au activitate specificd.
Sunt cunoseute diferte forme transitori: agonisti si antagonisti partial etc.

Astfel, antiestrogenii la ora actual& au deja o utilizare terapeuticd largt, clomifenul fiind
intrebuinfat pentru, dgclansarea qvulatiei,, tamoxifenul in tratamentul poset eR iar
raloxifenul pentru osteoporoza (ultimele dod fac parte din grupa agonistilor parjali, din
categoria SERM: selective estrogen-receptor modulators).

Antiandrogenii, ca acetatul de cyproteron, flutamida, nilutamida se folosese in t
vislismului pilar la femei, in eaneerul prostatiesi fn hipersexualitate la bicbat.

Dintre antagonistii de progesteron se-utilizeaza in terapie. mifepristonul, nu numai ca
antiprogestativ, ci si ca antiglucocorticoidic, in tratamentul conservativ al sindromului Cushing,

 

jentul

 

 

 

Etiopatogenia-bolilor endocrine ~

1, Etiologia bolilor endocrine |
Bolile endocrine pot fi congenitale sau dobindite. Bolile congenitale sunt determinate
foarte frecvent de tulburari genetice. De exemplu se pot datora unor tulburéri cromosomiale auto-sau heterosomale, cum este sindromul Tumer (45,X0), sindromul Kinefelter (47,XXY sau dife-
rite mozaicisme), sindroamele MEN I si Il (corespunzitor unor tulburdri pe
10), sindromul Langdon-Down (trisomia 21) asociat frecvent cu hi
Willi-Labhart (leziune pe cromosomul 15).

Bolnavul poate mosteni unele tulburéri a nivelul enzimelor participante in sintezele
hormonale (de ex. defecte enzimatice care perturba steroidogeneza in sindromul adrenogenital,
sau sedderea de TPO, ducdnd la hipotiroidie in sindromul Pendred).

In alte situatii scade reactivitatea receptorilor hormonali prin tulburdti genetice, De exem=
plu in diabetul insipid nefrogen, in pseudohipoparatiroidie de tip I sunt afectafi receptorii AVP,
respectiv receptorii PTH, iar in nanismul de tip Laron receptorii la STH. in rezistenta la hormonii
tiroidieni receptorii T3 nucleari prezinta sensibilitate redusi la acest hormon, in sindromul ‘de
testicule feminizante receptorul androgenic este insensibil la testosteron, in rehitismul de tip 2
receptorul la vitamina Ds prezinta o activitate sczuta. In alte situatii, tulburarea genetic& duce la
mutafii activatoare ale receptorilor hormonali, astfel in sindromul McCune-Albright si in

2” apare 0 hiperactivitate a subunitatii as a receptorilor cuplati de proteinele G, in

  

mosomul 11, resp.
ipotiroidie, sindromui Prader—

stestotoxicoz
ambele cazuri la nivelul receptorilor de LH.

O alt grupa a bolilor endocrine congenitale se datoreazi unor tulburari in dezvoltarea
intrauterina. Acestea pot fi provocate de imbolnavirile gravidelor, de expunerea lor la anumite
substanfe toxice, sau pot fi induse medicamentos (de exemplu androgenii si steroizli anabolizanti
pot viriliza fatul feminin), sau prin radiafii ionizante ete,

Majoritatea bolilor endocrine sunt dobandite. Pot fi provocate prin diverse mecanisme,
astfel prin procese infectioase cum sunt infectiile virorice (parotidita epidemica poate provoca
gthité sau_ooforitd ducind la hipogonadism, sau pancreatitf, declangand un diebet zaharat,
infecfile virotice ale cdilor respiratorii superioare pot determina o tirotdité subecuta), infecyile
Bacteriene, nespecifice (pot provoca tiroidité acuti sau orhita), infectiile specifice (infectia
tuberculoasd localizaté pe organele urogenitale poate determina o othiepididimit& specifica, la
nivelul corticosuprarenalelor poate sé ducd la boala Addison, iar meningita tuberculoasi poate
provoca modific&ri hipotalamo-hipofizare). Traumatismele si interventile chirurgicale pot juca
un rol in etiologia insuficientei hipofizare, tiroidiene sau corticosuprarenaliene,

Radiafille ionizante pot induce de asemenea insuficienje funcfionale. De exemplu, iodul
radioactiv utilizat in tratamentul hipertiroidiei constituie 0 cauzi frecventa a hipotiroidiei. Iradi
Fea terapeutic& a adenoamelor hipofizare poate declansa o insuficienta hipofizara politopa. in
cancerul mamar premenopauzal se recurge la castrare terapeutic’ radiologic&. Radiatiile ionizante
au un rol important gi in etiopatogenia cancerelortiroidiene (vezi accidentul de la Cernobal).

Substantele toxice pot avea de asemenea repercusiuni asupra functiilor endocrine. Allo-
Xanul poate provoca diabet zaharat, nicotina pe langé efectele nocive bine cunoscute ~ agravea-
24 oftalmopatia endocrin&, iar alcoolul si drogurile (opioidele, cum sunt morfina, heroina, precum
si cocaina si altele) duc dup& un anumit timp la tulburiri gonadale importante,

Tumorile endocrine provoacé frecvent hipofunctie endocrin& (distrugind perenchimul
glandular), fat if alte cazuri hiperfuncfii (de exemplu tumorile adenohipofizare secretante pot
duce la acromegalie, hiperprolactinemie etc.). Uneori hiperfuncfiile endocrine sunt determinate
de sindroame paraneoplazice, de ex. un carcinom bronsic duce la sindrom Cushing, secreténd
ACTH sau compusi ACTH-like. Multe tumori sunt hormono-dependente, in tratamentul acestora
flind utilizate preparate antihormonale (de ex. in carcinomul mamar si prostatic).

Condifiile sociale pot influenta si ele patologia endocrin, De ex. nanismul psihosocial
apare la copii abandonafi, crescuti in orfelinate. Pe lang lipsa afectiunii.mateme, contribuie la

 

 

 

    
  

 

 

 

 

10nanism si lipsa ingrijiri
umane elementare

Influenfele sociale negative, stresante pot juca rol in declansarea bolii Basedow-Graves.
Traumatismele psihice, stresul pot deregla unitatea hipotalamo-hipofizar& ducdnd la tulburéri de
ciclu menstrual, respectiv de dinamic& sexuala, iar in alte cazuri provoca obezitate sau un
sindrom Cushing reactiv. Obezitatea androida duce frecvent la un sindrom metabolic, care prin
rezisteni la insulin& poate provoca stiri prediabetice sau chiar diabet zaharat de tip 2.

Factorii nutritionali pot contribui de asemenea la tulburiti endocrine. Hiperfagia duce la
Obezitate, cu toate consecinfele amintite. Lipsa de iod poate provoca gus endemic’ si insufi-

cienf& tiroidian’. Lipsa de calciu poate determina stiti hipocalcemice, alimentafia hipoproteicd
reduce mai toate secrefiile hormonale.

Medicamentele. Cele antidopam
bine cunoscute ale acesteia, iar me
declansa hiper- sau hipotiroidie.

IL, Patogenia bolilor endoc!

Factorii etiologici menfionaji pot actiona prin diferite verigi patogenetice. Una dintre
schemele de clasificare distinge sase tipuri de mecanisme:

1. Modificiri cantitative ale seoretiei hormonale: se manifesta prin entit&ti hiper- sau
hipofimcfionale, Acesiea pot fi dé origine primard (de ex. distrugerea parenchimului glandelor
endocrine periferice), secundard (datorita unor leziuni hipofizare care duc la sciderea secretiei
trophormonului respectiv), sau fertiard (prin, leziuni hipotalamice determinand sc&derea relea-
sing-hormonilor). Trebuie s& remarcdim faptul ci formele ecundare-sautertiars) au
intensitate mai redus& decdt cele primare, deoarece in tulburérile centrale persist& secrejia de baz
a glandelor endocrine periferice. Mai multi factori etiologici pot duce la acelasi rezultat final de
hipo- sau hiperfunctie.

2. In alte cazuri apar modificari calitative. Astfel de ex. in sindromul adrenogenital de-
fectele enzimatice (cel mai frecvent lipsa de 21-hidfoxilaza) determina hipersecretie de androgeni
in Jocul sintezei normale de cortisol, ducdnd la sindroame de virilizare,

3. Poate fi perturbatt si bioritmul normal al secrefiei hormonale. De ex. in boala Cushing
dispare bioritmul circadian al"secrefiet dé ACTH-cortisol. in tulburdrile de ciclu menstrual de
origine hipotalamo-hipofizaré este perturbata secrefia pulsatilé si ciclicd de GnRH si/sau de
gonadotropine. Hipersecretia unui hormon periferic poate si aiba repercusiuni nu numai asupra
secrefiei de RH si de tropin& corespunzitoare, dar poate influenfa intr-o anumitd misurd si secre~
tia celorlalti hormoni hipotalamo-adenohipofizari. De ex:Gortisold} deprima nu numai secretia de
CRH si ACTH, ci si cea de TSH, STH, si chiar de GnRH.

4. Uni factori etiologici modificd metabolismul hormonal, Astfel, pot perturba biosin:
teza hormonilor: deficitul sau excesul de fod pot inhiba sinteza hormonilor tiroidieni; enzimopa-
tiile deja menfionate pot reduce secrefia hormonilor tiroidieni, resp. comicosuprarenalieni, Ade
nismele qutoimune pot modifica de asemenea gradul sintezei hormonale, Anticorpii antitiroidieni
‘TSH-like stimuleaz& (de ex. in boala Basedow-Graves), in timp ce anticorpii cu caracter inhibitor
blocheaz& (de ex. in tiroiditele cronice autoimune) secretia hormonilor tiroidieni.

Transportul hormonal poate fi influenfat mai ales de acei factori cate modifica sinteza
proteinélor vectoate“ale hormonilor. Astfel, estrogenii stimulénd formarea TBG-ului Ia nivelul
ficatului, induc cresterea nivelului total de Ts, dar fracfiunea liber, activi, a acestuia nu se
modifica. fn schimb, sub actiunea androgenilor si in ciroz& hepatica scade sinteza de TBG.
Totodata, diferitele medicamente care se fixeazA intens de proteinele plasmatice, cum sunt fenito-

corespunzatoare, aportul protidic si vitaminic redus, lipsa conditiilor

 

\ergice pot provoca hiperprolactinemie cu consecintele
amentele cu confinut de iod (de ex. amiodarona) potina, salicilati, pot interfera cu fixarea hormonilortitoidieni de TBG. Anticorpi formafi impotriva
hormonilor (de ex. contra insulinei) ti pot reduce eficienta,fixanducse de acest

Censlermarea. sl elieinerea hormonilor poate fi perturbaté in ciroza si in_insuficienta
hepatic, situa! in care sade Melabolizarea estrogenilor, ceea ce poate determina ginecomtastie
la barbafi.

>. Se poste modifica si sensibilitates organelor. receptoare fafi de hormoni, De ex
reaistenta fat de androgen tn sidromul testiculelor feminizante duce fa un fenotip feminin la un
subiect cu determinare genetic& masculina. In hirsutismul idiopatic nivelul testosteronului circu-
lant este normal, dar este crescutd receptivitatea foliculilor pilosi la androgeni. Ginecomastia este
de obicei asimetricd, cu-toate.c& nivelul androgenilor circulangi este acelagi pentru ambii sins
gradul oftalmopatiei endocrine la acelagi bolnay poate s& difere tot din acest mot

S- Patogenie evolutivi, Bolile endocrine au frecvent caracter progresiv: la inceput pot
reversibilé, dupa un anumit timp.devin inst ireversibile. De ex. actornegalia duce cu timpul la 0
cardiomegalie ecromegalic8, hipertensiune etc. Diabetul insipid poate declansa dup& un timp 0
insuficienfa renala eronic8. Boala Basedow-Graves evolueazA de obicei ondulant, eu perioade

active si de acalmic, dar de obicei progresiv, unii autori delimitdnd patru stadii in evolutia sa,

 

 

 

 

   

~~ SISTEMUL HIPOTALAMO-ADENOHIPOFIZAR ~

Acest sistem constituie © unitate morfo-functionala care se realizeaza prin vecinatatea a-
natomic& a celor doud componente,

prin conexiunile lor bidirectionale asigurate in primul rand de
sistemul port hipofizar, precum si prin reglarea comun&i a multor func! fiziologice, in primul
rand a celor endocrine.

Hipotalamusul are dou’ func

i principale: este un centru neurovegetativ superior si are un
rol de coordonator neuroendoerin,

* 1. Hipotalamusul ca centru neurovegetativ superior

 

La nivelul hipotatamusului se situeazi o serie de centrii neurovegetativi, Astfel, aici se
giseste | termig care asigur’ homeotermia organismului, fn cazul leziunii acestuia, sau sub
acfiunea unor medicamente (de ex. neuroleptice) poate si apard tendinfa la poikilatermie. Functia
centrului termic se-modific& sub diferite influenfe hormonale, Astfel, hormonii tiroidient erese
temperatura bazalf: in eaz de hipotiroidie apare o tendinf& la hipotermie, iar in caz de hipertiol.
die o tending Ia cresterea temperaturii (de obicei subfebrlitte, dar uneori sf hipertermie).
gesteronul creste de asemenea temperatura bazala, aceast’ cre i
cursul eelor trei zile postovulatorii) puténd fi utilizata pentcu di

Tot in hipotalamus se situeazs centrul pote’ de. mé
fiziologice acestia functioneaza intr-un echilibru perfect, asigurand
normale, Dac& predomin& functia centrulué poftei de méncare, poate aparea un apetit crescut
pén& la bulimie, iar predominanfa centrului sajieltfit Gide 120 aitorexie mintala

Referitor la funcjia acestor centri

, webuie g& mentionim c& exist o serie de substante
care stimuleazd pofta de mancare, vate gn) Cel mai puternic orexigen cunoscut la ora
actuala este neuropeptidul ¥ (NP: numit& agouti-related, peptide, si nu demult s-
a descoperit ghrelina care Se secret

in mucoasa gastric& in condifii pe neméncate sau de post.
Endocanabinoidele stimuleazk apetitul

I prin intetmediul receptorilor canabinoidici de tip 1 (CBI)
din hipotalamus (un antagonist al acestor receptori, rimonabantul, reduce aportul alimentar si

   

 

 

 

  

i_al sagietatii, fn condi
finerea greut’ti corporale

  
 

 

 
   

12scade greutatea corporala, flind in faza a Ill-a de cercetare clinic& pentru efect anorexigen).

Exercith efect orexigen sali compusi, cum sunt Bendorfina, encefalinale GABA.
Exista gio serie de substante care inhib& apetitul, denumit cum este leptina,
Aceasta se formeaza in adipocite, creste nivelul stu in obezitate,

dar cu timpul recepiorii Ta
leptina prezint& fenomenul de down-regulation, si astfel dispare efectul s&u inhibitor al apetitului.

Neuropeptidul PYY are un efect inhibitor foarte puternic asupra apetitului, blocénd receptorii Y3
ai NPY, situafi in nucleul arcuat. Alsi compusi cu efect anorexigen: anumite secvente ale cole-
cistokininel (CCK), serotonina, noradrenalina, TRH-ul, naloxonul, somatostatina, VIP-ul, Ter.
‘iMinGreA TheseT pare S& fie reglaté de oxyntomodulind (0 singurd dozk injectati Ta om suprima
aportul alimentar pentru 12 ore). Mai nou, s-a demohstrat efectul anorexigen al agonistilor GLP-1
(slucagon-like peptide-1), fiind denumiti hormonif incretini, cum este exenatida, precum si al
dnhibitorilor de DDP-IV (dipeptidil peptidaz’-IV) cate, prelungese acjiunea GLP-1 endogen, im-
piedicéndu-i metabolizarea, Exenatida se afla in faza h'lll-a de cetcetare clinica si pare s& fie un
‘ratament potential pentru obezitate si diabet zaharat de tip 2.

La nivelul hipotalamusului se gisesc centri superiori ai unor functii vegetative, astfel
centtii cardiovasculari (cardioaccelerator si -inhibitor), Yasomotori (vasoconstrictor si -dilatator),

respirator, centri unor metabolisme intermediare (protidic, plucidic, lipidic), centrul setei si al
‘metabolismului hidric, z a

    
 
   

 

 

Tot prin hipotalamusul se regleazi in maté’patte nijte comportamente importante, cum
este libidoul si in general_comportamentul sexyal. Réactiile emofionale, ca anxietatea, teame,
furia, agresivitetea, sunt controlate de mai multe Nruetur,cerétrale, hhipotalamusul jucénd un rol
important in aceste reac

 

O serie de.bioritmuri,.ca cel de somn-veghe, precum si bioritmurile hormonale se contro-
leazi de asemenea la acest nivel

Sindroamele hipotalamice: au fost etichetate mai demult ca manifestitile unei epilepsii
hipotalamice. Sindromul Kleine—Levin apare fa b&iefi tineri si se caracterizeaz’ prin perioade de
hiperactivitate, alternind cu perioade de inactivitate si depresie.

     

 

 

2. Hipotalamusul - coordonator neuroendocrin _

Haldsz si colaboratorii au demonstrat c& in zona bazalai a hipotalamusului se poate delimi-
ta 0 arie, aria hipofizotropa, in care implantele adenohipofizare heterologe isi"pistreazd activi-
tatea, Aceasti observatie pledeaz& indirect pentru existenfa unor neurosecrefii situate la acest
nivel, care stimuleaz funetia adenohipofizei.

Aria hipofizotropa se localizeazi in partea anterioara medio-bazali a hipotalamusului_

avand o form semilunara, care cuprinde partea mediala a zonelor supra: si retrachiasmatice, nc.
atouat si jumitatea dip ne, v ial, Aici se gisesc corpii acelor neuroni parvocelulari. in

care se sintetizeaz& neurosecrefiile, adic& hormonii hipofizotropi (Feleasing- 1 inhibiting factorii,
resp. hormonii), cate sunt transportafi apoi de-alungul axonilor acestor neuroni, pani la eminenta
median’. Axonii neuronilor pervocelulari formeazs tractul fuberoinfuundibular, 0 parte important

“a acestuia constind din neurani dapaminergici (Ia acest nivel dopamina are rol de neurohormion,
find considerat PIF), -

In tractul tuberoinfundibular i tuberohipofizar sunt prezenti si alfi teleasing-hormoni, ca
GnRH, TRH, CRH, La nivelul eminentei mediane se realizeaza conexiunea terminafiilor axonice

cu plexul capilar primar al sistemului port hipofizar (contact neuro-hemal;= A sxPeptide ,
eq Se \ sur Corp lular a neuron
pe a, a NS parvocelulari cu continut de
we NY IM
Zona hipdfizeotropt aS SR gh RET (ex. DA)
hipotalamusului ~\ Yi

il a yY\\ \ || Tract tuberoinfundibular

(Veriasma/. \}

i) =

ontcuyy)

   
    
   
 
   

  

72° Contact neuro-hemal

PP plex capitar primar

Wy. portae lung

Adeno- ° Plex capilar
hipofiza | ~ secundar

\
\
\.
pars distalis

Vena hipofizara

Fig. 6. Conexiunile hij

 

otalamo-adenohipofizare

 

Arie hipofizotropa asigura numa

Secretia-de-bazd& hormonilor adenohipofizari: Fun
acestei arii este controlata de un sistem

supraetajat, de sistemul de reglare a secretiei neurohor-
monilor, (release-regulating system), care cuprinde alte zone hipotalamice, sistemul limbic
(hippocampus, amygdala) si alte zone central-nervoase. Acest sistem primeste impulsuri aferente
din Scoarta cerebral, trunchiul cerebral si miduva spintsii, Caile aferente noradrenergice origi-
nare din Joeus coeruleus participl in secretin ovulatorie a GnRH. Ctile dopaminergiee pornese
din substantia nigta, iar cele serotoninergice din po, ra -Al,teupchiului cerebral.Terminatii ca-
teeclaminetgee at fost demonstrate pe neuronii nanaiteals Sent CRH, TRH, GHRH. Pe
‘ng cdile monoaminergice, mulji neuroni peptidergici si gabaergici se termina la nivelul neuro.
nilor parvocelular, Sistemul de reglare a secrefiei neurohormonilor asigurd secrefa celic, peri.
odicd a hormonilor adenohipofizati.
Conexiuinea sanguina fntre hipotalamusul si adenohipofiza este asigurata de sistemul port.
Hpofizar care realizeaza o circulate bidirectional. Acest sistem igi are originea din artera hipo-
fi erioar’ (care deriva din circullis arteriosus Willisi). Ramura anterioar& a acestel aor
_'se cpllniaapr ie nivel eminente wale formand capilare in bucll care constitute plexul.
Tbe {n acest plex se revars8 neurosecretile provenind din axon tratului tubercenfaa=
~aibiler nea {uberohipofizar. Plexul primar capilar se adun& apoi in vene portze lungi, care eobor in
Thipofiza si se capilarizeaz8 din nou, formand la nivelul celulelor atlenonipoTGaipllace sinucot,
= de (din cauza Salant aubles sistemului se vorbeste despre fetemirabile”),

  
 

 

 

 

4Are wo PTS
bam x

Sistemul port hipofizar a fost descris de Grigore Popa si Una Fielding in 1930. Initial s-
a crezut c& directia circulatiei are loc de jos in sus, adicd din hipofiza in hipotalamus. Cercetarile
ulterioare au demonstrat fnsé c& directia principala a circulatiei este din hipotalamus in hipofiza,

dar exista si o circulatie inversa, permitind realizarea actiunilor feed-back negative ale hormo-
nilor hipofizati.

  

 

 

~ Hormonii hipotalamici hipofizotropi ~

 

Sunt neurohormonii hipotalamici secretafi de neuronii parvocelulari, care stimuleazd (re-
leasing-factorii, resp. -hormonii, RH, liberine), sau inhib& (inhibiting-factorii, resp. -hormonii,
TH, statine) serie hormonilor adenohipofizari.

Jpommone) are structura cea mai simpla, fiind format din trei amino-
a TSH, Yar efectul stu nu este specific, intensificénd puternic si secre
fia de prolactnk @RL)) in Ee primar, cnd secrejia sa este iitensificata prin lipsa feed-
back-ului negativ;-woéxisté foarte freevent si o hiperprolactinemie, manifestata la femei prin *
amenoreetgalactoree, iar la barbafi prin tulburiri de dinamic& sexuala. Aceste tulburari sunt de-
terminate de scéderea de GnRH, indusa de hiperprolactinemie.

Proba cu TRH poate fi utilizat pentru diferentierea hiperprolactinemiilor functionale (ca-
re rispund la proba) de prolactinoamele (dintre care 80% nu rspund la stimulare).

In anumite conditi

tii, TRH-ul poate duce la stimularea oricdrui hormon hipofizar glandulo-
dbp. Astfel, in cazul sindromului ovarelor polichistice (SOP) TRH-ul stimuleazA secreia de go-
nadotropine, in adenoamele hipofizare clinic nesecretante provoaca cresterea de FSH, LH sau a
subunitafii o,, iar In caz de acromegalie activa induce cresterea paradoxala a GH-ului.

Secrefia de TRH se afl& sub control feed-back negativ realizat de cresterea nivelului hor-
monilor tiroidieni liber circulanti. Este utilizat mai ales pentru scop diagnostic, cum s-a si aminti.

‘TRE-ul mei are probabil si un rol neuromediator si/sau neuromodulator, fiind prezent in
multe arii cerehrale extrahinotalamice. Rolul siu presupus in depresii nu este incé complet eluci-

    

 

 

 

 

 

    

{{(LHRH, gonadorelina, gonadotropin-releasing hormone) este o decapeptida (for-
aminoacizi),fiind un factor stimulator comun pentru ambele gonadotropine. Free-
vena secrefiei pulsatile determina rispunsul: atunci eénd se elibereazA la intervale, de 90 minute
(inprima faza,foliculard a ciclulul menstrual), stimuleaz& secrefia de FSH, iar cdnd se secret8 la
intervale de 2-8 ore, intensificd secrefia de LH a faza a doua, luteal’).

GaRH Serono"), cat si analogii agonisti de gona-
doliberin& (userelin ~ Suprefact", goserelin - Zoladex®, nafarelin, deslorelin, leuprorelin, tripto-
rein) se tela hipogonadismele de origine central, frecvent pentru inducerea

ywulatiel, Daci acestea stiit administratp , dup o perioada de 7-10 zile vor, exercita un
fect inhibitor asupra secrefiei de gonadotropin, declansind down-regulation receptorial. Astéel,

cle pot fi utilizate in tratamentul cancerelor hormono-dependente (carcinom mamar gi prostatic)
precum si in_endometrioz, in formele avansate ale fibromiomului uterin, in pubertate préedée,

obfindnd o castrare chi Analogii antagonisti ai GnRH exercité de la bun inceput un efect
inhibitor ee aetetalde: ‘gonadotropine,

Estrogenii exercit8, in functié de nivelul for circulant, efect stimulator sau inhibitor asupra

secrefiei gonadotropinelor, tn parte prin intermediul de GnRH. Nivelul ridicat de testosteron
inhiba secrefia gonadotropinelor,ag S NA
® Wak Mi Ada AUNT ’ Ney
re EERE ( oliberina, corticotropin-releasing hormone) este o polipeptida format din 41
aminoacizi, st A secretia de implicit de cortisol. Serotonina, adrenalina, aceti

colina si o serie Ue interleukine stimuleaza, in timp ce GABA inhiba secretia sa/Nc si

NPY dupa unele date exeroita efect stimu] a dupa alti autori un efect inhibitor. Pe Inga CRH,

 
   

       

  

secretia de ACTH mai este stimulatd dé jacest control predominand in anumite forme de
stres (de ex. in stare de soc cardiocirculate

\ Glucocomicoizit exercitt un efect feed-back negativ asupra seorejiei de CRH.

 

H.
CRH-ul se uilizeazd mai ales in Scop giggngsticyin sindromul Cushing gin ingufjlentele
corticosuprarenale,
Doi hormoni adénohipofizari cu actiune tisularé directd, hormonul somatotrop (STH,
GH) $i prolactina, au dubly, control hipotalamic: stimulator, prin releasing-hormoni (-factori) $i
« _ inhibitor prin inhibiting-hormoni (-factori). Mai inti discutém controlul hipotalamic al secretiei
de GH. .
[GHEE (growth hormone-releasing hormone,
40 si 44 aminoacizi).Se formeazd

 

 

somatoliberina) are 3 forme active (cu 37,
predominant in ng areiat)secretia lui este stimulaiti de norad..
renalins, dopamina, agonist inergici, galaninasiS-HT.
Functia fiziologic& major& const in stimularea secretiei hormonulué somatotrop (STH,

GH). Intr-o parte important& a nanismelor ,hipofizare” probabil lipsa acestuia constituie fastorul
etiologic, Se utilizeaz& in primul rand pentru scop diagnostic, dar exist deja gi utilizdri terapeu-
tice experimentale (In nanismele ,hipofizare”, pentru stimularea secrefiei de GH).

—\FGHRIH growth hormone-release inhibiting hormone, somatostatin, SMS) are,2 forme
fiziologic active, una cu i

4, alta cu 28 de aminoacizi. Prima forma predomind in SNC (iq special
‘nm hipotalamus), cea de-a doua tn tubul digest (mat alés in pancreas). (UC BEAU)

- Somatostatina inhibd secretia bazalé si stimulati 2 STH (GH), atét pe chle CigeeE, Winati-
Jatlcat si pe cea indizects, hip

ipotalamic§. Acest hormon inhibitor participa in determinarea ca-
acterului pulsatil al secretiei de STH, precum si in cresterile sale induse de stres, de foame si de
administrare de_glucozd. Nu influenteazi secretia normala de. ACTH, Gar reduce valorile sale
crescute (in bale Cushing sau in boala Addison), Scade secretia bazala. de PRL, dar si hipeisro-
lactinemia indusi de TRH, sau de acromegalie, Totodati, somatostatina reduce secretia de TSH,
implicit, cea de hormont tiroidient.
Cresterea nivelului de STH in sngele circulant induce
band secrefia de somatoliberina si stimulénd cea de somat

   

 
 
 
  

 

 

 

 

un efect feed-back negativ, inhi-

  
   

 

interactiuni sunt schifate pe fig.7, alaturat’. Pe léng& cele amintite, din sche-
ma mai reiese si existenfa unei interconexiuni negative intre neuronii din.ne. arcuat, secretanti de
somatoliberind si neuronii periventriculari care produc somatostatina,

Daca dorim sé caracterizim pe scurt profilul functional al SMS, putem afirma c& ea
inhiba toate secretiile endocrine si exocrine cunoscute, multi neuromediatori, préciim si prolife-
raréa celulara in general, ;

S-a sintetizat un analog de SMS, format din 8 aminoacizi, denumithOeABotid,’eare s-a
dovedit a fi mai activ de 50 de ori decat varianta fiziologica. Acesta si derivafif lil se utilizeaza
cu sticces nu numai in tratamentul adenoamelor secretante de GH (deci si in acromegalie), ci si in
multe alte tumori neuroendocrine, cui sunt catcinoidele, VI le etc, Se foloseste si pentru
scop diagnostic in imagistic& (sub denumire de octreoscan,-o forma legat& de un tresor radioac-
tiv), $i pentru efect hemostatic in hemoragiile induse de varice esofagiene.

  

    

16Nucleu periventcioulac. GEROTRLES
néucon SMS Ncleyaceuat I

GHRH
. “ete neuron
/ > eS six,

   
 

   

 

Z ( |

Ss Hipofizn /
EsTH ————

 

 

Explicatii: vezi in text
Fig. 7. Reglarea secretiei de STH (GH)

Discuténd controlul hipotalamic al secrefiei de PRL, un alt hormon hipofizar cu acfiune
tisulard directs, trebuie si remarcdm faptul cf si acesta are un dublu control hipotalamic, dar pre-

 

     

  

eg biting factor), La ora actual cpa (DA) este considerati ca s
ral, sau cel mai important neurohormoa,hipotelami

 

ste inhibi Se PRL, neputand de-
monstra éxistenfa unei polipeptide care ar avea o astfel de actiune. Este Oe Thteigibil c& agonis-

(bromocriptina, cabergolina, lisuridul etc.) deprima secretia de PRL, in timp ce
antidopaminergicele Ch prima! rand.neuroleptigele, metoclopramida, unele_antidepresive) fi sti~
migleazl secreti 4
S-a mai demonstrat existenja unui alt factor inhibitor de PRL, a GAP tense
associated peptide), dar numai in condifii experimentale la animale, nu gi la om.
rolactis i
rietate intrinsecs a adenol
afla sub
Totusi, in anumite circumstante (alaptare, stres) si acest factor ipotetic poate s& aiba rol in cres-
terea secrejiei de PRL. Secretia de PRF ar fi stimulata de rnccan nso IOnTTe . De-alungul
anilor au fost propusi mai iilti compusi pentru funcfia de PRF, cum sunt TRE-ul, VIP-ul,waso-
presina, oxitocing, PHI-27 (peptide histidine-isoleucine-27), precum si.N-CHs-salsofinolul.

   

 

 

 

  
       

de PRE este 0.
cel

    

 

      

    

7{n majoritatea cazurilor sunt determinate de tulburdri in secrefia hormonilor hipofizotropi
hipotalamici, constituind deci patologia secretiei releasing- si inhibiting-hormonilor. Etiopatoge-
nia lor este variata,flind induse de tulburati functionale si de leziuni organice.

Cauzele organice pot fi sumiort exiraparenchimatoase (meningioame, chotdoame, meta-
staze carcinomatoase), sau intraparenichimafoase (glioame cu caracter infiltrativ, germinoatie,
expansiuni supraselare ale tumorilor hipofizare). parte a tumorilor este de origine embrionard
(Graniofaringioame, chiste'ale-pungii Rathke), manifesténdu-se in perioada copilariei. Alte leziuni
organice: procese infiltrative (sarcoidozs, histiocitoza X, granulom eozinofil), infec si inflama-
fii (Encefalit8, meningits, TBC, syphilis), traumatisnie, intervensii chirurgicale, iradieri.

1) Patologia secretiei de'GnRH!

2) Hiperseeretia de GnRH inaintea pubertiji, datorita hiperfunctiei neuronilor secre-
tanji, duce la 0 pubertate précocé adevrata. Aceasta poate ft indus& de un hamartoy hipotala-
mic, de malformatii congenitale (hidrocefalie), de alte tumori si leziuni mentionate la introducer’

La femeile tinere si adulte, cresterea secrefiei de GnRH poate induce un ps
adic& o sarcin& falst, imaginara, caracterizati de greturi si varséturi, amenoree Gu durata. de 9
luni, abdomen bombat, dezvoltarea glandelor mamare si lactafie, ca intr-o sercina normala. Este
de fapt o stare de psihonevroza care demonstreazA influenja putemic& a tulburarilor psihice asu-
pra funeilor endocrine. Aparede cbie! la fem care cores mult s& aib& copil (dar nu-l pot
avea), sau prezinti o team extrema de o sarcin& nedoritd,

b) Sciderea secrejiei de GnRH este mult mai frecvent& ca hipersecretia, ducdnd la
hipogonadisme centrale,

 

 

     
 

 

   
 

 

Amenorea psihogen’ apare in condifiile unui stres puternic, in lagare de concentrare,
razboaie, intemnifiri. Poate fi declansata si de alte traume psihice, ca un avort, depresie, pierderea
lunor persoane epropiate, schimbari importante in modul de viata etc,

Setiderea in greutate, in special la femei tinere care {in o cura de slabire exageratd, poate
determina 0 amenoree functionald.

Forma cea mai grava de amenoree functionala apate in caz de anorexie mintala. Aceasti
stare psihopatologic& se dezvolt& cel mai frecvent (95%) la fete si la femei tinere, incepe obisnuit
in perioada pubertara sau in adolescenta. Pacientele aparjin frecvent unor straturi sociale medii
sau superioare, provenind din familii cu orientéri maximaliste, Boala se caracterizeaza printr-o
slibire din greutate importenta, adesea: extrem’, cu perturbarea imaginii corporale proprii, cu
refuzul voluntar al alimentafiei, ,motivati” de o fricd neintemeiata de a deveni obezi.

Pot fi prezente manifestari clinice care ar pleda pentru o hipotiroidie, dar rezultatele de
leborator infirma aceasté stare (TSH-ul este normal, Ty-ul sckzut, ¢Taul erescut, cea ce pledeazi
pentru un ,cuthyroid-sick syndrome”). Cortisolemia este crescuti, ACTH-ul totusi nu este sc&zut,

—Nivelul de CRH in_Ler este ridieat, capabil de a deprima pulsafiile de LH si de a intensifica
_inhibatea dopaminergic’ si opioidé a GnRH-ului. _..

Mai nou se accentueaza rolul Jeptinei in determinarea amenoreei, fiind cunoscut ¢& in
condifiile normale ea stimuleaza secrefia de GnRH si implicit de gonadotropine. Lipsa leptinei,
determinata de absenfa fesutului adipos, poate fi incriminata in producerea acestui hipogonadism
hipotalamic. Este binecunosout insa si reversul problemei, flind frecvente tulburatrile de ciclu

menstrual pnd la amenoree si le persoanele suferind de obezitate — la avestea excesul de leptind
at produce amenoreea.Scopul tratamentelor utilizate in anorexia mintala este reechilibrarea functillor-psthice si
xedobindirea greutiii normale, dupa care ciclurile menstruale reapar spontan,

Se poate presupune c& mecanismele patogenetice constatate in anorexie mintala sunt
imilare cu cele intdnite in bulimie cu tulburdri de ciclu menstrual.

Bolile génerale grave, cum sunt malformatiile gi alte boli cardiovasculare severe,
rile renale, hepatice, pulmonare sau malabsorbtiile grave, pot provoca de asemeneda
ducénd la insuficienta functionala a secrefiei de gonadotropine.

 {Sindroamele hipotalamo-adenohipotizare congenitale, cu sau fara determinare geneti-
£8, pot duce de asemenea la hiposecrejie de GnRH. O parte important& a acestora se caracteri-
zeazi — pe lang’ hipogonadism central — si printr-o obezitate central si o.staturd micd. Acestea
sunt urmatoarele:
Distrofia adiposo-genitala (sindromul Babinsky-Froblich) apare mai frecvent la baieti.
Clinic se caracterizeaz& printr-o,obezitate ,,in pantaloni”, hipogonadism (testicule de dimensiuni
mici, de multeori criptorhidie, organe genitale externe hipotrofice cu micropenie, serot nefaldurat,
‘nepigmentat), hipostaturism. Sindromul este cauzat de o leziune hipotalamicaGrganieg (tumora, ”
intopai granulom, sau traumatism),
2

Sindromul pseudo-Fréhlich este provocat de tulburaeKGmerionans hipotalamice. Clinic
seaméni cu sindromul precedent.

itamentul ambelor sindroame se face prin regi (alimentar si activitate fizic8), vizand
Pierdere din greutate, Totodatd, pentru tratamentul hipogonadismului, se administreaz& preparate
continand coriogonadotroping umand (hCG cu efect LH), ca Pregny!®*Primogonyl®y'Profasi®,
intramuscular 500-1000UI (in functie de varst8) la 2-3 zile, 10-14 injectii pe 0 curd. In caz de
“nevole, cura poate fi repetatd. Repetarea poate fi efectuatd si dup o pregitire prealabil& a organe-
lor receptoare cu doze mici de androgeni. in caz de criptorhidie, tratamentul poate fi inceput cu
preparate de{GnRH (Kryptocur®) sau cu analogi-agonisti: In sindromul Babinsky-Frohlich trebuie
trata — decd este posibila — si leziunea organica hipotalamick declansatoare,

Sindromul Laurence-Moon-Bardet-Biedl, Este determinat, genetic (avind probabil un
caracter autosomal recesiv), apare mai ales la baieli. Pe lings manifestirile clinice comune cu
sindromul adiposo-genital, mai prezint® retinit’ pigmentard, atrofia nervului optic, retard mintal,
‘polidactilie sau sindactilie, paraparezA spastic’, caracter familial. Se poate asocia cu diabet insi-

“pid. Prognosticul este nefavorabil, 11 putem pierde pe bolnav la o varst& tantiri. Astizi se disting
“doui entitati: sindromul Laurence-Moon caracterizat prin paraparezd spastica si Bardet-Biedl cu
obecitate si polidactilie. :

‘Tratamentul seaman& cu cel amintit la sindromul pseudo-Frohlich.

 Sindromul Prader-Willi-Labhart este de asemenea o boald determinat& genetic, cu lezi-
unea principalé la nivelul centrului safietdii din hipotalamus. S-a demonstrat existenfa unei dele-
fii la cromosomul 15 (15q11-13, care intt-o proporfie de cca 70% este de origine.paterna, iar la
restul materna),

Apare in aceeasi masurd la ambele sexe. Se caracterizeaz’ prin bulimie, abezitate:mon-
Struoasi, diabet zaharat, gura deschis8, triunghiular’, membre scurte, retard mintal, pe Vangi
caracterele comune cu sindromul adiposo-genital.

Se trateaz& prin misuri igieno-dietetice, psihoterapie, si in caz de nevoie se aplicé si un
tratament medicaments.

Sindromul Morgagni-Stewart-Morell se caracterizeaz’ printr-o_hiperostozd frontald interna
(poate fi ingrosata intreaga calota craniand). Clinic se constata o obezitate central, obisnuit de dimenstunt
considerabile, prediabet sau diabet zaharat, hirsutism, hipertensiune arterial, rulburari de ciclu menstrual.

 

 
 

 

 

 

 

  

  

     

 

 

 

19Se pot asocia tulhurari psthice, ca agresivitate, hipacondrie. |S je lStaa bolnavului este normals. Existenta

acestei entitafi clinice este contestati de mulfi autori.

Spre deosebire de sindroamele precedente ite hipogonadisme se caracterizcak prin aturd nal
'a, prezentind eurucoidism.

J? Sindromul Kallmann-de Morsier (sindrom olfacto-genital)
Este indiis dé mutatiile genei KAZ, localizata pe cromosomul Xp22.3, fiind deci 0 boala
Xclincat&. Se transmite in me tea cazurilor dominant, dar are si o forma recesiva. Gena KAL.

este responsabilé fn petioada fetala pentru dezvoltarea neuronilor care secreté GnRH si pentru
migrarea acestora din bulbul olfactiv in hipotalamusul anterior.

Apare predominant la sexul masculin, dar exist& si la fem Barbalre caracterizeaz

prin hipogonadism si infantilisit aeital (micropenie, testicule mici, frecvent criptorhidie),

zierea sau Tipsa totala a pubertifii, cgractere sexuale secundare rudimentare (muscul:

& sau absent, riduri fine pe fafa), eunucold fnalta
(pe seama membrelor inferioare, datorita faptulut of in [ipsa hormonilor sexualt cartilajele de
crestere nu se osific8), anosmie. Mai pot fi prezente guré de lup, buzi de epure Chelle Tepure (cheilo-palato-
schisis), surditaté congenitald, metacarp IV prescurtat, malformatiirenale sicardiace.
a feme)~ pe Langa aspectele comune descrisé la barbat — se constaté de obicei amenoree

Nivelul gonadotropinelor este sctizut, rispunde ItGnREBWar la clomifen nu,

Ca tratament la copii se administreaz8 preparate coninéndcotiogéni nk
(vezi la trafamentul sindromului adiposo-genital). Tratamentul fiziologic ar fi edministrareapul
«satilad&GnRHc’

+ Bipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat (sindromul lipsei izolate de GnRH,
care nu se tnsoteste de atiosmiey, Reprezini® un sindroin éterogen, majortatea (90%) apirénd la
biiefi. Se caracterizeaz4 piifi habitus enucoid, cu testicule tn general mici, cu pilozitate sexuala
Tard, ginecomastie, iil i esoxeranl ay ele eter Tretementl pulsatil.cu.GnRH.poate *

~initia,siccompleta: dezvoltarea:la,o,pubertate,normall, ceea ce pledeaz’ pen

GnRH endogen este doar parfiala.
-f 2) Patologia controlului hitpotalamic al secrefiei de' i
Este indus de dezechilibre intre PIF (care scade secrefia de PRL) si PRF (care creste).
Blocarea secrefiei de PIF si/sau predominanta PRF duce la hiperprolactinemie. Hiperprolactine-
mia, la randul su, inhiba secretia de GnRH rezultind hipogonadism central, manifestat obisnuit
la femei printr-un, Intr-o prima faza este inhibat& doar secrefia
de LH, ducdnd la cicluri a i st hiverestrogenism relay
-| 3) Patologia: GHRH'i, GHRIE../

Acest dezechilibru rezultd in scdderea secretiei de GH hipofizar si astfe! provoacll nanism
ihosocial (numit si nanism prin lipsa afectiunii materne). Apare la copii abandonati, crescufi'in
‘Freiate 9 este determinat de 0 etiologic compiex®: pe lang’ reducerea psihogend a secretiei de
GHRH,, contribuie Ja nanism si lipsa conditiilor umane corspunzitoare (conditii psihosociale,
aport protidic, vitaminic etc. insuficient). Lipsa de GHRH_ poate fi factorul etiologic i intr-o
parte considerabil& a nanismului ,hipofizar” idiopatic, indus cel pufin in jumatatea cazurilor de

un traumatism obstetrical. Mai nou, au fost descrise cazuri de gangliocitoame hipatalamice secre-
tamed de GHRH, ducénd Is acramegaliz,

4) Patologia secretiei de CRH |

Excesul de CRH provoacd 0 variantd a sindromului Cushing, boala ljenco-Cushing, care
este determinata de 0 perturbare functional sau organic a hipotalamusului, Lipsa de CRH va

 
 

 

 

 

hi

   

  

 

 

 

 

 

     

 
 

 

   

20rezulta 0 insuficienja corticosuprarenald de tip terfiar. Tulburirile secrejiei de CRH se intalnese
destul de rar.

5) Patologia secretiei de TRH
Este o entitate de asemenea rar, sciderea acesteia ducdind la 0 hipotiroidie terfiard. in a-
ceasta situatie glicosilarea TSH-lui este insuficient’, rezultind reducerea valorii sale functionale.

Sistemul hipotalamo-neurohipofizar

   

‘QResrahipofizs «= dezvoltl din partea diencefalica a prosencefalului si isi plstreaz propri-

etitile neuronele ale acesteia. Cuprinde infundibulyl hipofizar si eminenta median’, Neurohipo-
fiza este de fapt organul efector al celor doi nuclei ma

oi magnocelulari, al nucleulul supraoptic (SO) si
paraventricular (PV). Neurohormonii sintetizafi-in acesti nuclei magnocelulari hipotalamici

(vasopresina si oxitocina) ajung in neurohipofiza prin tractul supraoptico-, resp. paraventriculo-
hipofizar. Sub aspect histologic neurohipofiza consta din termina{ii axonice amielinice, inconju-
Tate de o refea capilara bogati,

Capilarele sunt fenestrate si formeazA un sistem sinusoidal. Pe ba-
za acestor considerente sistemui hipotalamo-neurohipofizar trebuie discutat in capitolul Ripotala-
musului,

 

 

Fiziologia

In nucleii magnocelulari se secret dou’ nonapeptide: arginin-vasopresina si oxitocina.
SO> PV Arginin-vasopresina (AVP) in cantit exerciti numai efect antidiuretic, de aceea
se numeste si hormon antidiuretic (ADH). in cantitaji mai mari are efeot, .vasocontrictor puternic,
participnd in asigurarea tonusului_vascular.periferic (rezistent& periferica). ~
PU Oxitocina se deosebeste de arginin-vasopresina doar in 2 aminoacizi, dar efectele sale
sunt cu totul diferite: contract celulele mioepiteliale ale glandelor. mamare si musculatura.neteda
“utering, dar are rol important $i in funcfiile sexuale ale barbatului,
Vesopresina este secretat8 in ambit nuclei magnoctlulari, iar oxitocina numai in nucleu!
PV; dupi alte pateri ambii hormoni sunt secretafi de ambii nuclei, dar oxitocina in primul rand in
niucleii PV. Un anumit tip de neuron poate secreta inst numai una dintre aceste dou’ peptide.
Nonapeptidele se fixeaz& de proteine vectoare, numitefneurofizine| vasopresina de NSN (nicoti-
ne-stimulated neurophysin), iar oxitocina de ESN (oestrogen-stimulated neurophysin). Comple-
xele de hormoni-neurofizine sunt transportate de-a lungul axonilor in neurohipofizs, unde se

depoziteazs, De aici se elibereaz& cei doi hormoni prin exocitoz4, ajungénd in torentul sanguin
sub formé libera, nelegafi de neurofizine

in nucleii PY, pi 4 neurs jagnocelulari, se gasesc si neuron! parvocelulari, care
sintetizeaz’ eoporhe aha)

 

 

 

 

 

D si . Axonii acestor neuroni parvocelulari formeazi un
contact neuro-hemal cu sistemul part hipofizar, cei doi hormoni ajungénd aici pentru a controla
secrejia de ACTH (AVP-ul, in sinergism cu CRH, determina stimularea secretiei de ACTH in
condifii de stres). Acest mecanism joac& un rol important tn reactfile de stres cronice, permigdnd
ca un stres acut suprapus s& ereasc& suplimentar secrejia de ACTH si cortisol. Aceasta posibilitate
se datoreazA faptului, c& CRH: cu AVP, este mai putin sensibil fata de actiunea feed-

ack negativa a glucocorticoizilor, decat secrefia CRH-ului in sine. /

ANG —* NSN poets -slimd_/Srginin-vasopresina (AVP).”

Reglarea secrotiei de AVP

Stimiulif cei mai importanti ai secretiei de AVP constituie cresterea osmolalitatii plasmet
sanguine si sciderea volumului plasmatic. - ~~
~ Rolul determinant il are cresterea osmotalitiii plasmel. Cresterea usoard cu 1% induce
deja o intensificare semnificativa a secrefiei de AVP, iat cu 2% declangeaza réspunsul maxim de
ADH, Receptionarea cresterii osmolalitatii se realizeazi in primul rind prin osmoreceptori
hipotalamici.

ScAderea volumiului plasmatic este mai putin eficientA si trebuie s& atinga cel pufin 8
10%, Sc&iderea volumului este recepfionat& datorita reducerii presiunii intraatriale, iar impulsurile

provin din segmentele cu presiune joas& ale sistemului cardiocirculator (atriile, partea centrala a
venelor mari). .

 

  

Secrefia de AVP mai este stimulati de acetilcolina, angiotensina IT si de_grefuri (varst-
turile nu au astfel de efect), Cresterea temperaturit mediului ambient (edldura) are de asemenea
un efect stimulator. 7

Sectefia de AVP este inhibatl in mod obisnuit de modificdrile in sens invers ale factori-
lor de mai sus. Astfel, itapii plasmatice, cres volt i sanguin sau q ten-

siunii arterigle declangeazi reducerea secrejier de AVP. Aceasti din urm& acfioneaz’ prin
stimularea baroreceptorilor din segmentele cu presiune crescuté ale sistemului cardiocireulator

(sinusul carotidian, arcul aortic). Mai exercitt efect inhibitor: noradrenalina, Bendorfina, atrio-_
eptina si mediul ambiant rece.

Reglarea secretiei de AVP se realizeaz’ intr-o
sete, care se localizeaz& tot in hipotalamus.
- Acfiunile AVP-ului

Actiunea cea mai importanté este sedderea elimindrii apet_libere la nivelul tubilor distali
si colectori renali, reducdnd astfel diureza. Esenta actiunii const& in permeabilizarea peretilor a-
cestor canale fayai de apd, rezultand concentrarea urinii primare,

  

 

 

 

ine strnsa cu reglarea centrului de

   

 

 

endosom SES sguaporina-t
ne

HP) aquaporina-2 G
a \

= Receptor V

| Le
hgh
suprafata PRA G a
luninala Are Forfa
Ce, bazolateralis
Receptor V, "2 Co ReveptorV,
celula canalului colector

interstitiu

 

    

lumenul canalulut

Fig. 8. Actiunea AVP-ului (ADH) asupra canalelor colectoare renale

22usw daly dr oak —> cut .
en —o ei

Celula tubulard, aflata in stare inactiva, confine in endosomi
apt de tinCaguaporings?, Sub actiunea AVP-ului sunt activati
membranei bazolaterale a celulelor tubulare si colectoare) si moleculele de aquaporini-2 ajung
din endosomi la suprafija lum estor celule (prin intermediul ilatciclazeiAMPc—
PsA), Astfel, din lumenul tubilor distali si al canalelor colectoare (adicé din uring primars) a5]
Patrunde in celule, iar de acolo ~ prin intermedi! moleculelor de@quaporina-T)— in interstifiu,
Dupa sisterea actiunii AVP-ului, moleculele de aquaporin’-2 reintra in endosomi (circulare mem- |
branart). Receptorii V, inhiba activitatea receptorilor Va, prevenind o_antidiurezs exageratd (vezi y
fig.8).

in cantit&ti mai mari AVP-ul induce efect vasocos tor, ceea ce rezultA in cresterea

tensiunii arteriale, Acest efect este mediat prin receptorii Vi ; iesageri secunzi JP;, DAG. Ca”)
51 este consecinfa contractiei musculaturii netede vascularé, Acest efect al AVPSului Tavorizeaz&
mentinerea tensiunii arteriale in caz de hipovolemie, dar in caz de insuficient& cardiact creste
rezisten{a periferica, Prin efect coronaro-constrictor AVP-ul poate provoca angin§ pectoral. La

nivelul endoteliului vascular elibereazi NO, care contrabalanseaz8 efectul vasoconstrictor al ”

AVP-ului.
Prin intermediul receptorilok Vi AVP-ul stimuleaz’ seoretia de ACTH, Unele date experi-
esele de jnvatare si memorie, (esp. ih procesele. compor-

molecule transportoare de
Feceptorii tip 2 (situati la nivelul

   

  

 

  
 

mentale pledeszX pentru rolul su in
tamentale (ar actiona ca neurotransmitator si neuromodulator) .

 

30mmoV/L), densitatea urinard crescutt, Nivelele sanguine de uree, creatinind si
acid uric sunt sc&zute,

Diagnosticul diferential. Trebuie efectuat fat2 de alte-stati de hiponatremie, in primul
and fafi de insuficienta corticosuprarenald. Este important lipsa edemelor gi a semnelor de
deshidratare, care pot fi prezente in alte st&ti hiponatremice,

Tratamentul: Se impune o restricfie de apa (0,6-0,8L/zi), administrare de demeclocicli-
nd si carbonat de litiu (care inhib& actiunea renala a ADH-ului, provocénd deci un DI neftogen),
dar acestea pot produce leziuni renale,

Se pot administra solufii saline hipertonice. (3%) asociate cu diuretice de ansa (furose-
‘mid), dar exist& pericol de convulsii si coma; in formele cronice hiponatremia trebuie normaliza-
46 lent (cu maximum 0,Smmol/L/h sau 10mmol/L/24 h) si infuzia trebuie oprita atunci, cénd na-
tremia a atins 120mmoV/L. Dack nu se respects acest deziderat, se poate ajunge la un sindrom de

  

21demielinizare osmoticd, care prin mielinolizd pontind poate declansa o tetraparez& spasticd, 0
paralizie pseiudobulbard, dischinezii, respectiv pot apirea leziuni cerebrale difuze,

© alt& posibilitate de tratament, sigura si eficienté in cazuri acute, constituie diureticele
cosmotice (de exemplu carbamic pe cale bucala, perfuzii cu manitol), care elimin& numai apa,

Se poate administra si fenitoina, care reduce secretia de vasopresin8.

Tratamentul fiziopatologic al vitorului apropiat reprezinta utilizarea antagonistilor speci-
ici ai receptorilor AVP2. Asifel de preparate ca OPC-3126, VP4-985, conivaptan, tolvaptan se
afld in curs de investigetii clinice. Este necesar si tratim si boala de baz

Prognosticul: depinde de boala de baz, care de obicel este gravd, de aceea si prognosti-
cul este sumbru, Hiponatremia-acuta severd constituie o stare de urgen{a maxim’, deoarece in ju
matatea cazurilor se dezvolt& un edem cerebral si exit letal. cH

ADENOHIPOFIZA ae, Pee

Breviar anatomic Sars wa qewodits

Adenohipofiza are otigine endodermala, se Gevvolttdin punga fui Rathkes
de-a lungul canalului craniofaringian pot persista celule din care se pot dezvolta mai tarziu
hipofize faringiene, parahipofize si craniofaringioame.

Anatomie. Hipofiza se situeaza in sea turceased care are trei_pereii ososi: peretele
anterior, peretele inferior (fundul sau plangeul selar, care limiteaz& seaua spre sinusul sfenoidal),
peretele posterior (dorsum sellae si lama patrulater’) si trei pereti membranosi (doi laterali, care
despart cavitatea selard de sinusurile cavernoase, iar sus diaftagmul_selar). Tulpina hipofizard
patrunde in sea prin diaftagmul selar, tn jurul tulpinei se aflé circulus arteriosus (hexagonul)
Willsi. in sinusurile cavernoase, situate lateral de seaua turceascd, se gisesc arterele carotide
interne, nervii oculomotori (III, IV, V1), precum si ramura oftalmic& a trigemenului (V), inainte,
ta baza hipotalamusului se localizeaza corpii mamilari, chiasma optica si tractul optic. Greutatea
niormala a hipofizei este de 0,6g (Ia femei poate atinge Ig), are o mftime a unei boabe de fasole.

~_ Adenohipofize are itel pari: pars tuberalis (care inconjoara tulpina), pars distalis (repre-
int’ cea mai mate parte) pars intermedia (lng neurohipofiza, la om este rudimentars).

Pe baza coloratiei clasice deosebim celule acidofile, care secreta(PRY) s(GH,belule bas:

_file, cate produc QCTHLCESH $i, precum si cele sc Teprezinta circa
50% a celulelor si practic hi secreté hormoni, numai daca sunt transPorimate Sdenomatos.

Dup& clasificarea inunocitochimicd (imunohistachimicd) deosebim 6 tipuri de celule.

~celulele secretante de GH (cca. 50% a celulelor adenohipofizare)

~celulele secretante de-PRE (15-20%)

= celulele seeretante de POMC (proopiomelanocortina care se scindeazd inACTHD ISH, >
 ope is
. cllele seeretante de TSH (5-10%)

~celulele gonadotrope, seeretante de FSH si LH (10%)

~celulele foliculostelate (celule , nul”), care in COndifii normale nu secreti hormoni.

  

 

   

Embriologi

 

 

  

 

 

» Hormonii adenohipofi

 

Pe baza celularitafii pot fi clasificate in dou& grupe: cele cu acyiune tisulard directs: STH
(GH), PRL, B-MSH, cere au control dublu hipotalamic (prin RH si TH) precum si hofmonli glan-dulotropi (icopinele hipofizare), care stimuleaza secrefia glandelor endocrine periferice: TSH,

"ACTH, FSH, LH, si care au doar control stimulator hipotalai

se prin cresterea nivelului hormonilor periferici in singe.
Sub aspect structural pot fi peptide sau glicopeptide (FSH, LH, TSH),

 
 

mic (RH), cel inhibitor exere!
elec

e g=@-

TSH LH FsH neg Suen

 

~ Subunitate & comund

 

le B de structurd specifica
Fig. 9. Reprezentarea schematic a hormonilor adenohipofizari cu strueturi glicopeptidica

Glicopeptidele au subunitatea c comund, iar subunitafile B determind specificitatea lor.

1) STH, GH (hormonul de erestere), Este o polipeptida format din 191 aminoacizi; are
control dlsblu hipotalamic (vezi tn capitolul precedent) si un bioritm circadian care atinge apo-
geul de doua ori pe zi: amiaz& intre orele 13-14, si noaptea intre orele 0-2. Efectul sit principal
este intensificarea cresterii in lungime, efect realizat prin stimularea diferenfierii precondrocitelor
in.condrocitey prin intensificarea proliferarii condrocitelor si prin favorizarea osteogenezel. ~

Efectele STH asupra mefabollsmul intermediar ——

~ exercitd efect anabolizant asupra metabolismululgerotidicsfavorizand pitrunderea ami
noacizilor in celule, sinteza proteic’, sinteza de ADN si ARN, precum si.proliferarea celulelor
Bilanful ezotat devine pozitiv.~}- ~ es
5

‘= asupra metabolismuluiffipidic’\/avorizeazd lipoliza, crescAnd astfel nivelul acizilor grasi
liberi si al glicerolului, Cresterea nivelulut acizilor gragi etice la insulinonezistensa-ampredicand”
ppatrunderea glucozei in fesutul muscular gi in cel adipos. Acest efect antiinsulinic contribuie la

aotiunea sa hiperglicemianté. La nivelul ficatului stimuleazi gluconeogeneza, deoarece prin
intensificarea oxidirii acizilor grasi creste continutul.de.acetil-CoA.Totodatt, inbib& glicoliza, |

"prin cresterea acizilor grasi sia acetil-CoA.
~ asuipra metabolismuluy Eiprin mecanismele amintite intensifica

 

 

    

  

 

 

 

 

a
siscade utilizarea glucozei la nivel periferic (prin efectul antiinsulinic amintit la nivelul fesutul

SMinnuleaza si eliberarea ghicozel din ficat. Creste insulinemla, dat $1 secre
de glucagon, Pe bazd celor amintite, GH-ul poate provoca.diaber 2 Saran rin cresterea insulino-

  

  

sazistenfei, efect ce poate fiatribuit in primul.rand actiunii sale lipolitice
—aSupta metabolismului Ylagomiiéral\ creste reabsorbjia de C@"-P™ si Na” Ja nivelul

| tubilor renali, ducéind astfel la hipervolemie si contribuind la hipertensiunea arterial in _acro-
{ ali, ¢  dipetvolemie $1 hips .

lie. ~

‘GH-ul aofioneaza direct, prin regeptorii s&j specifici, dar gi prin intermediul somatomedi
uuglor. Acestea se sintetizeaz’ in primul rand inicat) dar $1 inGineeD in (esuulga ean Te
alte tesuturi, Dintre somatomedinele (A, B, C) importanja cea ma! mare o are fomedina C,

care este GF-I (insulin-like growth factor 1), Actiunile GH-ului asupra sintezei proteice, cresterii’
si proliferfirii celifare sunt mediate prin IGF-I,

Nivelul normal de STH se modificd in funcfie de varsta: la
70ng/mL, Ye copii in jut“ de’ ng/mL, iar la adulfi <5 ng/mL.
}Factorit stimulatori de GH: hipoglicemie, somn, stres, activi

 

 

 

 

cut este intre_30-

 

          

 

fizicd_aminoacizi (argi-

 

 

ning, glicind, acid glutamic), sciderea acizilor grasi liberi, Ex,thormonii tiroidieni ete.
“Secrefia de GHeste inhibatd de: somatostating, hiperglicemie, scaderea hormonilor tiroi-
i, medroxiprogesteron, cresterea acjlor sfasi liberl_medicamente antidopaminergice, gluco-
‘Corticcizi, deprivare emofionala.

mn 20-40 malust
co 4o 29

ad <5Q dows lus pores | 200%00
SP IAG alata
w <6
Preparatele conjingnd GH uman au fost obsinute prin i
tropin®, Norditropin®, Humatrope®, Nutropin® si vor fi discutate
“ acting). Este 6 polipeptida formats din 198 aminoacii, codifieata de 0 gen’

situata pe cromosonil 6. Actioneaza prin stimularea receptorilor prolactinici, cuplati cu tirosin-
kinaza

Funcgile sale fiziologice: favorizexstamaREREza Pecvoltare:
FREEZE (Initierea lactatiei) si SBOE Guentinerea lactatiei), Exerci

 

jnerie geneticd (E. coli): Geno-
in capitolul nanismului hipofi-

 

   

indelor mamare) {Jaefos,,
ins& gi alte efecte, cum

 

           

 
  
  

sunt cele metabolice (asemandtoare in parte cu actiunile hormonuluj somatotrop, inclusiv efectul
iabetogen), imunologics, fiflenfarea echiliOrulut hidtomineral, dar sis comportarsentilul tia-

sem (de.exemplu migrarea pastrilor cAlatoare) et
Ca si GH-ul, PRL are un dublu c

si estrogenii stimuleazi secre
rolactinice, cat si pe cal indy

   

I hipotalamic (vezi capitolul precedent). Totodat’,
ic, atét prin efect direct hipofizar asupra_celulelor
nd ectvitatea neuron or besSea baler! dopamin.
exgici. Exista si un control prin feed-back negativ intern: cresterea nivelului de prolactina i
ficd tumoverul neuronilor dopaminergici menfionafi, cu efect inhi

Hiperprolactinemia inhibé direct secretia neuronilor de GnRH: mai tntdi se reduce elibe-

rarea de LHL cééa ce provoaca hiperestrogenism relativ si cicluti anovulatorii. Hiperprolactinemia
persistenta inhiba gpoi gi secretia de FSI
estrogenism, Crestere Luh

  

 

   
  

 

  

    
  

   

E ests °
Totodata, hhiperprolactinemia de duraté lungd favorizeaz’ dezvoltarea unui_sinc ~
(in circa 30%a acestor cazuri se constata si o hiperprolactinemie),
ipsa secrefiei de prolactin duce la agalactie postpartwy
Valorile normale ale PRL: la femei sub 2Ong/mL, la barbati intre 1-16ng/mL, la copii sub
Sng/mL- In citsul sarcinii Sau al aldptarii prolactina poate ctéste pan’ la 200-300ng/mL..

Seeretia de prolactin’ este intensificata de stimularea
Cortactul sexual, si itated fizic iiiergicd, $i in pri

iplu prometazina), s
jaminergici, cur sunt bro

   

 

     
   
    

 

rand de neuroleptice, antidepresivé, blocante ale re
(cimetidina, ranitidina), estrogeni, metoclopramida, TRH, digoxing etc.
S) Inhibitori ai sectefiei de prolactin’: dopamina si agonisiil doy
iptina, cabergolina, lisuridul, quinagolida, L-dopa $i altele, NAK

TSH (hormonal tireotrop, tirotropina, tirostimutina) iN ethane
Are o structur® glicopeptidica, lantul o find comun eu cel al FSH, LH si hCG, (96 de
aminoacizi), lanful 8 fi confer& specificitatea (110 de aminoacizi). Stimuleaz& sinteza si s
hormonilor tiroidieni. Exercitd si efect trofic asupra glandeitrioide. 7S

Reglarea secretiei de TSH. TRH-ul hipotalamic, precum
tiroidient di

 

      

 

   

     
  

cAderea nivelului hormonilor
inge fi stimuleazd secrefiay in timp ce cresterea nivelulut

exercit& un efe ibitor. Acest efect Se realizeazd in parte la nivelul hipofizei, in parte pri
derea TRH-ului hipotalamic. T3 are un efect inhibitor’mai puternic, dar mai nou se presupune, c&

in realizarea feedback-ului negativ rolul hotidtor il are Ts-ul format din Ty in celulele secretante
de TSH, sub ectiunea deiodazei de tip UL. In afera de TRH, noradrenalina 51 estrogenii stimuleazd
seerefia de TSH, efectul S-AT-e1 nw See ‘inc elucidat-~ ~

t {In schimb DA, cortisolul, testosteronul si somatostatina inhiba secretia de TSH, Nivelul
\ plasmatic al TSH"Iui poate fi determinat la ora actialIa mod acceptabil, utilizind metode

ONT
Olt As.

 

   
  

 
   

 

 

 

 

 

30imunometrice din generajia a doua sau a treia, Cu metoda ELISA (utilizati la noi) valorile
normale ale TSH-ului se situeaza intre: 0,4-4,5, resp. 0,44. UNL (UU mI

    
 
 

 
 

Hipotelamus
Dopamini TRH NA

     
 
    
   

Somatostatin

 

 

Cortisol_ Somatomedina ?

 

Hipofiza
Estrogen >| TSH STH

   

 

: 7 —. : efeet inhibitor
= I ——> :efect stimulator
Testosteron [Ts | Ts*
‘ Glanda tiroida

 

 

 

*: Ty stimuleaza secretia de STH, intensificdnd transcriptia acestuia

Fig. 10. Reglarea secretiei de TSH

   

Jul de TSH
~seade in! hipertiroidie si in adenoamele hipofizare care distrug celulele secretante de
TSH (de ex. in adenoame cromofobe); ~

‘este: in hipotiroi
foarte rare), in sinc

 

 

 

  
       

  

doze de 200-400yg gi se masoara din nou TSH-ul la 20-30-45 de minute (in caz de suspiciune a
tinor tuburdsRineyoale hipetelamo-ipofizare se determina Ta intervale de 30-60", timp de 2-3

ore). In condifii normale TSH-ul creste la velori maxime de 5-15UUmL. Réspunsul este exage-
rat in hipotiroidie primaré $i terfiard (in ultimul caz apare ins& eu intdrziere) si seazut in hiperti-
roidie (nivelul ridicat al hormonilor tiroidieni tine sub inhibitie secrejia de TSH), precum si fn
adenoamele hipofizare insojite de distrugerea celulelor secretante de TSH.

fn bolile generale grave se poate dezvolta un ,euthyreoid sick

bol mdrome", caracterizat
prin scdderea de Ts si cresterea de rT, in timp ce Ty se allé obignu Sma Te Teta fervor normalé

 

 

 
    

 

 

contfar acestor modificari, TSH-ul riméne de obicei normal, Ritmul circadian al TSH-ului, efec-
tele sc&detii. temperaturii ambiante si influenta stresului se realizeaz prin dctivitatea reglatoare @
TRH.

4) ACTH (hormonul adrenocorticotrop) este 0 polipeptida formata din 39 aminoacizi,
dar deja primii 24 aminoaeizi ae-activitare hormonal& deplind (tetracosactid: Cortrasyn', Syn-
acther?), iat polipeptida formata din primi 18 aminoacizi este inc& activi. Se formeaz& din pro-
opiomelanocorting, din care se scindeaza alaturi de B-lipotropin’ si o peptida N-terminal,

Stimuleazdi steroidogeneza corticosuprarenald: formarea de cortisol si de androgeni, si nu-
| mai primul pas i Sige SBA Se ACOREREE prt ‘Bclivarea adenilatcjelazel, 0 tur-

+ ngyegulul,PlP2 si a gintezei de ARN, Stimuleazt probabil si actinitatea melanogitelor acest efect

ar explica hiperpigmentarea din bola Addison, din sindromul Cushing ACTH-dependent si din
siridromul Nelson.
——e |fh [we
teffleat de CRH si de AVP (vezi AVP-ul in

subcapitolul precedent). Cresterea contisolemiei, circulante duce prin efect feed-back negatiy la
are sintetizeazd combinat CRH

inhibarea secretiei de ACTH si CRH, Sensibilitatea neuronilor c:
FAVP este inst mai redust fafa de acest feed-back, permitind astfl ca suprapunerea unui Stres
secretia de ACTH, chiar daca acesta are deja un

 

‘acut peste ut Sires cronic s& creased suplimentar
nivel ridicat,

Nivelul sanguin normal: 9-52pg/mL, diminesta
Cushing ACTH-
corticosuprar

 

g/mL, di ra 8. Valorile sunt erescute in sindro-
dent, in boala Addison, in sindromul Nelson si sedzute in insuftciend
ld Secwvidard si rerflara

Bioritmul normal caracteristic (deja mentionat) dispare in sindromul Cushing, in depresii,
ddupi stres, sau sub actiunea glucocorticoizilor.

     

 

>, Probele de stimulate si de supresie sunt tratate in capitolul corticosuprarenalelor. .
> 8)|FSH si/LH (hormonif gonadotropi, gonadotropincle)
Suit we glicopeptide (ca TSH si hCG) cu subunitatea a. comund si subunitajile B diferite, ee
fot AWAMESH (hormonul foliculostimulant) favorizeazs maturarea foliculilor gi a ovocitelor, sti

        

muleaz’ secretia devas i prima fart, foliculard a ciclulul menstrual) si paticips ih ovul

J tie impreung cu LI barbati stimuleaz& spermatogeneza pani la faza de spermatid’, dar pentru
fp otisemaround.cuLtLa bar Seer nerober See Banke taza de spermatids, dat p
a fh ¢ formarea spermatozoizilor maturi sunt necesarl

iH

si androgenii, a caror secrefie este stimulata de
M04 LH (ICSH).

Valorile normale ale FSH:C.Sc1 Smiling. tn fara foliculari si buteals, precum si la bat
ati peau auultoe se cick pana 1<60-80mUUmES

Efect de tip FSH poate fi objinut prin NMG (human Menopausal Gonadotropin), izolat
din urina femeilor menopauzale, Astfel de preparate sunt: wrofaliimaping, care are efect pur FSH
(Urofollitropin*®, Metrodin®), iar mnenotropi {Menotropin", Pergonal*, Humegon®) exerciti
predominant aofiune de tip FSH, darare srefecte de tip LH.

Preparatt gant contine FSH recombinant put, obtinut prin inginerie genetics, find
lun preparat mai avantajos (este utilizat pentru inducerea ovulatii, se afirmd cd nu provoac& sin-

  
 

 

  

izant) are ca efect principal declansarea ovulafiei, realizati impreu- af

a ovulului, foliculul natu, 3 Gaels corp, galben. LH-ul *

Stimuleazs secretia corpului galben in cea de-a Sous fara (luteal) a ciclului menstrual, crescdnd
in primul rand secretia dexprogesteron; dar $i cea derestrogenize

La barbati LH-ul cor la ICSH (hormon stimulator al celulelor intersttiale), si in-

tensificd secretia detrestostarop in celulele Leydig,

Valorite normale ale LHGS-25mUV/mU%n faza folicular’ si luteald, precum gi la barbatis

eaksul ovulator creste pind C60-100mUI/mI? Efest de tip tT poate fi obtinut prin hCG

(human Chorio“Gonadotropin), izolat din urita femeilor gravide, Astfel de preparate sunt: es

nyl "Primogomy, Choriogonin’, Profasi®. Nu demult s-a obinut LH-ul recombinant (chLH),
“prin Thgierie genetica.

Testele de stimulare ale gonadotropinelor: testul la GnRH gi testul la clomifen. Probele

supresive se efectueaza cu hormonii sexuali si cu analogii de GnRH.

Utiliziri terapeutice: gonadotropinele se folosesc cel mai freevent pentru inducerea
ovulapiel, pentru tehnici de fertilizare in vitro, iar la barbati pentru stimularea spermatogen
deci pentru tratamentul inferilitfi fa amibele sexe. Pot fi utilizate in hipogonadismele hipogona-
dotrope (la ambele sexe) si in tratamentul eriptorhidiei. : ~ 2

   

=

   

 

 

  

    

32Reglarea seerejiei de gonadotropine

  

  

Secretia gonadotropinelor este controlat de GnRH hipotalamic. La barbati secretia aces-

tuia are un caracter permanent, in timp ce la femei un earacter cfclic, care asigura enstru
al. Reglarea secrefiei de gonadotropine este un proces complex, i se realizéazA pe 3 nivele: ipo
talamic, hipofizar sovarian, dintre care primele dou’ sunt foarte apropiate, ° —

Ce nivelal hipotalamusului, 1a neuronii parvocelulari secretanti de GnRH ajung o serie de
ti aferente noradrenergiée, Copaminergice, serotoninergice si peptidergice, dintre care cele gor-

adrenergice au rol stimulator, cele dopaminergice efect inhibitor, iar celot serotoninergice nu s-a
stebilit inc& un rol cert, Mecanismele opioide au un efect inhibitor, actiondnd presinaptic.

‘o! Ls Gam Nel

    

     

  
  
   

 

 

 

Fst
‘i
th
(otiimt
5° Bstradiol “0 ec
200 i200
j PRL
earadiol 10° ropes 100 Prope
a rogesteron (ren)

   

 

4 8 ie 20 29 252i
Mfg; Faz foletect "pare tuele

SS (proliteraivay —— ecetanay
Fig. 11. Secrefia de gonadotropine si de hormoni sexuali in cursul ciclului menstrual

La nivel hipofizar secrefia gonadotropinelor este influenfati nu numai de Gnl
mic, ci si de hormonit_ sexuali

 

i a GnRH hipotala-
Astfel, estrogenii secretafi sub influenta FSH-ului, la mijlocul

 

    

     

Ciclului ajung 1a un nivel care inhiba secrefia acestuia gi stimuleazd cea de LH. Progesteronul,
secretat postovulator de corpul galben, la un moment dat va inhiba secretia de LH. Testosterorul,

glucocorticoizii si PRL inhib& secretia gonadotropinelor, probabil predominant la nivelul hipota-
lamusului -

Ovarele, respectiy testiculele secret inhibine si activine, hormoni capabili si influenteze
‘in sensul denumirilor lor reglatea centrala (hipotalamica si/sau hipofizara) a gonadotropinelor.
Detalile reglatii, inclusiv reglarea ciclului menstrual sunt redate in capitolul gonadelor.

PATOLOGIA ADENOHIPOFIZEL

In acest capitol se trec in revist& tumorile hipofizare cu entitafi patologice hiper- si hipo-
funcfionale, iar apoi diferitele forme ale insuficientei hipofizare,Sindromul tumoral hipofizar

Marea majoritate a tumorilor hipofizare sunt adenoame benigne, fiind foarte rar intalnite
adenoame invazive, carcinoame, sarcoame sau metastaze tumorale.

Etiopatogenia adenoamelor hipofizare. Nu este complet elucidata, etiologia lor fiind
explicatd prin trel ipoteze:

1. Dupa multi autori, adenoamele hipofizare sunt determinate de un proces primar hipoft-
zar, s-at forma de novo din celulele adenohipofizare.

2. Dupa alte pareri, ele sunt induse de factor hipotalamici, suprahipoftzar.

3. Opinia celor mai multi sustine o origine mixté a tumorilor, de natur& hipotalamo-ade-
nohipofizard: Totodats, in tumorigeneza se sublinieazA rolul fesuturilor persistente din perioada
embrionard (de exemplu craniofaringiomul se dezvolté din punga lui Rathke).

in patogeneza adenoamelor hipofizare se accentueaz& importanta a trei factori:

1. Lipsa feed-back-ului negativ:

~ adenoamele secretante de PRL si de GH sunt cel mai frecvent tntdlnite, aceste tumori
plecand din celulele care nu au control feed-back negativ specific periferic, secretia lor fiind

hibatd numai de TH hipotalamici (de PIF, respectiv de somatostatina);

~ in hipotiroidiile primare de lunga durati, netratate (forme congenitele, sau epirute dup

tiroidectomii), se poate constata hiperplazia celulelor secretante de TSH, ducind uneori la forma-
rea unui adenom;

 

 

~ dup& castrare, in adenohipofizi crese numarul si dimensiunile celulelor secretante de
gonadotropine, dezvoltindu-se “celule de eastratie

~ dupa suprarenalectomie bilateralé se poate dezvolta sindromul Nelson, caracterizat prin
hiperplazia si hipersecretia celulelor secretante de ACTH si MSH (sindromul se caracterizeaza
Prin insuficientd corticosuprarenalé, insofité de hiperpigmentatie, mai ales la nivelul cicatricelor
postoperatorii)

2. Intensificarea feed-back-ului pozitiv. Estrogen stimuleaz& secretia de PRL in mod di«
rect, intensificdnd totodata si proliferarea celulelor prolactinice — aceste actiuni pot contribui la
frecventa mare a prolactinoamelor. In mod similar, cortisolul stimuleazA partial si secrefia de GH.

3. Factor! interni (intrinseci). Pentru importanja acestora pledeazd urmatoarele dat:

~ se schimba structura celularg, sensibilitatea receptorilor (de exemplu: dopamina nu inhi-
ba secrefia normal& de GH, dar o reduce tn acromegalie);
= prolactinoamele la inceput rispund de obicei bine la agonist
timpul poate scidea eficacitatea acestora,
gici;

 

 

 

dopaminergici, dar cu
datoriti reducerii num&rului de receptori dopaminer-

~ poate s& creasca sensibilitatea receptorilor la TRH si la LHRH; de ex. secrejia de TSH
se poate creste exagerat chiar dupa cantitii normale de TRH; se poate schimba gi sensibilitatea
receptorilor de gonadotropine, ACTH si PRL fata de TRH;
~ importanja factorilor intrinseci este accentuat& si de cercetérile mai noi. Majoritatea
adenoamelor au origine monoclonal (edenoamele se formeaza dintt-o singura celula care a sufe-
rit mutafi), originea policlonala constatandu-se mai ales la adenoamele mixte, multihormonale,
si in caz de hiperplazii. fn formarea tumorilor hipofizare se considera important
nor gene supresoare tumorale (de exemplu a genei p53), rolul unor oncogene (de ex. a oncogenei
gsp in formarea somatotropinoamelor), precum si activitatea exagerat& a unor factori de crestere.
Tumorigeneza se desfasoard in doi timpi: mai inti un inisiator transforma celula normala
‘in celula tumoral, iar apoi un promotor stimuleaza proliferarea acesteia (‘eoria ,,two hit" a lui

 

te inactivarea u-

34Knudson). Crestetea tumorilor depinde de raportul dintre proliferarea celular& (numérul celulelor
si activitatea lor mitoticd) si distrugerea celulelor. Criteriile adenomului invaziv sunt: imagistice
(examen radiologic si RMIN), chirurgicale si microscopice. Prin utilizarea anticorpului monoclo-
nal Ki-67 putem s ne otientim cu privire la caracterul tumor

gisese pufine éelule pozitive, numarul lor fiind ins mare in ad
in carcinoamele hipofizare, intdlnite deosebit de rar.

Pe lang defectele moleculare existente in tumorile invazive si factorul vascular are un rol
important, deoarece pentru formarea tumorilor este o condifie esential& asigurarea circulatiei,
ceea ce presupune angioneogeneza, Formarea capilerelor este stimulata de cresterea concentratiei
VEGF (vasculo-endothelial growth factor) in jesutul adenomatos; de exemplu in adenoamele
secretante de STH aceeasi granul seeretoare confine at&t STH cét si VEGF. Bineinteles, in
adenoamele hipofizare sunt prezenti si alfi factori de crestere gi alte peptide,

Prevalenta: 2-7 adenoame hipofizare pe 100.000 locuitori (in populatia generala). La
bolnavii internati in spitale se constat% deja mai freevent, in jur de 9,1%. Ele constituie 8-10% din
tumorile cerebrale, Dupa'unele statistici, prevalenta lor poate si ajunga pana la 20-27% (constata-”
18 in material necropsic). Se acumuuleazi in deceniile 3-6, fiind diagnosticate mai frecvent la fe-
mei decat la barbati, in special in perioada procreatiei. La copii formele cu manifestari clinice
sunt deosebit de rare (1% a tumorilor cerebrale).

Simptomatologia. Sindromul tumoral hipofizer se compune din patru sindroame: sin-
drom neurologic, oftalmologic, imagistic si endoerin.

1, Sindromul neurologic. Cefaleea apare precoce $i este determinaté de compresiunea
durei mater si a diafragmei selare. Localizarea poate si fie frontala, retroorbitala, temporalé sau
occipitala. Prezinté progresie treptatd: initial are durat& scurté si reacfioneaza bine la analgeticele
obignuite, iar apoi devine din ce in ce mai intensi, chinuitoare, de duraté mai lunga si nu va ts
punde la analgeticele amintite. Cand procesul strapunge diafragmul selar cefaleea dispare, dar re-
apare din nou atunci, cénd se dezvoltd hipertensiunea intracraniand (in acest caz mai apar
varsituri, bradicardie, sciderea tensiunii arteriale, edem papilar). Alte manifestéti neurologice:
iritabilitate, somnolenfé sau chiar stupoare,

In fazele avansate se dezvolt& simptome compresive la nivelul formatiunilor din sinusurile
cavernoase: sunt lezafi nervii cranieni II, IV, VI, W/L. Uneori se poate leza si perechea I, duc&nd
la ahosmie,

2, Sindromul oftalmologic. Apare in 40% a cezurilor. Pentru descoperirea acestuia trebu-
je s& efectuim determinarea acuitdjii vicuale, examinarea fundului de ochi si a cdmpului vizwal.
Inifial apar scotoame, apoi diplopie sau chiar cecitate. Tulburrile de vedere sunt constatate mai
{ntai la lumina rosie (discromatopsie). Cémpul vizual se ingusteaza, sau apar tulburéri pe anumite
zone ale acestuia. Este caracteristic& hemianopsia bitemporald, indus& de compresia zonei
centrale a chiasmei optice. Aceasti se explic’ prin faptul c& Ja nivelul amintit se incruciseaza
doar fibrele nazale (care aduc impulsurile optice din zonele temporale ale retinei), iar adenomul
hipofizar ~ in curs de ascensiune spre hipotalamus ~ atinge de obicei mai inti aceast& zona. Se
pot dezvolta ins& gi alte tulburéri de cémp vizual, de exemplu hemianopsie omonimé, heteronima
sau alte forme, in functie de localizarea tumorii

Mai térziu apar semnele oftelmologice ale hipertensiunii intracraniene: staz& papilar’,
cedem papilar, hemoragii retiniene.

  

: in adenoamele benigne tipice se
fenoamele invazive, si foarte mare

 

 

 

 

 

35Cémp vizual nazal

   

“——~ Cémp vizwal temporal

—-n. optics

Fibre temporale

~ Fibre nazale
chiasma opticum

‘Adenom hipofizar
~ Tract optic

Fig, 12. Explicatia hemianopsiei bitemporale

 

3. Sindromul imagistic, Simptomele radiologice: se efectueazi radiografie cranian’ LL
centraté pe sea turceascd, mai rareori radiografii PA (in ineidenfa frontala), iar uneori tomografii.

Sulous chiasmatis Tubereulum sellae
——_- Processus clinoideus anterior s post.

  

sphenoidalis

 

Fig. 13. Reprezentarea schematicd a seii turcesti (in plan sagital)

Seaua turceasci normals are trei pere{i ososi si trei perefi membranosi. Perefii ososi:
peretele anterior, porfiunea bazal& (fundul seit) — care se afl in contact direct cu sinusul sfenoidal
~ $i peretele posterior (dorsum sellae, lama patrulaterd). Perefii membranosi: diafragmul selar,
situat pe varful seii (adicd la nivelul aditusului), format din dura mater — prin orificiul acestuia
patrunde tulpina hipofizar& din hipotalamus in hipofiz8. Pe parle laterale ale seii se gasesc doi
pere{i membranosi care despart seaua de cele doud sinusuri cavernoase, Pe varfurile perefilor
ososi anteriori si posteriori se localizeazd procesele clinoidiene anterioare si posterioare.
Inaintea proceselor clinoidiene anterioare se situeazi tuberculum sellae, la care se gisese cei doi
sulci tuberculares (pentru asezarea nervilor optici). Pe radiografia latero-lateralt a craniului se pot
misura dimensiunile geii turcesti: diametrul longitudinal care leag punctele cele mai indepartate
ale perefilor anterior si posterior (media normala: 13,5 mm la bacbat, 13,3 mm la femei); dia-
metrul vertical numit si profunzimea sau inaltimea seii, care leaga diaftagmnul si fundul selar (7,2
respectiv 7,1 mm). Diametrul transversal se poate aprecia doar pe radiografille frontale, media
find aproximativ 23,5 (resp.19) mm, Diametrele amintite au valori relative, chiar dack sunt soco-
tite valorile medii, deoarece depind intr-o masur& importanta de dimensiunile craniului, de varsta,
sexul, dar si de caracterele antropologice ale populatiei examinate, Ludnd in considerare influen{a

 

 

 

36acestor factori, s-a incercat reducerea problemelor de evaluare prin determinarea volumului selar,
Pentru aceasta se poate utiliza urmatoarea formul&

digmetrul longitudinal x diametrul vertical x diametru! transversal
2

Volumul astfel calculat se situeazi in conditii normale intre 1450-1600 mm? valorile mai
mati pot pleda pentru un adenom hipofizar.

Sub aspectul radiologic putem deosebi trei variante:
@). Sindrom tumoral evident, in care caz adenomul atinge sau depaseste 10 mm ~ indic& adenoa-
me mari sau gigante. Pot fi prezente eroziuni, distrucfii,fracturi ale peretilor, se pot constata cal-

cificdri intra- sau supraselare (de exemplu: in craniofaringioame si mai rat in adenoamele cromo~
fobe).

8). Sindrom tumoral discret: adenomul are dimensiuni intre 5-10 mm,
zente eroziuni, iar fundul'selar poate prezenta un contur dublu.
©), Nu existe modifiedri radiologice: caz in care adenomul are dimensiuni sub 5 mm,

Imaginea seii m&rite trebuie diferensiata fata de trei modifickri netumorale:
—hipertensiune intracraniana (mai ales la copii),
~ seaua turceasca goala (“empty sella syndrome”), produs de un arahnoidocel
~anevrism al arterei carotidiene interne,

Se impune o diferentiere si fat& de alte rumori, ca meningioame, glioame, craniofaringios-

me, tumori hipotalamice, metastaze, tumori din sfera ORL (cu punet de plecare din sinusul sfeno-
idal).

, este relativ mic; pot fi pre-

   

Hardy a introdus 0 alta clasificare radiologica:
stadiul I: microadenom (cu diametrul sub 10 mm);

stadiul I: macroadenom ~ intraselar, care poate avea si o expansiune supraselara. Seaua este
mitité simetric sau asimetric, lama patrulaterd subyiata;,
stadiul III: invazie locala (infiltrarea osului);
stadiul IV: invazie difuzdi (cu expansiune intra- sau supraselarg)

La ora actual, in majoritatea cazurilor, se efectueazi si investigatii mai precise: CT si/sau
RMN.

 

Tomografia axiala computerizatii (CT) clarifica natura leziunilor intt-o parte considera~
bila a cazurilor, Imaginea apare pe baza tomodensitometric8, aparatul efectuind la distante de
1,5-3 mm imagini sectionale in planuri axiale, sagitale si coronale.

Rezonanta magnetic’ nuclear (RMN). Ne furnizeaza date si mai precise, avand o mai
‘mare capacitate de rezolutie; pentru formarea imaginii utilizeazA atomi de hidrogen indusi de un
cémp magnetic, Vor fi vizualizate astfel numai fesuturile moi, bogate in apa, in timp ce structurile
osoase, sérace in apa, vor fi mai sterse. Are gi un alt avantaj considerebil:lipsa radiafiilor ionizan-
te, motiv pentru care se poate utiliza si la gravide. -

Utilizarea substanelor de contrast (de ex. gadoliniu) in cadrul’acestor metode modeme,
permite obfinerea unor imagini mai precise, si astfel o evaluare mai bund,

Tomografie cu emisie de pozitroni (PET). Se utilizeaza de obicei in scop de cercetare,
dar mai nou si pentru scop diagnostic. Metoda poate intrebuinfa, de exemplu, metionina radioze-
tiva, Prin aceast metoda se pot evidentia fesuturi cu metabolism intens (de exemplu, pot fi detec-
tate tumorile in faza lor inigiala)

Exist& si metode imagistice speciale, astfel scintigrafia cu octreotid radioactiv (octreo-
scan) si SPECT (single photon-emission computed tomography).

 

374, Manifestarile endocrine. Depind de caracterul tumorii, Astfel, edenoamele secretante
induc manifestiri clinice corespunzatoare hipersecrefiei hormonului respectiy, in timp ce tumorile

care provoaca distrugere prin efect de mas& (adenoamele cromofobe) duc la manifesta de insufi-
cient’ hipofizar’.

 

 

Clasificarea tumorilor adenohipofizare

Se poate efectua dupa mai multe crite
tisulara, imagistica, ete,
1) Dupi structura tisulara. Adenoamele hipofizare pot fi clasificete in functie de:
8) coloragia lor clasica:
~adenoame cromofobe (10%) ~ din care, dup’ unele date, 40% secret PRL, FSH ori subunitajile
acestuia
—adenoame acidofile (15%) — produc GH si/sau PRL
~ adenoame bazofile (15%) ~ secret obignuit ACTH, mai rar TSH
) coloragia imunocitachimicd ( imunohistochimicd)
~celulele secretante de GH
~celulele secretante de PRL
= celulele secretante de POMC (proopiomelanocortin& care se scindeazé in ACTH, MSH, endor-
fine, encefaline)
~celulele gonadotrope, secretante de FSH si LH
~ celulele secretante de TSH
~adenoame originare din celulele foliculostelate (celule nul”)
¢) structura electronomicroscopicd
~examinata de obicei pentru scop de cercetare.

 

i, de exemplu in functie de dimensiuni, structurd

 

 

 

 

pan NA pee
ca cu
acti
: Sf TSHS,

Fig. 14. Distributia topografici a tipurilor celulare in adenohipofiza si
raportul lor cu neurohipofiza (NH)

2) Dupa localizare,

Celulele GH; se situeaz& in partea antero-laterala; celulele prolactinice: oriunde in adeno-
hipofizt, dar cel mai frecvent in zonele postero-laterale; celulele secretante de ACTH: mai ales in
partea centrala (mediana) posterioara; celulele TSH: in partea central anterioard; celulele nul”
{n conditii normale nu secret& hormoni, se situeaz& printre celulele secretante.

3) in raport cu secrefia hormonal,

Adenoamele hipofizare se impart in dou& categorii: secretante (90%) si nesecretante
(10%). Majoritatea adenoamelor secretante produc un singur hormon, mai rareori doi si foarte
rareori trei hormoni. Dintre adenoamele secretante, cele mai réspandite sunt prolactinoamele si
somatotropinoamele

 

384) Dupa stadiul de evolusi

Tumorile hipofizare se clasificd in trei stad:

Stadiul I: intraselar, acest stadiu are dou’ substadii:

a) Stadjul stric intraselar;

») Stadiul intraselar cu extensie la diaftagmul selar, tumora depasind aditusul selar;

Stadiul I: partea extraselard ate dimensiuni considerabile, puténd fi chiar mai mare ca
cea intraselard. Diaftagmul selar se subtieaz4, dar inc nu se rupe, tumora putand exercita com-
presiune asupra formajiunilor din vecinatete;

Stadiul I: tumora strépunge diafragmul selar si invadeaz’ formatiunile din jur, iar apoi
masa cerebralé, sinusurile nazale si paranazale. In consecinta se pot dezvolta paralizii ale nervilor
cranieni (IIL, IV, V1, I, V/l ete.), $i poate s& apard scurgere de lichid cefalorahidian din nas, Unii
consider cd stadiul III indic& un adenom invaziv sau malignizat, ori carcinom
mul hipofizar este ins& foarte rar, puténd fi diagnosticat numai prin demonstra
si/sauprezentei de metagtaze. Se caracterizeazi prin evolutie repida,
numai anatomopatologic.

 

 

ipofizar. Carcino-
rea atipiel celulare
diagnosticul find frecvent _

Acromegalia

Este 0 boald sistemicd caracterizata prin mérirea parfilor acrale (actos — varf, de ex. era-
niul, faja, membre ete., megalos ~ mare), prin modifiedri somatice si viscerale, precum si prin
tulburtiri endocrino-metabolice. Prevalenta: 36-90/1.000,000 in populajia general’, incidenja
anual& 3/1.000.000. Printre adenoamele hipofizare secretante urmeaz& ca frecventa dupa prolacti-
noamele, Apare la ambele sexe cu aproximatiy aceeasi incident’, dup unii autori find mai
frecventi la femei, Se dezvoltd mai ales dup’ 30 de ani (intre 30-50 de ni).

Etiopatogenie. Este indus cel mai frecvent (95-99%) de un adenom hipofizar acidofil,
mai rar mixt, iar in 30-40% a cazurilor se poate demonstra prezenta oncogenei gsp. In momentul
descoperirii, in 7526 a cazurilor, este deja macroadenom. Mai rareori (1%) este determinati de o
hipersecretie de GHRH (originar& din gangliocitoame hipotalamice sau hipofizare, hamartom hi-
potalamic, tumori pancreatic, carcinoide bronsice sau intestinale), Hipersecretia de GH poate si
fie si consecinja nei secretii crescute de somatolibering, sau unei hiposecrefii de somatostatin’,
cu rol mai mult permisiv asupra tumorigenezei. Au fost descrise si cazuri de tumori pancreatice
cu secrefie ectopicdi de GH. Poate si aiba un caracter familial, de exemplu in cadrul sindromului
MEN-1, McCune/Albright, sau in cadrul complexului Carney.

Hipersecretia de GH stimuleaza activitatea periostala prin IGF-I, ducénd la ingrosarea oa-
selor. Redesteptand osificarea enchondrala, duce la hiperplazia parlor acrale. Actiunile anabo-
lizante protidice, favorizante ale proliferirii celulare, se manifest nu numai la nivelul scheletului,
i si la nivelul tegumentelor (prin hiperplazie, hipertrofie), precum sila nivelul viscerelor (visce-
romegalie). Efectul siu antiinsulinic si stimulator al gluconeogenezei, duce freovent la hiper-
slicemie, iar in 10-15% a cazurilor chiar la dezvoltarea unui diabet zaharat clinic manifest.

Anamneza. Perioada initiald este necaracteristicd, stearsi: bolnavul acuzX cefalee, sen-
zafie de oboseala, vajaituri in urechi, tulburari de vedere, dureri musculare si articulate, acuze
pentru care se adreseaz la medic in doud treimi ale cazurilor. Trebuie sa-si cumpere pantofi,
manusi, palérii, casi, inele cu numere din ce in ce mai mari, fata fi devine stearsa, membrele se
maresc, baza piramidei nazale se léteste. Pot s& apar& tulburari sexuale: tulburari de ciclu men-
strual pana la amenoree, galactoree, respectiv tulburari de dinamic& sexual, ginecomastie, Bol-
navul devine iritabil, prezint& indiferent& si depresie, ti scade forta muscular’,

 

 

 

39Tabloul elinie, De obicei sindromul dismorfic se recunoaste la prima vedere (ne pot ajuta
$i fotografii mai vechi). Pe cap si pe fayd se constaté urmatoarele modifici:fruntea se latest,
inltimea ei scade, arcurile superciliere devin proeminente, creste circumferinfa cepului si apar
exostoze pe craniu. Oasele zigomatice se indepdrteaz®, ducéind la latirea feel, creste dimensiunea
hasului (si a radécinii nazale). Ramura ascendenta a mandibulei se hipertrofieez8, ducénd la pro-
guatism (barbie proeminent). Din cauza hipertrofiei maxilarelor, dng se indeparteazi (apat dia.
steme), alveolele dentare se dilati, aparatul de fixare al dinjilor se subtiazi, ducdnd la lderea
dinfilor fird alte leziuni, Se dezvolt® o ocluzie invers’, apar tulburtri de masticate, limba se mi
reste (macroglosie), suprafata ei se hipertrofieaz& (lingua geographica” sau ,scrotalis"), Degluti-
tia devine ingreunatd, buzele se hipertrofieeza. Dimensiunile urechilor se schimba cel mai putin.
Expresia fefei este tris’. Yocea capita o tonalitate joasa (bas ~ bariton), parc& s-ar auzi din ada.
cime, datoritt hipertrofiei laringiene si a corzilor vocale, precum si modificari eavitatilor de re.
zonanfi. Tegumentele se hipertrafieazi, devin ridate, de culoare matA sau gri, se accentueazi acti-
vitatea glandelor sudoripare si sebacee (cu miros neplacut catacteristic), apar comedoane. Se ins
tensificd cresterea pérului, la femei se poate dezvolta hirsutism Hipertcofia tegumentelor apare $i
e varful capului (cutis verticis gyrata).Gétul este ingrosat, pare scurt, infundat printre umeri,

La nivelul membrelor putem constata hipertrofia mainilor (ca nite lopefi) si a picioarelor,
hipertrofia si deformarea degetelor (“degete de tobosar"), cu o mobilitate redusa. Unghiile nu
Sunt marite, dar sunt hipertrofice si prezinté striafiuni, Dimensiunile oaselor si articulaiilor crese
atat In lajime cat si In circumferinfa. Musculatura pare dezvoltat’, dar forta musculara scade,

Cutia toracicd se diet, capatt 0 forma de butoi, se dezvolt& o cifoza dorsal8, gibbus, lor-
doza lombard. Claviculele, coastele, vertebrele se litesc si se deformeazs. Prin obstructia c&ilor
respiratorii superioare poate aparea apnee in timpul somnului (“obstructive sleep apnoe”), Pelvi-
sul se liteste, abdomenul bombeaza (datorité in primul rand megadolicocolonului),

Organele viscerale sunt hiperplazice si hiperttofice. Apar astfel visceromegalii: cardio-,
hepato-, spleno-, reno-, gastromegalie, megadolicocolon,

Aparatul cardiovascular. Inima prezint& 0 cardiopatie acromegalicd, se hipertrofieazi si
se dilati. Apar freevent tulburari de ritm si se dezvolt& o insuficienf’ cardiacd. Gravitatea afecta-
Hii cardiace nu depinde de nivelul de GH, ci de durata tmbolnaviri. Se constatd deseori si 0 hiper-

‘ensiune arteriala, favotizat& prin retengie de Na si hipervolemie, ceea ce contribuie la dilatarea
cardiact,

Organele genitale externe sunt hiperttofice,
demielinizari segmentare, se hipertrofieaz&, iar ap
apara si un sindrom carpal-tunnel,

Sindromul tumoral hipofizar este de obicei prezent. Dintre cele patru sindroame compo-
nente subliniem imagistica, care arati o sea turceasc& balonizatt cu aditus ligt, hipertrofia
‘uberculului selar si a proceselor clinoide anterioare (“‘cioc acromegalic”), iar dorsumul selar este
de multeori subfiat, verticalizat si fundul seii are un contur dublu, Din sindromul endocrin rele-
vam hipogonadismul si aparitia unei gusi polinodulare (ultima se datoreste hipersecretiei de IGF-
1), Poate si apare galactoree si se poate dezvolta o insuticienf’ hipofizara.

Rexultatele de laborator, Nivelul bazal de GH este de obicei ridicat (>Sng/mL), dar dae
torit& caracterului pulsatil al secrefiei, valorile normale nu exclud diagnosticul, numai valorile
foarte scdute (< 0,4ng/mL,). Se impune o proba de supresie prin incdvcare cu glucoz4, efectuénd
testul oral de toleranga la glucoza (TOTG). Dimineaja pe nemancate se administreazd bolnavului
75 g de glucoz4 pe cale bucalé, urmarind apoi glicemiile la intervale de 30 de minute, timp de 2
ore, Dack nivelul de GH mu este suprimat sub Ing/mL. (cum se int&mpla in condifii normale), sau

 

 

 

 

algturi de un hipogonadism, Nervii pot suferi
oi se dezvolta o neuropatie periferied; poate s&

 

40nivelul lui creste (reacjie paradoxala), se confirma acromegalia. Totodata, constatdm o toleranti
Ja glucoza redvst (la 20-40% a bolnavilor), sau chiar un diabet zeharat manifest (la 10-15%).
Nivelul ridicat de GH care nu este supresibil, ca si prezenja hiperinsulinismului (frecvent peste
100,UI/mL), indica acromegelia. Proba de stimulare cu TRH duce in mod paradoxal la cresterea
de GH, Testul la bromocriptind (0,5-Smg oral) inhiba secretia de GH.

IGF-I plasmatic poate fi crescut (>300ng/mL), ca raspuns la GH-ul ridicat. Aceast& deter-
minare poate fi utila pentru screening, precum si la diabetici, la care nu se poate efectua TOTG.

Hormonii glandulotropi hipofizari (mai ales FSH, LH) pot fi sckzuti, iar prolactina este
crescutd in circa 1/3 a cazurilor (prin cosecretie sau prin compresia tulpinii hipofizare). Nivelele

de Ca si P, FA, hidroxiprolinemia si hidroxiprolinuria sunt ridicate, Poate fi prezent& 0 usoata
anemie si hipervolemie,

Rezultatele paraclinice.

Imagistica: se efectueazi radiografie de sea turceasca (de obicei gisim modificari, fiind
prezent cel mai frecvent yn mactoadenom), CT, RMN, octreoscan.

Diagnosticul diferential.

Se face cu dismorfismele ce imité acromegalia:
= leontiaza: are aspecte acromegaloide exclusiv pe faff, fir ca GH-ul sa fie crescut
~ osteoartropatia hipertrofica pneumicé (Boala Pierre-Marie-Bamberger): se locelizeaz’ numei
la periferie, fata nefiind atins&; poate fi provocatl de o tumor mediastinalé sau de o bronsiectazie
~ pahidermoperiostoza (Boala Touraine-Solente-Gole): varianta innascuté a formei precedente,
boala degetelor de tobosar
~sindrom MeCune-Albright: displazie fibroasa poliostoticd, este o tulburare genetic, determina-
ti de 0 mutatie activatoare a receptorilor cuplati cu proteine-G. Poate s& apari concomitent 0
hipertirodie, hiperparatiroidie, pubertate precoce (prin hiperfunctia glandelor endocrine respecti-

ve), pete pigmentare tegumentare de culoarea cafelei cu lapte. Poate coexista si o veritabil& acro-
megalie indusé de un adenom hipofizar;

— mixedem, mai ales formele incipiente

~ activitate fizicd sustinutd, ducdnd la hiperplazia mainilor

— forme familiale, dezvoltarea c&rora poate fi favorizatt de fenitoind
~ forme tranzitorit; de ex. in pubertate, sau la gravide

Evolutia acromegaliei, Poate fi: rapid — in 3-5 ani duce la complicatii grave sau chiar la
exitus, obisnuitd: cu o evoluie de 10-15 ani si lenta: peste 20 de ani.

Complicatii: cardiomiopatia acromegalica (caracterizata prin cardiomegalie, hipertrofia
ventricular, ischemie, tulburiri de ritm i de conducere, insuficienfa cardiac), HTA (in care re~
tenfia hidrosalin& joac& un rol important). Letalitatea mare se datoreazs in primul rand cardiom
opatiei acromegalice. Diabetul zaharat clinic manifest se dezvoltd in 10-15% a cazurilor (datorit&
predominant rezistenfei la insulind), pot apare polipoze intestinale (care se pot canceriza), tulbu-
réri osteoarticulare — ducdnd la modificari dureroase.

Tratament: La ora actuala tratamentul cel mai eficient este cel.neurochirurgical, de pre~
fering prin abordare transfenoidala - in primul rand atunci, cdnd procesul nu evolueazA spre sus
(adica spre hipotelamus), caz in care poate fi necesara ebordarea transfrontald (aceasta ins& dis-
truge fesuturi cerebrale importante). Interventia reduce nivelul de GH si IGF-I la 90% (in micro-
adenoame) resp, 50% (in macroadenoame) a cazurilor, objinénd o remisiune generals in 37-78%.

Tratamentul radioterapeutic are dezavantaje mari, avand laten{i mare de instalere a
efectului (1/2-10 ani), provocind insuficienta hipofizer® si tumori secundare. Mai nou, se
preconizeaza utilizarea de y-knife — 0 metoda stereotactic, prin care se poate limita lezarea

 

  

 

41fesuturilor cerebrale din jur. Se utilizeaza mai ales postchirurgical pentru distrugerea resturilor
tumorale selare gi a celor situate in sinusurile cavernoase, precum si in tratamentul microadenoa-
melor. Pericole: leziuni optice si ale structurilor din sinusurile cavernoase.

Tratamentul conservator. Cel mai frecvent se utilizeaz’ octreotidtul - un analog de soma-
tostatind format din opt aminoacizi, care are o structur mai simpla si totugi este de 50 de ori mai
activ ca somatostatina endogen’. Ca preparat apare sub denumire de Sandostatin® si se adminis-
treazd in doze de 3x100jg/2i s.c. timp indelungat, luni si chiar ani de zile. Blocheaz& receptorit
somatostatinergici de tip 2 si 5, dac& fn adenom se gasesc alte tipuri de receptori, nu va avea efect,
(sensibilitatea poate fi testat& inaintea instituirii tratamentului).Variantele de tip retard ale octreo-
tidului: lanreotid - Somatuline’, se foloseste in doze de 20-30mg i.m. Is intervale de 7-10-14 zile,
sau sub forma de aurogel (edministrat profund s.c. la intervale de | lun8), iar Sandostatin LAR® si
Octreotid LAR® sunt preparate utilizate o dat pe lun8, in doze de 10-30mg im. Octreotidul si de-
rivatii sAi duc la ameliorare clinicd si hormonala in 80% a cazurilor gi reduc dimensiunile adeno-
mului Ia 30-40% a pacientilor. Efectele lor adverse sunt pujine, de ex. colestaz&, colelitiaza.

Octreotidul se aplict de obicei ca zratament adjuvant in acromegalie activa dup& operatic
siradioterapie (in primii 2-3 ani, pang la instalarea efectului radioterapeutic), Se poate utiliza si f-
naintea interventiei neurochirurgicale, tn formele mai avansate, pentru a crea condifii mai favora~
bile pentru efectuarea operatiei. Totodata, poate fi preconizat la tineri, permitind evitarea inter-
venfiei in formele nu prea avansate, reducand riscul hipogonadismului central.De asemenea, acest
tratament poate fi aplicat si le persoanele in varst& (care n-ar suporta), sila cele care refuzd inter-
ventia chirurgicala.

Mai nou, s-a obfinut un antagonist al receptorilor de GH, pegvisomant (Trovert®, Soma-
vert), un analog al hormonului somatotrop, in structura c&ruia au fost introduse 4-5 molecule de
PEG (polietilenglicol) prin pegilare. Astfel, acest compus si-a pistrat afinitatea fat de receptorii
de GH, dar se comporta ca antagonist, impiedicind dimerizarea receptorului, Reduce eficient ni-
velul de IGF-I, chiar mai intens ca octreotidul, dar nu influenfeazé dimensiunile adenomului, Do-
za wzuala: 20mg/zi, Pegvisomantul se poate asocia cu preparate de octreotid,

Pot fi utilizafi si agonistii dopaminergici, astfel bromocriptina in doze foarte mati (10-30
mg/zi, dar in aceste doze provoaca multe efecte secundare), cabergolina (Dostinex®), mai puter-
nic, in doze de 1-3mg pe siptimand, este mai bine tolerata, si quinagolida (Norprolac’) in doze
de 0,3-0,6mg pe zi. Agonistii DA-ergici au actiuni mai slabe, putind fi utiliza sin
forme mai usoare, si pot fi asociati cu octreotid. Sunt mai eficace in adenoamele mixte.

Controlul eficacitatii terapiei se efectueaza prin determinerea GH-ului bazal si prin proba
de supresie de GH (ex. postoperator la 6 sdptaméni). In continuare se efectueazi determinari de
GH si IGF-I la intervale de 1-2 ani. Criteriile de ,vindecare” au devenit din ce in ce mai riguroase
in cursul anilor. Actualmente consideram rezultatul tratamentului ca bun, dac& valoarea bazali
de GH se afl sub 2,5ng/mL (dupa unii chiar sub Ing/mL) si poate fi suprimard cu TOTG sub 1-
2ngimL. RMN-ul se repeté la intervale de 3-6 luni

Se impune si tratamentul complicayiilor (cardiomiopatie acromegalica, hipertensiune arte-
rial, diabet zaharat, polipoze intestinale etc.). Managementul complicatiilor cardiovasculare se
realizeaz& cel mai eficient prin terapia bolii de baza (reprezenténd criterii complementare de in-
cludere a octreotidului), utilizand si medicamentele obisnuite ale afectiunilor respective.

Acromegalia si sarcina, Bolnavele suferind de acromegelie nasc copii normali, Adminis-
trarea octreotidului n-a avut influente negative asupra sarcinii si aléptirii

Prognosticul. Mortalitatea in actomegalie este de 2 ori mai mare ca la populatia generala,
iar durata de viajd se prescurteazd considerabil. Complicatiile cardiovasculare reprezinta factorii
agravanti majori care duc cu trecerea timpului la exit letal

 

 

ri doar in

 

2Prolactinoamele si alte stiri hiperprolactinemice

Prevalenta. Prolactinoamele sunt adenoamele hipofizare cel mai freevent intalnite, repre-
zentind 40-50% dintre adenoamele hipofizare. in material necropsic s-au constatat microadenoa-
me hipofizare silentioase intr-un procentaj de 23-27%, aproximativ 40% a acestora find imuno-
citochimic pozitive a prolactina. In marea majoritate a cazurilor prolactinoamele au un caracter
benign. Manifestirile clinice ale hiperprolactinemiei aper predominant in jurul varstei de 23 de
ani, diagnosticul find Ins& pus cu intérziere considerabilé, in jur de 35 de ani, Dupa alte date,
hiperprolactinemia este diagnosticatd la femei predominant intre 15-44 de ani, iar la barbati mai
tarziu, intre 45-74 de ani, Explicatia diferenfei ar fi adresabilitatea mai redusi a barbatilor le
investigafii medicale pentru tulburaile de dinamica sexual. Nu numai prolactinoamele pot pro-
voca stiri hiperprolactinemice, ci si 0 serie de alti factori care vor fi discutati in cadrul diagnosti-
cului diferential. .

Etiopatogenia si tabloul clinic. Exist mai multe ipoteze cu privire la freeventa mare &
prolactinoamelor, in parte amintite in capitolul etiopatogeniei adenoamelor hipofizare. Dup’
unele date, lipsa actiunii inhibitoare a dopaminei ar putea juca wn rol important in aparitia prolac-
tinoamelor, in aceste condiii predominnd actiunea estrogenilor de stimulare a proliferdrii celu-
Jelor prolactinice. Dup’ aparitia hiperprolactinemiei — detoritd inhibarii de GnRH — scade secretia
estrogenilor, deci acestia nu pot avea rol in continuare in dezvoltarea prolactinoamelor, Dupa ipo-
teza lui Vallone, instsi prolactina ar exercita un efect stimulator asupra celulelor prolactinice,
printr-o ectiune de tip paracrin,

Prolactinoamele gi alte stari hiperprolactinemice duc la inkibarea de GnRH si implicit de
gonadotropine si scad reactivitatea gonadelor fafa de gonadotropine. La femei apar tulburari de
cicla menstrual in sens negativ; bradimenoree, hipomenoree, amenoree cu anovulatie si infert
tate, Femeile cu amenoree secundara gi infertilitate prezint& hiperprolactinemie intr-un procentaj
considerabil, de 25%. Freevent apare gi o galactoree, Deci in mod obignuite se constaté la femei
un sindrom de amenoree2galactoree. Dac& hiperprolactinemia persist timp mai indelungat, fa~
vorizeazi dezyolterea unui sindrom de polichistozd ovariandi (le circa 30% a femeilor cu SOP
exist& hiperprolactinemie), probabil pe cale indirect8, prin stimularea secretiei de androgeni corti-
cosuprarenalieni, Hiperprolactinemia scade libidou! si activitetea sexualé, induce depresie si an-
xietate. La barbayi hiperprolectinemia duce de asemenea la scdderea libidoului si tulburdri de
dinamic& sexuald (91%), mai rar la ginecomastie si galactoree.

Uneori poate intdrzia instalarea pubertal (amenoreea primard in acest caz nu este insofi-
t8 de gelactoree, deoarece pentru dezvoltarea glandelor mamare sunt necesari si estrogeni, @ editor
seorefie este sc&zuté in caz de hiperprolactinemie),

{in prolactinoamele pot fi regésite 51 manifestarile sindromului tumoral hipofizar: sindro-
mu! neurologic, oftalmologic, endocrin (de exemplu hipotiroidie, insuficienta corticosupratenalé,
induse prin distrugerea celulelor adenohipofizare seoretante de hormoni glandulotropi respectivi)

La femei apare de obicei sub forma de micro-, in timp ce la barbafi mai mult sub forma de
macroadenom,

 

 

Daca amenoreea tgalactoreea este indus de un prolactinom, se numeste sindrom Forbes-
Albright, Hiperprolactinemia post-partum, apiruti prin deregliri functionale se incadreaz’ in
sindromul Chiari-Frommel, Al treilea sindrom ,hiperprolactinemic" denumit cu nume de autor,
adic’ sindromul del Castillo, se datoreste unei sensibilitayi receptoriale sporite fay de PRL, astfel
sinivelul normal de PRL duce la manifestari caracteristice hiperprolactinemiei.

3Rezultatele de laborator. Valorile normale ale PRL-ei: la femei <20ngimL, la barbati
You might also like
The Subtle Art of Not Giving a F*ck: A Counterintuitive Approach to Living a Good Life
 From Everand
The Subtle Art of Not Giving a F*ck: A Counterintuitive Approach to Living a Good Life
Mark Manson
Rating: 4 out of 5 stars
4/5 (5834)
The Gifts of Imperfection: Let Go of Who You Think You're Supposed to Be and Embrace Who You Are
 From Everand
The Gifts of Imperfection: Let Go of Who You Think You're Supposed to Be and Embrace Who You Are
Brené Brown
Rating: 4 out of 5 stars
4/5 (1093)
Never Split the Difference: Negotiating As If Your Life Depended On It
 From Everand
Never Split the Difference: Negotiating As If Your Life Depended On It
Chris Voss
Rating: 4.5 out of 5 stars
4.5/5 (852)
Magazines
Podcasts
Sheet music
Principles: Life and Work
 From Everand
Principles: Life and Work
Ray Dalio
Rating: 4 out of 5 stars
4/5 (612)
The Glass Castle: A Memoir
 From Everand
The Glass Castle: A Memoir
Jeannette Walls
Rating: 4.5 out of 5 stars
4.5/5 (1720)
Grit: The Power of Passion and Perseverance
 From Everand
Grit: The Power of Passion and Perseverance
Angela Duckworth
Rating: 4 out of 5 stars
4/5 (590)
Sing, Unburied, Sing: A Novel
 From Everand
Sing, Unburied, Sing: A Novel
Jesmyn Ward
Rating: 4 out of 5 stars
4/5 (1194)
Hidden Figures: The American Dream and the Untold Story of the Black Women Mathematicians Who Helped Win the Space Race
 From Everand
Hidden Figures: The American Dream and the Untold Story of the Black Women Mathematicians Who Helped Win the Space Race
Margot Lee Shetterly
Rating: 4 out of 5 stars
4/5 (903)
Shoe Dog: A Memoir by the Creator of Nike
 From Everand
Shoe Dog: A Memoir by the Creator of Nike
Phil Knight
Rating: 4.5 out of 5 stars
4.5/5 (541)
The Perks of Being a Wallflower
 From Everand
The Perks of Being a Wallflower
Stephen Chbosky
Rating: 4.5 out of 5 stars
4.5/5 (2106)
The Hard Thing About Hard Things: Building a Business When There Are No Easy Answers
 From Everand
The Hard Thing About Hard Things: Building a Business When There Are No Easy Answers
Ben Horowitz
Rating: 4.5 out of 5 stars
4.5/5 (349)
Elon Musk: Tesla, SpaceX, and the Quest for a Fantastic Future
 From Everand
Elon Musk: Tesla, SpaceX, and the Quest for a Fantastic Future
Ashlee Vance
Rating: 4.5 out of 5 stars
4.5/5 (474)
Bad Feminist: Essays
 From Everand
Bad Feminist: Essays
Roxane Gay
Rating: 4 out of 5 stars
4/5 (1029)
The Outsider: A Novel
 From Everand
The Outsider: A Novel
Stephen King
Rating: 4 out of 5 stars
4/5 (1872)
Her Body and Other Parties: Stories
 From Everand
Her Body and Other Parties: Stories
Carmen Maria Machado
Rating: 4 out of 5 stars
4/5 (824)
The Sympathizer: A Novel (Pulitzer Prize for Fiction)
 From Everand
The Sympathizer: A Novel (Pulitzer Prize for Fiction)
Viet Thanh Nguyen
Rating: 4.5 out of 5 stars
4.5/5 (122)
The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer
 From Everand
The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer
Siddhartha Mukherjee
Rating: 4.5 out of 5 stars
4.5/5 (271)
Angela's Ashes: A Memoir
 From Everand
Angela's Ashes: A Memoir
Frank McCourt
Rating: 4.5 out of 5 stars
4.5/5 (443)
Brooklyn: A Novel
 From Everand
Brooklyn: A Novel
Colm Tóibín
Rating: 3.5 out of 5 stars
3.5/5 (1948)
The Little Book of Hygge: Danish Secrets to Happy Living
 From Everand
The Little Book of Hygge: Danish Secrets to Happy Living
Meik Wiking
Rating: 3.5 out of 5 stars
3.5/5 (405)
A Man Called Ove: A Novel
 From Everand
A Man Called Ove: A Novel
Fredrik Backman
Rating: 4.5 out of 5 stars
4.5/5 (4772)
The World Is Flat 3.0: A Brief History of the Twenty-first Century
 From Everand
The World Is Flat 3.0: A Brief History of the Twenty-first Century
Thomas L. Friedman
Rating: 3.5 out of 5 stars
3.5/5 (2259)
Steve Jobs
 From Everand
Steve Jobs
Walter Isaacson
Rating: 4.5 out of 5 stars
4.5/5 (809)
The Art of Racing in the Rain: A Novel
 From Everand
The Art of Racing in the Rain: A Novel
Garth Stein
Rating: 4 out of 5 stars
4/5 (4214)
The Yellow House: A Memoir (2019 National Book Award Winner)
 From Everand
The Yellow House: A Memoir (2019 National Book Award Winner)
Sarah M. Broom
Rating: 4 out of 5 stars
4/5 (98)
Devil in the Grove: Thurgood Marshall, the Groveland Boys, and the Dawn of a New America
 From Everand
Devil in the Grove: Thurgood Marshall, the Groveland Boys, and the Dawn of a New America
Gilbert King
Rating: 4.5 out of 5 stars
4.5/5 (266)
A Tree Grows in Brooklyn
 From Everand
A Tree Grows in Brooklyn
Betty Smith
Rating: 4.5 out of 5 stars
4.5/5 (1930)
Yes Please
 From Everand
Yes Please
Amy Poehler
Rating: 4 out of 5 stars
4/5 (1905)
A Heartbreaking Work Of Staggering Genius: A Memoir Based on a True Story
 From Everand
A Heartbreaking Work Of Staggering Genius: A Memoir Based on a True Story
Dave Eggers
Rating: 3.5 out of 5 stars
3.5/5 (231)
Team of Rivals: The Political Genius of Abraham Lincoln
 From Everand
Team of Rivals: The Political Genius of Abraham Lincoln
Doris Kearns Goodwin
Rating: 4.5 out of 5 stars
4.5/5 (234)
The Woman in Cabin 10
 From Everand
The Woman in Cabin 10
Ruth Ware
Rating: 3.5 out of 5 stars
3.5/5 (2526)
Wolf Hall: A Novel
 From Everand
Wolf Hall: A Novel
Hilary Mantel
Rating: 4 out of 5 stars
4/5 (3973)
Fear: Trump in the White House
 From Everand
Fear: Trump in the White House
Bob Woodward
Rating: 3.5 out of 5 stars
3.5/5 (738)
John Adams
 From Everand
John Adams
David McCullough
Rating: 4.5 out of 5 stars
4.5/5 (2410)
Carte: Mihail Drumes-Invitatie La Vals
Document169 pages
Carte: Mihail Drumes-Invitatie La Vals
natyvanilla
91% (56)
On Fire: The (Burning) Case for a Green New Deal
 From Everand
On Fire: The (Burning) Case for a Green New Deal
Naomi Klein
Rating: 4 out of 5 stars
4/5 (74)
The Light Between Oceans: A Novel
 From Everand
The Light Between Oceans: A Novel
M.L. Stedman
Rating: 4.5 out of 5 stars
4.5/5 (789)
Lelki Koldokzsinor - Hidas Gyorgy, Rafai Jeno, Vollner Judit
Document128 pages
Lelki Koldokzsinor - Hidas Gyorgy, Rafai Jeno, Vollner Judit
Brigitta Mózes
No ratings yet
Manhattan Beach: A Novel
 From Everand
Manhattan Beach: A Novel
Jennifer Egan
Rating: 3.5 out of 5 stars
3.5/5 (880)
The Constant Gardener: A Novel
 From Everand
The Constant Gardener: A Novel
John le Carré
Rating: 3.5 out of 5 stars
3.5/5 (104)
The Unwinding: An Inner History of the New America
 From Everand
The Unwinding: An Inner History of the New America
George Packer
Rating: 4 out of 5 stars
4/5 (45)
Kismamak Nagykonyve - Elisabeth Fenwick
Document267 pages
Kismamak Nagykonyve - Elisabeth Fenwick
Brigitta Mózes
100% (3)
Jan Fennel Kutyapszichologia
Document131 pages
Jan Fennel Kutyapszichologia
Laszlo Sipos
94% (50)
Rise of ISIS: A Threat We Can't Ignore
 From Everand
Rise of ISIS: A Threat We Can't Ignore
Jay Sekulow
Rating: 3.5 out of 5 stars
3.5/5 (137)
Little Women
 From Everand
Little Women
Louisa May Alcott
Rating: 4 out of 5 stars
4/5 (105)
Bakter
Document26 pages
Bakter
Brigitta Mózes
No ratings yet
Fise Spital
Document156 pages
Fise Spital
Brigitta Mózes
No ratings yet
Gyermekszuletes Termeszetfeletti Modon-Jackie Mize
Document68 pages
Gyermekszuletes Termeszetfeletti Modon-Jackie Mize
Brigitta Mózes
No ratings yet
Nogyogyaszat Normal DR Szabo Bela
Document132 pages
Nogyogyaszat Normal DR Szabo Bela
Brigitta Mózes
No ratings yet
Altalanos Farmakologia
Document65 pages
Altalanos Farmakologia
gyero_reka
100% (2)
Endocrinologie Clinica - DR Kun Imre Zoltan
Document110 pages
Endocrinologie Clinica - DR Kun Imre Zoltan
Brigitta Mózes
No ratings yet
Endocrinologie Clinica PDF
Document170 pages
Endocrinologie Clinica PDF
Brigitta Mózes
100% (1)
RadulescuCarmen Ob MGVI LR
Document726 pages
RadulescuCarmen Ob MGVI LR
Doris Stephanie Man
No ratings yet
Dr. Nagy József - Orvosi Latin Nyelvi Alapismeretek
Document180 pages
Dr. Nagy József - Orvosi Latin Nyelvi Alapismeretek
Tibike Miklós
89% (9)
Curs Nr. 4 - Hematii - Anemii Policitemii
Document62 pages
Curs Nr. 4 - Hematii - Anemii Policitemii
Brigitta Mózes
100% (1)
Férfi Nemi Szervek
Document59 pages
Férfi Nemi Szervek
Brigitta Mózes
No ratings yet
Cohort Study
Document17 pages
Cohort Study
Brigitta Mózes
100% (2)