2, MODELOS ACTUALES EN PSICOPATOLOGIA Y TERAPIA 21, Introduecién al modelo biol6gico en psicopatologia y terapia JOAN ODIO1S y ALBERTEARAOXO 1. INRODUCCION ALMODELO BIOLOGICO Parece imprescindible, antes de adentrarse en los complejos vericuetos de la Faicopatologia actual plantearse cierts cuesiones bisias previes sobre el Piper y el conocimiento de sus miiltiples aspectos que se irin d ssarrollando Toe sucesivos. Toda disciplina que se pretenda cientifiea —y por SRecontado, la psicopatologia pretenule aleanzar el maximo estatus de “cien- tffeidacl” posible precisa ajustarse a cicrtos requerimientos que la episte- ha ido dictando. Recordemos en este sentido la pro- emélogo Mario Bunge (1972) cu ndo dice: «EL Pentifico modlerno es esenicialmente un animal que construye y contrasta cietlelose. Para Bunge un modelo teorético es un sistema hipotético-dedu te aun objeto modelo que es, a su vez, una represent Gea de una cosa o de una situacida real 0 supuestamente en los capitu mologia de la cieacia puesta del fisico y epist tivo conce conceptual esqu real. Para completar esta breve definicién, atributos de lo que ¢s un modelo tedricot ‘Achinstein (1965) sugiere cuatro 1. Un modelo consiste en un conjunto dle suposiciones sobre algiin ob- jeto 0 sistema, Estas suposiciones especilican algunos de los atributes del sistema u objeto que esta en examen en términos rel 2. Un modelo incluye no sélo conjuntos de suposiciones sino que ade- is las estructura de tal manera que denotan propiedades del sistema que, & su vez, permiten la derivacién de propiedades adicionales. 3." Los modelos tedricos se formulan tenienclo en cuenta gue son apro- ximaciones a los modelos verdaderos cn la medida en que sosticnen que una lativamente concretos. Universitat de Barcelona (Hspata)-ot Joan Obials y Abert Avaigy teoria debe descartar otras teorias como incorrectas. Quien utiliza un mo- delo puede reconocer que otros modelos de los mismos fendmenos resulan litiles para otros fines que el propio. Resumicndo, dos o més modelos de un sistema se dan juntos porque sirven adecuadamente a fines distintos. 4. A menudo, un modelo es formulado, desarrollado ¢ incluso nom- brado segiin una analogia entre el objeto o el sistema descrito en el modelo y algin objeto o sistema diferente. Antes, pues, de ini nos en los capitulos siguientes en el saber psicopa- toldgico, debemos enmarcar el qué y el cémo de este conocimiento dentro de esta matriz. que constituye un moddlo tedrico. Ello vaa facilitar la poste- rior claboracidn y el desarrollo de los multiples datos que acerea de las alte- raciones de la conducta humana se han ido acumulando y que estan permi- tiendo la construccidn de una psicopatologia cientifica Logicamente, la uncidn del modelo bioldgico en psicopatologia va apa rejadaa lo que ha implicado en el campo mas amplio de la psiquiatria ol in- tento de aplicar el modelo médico. Obviaremos una descripcisn prolija de los supuestos bisicos de dicho modelo por ser bien conocidas y sefialaremos que en Maher (1974) y ‘Tizén (1978) podemos encontrar una deseripeién pormenorizada del modelo médico. 1:1 debate sobre la posibilidad de ajustar la psiquiatria a dicho mocelo probablemente no ha concluido todavia. Tizén subraya la confusién de muchos eriticns del modelo médico entre éste y dos variedades coneretas del mismo: el modelo de la enfermedad infeeciosa yel modelo anatomapatoldgico. Recordemo: , incidentalmente, como, en un momento dado, el descubrimiento del treponema pallidum como agente causal de la sifilis y, con clo, la posibilidad de aplicar plenamente el modelo de enfermedad infecciosa a un trastorno psiquiatrico como la parslisis gene- ral progresiva (fase tere s) hizo coneebir grandes —pero fal sas— esperanzas en relacidn con el conjunto de la psicopatologi Tizén, como conclusién de su critica, que mente invilide en psiquiatria y que no se trata de luchar contra su utiliza: ci6n, sino contra un cierto “imperialismo” del mismo que resultaria esteril- zante con respecto a otros modelos posibles y, en definitiva, para el progres0 de la psiquiatria. Cabe sefialar que, en la practica, no campo medi ria de la sifil . Apunta cl modelo médico no es total 1 son. pocas las enfermedades del po médico estricto que vienen a desbordar los suptestos de un modclo médico rigidor ni tienen un agente causal determinndo, ni ce lhe ncle cle le presumible lesisn anatomopatoligica, ni se conocen los mecanismos patogé- nieos puestos en juego. Los ejemplos podtian ser maltiples, 7 No es, por ello, extrafio que un autor como Claridge (1985) sugiera6 qn modelo operativo més adecuado pars I enfermedad mental el modelo radico de las enfermedades sistémicas. Una propiedad de estas enfermeda- des es la ne jad se lefinirlas en referencia al funcionamiento normal del oe aimo. Exo implies 2 su Yer, na segunda cualidad importante: acon jad eat 0 saludable y lo enfermo, Por timo, en lo que se refiere a tines, con frecuencia éstas son multiples y pueden comprender tanto di- las mg facrores ambientales como una predisposicién genética ‘aplieando et modelo de enfermedad fisica sistémica—como pueden ser Jakipenensién arterial esencial ola diabetes, por ejemplo— se puede sugerit yue Ia enfermedad mental surge similarmente de una tendencia preexistente qMrastorno, tendencia que se manifiesta como una variacién de la funcién « onmal, Una objecién es que el cerebro tiene un caracter dnieo, con un algo iivel de complejidad incomparable con los sistemas fisioldgicos subyacentes owas formas de enfermedad, Pero ésta no es, ciertamente, una objecién in= save, Se plantea Claridge que quizé la psicopatologia no tendré nunca SHerios completamente objetivos para juzgar la enfermedad, pero a medida gue erezca nuestro conocimiento del cerebro no tendremos que depender eno de criterios no biolégicos para definir las enfermedades. ’ Para captar Ia esencia de lo que entendemos por modelo bioldgico en psicopatologia basta pensar en el viejo —y audaz, teniendo en cuenta que se pronuncié en los albores de la psiquiatrfa— aserto de Griesinger (1845): «Las enfermedades mentales son enfermedades del cerebro», Con esta —aparen- tement! neilla afirmacién de uno de Jos padres de la psiquiatria se viene a decir que, en tiltima instancia, la explicacién de los-trastornos de conducta descritos por tx psicopatologia se halla en unas alteraciones primarias que se davendl seno del sistema nervioso central. No por complejo ni por ex- puesto a influencias medioambientales, deja de estar sujeto dicho sistema a posibles enfermedades, de la misma manera que cualquier otro drgano o sis tema de nuestro organismo, como pueden ser el higado, los huesos o el sis tema inmunitario, No es casual que en los ailtimos veinte afios vengamos asistiendo a una formidable eclosién de Ia llamada psiquiatria biolégica (la psiquiatrfa es una disciplina aplicada que se basa en la psicopatologia). Se multiplican las socie~ dades de psiquiatria biolégica en todo el mundo, se celebran congresos con este nombre, se publican revistas de igual titulo y, en general, el mundo psi- Guidtrico es consciente de que la afirmacisn de lo biolégico en su Ambito va carpi Un Prestigio que hasta ahora parecian neirale yeaa permis caasittta, parse a una posicin de igual a igual com el resto de las ope: 8 médicas. Mas de uno, ajeno a esta disciplina, podria sorprenderse le eitasttaccik "uno, i “sta situacién, Como sefiala T ot (1979), siendo la psiquiatrfa una disci-“6 J00n Obit y Albee Ang plina médica y estando Ta mediciaa tan implieada en lo biol6gico, no pueje coneebirse una psiquiatria que no sea bioldgica. La adscripcidn del eps bioldgico a la psiquiatria constituiria incluso un pleonasmo, una redundan, cia, desde este punto de vista: geémo no va a ser biolégica la Psiquiatria’ aqui, como en anteriores 0 posteriores citas pueden, de hecho, intercambia. se psiquiatria y psicopatologia). No deja de advertir este autor sobre el pel, gro de fundar la psiquiatria sobre la biologia que se concreta en el reduccig, ismo que cree poder explicar lo complejo por la simple adicidn de ly simple. De todas formas, Fowles (1984), en contraposicién, subraya el peligro de obviar las influencias biolégicas en el terreno de la psicologia clinica, por en. tender que Ia comprensién de fa conducta y la psicopatologia requieren ly aportacién de una amplia gama de disciplinas de raigambre biolgica. Seika por ejemplo, cma la genética de la conducta puede aportar la maxima just ficacién al estudio de las diferencias de personalidad, tan importantes en ct nica, Entre otras, cabe citar la psicofisiologfa (o psicobiclogia), la endocrino- logia de la conducta, In psicofarmacologia y toda una gama de disciplines relacionadas que pueden llegar hasta la neuropsicologia. La progresiva aceptacidn del modelo biolégico no se entenderia sin re- cordar que, en las ltimas dos o tres década s, precisamente, se ha producido un alud de conocimientos sobre el funcionamiento del cerebro, tanto end aspecto de Jo normal como de lo patologico. Algunos hechos marcan el pro- ceso que desemboca en la construccisn y In aveptaciGn ~-mas 0 menos gene- ralizada— del modelo biolégico en psicopatologfa. Entre los mas destacados pueden citarse: El perfeccionamiento de nuestro saber sobre la estructura anatémica y funcional del encéfalo. De la primitiva teoria neuronal de Ramén y Cajal —que prefigura genialmente buena parte de los hallazgos posteriores— he- mos pasado a un conocimiento detallado de procesos esenciales como los que se producen en ha si apsis, la zona de contacto entre neuronas, 2. Precisamente, la sinapsis neuronal es el campo de acciGn por excelea- cia de los neurotransmisores. El descubrimiento de estas sustancias y el pro- gresivo conocimiento del trascendental papel que juegan en la transmisién de la informaci6n interneuronal constituyen uno de los avances mas relevan- tes en esta 3. La irrupcidn de los psicof: representado una avténtica revalu que el poste nacos a partir de los ais cincuenta ba iin en la terapéutica psiquidtrica, a la vet 's mecanismos de accidn, justamente nivel sinptico, ha contribuido, en buena parte, a la construccion del modelo—— jpmadelo bioligico en pricopatologte y terapi senissinel a rapa ‘6 en tanto en cuanto se ha hecho evider $l aan opal ate la base bioldgiea de mu- reracion a ldgicas. Si bien en los inicios la serendipity, el chas al * ei variOg'ci et quot ae on read (los IMaos, por ejemplo) abrié el paso a la eeliacion clinica de Firmacos, en la actualidad, la investigacin psico- farmacolégice Meee bees ca que empiezan a ser conocidos y afina fap sensu busqueda de sustancis psicontves, con efectos terapeut- impala vez nis amplioe © precisosy con efectos secundarios cada vez mas oot pies, La introduccién de la clorpromacjna —el primer neuroléptico 0: satipsicstico— 1952, ace un auténtico ito. Los antidepresivos IMAOs gon ambisn de esa década, Ab final de los afios cincuenta y principio de los son ta se van introduciendo los antidepresivos triccicos y las bemzodizce- pinas de efecto ansiolitico que acabarin aleanzando una difusién masiva. El Ping deincorporarse con éxito al arsenal terapéutico de psiquiatraclnico epersentonces tan reducido— induce la percepcién general en el campo “jmaltico de un cambio de paradiyma: realmente “algo” bioldgico tiene si gbyacer en la psicopatologia puesto que empiezan a “funcionar” de Frodo especifico una serie de farmacos con una eficacia harto probada, sedescriben a continvacién algunos elementos basicos del modelo biols- gjco para feltar la comprensisn del mismo, tu. Estructura cerebral a nivel celular Denominamos wenvona a la unidad bisiea celular del Sistema Nervioso Ci trl (SNC), Junto con las céiulas glales, las neuronas constivuyen los tejidos nerviosos que desarrollan sus prodigiosas funciones gracias a la peculiar or-~ -ganivaci6n y estructura de dichos componentes. En efecto, para empezar, el niniero de neuronas es muy alto —se calcula que puede ser del orden de 100.000 millones— y, ademas, cada una de ellas puede, por una parte, recibir (i miles de aferencias a través de unas breves prolongaciones a modo de ramas ~ Peal. que tiene el cuerpo celular y que denominamos dendritas, y, por otra, enviag niles de impulsos hacia el exterior a través de las miluples ramas de una 2d larga prolongacién llamada axén que puede estar recubierta de una vaina de mielna, Esta vaina esta consticuida por cclulas gliales y, al ser aslante, va a faclta'la eonduecion nerviosa que se realiza a través de una sefal eléetrica, fracas la membrana elGetricamente activa que posee la newrona. Elirea de contacto interneuronal es una estructura de trascendental im- Portscia Hamada sinapsis, Esté formada por la terminal presindptica de una Beurons y el Srea receptiva especializada de la neurona vecina, Ia membranaJoan Obialsy Alber Ary, ficdndose y forma pequefias estryc. indpt 3] axén_ termina, pues, ram ma | q fos densov que almacenan sustancins transmisoras. Hasta ahs presinapsis, cc importancia de la sinapsis deriva del hecho de que ls nvomacton pag Tncarone a neurona en este punto y justamente ahi es donde pueden pro, Gucirge alteraciones —-quc,asu ver, pueden desembocar al Hal en los dtn tos sindromes psicopatoligicos— y también es ab donde los psicofirmacas itdam, Por elle, el conocimiento de esta estructura y de su funcionamien constituye un hecho clave en el establecimiento de Tas bases biolégicas dl trastorno mental. . eo fick ‘Sha este rona presinaptica le Heya una sefial eléctrica con suficiente pe. tendia, Tos granulos van a liberar las sustancias transmisoras que s¢ difund). Hin a través de Ta hendidura sinéptica hasta reaccionar con unos receptores “apecifiges situados en la membrana postsinaptica, Esta reaccidn a menudo induce cambios en Ta permeabilidad de la membrana despolarizando Ia nev. rona siguiente. HI transmisor puede ser recaptado de nuevo hacia su eélula de origen o suirir su destruccién metabolies, Se trata, por tanto, de un pro- ntos, como son la sintesis y degradseidn ceso complejo con distintos clemer a del transmisor, su liberacién, su posible recaptacién y tor postsinaptico, pudiendo ser alteradlo cada uno de ellos de forma selectiva por los distintos psicofirmacos. activacién del recep- 12. Neurotransmisores Estas sustancias que juegan un papel basico en la transmisién de informa cidn que hemos descrito en la sinapsis, pueden ser quimicamente dispares aminas, aminoicidos y péptidos. b.osttltimes avances incluso indican que d hombre de transmisores les queda algo estrecho, ya que su funcisn puede, cerebral en sitios ademis, in una auténtica modulacién de la actividad Tuy distintos, De ahi el nombre de neuromoduladores que se ha propuest Sea actuando como neurotransmisores 0 como auténticos moduladores, s. funcién se lleva a cabo interaccionando con receptores. En el primer ¢as0,2 se ha mencionado en el apartado anterior la existencia de receptores especie cos en la membrana postsingptica. Pero puede haber tambié sindpticos, tanto autorreceptores como heterorreceptores, ¢ inchiso recepte- res de las células gliales. Para un neurotransmisor dado pueden existit miiltiples receptores distintos que van a interactuar de forma diferente. Ass esto va a permitir que una tnica seal genere respuestas diferentes en si diferentes. De Ia dopamina, por ejemplo, se han descrito hasta hace poe? veceptores pre- sepode ldo Beli en pacepatlogey trp a cinco receptores (DI, D2, B3, D4 y Ds). Pero en fechas recientes se descubren suevos subtipos de éstos. El continuo descubrimiento de auevos subtipos de los receptores de cada und de los distintos neurotransmisores, nos hace Serhs enorme complejidad de a interaccidn que se produce. Pensemos, ade- “pats, que, a pesar de que s¢ han descrito docenas de neurotransmisores, posi blemente existan muchisimos més. De abi que sea ilusorio pretender que la sheracién de un solo neurotransmisor puede ser la causa de una enfermedad Soncreta, tal como proponen algunos de los modelos que luego se deseri- birin de modo especifica para los grandes sindromes psicopatolégicos. Por allo se ha hablado de una auténtica“orquesta” de neurotransmisores de cuys yal lateraccién y “afinaciOn” dependerian nuestra funciones mentales y sus posibles alteraciones. ) §¢ deseriben a continuacién los neurotransmisores ms relevantes. | Catecolaminait dopamina, noradrenalina y adrenalina, Su proceso meta- balico es como sigue. Todas ellas se forman a partir del aminoicidlo tirosina. fete, mediante un proceso de hidroxilacién mediado por Ia enzima tirosinhi- drowilasa se convierte en dopa que, a su vez, sufre una descarbexilacién me~ diamte la dopa-descarboxilasa dando lugar a la dopamina, La hidroxilacis deh dopamina da lugar a la noradrenalina ta owsl, por metilacén, se con vere finalmente en adrenaling. La noradrenalina y In adrenalina juegan ua papel muy importante en la respuesta del organism al estrés. sistema no- rFrendegico es de los mejor conocidos y esté constituido por dos racimos de cuerpos celulares que envfan una inervacién de ampliadistribucién por todo el snc. La agrupacidn celular mais importante radica en el locus coer Teas, un pequeto nicleo cerebral formado por unos cuantos miles de neuro- tae De ahi salen cinco grandes haces, tres de ellos hacia las reas corticales. ‘La degradacidn de los acueotransmisotes es un paso importante entre otros exisentes, de cara a controlar su actividad, Los dos enzimas que de- gradan las catecolaminas son la monoaniino oxidasa (MAO) y Ia eateeol-o Btltransferasa (COstT) que citamos age’ para hacer patente —a modo de emplo~ como puede acwuar un férmaco antidepresive. Ko efecto, los inhi- doves de ha sind, al impedir la accién de esta enzima, permiten que quede ena snaps una mayor eantidad de eatecolaminas que, como veremos, eS ‘arfan disminuidas en la depresion a dopaming viene mereciendo un gran interés por su posible implicacign. _enlos trastornos psicdticos y, también, por su acc én sobre el control de los Tmovimightos. La anazoma del sistema dopaminéagico ex distinta de La del adre~ neigiey Se pueden considerar cuatro vss principales, 1, sistema negroes- tradofgie une las edlulss ce la sustanla negra con los niicleos caudado y pur‘Joan Obiolsy Albert Arg a. Minn, tamen. Est implicado en trastornos © erapiramidals. El de it del neurottas, Hae lr enfermedad de Parkinson, por ejemplo, permis ede Por cha enfermedad se trata con un precursor como la L- ops. 2. Sistema ty, heroinfundibular. Esté implicado.cn cl control neuroendacting. &1 est sen tido juega un papel en la liberacién de la hormona prols tina 3:5 mame, soliinbicor uniria freas del Iabulo temporal con e) hipocemre Yel como [a amigdala y cl sccimbets Panto eo ae re, 4) sistem, ‘eal, parecen estar implicados en la cna. Beata en tr pel or dpe + gMque parece jugar en distintos (rastornes psiquicos, desde la dances Nal deg: control de impul ‘mia, entre otros. La serotonina ge sintetiza a partir del amino’ el S-hidroxi-L-triptsfano que Isos, pasando por Ia bu r 1 eeoseido trptGfano, Tras una bidroxilacién se forms Inediante una descarboxilacién se convierte gn cerotonina o S-hidroxi-triptamina (5-111). Su degradacion se produce g ae eee de a MAO y da lugar al metabolito 4cido 5-hidroxiindolacéticg (s-111Aa). La aparicidn relativamente reciente de farmacos que son inhibido. res especificos de la reeaptacisn de serotonina ha representado una inter ante aportacidn a fa terapéatica de varios trastornos (véase el capitulo sobre tratamientos bioldgicos en el volumen 2 de este manual). . La distvibucion anatémica de la serotonina ha sido mas dificil de deter- mir que en los neurotransmisores antes deseritos. Al parecer, las neuronis Serotoninérgieas sc agrupan cn el rafe o linea media del puente y del tallo ce rebral superior. Es posible que la scrotonina funcione como un sistema mo- dulador, regulando el flujo de informacion de otros sistemas de neurotrans- misores. La acetilcolina fue el primer ncurotransmisor identificado y deserito. La O\ utiliza el sistema nervioso parasimpitico y también se usa on 1a placa neuro- ‘muscular. Puede estar implicada en las demencias tipo Alzseimer, Los aminodcidos neurotransmisores parecen jugar un papel importante en el control de afectos y emociones. Pueden actuar excita transmisiéa —como cl acido aspartico y cl écido glutamico— 9 bien inhibiéndola como el acido gamma-aminobutirico (Gana) y la glicina. EI GABA es el aminodeido mas estudiado y ticne uns distribucién cas a¢ ubicua en el NC. El GABA parece jugar un papel practicamente en todos los sistemas cerebrales. Las acciones de las benzodiacepinas (férmasos ansiolit- cos) probablemente afectan al GABA, que intervendria, pues, en los trastor- nos por ansiedad. Los neveropéptidos, finalmente, son los dltimos incorporados al grupo de neurotransmisores/moduladores. Se postulan alrededor de cincuenta. De ellos citaremos los principales.roducn al moe bilgi enpicopstolgi ytraia ” — Péptidos hipofisarios: corticotrupina (acti), hormona de crecimien- {| 10 (GH), oxitocina, vasopresina, — Factores de liberacién hipotalimicos: okt, LHRH, somatostatina, TRH. = Hormonas circulantes: angiotensina, calcitonina, glucagén, insulina. — Hormonas intestinales: colecistoquinina (CCK), gastrina, sustancia P, | péptidos opiéceos, beta-endorfinas, met-encefalina leu-encefalina. | L: Péptidos misceléneos: bradiquinina, carnosina, neurotensina. El descubrimiento de estos mensajeros quimicos y del papel que juegan en el cerebro ha complicado enormemente el panorama global de la neuro- transmisién. En principio, los neuropéptidos parecen tener un papel modu- lador y poseen la capacidad de actuar a distancias més largas y con mayor rapidez. que los transmisores normales, si bien no todas ellos actiian de esta forma. Il, LOS GRANDES SINDROME BIOLOGICO PSICOPATOLOGICOS Y EL MODELO Una vez descrita de forma elemental la fundamental estructura de ta sinapsis y enumerados los principales grupos de neurotransmisores, podemos abor- dar la aplieacién concreta del modelo biokigico a los grandes sindromes des- critos en el ambito psicopatoldgico y que constituyen el cuerpo central de esta obra. No vamos a extendernos de forma pormenorizada, por cuanto en) el capitulo correspondiente a cada trastorno se detallan las teorias bioldgicas pertinentes, pero parece adecuado introducir, con una visida global, una pri- ‘mera plasmacién conereia del modelo biolégico que permita vislumbrar las enormes posibilidades que puede deparae. Nos limitaremos a considerar los trastornos por ansieclad, los trastornos del estado de como ejemplos y, en realidad, no damos sino unas breves pinceladas del enorme caudal de datos que se conocer. imo, el trastorno obsesivo-compulsive y la esquizofrenia 1. Trastornos por ansiedad A memudojel avance en el conocimiento de las bases bioldgicas de diversos trastornos ha surgido de la combinacién de varios hechos, como pueden ser ~|a comprobacién de In eficacia de ciertes psicofarmacos en el trastornovenk z ve « a we n Inn Obiasy Albee dre, cuestidn, el conocimiento de los efectos mediados por uno © mas neuro. transmisores y algiin hallazgo suplementatio de orden biolbgico. Asi sueed. con Ja ansiedad, en especial con su expresién patoldgica maxima como son los ataques de pinicas Hace casi treinta aiios Pits y McClure (1967) puso. ron de manifiesto el curioso fenémeno de fa induccidn de ataques de panieg en ka inmensa mayoria de los individuos con este diagnéstico, mediante |, perfusién endovenosa de lactato sédico. El mecanismo exacto es todavig desconocido. El descubrimiento de Ia buena respuesta tanto a antidepresivos triciclicog como a IMACS en el caso de ataques de pinico hizo suponer la implicae de las eatccolaminas en el proceso. Ya se sabia, por lo demas, que los clisicos efectos del estrés —taquicardia, hipertension arterial, aumento del nivel dp cortisol cn plasma, ete.— mediados por el sistema simpitico, son provoca. _dos por la noradrenalina. La implicacidn del sistema adrenérgico se com 15 al comprobar cl papel de une de los receptores del sistema adrenér- gico, el alfa2. Su bloqueo mediante un antagonista como la yohimbing provoca ataques de pinico, mientras que un agonista adrenérgico del alfa2, Ja clonidina, puede aliviar los ataques inducidos por el lactato, Recordemor Ja amplia distribueién del sistema noradrené rgico central y que en el locus coeruleus se concentra un gran ntimero ide neuronas regidas por este sistem: Asi, este nucleo cerebral intensificaria la estimulacién sensorial. Dicho de otro modo, el organismo reaccionaria con un estado de alarma que, en caso de activarse de forma inadecuada, legaria a la ansiedad patoldgica. El hecho de que el MtirG, un metabolito de la noradrenalina, se halle aumentado en Jos estados de ansiedad apoyaria la hipdtesis en cuestidn. También hay que reconocer que 10 todos los hallazgos en relacién al MEiPG que sigue presentando zonas oscuras, sta teoria poyan | modelo se complica si tenemos en cuenta que los citados adrenorre- ceptores alfa2 del cerebro parecen interactuar en intima rela ceptores opiiccos, tanto en las neuronas noradrenér camente (Eriksson, 1987). Cabe sefalar que, eficaz también en el sindrome de abstinencia a genos, como las beta-endorfinas, podrian, pu lacién de la ansiedad. El descubrimiento del mecanismo de accidn de los férmacos ansiol puso de manifiesto la posible implicacin de otto de los neurotransmisores antes descrito: ¢] aminoicido inhibitorio Gaba. Se ha podido identificar Ut lugar de unisn especifico para benzodiacepinas situado en estrecha veeindid con los receptores del GABA. Costa y Guidotti (1985) han demostrado que un neuropéptide endégeno presenta afinidad por el receptor henzodiaceP™ non los re- como postsinap' » justamente, ta clonidina e+ opidccos. Los opiiccos endé- estar implicados en la regirarodnccin lmdel bil gio enpopatoogi trie ss rico ¢ induce ansiedad en animales. Parece, en conjunto, probable que los ataques de panico puedan ser mediados por Ia activacién de las sinapsis GA~ prérgicas 0 de algunos neuropéptidos asociados. ee ‘No puede olvidarse el posible papel le Ia transmisién serotoninérgica en el trastorno por ansiedad, puesto de relieve también por la accién de ciertos antidepresivos. Si antes hemos citado algunos en relacién a la transmisibn horadrenérgica, no olvidemos que determinados antidepresivos ejercen una jecion simulténea o, a veces, exclusiva con la serotonina, Asi, la clomipra- mina, la fluvoxamina y los IMAOs, entre otros, son capaces de facilitar Ia acti- Vidad en las sinapsis serotoninérgicas previniendo, de este modo, la apari- ibn de ataque de panico. Estos datos farmacolégicos son sugerentes pero, en realidad, faltan atin pruebas concluyentes que impliquen a Ia serotonina en la fisiopatologia del trastorno por angustia (Eriksson, 1991). Recientemente ha cobrado actualidad la hipétesis de la implicacién del sistema CCK (colecistoquinina). Asi, se ha demostrado que los receptores CCky el subtipo més abundante en el cerebro, seria estimulado por la CCK-4 provocando ataques de panico —que serian dependientes dle la dosis—, en pacientes'con trastorno de panico previo. La neutralizacién dle este efecto con antagonistas CCK, como el L-365,260 (Bradwejn et al, 1994), abre una via novedosa en la investigacion del tratamiento y de la propia fisiopatologia de este trastorno por ansiedad. Por diltimo, Klein (1993) ha propuesto la teoria de la alarma de sofoca- cin como modelo para los ataques de panico espontineos, con base en estu- dios fisiolégicos y los tests de provocacidn, Segin este autor, el controlador cerebral par ion del um- bral) y se dispararia ante sefiales errdneas de falta de aire. Seria, pues, una teoria fisiocéntrica, enfatizando el componente fisiolégico, y que pone en duda, aunque no descarta taxativamente, el posible papel de factores psicd- genos. la sofocacién estaria alterado (por una disminu 112. Trastornos del estado de dnimo El mismo Hipéerates podria ser considerado un predecesor del modelo biolégico de la depresidn si pensamos en su teoria de los humores y su des- cripeién de la melancolia, Pero es en los tiltimas 30 6 40 aitos euiando Ia in- vestigacidn de las bases bioldgicas de la clepresin empieza a adquirir con- sistencia, que dista, sin embargo, de una sélida certeza, como veremo: Una de las dificultades con que se topa la investigacién en esta drea ¢s I _Variedad enorme de formas depresivas y la incertidumbre existente en tornoJean Oba Aton, * : Ia ipologie que se ban propuesto, en general dicotsmicas. A gg, ao eseeeencontramos con las distinciones depresisn neuréxcqe Fee ae menor, endogena/seactiva, primaria/secundaria, unipolar ica, may iltima, precisamente, parece gozar de mayor cong . ar, entre otras, Esta ui 8 r 1 ee eas desde ol punto de vista biolégico. Asiyuna de la ramay 4 Groldgia is yenérica, ba intertade ducidar el peso de Ia herencis en gt formas depresivas,partiendo de mltiples observaciones acerca del sprint cidn en familias de trastornos depresivos gravesgsobre todo en gemelos.. inos, hecho que permitia prever que, més alls de posibles influeni, ambientales de la propia familia, tenia que existir un factor genético, Mile ples estudios lo han ido corroborandofSe ha propuesto incluso que cieng lesiones en el eromosoma Ip serfan la causa de esta transmisién genética Ia depresidn, si bien faltan estudios que lo confirmeny Citemos tnicamen como ejemplo, los estudios de concordancia de Nurnberg y Gershon (199, que hallan en gemelos monocigéticos una concordancia del 72% para ¢ trastorne bipolar y del 40% para cl unipolar. Las cifras son menores en g. melos dicigsticos: el 14% en bipolares y el 11% en unipolares. Ks obvio gu el trastorno bipolar parece tener una carga genética innegabic. Sin embs. 0. ¢] modleln genético es de mas dificil demostracién en otras formas depre sivas. El hecho de que ciertas eireunstancias vitales pareeen precipitar la apa cidn de cuadros depresivos seria, precisamente, un contrapunto a los este dios genéticos. Asi, la pérdida del cdnyuge parece inducir con frecuencia urs depresién 0, en general, una situacion de duclo (muerte, separacién, abin dono del hogar de un miembro de la familia, ete.) que, segtin Paykel (1979, multiplica por 6,5 el riesgo de depresién. De todas formas, a pesar de quel lamadas depresiones secundarias o reactivas parecen tener, casi por deft cién, una relacién con acontecimientos vitales estresantes, de forma global, en la depresién se consideran de importancia relativa, por no ser este tipo d2 hechos condicisn necesaria ni suficiente para la aparicién del cuadro dept sivo. De nuevodel campo de los neurotransmisores ha side especialmente fe til para elaborar teorias biolégicas sobre la depresion (Henn, 1994)| Yas habia observado que un farmaco hipotensor como la reserpina —usado pat® tratar también cuadros de agitacién psicética— inducia depresién en Ut 15% de los pacientes. El motivo es el agotamiento de los depésitos de m noaminas que provoca en la sinapsis, Se vio también que el antitubercslo®® iproniazida inducta, por el contrario, un nimo elevado. Se comprobé podia ser usado como antidepresivo pues, al ser inhibidor de la enzima im” noaminoxidasa, eleva la concentracién de aminas disponibles en la sinaps*Antroducion al mouel biolégico en prcopetologiay traps % Los antidepresivos triciclicos, descubiertos poco més tarde, venian a ejercer el mismo efecto si bien por un mecanismo distinto: la inhibicidn de la reeap- tacidn de las aminas. El litio, a su vez, eficaz antimanfaco, se mostraba capaz de inhibir a liberacin de monoaminas. Kin conjunto, los datos farmacolégi- cos sugerian que la depresién se asociaba a la disminucién funcional de mo- noaminas, mientras que su aumento parecia llevar a Ja mania, De ahi se pas6 al estudio de los metabolitos de las catecolaminas en san gre, orina y liquido cefalorraquideo de pacientes depresivos, lo cual permit apuntar la hipotesis catecolaminérgica: habria un deficit funcional de adr nalina en las sinapsis de estos pacientes. Los maniacos, en cambio, tendrian un exceso, Pero, en realidad, las cosas no son tan sencillas ya que, por un lado, los farmacos pueden actuar a la vez sobre varios neurotransmisores como la serotonina, la noradrenalina y la dopamina. Por otro lado, el est dio de los metabolitos de estos neurotransmisores aporta datos un tanto in- ciertos, dado que st origen no es exchisivamente central, sino que pueden provenir del sistema nervioso periférico. Schildkraut (1982), después de aftos dedicado al estudio del metabolito de la noradrenalina, el aiiiPG, propuso tuna divisién de la depresidn en dos tipos, segtin el descenso o la normalidad del MuPG en la orina, En el primer caso seria una depresién debida a un bajo nivel de noradrenalina y deberia responder a farmacos con accidn sobre la recaptacién de la misma, como la imipramina, En el segundo caso, la depre- sign se deberfa a un bajo nivel de scrotonina y responderia a farmacos con accién sobre la actividad de ésta, como la amitiiptilina. En la practica clinica estas sugerencias no han acabado de ser demasiado tities Sea avanzado ya el posible papel de la serotonina en la depresidn. Tam- bién sus metabolitos han sido estudiados. Asi, se encontré que el acido 5-hi- droxiindolacético (5-111) —mtabolito principal de la serotonina— se ha- llaba disminuido en cerebros de suicidas y en la orina de un subgrupo de depresivos, Parece clara la implicacién de la noradrenalina y de la serotonina en la patogénesis de la depresion, pero quedan numerosos puntos oscuros y hi chos inexplicables como para que sea aceptable sin discusién la teoria basada en estos neurotransmisores. Uno de estos puntos oscuros es el hecho de que los antidepresivos ejercen la avcin siniptiva antes deserita con celativa rap dez, mientras que su efecto clinico puede cardar semanas en notarse, Por otra parte, existen firmacos el en la depresién que no actian ni sobre Ja noradrenalina ni sobre la serotonin Para obviar estas criticas han aparecido nuevas hipétesis como las que hacen referencia a cambios en la sensibilidad del receptor. Se ha visto que los eceptores pueden ser inducidos a una serie de cambios que pueden alterar Universidad Catotica ¢ Cetamnbia BIBLIOLTJoan Obl y Alberte Araing 7% ¢ del neurotransmisor. Hablamos a(up regulation) 02 he baja (dove aeastatoe) de Ge sabe que los receplores an oe ya i fren da regain ala baja por In are Si de los antidepresivos. ie Ct aa gla fa Uiberacisn de orale ini Sen presinaptic de ora marta repels. or fle, nds st farmaco actu, el resultady me tos Por oa doa evar aumento de a Hivraeidn cle aulrenalin Una tin yo we erar en el campo de 1a neuroendo- el mensaj su eficacia ala hora de waducit el mensaj seide una regulacidn ald Jos receptor ‘i saci que NOS ‘Una tiltima mencidn que rar en el campo de | pare i asewcra fa complciad de fos hip bioldgicas en el campo de eee ean, Los pacientes dlepresivos yricden presentar wna hiperseereciin Ia depr de cortisol debido a ques normalmente, factor liberador de Ta corticotrapint (ent) y de be eo Har indyjo a supner que cn Ia depresion no se daria la supresisin de secre: ean de cortisol que Ia dexametasona provecs &P condiciones normales. Se ppensé que esto podia ser a base de un test que permitii confirmar, en caso Ue positividad, fa presencia de depresion- ‘Ala vez, su posterior negatividad, se eat Ix induceidn de fa supresién, normalmente esperable, podria ser un buen correlato de la mejoria ¢ Jiniea. Las esperanzas. iniciales en el Test de Su- prosidn de la Dexametasona (TSP) anidan algo maltrechas ya que, en la price ica, muchos depresivos no se comportan come cabria esperar. Se piensa que quiré la hiperscereeién de cortisol no seria mas que la respuesta a un factor air antes on este caso fa depresion, En definitiva, els ne ha satisfecho las eaperanzas iniciales y su uso clinics parece ir dec ayendo. Es obvio que, a pesar de los avances, carecemos de un modelo biolégico permita explicar por completo un trastorno tan amplio y diverso coma te voradcenalina inhibe la accidn del Ia adrenocorticotropina qu Th depresign. Tambien es cierto que la implicacién de muy distintos factores biologicos es hoy una realidad incontrovertible. 1a. El trastorno obsesivo-compulsivo + Las aportaciones para suponer una base biolégica en el trastorno obsesivo- compulsivo (TOC) son numerosas y fueron sugeridas desde ya hace mas de un siglo La presencia de signos neurologicos menores (soft signs) en un por centaje elevado de sujetos con TOC (Hollander et al., 1990), ast como Ja exis- tencia de sintomas obsesivo-compulsivos cn enfermos ncuroldgicos —fur damentilmente en trastornos que afectan a los ganglios basales, como lt Corea de Huntington y la necrosis bilateral del globus pallidus, entre otros apuntarian en esa dircecisn. En este sentido, y ademas de las evicencias nicas, han ido surgiendo otros datos en base a: estudios neurolisiolégicesIntroduccion al modelo biol 0 pricopateligis y enpie mA —alteraciones electroencefalogriificas en el hemisferio izquierdo y en poten- ciales evocados visuales, asi como en los registros polisomnogrificos, con una disminucién de la latencia REM, tal como sucede en sujetos depresivos enddgenos; 2. studios neurofarmacoldgieos —buena respuesta del TOC a farmacos serotoninérgicos; y 3. téenicas de neuroimagen (TAC, SPECT, PET) — que implicarfan de manera selectiva a alyunas estructuras cerebrales (cértex prefrontal, ganglios basales y regiones del sistema limbico). A todo ello ha- bria que afiadir los aceptables resultados clinicos obtenidos mediante la neu- rocirugia (cingulotomia o capsulotomya interna). ‘A partir de este bagaje de aportaciones clinicas y experimentales, ha sido posible proponer modelos tedricos neurofisioldgicos aceptablemente cohe~ rentes para explicar la base del trastorno. En estudios con TAC craneal, Behar, Rapoport y Berg (1984) encontraron una raz6n ventriculo/cerebro superior en los sujetos con TOC respecto a los controles, con diferencias segin la sintomatologia presentada (mayor en aquellos pacientes con compulsiones y sin obsesiones que en aquellos con obsesiones). También se detectaron alteraciones en el nticleo caudado, con un tamaiio mayor en normales que en cl Toc (Luxenberg, et al., 1988). Me diante la medicién de flujo sanguinco cerebral con tomografia de emision monofotdnica (spc) se detects en los TOC un aumento respecto a los con- troles en la captacién del ligando timeao en el cértex orbitofrontal y una disminucidn bilateral en el nticleo caudado (Rubin et al., 1992) La tomografia por emision de positrones (vv) ha supuesto un avance e las técnicas de estudio de las funciones cerebrales, Con PbG-PET! se deseri- bi6 en el TOC nto en el consume metabélico de glucosa en los he- misferios cerebrales, cabeza del micleo caudado bilateral y giro orbital, frente a controles sanos (Baxter et al., 1988). A través de este tipo de estu- dios se ha sugerido una disfuncidn del bucle cortex frontal-ganglios basales, con un hipermetabolisino prefrontal y orbitofrontal que correlacionaria con la gravedad clinica del wrastorno. Swede et al. (1992) describieron una nor- malizacin del metabolismo de la glucosa en esta regidn cerebral en paci ts con buena respuesta a farmacos serotoningrgicos. Si bien no hay un definitive consenso sobre las regiones claramente impli- cadas —ya que se han descrito cambios en el edrtex eingulado anterior, télamo izquierdo, micleo caudado derecho y cértex derecho orbitofrontal—, Insel (1992) las restumis en tres: cértex orbitofrontal, cértex cingulado y cabeza del nticleo caudado, sugiriéndose una posible hiperactividad de este circuito. un increm "Tomografia por emisién de positrones (t4'1) que se realiza con 18- fluorodexosighicosa ‘106).Joan Obiolsy Alberte ay. . ey jormente, ha fraguado un modelo teér i gs descritos ant x co De los dat scr cpral que justificaria Ia sintomatologia del ro, ‘ ct ional cerebra é sea : oy 7 cri dae eamente,en wna cisfunin del circuito otbtal-gang que se basaria, precisamente, 989; Raster etal, 1992). Un déficiten eye. chan dl nleo cadado conilevaria.a un insite flraje de ls en ! ison orbitals, con una inbibicién sobre el globus pallidus que, 4: Cont ae oe Tangon inhibidora sobre el tilamo. Las entradas orb Ios tondfan entonces una influencia excesiva y rigida en las sald (outpyn) del tilamo hacks otras regiones del cercbro, que mediarian los sintomas 4 Toc. Se estableceria un bucle de autorrefuerzo entre tilamo y cértex, ng Contraladdo, provocado por inputs excitadores talimicos dificiles de atyay Un tratamiento efieaz (farmacoldgico 0 neuroquirtirgico) permitiria ung ace tividad de filteado adecuada a cargo del nticleo caudado con el consiguicm control de los sintomas del ToC, al provocar el desplazamiento de las pres: cupaciones obsesivas fuera del eértex orbital. / Tntegrado en este modelo estaria cl papel jugado por diferentes neuro. transmigores cerebrales y, fundamentalmente, por la serotonina. Asi, name rosas entradas (inputs) que Hegan al néicleo caudado lo hacen a través dy Hearbtas ceritoninogiens, lo que coneciarta con el pupal qusala sertiagie se le ha otorgado en la fisiopatologia del Toc. Zohar ¢ Insel (1987) realizs ron aportaciones en este sentido. FI aumento de la funcién serotoninétgc nindianeeuniagentna del eecgpenesriyl, la. enacen, aumertacte laviaioiee logia obsesiva, reduciéndose por cl efecto de antagonistas como la metergo lina, Cabe recordar en este punto, que es precisamente mediante farmacs basales-télamo (Modell, et af, 1 rads le] inhibidores de la recaptacién de scrotonina como se consigue la mejor ree puesta terapéutica en el TOC, 4. Esquizofrenia i ‘Como ocurria en el campo de los trastornos del estado de dnimo, partst claro que el peso de la genética es importante en la esquizofrenia| spore mos hoy en dia de estudios familiares metodolégicamente rigurosos qi Permiten sustentar claramente una agregacidn sustancial de la esquizofren en familias Asi, Ia prevalencia de la enfermedad es como sigue, segind grado de parentesca con el paciente afecto: gemelo monocigético: 50%: & melo dicigétic i 35% 5%; hermano: 10%; un progenitor afectado: 15%% ambos parientes de segundo grado: 2-3% y parientes no alec” 7 . ere, Al parecer, los factores familiares que predisponen a la esquizofrettIniroduccién al modelo biolégico en pricopatologis » terapus ” aumentan también el riesgo para ciertos trastornos de personalidad relacio~ nados y para ciertas formas psicdticas no estrictamente afectivas ni esquizo- frénicas (lo que se ha dado en llamar espectro 0 ambito esquizofrénico). Kendler y Diehl (1993) en una revisisn realizada hasta esta fecha, subrayan que los estudios de gemelos y de adopcién continéan apoyando la hipétesis —ya establecida con firmeza en décadas anteriores— de que los factores ge- néticos juegan un papel bisico en la ctiologia de la esquizofrenia. Sin em- bargo, se sabe poco acerca de cémo se transmite esta predisposicién genética a la esquizofrenia, A través de modelos estadisticos se supone que In trans- misién no se debe a un tinico gen. La esquizofrenia es, también en este sen- tido, una enfermedad compleja por cuanto: a. Jos portadores genéticos no necesariamente presentarin la enfermedad (penetrancia incompleta); &. hay individuos afectos que no tienen el gen (0 los genes) responsable(s) (formas ambientales o fenocopias); c: son inevitables las incertidumbres diagndsticas, y 4. familias distintas pueden tener distintos genes de susceptibilidad (hete- rogeneidad genética). Ante la complejidad que implica lo expuesto, las técnicas mas recientes de investigacin genética —como el anilisis de enlaces (linkage analysis)— son de dificil aplicacién en la esquizofrenia, a menos que se recurra a mues- tras mas amplias y al uso de nuevas técnicas estadistieas y de laboratorio. La localizacién en el yenoma humano del yen o los genes responsables todavia nos parece hoy una tarea tan arduua como lejana, pero no imposible. El campo de Ja anatomia patolgica cerebral —o neuropatologia—- es giertamente curioso en lo referente a la esquizofrenia: después de miiltiples Intentos frustrados de demostrar lesiones cerebrales, sobre todo por parte de b escuela germanica desde principios de siglo, se legé en los aos cincuenta la cuasiconviccién de que esta via estaba agotada y que no existian altera- persistentes demostrables en los cerebros esquizofrénicos. Sin em- bargo, estamos asistiendo en los dltimos afios a la eclosion de una serie de hallazgos que obligan a replantear la olvidada cuesti6n. Se puede resumir en los puntos siguientes lo mas relevante de la neuro= patologia mas reciente: ciont — Dilatacion de los venirienlos laterales (mas marcada en astas frontales y temporales). Este hecho parece correlacionar con los sintomas negativos y el déficit intelectual, — Ligera reduccién del peso y del tamuiio cerebral a expensas del lébulo frontal. Este dato va en favor de un trastorno temprano del neurodesarrollo. — Reduccién significative del volumen de la sustancia gris del Iébulo» Jovan Obiolsy Alber Arg temporal (més pronunciada en la regién del Lébulo temporal que contienej amigdala ¢ hipocampo anterior cedenenes oe i cecguitectuna del tébulo frontal y regones tem, porolimbicas (amigdala, hipocampo y giro hipocémpico). Este hallazgo en, cajarfa también con la hipstesis del trastorno temprano del desarrollo que afectaria las redes neuronales temporolimbicas y del cértex prefrontal, — Ausencia de gliosis 0 cambios neurodegencrativos, La vieja presuncién de Kraepelin al denominar dementia praccox a esta enfermedad queda en en. tredicho ante estos hechos. La esquizofrenia no ser‘a, por tanto, una enfe. medad neurodegenerativa, una demencia, sino una enfermedad del neurode. sarrollo, Los factores inmunolgicos han sido también ampliamente estudiados en este trastorno. Se ha formulado Ia hipdtesis de que la esquizofrenia puede resultar de Ia infeccién de un virus lento que anidaria en el SNC o de una renecién autoinmune —quiza secundaria a una infeccién— contra el propia SNC. La base de esta hipdtesis radica en hechos como la mayor prevalencia de esquizofrénicos nacidos en los meses de invierno, la variacién geogrifica de la prevale’ nia y exposicién prenatal a epidemias virieas. A través de estudios de la inmunidad celular y humoral se 1 y la asociacion entre esquizo! han hallado alteraciones de la funcin inmune en esquizofrénicos que no siempre se han podido replicar. En una revision reciente, Kirch (1993) sefala que no tenemos prebas irrelatables de que la etiologia de la esquizofrenia se deba a un proceso autoinmune o a una infeceién. De todas formas, cabe aceptar que, en un modelo etiolégico multifactorial de la enfermedad, una de las variables ambientales pueda scr un agente infeccioso o la presencia de autoanticuerpos en cl SNC que podrian incidir en neurodesarrollo. Las alteraciones neuroquimicas son | ses tempranas clave del que han generado mas estudios Wwizolrenia, Dos grandes teorfas han clores: La teoria de la transmetilacién dentro de una visién biokigica de la c ocupado el interés de muchos investig y la teoria dopaminérgica La teoria de la transmetilacién postula, en esencia, : a , que la acumulacién de derivados alucindgenos de las catecol minas ¢ indolaminas debidos a la adr ci6n de un grupo metilo (-ci13) podria producit cuadros esquizofrénicos «el hecho de que la metio: agente metilante— parece exacerbar ones nitrégeno y oxigeno en el cerebro na y LCR de metabolitos anormalmente me Ogenos como la DMPEA, In DM, Ia 5-mes Las pruebas en favor son, segtin Masana (1994) nina —aminoscido que actiia como psicosis, 2. la posibilidad de metilac fumano, 3. la deteccién en plasma y tilados y presuntamente alucIntroduccién al modelo biolSgieo en pricopatalogis y terapia 8 N,N, DMt, 4, la posible existencia de sustancias endégenas competidoras del 15D y 5. el frecuente desencadenamiento de psicosis por las drogas aluciné- genas. Esta teorfa — a pesar de haber sido fructifera y de haber permitido avan- zar en el conocimiento de la bioquimica cerebral— se considera hoy pericli- tada ya que muchos de los hallazgos expuestos no han sido confirmados y, sobre todo, las diferencias con los controles casi nunca han resultado ser sig- nificativas. Mayor vigencia parece tener la teoria dopaminérgica, si bien no deja de presentar puntos débiles que reseiiaremos, Esquemiticamente, la teorfa an- terior postula que la esquizofrenia se debe a una hiperactividad dopaminér- gica, sobre todo en la via mesolimbica, debida a un aumento de los niveles dedopamina o bien a un aumento de la sensibilidad del receptor. Las pruebas a favor de dicha teoria se resumen en 1. los agonistas de la dopamina (L-dopa, anfet ina, metilfenidato...) pueden o bien cexacerbar una psicosis preexistente, 0 bien produeir en sujetos normales un cuadro psicético que, en algtin caso —como el de la anfetamina— es précti- camente indistinguible de la esquizofrenia paranoide, y 2. la accién antipsi- cética de los neurolépticos parece ejercerse a través del bloqueo del recep~ tor postsinaptico dopaminérgico, en especial el tipo D2 para la mayoria de los neurolépticos. Los puntos débiles a los que aludiamos se centran en los hechos siguien- tes: 1. los niveles de dopamina en el SNC no parecen estar alterados, 2. el nt mero de receptores b2 no cambia, 3. los metabolitos de la dopamina no se al teran y 4, las enzimas sintetizadoras del sistema dopaminérgico no se afectan. De nuevo, las hipétesis centradas en un tinico neurotransmisor resultan insuficientes. Es evidente que la teoria dopaminérgiea, a pesar del alto valor heurfstico que ha venido demostrando, no aleanza a dar cuenta de un tras torno tan complejo como la esquizofrenia. Se postula que estin implicados. otros sistemas de transmisores: serotonina, noradrenalina, glutamato, acetil- colina, colecistoquinina, neurotensina y prostaglandina, entre otros. La articulacién de las alteraciones detectadas en estos neurotransmisores en un modelo global —que, a su vez, deberd articularse con otros modelos que recojan las alteraciones electrofisiolégicas, inmunolégicas, anatomopa- toldgicas, neuroendocrinolégicas y de otros ambitos biolégicos— permitira Ja elaboracién de una matriz tedrica de un alto nivel de complejidad que po- dria acercarnos a la esencia de la esquizofrenia,f Jo Obiol.y Mere jy, ML. CONCLUSION Uno de los padres de I psiquiauria bildgies, Seymour Ket), prods hhace mis de veinte afios, con casi profétiesvisiin: «La controversia natu’ Nera versus cultura se esta haciendo obsoleta en cl estudio de la enfermedsy mental como lo es en el resto de la medina, Ya no es cuestin de evs! alls esta implieada sino en qué medida y que factores especificas bioldgice ¥ psicosociales operan en Ia continua iteracci6n entre genética y ambien ara preducir estos trastornos del estado mental y de Ia conductan (Kate 1972). nioestra presente “década del cerebro”, las palabras de Kety cobran I vigencia. Conceptos como interaccida, modelos integrativos, inten, ariedad y otros relacionados estan a la orden del dia. Ni el may ror Biologisia ni el mais acérimo psicologista o ambientalista pueden, hoy en dia, aferrarse a una postura exclusivisia en su ambito, El modelo bike sico de la enfermedad mental debe entenderse —si realmente queremos que responda a los requisitos que, como tal, debe cumplir— como un models que atiende a la posibilidad de la influencia de miiltiples factores ambient les. Seria mas propio, incluso, que en este afin holistico 5 auténtico modelo bio-; convirtiera en un Psico-social, meta que debe plantearse si no queremos Jimitarnos a una visibn sesgada y, por ende, falscada del trastorno mental REFERENCIAS Achinstein, P- (1965), «Theoretical niadels», British Journal of the Philosophy of Science, 16, pp. 102-120, Baxter, L. Ry Schwartz, J. Mi Marzziowa, J. Cs B. Te y Faizbanks, L-(1988), «Cerebral glucose metabolic rates in non depres sed ote erompukivesn, American Journal of Psychieary, 143, pp. 1560-158. Banter, L. Ry Schwartz, J. M. Bergman, K. $3 Szuba, M. Dy Guee B. 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