NAME : DIASTY NURAISYAH

NIM : O1A1 18 177

 ABSTRACT

The discovery of novel mechanism of action (MOA) antibacterials has been associated with the
concept that antibacterial drugs occupy a differentiated region of physicochemical space compared to
humantargeted drugs. With, in broad terms, antibacterials having higher molecular weight, lower logP
and higher polar surface area (PSA). By analysing the physicochemical properties of about 1700
approved drugs listed in the ChEMBL database, we show, that antibacterials for whose targets are
riboproteins (i.e., composed of a complex of RNA and protein) fall outside the conventional human
‘drug-like’ chemical space; whereas antibacterials that modulate bacterial protein targets, generally
comply with the ‘ruleof-five’ guidelines for classical oral human drugs. Our analysis suggests a strong
target-class association for antibacterials—either protein-targeted or riboprotein-targeted. There is
much discussion in the literature on the failure of screening approaches to deliver novel antibacterial
lead series, and linkage of this poor success rate for antibacterials with the chemical space properties
of screening collections. Our analysis suggests that consideration of target-class may be an
underappreciated factor in antibacterial lead discovery, and that in fact bacterial protein-targets may
well have similar binding site characteristics to human protein targets, and questions the assumption
that larger, more polar compounds are a key part of successful future antibacterial discovery.

ABSTRAK

Penemuan baru aksi mekanisme (MOA) antibakteri telah dikaitkan dengan konsep bahwa
obat antibakteri menempati wilayah yang berbeda di ruang fisikokimia dibandingkan dengan
obat-obatan yang ditargetkan. Dalam arti luas, antibakteri memiliki berat molekul yang lebih
tinggi, logP yang lebih rendah dan area permukaan kutub yang lebih tinggi (PSA). Dengan
menganalisis sifat fisikokimia dari sekitar 1.700 obat yang disetujui yang terdaftar dalam
database ChEMBL, kami menunjukkan, bahwa antibakteri untuk targetnya adalah riboprotein
(yaitu, terdiri dari kompleks RNA dan protein) berada di luar ruang kimiawi 'obat-seperti'
manusia konvensional ; sedangkan antibakteri yang memodulasi target protein bakteri,
umumnya mematuhi pedoman 'rule of-five' untuk obat-obatan oral klasik manusia. Analisis
kami menunjukkan asosiasi kelas sasaran yang kuat untuk antibakteri — baik yang
ditargetkan pada protein atau riboprotein. Ada banyak diskusi dalam literatur tentang
kegagalan pendekatan skrining untuk memberikan seri timbal antibakteri baru, dan hubungan
tingkat keberhasilan yang buruk ini untuk antibakteri dengan sifat ruang kimia dari koleksi
skrining. Analisis kami menunjukkan bahwa pertimbangan kelas sasaran mungkin merupakan
faktor kurang dihargai dalam penemuan timbal antibakteri, dan bahwa pada kenyataannya
protein-target bakteri mungkin memiliki karakteristik situs pengikatan yang serupa dengan
target protein manusia, dan mempertanyakan asumsi bahwa senyawa yang lebih besar dan
lebih polar adalah bagian kunci dari penemuan antibakteri masa depan yang sukses.
NAMA : DIASTY NURAISYAH
NIM : O1A1 18 177
 ABSTARCT

Fungi cause serious life-threatening infections in immunocompromised individuals and current

treatments are now complicated by toxicity issues and the emergence of drug resistant strains.
Consequently, there is a need for development of new antifungal drugs. Inosine monophosphate
dehydrogenase (IMPDH), a key component of the de novo purine biosynthetic pathway, is essential
for growth and virulence of fungi and is a potential drug target. In this study, a high-throughput screen
of 114,000 drug-like compounds against Cryptococcus neoformans IMPDH was performed. We
identified three 3-((5-substituted)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio benzo[b]thiophene 1,1-dioxides that
inhibited Cryptococcus IMPDH and also possessed whole cell antifungal activity. Analogs were
synthesized to explore the SAR of these hits. Modification of the fifth substituent on the 1,3,4-
oxadiazole ring yielded compounds with nanomolar in vitro activity, but with associated cytotoxicity.
In contrast, two analogs generated by substituting the 1,3,4-oxadiazole ring with imidazole and 1,2,4-
triazole gave reduced IMPDH inhibition in vitro, but were not cytotoxic. During enzyme kinetic
studies in the presence of DTT, nucleophilic attack of a free thiol occurred with the
benzo[b]thiophene 1,1-dioxide. Two representative compounds with substitution at the 5 position of
the 1,3,4-oxadiazole ring, showed mixed inhibition in the absence of DTT. Incubation of these
compounds with Cryptococcus IMPDH followed by mass spectrometry analysis showed non-specific
and covalent binding with IMPDH at multiple cysteine residues. These results support recent reports
that the benzo[b]thiophene 1,1-dioxides moiety as PAINS (pan-assay interference compounds)
contributor.

ABSTRAK

Jamur menyebabkan infeksi yang mengancam jiwa yang serius pada individu dengan gangguan imun
dan perawatan saat ini rumit oleh masalah toksisitas dan munculnya strain yang resistan terhadap
obat. Akibatnya, ada kebutuhan untuk pengembangan obat antijamur baru. Inosine monophosphate
dehydrogenase (IMPDH), komponen kunci dari jalur biosintesis de novo purin, sangat penting untuk
pertumbuhan dan virulensi jamur dan merupakan target obat yang potensial. Dalam penelitian ini,
layar high-throughput dari 114.000 senyawa seperti obat terhadap Cryptococcus neoformans IMPDH
dilakukan. Kami mengidentifikasi tiga 3 - ((5-substituted) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio benzo [b]
thiophene 1,1-dioxides yang menghambat Cryptococcus IMPDH dan juga memiliki aktivitas
antijamur sel utuh. Analog disintesis menjadi jelajahi SAR dari hits ini. Modifikasi substituen kelima
pada cincin 1,3,4-oksadiazol menghasilkan senyawa dengan aktivitas nanomolar in vitro, tetapi
dengan sitotoksisitas terkait. Sebaliknya, dua analog yang dihasilkan oleh menggantikan cincin 1,3,4-
oxadiazole dengan imidazole dan 1,2,4-triazole memberikan pengurangan penghambatan IMPDH
secara in vitro, tetapi tidak sitotoksik. Selama studi enzim kinetik di hadapan DTT, serangan
nukleofilik dari tiol bebas terjadi dengan benzo [b] thiophene 1,1-dioksida. Dua senyawa perwakilan
dengan substitusi pada 5 posisi cincin 1,3,4-oxadiazole, menunjukkan penghambatan campuran tanpa
adanya DTT. Inkubasi ini Senyawa dengan Cryptococcus IMPDH diikuti dengan analisis
spektrometri massa menunjukkan non-spesifik dan kovalen mengikat dengan IMPDH di beberapa
residu sistein. Hasil ini mendukung laporan terbaru bahwa benzo [b] tiofen 1,1-dioxides moiety
sebagai PAINS (pan-assay interference compounds) kontributor.