9/25/2017 Treatment and prognosis of Graves' disease in children and adolescents ­ UpToDate

Official reprint from UpToDate® 
www.uptodate.com ©2017 UpToDate®

Treatment and prognosis of Graves' disease in children and adolescents

Author: Stephen LaFranchi, MD
Section Editor: Mitchell E Geffner, MD
Deputy Editor: Alison G Hoppin, MD

All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.
Literature review current through: Aug 2017. | This topic last updated: May 26, 2016.

INTRODUCTION — Hyperthyroidism in children and adolescents has unique effects on growth and development in addition to
causing many of the same symptoms that it does in adults. Graves' disease is by far the most common cause of hyperthyroidism
in this age group, accounting for more than 95 percent of cases [1]. Nearly all children with Graves' disease have a diffuse goiter;
Graves' ophthalmopathy also may be present, but is less severe than in adults.

The treatment and prognosis of Graves' disease in childhood and adolescence will be discussed here. The clinical manifestations
and diagnosis are presented separately. (See "Clinical manifestations and diagnosis of hyperthyroidism in children and
adolescents".)

Rarely, conditions other than Graves' disease may cause hyperthyroidism in children. These include chronic lymphocytic
thyroiditis, subacute granulomatous thyroiditis (de Quervain's disease), solitary hyperfunctioning thyroid nodules or toxic
multinodular goiter, pituitary thyroid­stimulating hormone (TSH)­secreting adenoma, and hyperthyroidism induced by iodine, neck
trauma, or radiation. Treatment of these conditions is similar to that for adults, except that children with nodular goiters are
generally treated with surgery rather than radioactive iodine (RAI). (See "Clinical manifestations and diagnosis of hyperthyroidism
in children and adolescents".)

TREATMENT APPROACHES — Children and adolescents with Graves' hyperthyroidism can be treated with an antithyroid drug,
radioactive iodine (RAI), or thyroidectomy. The choice of therapy is determined by individual consideration of the risks and benefits
of the three treatment modalities (table 1). Regardless of the choice of treatment, all patients will require lifelong monitoring. An
overview of treatment is shown in the algorithm (algorithm 1).

Selection of treatment — Most pediatric endocrinologists recommend antithyroid drug therapy as initial treatment in the hope
that the patient will have a remission of the Graves' disease and therefore will remain euthyroid after treatment is discontinued.
RAI therapy is generally used for children who do not achieve a permanent remission after a period of treatment with an
antithyroid drug, or for those who experience serious adverse effects necessitating discontinuation of antithyroid drug treatment.
RAI also may be used as initial treatment for children older than 10 years. [2]. Surgical near­total thyroidectomy is an equally
effective and safe treatment.

The primary considerations for each of these therapies are:

● Antithyroid drugs are the best­established treatment in the pediatric age group and provide a chance of permanent remission
with euthyroidism. Improvement is gradual, the course of treatment is long, and patients must be monitored for potential side
effects.

● RAI (if given in a sufficiently high dose) permanently cures hyperthyroidism, replacing it with hypothyroidism, which requires
lifelong thyroid hormone replacement therapy. Although there are general concerns about the radiation exposure, small
studies in children have not shown increased long­term risks of thyroid cancer or other cancers.

● Surgery provides the most rapid resolution of hyperthyroidism and avoids the theoretical risk of radiation exposure. The
patient is exposed to modest surgical risks, is rendered hypothyroid, and requires lifelong thyroid hormone replacement
therapy.

Details about each of these treatments are discussed in the following sections.

Antithyroid drugs — Most children and adolescents with Graves' hyperthyroidism respond well to an antithyroid drug, with 87 to
100 percent becoming euthyroid within a few weeks to a few months [2­6]. We recommend using methimazole (MMI, 0.25 to 1.0
mg/kg per day). Propylthiouracil (PTU, 5 to 10 mg/kg per day) is also effective, but has more frequent and severe side effects,
https://www.uptodate.com/contents/treatment­and­prognosis­of­graves­disease­in­children­and­adolescents/print?source=search_result&search=graves%20… 1/13
9/25/2017 Treatment and prognosis of Graves' disease in children and adolescents ­ UpToDate

including a small risk of severe hepatotoxicity [7,8]. Because of these safety concerns, the Endocrine Society and the American
Thyroid Association (ATA) recommend against the use of PTU as first­line treatment for Graves' disease in children [9,10], and
the US Food and Drug Administration (FDA) has issued a boxed warning [11]. (See 'Side effects' below and "Pharmacology and
toxicity of thionamides" and "Thionamides in the treatment of Graves' disease".)

Initiating and adjusting therapy — Before initiating therapy, we perform laboratory screening with a white blood cell (WBC)
count and differential, along with serum alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST), and gamma
glutamyl transpeptidase (GGT) concentrations [12]. The goal is to determine whether there are baseline abnormalities prior to
beginning therapy, such as the modest decreases in WBC and elevations in liver enzymes that can be caused by hyperthyroidism
itself.

● Dosing – We choose an initial MMI dose between 0.25 and 1.0 mg/kg/day (given in once daily or in two divided doses),
based on clinical severity, size of goiter, and biochemical severity. Patients with mild features of hyperthyroidism, a small
goiter, and milder elevations of serum­free T4 and T3 are started at the lower end of the dose range (around 0.25
mg/kg/day). Patients with more severe clinical features of hyperthyroidism, a large goiter, and more severe elevations of
serum­free T4 and T3 are started at the higher end of the dose range (0.5 to 1.0 mg/kg/day). Children younger than seven
years of age typically also require this higher dose [13]. Since MMI is available as 5 mg or 10 mg tablets, for practical
purposes we round off the dose so that whole or half tablets can be used.

Subsequently, we adjust the MMI dose based on serial measurements of serum free T4 and total T3. We measure these
every four to six weeks initially. We measure total T3 rather than free T3 because assays for free T3 are less accurate, and
age­reference ranges for children are still being established. If these values remain elevated, then we increase the dose of
MMI by approximately 0.25 mg/kg increments (again rounding the dose to whole or half tablets) until thyroid function is
normal. Serum thyroid­stimulating hormone (TSH) typically remains suppressed until thyroid function normalizes, and it may
remain suppressed for several months even after a patient becomes euthyroid. For this reason, we do not measure it until a
patient becomes euthyroid, but some clinicians prefer to measure TSH with all monitoring blood draws. After thyroid function
has normalized, follow­up visits, with measurement of serum­free T4, T3, and TSH, can be scheduled at three­ to four­month
intervals. If the free T4 and total T3 levels show a downward trend and fall below the normal range, the dose is titrated down.
TSH concentrations are typically included in all blood draws, but may remain suppressed for an extended period of time as a
result of prior hyperthyroidism, even after the patient has become euthyroid or even developed hypothyroidism.

● Monitoring – If a patient develops a febrile illness or pharyngitis, antithyroid drug treatment (usually MMI) should be stopped
immediately and WBC and differential measured. We recommend giving patients and parents written instructions that
describe these guidelines. If the granulocyte count is normal, antithyroid drug treatment may be restarted. This is important
because a potential complication of antithyroid drug treatment is a drop in WBC; rarely, agranulocytosis or even pancytopenia
develop, which can be life­threatening if not detected promptly [14]. If the granulocyte count is low (<1800/mm3) but not
meeting criteria for agranulocytosis (ie, <500/mm3), we hold the MMI, monitoring the WBC twice weekly; these counts usually
recover spontaneously within one to two weeks [15]. Once the granulocyte count is >1800/mm3, we restart MMI.
Agranulocytosis (<500/mm3) is a contraindication to future antithyroid drug treatment [10]. Routine (rather than symptom­
driven) monitoring of WBC is not recommended because of the rarity of the condition and its sudden onset, which is generally
associated with symptoms [10].

Similarly, we re­measure liver enzymes and serum bilirubin only if we note any clinical evidence of liver disease, such as
jaundice, and not on a routine basis. (See "Pharmacology and toxicity of thionamides" and "Drug­induced neutropenia and
agranulocytosis".)

Side effects — MMI and PTU are associated with similar types of side effects. However, side effects tend to be more frequent
and more severe with PTU [16]. Because of these safety concerns, we recommend against the use of PTU as first­line treatment
for Graves' disease in children, consistent with positions of the Endocrine Society, the ATA, and the FDA [9­11]. PTU may be
reserved for children who experience a minor side effect with MMI that is not a contraindication to continued antithyroid drug use,
and for whom RAI or surgery are not treatment options [10].

Minor adverse effects include papular or urticarial skin rashes, arthralgias, nausea, and abnormal taste sensation, and are more
common with PTU than with MMI (30 versus 13 percent in one series) [16]. In a series of 100 patients treated with MMI, the
following minor side effects were reported: pruritus and hives (8 percent), diffuse arthralgia (3 percent), neutropenia (2 percent),
and Stevens­Johnson syndrome and cholestatic jaundice (1 percent each) [17]. In patients who have one of these minor side
effects, we discontinue the drug for a few days until the symptom subsides, and then resume it.

3
https://www.uptodate.com/contents/treatment­and­prognosis­of­graves­disease­in­children­and­adolescents/print?source=search_result&search=graves%20… 2/13
9/25/2017 Treatment and prognosis of Graves' disease in children and adolescents ­ UpToDate

Major adverse effects include agranulocytosis (granulocyte count <500/mm3), vasculitis (lupus­like syndrome), hepatitis, and liver
failure:

● Agranulocytosis occurs in 0.1 to 0.5 percent of patients treated with either PTU or MMI, although the risk is dose­related for
MMI and not for PTU [14,16]. If agranulocytosis occurs, it usually develops within the first 90 days after starting an antithyroid
drug (85 percent of patients) [18].

● Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA), markers of vasculitis, are more common with PTU treatment [19,20]. A review
reported that ANCA are present in 4 to 64 percent of patients on PTU and 0 to 16 percent of patients on MMI; however, only
about 15 percent (1 in 6) of ANCA­positive patients develop clinical evidence of vasculitis [21].

● Severe hepatitis develops in up to 0.1 percent of children treated with PTU, with liver failure occurring in 1:2000 to 1:4000
[7,16]. Almost all cases of severe hepatitis have been associated with PTU treatment. Routine biochemical surveillance of
liver function probably is not effective in avoiding the risk of liver failure.

Any patient who has a major side effect should be treated with RAI or surgery instead of antithyroid medication. (See
"Pharmacology and toxicity of thionamides".)

Adolescent females of reproductive age should be warned about the risks of birth defects reported with antithyroid drug use during
pregnancy, and provided with counseling about contraceptives as needed [22]. Birth defects in babies born to mothers who take
MMI and PTU in the first trimester occur at about twice the rate of a control population [23]. MMI is associated with an
embryopathy characterized by cutis aplasia, congenital heart defects (septal defects) [24], urinary tract malformations and
omphalocele; PTU is associated with malformations of the face and neck and urinary tract malformations [25].

Adding beta blockers — Patients who develop prominent symptoms of adrenergic overactivity, such as palpitations and
tremor, can be treated with beta blockers until thyroid hormone levels decline in response to the antithyroid drug therapy [15]. We
suggest atenolol because it is cardio­selective, and therefore has reduced risk of bronchospasm as compared with other beta
blockers. In addition, it is administered once daily, resulting in better compliance. The typical dose of atenolol for children and
adolescents is 1 to 2 mg/kg daily. Propranolol, which has the potential benefit of decreasing T4 to T3 conversion, is preferred by
some clinicians. Propranolol, at a dose of 0.5 to 2.0 mg/kg daily, is divided into three or four doses daily.

Thyroxine ("block and replace") — We do not recommend adjunctive treatment with thyroxine during MMI therapy,
consistent with more current guidelines [26]. Adding thyroxine to the treatment regimen does not affect the likelihood of sustained
remission [27­29], but does make it more difficult to judge when a remission is likely to have occurred, and therefore when the
antithyroid drug can be discontinued. In addition, patients managed with "combination" therapy are more likely to be treated with a
higher dose of MMI, exposing them to the dose­related side effects of MMI.

Stopping therapy — We determine when to stop MMI therapy by titrating the dose against the clinical and biochemical
response, rather than giving the drug for an arbitrary time period (as is often done in adults). As the hyperthyroidism improves with
therapy, we gradually reduce the dose to maintain normal levels of free T4, total T3, and TSH (algorithm 1). When only a low dose
is needed to maintain a euthyroid state (eg, 5 to 10 mg of MMI), which typically occurs with a decrease in size of the thyroid gland,
we stop the drug and follow the patient closely as described below. (See 'Lifelong monitoring' below.)

In our practice, we do not rely on measurements of serum TSH receptor antibody titers (TSHR­Ab) to decide when to stop MMI
therapy, although others find it useful [30]. In one report, 100 percent of children who had recurrent hyperthyroidism after
antithyroid drug therapy was discontinued had detectable TSHR­Ab in their serum when therapy was discontinued; in contrast, 78
percent of those who remained euthyroid had no detectable serum TSHR­Ab when treatment was discontinued [31]. As a matter
of clinical practice, however, it is simpler to discontinue drug therapy and follow the patients at regular intervals.

Remission rate — The rate of remission of Graves' hyperthyroidism in children and adolescents (defined as the proportion of
patients who remain euthyroid for at least six months after discontinuation of antithyroid drug therapy) varied from 25 to 65 percent
in different series [2­6,32,33].

In children, prolonged courses of antithyroid drugs are often necessary and efficacious. Many pediatric endocrinologists prescribe
antithyroid drugs for many years until a remission occurs, providing this continues to be the preferred treatment choice of the
patient and parents and no major side effects occur. In adults, studies suggest that remission rates are higher if therapy is
continued for more than six months [34] but that rates of remission are not improved if therapy is continued beyond 18 months
[35].

Remission rates in children are illustrated by the following examples:
https://www.uptodate.com/contents/treatment­and­prognosis­of­graves­disease­in­children­and­adolescents/print?source=search_result&search=graves%20… 3/13
9/25/2017 Treatment and prognosis of Graves' disease in children and adolescents ­ UpToDate

● A large and well­designed study of antithyroid drug treatment in children suggests that prolonged use of antithyroid drugs
leads to remission in many children. In this study, 25 percent of children went into a remission every two years, with a 50
percent remission rate at 4.5 years of treatment [6].

● In another report, 154 French children were treated with an antithyroid drug for three consecutive treatment cycles, each
lasting two years [36]. The thionamide drug used in most of these patients was carbimazole, which is not available in the
United States. Estimated remission rates were 20, 37, 45, and 49 percent after 4, 6, 8, and 10 years of follow­up,
respectively.

● In a prospective multicenter trial, 29 percent of children achieved a remission after two years of treatment [37].

● In a long­term, retrospective analysis of 1138 Japanese children with Graves' disease treated with antithyroid drugs, of the
639 tried off drugs, 46.2 percent achieved a remission after a median treatment period of 3.8 years (range 0.3 to 24.8 years)
[38]. Remission was defined as maintenance of euthyroidism for more than 12 months after discontinuing antithyroid drug
treatment and the absence of any relapses during the follow­up period (median 5.8 years, range 1.0 to 24.8 years).

Predictors of remission in the same multicenter trial were lower thyroid hormone concentrations at presentation, older age, and
euthyroid status after three months of antithyroid drug therapy [37]. Similarly, another series found that prepubertal children may
take longer to enter remission than pubertal children (median time to remission eight versus four years) and are also less likely to
enter remission even after prolonged treatment [39]. In two retrospective studies, smaller goiter size and higher body mass index
(BMI) were predictors of an early remission [40,41].

Patients who enter remission need lifelong monitoring after antithyroid drugs are stopped. (See 'Lifelong monitoring' below.)

Management of patients who do not enter remission — Approximately one­half of children will achieve a remission if
treated long­term with MMI, as noted in the section above. For this reason, we do not recommend a trial off MMI after an arbitrary
period of treatment, as is common in adults, and we prescribe MMI indefinitely. However, some patients who do not achieve a
remission while on antithyroid drug therapy may eventually choose to proceed to a definitive treatment (eg, when leaving home for
college). At this point, most select RAI treatment, while some choose surgery.

Management of patients who relapse — Once remission occurs, the relapse rate in children varied from 3 to 47 percent in
different series [2­6]. Most relapses occur within one year, but later relapses do occur. The risk of relapse is higher in non­
Caucasians and in patients with higher initial free T4; the risk decreases with increasing age and with longer duration of antithyroid
drug therapy [42]. Children who relapse can be treated with any of the same three treatment modalities offered to newly
diagnosed patients (ie, resuming MMI, or moving on to RAI or surgery). The choice of treatment is usually driven by patient and
parent preference. Younger patients and those previously treated with antithyroid drugs for shorter periods are usually restarted
on MMI.

Radioactive iodine

Patient selection and dose — RAI (131­I) therapy is an effective alternative treatment for children and adolescents with
Graves' hyperthyroidism (algorithm 1). We recommend it as secondary therapy for patients who have recurrent hyperthyroidism
after long­term treatment with an antithyroid drug who request definitive treatment, and for those who have a major side effect
while receiving an antithyroid drug. However, some pediatric endocrinologists consider it the initial treatment of choice in older
children and adolescents [2,43,44]. (See "Radioiodine in the treatment of hyperthyroidism".)

● Patient selection – RAI usually should be restricted to children older than 10 years of age, consistent with guidelines from
the ATA and American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) [26]. The guidelines further recommend that RAI
should not be used in children younger than five years of age, and that if it is used in children between 5 and 10 years of age
the total dose should be limited as discussed below. This recommendation is based on observations suggesting that the
young thyroid gland may be particularly sensitive to radiation, raising the theoretical concern that young children might
therefore have an increased risk for thyroid cancer after radiation exposure (see 'Other side effects' below). For children with
a very large goiter, surgery may be more effective than RAI, as discussed below. (See 'Surgery' below.)

● Dose – We and many other endocrinologists, including published guidelines, now recommend relatively high doses of RAI
(eg, 200 to 300 microCi/gram of thyroid tissue [26,45]; except that for children between 5 and 10 years, the total dose should
be limited to <10 milliCi. This dose leads to permanent resolution of the hyperthyroidism in a high percentage of patients; in
addition, ablation of the gland likely will reduce the risk of future thyroid tumor development. This dose will lead to
hypothyroidism in most patients, necessitating life­long thyroid hormone replacement. In order to get a quantitative

https://www.uptodate.com/contents/treatment­and­prognosis­of­graves­disease­in­children­and­adolescents/print?source=search_result&search=graves%20… 4/13
9/25/2017 Treatment and prognosis of Graves' disease in children and adolescents ­ UpToDate

assessment of thyroid gland weight, guidelines recommend obtaining an ultrasound examination prior to RAI administration,
rather than an estimate based on neck palpation [26] (assume 1 cc = 1 gram). Antithyroid drugs should be stopped seven
days before RAI administration, to permit adequate uptake of RAI by the thyroid [46].

Historically, lower treatment doses of RAI were used, intended to achieve euthyroidism, but not hypothyroidism. Higher dosing
is now generally preferred because this will ensure that hyperthyroidism will not recur, and it may reduce the risk of thyroid
tumor development [45]. In one study, RAI doses of 110 microCi/gram of thyroid tissue, 220 microCi/gram, and 330
microCi/gram resulted in hypothyroidism in 50, 70, and 95 percent of children with Graves' hyperthyroidism, respectively [47].
In a separate study, a fixed dose of 14.7 milliCi (range 13.8 to 15.6 milliCi) produced permanent hypothyroidism in all patients,
at an average of 77 days (range 28 to 194 days) after receiving the RAI [48]. Although the recommended doses are higher
than those used in the past for treatment of hyperthyroidism, they are still substantially lower than treatment doses for
differentiated thyroid cancer.

● Other considerations – In addition, the clinician should take into account certain factors that may predict a poor response to
RAI treatment in children. The following factors were found in one study of 48 children treated with an average RAI dose of
160 microCi/gram of thyroid tissue (where poor response is defined as requiring a second RAI dose or not achieving
hypothyroidism by six months) [49]:

• Graves' eye disease (58 versus 8 percent)
• Prior use of an antithyroid drug (37 versus 0 percent)
• An interval of greater than 12 months from diagnosis to RAI treatment (50 versus 10 percent)

The presence of these risk factors should not preclude RAI treatment for several reasons: First, it is possible that children with
Graves' eye disease have a more severe form of hyperthyroidism, and so perhaps they need a higher dose of RAI. Second,
regarding prior use of antithyroid drugs, the patients in this study discontinued the antithyroid drug only three to five days
before RAI administration, which may have reduced the efficacy of RAI by inhibiting its uptake in the thyroid [46]. Third, the
poor response in patients with a longer interval between diagnosis and RAI treatment does not necessarily mean that RAI
should be used as primary therapy. Indeed, in this study most patients had been treated with antithyroid drugs before moving
on to RAI as secondary therapy, and their outcomes were reasonably good: 89 percent of these patients became hypothyroid
after one dose of RAI (using a dose of 160 microCi [5.9 MBq]/gram of thyroid tissue), while the other 11 percent responded to
a second dose of RAI [49].

There is no evidence that RAI causes or worsens Graves' ophthalmopathy in children or adolescents, as has been described
in adults [50­52]. Because the antithyroid action of RAI is relatively slow, patients with many or bothersome symptoms may
benefit from treatment with a beta blocker (atenolol preferred) or an antithyroid drug for four to eight weeks after being given
a therapeutic dose of RAI.

Hypothyroidism — As in adults, the major consequence of RAI treatment is hypothyroidism. With the conventional doses
used in the past, from 20 to 40 percent of patients become hypothyroid in the first year and 2 to 3 percent per year thereafter.
With the higher doses described above, virtually all will become hypothyroid. (See "Radioiodine in the treatment of
hyperthyroidism".)

We measure serum­free T4 and TSH six weeks after RAI treatment, and then at three­month intervals. When hypothyroidism
develops, it is treated with thyroid hormone replacement, similar to other causes of hypothyroidism. Laboratory monitoring can be
performed less frequently thereafter, usually every six months. (See "Acquired hypothyroidism in childhood and adolescence",
section on 'Treatment and prognosis'.)

Other side effects — Immediate side effects of RAI include local pain associated with radiation thyroiditis and the rare risk of
"thyroid storm" [53]. Long­term, the reservations about the use of RAI in children and adolescents have centered on the possibility
that the treatment could result in thyroid or other tumors, affect fertility, or damage sperm or ova, thereby affecting the patient's
offspring.

The concern about thyroid cancer arose from observations of the increased incidence of thyroid cancer in infants and children who
were exposed to external radiation during the 1940s and 1950s for a variety of "indications" including enlarged tonsils, croup (large
thymus), or acne [54]. In addition, there was a dramatic rise in thyroid cancer in children exposed to radiation from the Chernobyl
nuclear accident [55] (see "Radiation­induced thyroid cancer"). However, it should be noted that there is increasing evidence to
suggest that exposure to therapeutic or diagnostic doses of RAI does not increase the risk of thyroid cancer [56]. The exposures
at Hiroshima, Chernobyl, and to external beam radiation all included ionizing radiation. By contrast, among children whose

https://www.uptodate.com/contents/treatment­and­prognosis­of­graves­disease­in­children­and­adolescents/print?source=search_result&search=graves%20… 5/13
9/25/2017 Treatment and prognosis of Graves' disease in children and adolescents ­ UpToDate

environmental exposure was limited to RAI, there is no increase in thyroid cancer or autoimmune thyroid disease with up to 50
years follow­up [57]. Similarly, in one older study in children treated with lower doses of RAI, there was a small increase in the
incidence of benign thyroid adenomas, but no increase in thyroid carcinoma [58]. Subsequent studies have not revealed an
increased risk of thyroid cancer, leukemia, or other cancers [59]. These findings are reassuring, but due to the relatively small
number of children treated with RAI, a small risk of other cancers cannot be excluded.

Among children of women treated with RAI during childhood or adolescence, 3 percent have congenital anomalies, a value that is
not different from the general population [60], and the incidence of infertility, miscarriage, and prematurity is not increased [61].

Surgery — Although thyroidectomy is not often recommended as initial therapy for children or adolescents with Graves'
hyperthyroidism, it is an effective therapy for the disorder. When antithyroid drug therapy fails or causes side effects, many
clinicians, children or adolescents, or their parents prefer surgery to RAI (algorithm 1). In particular, thyroidectomy is the preferred
treatment for Graves' disease in children younger than five years of age when definitive therapy is required because RAI is not
recommended for this young age group [26]. Surgery also may be particularly appropriate for those with very large goiter, as
studies in adults suggest that individuals with large thyroid glands (greater than 80 grams) are unlikely to respond to RAI treatment
[62]. Selection of surgery for treatment also depends on availability of an experienced thyroid surgeon [26].

If surgery is planned, the patient should be treated with an antithyroid drug, if possible, or at least a beta blocker and inorganic
iodine before surgery is undertaken. Treatment with iodine pre­operatively has been shown to reduce thyroid blood flow and blood
loss during surgery. We use either of the following for seven to ten days prior to surgery:

● Potassium iodide and iodine (Lugol solution; 8 mg/drop, 20 drops per mL), 1 drop by mouth three times daily, or

● Potassium iodide (SSKI, Thyroshield; 35 to 50 mg/drop), 1 drop by mouth daily.

A beta blocker, such as atenolol (1 to 2 mg/kg once daily) over this same seven­ to ten­day period, will help to reduce adrenergic
symptoms.

The operation of choice is near­total thyroidectomy, to reduce the risk of persistent or recurrent hyperthyroidism as much as
possible.

The complications of surgery in children are similar to those in adults, and mortality is very rare. Transient hypocalcemia occurs in
approximately 10 percent of children, and permanent hypoparathyroidism in 2 percent. Injury to the recurrent laryngeal nerve
occurs in approximately 1 percent, and postoperative hemorrhage in 0.7 percent [63]. Hypothyroidism occurs in approximately
one­half of patients within the first year after surgery, and in about 1 to 2 percent per year thereafter. (See "Surgical management
of hyperthyroidism".)

LIFELONG MONITORING — Regardless of which of the above treatments is used for children and adolescents with Graves'
hyperthyroidism, lifelong monitoring of thyroid function is necessary. For those who become hypothyroid after any of these
treatments, lifelong monitoring will be needed to manage thyroid hormone replacement. For those who enter remission and
remain euthyroid after antithyroid drug therapy is discontinued (and also for the small percentage of patients who are euthyroid
after radioactive iodine [RAI] or surgery), lifelong monitoring will be needed to detect hyperthyroidism or hypothyroidism, which
may develop at any time.

Monitoring consists of checking serum­free T4 and thyroid­stimulating hormone (TSH) every six months until growth and puberty
are complete. After completion of growth, we monitor yearly. Females should be counseled that when they reach reproductive age
there is a risk of neonatal Graves' disease in their offspring because of persistent stimulatory antibodies to the TSH receptor (anti­
TSHR­Ab) that cross the placenta. (See "Evaluation and management of neonatal Graves' disease".)

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

● Children and adolescents with Graves' hyperthyroidism can be effectively treated with antithyroid drug therapy, radioactive
iodine (RAI), or thyroidectomy. The choice of therapy is determined by individual consideration of the risks and benefits of the
three treatment modalities (table 1). An overview of treatment is shown in the algorithm (algorithm 1). (See 'Treatment
approaches' above.)

● For most children, we suggest initial treatment with antithyroid medication (thionamides) (Grade 2C). This is generally the
treatment choice with the lowest risk, and a significant percentage of children will enter a remission and remain euthyroid off
treatment. (See 'Selection of treatment' above and 'Remission rate' above.)

https://www.uptodate.com/contents/treatment­and­prognosis­of­graves­disease­in­children­and­adolescents/print?source=search_result&search=graves%20… 6/13
9/25/2017 Treatment and prognosis of Graves' disease in children and adolescents ­ UpToDate

● When antithyroid medication is chosen, we recommend treating with methimazole (MMI) rather than propylthiouracil (PTU)
because it has fewer side effects (Grade 1A). (See 'Antithyroid drugs' above.)

● Radioactive iodine or surgery are acceptable primary treatment choices (eg, RAI for adolescents, surgery for children <5
years), and are preferred by some patients and their parents; these may also be more appropriate treatment modalities than
antithyroid drugs in settings where close follow­up is unlikely. (See 'Radioactive iodine' above.)

● We do not recommend a trial off MMI after an arbitrary period of treatment, as is commonly done in adults. Instead, we
prescribe MMI indefinitely, providing that antithyroid drug is the preferred treatment choice of the patient and their parents,
and that no major side effects occur (which would necessitate switching to another treatment modality). (See 'Management of
patients who do not enter remission' above.)

● Radioactive iodine or surgery are options for secondary therapy for patients with recurrent hyperthyroidism after long­term
treatment with an antithyroid drug and who request definitive treatment, and for those who have a major side effect while
receiving an antithyroid drug. We choose the treatment modality based upon age and thyroid size (algorithm 1):

• For patients with hyperthyroidism due to a very large thyroid, we suggest surgery rather than radioactive iodine (Grade
2C). Thyroid surgery should be performed by an experienced thyroid surgeon. (See 'Surgery' above and "Surgical
management of hyperthyroidism".)

• For children older than 10 years who do not have a very large thyroid, we suggest radioactive iodine rather than surgery
(Grade 2C). (See 'Radioactive iodine' above.)

• Guidelines recommend that RAI not be used in children younger than five years of age. For patients between 5 and 10
years of age, either surgery or RAI (at limited doses) are appropriate choices. (See 'Radioactive iodine' above.)

● When RAI is selected for therapy, we generally use higher doses (eg, 200 to 300 microCi/gram of thyroid tissue). This dose
leads to permanent resolution of the hyperthyroidism in a high percentage of patients; most will also become hypothyroid and
will require life­long thyroid hormone replacement. (See 'Patient selection and dose' above and 'Hypothyroidism' above.)

• For children between 5 and 10 years, guidelines suggest restricting the total radioactive iodine dose to <10 milliCi.

• Children on antithyroid drugs who are to be treated with RAI should have their antithyroid drug discontinued at least
seven days before the RAI administration.

● All children with a history of hyperthyroidism should have lifelong monitoring of thyroid function, regardless of treatment choice
and outcome. All children have a risk of recurrent hyperthyroidism or developing hypothyroidism, and this may occur at any
time. Offspring of women with a history of hyperthyroidism have an increased risk for Graves' disease in the neonatal period.
(See 'Lifelong monitoring' above.)

Use of UpToDate is subject to the Subscription and License Agreement.

REFERENCES

1.  Williamson S, Greene SA. Incidence of thyrotoxicosis in childhood: a national population based study in the UK and Ireland.
Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 72:358.
2.  Rivkees SA, Sklar C, Freemark M. Clinical review 99: The management of Graves' disease in children, with special emphasis
on radioiodine treatment. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:3767.
3.  Barnes HV, Blizzard RM. Antithyroid drug therapy for toxic diffuse goiter (Graves disease): thirty years experience in children
and adolescents. J Pediatr 1977; 91:313.
4.  Vaidya VA, Bongiovanni AM, Parks JS, et al. Twenty­two years' experience in the medical management of juvenile
thyrotoxicosis. Pediatrics 1974; 54:565.
5.  Gorton C, Sadeghi­Nejad A, Senior B. Remission in children with hyperthyroidism treated with propylthiouracil. Long­term
results. Am J Dis Child 1987; 141:1084.
6.  Lippe BM, Landaw EM, Kaplan SA. Hyperthyroidism in children treated with long term medical therapy: twenty­five percent
remission every two years. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64:1241.
7.  Rivkees SA, Mattison DR. Ending propylthiouracil­induced liver failure in children. N Engl J Med 2009; 360:1574.

https://www.uptodate.com/contents/treatment­and­prognosis­of­graves­disease­in­children­and­adolescents/print?source=search_result&search=graves%20… 7/13
9/25/2017 Treatment and prognosis of Graves' disease in children and adolescents ­ UpToDate

8.  Rivkees SA, Szarfman A. Dissimilar hepatotoxicity profiles of propylthiouracil and methimazole in children. J Clin Endocrinol
Metab 2010; 95:3260.
9.  Endocrine Society Statement, April 14th, 2009. Available at: www.endo­society.org/advocacy/legislative/SocietyStatementon
theNEJMLettetotheEditoronPTUUseInChildren.cfm (Accessed April 28th 2009).
10.  Bahn RS, Burch HS, Cooper DS, et al. The Role of Propylthiouracil in the Management of Graves' Disease in Adults: report
of a meeting jointly sponsored by the American Thyroid Association and the Food and Drug Administration. Thyroid 2009;
19:673.
11.  U.S. Food and Drug Administration, update 4/21/2010: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsf
orHumanMedicalProducts/ucm164162.htm (Accessed on September 09, 2010).
12.  Cooper DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med 2005; 352:905.
13.  Stafford D, Vaidyanathan P, Kaplowitz P. Children with hyperthyroidism younger than age 7 require higher mg/kg doses of
methimazole to normalize free T4 compared to older children. J Pediatr Endocrinol Metab 2015; 28:1339.
14.  Watanabe N, Narimatsu H, Noh JY, et al. Antithyroid drug­induced hematopoietic damage: a retrospective cohort study of
agranulocytosis and pancytopenia involving 50,385 patients with Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:E49.
15.  Birrell G, Cheetham T. Juvenile thyrotoxicosis; can we do better? Arch Dis Child 2004; 89:745.
16.  Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development. Hepatic toxicity following treatment for P
ediatric Graves' disease meeting: October 28, 2008. http://bpca.nichd.nih.gov/collaborativeefforts/upload/Hepatic­Toxicity­10­
28­08­final­final­01­09­09.pdf (Accessed on September 20, 2010).
17.  Rivkees SA, Stephenson K, Dinauer C. Adverse events associated with methimazole therapy of graves' disease in children.
Int J Pediatr Endocrinol 2010; 2010:176970.
18.  Nakamura H, Miyauchi A, Miyawaki N, Imagawa J. Analysis of 754 cases of antithyroid drug­induced agranulocytosis over 30
years in Japan. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:4776.
19.  Sato H, Hattori M, Fujieda M, et al. High prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibody positivity in childhood onset
Graves' disease treated with propylthiouracil. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:4270.
20.  Panamonta O, Sumethkul V, Radinahmed P, et al. Propylthiouracil associated antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA)
in patients with childhood onset Graves' disease. J Pediatr Endocrinol Metab 2008; 21:539.
21.  Balavoine AS, Glinoer D, Dubucquoi S, Wémeau JL. Antineutrophil Cytoplasmic Antibody­Positive Small­Vessel Vasculitis
Associated with Antithyroid Drug Therapy: How Significant Is the Clinical Problem? Thyroid 2015; 25:1273.
22.  Stancil SL, Miller M, Briggs H, et al. Contraceptive Provision to Adolescent Females Prescribed Teratogenic Medications.
Pediatrics 2016; 137.
23.  Yoshihara A, Noh J, Yamaguchi T, et al. Treatment of graves' disease with antithyroid drugs in the first trimester of
pregnancy and the prevalence of congenital malformation. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2396.
24.  Andersen SL, Laurberg P. Antithyroid drugs and congenital heart defects: ventricular septal defect is part of the
methimazole/carbimazole embryopathy. Eur J Endocrinol 2014; 171:C1.
25.  Andersen SL, Olsen J, Wu CS, Laurberg P. Birth defects after early pregnancy use of antithyroid drugs: a Danish nationwide
study. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:4373.
26.  Bahn Chair RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of
the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid 2011; 21:593.
27.  Rittmaster RS, Abbott EC, Douglas R, et al. Effect of methimazole, with or without L­thyroxine, on remission rates in Graves'
disease. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:814.
28.  McIver B, Rae P, Beckett G, et al. Lack of effect of thyroxine in patients with Graves' hyperthyroidism who are treated with an
antithyroid drug. N Engl J Med 1996; 334:220.
29.  Grebe SK, Feek CM, Ford HC, et al. A randomized trial of short­term treatment of Graves' disease with high­dose
carbimazole plus thyroxine versus low­dose carbimazole. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 48:585.
30.  Barbesino G, Tomer Y. Clinical review: Clinical utility of TSH receptor antibodies. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:2247.
31.  Foley TP Jr, White C, New A. Juvenile Graves disease: usefulness and limitations of thyrotropin receptor antibody
determinations. J Pediatr 1987; 110:378.
32.  Raza J, Hindmarsh PC, Brook CG. Thyrotoxicosis in children: thirty years' experience. Acta Paediatr 1999; 88:937.
33.  Barrio R, López­Capapé M, Martinez­Badás I, et al. Graves' disease in children and adolescents: response to long­term
treatment. Acta Paediatr 2005; 94:1583.

https://www.uptodate.com/contents/treatment­and­prognosis­of­graves­disease­in­children­and­adolescents/print?source=search_result&search=graves%20… 8/13
9/25/2017 Treatment and prognosis of Graves' disease in children and adolescents ­ UpToDate

34.  Weetman AP. Graves' hyperthyroidism: how long should antithyroid drug therapy be continued to achieve remission? Nat
Clin Pract Endocrinol Metab 2006; 2:2.
35.  Maugendre D, Gatel A, Campion L, et al. Antithyroid drugs and Graves' disease­­prospective randomized assessment of
long­term treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 50:127.
36.  Léger J, Gelwane G, Kaguelidou F, et al. Positive impact of long­term antithyroid drug treatment on the outcome of children
with Graves' disease: national long­term cohort study. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:110.
37.  Glaser NS, Styne DM, Organization of Pediatric Endocrinologists of Northern California Collaborative Graves' Disease Study
Group. Predicting the likelihood of remission in children with Graves' disease: a prospective, multicenter study. Pediatrics
2008; 121:e481.
38.  Ohye H, Minagawa A, Noh JY, et al. Antithyroid drug treatment for graves' disease in children: a long­term retrospective
study at a single institution. Thyroid 2014; 24:200.
39.  Shulman DI, Muhar I, Jorgensen EV, et al. Autoimmune hyperthyroidism in prepubertal children and adolescents:
comparison of clinical and biochemical features at diagnosis and responses to medical therapy. Thyroid 1997; 7:755.
40.  Tan SH, Lee BW, Wong HB, Uma R. Relapse markers in childhood thyrotoxicosis. Clin Pediatr (Phila) 1987; 26:136.
41.  Glaser NS, Styne DM. Predictors of early remission of hyperthyroidism in children. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:1719.
42.  Kaguelidou F, Alberti C, Castanet M, et al. Predictors of autoimmune hyperthyroidism relapse in children after
discontinuation of antithyroid drug treatment. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3817.
43.  Levy WJ, Schumacher OP, Gupta M. Treatment of childhood Graves' disease. A review with emphasis on radioiodine
treatment. Cleve Clin J Med 1988; 55:373.
44.  Clark JD, Gelfand MJ, Elgazzar AH. Iodine­131 therapy of hyperthyroidism in pediatric patients. J Nucl Med 1995; 36:442.
45.  Rivkees SA, Dinauer C. An optimal treatment for pediatric Graves' disease is radioiodine. J Clin Endocrinol Metab 2007;
92:797.
46.  Walter MA, Briel M, Christ­Crain M, et al. Effects of antithyroid drugs on radioiodine treatment: systematic review and meta­
analysis of randomised controlled trials. BMJ 2007; 334:514.
47.  Rivkees SA, Cornelius EA. Influence of iodine­131 dose on the outcome of hyperthyroidism in children. Pediatrics 2003;
111:745.
48.  Nebesio TD, Siddiqui AR, Pescovitz OH, Eugster EA. Time course to hypothyroidism after fixed­dose radioablation therapy
of Graves' disease in children. J Pediatr 2002; 141:99.
49.  McCormack S, Mitchell DM, Woo M, et al. Radioactive iodine for hyperthyroidism in children and adolescents: referral rate
and response to treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 71:884.
50.  Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F, et al. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves'
ophthalmopathy. N Engl J Med 1998; 338:73.
51.  Krassas GE. Ophthalmic complications in juvenile Graves' Disease ­ clinic and therapeutic approaches. Pediatr Endocrinol
Rev 2003; 1 Suppl 2:223.
52.  Ma C, Kuang A, Xie J, Liu G. Radioiodine treatment for pediatric Graves' disease. Cochrane Database Syst Rev 2008;
:CD006294.
53.  Rohrs HJ 3rd, Silverstein JH, Weinstein DA, et al. Thyroid storm following radioactive iodine (RAI) therapy for pediatric
graves disease. Am J Case Rep 2014; 15:212.
54.  Ron E, Lubin JH, Shore RE, et al. Thyroid cancer after exposure to external radiation: a pooled analysis of seven studies.
Radiat Res 1995; 141:259.
55.  Becker DV, Robbins J, Beebe GW, et al. Childhood thyroid cancer following the Chernobyl accident: a status report.
Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25:197.
56.  Boice JD Jr. Thyroid disease 60 years after Hiroshima and 20 years after Chernobyl. JAMA 2006; 295:1060.
57.  Davis S, Kopecky KJ, Hamilton TE, et al. Thyroid neoplasia, autoimmune thyroiditis, and hypothyroidism in persons exposed
to iodine 131 from the hanford nuclear site. JAMA 2004; 292:2600.
58.  Dobyns BM, Sheline GE, Workman JB, et al. Malignant and benign neoplasms of the thyroid in patients treated for
hyperthyroidism: a report of the cooperative thyrotoxicosis therapy follow­up study. J Clin Endocrinol Metab 1974; 38:976.
59.  Read CH Jr, Tansey MJ, Menda Y. A 36­year retrospective analysis of the efficacy and safety of radioactive iodine in treating
young Graves' patients. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:4229.
60.  Foley TP Jr, Charron M. Radioiodine treatment of juvenile Graves disease. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1997; 105 Suppl

https://www.uptodate.com/contents/treatment­and­prognosis­of­graves­disease­in­children­and­adolescents/print?source=search_result&search=graves%20… 9/13
9/25/2017 Treatment and prognosis of Graves' disease in children and adolescents ­ UpToDate
4:61.
61.  Sarkar SD, Beierwaltes WH, Gill SP, Cowley BJ. Subsequent fertility and birth histories of children and adolescents treated
with 131I for thyroid cancer. J Nucl Med 1976; 17:460.
62.  Peters H, Fischer C, Bogner U, et al. Treatment of Graves' hyperthyroidism with radioiodine: results of a prospective
randomized study. Thyroid 1997; 7:247.
63.  Zimmerman D, Gan­Gaisano M. Hyperthyroidism in children and adolescents. Pediatr Clin North Am 1990; 37:1273.

Topic 5854 Version 12.0

https://www.uptodate.com/contents/treatment­and­prognosis­of­graves­disease­in­children­and­adolescents/print?source=search_result&search=graves%2… 10/13
9/25/2017 Treatment and prognosis of Graves' disease in children and adolescents ­ UpToDate

GRAPHICS

Treatment of Graves' hyperthyroidism

Therapy Advantages Disadvantages

Thionamides Chance of permanent remission Minor side effects: rash, hives, arthralgias, transient granulocytopenia, gastrointestinal

Some patients avoid permanent symptoms
hypothyroidism Major side effects: agranulocytosis, vasculitis (lupus­like syndrome), hepatitis
Lower initial cost Risk of fetal goiter, hypothyroidism, and birth defects if pregnant
Requires more frequent monitoring

Radioiodine Permanent resolution of Permanent hypothyroidism

hyperthyroidism Patient must take radiation precautions for several days after treatment, avoiding contact
with young children and pregnant women
Development or worsening of Graves' ophthalmopathy 
Rare radiation thyroiditis
Patient concerns about long­term oncogenic effects of radiation

Surgery Rapid, permanent cure of Permanent hypothyroidism

hyperthyroidism Risks for iatrogenic hypoparathyroidism and recurrent laryngeal nerve damage
Risks associated with general anesthesia
High cost

Summary of the advantages and disadvantages of the three major therapeutic modalities used in the treatment of Graves'
hyperthyroidism.

Graphic 67833 Version 4.0

https://www.uptodate.com/contents/treatment­and­prognosis­of­graves­disease­in­children­and­adolescents/print?source=search_result&search=graves%2… 11/13
9/25/2017 Treatment and prognosis of Graves' disease in children and adolescents ­ UpToDate

Overview of the management of Graves' disease in children and adolescents

This algorithm presents the most common treatment approaches for management of Graves' disease in children and adolescents. Surgery
and radioactive iodine (RAI) generally are used as second­line options in patients who develop major side effects with antithyroid drug
treatment or who fail to enter a remission off drug treatment, though some clinicians recommend RAI or surgery as first­line treatment in
selected cases, as shown by the dashed lines.

MMI: methimazole; fT4: free thyroxine; T3: triidothyronine; RAI: radioactive iodine; WBC: white blood cell count.
* When treating with MMI, initially monitor fT4 and T3 every four to six weeks, and adjust dose of MMI to normalize these values. Once these values
are in the normal range, continue to monitor fT4, T3, and TSH every three to four months. During any febrile illness, stop MMI and check WBC, to
monitor for development of granulocytopenia.
¶ Major side effects of MMI include agranulocytosis, vasculitis (lupus­like syndrome), or hepatitis. Minor side effects of include rash, hives,
arthralgias, transient granulocytopenia, or gastrointestinal symptoms.
Δ Practice varies regarding the length of time a provider will continue to treat with MMI after patients have entered remission. We do not recommend
a trial off MMI after an arbitrary period of treatment; we prescribe MMI indefinitely, providing that the antithyroid drug is the preferred treatment
choice of the patient and parents, and that no major side effects occur. See topic text for details.
◊  Patient should be off of MMI for at least seven days before RAI treatment. We suggest using a RAI dose calculated to achieve hypothyroidism.

Courtesy of Stephen LaFranchi, MD.

Graphic 107233 Version 2.0

https://www.uptodate.com/contents/treatment­and­prognosis­of­graves­disease­in­children­and­adolescents/print?source=search_result&search=graves%2… 12/13
9/25/2017 Treatment and prognosis of Graves' disease in children and adolescents ­ UpToDate

Contributor Disclosures
Stephen LaFranchi, MD Nothing to disclose Mitchell E Geffner, MD Grant/Research/Clinical Trial Support: Versartis [Growth
(Somatropin)]. Consultant/Advisory Boards: Abbvie [Puberty (Leuprolide)]; Daiichi­Sankyo [Type 2 diabetes (Colesevelam)];
Diurnal [Congenital adrenal hyperplasia (Hydrocortisone)]; Endo [Puberty (Histrelin)]; Ipsen [Growth (Mecasermin)]; NovoNordisk
[Growth (Somatropin)]; Pfizer [Growth (Somatropin)]; Sandoz [Growth (Somatropin)]; Tolmar [DSMB; Puberty (Leuprolide)]. Other
Financial Interest: McGraw­Hill [Pediatric endocrinology (Textbook royalties)]. Alison G Hoppin, MD Nothing to disclose

Contributor disclosures are reviewed for conflicts of interest by the editorial group. When found, these are addressed by vetting
through a multi­level review process, and through requirements for references to be provided to support the content. Appropriately
referenced content is required of all authors and must conform to UpToDate standards of evidence.

Conflict of interest policy

https://www.uptodate.com/contents/treatment­and­prognosis­of­graves­disease­in­children­and­adolescents/print?source=search_result&search=graves%2… 13/13