9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

Official reprint from UpToDate® 
www.uptodate.com ©2017 UpToDate®

Pathogenesis of Graves' disease

Author: Terry F Davies, MD, FRCP, FACE
Section Editor: Douglas S Ross, MD
Deputy Editor: Jean E Mulder, MD

All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.
Literature review current through: Aug 2017. | This topic last updated: Nov 19, 2015.

INTRODUCTION — Graves' disease is a syndrome that may consist of hyperthyroidism, goiter, eye
disease (orbitopathy), and occasionally a dermopathy referred to as pretibial or localized myxedema. The
terms Graves' disease and hyperthyroidism are not synonymous, because some patients may have
orbitopathy but no hyperthyroidism, and there are many other causes of hyperthyroidism in addition to
Graves' disease.

Hyperthyroidism is the most common feature of Graves' disease, affecting nearly all patients, and is
caused by autoantibodies to the thyrotropin receptor (TRAb) that activate the receptor, thereby stimulating
thyroid hormone synthesis and secretion as well as thyroid growth (causing a diffuse goiter). The
presence of TRAb in serum and orbitopathy on clinical examination distinguishes the disorder from other
causes of hyperthyroidism. Other causes of an overactive thyroid gland are discussed separately. (See
"Disorders that cause hyperthyroidism".)

This topic will review the immune pathogenesis of Graves' thyroid disease, with emphasis on the role of B
and T cells in the production of the TRAb that are responsible for the thyroid stimulation and growth. The
pathogenesis of Graves' orbitopathy and dermopathy are reviewed separately. (See "Pathogenesis and
clinical features of Graves' ophthalmopathy (orbitopathy)" and "Pretibial myxedema (thyroid dermopathy)
in autoimmune thyroid disease".)

The TSH receptor — In Graves's disease, the main autoantigen is the thyroid­stimulating hormone (TSH)
receptor (TSHR) which is expressed primarily in the thyroid but also in adipocytes, fibroblasts, bone cells,
and a variety of additional sites [1,2]. This antigen has been reviewed extensively elsewhere (figure 1)
[1,2]. The TSHR is a G­protein coupled receptor with seven transmembrane­spanning domains. TSH,
acting via the TSHR, regulates thyroid growth and thyroid hormone production and secretion. The TSHR
undergoes complex post­translational processing involving dimerization and intramolecular cleavage; the
latter modification leaves a two­subunit structural form of the receptor. Data suggest that there is eventual
shedding or degradation of the TSHR ectodomain [3], although this has not been demonstrated in vivo.
Each of these post­translational events may influence the antigenicity of the receptor. However, factors
that contribute to TSHR presentation as a target for the immune system in humans are not well
understood, but are considered to be primarily factors that build on a state of enhanced genetic
susceptibility. Such susceptibility may be translated by variable expression of the TSHR on thymic
epithelial cells, which is of great importance in determining self­tolerance [4,5].

The thyroid gland in Graves' disease — The thyroid is usually, but not always, diffusely enlarged. The
histology of the thyroid gland in patients with Graves' hyperthyroidism is characterized by follicular
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 1/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

hyperplasia, intracellular colloid droplets, cell scalloping, a reduction in follicular colloid, and a patchy
(multifocal) lymphocytic infiltration. Only rarely are lymphoid germinal centers seen. The histological
picture may be greatly influenced by pretreatment with antithyroid drugs (picture 1). The majority of
intrathyroidal lymphocytes are T cells but plenty of B cells may be present, though nothing like that seen in
chronic autoimmune thyroiditis (Hashimoto's disease). In some areas, thyroid epithelial cell size correlates
with the intensity of the lymphocytic infiltrate, suggesting thyroid­cell stimulation by local B cells secreting
stimulating TRAb [6].

THYROID AUTOANTIBODIES — It is well known that lymphocytes from Graves' thyroid tissue
spontaneously secrete thyroid autoantibodies, including thyrotropin receptor antibodies (TRAb), in vitro,
providing evidence of their activated state [7]. Additional evidence for their presence and activated state
comes from the decline in serum thyroid autoantibody concentrations after antithyroid drug treatment,
after thyroidectomy, and late after radioactive iodine therapy. (See 'Influence of radioiodine on TRAb'
below.)

Autoantibodies to the TSH receptor — Over 50 years ago, serum from patients with Graves'
hyperthyroidism was found to contain a long­acting thyroid stimulator (LATS) [8]. LATS proved to be an
immunoglobulin and inhibited the binding of radiolabeled thyroid­stimulating hormone (TSH) to thyroid
membranes, suggesting that such activity was due to the presence of TRAb [9].

The first proof that TRAb stimulated the thyroid gland in humans came from infusion experiments in
human volunteers and from the transient detection of TRAb in the serum of hyperthyroid neonates of
mothers with Graves' disease and persisting TRAb [10,11].

Stimulatory TRAb have several other characteristics:

● They are specific for Graves' disease, in contrast to antibodies to thyroglobulin (Tg) and thyroid
peroxidase (TPO). Almost all patients with Graves' hyperthyroidism have detectable TRAb when
measured by sensitive assays [12­14]. They are unique to humans; no animals develop Graves'
disease, although it can be induced in rodents by immunization with native TSHR [15­18].

● They are usually of the immunoglobulin G1 (IgG1) subclass, which suggests that they are oligoclonal
[19], in contrast to antibodies to TPO and Tg which are polyclonal.

● The serum concentrations of TRAb are relatively low to begin with and tend to decline in patients
treated with an antithyroid drug. If high concentrations persist, the patient is likely to become
hyperthyroid again when the drug is discontinued. However, such a reaction assumes the thyroid is
capable of secreting excess thyroid hormones once again and has not been damaged by ongoing
thyroiditis or the patient has iodine deficiency [20­22]. Measuring serum TRAb in these patients can
be helpful, but only when the result is positive. A significant number of patients negative for TRAb
after a course of antithyroid drugs will still have a recurrence [23]. In practice, we always measure
serum TRAb at the time of planned cessation of drug therapy and continue the drugs if TRAb remain
detectable [20,21].

● TRAb, like TSH, stimulate the synthesis and activity of the sodium­iodide symporter, explaining the
increased uptake of iodide by thyroid tissue in Graves' disease in the absence of TSH [24].

● TRAb stimulate different subtypes of G proteins (Gs), protein kinase A (PKA), and thyroid adenylate
cyclase activity, which leads to increased thyroid hormone synthesis, secretion, and cell survival. High
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 2/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

levels of TRAb also stimulate Gq and the protein kinase C (PKC) pathway leading to cell proliferation
[25,26].

Influence of radioiodine on TRAb — In patients treated with radioactive iodine, the serum TRAb
concentrations initially rise, reaching a peak three to five months after treatment, and then gradually
decline [27]. The initial increase in serum antibody concentrations after radioiodine therapy may explain
why, in some patients, Graves' orbitopathy may first appear or may transiently worsen afterwards (see
"Treatment of Graves' orbitopathy (ophthalmopathy)"). The TRAb may then either gradually decline or,
more commonly, persist for many years after radioiodine treatment [28]. Although it is theoretically
possible for extrathyroidal TSH receptors (TSHRs) to act as antigenic stimuli in the absence of the thyroid,
TRAb gradually fall after thyroidectomy, and disappear in 70 to 80 percent of patients after 18 months
[28].

Different types of TRAb — Not all TRAb are stimulatory. Some, including those found in the serum of
patients with Hashimoto's thyroiditis, block the binding and action of TSH and, therefore, can cause
hypothyroidism (figure 2). Blocking TRAb can be found in 10 to 15 percent of Hashimoto’s patients.
However, some patients with Graves' disease have a mixture of TRAb, both stimulating and blocking, and
the clinical presentation may depend upon a balance between these different antibodies. A third group of
TRAb used to be called neutral TRAb, binding to the receptor and not influencing TSH binding, but these
antibodies can in fact have cell signaling capability, inducing thyroid cell stress and even apoptosis. They
are better referred to as cleavage region TRAb, reflecting the region on the TSHR to which they are
directed [29,30].

Binding sites for TRAb — TRAb bind to a complex conformational epitope in the extracellular domain of
the TSHR, principally in the region of the receptor to which TSH binds, which is a binding pocket
encompassing the leucine­rich repeat region (figure 1) [31]. The differences in functional activity of TRAb
(stimulating, blocking, or “neutral”) relate to their variable molecular binding characteristics, resulting in
different cell­signaling initiatives. Stimulating TRAb only have affinity for a conformational epitope in the
ectodomain with approximately a dozen binding sites and will not interact with an unfolded/reduced
receptor molecule [1]. Shedding of the subunit of the extracellular domain into the extracellular fluid may
be an important stimulus for TRAb formation. Only a minority of TRAb bind to linear epitopes and these
are likely to be of the blocking or cleavage variety [32­35].

Relationship with autoimmune thyroiditis — Lymphocytic infiltration of the thyroid and anti­Tg and
anti­TPO antibodies in the serum occur in both Graves' disease and chronic autoimmune (Hashimoto's)
thyroiditis, suggesting that the two disorders are related in fundamental ways and consistent with their
appearance within the same family and their sharing of a number of susceptibility genes including human
leukocyte antigen (HLA). (See "Pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis (chronic autoimmune thyroiditis)".)
Therefore, it appears that Graves' disease may develop on a background of thyroiditis. Several other
observations are compatible with this hypothesis:

● Areas of cellular apoptosis may be seen even in Graves' thyroid glands [36,37].

● The presence of antibodies that bind to the TSHR in both disorders, even if their biological activities
differ (stimulatory versus inhibitory).

● Progression from Graves' hyperthyroidism to chronic autoimmune thyroiditis and hypothyroidism is
well­recognized [38]. The converse also occurs [39], and there are patients who have hypothyroidism
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 3/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

one year, Graves' hyperthyroidism another, and hypothyroidism again later [40].

● In families of patients, some members may have Graves' disease and others may have chronic
autoimmune thyroiditis [41].

Modifying the B cell repertoire — Use of a monoclonal antibody to the CD 34 antigen on the surface of
B cells has demonstrated that changing the B cell repertoire can have profound influences on Graves'
disease [42]. This has been exemplified by the early reports of the effective use of rituximab in patients
with Graves' orbitopathy [42,43]. Time will tell whether this is a safe approach to the treatment of Graves’
orbitopathy, but these treatment examples indicate that B cells not only have a role in hyperthyroidism of
Graves’ disease but also Graves’ orbitopathy and suggest that TRAb interactions with retro­orbital TSHRs
expressed on fibroblasts and adipocytes may be important in disease etiology.

T CELLS IN GRAVES' DISEASE — T cells are present in the immune repertoire of patients with Graves'
disease that react with appropriately processed peptides derived from all thyroid autoantigens. These
activated T cells in turn increase the secretion of thyroid­specific autoantibodies from B cells.

The current concept is that thyroid­specific T cells in Graves' disease primarily act as helper (CD4+ Th1)
cells. However, distinct subsets of T cells have been identified that are distinguished most easily by the
cytokines that they produce (table 1):

● CD4+ Th1 cells – When activated, these cells secrete interleukin­2 (IL­2), interferon gamma (IFN­
gamma), and tumor necrosis factor­alpha (TNF­alpha), which in turn activate cytotoxic (CD8+) cells
and may induce thyroid cell apoptosis.

● CD4+ Th2 cells – These cells secrete IL­4 and IL­5 (but not IFN­gamma), and activate antibody
production, amongst other actions.

● CD4+ Th17 cells – This pro­inflammatory subset of cells secretes IL­17 under the influence of IL­23.

● CD4+ Treg cells – These are the anti­inflammatory regulatory T cells (Tregs) (CD4+CD25+), which
diminish the activity of Th1 and Th2 cells [44]. One characteristic of Treg cells is the expression of the
transcription factor Foxp3.

● CD8+ Cytotoxic cells – These act primarily as destructive T cells under the control of Th2 and Treg
cells.

While all types of T cells are found in the thyroid glands of patients with Graves' hyperthyroidism, it is
helpful to consider Graves' disease as a mixture of Th1 and Th2 autoimmune responses. As far as
Graves’ disease is concerned, the primary pathophysiology is related to thyrotropin receptor antibodies
(TRAb) of the IgG1 subclass, which are driven by IFN­gamma [45,46]. Moreover, the Th1 and Th2 types
of T helper cells interact with each other so that a predominance of, for example, Th1 cells does not
necessarily mean that the predominant result is apoptosis. T cells may induce target cell death directly,
and there is some evidence for a minor degree of thyroid­cell apoptosis in Graves' disease [47,48]. In the
past, we have identified a clone of T cells that specifically lysed autologous thyroid cells from a patient with
goitrous autoimmune thyroiditis (Hashimoto's disease), but we were unable to identify similar cells in
patients with Graves' hyperthyroidism [49]. This suggests that thyroid antibodies may be involved in any
thyroid cell death that occurs in Graves' thyroid, and we have suggested that the cleavage TRAb may be
responsible [30]. In contrast, there are extensive data on the importance of apoptosis in the thyroid
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 4/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

destruction of Hashimoto's disease. (See "Pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis (chronic autoimmune
thyroiditis)".)

Mechanisms of T cell activation — The T cell receptor sees antigen in the context of human leukocyte
antigen (HLA). This means that the T cell receptor complexes with an HLA molecule on the surface of an
antigen presenting cell (figure 3); CD8+ cells with HLA class I molecules and CD4+ cells with HLA class II
molecules. This complex forms only when the appropriate antigenic peptide (for example from the thyroid­
stimulating hormone [TSH] receptor [TSHR]) is present in the binding pocket of the HLA molecule. Data
show that residue Arg 74 is important for the binding of thyroid related peptides, and helps explain the
HLA association with Graves’ disease [50]. Once this complex is formed, the T cell requires an additional
stimulus to proliferate and secrete cytokines. This additional stimulus is called “co­stimulation” and is
provided by co­stimulatory molecules on the same T cell and antigen presenting cells (figure 3 and table
2) [51]. If no co­stimulation occurs, the T cell may become anergic or even apoptotic. Thyroid cells
express major histocompatibility complex (MHC) molecules in autoimmune thyroid disease and may
express co­stimulatory molecules (such as CD40), aiding in intrathyroidal T cell activation.

Changing the T cell population — Perturbing the T cell repertoire, in particular, disrupting the Treg
cells, can result in Graves' hyperthyroidism in susceptible patients by facilitating production of TRAb. In a
group of 27 patients with multiple sclerosis (a Th1­predominant disease) treated with a monoclonal
antibody to T cells, peripheral blood CD4+ and CD8+ T cell counts fell to less than 20 percent of normal
for at least 18 months and multiple­sclerosis disease activity decreased in all patients, but nine developed
Graves' hyperthyroidism 6 to 31 months after treatment [52]. Graves' hyperthyroidism has also
occasionally been a complication of interferon alpha treatment in patients with hepatitis C, again thought to
be on the basis of changes in T cell repertoire [53]. A similar explanation is given for the improvement in
Graves’ disease by the onset of pregnancy where the action of Treg cells is enhanced [54].

Intrathyroidal T cell receptor V gene repertoire — As discussed above, T cells are activated by the
binding of complexes of HLA (major histocompatibility molecules) and antigenic peptides processed from
proteins by antigen­processing cells. These complexes bind to antigen receptors on the surface of T cells.
These receptors consist of two non­covalently linked chains (alpha and beta), each with variable (V),
diversity (D), and junctional (J) regions and common constant regions. The V, D, and J genes code for the
sites on the receptors that recognize the MHC­antigen complex, affording antigenic specificity. In addition
to the many V (>100) and J (>50) genes present in the genome, random nucleotide additions and
deletions to the D region add immense complexity to the T cell antigen receptor repertoire, causing this
region to be the major site of antigen recognition [55]. Evidence for an etiologic role for T cells in Graves'
hyperthyroidism is the finding that the antigen receptors of T cells isolated from thyroid tissue are the
products of a limited number of V gene families [56­58]. This observation suggests that the thyroid tissue
of these patients attracts and activates T cells with particular types of antigen receptors, rather than
nonspecifically.

In support of this concept is evidence for clonally expanded T cell populations within the thyroid gland in
Graves' disease. These data have been obtained by direct sequencing of the genes for T cell antigen
receptors from intrathyroidal T cells [58­60]. These results indicate limited T cell heterogeneity in Graves'
disease and point to the primacy of T cells in disease etiology. The findings are similar to those in synovial
tissue from patients with rheumatoid arthritis and central nervous system plaques from patients with
multiple sclerosis [61]. However, as the pathologic process progresses, there is likely to be a less
restricted response [62].
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 5/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

The role of suppressor effects of T cells — We now understand that the immune system exerts some
of its overall control via Treg (CD4+CD25+Foxp3+) cells which exert “suppression” by cytokine secretion
and cell­cell contact. This function may be diminished in Graves’ disease although not all studies have
found this [63,64]. The role of Th17 cells remains to be clarified. Even if there were only subtle defects in
regulatory T cell function in patients with Graves' hyperthyroidism, the phenomena of deletion and anergy
will also contribute to antigen­specific tolerance [65,66]:

● Deletion of immune cells via apoptosis occurs when immature T and B cells bind antigens in the
absence of co­stimulatory molecules.

● Anergy occurs when mature immune cells bind antigen in the absence of costimulatory molecules,
leading to desensitization rather than deletion.

IMMUNE MECHANISMS OF DISEASE — A variety of immune mechanisms may be involved in the
pathogenesis of Graves' hyperthyroidism. The major mechanisms for which there is some evidence are
molecular mimicry (specificity crossover), thyroid­cell expression of HLA (human leukocyte­associated)
molecules (antigens), and bystander activation.

Molecular mimicry — Molecular mimicry implies structural similarity between some infectious or other
exogenous agent and human proteins, such that antibodies and T cells activated in response to the
exogenous agent react with the human protein, in this instance one or more thyroid proteins. As an
example, in an analysis of 600 monoclonal antibodies raised against a large variety of viruses, 4 percent
of the monoclonal antibodies cross­reacted with uninfected tissues [67]. With respect to Graves'
hyperthyroidism, there is no strong evidence that molecular mimicry plays a role. The suggestive evidence
is:

● The serum of some patients contains antibodies that react with antigens derived from Yersinia
enterocolitica [68]. Furthermore, serum from some patients recovering from Yersinia infections blocks
the binding of thyroid­stimulating hormone (TSH) to its receptors. In addition, in a report of twins
discordant for Graves' disease, the twin with Graves' disease had an increased odds ratio of prior
Yersinia infection [69]. However, patients who have or have had infections with these organisms do
not have thyroid dysfunction.

● Structural similarities between retroviral sequences and the TSH receptor (TSHR) have been
detected [70].

● Bacterial heat shock proteins can elicit antibody and T cell responses, which may cross­react with
host heat shock proteins. Heat shock protein 72 can be detected in thyroid tissue from patients with
Graves' hyperthyroidism but not in thyroid tissue from normal subjects [71].

Of note, this use of the term molecular mimicry should not be confused with the relationship between
hyperthyroidism and orbitopathy in Graves' disease, where it is likely that the two tissues contain a closely
related antigen(s), such as the TSHR, so that a cross­over immune reaction against a thyroid antigen
affects the retroorbital tissues. (See "Pathogenesis and clinical features of Graves' ophthalmopathy
(orbitopathy)".)

Thyroid cell expression of HLA molecules — Thyroid epithelial cells from patients with autoimmune
thyroid disease (including Graves' disease) but not normal subjects express major histocompatibility
complex (MHC) human leukocyte antigen (HLA) class II molecules, notably HLA­DR molecules (picture 1).
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 6/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

This expression could be the direct result of viral or other infections of thyroid epithelial cells, or it may be
induced by cytokines such as interferon gamma (IFN­gamma) produced by T cells that have been
attracted to the gland either by an infection or directly because of the presence of thyroid antigens [72].

Class II molecule expression provides a mechanism for presentation of thyroid antigens to and activation
of autoreactive T cells, with the potential for persistence of thyroid disease. Several experimental
observations provide support for this hypothesis:

● Induction of class II molecules on thyroid epithelial cells by interferon gamma can induce autoimmune
thyroiditis in susceptible mice [73].

● Viruses can directly induce class II molecule expression on thyroid cells, independent of cytokine
secretion [74,75].

● Thyroid epithelial cells expressing class II molecules can present viral peptide antigens to cloned T
cells [76]. Thyroid antigen­specific T cell clones in normal rats react specifically with cloned
autologous thyroid cells in the absence of more conventional antigen­presenting cells [77].

● An animal model of Graves' disease induced by cells expressing the TSHR is only effective when the
cells also express MHC class II antigens [15,16].

These findings strongly support the view that an insult, such as infection, may induce class II molecule
expression on human thyroid cells and that these cells then may act as antigen­presenting cells to initiate
an autoimmune response. The expression of a T cell co­stimulator molecule, CD40, on thyroid epithelial
cells indicates that co­stimulatory molecules are available for this action. In addition, intrathyroidal dendritic
cells and B cells may also serve as potent antigen­presenting cells [51]. The description of
hyperthyroidism in mice immunized with fibroblasts co­expressing class II molecules and human TSHRs
provides further evidence that cells need not be “professional” antigen­presenting cells to present antigen
so long as they can acquire the ability to express class II molecules [15].

However, the context in which HLA class II is induced by cytokines is of prime importance. As an example,
transgenic mice with thyroid cells which secrete IFN­gamma limited experimental thyroiditis even in
susceptible strains and this may be due to the high local concentration of IFN­gamma [62].

Bystander activation — In order for this model of HLA class II antigen expression and presentation of
antigens to be realized there must be a local insult to initiate the responses. As mentioned above, this may
take the form of a direct insult to the thyroid by a viral infection of the thyroid cells or of immune cells. Even
the arrival of activated T cells within the thyroid gland may perhaps initiate such a series of events in a
susceptible subject with the appropriate immune repertoire. Evidence has mounted that such bystander
activation of local T cells, which may not be thyroid specific, may exert via cytokines a marked activation
effect on resident thyroid­specific T cells. Evidence for such bystander effects has been obtained in an
animal model of viral induced autoimmune insulitis [78] and in experimental autoimmune thyroiditis [79].
The attractiveness of this sequence of events is that many different types of infections would lead to the
same clinical disease phenotype.

PRECIPITATING AND PREDISPOSING FACTORS — Several factors that predispose to Graves'
hyperthyroidism have been proposed (table 3).

Genetic susceptibility — There is abundant epidemiologic evidence for genetic susceptibility to Graves'
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 7/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

hyperthyroidism and chronic autoimmune thyroiditis (table 4) [80­82].

● The diseases cluster in families and are more common in women.

● The concordance rate in monozygotic twins is 20 to 40 percent.

● The sibling recurrence rate for Graves' disease exceeds 10.0 [83].

● There are associations with a number of immune­related genes which have also been found with
many other autoimmune diseases and presumably underpin the inherited susceptibility to
autoimmunity; for example, with certain alleles of CTLA­4 (cytotoxic T lymphocyte­associated 4)
[82,84]. As an example, in one study of 379 patients with Graves' hyperthyroidism in the United
Kingdom, 42 percent had a particular allele (G allele) of the CTLA­4 gene, as compared with 32
percent of 363 normal subjects [82,84].

● In keeping with an immune­related susceptibility seen in almost all autoimmune diseases, there is a
well known association with certain alleles of human leukocyte antigen (HLA) on chromosome 6 [80].
As an example, a study of Caucasian patients in North America found that HLA­DRB1*08 and
DRB3*0202 were associated with the disease and that DRB1*07 was protective [85]. Detailed studies
have shown convincingly that the presence of Arg­74 is the important peptide in the HLA DR binding
pocket rather than just the HLA subtype [50,86]. As far as thyroid specific gene associations are
concerned, there is now evidence of increased risks associated with polymorphisms of intron 1 in the
thyroid­stimulating hormone (TSH) receptor (TSHR) gene [87­90] and the thyroglobulin gene [91].
The data suggest that the influence of HLA and thyroglobulin polymorphisms is more than additive.

● The associated risks with these gene associations are all relatively low so that their assessment is not
clinically useful.

Infection — Autoimmune thyroiditis can be induced in experimental animals by certain viral infections. If
infection were the direct cause of Graves' hyperthyroidism, an identifiable agent should be present in the
majority of patients and it should be possible to induce the disease by transferring the agent. Possible
infections of the thyroid gland itself (eg, subacute thyroiditis, congenital rubella) have been associated with
thyroid autoimmune disease and could initiate class II molecule expression. Hepatitis C infection is a well
recognized precipitator of autoimmune thyroid disease when treated with interferon therapy, although
most commonly a thyroiditis develops rather than Graves’ disease [92]. There is, however, no evidence
that these or any other infections or exposures lead directly to autoimmune thyroid disease in the majority
of patients [93]. A report of retroviral sequences in the thyroid glands of patients with Graves' disease was
not confirmed [94,95].

Stress — As compared with normal subjects or patients with toxic nodular goiter, patients with Graves'
hyperthyroidism more often give a history of some type of psychologic stress, in particular negative life
events such as loss of a spouse or a road traffic accident, before the onset of their hyperthyroidism [96­
98]. In general, stress appears to induce a state of immune suppression, possibly mediated by the actions
of cortisol on immune cells. Stress­induced suppression may be followed by rebound immunologic
hyperactivity. Such a response could precipitate autoimmune thyroid disease in genetically susceptible
subjects.

Gender — More women develop Graves' hyperthyroidism than men, with a ratio of approximately 4:1, an
effect that is often said to be mediated in some way by more estrogen or less testosterone. There is a
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 8/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

large body of evidence that moderate amounts of estrogen enhance immunologic reactivity [99­101].
However, it is just as likely that the X chromosome is the source of the enhanced susceptibility rather than
sex steroids since the susceptibility continues after the menopause. For example, X chromosome
inactivation has been associated with autoimmune thyroid disease [102]. Studies in mice have
demonstrated that early­life microbial exposures determine sex hormone levels and modify progression to
autoimmunity suggesting that the gut microbiota may contribute to autoimmune thyroid disease
susceptibility [103].

Smoking — Smoking is a risk factor for Graves' hyperthyroidism (relative risk approximately 2.0) and an
even stronger risk factor for Graves' orbitopathy [104­106]. The mechanism is uncertain [107].

Pregnancy — Severe Graves' disease is uncommon during pregnancy because hyperthyroidism is
associated with reduced fertility and increased pregnancy loss. When it occurs, however, it can endanger
both mother and fetus. Luckily, pregnancy is a time of immune suppression so that the disease tends to
improve as pregnancy progresses. During pregnancy, both T cell and B cell functions are diminished,
while regulatory T cells increase, dampening the disease [54,108]. The slow rebound from this
immunosuppression after delivery results in enhanced immune reactivity and this contributes to the
development of postpartum thyroid disease, including the new onset or recurrence of Graves’ disease
[109].

It has also been suggested that fetal microchimerism (the presence of fetal cells in maternal tissue) might
play a role in the development of postpartum autoimmune thyroid disease [110]. Up to 30 percent of
young women give a history of pregnancy in the 12 months before the onset of Graves' disease [60],
indicating that postpartum Graves' disease is a surprisingly common presentation and that pregnancy is a
major risk factor in susceptible women.

Drugs — Iodine and iodine­containing drugs such as amiodarone may precipitate Graves' disease, or a
recurrence of Graves' disease, in a susceptible individual [111]. Iodine is most likely to precipitate
thyrotoxicosis in an iodine deficient population simply by allowing the thyrotropin receptor antibodies
(TRAb) to be effective in stimulating more thyroid hormone to be formed. Whether there is any other
precipitating event is unclear. Iodine and amiodarone may also damage thyroid cells directly and release
thyroid antigens to the immune system [112]. Interferon alpha treatment of patients with hepatitis C
infection has been widely associated with the development of autoimmune thyroiditis but Graves' disease
may also be precipitated presumably by influencing the immune repertoire [113]. Alemtuzumab, a
monoclonal antibody against the T cell antigen CD52 used for treatment of multiple sclerosis, has been
associated with a 10 to 15 percent incidence of new onset Graves’ disease [114].

SUMMARY — Hyperthyroidism is the most common feature of Graves' disease, affecting nearly all
patients, and is caused by autoantibodies to the thyrotropin receptor (TRAb) that activate the receptor,
thereby stimulating thyroid hormone synthesis and secretion and thyroid growth (causing a diffuse goiter).
The presence of TRAb in the serum and orbitopathy on clinical examination distinguishes the disorder
from other causes of hyperthyroidism.

● TRAb stimulate the thyroid gland and are specific for Graves' disease, in contrast to thyroglobulin
(Tg) and thyroid peroxidase (TPO) antibodies. They bind mainly to the leucine­rich repeat region of
the thyroid­stimulating hormone (TSH) receptor (TSHR) ectodomain to which the TSH binds (figure
1). (See 'Autoantibodies to the TSH receptor' above.)

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 9/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

● T cells are present in patients with Graves' disease that react with appropriately processed peptides
derived from all thyroid autoantigens but in particular the TSHR. These activated T cells in turn
increase the secretion of thyroid­specific autoantibodies from B cells. Thyroid­specific T cells in
Graves' disease primarily act as helper (CD4) rather than suppressor or cytotoxic (CD8) cells. (See 'T
cells in Graves' disease' above.)

● A variety of immune mechanisms may be involved in the pathogenesis of Graves' hyperthyroidism.
The major mechanisms for which there is reasonable evidence are thyroid­cell expression of human
leukocyte antigen (HLA)­associated molecules associated with bystander activation. (See 'Immune
mechanisms of disease' above.)

● Possible precipitating and predisposing factors include genetic susceptibility, infection, stress,
smoking, pregnancy, and iodine. (See 'Precipitating and predisposing factors' above.)

Use of UpToDate is subject to the Subscription and License Agreement.

REFERENCES

1.  Davies TF, Ando T, Lin RY, et al. Thyrotropin receptor­associated diseases: from adenomata to
Graves disease. J Clin Invest 2005; 115:1972.
2.  Latif R, Morshed SA, Zaidi M, Davies TF. The thyroid­stimulating hormone receptor: impact of
thyroid­stimulating hormone and thyroid­stimulating hormone receptor antibodies on multimerization,
cleavage, and signaling. Endocrinol Metab Clin North Am 2009; 38:319.
3.  Chazenbalk GD, Pichurin P, Chen CR, et al. Thyroid­stimulating autoantibodies in Graves disease
preferentially recognize the free A subunit, not the thyrotropin holoreceptor. J Clin Invest 2002;
110:209.
4.  Colobran R, Armengol Mdel P, Faner R, et al. Association of an SNP with intrathymic transcription of
TSHR and Graves' disease: a role for defective thymic tolerance. Hum Mol Genet 2011; 20:3415.
5.  Stefan M, Wei C, Lombardi A, et al. Genetic­epigenetic dysregulation of thymic TSH receptor gene
expression triggers thyroid autoimmunity. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111:12562.
6.  Paschke R, Brückner N, Eck T, et al. Regional stimulation of thyroid epithelial cells in Graves'
disease by lymphocytic aggregates and plasma cells. Acta Endocrinol (Copenh) 1991; 125:459.
7.  McLachlan SM, Pegg CA, Atherton MC, et al. TSH receptor antibody synthesis by thyroid
lymphocytes. Clin Endocrinol (Oxf) 1986; 24:223.
8.  Adams DD, Purves HD. Abnormal responses in the assay of thyrotropin. Proceedings of the
University of Otago Medical School 1956; 34:11.
9.  Smith BR, Hall R. Thyroid­stimulating immunoglobulins in Graves' disease. Lancet 1974; 2:427.
10.  Adams DD, Fastier FN, Howie JB, et al. Stimulation of the human thyroid by infusions of plasma
containing LATS protector. J Clin Endocrinol Metab 1974; 39:826.
11.  McKenzie JM, Zakarija M. Fetal and neonatal hyperthyroidism and hypothyroidism due to maternal
TSH receptor antibodies. Thyroid 1992; 2:155.
12.  Massart C, Gibassier J, d'Herbomez M. Clinical value of M22­based assays for TSH­receptor
antibody (TRAb) in the follow­up of antithyroid drug treated Graves' disease: comparison with the

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 10/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

second generation human TRAb assay. Clin Chim Acta 2009; 407:62.
13.  Zöphel K, Roggenbuck D, von Landenberg P, et al. TSH receptor antibody (TRAb) assays based on
the human monoclonal autoantibody M22 are more sensitive than bovine TSH based assays. Horm
Metab Res 2010; 42:65.
14.  Lytton SD, Kahaly GJ. Bioassays for TSH­receptor autoantibodies: an update. Autoimmun Rev
2010; 10:116.
15.  Shimojo N, Kohno Y, Yamaguchi K, et al. Induction of Graves­like disease in mice by immunization
with fibroblasts transfected with the thyrotropin receptor and a class II molecule. Proc Natl Acad Sci
U S A 1996; 93:11074.
16.  Kita M, Ahmad L, Marians RC, et al. Regulation and transfer of a murine model of thyrotropin
receptor antibody mediated Graves' disease. Endocrinology 1999; 140:1392.
17.  Costagliola S, Many MC, Denef JF, et al. Genetic immunization of outbred mice with thyrotropin
receptor cDNA provides a model of Graves' disease. J Clin Invest 2000; 105:803.
18.  Nagayama Y, Kita­Furuyama M, Ando T, et al. A novel murine model of Graves' hyperthyroidism
with intramuscular injection of adenovirus expressing the thyrotropin receptor. J Immunol 2002;
168:2789.
19.  Weetman AP, Yateman ME, Ealey PA, et al. Thyroid­stimulating antibody activity between different
immunoglobulin G subclasses. J Clin Invest 1990; 86:723.
20.  Davies TF, Yeo PP, Evered DC, et al. Value of thyroid­stimulating­antibody determinations in
predicting short­term thyrotoxic relapse in Graves' disease. Lancet 1977; 1:1181.
21.  Wilson R, McKillop JH, Henderson N, et al. The ability of the serum thyrotrophin receptor antibody
(TRAb) index and HLA status to predict long­term remission of thyrotoxicosis following medical
therapy for Graves' disease. Clin Endocrinol (Oxf) 1986; 25:151.
22.  Davies TF, Roti E, Braverman LE, DeGroot LJ. Thyroid controversy­­stimulating antibodies. J Clin
Endocrinol Metab 1998; 83:3777.
23.  Feldt­Rasmussen U, Schleusener H, Carayon P. Meta­analysis evaluation of the impact of
thyrotropin receptor antibodies on long term remission after medical therapy of Graves' disease. J
Clin Endocrinol Metab 1994; 78:98.
24.  Saito T, Endo T, Kawaguchi A, et al. Increased expression of the Na+/I­ symporter in cultured
human thyroid cells exposed to thyrotropin and in Graves' thyroid tissue. J Clin Endocrinol Metab
1997; 82:3331.
25.  Vassart G, Dumont JE. The thyrotropin receptor and the regulation of thyrocyte function and growth.
Endocr Rev 1992; 13:596.
26.  Kleinau G, Jaeschke H, Worth CL, et al. Principles and determinants of G­protein coupling by the
rhodopsin­like thyrotropin receptor. PLoS One 2010; 5:e9745.
27.  Aizawa Y, Yoshida K, Kaise N, et al. Long­term effects of radioiodine on thyrotrophin receptor
antibodies in Graves' disease. Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 42:517.
28.  Laurberg P, Wallin G, Tallstedt L, et al. TSH­receptor autoimmunity in Graves' disease after therapy
with anti­thyroid drugs, surgery, or radioiodine: a 5­year prospective randomized study. Eur J
Endocrinol 2008; 158:69.
29.  Morshed SA, Latif R, Davies TF. Characterization of thyrotropin receptor antibody­induced signaling
cascades. Endocrinology 2009; 150:519.

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 11/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

30.  Morshed SA, Ando T, Latif R, Davies TF. Neutral antibodies to the TSH receptor are present in
Graves' disease and regulate selective signaling cascades. Endocrinology 2010; 151:5537.
31.  Núñez Miguel R, Sanders J, Chirgadze DY, et al. Thyroid stimulating autoantibody M22 mimics TSH
binding to the TSH receptor leucine rich domain: a comparative structural study of protein­protein
interactions. J Mol Endocrinol 2009; 42:381.
32.  Nagayama Y. Continuous versus discontinuous B­cell epitopes on thyroid­specific autoantigens­­
thyrotropin receptor and thyroid peroxidase. Eur J Endocrinol 1995; 132:9.
33.  Vlase H, Graves PN, Magnusson RP, Davies TF. Human autoantibodies to the thyrotropin receptor:
recognition of linear, folded, and glycosylated recombinant extracellular domain. J Clin Endocrinol
Metab 1995; 80:46.
34.  Nagayama Y, Rapoport B. Thyroid stimulatory autoantibodies in different patients with autoimmune
thyroid disease do not all recognize the same components of the human thyrotropin receptor:
selective role of receptor amino acids Ser25­Glu30. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75:1425.
35.  Ando T, Latif R, Daniel S, et al. Dissecting linear and conformational epitopes on the native
thyrotropin receptor. Endocrinology 2004; 145:5185.
36.  Feig C, Peter ME. How apoptosis got the immune system in shape. Eur J Immunol 2007; 37 Suppl
1:S61.
37.  Bossowski A, Czarnocka B, Bardadin K, et al. Identification of apoptotic proteins in thyroid gland
from patients with Graves' disease and Hashimoto's thyroiditis. Autoimmunity 2008; 41:163.
38.  Tamai H, Kasagi K, Takaichi Y, et al. Development of spontaneous hypothyroidism in patients with
Graves' disease treated with antithyroidal drugs: clinical, immunological, and histological findings in
26 patients. J Clin Endocrinol Metab 1989; 69:49.
39.  Takasu N, Yamada T, Sato A, et al. Graves' disease following hypothyroidism due to Hashimoto's
disease: studies of eight cases. Clin Endocrinol (Oxf) 1990; 33:687.
40.  Kraiem Z, Baron E, Kahana L, et al. Changes in stimulating and blocking TSH receptor antibodies in
a patient undergoing three cycles of transition from hypo to hyper­thyroidism and back to
hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 36:211.
41.  Tamai H, Ohsako N, Takeno K, et al. Changes in thyroid function in euthyroid subjects with a family
history of Graves' disease: a follow­up study of 69 patients. J Clin Endocrinol Metab 1980; 51:1123.
42.  Salvi M, Vannucchi G, Campi I, Beck­Peccoz P. Rituximab in the treatment of thyroid eye disease:
science fiction? Orbit 2009; 28:251.
43.  Hegedüs L, Smith TJ, Douglas RS, Nielsen CH. Targeted biological therapies for Graves' disease
and thyroid­associated ophthalmopathy. Focus on B­cell depletion with Rituximab. Clin Endocrinol
(Oxf) 2011; 74:1.
44.  Mills KH. Regulatory T cells: friend or foe in immunity to infection? Nat Rev Immunol 2004; 4:841.
45.  Watson PF, Pickerill AP, Davies R, Weetman AP. Analysis of cytokine gene expression in Graves'
disease and multinodular goiter. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:355.
46.  Rapoport B, McLachlan SM. Graves' hyperthyroidism is antibody­mediated but is predominantly a
Th1­type cytokine disease. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:4060.
47.  Stassi G, Di Liberto D, Todaro M, et al. Control of target cell survival in thyroid autoimmunity by T
helper cytokines via regulation of apoptotic proteins. Nat Immunol 2000; 1:483.
48.  Hiromatsu Y, Hoshino T, Yagita H, et al. Functional Fas ligand expression in thyrocytes from patients
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 12/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

with Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:2896.
49.  Mackenzie WA, Davies TF. An intrathyroidal T­cell clone specifically cytotoxic for human thyroid
cells. Immunology 1987; 61:101.
50.  Ban Y, Davies TF, Greenberg DA, et al. Arginine at position 74 of the HLA­DR beta1 chain is
associated with Graves' disease. Genes Immun 2004; 5:203.
51.  Lohr J, Knoechel B, Abbas AK. Regulatory T cells in the periphery. Immunol Rev 2006; 212:149.
52.  Coles AJ, Wing M, Smith S, et al. Pulsed monoclonal antibody treatment and autoimmune thyroid
disease in multiple sclerosis. Lancet 1999; 354:1691.
53.  Ward DL, Bing­You RG. Autoimmune thyroid dysfunction induced by interferon­alpha treatment for
chronic hepatitis C: screening and monitoring recommendations. Endocr Pract 2001; 7:52.
54.  Fainboim L, Arruvito L. Mechanisms involved in the expansion of Tregs during pregnancy: role of IL­
2/STAT5 signalling. J Reprod Immunol 2011; 88:93.
55.  Fields BA, Mariuzza RA. Structure and function of the T­cell receptor: insights from X­ray
crystallography. Immunol Today 1996; 17:330.
56.  Davies TF, Martin A, Concepcion ES, et al. Evidence of limited variability of antigen receptors on
intrathyroidal T cells in autoimmune thyroid disease. N Engl J Med 1991; 325:238.
57.  Davies TF, Concepcion ES, Ben­Nun A, et al. T­cell receptor V gene use in autoimmune thyroid
disease: direct assessment by thyroid aspiration. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76:660.
58.  Heufelder AE, Wenzel BE, Scriba PC. Antigen receptor variable region repertoires expressed by T
cells infiltrating thyroid, retroorbital, and pretibial tissue in Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab
1996; 81:3733.
59.  Nakashima M, Martin A, Davies TF. Intrathyroidal T cell accumulation in Graves' disease: delineation
of mechanisms based on in situ T cell receptor analysis. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3346.
60.  Jansson R, Dahlberg PA, Winsa B, et al. The postpartum period constitutes an important risk for the
development of clinical Graves' disease in young women. Acta Endocrinol (Copenh) 1987; 116:321.
61.  Davis MM, Buxbaum J. T­cell receptor use in human autoimmune diseases, New York Academy of
Sciences, New York 1995.
62.  Martin A, Barbesino G, Davies TF. T­cell receptors and autoimmune thyroid disease­­signposts for
T­cell­antigen driven diseases. Int Rev Immunol 1999; 18:111.
63.  Mao C, Wang S, Xiao Y, et al. Impairment of regulatory capacity of CD4+CD25+ regulatory T cells
mediated by dendritic cell polarization and hyperthyroidism in Graves' disease. J Immunol 2011;
186:4734.
64.  Pan D, Shin YH, Gopalakrishnan G, et al. Regulatory T cells in Graves' disease. Clin Endocrinol
(Oxf) 2009; 71:587.
65.  Schwartz RH. T cell anergy. Sci Am 1993; 269:62.
66.  Arnold B, Schönrich G, Hämmerling GJ. Multiple levels of peripheral tolerance. Immunol Today
1993; 14:12.
67.  Srinivasappa J, Saegusa J, Prabhakar BS, et al. Molecular mimicry: frequency of reactivity of
monoclonal antiviral antibodies with normal tissues. J Virol 1986; 57:397.
68.  Wenzel BE, Heesemann J, Wenzel KW, Scriba PC. Antibodies to plasmid­encoded proteins of
enteropathogenic Yersinia in patients with autoimmune thyroid disease. Lancet 1988; 1:56.

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 13/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

69.  Brix TH, Hansen PS, Hegedüs L, Wenzel BE. Too early to dismiss Yersinia enterocolitica infection in
the aetiology of Graves' disease: evidence from a twin case­control study. Clin Endocrinol (Oxf)
2008; 69:491.
70.  Burch HB, Nagy EV, Lukes YG, et al. Nucleotide and amino acid homology between the human
thyrotropin receptor and the HIV­1 Nef protein: identification and functional analysis. Biochem
Biophys Res Commun 1991; 181:498.
71.  Heufelder AE, Goellner JR, Wenzel BE, Bahn RS. Immunohistochemical detection and localization
of a 72­kilodalton heat shock protein in autoimmune thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab 1992;
74:724.
72.  Bottazzo GF, Pujol­Borrell R, Hanafusa T, Feldmann M. Role of aberrant HLA­DR expression and
antigen presentation in induction of endocrine autoimmunity. Lancet 1983; 2:1115.
73.  Kawakami Y, Kuzuya N, Watanabe T, et al. Induction of experimental thyroiditis in mice by
recombinant interferon gamma administration. Acta Endocrinol (Copenh) 1990; 122:41.
74.  Neufeld DS, Platzer M, Davies TF. Reovirus induction of MHC class II antigen in rat thyroid cells.
Endocrinology 1989; 124:543.
75.  Khoury EL, Pereira L, Greenspan FS. Induction of HLA­DR expression on thyroid follicular cells by
cytomegalovirus infection in vitro. Evidence for a dual mechanism of induction. Am J Pathol 1991;
138:1209.
76.  Londei M, Lamb JR, Bottazzo GF, Feldmann M. Epithelial cells expressing aberrant MHC class II
determinants can present antigen to cloned human T cells. Nature 1984; 312:639.
77.  Kimura H, Davies TF. Thyroid­specific T cells in the normal Wistar rat. II. T cell clones interact with
cloned wistar rat thyroid cells and provide direct evidence for autoantigen presentation by thyroid
epithelial cells. Clin Immunol Immunopathol 1991; 58:195.
78.  Horwitz MS, Bradley LM, Harbertson J, et al. Diabetes induced by Coxsackie virus: initiation by
bystander damage and not molecular mimicry. Nat Med 1998; 4:781.
79.  Arata N, Ando T, Unger P, Davies TF. By­stander activation in autoimmune thyroiditis: studies on
experimental autoimmune thyroiditis in the GFP+ fluorescent mouse. Clin Immunol 2006; 121:108.
80.  Stenszky V, Kozma L, Balázs C, et al. The genetics of Graves' disease: HLA and disease
susceptibility. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61:735.
81.  Tomer Y, Ban Y, Concepcion E, et al. Common and unique susceptibility loci in Graves and
Hashimoto diseases: results of whole­genome screening in a data set of 102 multiplex families. Am J
Hum Genet 2003; 73:736.
82.  Tomer Y, Davies TF. Searching for the autoimmune thyroid disease susceptibility genes: from gene
mapping to gene function. Endocr Rev 2003; 24:694.
83.  Villanueva R, Greenberg DA, Davies TF, Tomer Y. Sibling recurrence risk in autoimmune thyroid
disease. Thyroid 2003; 13:761.
84.  Heward JM, Allahabadia A, Armitage M, et al. The development of Graves' disease and the CTLA­4
gene on chromosome 2q33. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:2398.
85.  Chen QY, Huang W, She JX, et al. HLA­DRB1*08, DRB1*03/DRB3*0101, and DRB3*0202 are
susceptibility genes for Graves' disease in North American Caucasians, whereas DRB1*07 is
protective. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:3182.
86.  Jacobson EM, Huber A, Tomer Y. The HLA gene complex in thyroid autoimmunity: from

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 14/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

epidemiology to etiology. J Autoimmun 2008; 30:58.
87.  Ho SC, Goh SS, Khoo DH. Association of Graves' disease with intragenic polymorphism of the
thyrotropin receptor gene in a cohort of Singapore patients of multi­ethnic origins. Thyroid 2003;
13:523.
88.  Hiratani H, Bowden DW, Ikegami S, et al. Multiple SNPs in intron 7 of thyrotropin receptor are
associated with Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:2898.
89.  Yin X, Latif R, Bahn R, et al. Influence of the TSH receptor gene on susceptibility to Graves' disease
and Graves' ophthalmopathy. Thyroid 2008; 18:1201.
90.  Davies TF, Yin X, Latif R. The genetics of the thyroid stimulating hormone receptor: history and
relevance. Thyroid 2010; 20:727.
91.  Ban Y, Greenberg DA, Concepcion E, et al. Amino acid substitutions in the thyroglobulin gene are
associated with susceptibility to human and murine autoimmune thyroid disease. Proc Natl Acad Sci
U S A 2003; 100:15119.
92.  Menconi F, Hasham A, Tomer Y. Environmental triggers of thyroiditis: hepatitis C and interferon­α. J
Endocrinol Invest 2011; 34:78.
93.  Tomer Y, Davies TF. Infection, thyroid disease, and autoimmunity. Endocr Rev 1993; 14:107.
94.  Humphrey M, Mosca J, Baker JR Jr, et al. Absence of retroviral sequences in Graves' disease.
Lancet 1991; 337:17.
95.  Neumann­Haefelin D, Fleps U, Renne R, Schweizer M. Foamy viruses. Intervirology 1993; 35:196.
96.  Sonino N, Girelli ME, Boscaro M, et al. Life events in the pathogenesis of Graves' disease. A
controlled study. Acta Endocrinol (Copenh) 1993; 128:293.
97.  Kung AW. Life events, daily stresses and coping in patients with Graves' disease. Clin Endocrinol
(Oxf) 1995; 42:303.
98.  Matos­Santos A, Nobre EL, Costa JG, et al. Relationship between the number and impact of
stressful life events and the onset of Graves' disease and toxic nodular goitre. Clin Endocrinol (Oxf)
2001; 55:15.
99.  Kincade PW, Medina KL, Smithson G, Scott DC. Pregnancy: a clue to normal regulation of B
lymphopoiesis. Immunol Today 1994; 15:539.
100.  Paavonen T. Hormonal regulation of immune responses. Ann Med 1994; 26:255.
101.  Da Silva JA. Sex hormones, glucocorticoids and autoimmunity: facts and hypotheses. Ann Rheum
Dis 1995; 54:6.
102.  Yin X, Latif R, Tomer Y, Davies TF. Thyroid epigenetics: X chromosome inactivation in patients with
autoimmune thyroid disease. Ann N Y Acad Sci 2007; 1110:193.
103.  Markle JG, Frank DN, Mortin­Toth S, et al. Sex differences in the gut microbiome drive hormone­
dependent regulation of autoimmunity. Science 2013; 339:1084.
104.  Prummel MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves' disease. JAMA 1993; 269:479.
105.  Holm IA, Manson JE, Michels KB, et al. Smoking and other lifestyle factors and the risk of Graves'
hyperthyroidism. Arch Intern Med 2005; 165:1606.
106.  Bartalena L, Tanda ML. Clinical practice. Graves' ophthalmopathy. N Engl J Med 2009; 360:994.
107.  Stan MN, Bahn RS. Risk factors for development or deterioration of Graves' ophthalmopathy.
Thyroid 2010; 20:777.

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 15/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

108.  Weetman AP. Immunity, thyroid function and pregnancy: molecular mechanisms. Nat Rev
Endocrinol 2010; 6:311.
109.  Stagnaro­Green A. Postpartum thyroiditis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004; 18:303.
110.  Ando T, Davies TF. Clinical Review 160: Postpartum autoimmune thyroid disease: the potential role
of fetal microchimerism. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2965.
111.  Bartalena L, Bogazzi F, Martino E. Amiodarone­induced thyrotoxicosis: a difficult diagnostic and
therapeutic challenge. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56:23.
112.  Burikhanov RB, Matsuzaki S. Excess iodine induces apoptosis in the thyroid of goitrogen­pretreated
rats in vivo. Thyroid 2000; 10:123.
113.  Mandac JC, Chaudhry S, Sherman KE, Tomer Y. The clinical and physiological spectrum of
interferon­alpha induced thyroiditis: toward a new classification. Hepatology 2006; 43:661.
114.  Aranha AA, Amer S, Reda ES, et al. Autoimmune thyroid disease in the use of alemtuzumab for
multiple sclerosis: a review. Endocr Pract 2013; 19:821.

Topic 7841 Version 9.0

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 16/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

GRAPHICS

Model of the TSH receptor

The TSHR first appears on the plasma membrane as an intact holoreceptor. This model
shows the seven transmembrane domains and the large extracellular domain. The
extracellular domain consists of the nine leucine­rich repeats in the ectodomain, which is
the major site of TSH binding, and the 50 amino acid cleaved region.

TSH: thyroid­stimulating hormone; TSHR: TSH receptor.

Adapted from: Latif R, Morshed SA, Zaidi M, Davies TF. The thyroid­stimulating hormone
receptor: impact of thyroid­stimulating hormone and thyroid­stimulating hormone receptor
antibodies on multimerization, cleavage, and signaling. Endocrinol Metab Clin North Am. 2009;
38:319.

Graphic 65511 Version 5.0

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 17/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

HLA class II expression in Graves' disease

Thyroid tissue from a patient with Graves' hyperthyroidism. The brown staining
indicates the presence of HLA class II (DR) molecules which are not expressed in
normal thyroid tissue.

Courtesy of Terry F Davies, MD, FRCP.

Graphic 59711 Version 1.0

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 18/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

Three types of thyrotropin receptor antibodies

This figure illustrates the three types of TRAb present in autoimmune thyroid
disease: stimulating, blocking, and neutral.

TRAb: thyrotropin receptor antibody.

Adapted from: Latif R, Morshed SA, Zaidi M, Davies TF. The thyroid­stimulating hormone
receptor: impact of thyroid­stimulating hormone and thyroid­stimulating hormone
receptor antibodies on multimerization, cleavage, and signaling. Endocrinol Metab Clin
North Am. 2009; 38:319.

Graphic 71144 Version 4.0

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 19/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

The T cell subsets

Subset Example cytokines

CD4+ Th1 IL­2, IFy

CD4+ Th2 IL­4, IL­5

CD4+ Th17 IL­17, TNFα

CD4+CD25+Foxp3 Tregs IL­10, IL­35

CD8+ IFy, TNFα, chemokines

Graphic 53741 Version 3.0

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 20/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

Immunologic synapse

Antigen­presenting cells are illustrated as presenting a peptide bound to HLA forming an
"immunologic synapse" with the T cell immunoreceptor. Notice the presence of secondary
messenger systems such as the CD28 and B7 molecules, which also come into apposition
to allow a T cell response. Local adhesion molecules are thought to help stabilize the
synapse.

CD28: cluster of differentiation 28; CTLA­4: cytotoxic T lymphocyte­associated 4; B7: B­
lymphocyte activation antigen B7, also called CD80; HLA: human leukocyte antigen.

Graphic 69555 Version 4.0

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 21/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

Co­stimulator molecules

CD28 and B7  

B7­1 > B7­2 (CD80) eg, dendritic cells

B7h (GL50, ICOS­L) eg, fibroblasts

CD40 and CD40L eg, B cells, fibroblasts, thyroid cells

ICAM and LFA­1 eg, thyroid cells

Graphic 62994 Version 4.0

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 22/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

Mechanisms of thyroid autoimmunity with an emphasis on Grave's disease

Mediating mechanisms
Molecular mimicry

Bystander activation

Thyroid cell HLA antigen expression

Precipitating causes
Genetic susceptibility

Thyroid injury
Infection
Radiation
Drugs

Stress

Sex steroids

Pregnancy and fetal microchimerism

Iodine

Graphic 55200 Version 1.0

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 23/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

Confirmed autoimmune thyroid disease­associated genes

Gene Chromosome Odds

Gene name
symbol location ratio

HLA Major histocompatibility complex 6p21 2.0­4.0

CTLA4 Cytotoxic T­lymphocyte­associated protein 4 2q33 1.5­2.2

PTPN22 Protein tyrosine phosphatase, non­receptor type 22 1p13 1.4­1.9

(lymphoid)

CD40 CD40 molecule, TNF receptor superfamily member 5 20q11 1.3­1.8

IL2RA (CD25) Interleukin 2 receptor, alpha 10p15 1.1­1.4

FCRL3 Fc receptor­like 3 1q23 1.1­1.3

TG Thyroglobulin 8q24 2.0­2.5

TSHR Thyroid­stimulating hormone receptor 14q31 1.4­2.6

Graphic 53775 Version 2.0

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 24/25
9/25/2017 Pathogenesis of Graves' disease ­ UpToDate

Contributor Disclosures
Terry F Davies, MD, FRCP, FACE Nothing to disclose Douglas S Ross, MD Consultant/Advisory
Board: Novo Nordisk [Thyroid cancer]; Medullary Thyroid Cancer Registry Consortium [Thyroid cancer].
Other Financial Interests: Abbott India (honorarium) [Hyperthyroidism (carbimazole, levothyroxine)]. Jean
E Mulder, MD Nothing to disclose

Contributor disclosures are reviewed for conflicts of interest by the editorial group. When found, these are
addressed by vetting through a multi­level review process, and through requirements for references to be
provided to support the content. Appropriately referenced content is required of all authors and must
conform to UpToDate standards of evidence.

Conflict of interest policy

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis­of­graves­disease/print?source=search_result&search=graves%20disease%20children&selectedTitle=1~150 25/25