THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU

DS. Đoàn Thị Khánh Linh

 NỘI DUNG

• Danh mục thuốc chống đông máu tại

1 bệnh viện

• Lựa chọn thuốc chống đông máu trong

2 điều trị

• Lưu ý trên đối tượng đặc biệt

3
 DANH MỤC THUỐC TẠI BỆNH VIỆN
Các thuốc chống đông máu đường tiêm
Nhóm thuốc Hoạt chất Nồng độ, Dạng dùng Biệt
hàm lượng dược

Trọng Tiêm dưới da,

lượng Heparin 25.000 UI/5ml Tiêm tĩnh mạch, Heparin
phân tử Truyền tĩnh mạch BP
Heparin cao
Trọng
lượng Enoxaparin 40 mg Tiêm dưới da, Lovenox
phân tử 60 mg Tiêm tĩnh mạch
thấp
 PHẦN 1:
THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG TIÊM

HEPARIN
VÀ
ENOXAPARIN ?
 CHỈ ĐỊNH CHUNG

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu trong giai đoạn cấp

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch và/hoặc động mạch trong

phẫu thuật đối với bệnh nhân nằm lâu ngày sau bệnh lý
cấp tính

Dự phòng đông máu trong lọc máu ngoài thận hoặc các
trường hợp lọc máu ngoài cơ thể
 CHỈ ĐỊNH TRONG PHẪU THUẬT

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu trong

phẫu thuật phẫu thuật chỉnh hình có nguy
cơ vừa hoặc cao: mổ thay khớp háng toàn
phần hoặc khớp gối toàn phần,mổ gãy
xương vùng háng

Ưu tiên lựa chọn

Enoxaparin
II. LỰA CHỌN THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU
ĐƯỜNG TIÊM TRONG ĐIỀU TRỊ
 1. KHÁC NHAU NGUỒN GỐC
VÀ CẤU TẠO

Heparin Enoxaparin
Là một hỗn hợp Được bào chế bằng
không đồng nhất cách khử polyme
những chuỗi heparin không phân
mucopolysaccharide đoạn tạo các chuỗi
có chiều dài khác mucopolysaccharide
nhau (trọng lượng ngắn (trọng lượng
phân tử từ 3.000 đến phân tử từ 2000 đến
30.000 Dalton, trung 9000 Dalton, trung
bình 15.000 Dalton) bình 4500 Da).

Lippincotts Pharmacology 5th ed. (2012)

 2. KHÁC NHAU DƯỢC ĐỘNG HỌC

Heparin Enoxaparin

SKD SKD: 29% (tiêm dưới SKD: > 90% (tiêm dưới
da) da)
Phân bố Gắn nhiều protein huyết Ít gắn protein huyết tương
tương
Chuyển hóa Chủ yếu ở gan Chủ yếu ở gan
Thải trừ Thận Thận
T1/2 1 – 1,5 giờ 4 giờ
Tỉ lệ Xa/IIa 1 3,3-5,3

Dược thư Việt Nam (2015)

3. KHÁC NHAU CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Lippincotts Pharmacology 5th ed. (2012)

 ƯU ĐIỂM ENOXAPARIN SO VỚI
HEPARIN

Enoxaparin Heparin

Nguy cơ chảy máu thấp Nguy cơ chảy máu cao

(Tỷ lệ hoạt tính kháng (Tỷ lệ hoạt tính kháng
Xa/IIa = 3,3-5,3) Xa/IIa = 1)
 ƯU ĐIỂM ENOXAPARIN SO VỚI
HEPARIN

Enoxaparin Heparin

Nguy cơ giảm tiểu cầu và

Nguy cơ giảm tiểu cầu và
loãng xương cao
loãng xương thấp
 ƯU ĐIỂM ENOXAPARIN SO VỚI
HEPARIN

Enoxaparin Heparin

Thời gian bán thải ngắn

Thời gian bán thải dài
(T1/2 = 1 – 1,5 giờ)
(T1/2 = 4 giờ)
 CHỈ ĐỊNH TRONG PHẪU THUẬT

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu trong

phẫu thuật phẫu thuật chỉnh hình có nguy
cơ vừa hoặc cao: mổ thay khớp háng toàn
phần hoặc khớp gối toàn phần,mổ gãy
xương vùng háng

Ưu tiên lựa chọn

Enoxaparin
 PHÁC ĐỒ PHỐI HỢP VÀ THAY THẾ THUỐC
 Thay thế Acenocoumarol bằng Enoxaparin
Acenocoumarol + BN trước phẫu thuật
Theo dõi INR:7-10 ngày
INR mục tiêu: 2-3 (2,5)
Dừng Acenocoumarol (4-5 ngày trước phẫu thuật)
Thay bằng Enoxaparin liều điều trị bắt đầu: sau 24h
dùng Acenocoumarol

Dừng Enoxaparin (ít nhất 24h trước phẫu thuật)

Ngày trước phẫu thuật:INR >1,5 uống Vitamin K (1-5 mg)

Lưu ý: Nếu phẫu thuật có nguy cơ chảy máu cao, không dùng lại Enoxaparin < 48h sau
phẫu thuật.
Nếu cầm máu tốt thì có thể cho dùng lại Acenocoumarol liều duy trì bình thường vào tối
ngày phẫu thuật hoặc sáng hôm sau.
Cảnh giác dược số 2/2013
Dược thư Việt Nam (2015)
 PHÁC ĐỒ PHỐI HỢP VÀ THAY THẾ THUỐC
 Thay thế Heparin và Enoxaparin bằng Acenocoumarol

Heparin BN tiền sử huyết khối tĩnh

Enoxaparin + mạch hoặc sau phẫu
thuật tim mạch
INR mục tiêu: 2-3 (2,5)

Acenocoumarol + Heparin
( 2- 5 ngày)

Acenocoumarol

Lưu ý: Trường hợp giảm tiểu cầu do Heparin không nên dùng
Acenocoumarol sớm ngay sau khi ngừng Heparin vì nguy cơ tăng đông
máu do protein S (chống đông máu) bị giảm sớm.
Cảnh giác dược số 2/2013
Dược thư Việt Nam (2015)
III. LƯU Ý TRÊN ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT
 LƯU Ý TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN

Heparin Enoxaparin

T1/2 1 – 1,5 giờ 4 giờ

ít tích lũy, đưa tích lũy nhiều, số
thuốc nhiều lần lần đưa thuốc ít

Ảnh hưởng đến thời Kéo dài thời gian Không ảnh hưởng
gian đông máu đông máu (PT, APTT) đến thời gian đông
Theo dõi máu (APTT)

British National Formulary (BNF) 69

 LƯU Ý TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN

 Độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút:

- Theo bản tin Cảnh giác dược (số 2/2013): CCĐ tuyệt đối
Enoxaparin
Heparin trọng lượng phân tử cao dạng calciparin là thuốc
duy nhất có thể dùng.
- Theo tài liệu Martidale: giảm 50 %liều
 PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

HEPARIN
ENOXAPARIN

Phụ nữ mang thai Phụ nữ cho con bú

Không qua nhau thai. Không bài xuất vào sữa mẹ
Thận trọng: 3 tháng cuối của thai kỳ và Không hấp thu qua đường
giai đoạn hậu sản (do nguy cơ chảy tiêu hóa
máu nhau thai và tử cung, đặc biệt vào sử dụng cho phụ nữ
thời điểm chuyển dạ cho con bú

Khi có dự định gây tê ngoài màng cứng,

phải ngừng sử dụng thuốc.
Nên ngưng 24h thuốc trước khi sinh để
giảm thiểu nguy cơ chảy máu sau sinh.
 PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

Drugs During Pregnancy and lactation

Drug Information Handbook, 17th Edition

KHUYẾN CÁO SỬ DỤNG ENOXAPARIN LIỀU DỰ PHÒNG

TRÊN PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ
 CHỐNG CHỈ ĐỊNH
Chống chỉ định tuyệt đối
- Tiền sử giảm tiểu cầu do
heparin các loại.
- Đang chảy máu hoặc có nguy
cơ chảy máu
- Tổn thương các cơ quan dễ
chảy máu.
- Chảy máu nội sọ.
- Gây tê ngoài màng cứng hoặc
gây tê tủy sống.
- Tiêm bắp
Chống chỉ định tương đối
- Tai biến mạch máu não do
thiếu máu cục bộ trong giai
đoạn cấp tính.
- Viêm nội tâm mạc cấp.
- Suy giảm chức năng thận mức
độ từ nhẹ đến trung bình (độ
thanh thải creatinin < 60
ml/phút)
Liều dùng Heparin

Pharmacotherapy a pathophysiologic approach 7th edition

 Liều dùng Enoxaparin

• Liều dự phòng: Từ 2000 IU/0,2 ml đến 4000 IU/0,4

ml. Tiêm dưới da 1 lần/ngày
Liều dùng Enoxaparin

Pharmacotherapy a pathophysiologic approach 7th edition

 Liều dùng Enoxaparin
Điều trị huyết khối tĩnh mạch
Chỉ định Thời gian

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu: tiêm dưới da 1 lần/ngày

Tối đa 10 ngày cho đến khi bệnh
Trường hợp phẫu thuật 4000 IU
nhân có thể tự sinh hoạt trở lại

Trường hợp thời gian nằm viện

4000 IU Tối đa 14 ngày
kéo dài do các bệnh lý cấp tính

Điều trị huyết khối: tiêm dưới da 2 lần/ngày

Trường hợp tình trạng huyết Tối đa 10 ngày sau đó thay bằng
100 IU anti-
khối tĩnh mạch sâu đã được xác Xa/kg các thuốc kháng vitamin K đường
định uống

Tối đa 10 ngày sau đó thay bằng

100 IU anti-
Trường hợp tắc mạch phổi Xa/kg các thuốc kháng vitamin K đường
uống
 TƯƠNG TÁC THUỐC
Heparin
Enoxaparin

Thuốc chống corticoid liều aspirin và các

KTTC: ticlodipin, cao hoặc trong NSAIDs đường salicylic khác sử
clopidogrel, thời gian dài (> toàn thân dụng ở liều GĐ-
abciximab, tirofiban 10 ngày) HS- CV

Nguy cơ chảy máu tăng cao (ức

chế hoạt động của tiểu cầu và
gây tổn thương niêm mạc tiêu
hóa hoặc các mạch máu nhỏ)

Tránh phối hợp

Theo dõi (nếu dùng đồng thời)
 TƯƠNG TÁC THUỐC
Heparin
Enoxaparin

Kháng histamin Digoxin Nicotine Tetracycline

Giảm tác dụng chống đông

Tránh phối hợp hoặc

Tăng liều thuốc chống đông
 XỬ TRÍ QUÁ LIỀU
Heparin/Enoxaparin + Anti - thrombin

Protamine sulfat

Phức hợp Heparin – anti thrombin

(1mg protamine 100 IU heparin).

Thời gian đã dùng Enoxaparin Liều Protamine

≤ 8 giờ 1mg/1mg Enoxaparin
> 8 nhưng ≤12 giờ 0.5mg/mg Enoxaparin
> 12 giờ Dùng không có lợi
 PHẦN 2:
THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU ĐƯỜNG UỐNG
 DANH MỤC THUỐC TẠI BỆNH VIỆN

Các thuốc chống đông máu đường uống

Nhóm thuốc Hoạt chất Nồng độ, Dạng dùng Biệt dược
hàm lượng
Kháng Vitamin K Acenocoumarol 4 mg Uống Darius
(Dẫn xuất
coumarin)
Acid acetylsalicylic 80 mg Uống Aspilets
EC
Chống kết tập Clopidogrel 75 mg Uống Plavix
tiểu cầu
Clopidogrel + 75mg + Uống Duoplavin
Acid acetylsalicylic 100mg
 CHỈ ĐỊNH CHUNG

Aspirin Clopidogrel Acenocoumarol

- Sử dụng trong bệnh lý - Điều trị hội chứng mạch - Dự phòng các
tim mạch: đau thắt vành cấp, đau thắt ngực biến chứng huyết
ngực, nhồi máu cơ tim. ổn định mạn tính khối tắc mạch do:
- Dự phòng biến chứng - Dự phòng làm giảm nguy + Rung nhĩ;
tim mạch (ở bệnh nhân cơ tai biến tim mạch sau: + Bệnh van hai lá
có nguy cơ cao) nhồi máu cơ tim, đột quỵ, + Đặt van nhân
- Điều trị và dự phòng 1 bệnh động mạch ngoại tạo
số bệnh lý mạch não biên. + Nhồi máu cơ tim
như đột quỵ. - Các tình trạng xơ vữa biến chứng, sau
động mạch và thiếu máu khi đã sử dụng
cơ tim khác heparin.

British National Formulary (BNF) 69

II. LỰA CHỌN THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU
ĐƯỜNG UỐNG TRONG ĐIỀU TRỊ
 KHÁC NHAU DƯỢC ĐỘNG HỌC
Aspirin Clopidogrel Acenocoumarol
Hấp thu Nhanh, SKD:50-70% Nhanh, SKD > 50% Nhanh, SKD:60%

Phân bố Liên kết Protein Liên kết Protein Liên kết Protein
huyết tương: 80-90% huyết tương: 98% huyết tương: 98,7%

Chuyển hóa Qua gan Qua gan Qua gan

Thời gian 4-6 giờ Tùy mức liều 36 – 48 giờ

tác dụng
Cpeak Sau 1 – 2 giờ Sau 1 giờ Sau 1 – 3 giờ
T1/2 3 giờ (300-600 mg), 8 giờ 8-11 giờ
5-6 giờ (1g),
10 giờ (liều cao hơn)
Thải trừ Qua thận ( > 70%) 50% qua thận 60% qua thận
46% qua mật 29% qua mật

Drug Information Handbook, 17th Edition

KHÁC NHAU CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Lippincotts Pharmacology 5th ed. (2012)

KHÁC NHAU CƠ CHẾ TÁC DỤNG

 Acenocoumarol ức chế
epoxyd reductase, enzym
tham gia vào hoạt động
của vitamin K, do đó ngăn
acenocoumaron
ngừa quá trình tổng hợp ở
gan của một số tiền yếu tố
đông máu phụ thuộc
vitamin K (yếu tố II, VII, IX
và X).

Lippincotts Pharmacology 5th ed. (2012)

 LỰA CHỌN TRONG ĐIỀU TRỊ

Tác dụng điều trị,

TDKMM

Aspirin Clopidogrel

Giá thành rẻ
? Thay thế

Clopidogrel có thể thay thế Aspirin:

Ưu tiên lựa chọn
khi bệnh nhân chống chỉ định hoặc
trong điều trị
không dung nạp với Aspirin
N Engl J Med - 2002
 PHỐI HỢP ASPIRIN VỚI
CLOPIDOGREL

Phác đồ kép chống kết tập tiểu cầu dài kỳ (12 tháng hoặc lâu
hơn) không làm thay đổi nguy cơ tử vong nói chung khi so
sánh với phác đồ ngắn hơn (6 tháng hoặc ít hơn) với
clopidogrel và aspirin, hoặc aspirin đơn độc.

Sử dụng clopidogrel kéo dài không làm tăng hay giảm nguy
cơ tử vong nói chung ở bệnh nhân có tiền sử tim mạch hoặc
ở bệnh nhân có nguy cơ bị mắc các bệnh tim mạch

Clopidogrel không gây tăng nguy cơ ung thư hoặc tử vong do

ung thư hay các biến cố bất lợi liên quan đến ung thư với
phác đồ điều trị kéo dài.
Khuyến cáo FDA (06/11/2015)
III. LỰA CHỌN THUỐC TRÊN ĐỐI
TƯỢNG ĐẶC BIỆT
 LỰA CHỌN TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN

Clopidogrel
(thận trọng)

Suy thận 2 Acenocoumarol

(CCĐ: Clcr < 20ml/phút)

Aspirin
(CCĐ: Clcr < 30ml/phút)

Renal Pharmacotherapy
 PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

Phụ nữ có thai Phụ nữ cho con bú

Acenocoumarol CCĐ: 3 tháng đầu, 3 Tránh dùng
tháng cuối (Nếu dùng bù vitamin
Chỉ dùng khi không K cho đứa trẻ)
dùng được Heparin
Aspirin CCĐ: 3 tháng cuối An toàn (liều điều trị)
Clopidogrel Thận trọng (chưa có Thận trọng (chưa có
thông tin đầy đủ) thông tin đầy đủ)

Drugs During Pregnancy and lactation

British National Formulary (BNF) 69
 CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Aspirin Clopidogrel Acenocoumarol

- Nguy cơ chảy máu - Biểu hiện bệnh lý - Nguy cơ chảy máu,

cao (bệnh ưa chảy chảy máu hoạt phẫu thuật thần kinh,
máu, giảm tiểu cầu, loét động (Xuất huyết mắt, hoặc làm thủ thuật
DD-TT) nội sọ, xuất huyết chọc dò sâu.
- Thận trọng trên BN tiêu hóa) - Tai biến mạch máu não.
suy gan, suy thận - Thận trọng trên - Thận trọng trên BN suy
- Tiền sử bị hen, suy BN suy gan, suy gan, suy thận
tim, xơ gan thận - 48h sau sinh
- 3 tháng cuối thai kì

British National Formulary (BNF) 69

 LIỀU DÙNG

Aspirin Clopidogrel Acenocoumarol

- Dự phòng dài hạn: -Liều thông thường: - Liều thông thường:

75-150mg/ngày Người lớn: 75mg/ngày Người lớn: Khởi đầu
- Cấp tính: 150-300 - Trẻ em: (hạn chế) 4 mg/ngày
mg/ngày. < 24 tháng: 0,2mg/kg/ngày Trẻ em: 0,05 - 0,14
- Trẻ em: hạn chế > 24 tháng: 1mg/kg (hiệu mg/kg/ngày
chỉnh theo đáp ứng)

British National Formulary (BNF) 69

 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
(Acenocoumarol, Aspirin và Clopidogrel)

1. Xuất huyết

2. Biến chứng trên đường tiêu hóa

- Biến chứng nhẹ: khó tiêu, viêm

thực quản, xuất huyết dưới biểu
mô, viêm và loét da dày-tá tràng.
 TƯƠNG TÁC THUỐC

Phối hợp nhiều thuốc

chống kết tập tiểu cầu

Phối hợp thuốc chống Coumarin, Heparin Chảy máu

đông có cơ chế khác nguy hiểm

Phối hợp các thuốc

nhóm khác có cùng tác
dụng trên máu
Tránh phối hợp
 TƯƠNG TÁC THUỐC
Cặp tương tác Hậu quả

Indomethacin Giảm nồng độ

Phenyltoin, Acid valproic, Methotrexate, Tăng nồng độ, tăng độc

Aspirin thuốc hạ glucose máu nhóm sulfonylure tính thuốc
Probenecid Giảm tác dụng các thuốc
dùng đồng thời
Các thuốc ảnh hưởng bởi CYP2C19 Tăng nồng độ các thuốc
(Phenytoin, Tolbutamid, Wafarin, NSAIDs) này
Các thuốc ức chế CYP2C19 (Omeprazol, Giảm nồng độ
Cimetidin, Fluconazol, Ketoconazol) Clopidogrel trong huyết
Clopidogrel
tương, giảm tác dụng
1 số thảo dược (cỏ linh lăng, cây hồi, việt Tăng tác dụng kháng
quất, dứa, hung chanh, tỏi, nghệ, gừng, tiểu cầu Clopidogrel
cam thảo, trà xanh……)
 TƯƠNG TÁC THUỐC

Các thuốc phối hợp với Acenocoumarol Hậu quả

Các thuốc tránh thai đường uống Rối loạn đông máu

Thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzym (phenytoin,

Giảm TD của thuốc
phenobarbital), cholestyramin, griseofulvin, rifampicin,
kháng VTM K
sucralfat.

Allopurinol, amiodaron, nội tiết tố androgen, phenylbutazon,

kháng sinh cephalosporin, cimetidin (liều ≥ 800 mg/ngày),
metronidazol, colchicin, doxycyclin, econazol, itraconazol,
thuốc nhóm fibrat (fenofibrat, gemfibroziI), fluconazol, Tăng nguy cơ xuất
kháng sinh quinolon, corticoid, LMWH và heparin KPĐ, huyết.
erythromycin, paracetamol, thuốc nhóm statin,
sulfamethoxazol, tramadol, vitamin E (liều ≥ 500 mg/ngày),
indomethacin,Ginkgo biloba, diclofenac, aspirin, ibuprofen
 TƯƠNG TÁC THUỐC

Các thuốc thay thế ít gây tương tác với các thuốc chống đông
đường uống

Thuốc được chỉ định Thuốc có thể thay thế

Cloral hydrat, phenobarbital Flurazepam, clordiazepoxid,

diazepam, …
Cimetidin Ranitidin, famotidin, nizatidin

Clarithromycin, erythromycin Azithromycin

NSAID: aspirin, diclofenac,… Paracetamol hoặc salicylat không

acetyl hóa
 TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. British National Formulary (BNF) 69

2. Cảnh giác dược số 2/2013, 3/2013
3. Drug Information Handbook, 17th Edition
4. Drugs During Pregnancy and lactation
5. Dược thư Việt Nam (2015)
6. Khuyến cáo FDA (06/11/2015)
7. Lippincotts Pharmacology 5th ed. (2012)
8. Pharmacotherapy a pathophysiologic approach 7th edition
9. Renal Pharmacotherapy
10. Tài liệu Martidale