Professional Documents
Culture Documents
Transduksi Sinyal Hormon Kolesistokinin Sebagai Ta
Transduksi Sinyal Hormon Kolesistokinin Sebagai Ta
net/publication/277788016
CITATIONS READS
0 3,758
4 authors, including:
Some of the authors of this publication are also working on these related projects:
All content following this page was uploaded by Meilinah Hidayat on 14 May 2016.
Abstract
In the last decade, tendency of overweight children and adult people are increased all over the world.
In Indonesia, obesity have already become a major problem which need serious management. It is difficult
to deal with obesity, since it’s multifactorial etiology. One of the predominant factor is excessive-appetite.
It has been proven that gut hormone, cholecystokinin (CCK) can decreased the appetite. In addition, CCK
has a short term anorectic effect. That was the reason why CCK will become as one of therapeutic targets
of obesity in the future. CCK is produced in enteroendocrine cell along the small gut mucous and the
secretion is stimulated by protein and fat through signal transduction mechanisms. Protein stimulated the
secretion CCK through signal transduction G Protein Coupling Receptor (GPCR), GPR 93. Then they
activated Extracellular Signal-Related Kinase (ERK) 1/2 through Gαq and Gαi signal transduction.
Soybean contain a bioactive protein, β-conglycinin (BconP) subunit–β, which has been proven to be the
best inducer for CCK secretion. The signal transduction pathway that well known is Gαq-coupled GPCR
which influenced the calcium signal and activated Protein Kinase C (PKC). The downstream signaling to
complete the pathway is remain unclear and further study will be needed to explore the whole process.
2
sedangkan karbohidrat hanya kasein, kedelai dan ovalbumin; 0.5–1%,
menyebabkan pelepasan KSK sangat wt/vol) dapat meningkatkan pelepasan
sedikit. Asam hidroklorida ternyata juga KSK, bergantung dari jumlah dosis yang
dapat menstimulasi pelepasan hormon diberikan. Protein hidrolisat yang
KSK.15 Beberapa protein hidrolisat dari berasal dari kedelai memperlihatkan
beberapa jenis bahan makanan (daging, hasil yang paling baik.16
Gambar 1. Asam Lemak Rantai Panjang dalam Lumen GIT Menstimulasi Sel I
Duodenum untuk Mensekresi KSK melalui GPCR.14
Jalur Transduksi Sinyal (Signal Semua organ dalam sel akan bereaksi
Transduction Cascades) sesuai aturannya masing-masing dan
Transduksi sinyal merupakan hanya berespons terhadap sinyal yang
transmisi sinyal dari molekul ekstrasel sesuai.17
ke dalam sel yang menyebabkan Sinyal peptida diterima pertama
terjadinya berbagai proses penghantaran kali oleh protein khusus di permukaan
respons. Sistim transduksi molekul yang sel yang disebut reseptor. Terdapat 4
merupakan komunikasi antar sel, akan golongan besar reseptor permukaan sel
direspon secara bertahap melalui yang berbeda dalam aktivitas dan dalam
serangkaian aktivitas di dalam sel. Hasil sinyal molekul yang mengaktivasinya.
produksinya dapat berupa sekresi Keluarga reseptor yang terbesar adalah
hormon atau zat kimia lain yang G protein-coupled receptor (GPCR) dan
kemudian diterima oleh sel yang fungsinya bergantung dari guanosine
berbeda.17 triphosphate (GTP). Saat ini GPCR
Saat sel menerima sebuah sinyal dianggap sebagai target paling penting
misalnya berbentuk peptida, sel akan dalam usaha pencarian obat yang baru.18
mentransmisikan informasi dari bagian Setelah GPCR menerima sinyal,
permukaan ke bagian dalam, terutama reseptor akan menyampaikan informasi
ke inti sel. Transduksi sinyal bersifat tersebut ke dalam sel lewat serangkaian
spesifik, baik dalam hal aktivasi maupun perubahan biokimia di dalam sel seperti
dalam mekanisme perangsangan jalur protein G. Selanjutnya akan terjadi
transmisi selanjutnya (downstream). perubahan biokimia lewat aktivitas
3
enzim intrinsik dalam reseptor atau kinase, yaitu mengkatalisis pengambilan
dengan mengaktivasi molekul pembawa fosfat dengan cara hidrolisis. Proses
pesan intrasel (intracellular messenger)17 fosforilasi akan secara langsung
atau second messenger generating enzyme.19 mengubah aktivitas suatu enzim yaitu
Transduksi sinyal akan mengubah dengan perubahan konformasional.
perilaku protein dan enzim dalam sel Hampir seluruh enzim diregulasi oleh
melalui efek yang serupa penekanan penempelan nonkovalen fosfat dalam
tombol on atau off .17 Penambahan atau bentuk ikatan ester, ke gugus hidroksil
pengambilan fosfat merupakan dari asam amino tertentu antara lain
mekanisme dasar untuk mengubah Serine (Ser), Threonine (Thr) atau
bentuk dan mengaktivasi protein/enzim. Tyrosine (Tyr). Protein kinase dan
Dua jenis protein yang menjadi regulator protein fosfatase sendiri akan diregulasi
ikatan fosfat, adalah protein kinase dan oleh kompleks jalur sinyal. Misalnya
protein fosfatase. Protein kinase PKC diaktivasi oleh Ca2+, sedangkan
berfungsi mentransfer gugus fosfat PKA diaktivasi oleh siklik AMP
terminal dari ATP ke gugus hidroksil (cAMP).20, 21 Pemetaan berbagai jalur
dari sebuah protein. Protein fosfatase sinyal transduksi sinyal dapat dilihat
merupakan kebalikan dari protein pada gambar 2 di bawah ini.
4
menarik lainnya yaitu bahwa asam Menurut Edfalk, hasil analisis RT-
lemak yang menginduksi KSK PCR menunjukkan bahwa stimulasi ALB
bergantung pada panjang rantai rantai sedang terhadap Gpr40 dan
karbonnya. Hanya asam lemak dengan
panjang rantai lebih besar dari 11 atom diekspresikan di saluran pencernaan,
karbon yang mampu menginduksi membuka kemungkinan peran potensial
sekresi KSK pada subjek penelitian dan terhadap hormon pencernaan. Demikian
juga pada sel STC-1.22 diperlihatkan dalam gambar 3 di bawah
Studi yang dilakukan oleh Tanaka ini.
dkk berhasil mengidentifikasi reseptor Di saluran pencernaan, ekspresi
ALB rantai panjang, yaitu GPR 120 dan Gpr40 tampak dalam ekspresi ghrelin,
GPR 140. Pemberian ALB rantai panjang GIP, GLP-1, CCK, PYY, substance P,
intra gastrik pada tikus terbukti serotonin, dan secretin.23 Penelitian
meningkatkan kadar plasma KSK. Briscoetabte yang menguji G protein
Induksi ALB rantai panjang terhadap coupling dengan GPR40 pada Chinese
sekresi KSK tidak terjadi apabila Ca2+ hamster ovary cells menunjukkan bahwa
ekstraselular atau L-type Ca2+channel ekspresi GPR 40 melalui jalur induksi
blocker nicardipine dihilangkan. Induksi aktivitas luciferase, meningkat pada
ALB terhadap sekresi KSK diinhibisi pemaparan asam lemak bebas rantai
oleh transfeksi spesifik GPR 120 tapi panjang eicosatriynoic acid. Induksi
tidak diinhibisi oleh spesifik GPR 40. Ini ligand-mediated luciferase dihambat oleh
menandakan bahwa ALB rantai panjang pemberian toksin pertusis (PTX),
menginduksi sekresi KSK melalui GPR menandakan GPR 40 berada terikat
120- coupled Ca2+signaling.22 dengan Gαq/11. 24
5
menyebabkan sinyal perantara kalsium
intraselular dalam lumen intestinal Penggunaan Kedelai sebagai Bahan
meningkat. Di mukosa duodenum dan Alami yang Mengandung Zat Aktif
jejunum dalam lumen intestinal, protein yang Menginduksi Sekresi KSK
hidrolisat terbukti meningkatkan Salah satu bahan alami yang banyak
transkripsi dan pelepasan hormon KSK mengandung protein adalah kedelai
dari sel enteroendokrin. Selain itu (Glycine max L.merr). Kedelai telah lama
ditemukan bahwa regulasi transkripsi digunakan dalam penanganan obesitas.28
KSK melibatkan jalur ERK1/2, PKA, dan Kedelai diketahui dapat menekan
calmodulin dependent protein kinase perasaan lapar, meningkatkan laju
(CaMK). Aktivasi GPR93 oleh pepton metabolisme dan dapat menurunkan
akan menginduksi pengeluaran KSK berat badan.12, 29 Protein kedelai terdiri
dalam 15 menit selama jangka waktu 2 dari 2 fraksi utama, β-conglycinin (7S)
jam. Hal ini menandakan GPR93 terlibat dan glycinin (11S), jumlahnya 70% dari
dalam induksi ekspresi dan sekresi KSK seluruh konsentrasi protein. β-
oleh protein hidrolisat. Hal ini Conglycinin merupakan kesatuan dari 3
memastikan bahwa GPCR dapat subunit (trimer) yaitu α, α’, dan β
mentransduksi sinyal pada lumen dengan berat molekul 180 kDa. Glycinin
saluran pencernaan.26 Pepton merupakan heksamer dengan berat
menstimulasi lewat jalur yang sama molekul 360 kDa, terdiri atas subunit
dengan jalur sensitif toksin Pertusis asam dan basa.30 Hasil serangkaian
(PTX) melibatkan second messenger penelitian menyimpulkan bahwa β-
Rab3A G protein kecil dan Ca2+ intrasel. conglycinin pepton (BconP) bioaktif
Rab3A terbukti dapat mengatur peptida dalam kedelai menimbulkan
eksositosis sel sekresi KSK.25 Choi rasa kenyang melalui peningkatan
mengidentifikasi bahwa aktivasi GPR 93 hormon pencernaan kolesistokinin
oleh protein hidrolisat memobilisasi (KSK). 31 Menurut Nishi β-conglycinin
konsentrasi kalsium intraseluler dan yang paling bertanggung jawab
mengaktivasi Extracellular Signal-Related terhadap efek tersebut adalah β-
Kinase (ERK) atau Mitogen Activated Conglycinin subunit–β 51-63 (β 51-63,
protein Kinase (MAPK) 1/2 melalui jalur VRIRLLQRFNKRS), urutan sekuensnya
transduksi Gαq dan Gαi.27 diperlihatkan dalam gambar 3. 32, 33
ß-conglycinin ß subunit
MMRVRFPLLVLLGTVFLASVCVSLKVREDENNPFYFRSSNSFQTLFENQNVRIRLLQRFNKRSPQLENLRDYRIVQFQSKPNTILLPHHADADFLLFVLS 100
GRAILTLVNNDDRDSYNLHPGDAQRIPAGTTYYLVNPHDHQNLKIIKLAIPVNKPGRYDDFFLSSTQAQQSYLQGFSHNILETSFHSEFEEINRVLFGEE 200
EEQRQQEGVIVELSKEQIRQLSRRAKSSSRKTISSEDEPFNLRSRNPIYSNNFGKFFEITPEKNPQLRDLDIFLSSVDINEGALLLPHFNSKAIVILVIN 300
EGDANIELVGIKEQQQKQKQEEEPLEVQRYRAELSEDDVFVIPAAYPFVVNATSNLNFLAFGINAENNQRNFLAGEKDNVVRQIERQVQELAFPGSAQDV 400
ERLLKKQRESYFVDAQPQQKEEGSKGRKGPFPSILGALY 439
6
mempertegas keterlibatan Gαq-coupled Sinyal kalsium yang diinduksi β-
GPCR dalam mekanisme sekresi KSK di con ini bergantung dari kalsium
saluran pencernaan.34 ekstrasel yang dapat masuk ke dalam sel
Penelitian Hara 2004 yang melalui saluran kalsium tipe L (L type Ca
menginduksi β-conglycinin (β-con) pada channel). Jalur transduksi β-con dalam
sel enteroendokrin, menemukan bahwa menginduksi sekresi KSK selanjutnya
β-con menginduksi sinyal kalsium mungkin melalui jalur Protein Kinase C
dalam sel STC-1, dan hal ini (PKC). Namun Adenylate Cyclase (AC)
berhubungan dengan aktivitas dan cAMP ternyata terlibat juga dalam
pengikatan peptida turunan β- induksi sinyal kalsium oleh β-con dalam
Conglycinin pada jejunum tikus. sel STC-1.30 Jalur transduksi ini
Aktivitas pengikatan komponen peptida diperlihatkan dalam gambar 5. Peranan
kedelai β–conglycinin pada brush-border Protein Kinase A (PKA) dalam
membrane usus halus tikus bagian transduksi sinyal peptida β –conglycinin
proksimal diperlihatkan dalam gambar 4 masih perlu diteliti dan dibuktikan.
di bawah ini. 35
Gambar 4. β-con Menginduksi Sinyal Kalsium dalam Sel STC-1 dan Aktivitas
Pengikatan dari Komponen Peptida Kedelai ß–conglycinin pada Brush-
border membrane Usus Halus Tikus Bagian Proksimal.35
7
Penelitian Nakajima dkk Simpulan
membuktikan bahwa pemberian peptida Pemetaan jalur transduksi sinyal β-
kedelai kaya Arginine β51–63 β- conglycinin dalam menginduksi sekresi
conglycinin menekan asupan makan KSK masih belum dapat dijelaskan
melalui sekresi KSK pada tikus. Dalam sepenuhnya. Jalur transduksi yang
penelitiannya Nakajima menguji apakah sudah terbukti adalah melalui jalur Gαq
extracellular calcium-sensing receptor (CaR) yang selanjutnya mempengaruhi sinyal
yang diaktivasi oleh β51–63- mampu kalsium dan mengaktivasi PKC.34,35
menginduksi sekresi KSK dalam Dalam sel enteroendokrin sel STC-1,
enteroendocrine cell line STC-1. Setelah protein hidrolisat mengaktivasi ERK 1/2,
tikus diberi peptida β51–63 dan Ca 2+ jalur CaMK dan juga jalur PKA.26
ekstraselular (dalam beberapa Apakah β-conglycinin juga melalui jalur
konsentrasi) dan juga CaR antagonist, yang serupa dengan protein hidrolisat?
sekresi KSK dan perubahan konsentrasi Peranan Protein Kinase A (PKA) dalam
Ca2+ intraselular diukur. Hasil penelitian transduksi sinyal peptida β –conglycinin
menunjukkan bahwa peptida β51–63 masih perlu diteliti dan dipelajari.
mampu menginduksi sekresi KSK dan Demikian pula downstream dan target
Ca2+ intraselular bergantung dosis yang PKC selanjutnya, apakah melalui PKD
diberikan. Respons terhadap β51–63 atau melalui jalur yang lain? Untuk
menurun oleh penghentian pengaruh mendapat gambaran menyeluruh dari
Ca2+ intra dan ekstraselular tapi jalur transduksi sinyal β–conglycinin
meningkat pada peningkatan masih diperlukan banyak penelitian.
konsentrasi Ca2+ ekstraselular. Sekresi
KSK dan perubahan konsentrasi Ca2+ Ucapan Terima Kasih
intraselular yang diinduksi β51–63 Penulis mengucapkan terima kasih
dihambat oleh CaR antagonist spesifik kepada dr Danny Halim (UPK FK
(NPS2143). Nakajima menyimpulkan UNPAD/RSHS) untuk proof reading.
bahwa CaR merupakan sensor peptida
β51–63 yang bertanggung jawab dalam Daftar Pustaka
stimulasi sekresi KSK di sel STC- 1. Nelms M, Sucher K, Long S.
1enteroendokrin.36 Nutrition therapy and patophysiology.
Belum ada penelitian mengenai Belmont, CA 94002-3098. Thompson
downstream jalur transduksi sinyal dari β- Brooks International Student Edition,
conglycinin dalam menginduksi KSK 2007.p.335-337
selanjutnya. Beberapa kemungkinan 2. WHO. Joint WHO/FAO Expert
target cascade antara lain c-Raf, MEK1/2 Consultation on diet, nutrition and the
prevention of chronic diseases: report of
dan ERK1/2. ERK1/2 inilah yang akan
a joint WHO/FAO expert consultation.
menyampaikan transduksi sinyal ke inti Geneva, Switzerland, 2003.
sel untuk memulai transkripsi hormon
3. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR,
KSK. Keterlibatan second messenger McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM.
seperti Rab3A G protein kecil dan Prevalence of overweight and obesity in
ERK1/2 dalam transduksi sinyal oleh β- the United States, 1999-2004. JAMA.
conglycinin seperti yang terjadi pada 2007;295:1549–55.
peptida, masih perlu diuji dan 4. CDC. Public health strategies for
dibuktikan. preventing and controlling overweight
8
and obesity in school and worksite 15. Rehfeld JF. Cholecystokinin. Best
settings: a repport on recommendations practice and research clinical
of the Task Force on Community endocrinology & metabolism 2004;
Preventive Services. MMWR 2005; 54 18(4):569–86.
(No. RR- 10). 16. Gaillard EN, Bernard C, Asabello J,
5. Yusharmen. Obesitas-picu- Bussat MC, Chayvialle JA, Cuber JC.
terjadinya-kanker. 2009 [cited 2010 June Regulation of cholecystokinin secretion
13]. Available from: Nerbibieary. by peptones and peptidomimetic
wordpress. com. Kapanlagi.com antibiotics in STC-1 cells. Endocrinology
6. Dit BGM DepKes. Perkiraan 1998; 139(3): 932-8.
prevalensi overweight dan obesitas di 17. Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff
Indonesia. 2000 [cited 2010 June 13]. M, Roberts K, Walter P. Molecular
Available from: www.obesitas.web.id. biology of the cell, 4th ed. New York:
7. Mahan LK, Stump SE. Krause’s Garland Science, Taylor and Francis
Food & Nutrition Therapy edition 12. Group, 2002.
Philadelphia, Pennsylvania. Saunders 18. Rozengurt E. Mini-review:
Elsevier, 2008. Chapter 7. p 236-41 mitogenic signaling pathways induced
8. Sizer F, Whitney E. Nutrition, by G Protein-Coupled receptors. Journ.
Concepts and Controversies. 10th edition. Cell. Physiol. 2007; 213:589-602.
Belmont, CA 94002-3098, USA. Thomson 19. Greenwood M. Seven-trans
Higher Education. International Student membrane receptors. Nature Reviews
Edition, 2006. p.393-408, 426-31 Molecular Cell Biology 2002;3:639-50.
9. Cooke D, Bloom S. The obesity 20. Palczewski K, Kumasaka T, Hori T,
pipeline: currents strategies in the Behnke, Motoshima H, Fox BZ, Le Trong
development of anti-obesity drugs. Nat I, Teller DC, Okada T, Stenkamp E,
Rev Drug Discov 2006; 5: 919 – 31. Yamamoto M and Miyano M. Signal
10. Liddle RA. Regulation of transduction cascades. Molecular
cholecystokinin synthesis and secretion Biochemistry I. Explore Bovine
in rat intestine. J Nutr. 1994; 124 (8 Rhodopsin. 2000 [cited 2009 February 8].
Suppl): p. 1308S-14S. Available from: Biology recognition.com
11. Considine RV. Regulation of Energy 21. Liebmann C. Regulation of MAP
Intake. Chapter 3. April 25, 2002. kinase activity by peptide receptor
Endotext.com-Obesity. 20 Juni 2010. signaling pathway: Paradigms of
12. Aoyama T, Fukui K, Takamatsu K, multiplicity. Review Article. Cellular
Hashimoto Y, Yamamoto T. Soy protein Signaling 2001; 13:777-85.
isolate and its hydrolysate reduce body 22. Tanaka T, Katsuma S, Adachi T,
fat of dietary obese rats and genetically Koshimizu T, Hirasawa A, Tsujimoto G.
obese mice (yellow KK). Nutrition 2000; Free fatty acids induce cholecystokinin
16 (5):349-54. secretion through GPR120. Nanya
13. Murai A, Noble PM, Deavall DG, Schmicdcberg’s Arch Pharmacol 2008;
Dockray GJ. Control of c-fos expression 373:523-7.
in STC-1 cells by peptidomimetic stimuli. 23. Edfalk S, Steneberg P and Edlund
Eur J Pharmacol. Apr 7. 2000.; 394(1):27- H. Gpr40 is expressed in
34. enteroendocrine cells and mediates free
14. Konturek SJ, Konturek JW, Pawlik fatty acid stimulation of incretin
T, Brzozowski. Brain-gut sxis and its secretion. Diabetes 2008; 57(9): 2280-7.
role in the control of food intake. Journal 24. Briscoetabte CP, Tadayyon M,
of Physiology and Pharmacology 2004; Andrewsta JL, William G. Bensontd WG,
55(1): 137-54. Chamberste JK, Eilertta MM et al. The
orphan G protein-coupled receptor
9
GPR40 is activated by medium and long Dietary protein peptic hydrolysates
chain fatty acids. The Journal of stimulate cholecystokinin release via
Biological Chemistry 2003; 278:11303-11. direct sensing by rat intestinal mucosal
25. Gevrey JC, Laurent S, Saurin JC, cells. Exp. Biol. Med. 2001; 226:1031-6.
Némoz-Gaillard E, Regazzi R, Chevrier 32. Nishi T, Hara H and Tomita F.
AM, Chayvialle JA, Abello J. Rab3a Soybean ß-conglycinin peptone
controls exocytosis in cholecystokinin- suppresses food intake and gastric
secreting cells. FEBS Lett. 2001 Aug emptying by increasing plasma
10;503(1):19-24. cholecystokinin levels in rats. The
26. Choi S, Lee M, Shiu AL, Yo SJ, and American Society for Nutritional
Aponte GW. Identification of a protein Sciences J. Nutr. 2003; 133:352-7.
hydrolysate responsive G protein- 33. Nishi T, Hara H, Asano K and
coupled receptor in enterocytes. Am J Tomita F. The soybean ß-conglycinin ß
Physiol Gastrointest Liver Physiol 51–63 fragment suppresses appetite by
2007.292:98-112. stimulating cholecystokinin release in
27. Choi S, Lee M, Shiu AL, Yo SJ, rats. The American Society for
Hallden G and Aponte GW. GPR 93 Nutritional Sciences J. Nutr. 2003;
activation by protein hydrolysate 133:2537-42.
induces CCK transcriprion and secretion 34. Hira T, Maekawa T, Asano K, Hara
in STC-1 cells. Am J Physiol Gastrointest H. Cholecystokinin secretion induced by
Liver Physiol. 2007; 292(5): G1366-75. beta-conglycinin peptone depends on
28. Anderson GH, Moore SE. Dietary Galphaq-mediated pathways in
proteins in the regulation of food intake enteroendocrine cells. Eur J Nutr 2009.
and body weight in humans. J Nutr. 48:124-7. DOI 10.1007/s00394-008-0764-1
2004; 134(940):974S-9S. 35. Hara H, Maekawa T, Hira T.
29. Wang W and de Mejia EG. A new Mechanism of inducing satiety effects by
frontier in soy bioactive peptides that peptides derived from soybean β-
may prevent age related chronic conglycinin. Graduate School of
Diseases. Comprehensive reviews in Agriculture, Hokkaido University,
Food Science and Food Safety Institute of Sapporo 060-8589. 2004. Vol 7.
Food Technologists 2005; 4:63-78. 36. Nakajima S, Hira T, Eto Y, Asano K,
30. Kitamura, K., Genetic improvement Hara H. Soybean beta 51-63 peptide
of nutrition and food processing quality stimulates cholecystokinin secretion via
in soybean. Jpn. Agric. Res. Quart 1995; a calcium-sensing receptor in
29:1–8. enteroendocrine STC-1 cells. Regul Pept.
2010 Jan 8;159(1-3):148-55.
31. Nishi T, Hara H, Hira T & Tomita F.
10