Usmeni ispit iz Biohemije

1.Struktura i građa enzima.

Enzimi su po hemijskoj gradji svojih molekula proteini, sto znaci da se sastoje iz jednog ili vise
polipeptidnih lanaca. Prema tome da li u svojim molekulima pored aminokiselina sadrze i neku
neproteinsku materiju, dele se na dve osnovne grupe:
1. Protein-enzime, u ciju strukturu ulaze samo aminokiseline
2. Proteid-enzime, koji pored aminokiselina u svojim molekulima imaju nebelancevinastu
komponentu (koenzim).
Kod slozenih (proteid-enzima) proteinska komponentna (apoenzim) i neproteinski deo (koenzim)
zajedno izgradjuju kompletan ferment (holoenzim).
Apoenzim je makromolekul, termolabilan je, daje koloidni rastvor, ne dijalizuje i taloze se
sredstivima koja precipituju i druge proteine (solima teskih metala, kiselinama, bazama...).
Koenzim se vezuje za apoenzim vezama razlicite stabilnosti. Kod mnogih fermenata ti spojevi
su kovalentnog tipa, dok su kod nekih prisutne Van der Waals-ove sile. U sastav mnogih
koenzima ulaze vitamini iz B grupe, ili njihovi derivati. Ako se apoenzim i koenzim razdvoje,
prestaje kataliticka aktivnost fermenta. Apoferment je nosilac specificnosti enzima prema
supstratu, dok koferment odredjuje tip hemijske reakcije koju enzim katalizuje. Veca grupa
enzima moze da ima isti koenzim (npr. mnoge dehidrogenaze sadrze NAD-nikotinamid-adenin
dinukleotid), ali koji ce supstrat da bude oksidisan, zavisi od apoenzima.
Izvesni enzimi (bilo da spadaju u proteid-fermente ili protein-fermente) sadrze odredjeni metal
kao strukturni sastojak svojih molekula, i oznacavaju se kao metaloenzimi. U metaloenzimima
je metal cvrsto vezan sa apoenzimom. U metaloenzime spadaju: katalaza (sadrzi gvozdje),
karboanhidraza (sadrzi cink), askorbat oksidaza (sadrzi bakar), superoksid dizmutaza (cink i
mangan)... Prisustvo metala kao strukturne komponentne je neophodno da bi se ispoljila
kataliticka aktivnost enzima. Ukoliko se takav metal odstrani iz enzimskog molekula, ferment
gubi kataliticka svojstva. Nasuprot tome, kada joni metala imaju ulogu aktivatora, njihovo
odvajanje od enzima izaziva pad aktivnosti, a ne dovodi do gubitka kataliticke sposobnosti tog
fermenta.
Svaki enzim ima specificnu strukturu koja je genetski uslovljena i od koje zavise njegove
hemijske, fizicke, imunohemijske i funkcionalne osobine. Ta specificna gradja predstavljena je
precizno odredjenim redosledom (sekvencom) aminokiselina u peptidnom lancu i oznacava se
kao primarna struktura. Sem primarne strukture, koja se uspostavlja povezivanjem
aminokiselina peptidnim vezama, enzimi imaju izrazenu i sekundarnu i tercijarnu strukturu, a
neki i kvaternernu strukturu.
Sekundarna struktura se stvara obrazovanjem dopunskih, uglavnom vodonikovih veza izmedju
susednih aminokiselina tako da nastaje helikoidna formacija. Sekundarna i tercijarna struktura su
uslovljene primarnom gradjom peptidnih lanaca.
Tercijarna struktura (trodimenzionalna) struktura se obrazuje uspostavljanjem hemijskih
veza izmedju udaljenih aminokiselina, zbog cega dolazi do njihovog priblizavanja, sto ima za
posledicu presavijanja peptidnog lanca, njegovo ''pakovanje'', pa molekul dobija izgled loptaste,
globularne formacije. Veze privlacenja koje odredjuju tercijarnu strukturu mogu biti razlicite:
elektrostaticke, Van Der Waals-ove sile, hidrogenski spojevi i hidrofobne interakcije.
Kvaternerna struktura enzima izgredjuje se povezivanjem dva ili vise peptidnih lanaca u
kompleks karakteristicnog oblika. Pojedinacni lanci iz tog kompleksa nose naziv monomer
(protomer), ili subjedinica, a kompletan enzim je oligomer (polimer). Ukoliko je takav enzim
sastavljen iz medjusobno identicnih monomera, zove se homomer (homopolimer), a ako sadrzi
razlicite peptide zove se heteropolimer (hibridni oblik).
Za aktivnost enzima je od posebnog znacaja tercijarna struktura, ona je bitna za aktivnost veceg
broja funkcionalnih grupa u molekulu fermentu, u koje spadaju:
1) kataliticki ili aktivni centar (za koje se vezuje supstrat)
2) antigeni centar (jedan ili vise)
3) regulatorni centar (ili centri)
4) delovi za koje se vezuje koenzim
5) fragmenti pomocu kojih se enzim vezuje za bioloske membrane (ili druge strukture)
6) delovi koji omogucuju povezivanje subjedinica (ako enzim ima kvaternernu strukturu)
Posto su enzimi proteinske prirode u vodi daju koloidne rastvore. Nativni (prirodni) molekuli
enzima su ispresavijani (sklupcani). U unutrasnjosti ''upakovanog'' peptida nema molekula vode,
a sa spoljasnje strane molekuli enzima su okruzeni vodom (rastvaracem). Pri delovanju razlicitih
fizickih i hemijskih agenasa moze da se izvrsi denaturacija enzima, pri cemu oni gube nativna
svojstva. Denaturacija je proces povezan sa raskidanjem intramolekulskih hemijskih veza, usled
cega dolazi do promene sekundarne i tercijarne strukture, a time se i narusava kataliticka
sposobnost enzima. Denaturaciju enzima (i drugih proteina) mogu da izazovu topolota,
mehanicka i hemijska energija, jake kiseline i baze, soli teskih metala...
Denaturisani enzimi se najlakse prepoznaju po tome sto gube sposobnost rastvaranja u ishodnom
rastvaracu, vec se taloze i mogu da se izdvoje centrifugiranjem. Stepen denaturacije zavisi od
prirode proteina, od osobina denaturisucih agenasa i od duzine njihovog delovanja.
Deo molekula fermenta koji neposredno ucestvuje u vezivanju supstrata pri njegovom
katalitickom preobrazavanju naziva se aktivni centar. Ovaj centar je sastavljen iz malog broja
funkcionalnih grupa i predstavlja samo minimalni deo peptidnog lanca. Ukoliko enzim pripada
proteid-fermentima (jer sadrzi i neproteinsku komponentu), u sastavu aktivnog centra ulazi i
koenzim (i jon metala kod metaloenzima). Karakteristicno je da se aminokiseline, cije slobodne
hemijske grupe izgradjuju aktivni centar, nalaze na razlicitim, po primarnom rasporedu
(sekvenci) udaljenim delovima peptidnog lanca, ali su formiranjem sekundarne i tercijarne
strukture enzima ti aminokiselinski ostaci medjusobno prostorno priblizeni. Tako u aktivni
centar ribonukleaze, izmedju ostalih, ulaze ostaci histidina na polozaju 12 i 119. Prema tome,
aktivni centar je trodimenzionalna formacija izgradjena od hemijski grupa koje poticu iz
aminokiselina sa razlicitim pozicijama peptidnog lanca.
U izgradnji aktivnih centara fermenata ucestvuju razlicite hemijske grupe, ali suza svaki enzim
te grupe uvek odredjene, specificne. Najcesce u sastav aktivnih centara ulaze neke od sledecih
funkcionalnih grupa aminokiselina: imidazolov prsten histidina, epsilon amino grupa lizina,
karboksilna grupa glutaminske kiseline…
Poznato je da izvesni enzimi mogu da imaju iste aktivne centre, a da ispoljavaju razlitico
delovanje. Na primer, trombin, tripsin i druge serinproteaze imaju u aktivnom centru grupu
serina, a katalizuju razlicite hemijske reakcije. Takodje, kreatinfosfokinaza, papin, katepsini,
sadrze u aktivnom centru sulfhidrilne grupe, a razlikuju se po katalitickom dejstvu.
Pri razaranju aktivnog centra, ili njegovom blokiranju hemijskim agensima, ferment gubi svoju
kataliticku moc, dok neki drugi delovi enzimskog molekula mogu da se otcepe, a da se to ne
odrazi bitno na enzimsku aktivnost. Na primer, iz papaina moze da se ukloni 120 aminokiselina
od ukupno 180, a da kataliticka aktivnost enzima ostane sacuvana.
Prema svom vezivanju supstrata za enzim razne hemijske grupe aktivnog centra se dele na
kataliticke (funkcionalne), kontaktne i pomocne.
Kataliticke grupe ucestvuju direktno u spajanju supstrata sa aktivnim centrom enzima i u
transformaciji molekula supstrata u produkt hemijske reakcije.
Kontaktne grupe pricvrscuju (priblizavaju) molekule supstrata, olaksavajuci stvaranje enzim-
supstrat kompleksa. Ove grupe imaju veliki znacaj za brzinu kojom se katalizovana reakcija
odigrava.
Pomocne grupe ne ucestvuju neposredno u stvaranju enzim-supstrat kompleksa, vec
omogucavaju stabilizaciju tercijarne (i kvaternerne) strukture enzimskih molekula u onom obliku
koji je najadekvatinij za kontakt supstrata sa aktivnim centrom fermenta.
Pri izlucivanju nekih enzima u ekstracelularni prostor njihov aktivni centar moze da bude
‘’maskiran’’ odredjenim fragmentima peptidnog lanca, pa zbog toga ti enzimski molekuli nisu
aktivni i oznacavaju se terminom proenzimi (profermenti). U takve profermente spadaju
pepsinogen, tripsinogen i himotripsinogen…

2. Sličnosti i razlike izmedju neenzimskih i enzimskih katalizatora.

Enzimi (ili fermenti) su katalizatori bioloskog porekla. Funkcija enzima se sastoji u ubrzavanju
hemijskih procesa, tj. u pretvaranju organske materije (koja se zove supstrat) u produkt hemijske
reakcije. Bitna karakteristika katalizatora (kako neorganskih tako i enzima) je da su aktivni u
minimalnim kolicinama, da se ne nalaze u konacnim produktima reakcije koje katalizuju i da ne
menjaju konstantu ravnoteze hemijskih reakcija. Po ovim osobinama su enzimi slicni
neorganskih katalizatorima, ali imaju i odredjena svojstva po kojima se razlikuju od katalizatora
nezive prirode:
1) enzimi su mnogo efikasniji od neroganskih katalizatora
2) enzimi pokazuju manje ili vise izrazenu specificnost prema supstratu i prema vrsti hemijske
reakcije koju katalizuju
3) posto su proteinske prirode, enzimi su podlozni procesima denaturacije pod utacijem soli
teskih metala, visoke temperature, jakih baza i kiselina.
4) mada se direktno ne trose u hemijskih reakcijama koje katalizuju, eznimi u celijama imaju
odredjeno (ograniceno) vreme trajanja, pa se vrsi procesi razgradnje i resinteze njihovih
molekula
5) aktivnost enzima podleze kontrolnim mehanizmima, tj. regulaciji pod utacijem razlicitih
faktora: alosterijskih efektora, koncentracije supstrata, kofaktora, aktivatora, inhibitora,
kovalentne modifikacije...
6) fermenti svoju kataliticku aktivnost ispoljavaju pri relativno niskim temperaturama, pri skoro
neutralnim pH vrednostima i uz nizak atmosferski pritisak, dok su za odvijanje nekatalizovanih
hemijskih reakcija, ili za delovanje neorganskih katalizatora potrebne visoke temperature,
povecan atmosferski pritisak, ili ekstremno jake baze ili kiseline.
Moze se reci da enzimi omogucavaju zivot, jer se reakcije koje katalizuju fermenti odigravaju u
svakom zivom organizmu. Izuzetno su retke reakcije koje se u celijama odvijaju spontano, bez
katalitickog ucesca fermenata. Brzina hemijske reakcije koje katalizuju fermenti je 106 do 1012
puta veca od brzine odgovarajucih reakcija koje se odigravaju spontano. Pored toga sto imaju
veliku kataliticku efikasnost, enzimi su znacajni zbog toga sto omogucavaju ekonomican tok
slozenih metabolickih procesa, tj. obezbedjuju odvijanje hemijskih reakcija uz minimalan
utrosak energije.
Veoma je bitna uloga enzima u odrzavanju homeostaze, odnosno u ocuvanju normalnih
koncentracija onih sastojaka koji su vazni za bioloske funkcije celija, tkiva i organizma kao
celine.
Kolicina enzima u celijama srazmerna je metabolickoj aktivnosti celija i tkiva. Molekuli
fermenata ostvaraju svoju kataliticku funkciju u toku odredjenog vremena, pa se razgradjuju, a
njihovu ulogu preuzimaju novosintetisani enzimi. Ovaj vremenski interval u kome se jedna
polovina od inicijalno prisutnih molekula enzima razgradi, oznacava se kao biolosko poluvreme,
ili poluzivot fermenata.
Na primer poluzivot laktat dehidrogenaze je 3.5 – 16 dana, arginaze 4 – 5 dana, katalaze 1 do 2
dana, nukleozid-difosfataze 30 dana...
Za razliku od neorganskih katalizatora, enzimi pokazuju specificnost dejstva, time sto katalizuju
odredjeni tip hemijske reakcije i omogucavaju transformaciju jednog supstrata, ili manjeg broja
srodnih jedinjenja. Specificnost fermenata je vazan bioloski fenomen, koji obezbedjuje
celishodnost metabolickih procesa u zivoj celiji, Ukoliko ne bi bila izrazena specificnost enzima,
svaki ferment bi delovao na svaku organsku materiju, pa bi se hemijske reakcije odvijale
haoticno, doslo bi do nekontrolisane razgradnje organskih sastojaka, a time i do prestanka zivota.

Poznati su razliciti tipovi specificnosti enzima: apsolutna specificnost, grupna specificnost i

stereohemijska specificnost.
Apsolutnu specificnost pokazuju enzimi koji selektivno deluju samo na jedan odredjeni supstrat.
Tako na primer, katalaza omogucava razgradnju samo vodonik peroksida, a ne deluje na druge
perokside, arginaza katalizuje samo razlaganje arginina na ureu i ornitin, a ne moze da razlaze
druge aminokiseline, ureaza utice na hidroliticko razlagajanje uree, fumaraza omogucava
prevodjenje fumarne kiseline u jabucnu (i obrnuto), glukokinaza vrsi fosforilisanje glikoze...
Grupna specificnost se ogleda u tome sto enzim katalizuje istovetan tip hemijskih reakcija u
jedinjenjima koja su bliska po svojoj strukturi. Na primer, lipaze omogucavaju hidrolizu
estarskih veza u razlicitim mastima, fosfataze katalizuju hidroliticku razgradnju raznih
monoestara fosforne kiseline, α-glikozidaze hidrolizuju glikozidne veze mnogih disaharida,
pepsin razlaze peptidne veze u raznim belancevinama...
Stereohemijska specificnost se karakterise time da neki enzimi deluju samo na odredjen tip
stereoizomera organskih jedinjenja. Vecina organskih jedinjenja prisutnih u organizmu pripada
grupi opticki aktivnih supstanci i pojavljuje se u jednom od stereoizomernih oblika. Tako sve
prirodne aminokiseline spadaju u L-izomere, dok su mnogi monosaharidi prisutni kao D-
izomeri. Kao primer stereohemijske specificnosti mogu da se navedu α-glikozidaze i β-
glikozidaze, zatim laktat dehidrogenaza koja deluje samo na L-mlecnu kiselinu, malat
dehidrogenaza koja utice samo na oksidaciju L-jabucne kiseline, a ne deluje na D-izomer...

3. Mehanizam dejstva enzima.

Enzimi su bioloski aktivni proteini koji deluju na organske materije (supstrate) ubrzavajuci
njihovu transformaciju u produkte hemijske reakcije. Prema vrsti medijuma u kome se kataliticki
proces odigrava, postoji homogena katalaza (koja se odvija samo u jednoj fazi, na primer u
vodenom rastvoru) i heterogena katalaza (koja se odvija u najmanje dve faze). Enzimi su u
vecini slucajeva dispergovani kao koloidi u tecnosti u kojoj su rastvoreni njihovi supstrati, pa se
njiihovo delovanje oznacava kao mikroheterogena katalaza.
Dejstvo katalizatora se sastoji u snizavanju energije aktivacije i nadvladavanju energetske
barijere procesa. Prema tome, sustina katalitickog delovanja enzima je u tome da oni snizavaju
energiju aktivacije neophodnu za datu hemijsku reakciju, upucujuci tu reakciju zaobilaznim
putem, preko niza medjureakcija koje se odvijaju u samom enzim-supstrat kompleksu. Te
medjureakcije zahtevaju znatno manje energije, nego direktna reakcija koja bi se odvijala bez
ucesca biokatalizatora. Danas se smatra dokazanim misljenjem da enzimi snizavaju energiju
aktivacije i tako povecavaju reakcionu sposobnost molekula supstrata, ali precizan mehanizam
pomocu koga fermenti ostvaraju ovu funkciju nije razjasnjen. Istaknuto je vise teorija, koje su
pokusale da objasne mehanizam katalitickog delovanja enzima: teorija adsorpcije,
intermedijarnog jedinjenja, teorija izazvanog pristajanja, teorija elektronske prinude… Moze se
reci da sve ove teorije ne iskljucuju jedna drugu, vec se na odredjeni nacin dopunjavaju.
Teorija adsorpcije – prema ovoj teoriji cestice reagujucih supstanci se apsorbuju na povrsini
katalizatora i izazivaju stvaranje elektricnih polja oko odredjenih hemijskih grupa enzimskog
molekula. Smatra se da elektricno polje menja elektronsku strukturu apsorbovanih cestica
prevodeci ih iz stabilne u manje stabilnu formu, sto omogucava lakse stupanje u hemijsku
reakciju.
Teorija intermedijarnog jedinjenja (Michaelis–Menten-ova teorija) govori da pri delovanju
enzima na supstrat dolazi do stvaranja jednog prolaznog jedinjenja, enzim-supstrat kompleksa,
koji se u sledecoj fazi razlaze na enzim produkte hemijske reakcije.
Teorija o izazvanoj pristajanju (indukovanom kontaktu) ili ‘’iznudjenom prilagodjavanju’’,
objasnjava promene koje se desavaju u molekulu enzima pri stvaranju enzim-supstrat kompleksa.
Smatra se da aktivni centar enzima ne predstavlja rigidnu strukturu, koja je komplementarna
strukturi supstrata, vec da se ta komplementarnost postize pri uzajamnom delovanju katalitickog
centra i molekula supstrata. Kao rezultat te interakcije stvara se pravilna orijentacija
funkcionalnih grupa aktivnog centra koja je neophodna za ostvarivanje katalitickog procesa.
Prema tome, vezivanje enzima za supstrat prouzrokuje promene tercijarne strukture enzimskog
molekula i dovodi do adekvatnog priblizavanja reaktivnih grupa enzima i supstrata.
Teorija o elektronskog prinudi – prema ovoj teoriju u aktivnom centru enzima nalaze se
hemijske grupe koje stimulisu preraspodelu elektrona u molekulima supstrata, tako da se oni
lakse razlazu, odnosno lakse stupaju u hemijsku reakciju.
Prema Michaelis-Menten-ovoj teoriji i njenoj daljoj razradi, obrazovanje enzim-supstrat
kompleksa se vrsi uz ucesce najrazlicitijih veza: kovalentnih, koordinativnih, jonskih,
elektrostatickih i vodonicnih. Pri stvaranju ovog kompleksa enzim ne ucestvuje celom svojom
povrsinom vec preko aktivnog centra. Neke od funkcionalnih grupa koje ulaze u aktivne centre
fermenata mogu da budu elektrofilne (da primaju elektrone – Mn, Fe, NH3…), dok druge
nukleofilne (otpustaju elektrone): hidroksilna grupa serina, imidazolova grupa histidina…
Pri stvaranju enzim-supstrata kompleksa ne menja se samo struktura supstrata, vec i sam enzim
trpi odredjene izmene i deformacije, koje su reverziblinog karaktera, tako da posle pretvaranja
molekula supstrata u produkt, enzim se oslobadja u prethodnom obliku, pa moze da se vezuje za
nove molekula reaktanta.
U zavisnosti od strukture aktivnih centara fermenata i strukture reaktanata, tokom katalizovane
reakcije mogu da se odigraju razliciti tipovi hemijskih procesa, ali se najcesce srecu acido-bazna
kataliza i kovalentna kataliza. U toku acido-bazne katalize odigravaju se promene
karakteristicne za interakciju izmedju kisleina i baza. Kovalentna kataliza podrazumeva
stvaranje prolazne kovalentne veze izmedju aktivnog centra enzima i supstrata. Pri odvijanju
kovalentne katalize obrazuje se enzim-supstrat kompleks koji se generalno oznacava kao
acil-enzim intermedijer. Tako pri delovanju razlicitih transferaza nastaju fosforilisani,
glikozilisani i drugi derivati kovalentnog tipa. U toku kovalentne katalize u stvari nukleofilne
grupe iz aktivnog centra enzima napadaju elektrofilne delove molekula supstrata, pri cemu se
obrazuju kovalentne veze izmedju enzima i supstrata. Kada na ove intermedijere deluje neki
drugi nukleofil, dolazi do raspadanja kompleksa, uz oslobadjanje produkta i nepromenjenog
enzima. Ukoliko je taj drugi nukleofil voda, reakcija nosi naziva hidroliza.

4. Kinetika enzimom katalizovane reakcije.

Bavi se proucavanje brzine enzimske reakcije. Merenje kolicine enzima je vazno, ali i tesko, jer
su enzimi proteini, pa bi to znacilo merenje proteina, pa odvajanje onih koji imaju enzimsku
ulogu... Zato se kolicina enzima meri indirektno merenjem brzine katalizovane reakcije. A brzina
se odredjuje kolicinom utrosenog supstrata u jedinici vremena pod standardnim uslovima.
Aktivnost enzima se izracunava u:
internacionalnim jedinicama (U) – i to je kolicina enzima koja katalizuje transformaciju 1 mikro
mola supstrata u minuti pri standardnim uslovima.
katalima (KAT) – kolicina enzima koja katalizuje transformaciju 1 mola supstrata u sekundi.
Brzina katalizovane reakcije zavisi od koncentracije supstrata i produkta.

5. Uslovi dejstva enzima.

Aktivnost enzima oznacava kolicinu supstrata koja se pod uticajem enzimskih molekula u
jedinici vremena transformise u produkt reakcije (pod optimalnim uslovima). Enzimska
aktivnost je adekvatna brzini katalizovane reakcije.
Koncentracija enzima predstavlja broj molekula enzima u jedinici zapremine, ili na jedinicu
tezine. Koncentracija enzima u celijama i tkivima zavisi od njihove biosinteze i razgradnje.
Aktivnost enzima zavisi od mnogih cinioca, od kojih su najvazniji koncentracija jona vodonika,
koncentracija enzima, koncentracija supstrata, koenzimi, temperatura, aktivatori, inhibitori,
hormoni i druge bioloski aktivne supstance. Pri ispitivanju enzima in vitro na njihovu aktivnost
mogu jos da uticu svetlosna energija, zracenje, prisustvo soli teskih metala, deterdzenti…
Prilikom odredjivanja aktivnosti enzima neophodno je da se obezbede optimalni uslovi za
njihovo delovanje, koji omogucuju ispoljavanje kataliticke aktivnosti i maksimalnu stabilnost
enzimskih molekula.
Uticaj temperature na aktivnost enzima je veoma izrazena zbog proteinske prirode enzimskih
molekula, a takodje i zbog pretvaranja toplotne energije u kineticku energiju cestica reagujucih
supstanci, sto se odrazava na brzinu hemijske reakcije. Pri temperaturama od 30 oC do 40 oC
vecina enzima ima svoj optimum, pri kome je enzimska aktivnost najveca, a enzimski molekuli
najstabilniji. Na optimalnoj temperaturi aktivnost enzima (brzina reakcije) se linearno povecava
u odredjenom vremenskom intervalu, jer se toplota pretvara u kineticku energiju, povecava se
broj sudara reagujucih cestica u jedinici vremena, a time i brzina reakcije. Na temperaturama
nesto visim od optimalne, brzina reakcije je veca, ali se enzim brze denaturise, pa dolazi do
naglijeg pada aktivnosti posle odredjenog vremena tako da temperaturna krivulja nije simetricna.

Pri snizavanju temperature enzimska aktivnost se postupno smanjuje, do potpunog prestanka

katalitickog procesa. Na 0 oC enzimi ne ispoljavaju kataliticko dejstvo, a taj gubitaj aktivnosti je
reverzibline prirode: kad se enzim dovede na optimalnu temperaturu, njegova aktivnost se u
potpunosti vraca. Zato se niske temperature koriste za cuvanje enzimskih uzoraka.
Karakteristicno je da se pri povecanju temperature za svakih 10 oC aktivnost enzima povecava
obicno 1.5-2 puta (zavisno od vrste enzima). Enzimi se medjusobno razlikuju po
termostabilnosti. U termolabilne enzime spadaju: glutamat dehidrogenaza, sorbitol
dehidrogenaza, alkalna fosfataza iz kostiju, laktat dehidrogenaza iz skeletnih misica (LDH5)
U termostabilne enzime se ubrajaju: ribonukleaza, arginaza, neke proteaze i fosfolipaze, alkalna
fosfataza iz placente, laktat dehidrogenaza iz miokarda (LDH1).
Uticaj pH na enzimsku aktivnost je vrlo manifestan od svih fermenata. Enzimi su aktivni u
uskom intervalu pH vrednosti, a izvan tog podrucja njihova kataliticka aktivnost se naglo
smanjuje. Pri optimalnom pH enzim ispoljava maksimalnu aktivnost. Za veliki broj enzima
optimalni pH se nalazi izmedju 4 i 8, ali neki enzimi su najaktivniji u jako kiseloj, ili veoma
baznoj sredini. Tako je optimalno delovanje pepsina pri pH 1.5, a arginaze pri pH 9.7. Pri
ekstremnim vrednostima pH mnogo enzimi se denaturisu.
Promene pH vrednosti mogu da uticu na intenzitet odredjenih metabolickih procesa. Na primer,
pad vrednosti pH ispod 7.5 deluje inhibitorno na enzim fosfofruktokinazu, pa zbog toga umerena
acidoza koci proces glikolize. Vrednost optimalnog pH za pojedine enzime zavisi ne samo od
prirode enzimskih molekula, vec i od koncentracije supstrata i od hemijskih osobina supstanci
koje su upotrebljene za spremanje pufera. Optimalni pH se ne menja u toku trajanja enzimske
reakcije.
Uticaj koncentracije enzima na kataliticku aktivnost je evidentan, i u prisustvu viska supstrata
moze da se izrazi sledecom jednacinom: v = k (E)
(v je brzina reakcije, tj. aktivnost enzima, (E) oznacava koncentraciju enzima, a k predstavlja
konstantu brzine reakcije).
Prema tome, pri optimalnim uslovima (optimalnoj temperaturi, optimalnom pH, visku supstrata,
prisustvu aktivatora i koenzima) brzina hemijske reakcije je direktno proporcionalna
koncentraciji enzima. Ukoliko se povecava koncentracija enzima, utoliko se vise supstrata u
jedinici vremena transformise u produkt reakcije. Kada se graficki prikaze odnos izmedju
koncentracije enzima i brzine reakcije, dobija se prava linija. Svako odstupanje od pravolinijskog
oblika ukazuje da su u medijumu prisutni inhibitori, ili supstrat istovremeno stupa u neku
sporednu hemijsku reakciju.
Uticaj koncentracije supstrata na enzimsku aktivnost je specifican, jer bioloski katalizatori
pokazuju fenomen zasicenja supstratom. Kod svih enzima je karakteristicno zasicenje
supstratom, samo je za razlicite fermente potrebna nejednaka koncentracija supstrata da se to
zasicenje postigne. Pri niskim koncentracijama supstrata brzina reakcije se povecava srazmerno
porastu koncentracije supstrata. Medjutim, pri daljem povecanju koncentracije supstrata brzina
reakcije raste sporije, pa vise nije proporcionalna koncentraciji supstrata. Ukoliko se i dalje
povecava koncentracija supstrata, brzina reakcije dostize najvisu vrednost, i na tom nivou se
dalje odrzava. Svako novo povecanje supstrata ne dovodi do promene brzine katlizovane
reakcije. Ta dostignuta brzina enzimske reakcije, koja se ne menja u prisustvu vecih
koncentracija supstrata, pozanta je pod nazivom maksimalna ili granicna brzina (Vmax).
Ukoliko se dodaju nove kolicine enzima, postize se nova maksimalna brzina, na primer, ukoliko
se udvostruci koncentracija enzima, srazmerno ce da poraste i maksimalna brzina. Ona
koncentracija supstrata, pri kojoj se postize polovina maksimalne brzine, oznacava se kao Km
vrednost ili Michaelis-Mentenova konstanta. Pri povecanju koncentracije enzima, povecava se
maksimalna brzina reakcije, ali Km konstanta ostaje nepromenjena. Ovaj parametar je uvek stalna
vrednost za odredjeni enzim i odredjeni supstrat. Ukoliko neki ferment deluje na vise razlicitih
supstrata imace za njih razlicite vrednosti Km. Reciprocna vrednost Km konstante se u praksi
definise kao afinitet enzima prema supstratu. Ukoliko enzim ima manju Km konstantu za
odredjeni supstrat, utoliko ce efikasnije da vrsi njegovo pretvaranje u produkt reakcije. Vrednost
Km se izrazava brojem mola na litar. Kod najveceg broja enzima vrednosti Km se krecu od 10-5 do
10-2 mola/L. Nize vrednosti Km oznacavaju da se (u optimalnim uslovima) intenzivnije odvija
kataliticka transformacija supstrata, i obrnuto. Vrednosti Km zavise od vrste supstrata,
temperature, pH i prisustva efektora (aktivatora ili inhibitora).

6. Transferaze.

Do sada je otkriveno i prouceno preko 2000 razlicitih vrsta enzima, veliki broj enzima je dobio
naziv tako sto je na koren latinskog imena supstrata dodat nastavak – aza.
Prema vrsti reakcija na koje deluju, svi enzimi su grupisani u 6 osnovnih klasa:
oksidoreduktaze, transferaze, hidrolaze, liaze, izomeraze i ligaze.
Transferaze – u ovu klasu spadaju enzimi koji omogucavaju prenosenje hemijskih grupa sa
jednog jedinjenja (donator) na drugo jedinjenje (akceptor). Prema prirodi hemijskih grupa ciji
transport omogucavaju, dele se na metiltransferaze, aciltransferaze, aminotransferaze
(transaminaze), fosfotransferaze, sulfotransferaze... One fosfotransferaze koje katalizuju
prenosenje fosfatnog ostatka (i energije) sa ATP-a na neko organskog jedinjenje zovu se opstim
imenom kinaze (heksokinaza, glukokinaza, kreatinkinaza, proteinkinaza...). Proces
transaminacije je najintenzivniji u jetri.
Klasifikacija transferaza:
1. One koje prenose C1-ostakte: metiltransferaze, hidroksilmetil- i formil-transferaze, karboksil-
i karbamil-transferaze
2. One koje prenose aldehidne i keto grupe
3. Aciltransferaze
4. Glikoziltransferaze
5. One koje prenose alkil (i slicne) ostatke
6. One koje prenose grupe u cijem sastavu je azot: aminotransferaze (transaminaze) i
amidinotransferaze
7. One koje prenose fosfatne grupe: kada je alkoholna grupa akceptor fosfora i kada je
karbokslina grupa akceptor fosfora
8. One koje prenose grupe sa sumporom: sulfidtransferaze (prenose HS-grupe), sulfotransferaze
(prenose ostatke sumporne kiseline) i KoA-transferaze
Dijagnosticki znacaj imaju sledeci enzimi ove klase: AST (asparat aminotransferaza), ALT
(alanin aminotransferaza), γ-GT, CPK, hekozo-1P uridintransferaza, piruvat kinaza.

8. Oksidoreduktaze.

U klasu oksidoreduktaza spadaju enzimi koji katalizuju oksidoredukcione procese u celijama. U

zivim organizmima se oksidacija organskih materija u najvecoj meri ostvaruje odvajanjem
(otcepljivanjem) vodonika ili elektrona od supstrata (donora ili davaoca) i njihovim prenosenjem
ba odgovrajuce primaoce (akceptore). Kao primaoci vodonika ili elektrona mogu da sluze
razliciti koenzimi (NAD, NADP, FAD, FMN), citohromi, kiseonik, vodonik peroksid, disulfidna
jedinjenja...
Prema racionalnoj nomenklaturi u naziv oksidoreduktaza se stavlja ime supstrata (donatora) i
ime kosupstrata ili koenzima (akceptora), pa se doda termin ''oksidoreduktaza'' i sistemski broj.
Na primer, enzim koji (reverzibilno) oksidise mlecnu kiselinu ima naziv ''L-laktat: NAD+
oksidioreduktaza''.
Prema radnoj nomenuklaturi, oksidoreduktaze koje odvajaju atome vodonika, ili elektrone, od
supstrata i prenose ih na neki akceptor, izuzev kiseonika i vodonik peroksida, zovu se
dehidrogenaze. Takodje, saglasno radnoj nomenuklaturi, oksidoreduktaze koje koriste kiseonik
kao akceptor vodonika ili elektrona, nose naziv oksidaze, a one koje koristet perokside kao
oksidaciono sredstvo zovu se peroksidaze. Izvesne oksidoreduktaze koje imaju izrazeno
redukujuce dejstvo zovu se reduktaze.
Klasifikacija oksidoreduktaza:
1. One koje deluju na CH-OH grupu donatora: kad je akceptor NAD ili NADP i kad je akceptor
O2
2. Ona koje deluju na aldehidnu ili keto grupu donatora: kad je akceptor NAD ili NADP i kad je
akceptor O2
3. One koje deluju na CH2-CH2 grupu donatora: kad je akceptor NAD ili NADP
4. One koje dluju na CH-NH2 grupu donatora: kad je akceptor O2
5. One koje deluju na C-NH grupu donatora
6. One koje deluju na redukovane piridin-koenzime (NAD H + H i NADP H + H) kao donatore
vodonika
7. One koje oksidisu neka azotna jedinjenja (na primer mokracnu kiselinu...)
8. One koje deluju na SH grupe donatora
9. One koje deluju na hem-grupe donatora
10. One koje oksidisu difenole i slicna jedinjenja
11. One koje kao oksidaciono sredstvo koriste vodonik-peroksid
Dijagnosticki vazni enzimi iz ove klase su: laktat dehidrogenaza, malat dehidrogenaza, sorbitol
dehidrogenaza...

9. Aktivatori i inhibitori enzimom katalizovane reakcije.

Aktivatori su supstance koje povecavaju aktivnost enzima, za razliku od inhibitora koji smanjuju
(koce) kataliticki uticaj fermenata. Aktivatori se drugacije nazivaju i efektori enzima. Da bi
izvrsili svoj uticaj na fermente inhibitori i aktivatori treba prethodno da se vezu za enzimske
molekule, pa se zbog toga svrstavaju u ligande. Pod ligandima se podrazumevaju materije koje
se vezuju za specificna mesta na povrsini proteina, sto je preduslov za ispoljavanje njihovog
odredjenog bioloskog efekta.
Razni aktivatori u razlicitom stepenu povecavaju aktivnost enzima. Najcesce funkciju aktivatora
imaju joni pojedinih metala (kalijuma, magnezijuma, kalcijuma, cinka, mangana, gvozdja...).
Tako na primer, alkohol dehidrogenazu, karboksipeptidazu i glutamat dehidrogenazu aktiviraju
joni cinka, fosfoglukomutazu joni magenzijuma, mangana i kobalta, lipazu joni kalcijuma,
arginazu joni mangana, nikla i kobalta, amilazu joni hlora, broma i joda, kreatin fosfokinazu joni
magnezijuma, mangana, kalcijuma i aldehid oksidazu aktiviraju joni gvozdja...
Joni magnezijuma povecavaju aktivnost mnogih fermenata koji omogucavaju prenosenje
fosfatnih ostataka sa ATPa na druga jedinjenja. Aktivirajuci uticaj jona je najcesce u uskoj vezi
sa pH rastvora. Medjutim, izvesni enzimi se jednim katjonima aktiviraju, a drugim inhibiraju. Na
primer, kod nekih fosfotransferaza aktivirajucu ulogu jona magnezijuma mogu da preuzmu joni
mangana. Neke ATPaze se aktiviraju jonima magnezijuma, a inhibiraju jonima kalcijuma.
Pod inhibitorima se podrazumevaju supstance koje u malim koncentracijuma smanjuju aktivnost
fermenata hemijskim putem. Pri delovanju inhibitora na enzim izmedju njih dolazi do hemijske
reakcije, pa se obrazuje enzim-inhibitor kompleks (EI). Konstanta disocijacije ovog kompleksa
se naziva inhibitorna konstanta (Ki). Ukoliko je vrednost ove konstante manaj, inhibitor je
mocniji. Posle stvaranja ES kompleksa supstrat se pretvara u produkt, pa se enzim oslobadja i
moze da deluje na nove molekule supstrata. Medjutim, pri sjedinjavanju fermenata sa
inhibitorom, ne dolazi do transformacije inhibitorne supstance, pa enzim ostaje blokiran
inhibitorom i ne moze da vrsi svoju kataliticku funkciju.
Inhibitorni uticaj na pojedine enzime vrse supstance koje se normalno nalaze u celijama i
telesnim tecnostima. Poznati su tkzv. prirodni inhibitori neki fermenata, kao sto su antitripsin,
antipepsin, antitrombin, inhibitor ribonukleaze... To su specificni proteini (ili peptidi) koji
selektivno koce aktivnost odredjenih enzima. Sinteza specificnih inhibitora, antifermenata,
moze da se izazove ubrizgavanjem preciscenjih enzima iz humanih tkiva eksperimentalnim
zivotinjama (zamorcicima). Posto su proteinske strukture, enzimi kao strane belancevine u
organizmu eksperimentalne zivotinje deluju kao antigeni i dovode do stvaranja specificnih
antitela (antifermenata).
Inhibitorno delovanje moze da bude povratnog ili nepovratnog karaktera.
Nepovratna (ireverzibilna) inhibicija se karakterise time da i posle odstranjivanja inhibitora,
enzim ostaje neaktivan. Kod povratne (reverzibilne) inhibicije nakon odvajanja inhibitora dolazi
do uspostavljanja enzimske aktivnosti. Pri nepovratnoj inhibiciji vrsi se obrazovanje kovalentnih
veza izmedju inhibitora i funkcionalnih grupa enzima. Kad je inhibitor prisutan u visokim
koncentracijama, sav enzim je vezan za EI kompleks. Zbog toga koncentracije inhibitora koje su
vece od koncentracije fermenta dovode do njegove potpune inaktivacije.
Najpoznatiji inhibitori koji izazivaju nepovratnu inhibiciju su organofosfatna jedinjenja:
diizopropilfluorofosfat, tetraetilpirofosfat, paration... Ove supstance se nazivaju jos i nervnim
otrovima zbog veoma izrazenog inhibitornog uticaja na acetilholinesterazu koja razlaze
acetilholin. Organofosfatna jedinjenja su veoma snazni inhibitorni holinesteraza.
Diizopropilfluorofosfat lako reaguje sa OH grupom serina iz aktivnog centra fermenta obrazujuci
diizopropil-fosfat estre i na taj nacin inaktivira acetilholinesterazu. Fosfoorganska jedinjenja
prouzrokuju inhibiciju ne samo holinesteraza, vec i drugih enzima, kao sto su lipaze, trombin,
tripsin...
Nepovratnu inhibiciju mnogih enzima izazivaju vece koncentracije supstanci koje blokiraju SH
grupe (etiljodacetat, monojodsircetna kiselina...). Natrijum fluorid dovodi do ireverzibline
inhibicije onih enzima za ciju su aktivnost potrebni joni kalcijuma. Dietilditiokarbamat inhibira
aktivnost fermenata koji su svojim molekulima sadrze bakar.
Povratna inhibicija moze da se ispolji na cetiri nacina: kao konkurentna (kompetitivna),
nekonkurentna (nekompetitivna), beskonkurentna (akonkurentna) i mesovita inhibicija.
Konkurentna (kompetitivna) inhibicija je specifican oblik povratne inhibicije pri kojoj se
inhibitor vezuje za aktivni centar fermenta. Konkurentnu inhibiciju izazivaju supstance koje su
po svojoj gradji slicne supstratu datog fermenta, tj. konkurisu sa supstratom za aktivni centar.
Kada se vezu za aktivni centar grade EI kompleks, blokiraju enzim i oneomogucavaju njegov
kataliticki uticaj na supstrat.
Ako je koncentracija supstrata velika, dejstvo inhibitora je minimalno, dok je pri niskim
koncentracijama supstrata inhibicija veoma izrazena.
Klasican primer kompetitivnog inhibitora je malonska kiselina koja koci kataliticku aktivnost
sukcinat dehidrogenaze u reakciji pretvaranja cilibarne kiseline u fumarnu kiselinu. Malonska
kiselina je po hemijskoj strukturi slicna cilibarnoj kiselini pa se zato vezuje za aktivni centar
enzima i formira neaktivni kompleks. Sukcinat dehidrogenaza ne moze da oksidise malonsku
kiselinu, vec ostaje blokirana u ovom kompleksu. Kad se poveca koncentracija cilibarne kiseline
doci ce do istiskivanja malonske kiseline iz EI kompleksa i formiranja aktivnog ES kompleksa.
Nekonkurentna (nekompetitivna) inhibicija se javlja pri delovanju supstanci koje nisu
strukturni analozi supstratu (nisu slicni supstratu). Nekonkurentni inhibitori se ne vezuju za
aktivni centar fermenta, vec za neke druge hemijske grupe koje su znacajne za enzimsku
aktivnost. Posto ovi inhibitori ne konkurisu sa supstratom za aktivni centar, koncentracija
supstrata nema uticaja na stepen inhibicije. Prema tome, u ovom slucaju inhibicija zavisi samo
od koncentracije inhibitora, i njegovog afiniteta za enzim, a ne zavisi od koncentracije supstrata.
Nekompetitivnu inhibiciju mogu da izazovu sulfhidrilni reagensi (u manjim koncentracijama)
vezujuci se za SH grupe koje nisu u aktivnom centru fermenata, ali su znacajne za kataliticku
aktivnost. Na slican nacin deluju i niske koncentracije jona teskih metala (bakra, zive, srebra) ili
njihova jedinjenja, jer mogu reverzibilno da stvaraju merkapeptide sa SH grupama enzima.
Akonkurentna (beskonkurentna) inhibicija se javlja onda kad se inhibitor ne vezuje za
slobodne molekule enzima, vec za enzim-supstrat kompleks. Reagujuci sa ES-kompleksom
inhibitor sprecava njegovo razlaganje i obrazovanje produkta biohemijske reakcije. Porast
koncentracije supstrata ne moze da umanji stepen inhibicije. Akonkurentna inhibicija se retko
srece kod jednosupstratnih, a cesce kod dvosupstratnih reakcija. Kao primer ove inhibicije moze
da posluzi delovanje azida na oksidisanu formu citohromoksidaze.
Mesovita inhibicija se ispoljava istovremeno i kao konkurentni i nekonkurentni, a nekada i kao
akonkurentni tip inhibicije. Inhibitor modifikuje vezivanje supstrata za enzim, a sem toga
smanjuje i maksimalnu brzinu reakcije. Mesoviti inhibitori cesto ispoljavaju sposobnost da
smanjuju interakciju enzima sa supstratom i da inhibiraju razlaganje ES kompleksa na enzim i
produkt reakcije.
Deinhibicija (reaktivacija) enzima – pri cuvanju nekih enzima u prisustvu kiseonika iz vazduha,
ili u toku izolovanja enzima iz bioloskog materijala, moze da dodje do oksidacije njihovih
molekula i do smanjenja (pa i do potupnog gubitka) kataliticke aktivnosti. Reaktivacija tada
moze da se postigne dodavanjem nekog redukcionog sredstva. Sulfhidrilni enzimi, koji u
aktivnom centru sadrze SH grupe mogu tokom metodoloskih manipulacija, usled prisustva
tragova teskih metala u posudju i uredjajima koji se koriste da izgube deo svoje aktivnosti, a ta
inhibicija moze da se otkloni pomocu tiol jedinjenja (cisteina, redukovanog glutationa...).
Prilikom preciscavanja enzima cesto se od njihovih molekula odvajaju i odstranjuju koenzimi,
kofaktori i aktivatori, sto ima za posledicu inhibiciju enzimske aktivnosti, pa se deinhibicija
postize dodavanjem ovih supstanci uzorku fermenta. Dakle, deinhibicija enzima se u principu
vrsi ili uklanjanjem inhibitora od enzima, ili dodavanjem nedostajucih aktivatora, odnosno
koenzima.
Alosterijski efektori – jesu materije koje menjaju aktivnost enzima, a ne vezuju se za aktivni
centar fermenta, vec za drugo mesto na povrsini enzimskog molekula koje nosi naziv alosterijski
centar. Ovi efektori nemaju strukturne slicnosti sa supstratom. Enzimi koji u svojim molekulima
sadrze alosterijske centre zovu se alosterijski enzimi i spadaju u regulatorne (kontrolne) enzime
metabolickih procesa. Vezujuci se za alosterijske centre efektori menjaju konformaciju enzimskih
molekula, pa na taj nacin izazivaju promene njihove kataliticke aktivnosti. Alosterijski aktivatori
povecavaju enzimsku aktivnost, zbog cega se jos oznacavaju i kao pozitivni efektori, a inhibitori
koce aktivnost enzima pa se zovu i negativni efektori. Alosterijski inhibitori najcesce deluju po
tipu negativne povratne sprege, jer krajnji produkt metabolickog puta kao negativni efektor
inhibira reagulatorni enzim koji katalizuje reakciju na nekom od pocetnih stadijuma. Na taj
nacin krajnji metabolit sprecava sopstvenu produkciju, a istovremeno sprecava i nepotrebno
stvaranje medjuprodukata u datom metabolickom procesu.
Inhibitori monoaminooksidaze imaju siroku primenu u lecenju nekih depresivnih stanja.
Monoaminooksidaza (MAO) razlaze noradrenalin, serotonin i druge biogene amine koji deluju
kao medijatori (neurotransmiteri) u CNS. Inhibicijom MAO ovi preparati omogucavaju
odrzavanje neophodne koncentracije neurotransmitera i tako poboljsavaju stanje obolelih. U
MAO inhibitore spadaju: iproniazid, nialamid, izokarboksazid, tranilcipromin...
ACE-inhibitori (inhibitori angiotenzin-konvertujuceg enzima) su veoma znacajni medikamenti u
terapiji hipertenzije.
Trasilol, inhibitor proteolitickih enzima, primenjuje se kod oboljenja pankreasa, da bi se
sprecilo razrajuce dejstvo pankreasnih proteza na proteinske strukture tkiva.

10. Koenzimi i prostetične grupe.

Koenzimi su neproteinske komponente u enzimima koji imaju slozenu strukturu, tj. u proteid
fermentima. Veze izmedju apoenzima i koenzima mogu da budu razlicite prirode. Ukoliko
izmedju proteinskog i neproteinskog dela enzima postoje cvrste hemijske veze, termin koenzim
moze da se zameni izrazom proteticna grupa.
Koenzimi su najcesce jedinjenja slozene hemijske strukture, male molekulske mase, prolaze kroz
pore ultrafiltera i, ukoliko su labavo spojeni sa apoenzimima, mogu od njih da se odvoje pomocu
dijalize. U spoju sa apoenzimima uslovljavaju tip hemijske reakcije koju enzim katalizuje, a bez
apoenzima ne pokazuju uticaj na katalizovane procese. Predstavljaju delove aktivnih centara
slozenih fermenata i direktno ucestvuju u stvaranju kompleksa sa supstratom. Pokazuju mnogo
vecu termostabilnost nego apoenzimi, tj. ne denaturisu se na visokim temperaturama. Ukoliko je
koenzim labavo vezan za proteinsku komponentu, obicno se nalazi u slobodnom, disosovanom
stanju, a sjedinjuje sa sa apoenzimom samo u periodu kataliticke reakcije.
Prema hemijskoj gradji svi koenzimi mogu da se svrstaju u dve grupe, od kojih prvu cine
koenzimi vitaminske prirode, a drugu koenzimi nevitaminske strukture.
Koenzimi vitaminske prirode – su derivati hidrosolubilnih vitamina, uglavnom vitamina iz
grupe B. Ovi vitamini svoje biohemijske funkcije u celijama ostvaruju na taj nacin sto ulaze u
sastav koenzima pojedinih fermenata i tako omogucavaju odredjene metabolicke reakcije.
Tiamin pirofosfat (TPP, ili tiamin difosfat) je pirofosforni estar vitamina B1. Oznacava se jos i
terminom kokarboksilaza, jer ulazi u sastav enzima dekarboksilaza. Najvaznija biohemijska
uloga ovog koenzima sastoji se u procesima dekarboksilacije α-ketokiselina. TPP je sastojak dva
vazna multienzimska kompleksa, od kojih jedan vrsi oksidativnu dekarboksilaciju pirogrozdjane
kiseline (pretvarajuci je u acetil-CoA), a drugi katalizuje oksidativnu dekarboksilaciju
α-ketoglutarne kiseline (prevodeci je u sukcinil-CoA).
NAD i NADP su koenzimi koji u svom sastavu sadrze amid nikotinske kiseline ili vitamina PP.
NAD (nikotinamid-adenin-dinukleotid) se sastojji iz dva nukleotida koji su medjusobno
povezani molekulima fosforne kiseline (pirofosfatnom vezom). Jedan nukleotid je u stvari
adenozin monofosfat (AMP), a u drugom nukleotidu je umesto adenina prisutan vitamin PP.
Sastav NADP (nikotinamid-adenin-dinukleotid fosfat) je identican strukuturi NAD, sem sto
NADP sadrzi i treci molekul fosforne kiseline vezan za ribozu koja je u spoju sa adeninom. NAD
i NADP su koenzimi piridin-dehidrogenaza, koje najcesce prve oduzimaju atome vodonika iz
organskih jedinjenja i predaju ih razlicitim akceptorima.
Piridin-dehidrogenaze su veoma rasprostranjeni enzimi, znacajni za katabolizam glukoze,
aminokiselina, masnih kiselina, ketokiselina, alkohola i drugih organskih jedinjenja, kao i za
sintezu masnih kiselina i steroidnih jedinjenja.
FMN i FAD su flavin koenzimi, koji u svojim molekulima sadrze vitamin B2 (riboflavin). FMN
(flavin-mononukleotid) je po strukturi riboflavin-5-fosforna kiselina. FAD (flavin-adenin-
dinukleotid) u svom molekulu porede FMN sadrzi i dodatni nukleotid cija je gradja: adenin-
riboza-fosforna kiselina. FMN i FAD su koenzimi filavindehidrogenaze koje ucestvuju u
katabolizmu masnih kiselina, zatim u limunskom ciklusu, u katabolizmu biogenih amina i
aminokiselina. Flavin-koenzimi (za razliku od piridin-koenzima) su cesto vezani za apoenzime,
pa se ubrajaju u proteticne grupe. Flavin-dehidrogenaze oduzimaju atome vodonika od organskih
supstrata i predaju ih drugim akceptorima ili molekulskom kiseoniku. Kada je molekulski
kiseonik akceptor vodonika, stvara se vodonik peroksid.
Pirodoksal-fosfat je aktivni oblik vitamina B6. Ovaj fosforni estar piridoksina (B6) je neophodan
sastojak mnogih enzima koji ucestvuju u metabolizmu aminokiselina. Izmedju apoenzima i
piridoksalfosfata se uspostavljaju cvrste hemijske veze. Pirodoksalfosfat-zavisni enzimi
katalizuju tri tipa hemijskih reakcija: transaminaciju, dekarboksilaciju aminokiselina i specificne
reakcije u prometu pojedinih aminokiselina.
Vitamin H (biotin) sluzi kao koenzim karboksilaza, fermenata koji katalizuju procese
karboksilacije. U ovim reakcijama se, uz pomoc energije iz adenozintrifosfata, vrsi aktiviranje
CO2 i produzavanje organskih molekula za jedan C atom pripajanjem aktivnog CO2. Najvazniji
su sledeci biotin enzimi: piruvat karboksilaza, koja pretvara pirogrozdjanu kiselinu u
oksalsircetnu kiselinu, i acetil-CoA karboksilaza koja transformise acetil-CoA u malonil-CoA
(pri sintezi masnih kiselina).
Koenzim A (CoA) je jedinjenje slozene strukture, u ciji sastav ulaze: adenin, ribozo-3-fosfat,
pirofosforna kiselina, pantotenska kiselina i merkaptoetilamin. CoA je neproteinska komponenta
koja samo tokom, odvijanja katalizovane reakcije stupa u kontakt sa specificnim apoenzimom, se
te izmedju njih uspostavlju labave veze. CoA je veoma znacajan za metabolizam masnih
kiselina.
Tetrahidrofolna kiselina (H4F) je aktivni oblik vitamina B9 (folne kiseline). Jedinjenje
tetrahidrofolne kiseline sa jednougljenicnim fragmentima (C1-ostacima) predstavljaju koenzime
folne kiseline. Spajanjem koenzima folne kiseline sa odgovarajucim apoenzimima nastaju
aktivni fermenti koji omogucavaju transport C1-ostatka i njihovo ukljucivanje u sintezu
odredjenih organskih jedinjenja.
Kobamidni koenzimi su derivati vitamina B12 (kobalamina). Vitamin B12 ima najslozeniju
hemijsku gradju od svih vitamina. Molekul B12 se sastoji iz korinskog prstena (sadrzi 4 pirolova
prstena, pa je slican hemu) i jednog pseudonukleotida, a za ove dve komponente je vezan kobalt.
Sesta koordinaciona veza kobalta moze da bude vezana sa razlicitim hemijskih grupama (OH,
Cl, NO2, SO4), a u B12 koji se izoluje iz prirodnih izvora spojena je sa cijanidom grupom (CN),
pa se taj oblik vitamina naziva cijanokobalamin. Ukoliko se umesto cijanidnog ostatka u B12
nalazi 5-deoksiadenozin ili metil-grupa, nastaju aktivni oblici koji imaju ulogu koenzima.
Koenzimi nevitaminske prirode:
Hem je porfirinski derivat sastavljen iz 4 pirolova prstena koji su medjusobno povezani
metinskim mostovima, tako da izgradjuju tetrapirolski prsten, u cijem centru se nalazi gvozdje
spojeno sa atomima azota pirolovih prstenova. Hem predstavlja prosteticnu grupu izvesnih
hormoproteida, u koje spadaju: hemoglobin, mioglobin i citohromi. Od hemin fermenata su
poznati: katalaza, citohrom oksidaza, peroksidaza i triptofan oksigenza.
Koenzim Q (ubihinon) je povezan sa sistemom citohroma u respiratornom lancu mitohondrija.
Vrsi vaznu funkciju u tkivnom disanju (bioloskoj oksidaciji), posto prihvata elektrone od flavin-
dehidrogenaza (flavin-proteina) i predaje ih citohromima.
Uridin-difosfat (UDP) nastaje razgradnjom uridintrifosfata u procesu aktivacije glukoze,
galaktoze i glukuronske kiseline, pri cemu nastaju UDP-glukoza, UDP-galaktoza i UDP-
glukuronska kiselina. Ova aktivna jedinjenja su neophodna za sintezu slozenih ugljenih hidrata i
interkonverziju monosaharida (glukoze i galaktoze), dok je UDP-glukuronska kiselina vazna za
procese detoksikacije (glukuronkonjugacije).
Citidin-difosfat (CDP) nastaje pri razgradnji citidin trifosfata, kada se odvaja fosforna kiselina, a
umesto nje se za CDP vezuje holin ili fosfatidna kiselina.
S-adenozil-metionin je poznat pod nazivom aktivni metionin. To jedinjenje je najvazniji izvor
metil grupa za procese metilovanja, pa je vrlo znacajno za sintezu adrenalina, holina, kreatina i
raznovrsne reakcije metilovanja u kojima ucestvuju enzimi transmetilaze (metil transferaze).
Fosfo-adenozil-fosfo-sulfat (FAFS) je poznat kao aktivni sulfat koji je neophodan za reakcije
sulfatisanja pod uticajem enzima sulfotransferaza.
11. Vitamin B1 (tiamin).

Hidrosolubilni vitamini su vitamini B kompleksa: vitamin B1 (tamin), vitamin B2 (riboflavin), PP

faktor (niacin), pantotenska kiselina, vitamin B6 (piridoksin), vitamin H (biotin), folna kiselina,
vitamin B12 (kobalamin), holin, liponska kiselina i karnitin. I takodje vitamin C (askorbinska
kiselina) spada u hidrosolubilne vitamine.
Tiamin je kondenzacioni proizvod pirimidinskog i tiazolovog prstena koji su medjusobno
povezani metilenskim mostom. Najvecim delom vitamin B1 unosi se namirnicama biljnog
porekla pri cemu je najzastupljeniji u opnama zitarica (pirinac, psenica, raz) zatim ga ima u
grasku, pivskom kvascu i iznutricama (jetra, mozak). Kvasac je prirodni koncentrat tiamina i
drugih vitamina B kompleksa.
Tiamin putem hrane se unosi kao slobodan ili u vidu razlicitih fosforilisanih oblika. Ovi razliciti
oblici tiamina u digestivnom traktu podlezu hidrolizi pri cemu se oslobadja slobodan tiamin koji
se apsorbuje u tankom crevu. Apsorpcija se vrsi Na-zavisnim aktivnim transportom, dok je pri
visokim koncentracijama moguca i pasivna difuzija. Apsorpcija je obicno dnevno limitirana na
8-15 mg. Deo tiamina u intestinalnom traktu se razlaze dejstvom bakterijske tiaminaze. Putem
krvi vena porte tiamin se doprema do jetre. U cirkulaciji se nalazi slobodan tiamin. U tkivima
(intestinalnoj mukozi, jetri, misicima, mozgu) dominiraju fosforilisani derivati tiamina. Oni
nastaju iz tiamina i ATP pod dejstvom tiamin fosfokinaze pri cemu se sintetise tiamin
monofosfat (TMP), tiamin difosfat koji se oznacava kao i tiamin pirofosfat (TDP ili TPP) i
tiamin trifosfat (TTP).
Svoju ulogu u metabolickim reakcijama tiamin ostvaruje kao koenzim u vidu tiamin pirofosfata
u enzmskim reakcijama koje katalizuju:
- oksidativnu dekarboksilaciju α-keto kiselina, kao sto su pirogrozdjana i α-ketoglutarna kiselina
i kao α-keto kiselina razgranatih aminokiselina i
- koriscenje pentoza u heksozo-monofosfatnom santu
Tu svoju ulogu TPP ostvaruje u okviru sledecih enzima:
1. Piruvat dehidrogenaznog kompleksa, pri cemu ucestvuje u oksidativnoj dekarboksilaciji
pirogrozdjane kiseline u acetil-CoA
2. α-ketoglutarat dehidrogenaznog kompleksa, pri cemu vrsi oksidativnu dekarboksilaciju α-
ketoglutarne kiseline u sukcinil-CoA
3. U kompleksu dehidrogenaza α-keto kiselina sa racvastim nizom pri cemu se iz njih dobijaju
odgovarajuci acil-CoA tioestri
U okviru dehidrogenaznih kompleksa tiamin ima znacaj u oksidativnim procesima u celijama jer
omogucava pravilnu razgradnju secera i mnogih aminokiselina i ukljucivanje njihovih produkata
u limunski ciklus, kao i pravilno odvijanje limunskog ciklusa.
U hekosozo-monofosfatnom putu (pentoznom putu) vitamin B1 u vidu TPP-a ucestvuje kao
koenzim transketolaze. U okviru tog enzima tiamin pirofosfat ostvaruje prenos dikarbonskog
ostatka sa ksilulozo-5-fosfata na ribozo-5-fosfat ili sa ksilulozo-5-fosfata na eritrozo-4-fosfat. Na
taj nacin on omogucava pravilno koriscenje pentoza za dobijanje NADPH koji se koristi za
sintezu masnih kiselina i steroida, za detoksikaciju lekova i toksina, a nastali ribozo-5-fosfat za
sintezu nukleotida, nukleinskih kiselina i nukleotid koenzima.
Dnevne potrebe tiamina iznose 1.2 – 1.5 mg za muskarce i 1.0 – 1.1 mg za zene. Potrebe se
uvecavaju u trudnoci i laktaciji kao i kod povecanog unosa ugljenih hidrata.
Deficit tiamina – do deficita dolazi zbog:
- neadekvatne ishrane (poliran pirinac i preradjene zitarice)
- unosa sveze ribe koja sadrzi tiaminazu
- kod veceg unosenja alkohola, kafe, caja
- eksperimentalni deficit se izaziva primenom antivitamina (piritiamina i oksitiamina)
Inicijalni simptomi deficita su muka, povracenje, umor, glavobolja, iritabilnost, vrtoglavica,
gubitak sna. Pri jacem deficitu dolazi do stanja koje se oznacava kao beriberi koje se
karakterise:
- poremecajima metabolizma
- i ostecenom funkcijom digestivnog, kardiovaskularnog i nervnog sistema.
Prakticna primena tiamina vrsi se u profilaksi i tretmanu deficita tiamina, kod polineuropatije,
kardiovaskularnih poremecaja, secerne bolesti, poremecaja funkcije nervnog sistema (ukljucujuci
i alkoholizam).

12. Vitamin B2 (riboflavin).

To je jedinjenje sa heterociklicnom strukturom. Derivat je izoaloksazina koji se sastoji od

benzena, pirazina i pirimidina. Metilovanjem izoalksazina nastaje flavin, dok se riboflavin dobija
vezivanjem ribitola za flavin.
U najvecoj meri unosi se namirnicama zivotinjskog porekla (sir, mleko, jetra, jaja), namirnicama
biljnog porekla (zitarice, pasulj, povrce), a ima ga u kvascu i pivu. Pronadjeno je u mleku odakle
mu potice naziv laktoflavin.
Riboflavin koji se unosi hranom moze da se nadje u nekoliko oblika: kao slobodan riboflavin i u
vidu proteinskih vezanih flavin mononukleotida i flavin adenin dinukleotida. Dejstvom
digestivnih enzima oslobadja se slobodan riboflavin koji se u tankom crevu resorbuje.
Apsorpcija ukljucuje specificni transportni mehanizam kroz fosforilaciju vitamina u flavin
mononukleotid (FMN). U intestinalnoj mukozi i drugim tkivima riboflavin se pretvara u FMN uz
dejstvo flavokinaze i uz ucesce ATP. FMN moze da se posluzi za sintezu flavin adenin
dinukleotida (FAD), sto se ostvaruje uz ucesce ATP i FAD-sintetaze tako da FAD u strukturi ima
dva nukleotida koji su vezani preko fosfornih kiselina. Hormoni stitne zlezde stimulisu sintezu
koenzima riboflavina. Razgradnjom flavoproteina oslobadja se slobodan riboflavin koji se
izlucuje urinom, a delom se izlucuju i njegovi kataboliti (7-hidroksimetil-riboflavin, 8-α-sulfinil-
riboflavin).
Biohemijski znacaj riboflavina se ogleda kroz ucesce njegovih koenzima (FMN i FAD). U
reakcijama nastaju redukovani koenzimi FMN H2 i FAD H2 zbog vezivanja vodonika za azote u
polozaju 1 i 5 izoaloksazina.
Na taj nacin riboflavin ucestvuje u oksidaciji piruvata, α-keto-glutarata, sukcinata, masnih
kiselina, biogenih amina, aminokiselina. FMN kao koenzim nalazi se u okviru oksidaza L-
aminokiselina, a pored toga ulazi u sastav citohrom c-reduktaze. FAD je koenzim oksidaza D-
aminokiselina sukcinat dehidrogenaze i ksantin oksidaze. U procesu prenosa elektrona na
kiseonik ucestvuje veliki broj flavoproteina uglavnom u vidu enzima.
Dnevne potrebe riboflavina iznose 1.4 – 1.7 mg za muskarce i 1.2 – 1.3 mg za zene.
Deficit riboflavina – do deficita riboflavina dolazi usled razlicitih uzroka:
- nedovoljnog unosenja vitamina
- kod primene nekih psihogenih lekova (hloropromazin)
- kod alkoholizma jer alkohol smanjuje apsorpciju i iskoriscavanje riboflavina iz hrane
- kod fototerapije novorodjencadi u lecenju i hiperbilirubinemije jer je riboflavin fotosenzitivan
Deficit se manifestuje crvenilom i otokom faringealne i oralne sluzokoze, dermatitom u predelu
nosa, lica, skrotuma i vulve. Javljaju se promene na ocima, konjuktiva je suva i inflamirana,
kornea je vaskularizovana i javlja se fotofobija. Deficit riboflavina oznacava se kao
ariboflavinoza.
Kod sumnje na deficit riboflavina meri se sadrzaj riboflavina u serumu i njegova urinarna
ekskrecija.
Prakticna primena riboflavina je u:
- tretmanu hipovitaminoze riboflavina
- lecenju koznih i ocnih bolesti (konjuktivi, dermatiti)
- trovanju CO, i kod ostecenja jetre

13. Vitamin B6 (piridoksin).

- cine ga 3 oblika substituisanog piridina:

- pirodoksin (piridoksol) – poseduje alkoholnu grupu (CH2OH)
- piridoksal – poseduje aldehidnu grupu (CHO)
- piriproksamin – poseduje amino grupu (CH2NH2)
Izvori – meso, riba, mleko, zitarice, kvasci, grasak.
Metabolizam – slobodni oblici vitamina B6 se lako resorbuju u tankom crevu prostom
difuzijom, fosforilisani oblici se prvo defosforilisu dejstvom intestinalnih enzima, do slobodnih
vitamina. U celijama intestinalne mukoze, jetre i drugih organa, vrsi se ATP zavisna fosforilacija
sva tri oblika ovih vitamina pod dejstvom odgovarajucih kinaza, tako da nastaju piridoksin-
fosfat, piridoksal-fosfat i piridoksamin-fosfat. U celije ulazi samo slobodan vitamin. Urinom
se vitamin B6 izlucuje najvecim delom u vidu 4-piridoksicne kiseline koja nastaje dejstvom
aldehid oksidaze najvecim delom u jetri.
Biohemijski znacaj – svoje uloge ovaj vitamin ostvaruje u celijama u obliku koenzima
piridoksal-fosfata (PLP) koji se sintetise iz piridoksala i ATP dejstvom piridoksal kinaze.
Nastaju fosforilisani oblici vitamina B6 piridoksin-fosfat, piridoksal-fosfat i piridoksamin-fosfat
se prevode u piridoksal-fosfat. U toj konverziji u PLP vaznu ulogu imaju FMN zavisne oksidaze
i molekularni kiseonik. PLP ucestvuje u velikom broju enzimskih reakcija koje su vazne u
prometu aminokiselina, lipida i ugljenih hidrata, neophodan je za aktivnost brojnih transaminaza.
Vazan je za sintezu biogenih amina (serotonin, histamin, γ-aminobuterne kiseline,
kateholamina…). Ucestvuje u biosintezi hema kao koenzim aminolevulinat sintetaze.
U metabolizmu ugljenih hidrata PLP deluje kao koenzim fosforilaze za razgradnju glikogena.
U metabolizmu masti PLP omogucava sintezu prekursora sfingomijelina, dihidrosfingozina.
Dnevne potrebe – muskarci 2 mg, a zene 1.5 mg.
Deficit – do deficita dolazi zbog: nedovoljno unosenje, losa apsorpcija, interakcije sa nekim
lekovima. Deficit se ispoljava promenama na kozi, nervnog tkivu i hematopoezi.

14. Pantotenska kiselina.

To je proizvod β-alanina i pantoinske kiseline. Sa cisteaminom stvara pantetein koji je deo

koenzima A i vazan je za sintezu masnih kiselina.
Izvori – siroko je rasprostranjen u prirodi. Najvise ga ima u jetri, kvascu, mleku i jajima.
Metabolizam – dejstvom intestinalnih enzima (pirofosfatoza i fosfatoza) dolai do oslobadjanja
pantotenske kiseline iz koenzima A. U tankom crevu apsorbuje je prostom difuzijom i
cirkulacijom doprema do tkiva. Sinteza koenzima se desava najvecim delom u jetri:
- pantotenat-4-fosfopanteteina
- defosfokoenzima A i
- koenzima A
Biohemijski znacaj – u vidu koenzima ucestvuje u metabolicke procese kao sto su metabolizam
ugljenih hidrata i aminokiselina.
4-fosfopantetein je koenzim acil-transportnih proteina (ACP) u sintezi masnih kiselina.
Defosfokoenzim A je koenzim citrat liaze u mnogim reakcijama konverzija acila. Koenzim A je
glavni koenzim u celijama. Njegova sinteza iz pantotenske kiseline se vrsi kroz nekoliko
povezanih reakcija. Prvo dolazi do fosforilizacije pantotenske kiseline uz ucesce ATP i uz
kataliticko dejstvo pantotenat kinaze pri cemu se sintetise 4-fosfopantotenska kiselina. Ona
reaguje sa cisteinom uz ucesce ATP i daje 4-fosfopantotenil-cistein. Gubitkom karboksilne grupe
iz cisteina formira se 4-fosfopantetein. 4-fosfopantetein u reakciji sa ATP-om daje
defosfokoenzim A uz ucesce defosfokoenzim A pirofosforilaze. Defosfokoenzim A pod
dejstvom defosfokoenzim A kinaze i ucesca ATP daje koenzim A.
CoA ucestvuje u:
1) aktivaciji i oksidaciji masnih kiselina
2) aktivaciji sircetne kiseline – sukcinil CoA
3) sintezi holesterola i steroida
4) sintezi ketonskih tela
5) produkciji citrata u limunskom ciklusu
6) sintezi acetilholina
Deficit – zbog siroke rasprostranjenosti ovog vitamina deficit kod ljudi nije zabelezen, ali moze
doci do ostecenja koze, nervnog sistema, gastrointestinalnog trakta, ostecenje vida...

15. Vitamin H (biotin).

Biotin je derivat imidazola sa bocnim lancem koga cini valerijanska kiselina.
Izvori – namirnice zivotinjskog porekla (jetra, bubreg, mleko, jaje) i namirnice biljnog porekla
(psenica, krompir, grasak). Sintetise se i u intestinumu od strane crevnih bakterija.
Metabolizam – slobodan biotin se brzo resorbuje. Vezan za proteine biotin hidrolizuje do
slobodnog pod dejstvom biocitinaze. Biotin se preuzima od strane razlicitih tkiva gde se koristi
za izgradnju takozvanih biotin enzima. Putem urina sekretuje se slobodan biotin ili njegovi
metaboliti (biotinsulfoksid, tetranorbiotin).
Biohemijski znacaj – biotina je u metabolizmu masti, belancevina i ugljenih hidrata i to
ostvaruje preko koenzima biotina karboksibiotina.
Najvazniji biotin zavisni enzimi su:
1) piruvat karboksilaza – vrsi karboksilaciju pirogrozdjane kiseline u oksalsircetnu kiselinu, koja
moze da posluzi za glikoneogenezu ili za sintezu limunske kiseline.
2) acetil-CoA karboksilaza – ucestvuje u karboksilaciji acetil-CoA u malonil-CoA koji sluzi za
sintezu masnih kiselina.
3) propionil-CoA karboksilaza – vrsi karboksilaciju propionil-CoA u metilmalonil-CoA iz koga
nastaje sukcinil-CoA koji zatim ulazi u limunski ciklus.
4) β-metil-krotonil-CoA karboksilaza – koja ucestvuje u katabolizmu leucina.
Dnevne potrebe – 30 – 100 mg
Deficit – retko se javlja. Nastaje kod duze upotrebe antibiotika zbog sterilizacije intestinuma.
Simptomi su u vidu muke, povracanja, opadanja kose, nervni poremecaji, anemija i masna
degeneracija jetre.

16. Vitamin C.

Vitamin C ili askorbinska kiselina je ketolakton, strukture slicne glukozi i drugim heksozama.
Izvori – sveze voce i povrce (kupus, limun, narandza…). Covek, majmun i zamorci ne mogu da
nemaju sposobnost sinteze vitamina C. Sinteza se vrsi iz glukoze kroz formiranje intermedijernih
jedinjenja, D-glukuronske kiseline, L-gulonske kiseline i L-gulunolaktona. Pod dejstvom
gulunolakto oksidaze i molekularnog kiseonika iz gulunolaktona nastaje askorbinska kiselina, a
kod coveka, primata i zamoraca postoji genetski nedostatak gulunolakton oksidaze zbog cega se
vitamin C ne moze sintetisati.
Metabolizam – apsorpcija u tankom crevu procesom proste difuzije. U cirkulaciji se nalazi i u
slobodnom obliku i vezan za proteine plazme. Najveci deo se koncentrise u nadbubregu, plucima
i jetri. U celijama se dehidroaskorbinska kiselina redukuje u askorbinsku kiselinu koja je manje
difuzibilna, sto objasnjava mnogo vecu koncentraciju u tkivima u odnosnu na plazmu. Produkti
oksidativne razgradnje askorbinske kiseline su: dehidroaskorbinska kiselina, diketogulonska
kiselina i oksalna kiselina.
Biohemijski znacaj – ucestvuje u velikom broju biohemijskih reakcija. Sluzi kao davalac atoma
vodonika za mnoge redoks reakcije i pri tom prelazi u dehidroaskorbinsku kiselinu. Redukcija
dehidroaskorbinske kiselin u askorbinsku kiselinu se vrsi dejstvom askorbat reduktaze. Na
osnovu toga dehidroaskorbinska kiselina i askorbinska kiselina cine jedan vazan redoks sistem
koji sluzi kao prenosni sistem vodonika i elektrona u oksidoredukcionim procesima. Svoju ulogu
ostvaruje u sledecim procesima:
1) omogucava sintezu kolagena u mnogim tkivima (duz endotela kapilara, kostima, hrskavici…)
2) omogucava hidroksilaciju triptofana u 5-hidroksitriptofan sto je vazno za sintezu serotonina
3) omogucava hidroksilaciju hidroksifenilpirogrozdjane kiseline u homogentizinsku kiselinu pri
katabolizmu tirozina
4) ucestvuje u hidroksilaciji dopamina i noradrenalina
5) u hidroksilaciji γ-butirobetaina pri sintezi karnitina iz lizina
6) omogucava redukciju gvozdja iz Fe3+ u Fe2+ oblik cime pospesuje apsorpciju gvozdja
7) u kori nadbubrega ucestvuje u sintezi glikokortikoida
8) deluje antioksidativno cime vrsi inaktivaciju mnogih kancerogena
9) poboljsava imunoloski status organizma i tako stiti od infekcija
Dnevne potrebe – oko 60 mg dnevno.
Deficit – dovodi do pojave skorbuta, usled nedovoljnog unosenja ovog vitamina putem hrane,
ali tek nakon iscrpljivanja rezervi (3-4 meseci). U pocetku se javlja opsta slabost, dolazi do
tackastih krvarenja u kozi, krvarenja iz desni i povecava se sklonost ka infekcijama. Kasnije
dolazi do pojave hemoragije, razvoja anemije i osteoporoze, a dolazi i do ispadanja zuba.

17. Vitamin A.

Vitamin A je derivat izoprena koji se sastoji iz β-jononovogprstena i lanca od 9C atoma. Vitamin

A1, retinol, ima dvostruku vezu izmedju 5. i 6. C atoma i alkoholnu funkciju. Vitamin A2,
3-dehidroretinol ima dodatnu dvostuku vezu izmedju 3. i 4. C atoma, i od manjeg je znacaja. U
organizmu alkoholna grupa retinola moze biti oksidisana u aldehidnu pri cemu nastaje retinal ili
u karboksilnu grupu pri cemu nastaje retinoicna kiselina. Derivati vitamina A i njegovni
prirodni i sintetisani izomeri oznacavaju se kao retinoidi. U organizmu vitamin A i njegovi
derivati postoje u all-trans konfiguraciji izuzev retine gde se nalazi 11-cis retinol i 11-cis retinal.
Vitamin A se sintetise iz provitamina karotina. Postoje α, β i γ karotin. Od β karotina nastaju
dva molekula vitamina A, dok od α i γ karotina samo jedan molekul vitamina A, jer poseduju
samo po jedan β-jononov prsten.
Izvori – riblja ulja, jetra, masti polarnog medveda, zumance, mleko i mlecni proizvodi.
Provitamin A se nalazi u narandzastom vocu i povrcu, sargarepi, paradajzu, kajsiji…
Metabolizam – retinol se u organizmu unosi u putem hrane u vidu retinil-estara, koji podlezu
dejstvu pankreasnih enzima, retinil-estar hidroliza koje ga oslobadjaju iz estara. Apsorpcija se
odvija uz prisustvo zucnih kiselina (posto su liposolubilni). U intestinalnoj mukozi vrsi se
reesterifikacija retinola sa masnim kiselinama, uglavnom palmitinskom kiselinom, a zatim
formirani retinil-estri u sklopu hilomikrona transportuju se do jetre. Iz unetih provitamina,
karotina, vitamin A nastaje u najvecoj meri u intestinalnoj mukozi i jetri pod dejstvom enzima
karotinaze i prisustva molekularnog kiseonika. Retinal nastao iz provitamina dejstvom retinal
reduktaze se pretvara u retinol. Jedan deo retinala dejstvom retinal dehidrogenaze se oksidise u
retinoicnu kiselinu koja se preko portnog sistema doprema do jetre.
U jetri se oslobadja retinol odakle se mobilise u krv vezujuci se za specificni retinol vezujuci
protein, RBP. U ciljne celije retinol ulazi oslobodjen iz RBP vezujuci se za specificne vezujuce
proteine na povrsini celija. Deo retinola u jetri se ponovo esterifikuje i u vidu retinil-estara se
deponuje, a deo oksidise u retinoicnu kiselinu koja se moze ekskretovati putem zuci u vidu
glukuronida.
Biohemijski znacaj – svi oblici vitamina A (retinol, retinal, retinoicna kiselina i njihovi
esterifikovani derivati) pokazuju biolosku ulogu u:
1) funkcionisanju retine
2) rastu i diferencijaciji kostanog tkiva, zuba, hrskavice, epitela koze i sluzokoze, germinativnog
epitela...
3) imunoloskoj zastiti, cime povecavaju otpornost od infekcija i
4) vitamin A ima i antikancerska svojstva.
Retinol ucestvuje u fotohemiji vida, preko vidnog pigmenta rodopsina. Retinoicna kiselina utice
na rast i diferencijaciju.
Deficit – do deficita dolazi zbog neadekvatne ishrane, lose apsorpcije zbog poremecaja u
hepatobilijarnog sitemu i funkcije pankreasa i creva, ostecene funkcije jetre, kada je smanjena
mogucnost pretvaranja provitamina A u vitamin A, a smanjuje se i mobilizacija vitamina A iz
jetre.
Simptomi su:
- na kozi, u vidu keratinizacije
- na ocima se promene najpre manifestuju u vidu loseg vida u sumraku (kokosije slepilo), a zatim
dolazi do promena na konjuktivama i kornei.
- deficit vitamina A je potencijalni uzrocnik steriliteta i pojave kancera
- kod dece se javljaju poremecaju u rastu kostanog sistema i zuba
Hipervitaminoza – unos vitamina A u visku moze dovesti do toksicnih simptoma. Simptomi su:
umor, vrtoglavica, jaka glavobolja kao posledica povecanog intrakranijalnog pritiska, edem
papile, hepatomegalija, povracanje…
Dnevne potrebe: za orasle muskarce 1000 μg, a za zene 800 μg.

18. Vitamini grupe D.

Po hemijskoj strukturi vitamini grupe D su sterolskog tipa koja se karakterisu otvorenim

prstenom B. Najvazniji su vitamin D2 ili ergokalciferol i vitamin D3 ili holekalciferol. Razlike je
u tome sto se u ergokalciferolu nalazi jedna vise metil grupa i jedna vise dvostruka veza.
Izvori – riblje ulje, zumance, mleko, buter i jetra. Moze nastati iz provitamina dejstvom UV
zraka. Ergokalciferol se unosi hranom,a holekaciferol nastaje iz provitamina 7-
dehidroholesterola koji se nalazi u kozi, a sintetise se iz holesterola.
Metabolizam – apsorbuje se u tankom crevu uz ucesce zucnih kiselina. Vitamin D3 se apsorbuje
brze i kompletnije. Preko limfe u sklopu hilomikrona odlazi u sistemsku cirkulaciju, a zatim do
jetre. Vitamin D sintetisan u kozi preko krvi se takodje doprema do jetre. U jetri se vrsi
hidroksilacija vitamina D u polozaju 25 pri cemu se dobija 25-hidroksikalciferol (kalcidiol) pod
uticajem enzima 25 hidroksilaze. To je glavni oblik deponovanja vitamina D u jetri, misicima,
masnom tkivu. Putem krvi 25-hidroksikalciferol dolazi do bubrega gde se vrsi hidroksilacija u
polozaju 1 i nastaje 1,25-dihidroksikalciferol (kalcitriol), to se desava pod uticajem enzima
1α-hidroksilaze (koji je nastao posredstvom PTH) .
Biohemijski znacaj – osnovni znacaj vitamina D je odrzavanje homeostaze kalcijuma i fosfata.
Omogucava apsorpciju Ca i P u intestinumu i u tubulima bubrega, pored toga deluje i na celijsku
diferencijaciju, spermatogenezu, ovulaciju, laktaciju…
Sve ove efekte ispoljava u obliku 1,25-dihidroksikalciferol. Povecanjem kalcemije stimulise se
lucenje kalcitonina i stvaranje neaktivne forme vitamina D, jer se hidroksilacija vrsi u polozaju
24, pa se dobija 24,25-dihidroksikalciferol. U slucaju nedovoljnog unosenja kalcijuma putem
hrane vitamin D dovodi do demineralizacije kostanog tkiva tako da na taj nacin regulise nivo
kalcijuma u krvi.
Deficit – nastaje zbog neadekvatne ishrane i nedovoljnog izlaganja suncevnog svetlosti, lose
apsorpcije, zbog ostecenja hiperbilijarnog sistema, kod oboljenja jetre i bubrega i kod primene
antikonvulziva (fenobarbiton) koji povecavaju razgradnju vitamina D zbog aktivacije
mikrozomalnih enzima. Ovaj deficit dovodi do smanjenja nivoa kalcijuma i to povecava
nervno-misicnu razdrazljivost i stimulise sekreciju PTH koji deluje u pravcu povecavanja nivo
kalcemije. Nedostatak vitamina D moze dovesti do osteoporoze kod odraslih, a kod dece do
rahitisa.
Hipervitaminoza – dolazi do hiperkalcemije, i javljaju se sledeci simptomi: pojava slabosti,
muka, gadjenje, povracanje, proliv i glavobolja. Poremecaj renalne funkcije.
Dnevne potrebe - 10μg.

19. Vitamin E.

Vitamin E cini grupa jedinjenja koja po hemijskoj gradji predstavljaju metilisane derivate tokola
i tokotrienola. Njihov molekul sadrzi aromaticni alkohol tokoferol i izoprenov bocni lanac, koji
je zasicenog karaktera u tokoferolima dok je nezasicenog u tokotrienolima. Vitamini iz ove
grupe oznacavaju se kao α, β, γ i δ-tokoferoli i α, β, γ i δ-tokotrienoli. Bioloski najvazniji je α-
tokoferol.
Izvori – vitamin E sintetisu jedino zelene biljke. Najvise ga ima u biljnim uljima – sojino,
suncokretovo ulje i ulje kikirikija.
Metabolizam – kao i svi ostali liposolubilni vitamini i za apsorpciju tokoferola je neophodno
prisustvo zuci. Nakon resorpcije do jetre dospeva u sklopu hilomikrona. Putem krvi transportuje
se u sastavu β-lipoproteina. U organizmu se tokoferol deponuje u adipoznom tkivu, jetri i
misicima.
Biohemijski znacaj – deluje kao antioksidans. Njegovi efekti su:
1) odrzava stabilnost celijskih membrana, tako sto inhibise sponatni lanac peroksidacije
nezasicenih masnih kiselina u sklopu lipida na biomembranama
2) povecava biolosku aktivnost vitamina A i karotina stiteci nezasiceni bocni lanac od
peroksidacije
3) pozitivno deluje na imuni sistem (uvecava sadrzaj T-limfocita u perifernoj krvi)
4) utice na aktivnost simpatikusa (stiti kateholamine od oksidacije)
5) smanjuje agregaciju trombocita
6) stiti celije od dejstva radijacije, razlicitih toksicnih materija, lekova i metala
7) utice na fertilitet i ocuvanje seksualnih funkcija.
Svoje uloge u ovim procesima ostvaruje u sadejstvu sa vitaminom A, β-karotinom, vitaminom C
i selenom.
Dnevne potrebe – za tokoferolom su 10 mg za muskrace i 8 mg za zene.
Deficit – klasicni simptomi se javljaju samo kod eksperimentalnih zivotinja, dok kod ljudi ne.
Hipervitaminoza - Samo prevelike doze vitamina E mogu izazvati toksicne simptome kao sto su
muka i proliv. Visoke doze vitamina E smanjuju resorpciju vitamina A i K tako da onda deluje
kao antikoagulans sto ima primenu kod infarkta miokarda.

UGLJENI HIDRATI –
Monosaharidi su najprostiji ugljeni hidrati, dele se na trioze (3C atoma), tetroze (4C atoma),
pentoze (5), heksoze (6), heptuloze (7), oktuloze (8) i nanoze (9). Pentoze su riboza,
dezoksiriboza, arabinoza, ksiloza i liksoza. Heksoze su glukoza, manoza, galaktoza, fruktoza.
Oligosaharidi nastaju spajanjem dva do sest, ili vise, najvise do deset monosaharida, uz izlazak
odgovarajuceg broja molekula vode. Dele se na disaharide, trisaharide, tetrasaharide…
Najvazniji su disaharidi. Najpoznatiji disaharidi su saharoza, maltoza, laktoza, izomaltoza i
celobioza. Saharoza se sastoji iz jednog molekula glukoze i jednog molekula fruktoze. Laktozu
grade jedan molekul glukoze i jedan molekul galaktoze. Maltoza nastaje u crevima prilikom
razgradnje skroba (polisaharida). Sastoji se od 2 molekula glukoze vezanih po tipu 1-4.
Izomaltaza se sastoji iz dva molekula glukoze vezanih 1-6 glikozidnom vezom.
Polisaharidi se sastoje od monosaharida povezanih medjusobno glikozidnim vezama. Klasifikuju
se kao homopolisaharidi i heteropolisaharidi, zavisno od toga da li se sastoje od jednog tipa ili
vise tipova monosaharida. Najpoznatiji homopolisaharidi su skrob, glikogen, celuloza, inulin,
dekstrini i hitin. U heteropolisaharide spadaju mukopolisaharidi, secerna komponentna
proteoglikana.
Skrob je polisaharid biljnog porekla i sastoji iz dva polisaharida amiloze i amilopektina.
Glikogen je rezervni polisaharid zivotinjskog porekla, pa se naziva i zivotinjski skrob. Prisutan
je u svim celijama, ali prvenstveno u misicima i u jetri. U lancima glikogena molekuli su vezani
1-4-glikozidnim vezama, dok se na mestima grananja javljaju 1-6-glikozidne veze.
Celuloza je biljni polisaharid, sastoji se od oko 15 000 molekula glukoze povezanih 1-4
glikozidnim vezama.
Inulin se sastoji iz molekula fruktoze medjusobno vezanih 2-1 glikozidnim vezama koje se ne
razlazu pod dejstvom enzima sisara, usled cega inulin prolazi kroz organizam nerazgradjen i
izlucuje se u mokraci nepromenjen.
Mukopolisaharidi predstavljaju secernu komponentu proteoglikana koji u svom molekulu sadrze
1-4% proteina, 96-99% ugljenih hidrata, ovde spadaju hijaluronska kiselina, hondroitin sulfati,
keratosulfati i heparin. Hijaluronska kiselina se nalazi u sinovijalnoj tecnosti kao i u ocnoj
vodici, u kapsuli nekih bakterija. U jednom molekulu hijaluronske kiseline obicno se nalazi 250
do 25 000 disaharidnih jedinica. Hijaluronska kiselina veoma cvrsto veze katjone (kalijum,
natrijum, kalcijum). Hondroitin sulfati ulaze u sastav proteoglikana kostiju, hrskavice… Sastoje
se od 50 do 1000 sulfatisanih disaharidnih jedinica. Postoje tri vrste hondroitin sulfata:
hodroitin A-sulfat, hondroitin C-sulfat i hondroitin B-sulfat. A i C sadrze glukoronsku kiselinu, a
B sadrzi iduronsku kiselinu. Kerato sulfati su lancasti polisaharidi izolovani najpre iz roznjace
oka, a zatim iz zida aorte, hrskavice… Obicno se nalaze zajedno sa hondroitin sulfatima.
Heparin je sulfatisani mukopolisaharid. Nalazi se u vezivnim tkivima. Osnovna disaharidna
jedinica heparina sastavljena je iz glukuronske kiseline sulfatisane u polozaju 2. Snazan je
antikoagulans jer sprecava proces koagulacije krvi i njegovo oslobadjanje.

20. Varenje i resorpcija šećera.

Najvazniji izvor ugljenih hidrata jeste skrob. To je polisaharid biljnog porekla, nalazi se u krtoli
krompira. Skrob (amilum) se sastoji iz dva polisaharida amiloze i amilopektina. Varenje
zapocinje jos u usnoj duplji pod dejstvom pljuvacke α-amilaze (ptijalin), koja nasumice, bez
odredjenog reda, hidrolizuje α-1,4-glikozidne veze. Razlaze skrob preko niza medjuprodukta
zvanim dekstrini, a krajniji proizvod je maltoza (disaharid). Ptijalin je veoma aktivan enzim,
optimalan pH mu je 6.8, a aktivira se jonima Cl-. Posto se hrana u ustima kratko zadrzava, uspe
da svari samo 3-5% skroba. Ptijalin se inaktivira pri pH=4.0 te u zelucu, ubrzo posle dospevanja
hrane, prestaje njegovo delovanje. U zelucu se delom odigrava i kisela hidroliza skroba, kao i
unetih disaharida, pod dejstvom HCl zeludacnog soka. U zelucu se svari svega 30-40% skroba.
Pored ptijalina u usnoj duplji se nalazi i enzim maltaza α-glukozidaza koja deluje na prisutnu
maltozu i razlaze je do glukoze.
Varenje skroba se nastavlja u tankom crevu pod dejstvom pankreasne i crevne amilaze. Takodje
razlaze skrob do dekstrina i disaharida maltoze. Pri razgradnji skroba prvo nastaju
amilodekstrini, koji se mogu dokazati pomocu Lugolovog rastvora sa kojim se boje ljubicasto,
daljom razgradnjom skroba nastaju eritrodekstrini koji se boje crveno Lugolovim rastvorom,
anhroodekstrini imaju najmanju molekulsku masu i oni su bezbojni, ali sa Lugolom pokazuju
zuckastu boju zbog obojenosti samog rastvora (rastvora joda u kalijum jodidu). Od ugljenih
hidrata koji se unose hranom 2/3 cine skrob i drugi polisaharidi, a 1/3 je zastupljena u vidu
disaharida. Monosaharida ima veoma malo u ishrani coveka.
Od disaharida koji se unose hranom najvise ima saharoze i laktoze kod dece. Hidroliza
oligosaharida nastalih iz skroba, kao i unetih disaharida, do njihovih monosaharidnih jedininica
se vrsi pod dejstvom specificnih enzima koji se nalazi u membrani epitelijalnih celija intestinalne
mukoze: α-dekstrinaze, maltaze, saharaze i laktaze. Oslobodjeni monosaharidi se zatim
apsorbuju i transportuju putem krvi do jetre.
Postoje dva specificna mehanizma za apsorpciju monosaharida: aktivnim transportom i
olaksanom difuzijom. Glukoza i galaktoza koje su po strukturi skoro identicne, transportuju se
aktivnim transportom suprotnom njihovom koncentracionom gradijentu. Resorpcija glukoze i
galaktoze je omogucena postojanjem specificnog noseceg proteina u membrani celija intestinalne
mukoze, koji pored sposobnosti da vezuje i prenosi ove monosaharide u istom pravcu
transportuje i jone natrijuma (sekundarni aktivni transport – kotransport).
Glukoza se vise apsorbuje od galaktoze jer ima veci afinitet za ovim nosacem.
Fruktoza koja nastaje razgradnjom saharoze ili se kao takva unosi vocem, resorbuje se pasivno,
procesom olaksane difuzije, odmah pri resorbovanju 20-50% fruktoze se prevodi u glukozu, dok
se izvesna kolicina fruktoze unutar celija intestinalne sluzokoze odmah metabolise glikolizom do
pirogrozdjane kiseline ili mlecne kiseline, cime se obezbedjuje odigravanje procesa olaksane
difuzije, koja je za razliku od proste difuzije mnogo brza.
Apsorbovani monosaharidi odlazi portalnim krvotokom do jetre gde se najpre vrsi pretvaranje,
konverzija, galaktoze i fruktoze u glukozu, koja se u jetri deponuje u obliku glikogena, ukljucuje
u metabolicke puteve glukoze, a izvesna kolicina glukoze napusta jetru i odlazi u sistemsku
cirkulaciju i putem krvi se prenosi do svih tkiva i organa. U celijama glukoza se deponuje u
obliku rezervnog polisaharida glikogena. U jetri ima 2-8% glikogena, dok u misicima ima 0.5-
1% glikogena. Primarna funkcija glikogena u jetre je da odrzava koncentraciju glukoze u krvi,
dok glikogen u misica sluzi kao vazan izvor glukoze, tj. energije za kontrakciju misica u
ogranicenom vremenu.

21. Varenje i resorpcija belančevina.

Vecina proteina u organizmu se neprekidno razgradjuje i ponovo sintetise. Razgradnja proteina u

organizmu vrsi se enzimima koji se oznacavaju kao proteaze ili proteinaze. Oni razgradjuju
proteine do polipeptida i peptida koji se dejstvom peptidaza razlazu do aminokiselina. Prema
mestu delovanja u polipeptidnom nizu sve proteaze su podeljene na:
1) endopeptidaze, razlazu proteine delujuci na odredjene veze u sredini lanca i pri tome nastaju
manji proteinski fragmenti i polipetidi. Tu spadaju pepsin, tripsin, himotripsin i elastaza.
2) egzopeptidaze, svoje efekte ispoljavaju na krajevima polipetidnog niza i pri tome oslobadjaju
terminalne aminokiseline, to su karboksipeptidaze, aminopeptidaze i dipeptidaze.
Proteoliticki enzimi digestivnog trakta se sintetisu i sekretuju u lumen digestivnog trakta u vidu
neaktivnih prekrusora, proenzima ili zimogena koji obicno imaju duzi peptidni lanac od aktivnog
enzima. U lumenu creva ili zeluca se vrsi njihova aktivacija proteolitickim cepanjem na
odredjenom mestu cime se menja konformacija enzima i na taj nacin se vrsi demaskiranje
aktivnog centra cime je on osposobljen za kataliticku aktivnost. Na taj nacin organizam stiti
sekretorne celije pankreasa i zeluca od autodigestije.
Proteini se u organizam unose u vidu prostih i slozenih proteina. Prosti proteini i proteinska
komponenta slozenih proteina se postepenom razgradnjom razlazu do aminokiselina, dok se
prosteticna grupa slozenih proteina razlaze do svojih osnovih sastojaka.
Razgradnja proteina zapocinje u zelucu, gde se hrana zadrzava oko 1 – 4 sata, pod dejstvom
pepsina i renina koji svoje efekte ispoljavaju i kiseloj sredini, pa je normalna sekrecija HCL
neophodna za njihovu aktivnost.
Pepsin se stvara u glavnim celijama zeludacne sluzokoze u vidu proenzima pepsinogena.
Pepsinogen se aktivira pod dejstvom HCL zeludacnog soka. Aktivacija moze da se vrsi i
autokataliticki pod dejstvom stvorenog pepsina. U okviru peptidnog lanca pepsinogena nalazi se
pepsin, polipeptidni fragment koji deluje kao pepsin inhibitor i rezidualni polipeptid. Aktivacija
se vrsi odvajanjem 42 aminokiseline sa N-terminalnog kraja pepsinogena i to najpre se vrsi
odvajanje rezidualnog polipeptida, a zatim pepsin inhibitora. U aktivnom centru pepsina nalaze
se dva ostatka asparaginske kiseline. On deluje kao endopeptidaza na peptidne veze koje se
formiraju izmedju aromaticnih aminokiselina (fenilalanin, tirozin, triptofan) i dikarbonskih
aminokiselina pri cemu se dobija smesa polipeptida. Reakcija se ostvaruje pri optimalnom pH od
1.5 – 2.5. Svoj efekte pepsin ispoljava na nativne i denaturisane proteine, s tim sto se
denaturisani proteini lakse razgradjuju.
Himozin (labferment, renin) je proteoliticki enzim izolovan iz zeluca teladi i dece. Kod ljudi se
ovaj ferment oznacava kao gastriksin. On razlaze kazein iz mleka na parakazein i Hamarstenovu
(surutkinu) albumozu. Parakazein sa jonima kalcijuma gradi kalcijum-parakazeinat sto
omogucava duzd zadrzavanje i bolju digestiju proteina mleka. Deluje na peptidne veze izmedju
dikarbonskih aminokiselina pri optimalnom pH oko 3,5. Dejstvom pepsina i gastriksina nastaje
smesa polipeptida koja dolazi u intestinum gde se proces digestije nastavlja. Proteoliticki enzimi
pankreasa se sekretuju u lumen kao proenzimi. To su tripsinogen, himotripsinogen,
prokarboksipeptidaza A i B i proelastaza. Kljucni proces u aktivaciji ovih proenzima je aktivacija
tripsinogena u tripsin. Nastali tripsin moze autokataliticki da aktivira tripsinogen i ostale
proenzime. Aktivacija tripsinogena vrsi se dejstvo crevne enteropeptidaze (enterokinaze) koja
deluje hiljadu puta brze od autokataliticke aktivacije. Nastaje aktivisani tripsin koji deluje kao
endopeptidaza na peptidne veze koje formiraju arginin i lizin. Deluje pri optimalnom pH od 7,5 –
9,0.
Himotripsinogen se aktivira tripsinom, a deluje na peptidne veze u kojima ucestvuju aromaticne
aminokiseline pri optimalnom pH od oko 8,0.
Proelastaza se dejstvom tripsina aktivira u elastazu koja kao endopeptidaza razlaze potporne
belancevine, elastine, delujuci na peptidne veze izmedju neutralnih aminokiselina.
Karboksipeptidaza A je enzim pankreasa koji sadrzi cink. Deluje kao egzopeptidaza
oslobadjajuci aromaticne aminokiseline sa C-terminalnog kraja. Karboksipeptidaza B sa
C-terminalnog kraja otcepljuje samo lizin i arginin.
Apsorpcija aminokiselina – aminokiseline nastaju kao glavni produkti proteinske digestije u
intestinumu. One se lako apsorbuju kroz membranu enterocita. Pored slobodnih aminokiselina
moguca je i resorpcija peptida male molekulske tezine. U nekim slucajevima moguca je
resorpcija polipeptida i proteina sto dovodi do senzibilizacije organizma na takve proteine iz
hrane. Proces transporta aminokiselina se odvija aktivnim transportom kroz intestinalnu
membranu pomocu specijalnog transportnog sistema, jona Na uz ucesce ATP i aktivnost enzima
Na-K-ATPaze. U membrani enterocita postoji vise transportnih proteina za aminokiseline:
1) transportni sistem za resorpciju neutralnih alifaticnih aminokiselina
2) za ciklicne aminokiseline
3) za bazalne aminokiseline i cistin
4) za kisele aminokiseline i amide (asparagin i glutamin)
5) za iminokiseline i glicin
Pored toga, postoji i drugih mehanizam transporta aminokiselina kroz celijske membrane, to je
takozvani γ-glutamil-ciklus. γ-glutamil-ciklus za svoje odvijanje zahteva specificno akceptorsko
mesto na spoljnoj strani membrane celije za koje se vezuje aminokiselina, prisustvo glutationa i
enzima γ-glutamil transferaze koji je vazan za spoljnu stranu membrane celija.
Ciklus se odvija kroz nekoliko faza:
1) u prvoj fazi, pod dejstvom γ-glutamil transferaze, glutation daje glutamil ostatak koji se
vezuje sa aminokiselinom u vidu kompleksa, γ-glutamil-aminokiselina, a od glutationa ostaje
dipeptid, cisteinil-glicin. Nastali dipeptidi ulaze u celiju.
2) pod dejstvom enzima, γ-glutamil ciklotransferaze, γ-glutamil-aminokiselina se razlaze na
5-oksoprolin i aminokiselinu koja je na taj nacin dopremljena u citoplazmu, tj. u unutrasnjost
celije.
3) delovanjem enzima 5-oksoprolinaze i uz utrosak ATP, 5-oksoprin se razlaze i prelazi u
glutaminsku kiselinu.
4) dipeptid cistteinil-glicin, koji je nastao iz glutationa se dejstvom dipeptidaze razlaze na cistein
i glicin.
5) iz nastalih aminokiselina, glutaminske kiseline, cisteina i glicina vrsi se resinteza glutationa.
Najpre u reakciji glutaminske kiseline i cisteina uz potrosnju ATP i dejstvo enzima γ-glutamil-
cistein sintetaze nastaje γ-glutamil-cistein, koji reaguje sa glicinom uz dejstvom glutation
sintetaze i ATP pri cemu se formira glutation.
Pomocu γ-glutamil ciklusa mogu da se transportuju razlicite aminokiseline izuzev prolina.
Resorbovane aminokiseline se putem krvi vene porte dopremaju do jetre (oko 75%), a samo mali
deo (25%) odlazi u opstu cirkulaciju. U jetri se jedan deo prispelih aminokiselina koristi za
sintezu proteina jetre i drugih proteina koji odlaze u cirkulaciju, a deo se razlaze i pretvara u
druga jedinjenja. Istovremeno se razgradnjom proteina u razlicitim perifernim tkivima
oslobadjaju aminokiseline koje dospevaju u cirkulaciju. Pod metabolickim pool-om (rezervom)
aminokiselina se podrazumeva sadrzaj slobodnih aminokiselina u plazmi i drugim telesnim
tecnostima koji sluzi za podmirenje metabolickih potreba organizma. Ove aminokiseline vode
poreklo od resorbovanih aminokiselina iz proteina hrane i aminokiselina razgradjenih telesnih
proteina. Misici su glavno mesto produkcije i oslobadjanja aminokiselina tako da misici i jetra
imaju glavnu ulogu u metabolizmu aminokiselina i odredjuju njihov nivo u plazmi.

MASTI –
Zasicene masne kiseline su: Laurinska, Miristinska, Palmitinska, Stearinska, Arahinska,
Lignocerinska. Nezasicene masne kiseline su: Palmitoleinska, Oleinska, Linolna, α-Linolenska,
γ-Linolenska, Arahidonska, EPA i Nervonska. Masne kiseline sa vise od jedne nezasicne veze
(linolna, linoleinska i arahidonska) predstavljaju esencijalne masne kiseline, ciji deficit uzrokuje
vrlo brzo zaostajanje u rastu i razvoju organizma, a u teskim slucajevima nastaje i smrt.
Najveci deo masnih kiselina u ljudskom organizmu ima 16,18 ili 20 C atoma. Masne kiseline se
primarno nalaze estarski vezane za glicerol. Estri glicerola sa jednom masnom kiselinom
(monoacilglicerol) ili dve (diacilglicerol) su prisutni u realtivno malim kolicinama kao
metabolicki intermedijati u biosintezi ili razgradnji masti koje sadrze glicerol. Najveca kolicina
masnih kiselina u ljudskom organizmu nalazi se u obliku triacilglicerola kod kojih su sve tri
hidroksilne grupe glicerola esterifikovane masnim kiselinama. Triacilgliceroli se oznacavaju
kao i neutralne masti ili trigliceridi. Medjutim, kako u organizmu postoje i druge neutralne
masti, a termin trigliceridi je hemijski nekorektan, to se u savremenoj literaturi vise ne koristi.
Isto vazi i za monogliceride i digliceride.

22. Varenje i resorpcija masti.

Odrasla osoba ishranom unese 60-100g masti dnevno. Triacilgliceroli cine vise od 90%, a
ostatak fosfolipidi, estri holesterola i slobodne masne kiseline. Dodatno se iskoristi 1-2 g
holesterola i
4-5 g fosfatidilholina koji se kao sastojci zuci sekretuju u lumen tankog creva. Masti se dobro
rastvaruju u organskim rastvracima, ali se delimicno ili uopste ne rastvaraju u vodenim
rastvorima. Slaba rastvorljivost u vodi predstavlja problem za varenje posto supstrati nisu lako
dostupni digestivnim enzimima u vodenoj fazi. Ovi problemi se prevazilaze na sledeci nacin:
1) povecanjem interfazne povrsine izmedju vodene i lipidne faze i
2) solubilizacijom hidrolizovanih produkata pomocu deterdzenata
Proces varenja i resorpcije masti odvija se kroz pet faza:
1) hidroliza triacilglicerola na masne kiseline i monoacilglicerole
2) solubilizacija masnih kiselina i monoacilglicerola pomocu zucnih kiselina i transport iz
lumena creva do luminalne povrsine eneterocita
3) preuzimanje masnih kiselina i monoacilglicerola od strane enterocita i resinteza
triacilglicerola
4) ugradjivanje novosintetisanih triacilglicerola u specijalne mastima bogate globule, hilomikroni
5) egzocitoza hilomikrona iz enterocita u limfu
Varenje masti – varenje lipida zpocinje u zelucu pod dejstvom lingvinalne lipaze iz pljuvacke.
Stepen hidrolize je mali, jer su triacilgliceroli nerastvorljivi u vodi, a enzimi su hidrosolubilni.
Uneseni triacilgliceroli formiraju odvojenu lipidnu fazu, sa ogranicenom vodenom-lipidnom
interfazom. Lipaza se apsorbuje na interafazi, i hidrolizuje triacilglicerole na masne kiseline i
monoacilglicerole. Glavni enzim hidrolize triacilglicerola je pankreasna lipaza. Ovaj enzim
pokazuje specificnost prema estarskim vezama u α-polozaju glicerola i prema masnim
kiselinima sa vise od 10 ugljenikovih atoma. Hidroliza triacilglicerola pomocu pankreasne
lipaze, se vrsi na vodenoj-lipidnog interfazi emulgovanih kapljica masti. Kao produkt nastaju
slobodne masne kiseline, 1,2-diacilgliceroli i 2-monoacilgliceroli. Prisutne zucne kiseline
emulguju masti i povecavaju povrsinu za dejstvo lipaze. Medjutim, one su i jak inhibitor
preciscenog enzima. Inhibicija enzima u toku digestije masti se sprecava zahvaljujuci prisustvu
kolipaze. Kolipaza se vezuje za vodeno-lipidnu intefazu i lipazu u odnosu 1:1, i na taj nacin
pricvrscuje i aktivira enzim. Kolipazu sekretuje pankreas kao prokolipazu, a kativaciju vrsi
tripsin uklanjajuci dekapeptid sa N-terminalnog kraja molekula.
Pored lipaze, pankreasni sok sadrzi jednu manje specificnu esterazu koja razlaze estre
holesterola, monoacilglicerole i druge estre lipida kao sto su estri vitamina A sa karboksilnim
kiselinama. Za razliku od triacilglicerol lipaze, ova esteraza za maksimalnu aktivnost zahteva
prisustvo zucnih kiselina.
Zucne kiseline su bioloski deterdzenti koji se sintetisu u jetri i sekretuju sa zuci u duodenum. Pri
fizioloskim vrednostima pH nalaze se u obliku anjona koji pokazuju osobine deterdzenata.
Formiraju reverzibline agregate koji se oznacavaju kao micele. Zucne kiseline obrazuju micele
tako sto se hidrofobni delovi molekula usmeravaju jedni prema drugima obrazujuci povrsinu
sistema spojenih prstenova, dok su hidrofilne grupe, karboksilna, sulfatna i hidroksilna, okrenute
prema molekulima vode na drugoj strani sistema prstenova. Ove mesovite micele su oblika diska
pri cemu fosfolipidi i masne kiseline cine dvosloj, a zucne kiseline zauzimaju ivicne polozaje
cineci disk hidrofilnim. U ove mesovite micele moze se ugraditi i holesterol i time uciniti
rastvorljivim.
U toku varenja triacliglicerola oslobadjaju se masne kiseline i monoacilgliceroli na povrsini
emulgovanih kapljica masti. Za razliku od triacilglicerola koji su nerastvorljivi u vodi, slobodne
masne kiseline i monoacilgliceroli su donekle rastvorljivi, a molekuli na povrsini ekvilibriraju sa
onima u rastvoru. Zatim se produkti hidrolize inkorporiraju u micele. Micele procesom difuzije
prema koncentracijom gradijentu nose lipide iz lumena creva ka povrsini enterocita gde ce se
resorbovati. U odsustvu zucnih kiselina resorpcija triacilglicerola se ne zaustavlja u potpunosti,
iako je jako redukovana. Resorpcija u tom slucaju zavisi od stepena rastvorljivih slobodnih
masnih kiselina i monoacilglicerola u vodi. Neresorbovane masti se u nizim delovima creva
malim delom metabolisu pomocu bakterija, a nehidrolizovane ekskretuju sa fecesom
(steatorrhea). Micele takodje sluze za transport holesterola i liposolubilnih vitamina. Za ova
jedinjenja zucne kiseline su neophodne za proces resorpcije.
Resorpcija – resorpcija masti od strane epitelnih celija tankog creva vrsi se procesom difuzije
kroz plazmu membranu. Resorpcija je skoro kompletna za masne kiseline i monoacilglicerole
koji su rastvorljivi u vodi, ali manje efikasna za lipide nerastvorljive u vodi. Tako se na primer
holesterol hrane resorbuje samo 30-40%.
Resorpcija masnih kiselina zavisi od duzine lanca. Masne kiseline sa srednjim lancima (6-10 C
atoma) prolaze kroz celije creva u portalni krvotok bez modifikovacije. Dugolancane masne
kiseline sa vise od 12 C atoma vezuju se za specificni transportni protein (fatty-acid binding
protein) u citoplazmi i transportuju do endoplazmaticnog retikuluma gde u aktivnom obliku sluze
za resintezu triacilglicerola. Za resintezu triacilglicerola koristi se resorbovani
2-monoacilglicerol i α-glicerofosfat dobijen iz glukoze. Resintetisani triacilgliceroli formiraju
globule na cijoj se povrsini apsorbuju fosfolipidi i specijalni proteini, tkzv. apolipoproteini.
Nastale masne globule ili hilomikroni migriraju u sklopu vezikula kroz Goldzi aparat do
bazolateralne plazma membrane. Nakon fuzije vezikula sa plazma membranom dolazi do
oslobadjanja hilomikrona u intercelijski prostor, odakle limfnim sudovima odlaze u ductus
thoracicus.
Dok srednje lancane masne kiseline hrane odlaze direktno u jetru, dugolancane obilaze jetru jer
odlazi iz enterocita u limfotok, a preko ductus thoracicusa u velike vene. Venama krv najpre
odlazi u pluca, a potom u kapilare perifernih tkiva, masno i misicno, pre nego sto dodje u jetru.
Masno i misicno tkivo preuzimaju najvecu kolicinu masti hrane, koje deponuju ili metabolisu.

23. Ulazak glukoze u ćelije i glikoliza.

Glukoza se, posle resorpcije ili posle sinteze procesom glukoneogeneze, transportuje do svih
celija. Glukoza igra znacajnu ulogu kao primarno gorivo za mnoga tkiva, zbog cega je njena
kolicina u krvi stalno u granicama 3,55 – 5,55 mmol/L. Po dolasku do tkiva, glukoza ulazi u
celije posredstvom olaksane difuzije. Prva reakcija po ulasku glukoze u celiju jeste njeno
fosforilisanje, dejstvom heksokinaze (u jetri glukokinaza), utroskom jednog molekula ATP-a u
glukozo-6-fosfat. Ovo fosforilisanje ima za cilj zadrzavanje molekula glukoze unutar celije u
delu solubilnog citosola, jer fosforilisana glukoza, kao i njeni fosforilisani metaboliti, nisu u
stanju da prodju kroz celijsku membranu, da napuste celiju, a ne prolaze niti kroz membranu
celijskih organela, tj. ne ulaze u mitohondrije. Glukozo-6-fosfat se ukljucuje u vise metabolickih
puteva: razlaze se glikolizom, procesom direktne oksidacije glukoze, tj. pentoznim putem, koristi
se za sintezu glikogena, glikogenezu za sintezu glukuronske kiseline, za sintezu amino secera…
Glikoliza (Embden-Meyerhof-ov put) – je proces postepene razgradnje glukoze koji se odigrava
u aerobnim i anaerobnim uslovima u svim celijama.
U aerobnim uslovima odvijanje glikolize kao krajnji produkt razlaganje jednog molekula
glukoze nastaju dva molekula pirogrozdjane kiseline (piruvata) koja se neposredno po stvaranju
ukljucuje u Krebsov ciklus trikarbonskih kiselina, limunski ciklus, cime se pirogrozdjana
kiselina potpuno razlaze do ugljen dioksida i vode. U aerobnim uslovima razgradnje glukoze,
glikolizom i limunskim ciklusom iz jednog molekula glukoze dobija se najveca kolicina energije,
stvaraju se 38 molekula ATP.
U anaerobnim uslovima, kada u celiji nije prisutna dovoljna kolicina kiseonika, glikoliza se
odigrava takodje do pirogrozdjane kiseline (piruvata) koja ne moze da se ukljuci u tkzv. aerobni
put razgradnje glukoze – u limunski ciklus, vece se desava redukcija pirogrozdjane kiseline u
mlecnu kiselinu (laktat). Ona se nagomilava u tkivima, a zatim iz tkiva putem krvi odlazi do jetre
u kojoj se 80% laktata koristi za resintezu glukoze (glikogena) procesom glikoneogeneze.
Redosled reakcija glikolize – proces glikolize se odigrava u citosolu, gde se nalaze enzimi
ukljuceni u ovaj proces, do momenta stvaranja priuvata ili laktata. Glukoza se ukljucuje u ovaj
put dejstvom heksokinaze, enzima prisutnog u svim celijama, kao i dejstvom glukokinaze,
prisutne samo u hepatocitima.
Glukoza + ATP 🡪 (posredstvom heksokinaze) 🡪 glukozo-6-fosfat + ADP
Dejstvom fosfoheksoizomeraze glukozo-6-fosfat prelazi u fruktozo-6-fosfat, sto podrazumeva
prevodjenje aldoze u ketozu (acidozno-ketoznu reakciju).
Glukozo-6-fosfat 🡪 (posredstvom fotoheksoizomeraze) 🡪 fruktozo-6-fosfat
Fruktozo-6-fosfat dejstvom fosfofruktokinaze se jos jednom fosforilise na racun utroska jos
jednog molekula ATPa, cime nastaje difosforni estar fruktoze, fruktozo-1,6-difosfat.
Fruktozo-6-fosfat + ATP 🡪 (posredstvom fosfofruktokinaze) 🡪 fruktozo-1,6-difosfat + ADP
Dejstvom aldolaze difosforni estar fruktoze se cepa na dve trioze: 3-fosfoglicerinaldehid i
dioksiaceton-fosfat.
Fruktozo-1,6-difosfat 🡪 (posredstvom aldolaze) 🡪 3-fosfoglicerinaldehid + dioksiaceton fosfat
3-fosfoglicerinaldehid reakcijom oksidativne fosforilacije, dejstvom istoimene dehidrogenaze,
3-fosfoglicerinaldehid dehidrogenaze, koja kao koenzim sadrzi NAD, trpi reakciju oksidacije
aldehidne funkcije i istovremeno ukljucivanje neorganskog fosfata koji se vezuje za prvi C atom,
na racun energije koja se oslobadja pri reakciju oksidacije. Nastaje 1,3-difosfoglicerinska
kiselina, a NAD se redukuje u NADH + H+.
3-fosfoglicerinaldehid + NAD 🡪 (posredstvom 3-fosfoglicerinaldehid dehidrogenaze) 🡪
1,3-difosfoglicerinska kiselina + NADH + H+
Po stvaranju 1,3-difosfoglicerinske kiseline, dejstom fosfoglicerat kinaze, fosfat sa prvog C
atoma se prenosi na ADP cime nastaje 3-fosfoglicerinska kiselina + 1 molekul ATP-a.
1,3-difosfoglicerinska kiselina + ADP 🡪 (posredstvom fosfoglicerat kinaze) 🡪
3-fosfoglicerinska kiselina + ATP
Dejstvom enzima fosfoglicerat mutaze 3-fosfoglicerinska kiselina prelazi u 2-fosfoglicerinsku
kiselinu, dejstvom enolaze oduzima se molekul vode i redistriburia energija unutar molekula
prenoseci fosfat u polozaj 2 u visokoenergetsko stanje cime nastaje fosfoenol pirogrozdjana
kiselina.
3-fosfoglicerinska kiselina 🡪 (posredstvom fosfoglicerat mutaze) 🡪 2-fosfoglicerinska kiselina
2-fosfoglicerinska kiselina 🡪 (posredstvom enolaze) 🡪 2-fosfoenolpirogrozdjana kiselina
Pod dejstvom piruvat kinaze visokoenergetski fosfat sa fosfoenolpirogrozdjane kiseline se
prenosi na ADP pri cemu nastaje molekul ATP. Stvorena enol forma pirogrozdjane kiseline je
jako nestabilna, te ubrzo prelazi u keto oblik, tj. stvara se prigrozdjana kiselina (piruvat).
2-fosfoenolpirogrozdjana kiselina + ADP 🡪 (piruvat kinaza) 🡪 enol-pirogrozdjana kiselina +
ATP
enol-pirogrozdjana kiselina 🡪 (spontano) 🡪 pirogrozdjana kiselina
Razmatranjem reakcije glikolize moze da se shvati da se ovaj proces sastoji iz tri stadijuma.
Prvi stadijum podrazumeva stvaranje glukozo-6-fosfata. Rugi stadijum podrazumeva razgradnju
glukozo-6-fosfata na dva molekula triozo fosfata. Treci stadijum glikolize znacajan je za
oksidaciju 3-fosfo-glicerinaldehida do pirogrozdjane kiseline.
Pirogrozdjana kiselina se dalje metabolise na dva nacina, pod aerobnim uslovima pirogrozdjana
kiselina oksidativnom dekarboksilacijom prelazi u acetil-CoA, koji ulazi u limunski ciklus, gde
se oksidise do ugljen dioksida i vode. Kada je priliv kiseonika u celijama nedovoljan za
kompletnu oksidaciju, pirogrozdjana kiselina se redukuje u mlecnu kiselinu da bi se odrzao
potreban nivo NAD+.
Ukupni energetski dobitak aerobne glikolize ukupno je 8 mola ATPa na molekul oksidisane
glukoze.
fosforilisanje glukoze oduzima 1 ATP, fosforilisanje fruktozo-6-fosfata oduzima 1 ATP,
fosforilacijom 3 fosfoglicerin aldehida nastaju 2 NAD+ koji se redukuju u 2 NADH + H+ i to daje
6 ATP, fosfoglicerat kinaza daje 2 ATP i piruvat kinaza 2 ATP.
Pirogrozdjana kiselina takodje moze da se metabolise i na razne druge nacine: da se prevede u
alanin, u oksalsircetnu kiselinu…
24. Heksozo-monofasfatni šant (Put direktne oksidacije glukoze).

Pored odvijanja glikolize, odigrava se istovremeno i proces direktne oksidacije glukoze, tj.
pentozni put, koji se naziva i heksozo-monofosfatni sant, narocito se odigrava u jetri, mlecnoj
zlezdi u laktaciji, tireoidei, eritrocitima, kori nadbubrega i masnom tkivu.
Proces direktne oksidacije glukoze otpocinje sa glukozo-6-fosfatom na koga deluje
glukozo-6 dehidrogenaza koja kao koenzim sadrzi NADP (nikotinamid adenin dinukleotid
fosfat).
Glukozo-6-fosfat se oksidise u 6-fosfoglukonsku kiselinu, kao medjuprodukt u ovoj reakciji
oksidacije stvara se 6-fosfoglukonolakton koji spontano ili pod dejstvom glukonolakton
hidrolaze prelazi u 6-fosfoglukonsku kiselinu. Na nju deluje druga dehidrogenaza, koja takodje
sadrzi NADP, oduzimajuci dva vodonika sa C3 cime nastaje 3-keto-6-fosfoglukonska kiselina.
Reakcijom dekarboksilacije, 3-keto-6-fosfoglukonska kiselina se prevodi u prvu pentozu,
ribulozo-5-fosfat. Stvorena pentoza moze da se metabolise na dva nacina: dejstvom specificne
epimeraze prelazi u ksilulozo-5-fosfat, a delovanje specificne meraze nastaje ribozo-5-fosfat.
Ksilulozo-5-fosfat sluzi kao davalac prva dva C atoma, tj. kao davalac aktivnog glikolaldehida,
koji se pod uticajem enzima transketolaze uzimaju od ksilulozo-5-fosfat i prenose na
ribozo-5-fosfat: aldopentoza riboza prelazi u monosaharid sa 7C atoma, sedoheptuloza-7-fosfat,
a istovremeno iz ksiluloze nastaje 3-fosfoglicerinaldehid. Stvorena heptoza sluzi kao davalac
aktivnog dioksiacetona, koji se prenosi delovanjem enzima transaldolaze sa heptoze na
3-fosfoflicerinaldehid: stvara se fruktozo-6-fosfat i tetroza, eritroza-4-fosfat. Ponovnim
delovanjem transketolaze sa novog molekula ksilulozo-5-fosfat na stvorenu tetrozu se prenosi
aktivan glikolaldehid te nastaje jos jedan molekul fruktozo-6-fosfata, uz oslobadjanje
3-fosfoglicerinaldehida.
Prvi deo puta se odigrava delovanjem dehidrogenaza do momenta stvaranja pentoza, dok u
drugom delu puta ucestvuju transketolaze i transaldolaza.
glukozo-6-fosfat + NADP + H2O 🡪 pentozo-fosfat + NADPH + H+ + CO2
pentozo-fosfat 🡪 (transketolaza) 🡪 heptulozo-7-fosfat + triozo-fosfat
heptulozo-7-fosfat + triozo-fosfat 🡪 (transaldolaza) 🡪 heksozo-fosfat + tetrozo-fosfat
pentozo-fosfat + tetrozo-fosfat 🡪 (transketolaza) 🡪 heksozo-fosfat + triozo-fosfat
triozo-fosfat 🡪 (aldolaza, fosfataza) 🡪 heksozo-fosfat + Pi (neorganski fosfat)
Odigravanje reakcije pentoznog puta znacajno je zbog potreba celija za pentozama:
ribozo-5-fosfat, koji nastaje u ovom putu, koristi se za sintezu purinskih i piramidinskih
nukleotida, odnosno za sintezu RNK.
Dezoksiriboza koja je potrebna za sintezu dezoksiribonukleotida odnosno za sintezu DNK,
nastaje redukcijom riboze koja se nalazi ugradjena u sastavu ribonukleozid difosfata.
Sem sinteze pentoza, vaznost odigravanja procesa direktne oksidacije ogleda se u sintezi
citoplazmatskog NADPH, glavnog biohemjiskog redukujuceg agensa za mnoge anabolicke
reakcije. NADPH + H+ se koristi za sintezu dugolancastih masnih kiselina prilikom redukcije
dvostrukih veza, s toga se pentozni put intenzivno odvija u masnom tkivu. Potreban je za sintezu
tetrahidrofolne kiseline (THF), aktivnog oblika folne kiseline, za sintezu steroidnih hormona…
25. Oksidativna dekarboksilacija piruvata.

Reakcijom oksidativne dekarboksilacije pirogrozdjana kiselina prelazi u acetil-CoA. Ova

reakcija se vrsi dejstvom piruvat dehidrogenaznog kompleksa u sklopu koga ucestvuju tiamin-
pirofosfat (TPP), aktivni oblik vitamina B1, oksidisana liponska kiselina, koenzim A, FAD i
NAD.
Najpre pirogrozdjana kiselina, dejstvom piruvat dehidrogenaze, koja sadrzi TPP kao koenzim, se
dekarboksilise, gubi CO2, cime nastaje hidroksietil derivat piruvata koji ostaje privremeno vezan
za TPP. Dejstvom drugog enzima, dihidrolipoil transacetilaze, S-acetil lipat reaguje sa
koenzimom A te nastaje acetil-CoA i redukovana liponska kiselina. Ciklus reakcija se kompletira
kada se redukovani lipoat oksidise pomocu enzima dihidrolipoil dehidrogenaze koja kao
koenzim sadrzi FAD, uz stvaranje FADH2, a oksidisani lipoat se ponovo ukljucuje u novi ciklus.
Redukovani koenzim se oksidise pomocu NAD, cime je spreman za novu reoksidaciju lipoata.
Pirogrozdjana kiselina 🡪 (piruvat dehidrogenaza) 🡪 hidroksilacetil-derivat piruvata 🡪
(dihidrolipol transacetilaza) 🡪 S-acetil lipat 🡪 (dihidrolipol transacetilaza i CoA) 🡪 acetil-CoA +
redukovana liponska kiselina
Po obrazovanju acetil-CoA pocinje odigravanje samog ciklusa limunske kiseline (Krebsov
ciklus).

26. Ciklus trikarboksilnih kiselina.

Prva reakcija limunskog ciklusa podrazumeva spajanje stvorenog acetil-CoA sa oksalsircetnom

kiselinom, dejstvom citrat sintetaze, kada nastaje limunska kiselina. Dejstvom enzima akonitaze
vrsi se reakcija izomerizacije pri cemu se najpre oduzima molekul vode, kada nastaje cis-
akonitska kiselina, a zatim primanjem molekula vode nastaje izolimunska kiselina.
Oksidativnom dekarboksilacijom izolimunske kiseline, dejstvom izocitrat dehidrogenaze nastaje
α-ketoglutarna kiselina. Dejstvom α-ketoglutrat dehidrogaznog kompleksa stvara se sukcinil-
CoA. Dejstvom sukcinat-tiokinaza oslobadja se CoA-SH i sukcinicna (cilibarna) kiselina. Pod
dejstvom sukcinat dehidrogenaze koja sadrzi FAD kao koenzim, vrsi se oksidacija cilibarne
kiseline u fumarnu kiselinu. Hidratacijom fumarne kiseline, dejstvom fumaraze nastaje jabucna
kiselina, cije se soli oznacavaju kao malati. Dejstvom malat dehidrogenaze, koja sadrzi NAD kao
koenzim, vrsi se oksidacija jabucne kiseline u oksalsircetnu kiselinu. Oksalsircetna kiselina se
kondenzuje sa novim molekulom acetil-CoA uz ukljucivanje jednog molekula vode i uz izlazak
slobodnog coA-SH kada nastaje limunska kiselina, cije se soli nazivaju citrati.
Acetil-CoA + oksalsircetna kiselina 🡪 (citrat sintetaza) 🡪 limunska kiselina 🡪 (akonitaza) 🡪
izolimunska kiselina 🡪 (izocitrat dehidrogenaza) 🡪 α-ketoglutarna kiselina 🡪 (α-glutrat
dehidrogenzani kompleks) 🡪 sukcinil CoA 🡪 (sukcinat tiokinaza) 🡪 cilibarna kiselina 🡪 (sukcinat
dehidrogenaza) 🡪 fumarna kiselina 🡪 (fumaraza) 🡪 jabucna kiselina 🡪 (malat dehidrogenaza) 🡪
oksalsircetna kiselina 🡪 kondenzuje se sa novim molekulom acetil-CoA, gde se limunska ciklus
odvija iznova.
Znacaj limunskog ciklusa se ogleda u stvaranju energije , ali se preko ovog ciklusa povezuju
metabolizam ugljenih hidrata, masti i proteina, pa se naziva metabolickim sastajalistem. Masti
se ukljucuju preko acetil-CoA koji nastaje razgradnjom masnih kiselina. Belancevine se
ukljucuju preko glikogenih i ketogenih aminokiselina. Pirogrozdjana kiselina, koja se prevodi u
acetil-CoA nastaje u velikoj meri iz alanina, cisteina.
U toku jednog limunskog ciklusa nastaje 12 molekula ATP-a.

27. Tkivno disanje.

Tkivno disanje je katabolicki proces u kome se organske materije oksiduju, pri cemu kao kranjji
proizvodi te oksidacije nastaju ugljen dioksid, voda i energija u obliku molekula ATPa. Supstrat
koji se oksidise u procesu disanja moze biti bilo koje organsko jedinjenje, mada su to najcesce
seceri i masti. Oksidacija podrazumeva vezivanje kiseonika za neku supstancu ili gubitak
vodonika. Primanje vodonika ili gubitak kiseonika oznacava redukciju.
Faze disanja:
1) pripremna faza – ogleda se u:
- razgradnje slozenih organskih jedinjenja na prostije, npr. polisaharidi se razgradjuju na
monosaharide (na primer, kod zivotinja glikogen, a kod biljaka skrob se razgradjuju na molekule
glukoze), a lipidi na glicerin i masne kiseline.
- fosforilaciji jedinjenja koja se tako obogate energijom cime se omogucava pocetak glikolize
Glukoza se u ovoj fazi prevodi u fruktozu koja se zatim fosforilise, tako sto primi fosfatnu grupu
bogatu energijom, oslobodjenu razgradnjom ATPa.
2) oksidativna razgradnja secera ili masti – odvija se u dve faze: glikolizu i Krebsov ciklus
- glikoliza – sastoji se u razlaganju fruktoze do 2 molekula pirogrozdjane kiseline. Pri tome se
oslobadja energija u obliku ATP i redukovanog koenzima NADH + H+. Pirogrozdjana kiselina se
dalje metabolise na dva nacina, pod aerobnim uslovima pirogrozdjana kiselina oksidativnom
dekarboksilacijom prelazi u acetil-CoA, koji ulazi u limunski ciklus (Krebsov ciklus), gde se
oksidise do ugljen dioksida i vode. Kada je priliv kiseonika u celijama nedovoljan za kompletnu
oksidaciju, pirogrozdjana kiselina se redukuje u mlecnu kiselinu da bi se odrzao potreban nivo
NAD+.
- krebsov ciklus – pirogrozdjana kiselina iz cistosola ulazi u mitohondrije gde reaguje sa CoA pri
cemu nastaje acetil-CoA, on reaguje sa oksalsircetnom kiselinom i nastaje limunska kiselina.
Ostale reakcije dovode, preko niza medjuproizvoda, do:
- regeneracije oksalsircetne kiseline, ona je zahvaljujuci tome stalno prisutna u celiji
- oslobadjanja dva molekula ugljen dioksida
- sinteze jedinjenja bogatih energijom, redukovanih koenzima: NADH + H i FADH + H.
Redukovani koenzimi se ukljucuju u narednu fazu disanja, odnosno, u transport elektrona.
3) transport elektrona – unutrasnja membrana mitohondrija, obrazuje pregrade cime se njena
povrsina mnogostruko uvecava upravo zbog veoma znacajanog procesa koji se u njoj odvija. U
njoj se nalazi niz jedinjenja nazvani prenosioci elektrona koja sva zajedno grade transportni
lanac elektorna. Izvor elektorna, primarni davaoci, su redukovani koenzimi NADH + H i
FADH + H. Kada predaju elektrone prenosiocu, koenzimi postaju oksidovani, a prenosilac se
redukuje. Zatim taj prenosilac predaje elektron sledecem prenosiocu u lancu sve dok se ne preda
krajnjem primaocu elektrona. Kranjij primalac je kiseonik koji se pri tome redukuje.
4) Sinteza ATP-a - Uporedo sa prenosom elektrona duz elektron-transportnog lanca prenose se i
protoni u matriks mitohondrija (pumpanje protona). Koncentracija protona u matriksu se
povecava sto dovodi do uspostavljanja sile (elektrohemijskog gradijenta) pomocu koje se od
ADP i neorganske fosfatne grupe (P) obrazuje ATP. Ovaj proces reguliše enzim ATP-
sintetaza  (atepeaza) iz unutrasnje membrane mitohondrija. Proces sinteze ATP u disanju
je oksidativna fosforilacija. Razlaganjem jednog molekula glikoze obrazuje se ukupno 36
molekula ATP-a. Sto je oko 65% od ukupne kolicine energije kojom raspolaze molekul glukoze.
Ostalo se oslobadja u vidu toplote. U stvari, razlaganjem jednog molekula glukoze stvara se 38
molekula ATP-a, ali se tokom glikolize potrose 2 molekula pa je ukupan rezultat 36 molekula
ATP-a.
Oksidativna fosforilacija je metabolicki put koji koristi energiju oslobođenu oksidacijom
hranjivnih materija za proizvodjenje ATPa. Tokom oksidativne fosforilacije, elektroni se prenose
sa donora elektrona do akceptora elektrona kao što je kiseonik, u redoks reakcijama. Redoks
reakcije oslobadjaju energiju, koja se koristi za formiranje ATP-a. Redoks reakcije se izvode
posredstvom serije proteinskih kompleksa unutar mitohondrija. Te povezane grupe proteina
nazivaju se lancima transporta elektorna. Energija oslobodjena protokom elektrona kroz lanac
transporta elektrona se koristi za transport protona kroz unutrasnju mitohondrijsku membranu, u
procesu hemiosmoze. To generise potencijalnu energiju u obliku pH gradijenta i elektricnog
potencijala kroz membranu. Nju koriste ATP sintetaze za formiranje ATP-a iz ADP-a,
reakcijom fosforilacije. Ovu reakciju omogućava protok protona, koji izaziva rotaciju dela
enzima; ATP sintaza je rotacioni mehanicki motor. Mada je oksidativna fosforilacija vitalni
deo metabolizma, ona proizvodi reaktivne oblike kiseonika kao sto su superoksid i vodonik
peroksid, sto dovodi do propagacije slobodnih radikala, koji ostecuju celije, doprinose bolestima,
i koji se smatraju jednim od uzroka starenja. Enzimi ovoj metabolickog puta su meta mnogih
lekova i otrova koji inhibiraju njihovu aktivnost. Oksidativna fosforilacija se odvija koristeci
hemijske reakcije koje oslobađaju energiju, cime se omogucava odvijanje reakcija kojima je
potrebna energija. Ova dva skupa reakcija se javljaju u paru. Drugim recima jedan skup se ne
moze odvijati bez drugog. Protok elektrona kroz transportni lanac elektrona od donora elektrona,
kao što je NADH, do akceptora elektorna, poput kiseonika, je egzotermni proces (oslobadja
energiju), dok je ATP sinteza endotermni proces (trosi energiju). Lanac transporta elektrona i
ATP sintaza su smesteni u membrani, i energija se prenosi sa lanca transporta elektron na ATP
sintazu kretanjem protona kroz membranu, u procesu hemiosmoze. Ovaj sistem je slican
jednostavnom elektricnom kolu, pri cemu protoni idu sa negativne N-strane membrane do
pozitivne P-strane putem enzima lanca transporta elektrona koji deluju kao protonske pumpe. Ti
enzimi su slicni bateriji, jer vrše rad kojim se prenosi struja kroz kolo. Kretanje protona
formira elektrohemijski gradijent kroz membranu, koji se cesto naziva protonska pokretacka
sila. Ovaj gradijent ima dve komponente: razlika koncentracije protona (H+ gradijent) i
razliku elektricnog potencijala, pri cemu N-strana ima negativno naelektrisanje. Energija se cuva
u velikoj meri kao razlika elektricnog potencijala u mitohondriji, ali i kao pH gradijent
u hloroplastima. ATP sintaza oslobadja tu sacuvanu energiju zatvarajuci kolo i omogućavajuci
protonima da krecu niz elektrohemijski gradijent, nazad do N-strane membrane. Taj enzim je
slican elektricnom motoru, jer koristi silu kretanja protona za rotiranje dela svoje strukture, sto
dovodi do ATP sinteze. Kolicina energije oslobodjena oksidativnom fosforilacijom je velika, u
poredjenju sa kolicinom proizvedenom anaerobnom fermentacijom. Glikoliza stvara samo 2
ATP molekula, dok se izmedju 30 u 36 ATP molekula formira oksidativnom fosforilacijom iz 10
NADH i 2 sukcinatna molekula nastalih konvertovanjem jednog molekula glukoze do ugljen
dioksida i vode. Svaki ciklus beta oksidacije masnih kiselina daje 14 ATP molekula. Ovi ATP
prinosi su teoretske maksimalne vrednosti. U praksi se deo protona gubi kroz membranu, i time
se snizava ATP prinos.

28. Energetski efekat anaerobne i aerobne glikolize.

Glukoza se, posle resorpcije ili posle sinteze procesom glukoneogeneze, transportuje do svih
celija. Glukoza igra znacajnu ulogu kao primarno gorivo za mnoga tkiva, zbog cega je njena
kolicina u krvi stalno u granicama 3,55 – 5,55 mmol/L. Po dolasku do tkiva, glukoza ulazi u
celije posredstvom olaksane difuzije. Prva reakcija po ulasku glukoze u celiju jeste njeno
fosforilisanje, dejstvom heksokinaze (u jetri glukokinaza), utroskom jednog molekula ATP-a u
glukozo-6-fosfat. Ovo fosforilisanje ima za cilj zadrzavanje molekula glukoze unutar celije u
delu solubilnog citosola, jer fosforilisana glukoza, kao i njeni fosforilisani metaboliti, nisu u
stanju da prodju kroz celijsku membranu, da napuste celiju, a ne prolaze niti kroz membranu
celijskih organela, tj. ne ulaze u mitohondrije. Glukozo-6-fosfat se ukljucuje u vise metabolickih
puteva: razlaze se glikolizom, procesom direktne oksidacije glukoze, tj. pentoznim putem, koristi
se za sintezu glikogena, glikogenezu za sintezu glukuronske kiseline, za sintezu amino secera…
Glikoliza (Embden-Meyerhof-ov put) – je proces postepene razgradnje glukoze koji se odigrava
u aerobnim i anaerobnim uslovima u svim celijama.
U aerobnim uslovima odvijanje glikolize kao krajnji produkt razlaganje jednog molekula
glukoze nastaju dva molekula pirogrozdjane kiseline (piruvata) koja se neposredno po stvaranju
ukljucuje u Krebsov ciklus trikarbonskih kiselina, limunski ciklus, cime se pirogrozdjana
kiselina potpuno razlaze do ugljen dioksida i vode. U aerobnim uslovima razgradnje glukoze,
glikolizom i limunskim ciklusom iz jednog molekula glukoze dobija se najveca kolicina energije,
stvaraju se 38 molekula ATP.
U anaerobnim uslovima, kada u celiji nije prisutna dovoljna kolicina kiseonika, glikoliza se
odigrava takodje do pirogrozdjane kiseline (piruvata) koja ne moze da se ukljuci u tkzv. aerobni
put razgradnje glukoze – u limunski ciklus, vece se desava redukcija pirogrozdjane kiseline u
mlecnu kiselinu (laktat). Ona se nagomilava u tkivima, a zatim iz tkiva putem krvi odlazi do jetre
u kojoj se 80% laktata koristi za resintezu glukoze (glikogena) procesom glikoneogeneze.
Redosled reakcija glikolize – proces glikolize se odigrava u citosolu, gde se nalaze enzimi
ukljuceni u ovaj proces, do momenta stvaranja priuvata ili laktata. Glukoza se ukljucuje u ovaj
put dejstvom heksokinaze, enzima prisutnog u svim celijama, kao i dejstvom glukokinaze,
prisutne samo u hepatocitima.
Glukoza + ATP 🡪 (posredstvom heksokinaze) 🡪 glukozo-6-fosfat + ADP
Dejstvom fosfoheksoizomeraze glukozo-6-fosfat prelazi u fruktozo-6-fosfat, sto podrazumeva
prevodjenje aldoze u ketozu (acidozno-ketoznu reakciju).
Glukozo-6-fosfat 🡪 (posredstvom fotoheksoizomeraze) 🡪 fruktozo-6-fosfat
Fruktozo-6-fosfat dejstvom fosfofruktokinaze se jos jednom fosforilise na racun utroska jos
jednog molekula ATPa, cime nastaje difosforni estar fruktoze, fruktozo-1,6-difosfat.
Fruktozo-6-fosfat + ATP 🡪 (posredstvom fosfofruktokinaze) 🡪 fruktozo-1,6-difosfat + ADP
Dejstvom aldolaze difosforni estar fruktoze se cepa na dve trioze: 3-fosfoglicerinaldehid i
dioksiacetonfosfat.
Fruktozo-1,6-difosfat 🡪 (posredstvom aldolaze) 🡪 3-fosfoglicerinaldehid + dioksiaceton fosfat
3-fosfoglicerinaldehid reakcijom oksidativne fosforilacije, dejstvom istoimene dehidrogenaze,
3-fosfoglicerinaldehid dehidrogenaze, koja kao koenzim sadrzi NAD, trpi reakciju oksidacije
aldehidne funkcije i istovremeno ukljucivanje neorganskog fosfata koji se vezuje za prvi C atom,
na racun energije koja se oslobadja pri reakciju oksidacije. Nastaje 1,3-difosfoglicerinska
kiselina, a NAD se redukuje u NADH + H+.
3-fosfoglicerinaldehid + NAD 🡪 (posredstvom 3-fosfoglicerinaldehid dehidrogenaze) 🡪
1,3-difosfoglicerinska kiselina + NADH + H+
Po stvaranju 1,3-difosfoglicerinske kiseline, dejstom fosfoglicerat kinaze, fosfat sa prvog C
atoma se prenosi na ADP cime nastaje 3-fosfoglicerinska kiselina + 1 molekul ATP-a.
1,3-difosfoglicerinska kiselina + ADP 🡪 (posredstvom fosfoglicerat kinaze) 🡪
3-fosfoglicerinska kiselina + ATP
Dejstvom enzima fosfoglicerat mutaze 3-fosfoglicerinska kiselina prelazi u 2-fosfoglicerinsku
kiselinu, dejstvom enolaze oduzima se molekul vode i redistriburia energija unutar molekula
prenoseci fosfat u polozaj 2 u visokoenergetsko stanje cime nastaje fosfo-enol pirogrozdjana
kiselina.
3-fosfoglicerinska kiselina 🡪 (posredstvom fosfoglicerat mutaze) 🡪 2-fosfoglicerinska kiselina
2-fosfoglicerinska kiselina 🡪 (posredstvom enolaze) 🡪 2-fosfoenolpirogrozdjana kiselina
Pod dejstvom piruvat kinaze visokoenergetski fosfat sa fosfoenolpirogrozdjane kiseline se
prenosi na ADP pri cemu nastaje molekul ATP. Stvorena enol forma pirogrozdjane kiseline je
jako nestabilna, te ubrzo prelazi u keto oblik, tj. stvara se prigrozdjana kiselina (piruvat).
2-fosfoenolpirogrozdjana kiselina + ADP 🡪 (piruvat kinaza) 🡪 enol-pirogrozdjana kiselina +
ATP
enol-pirogrozdjana kiselina 🡪 (spontano) 🡪 pirogrozdjana kiselina
Razmatranjem reakcije glikolize moze da se shvati da se ovaj proces sastoji iz tri stadijuma.
Prvi stadijum podrazumeva stvaranje glukozo-6-fosfata. Drugi stadijum podrazumeva razgradnju
glukozo-6-fosfata na dva molekula triozo fosfata. Treci stadijum glikolize znacajan je za
oksidaciju 3-fosfo-glicerinaldehida do pirogrozdjane kiseline.
Pirogrozdjana kiselina se dalje metabolise na dva nacina, pod aerobnim uslovima pirogrozdjana
kiselina oksidativnom dekarboksilacijom prelazi u acetil-CoA, koji ulazi u limunski ciklus, gde
se oksidise do ugljen dioksida i vode. Kada je priliv kiseonika u celijama nedovoljan za
kompletnu oksidaciju, pirogrozdjana kiselina se redukuje u mlecnu kiselinu da bi se odrzao
potreban nivo NAD+.
Ukupni energetski dobitak aerobne glikolize ukupno je 8 mola ATPa na molekul oksidisane
glukoze.
fosforilisanje glukoze oduzima 1 ATP, fosforilisanje fruktozo-6-fosfata oduzima 1 ATP,
fosforilacijom 3 fosfoglicerin aldehida nastaju 2 NAD+ koji se redukuju u 2 NADH + H+ i to daje
6 ATP, fosfoglicerat kinaza daje 2 ATP i piruvat kinaza 2 ATP.
Pirogrozdjana kiselina takodje moze da se metabolise i na razne druge nacine: da se prevede u
alanin, u oksalsircetnu kiselinu…

29. Glukoneogeneza.

Glukoneogeneza je proces sinteze glukoze, odnosno glikogena, iz neugljenohidratnih

komponenti u uslovima kada se u organizam ne unosi dovoljno ugljenih hidrata. Kontinuiranu
potrebu za glukozom imaju mozak, nervi, eritrociti, bubrezna medula, skeletni misici u aerobnim
uslovima i testisi. Dnevna potreba glukoze je 160 g/24h. Rezerve glikogena prisutnog u jetri
mogu da zadovolje zahteve za glukozom, u slucaju da se ona ne unosi, za oko 12 sati.
Kvantativno najznacajniji prekursor glukoneogeneze je mlecna kiselina, glicerol i aminokiseline.
Proces glukoneogeneze se odigrava samo u jetri i delom u bubrezima. Glukoneogeni mehanizam
se koristi za ciscenje, uklanjanje produkata metabolizma iz tkiva u kojima nastaju, a zatim odlaze
u krv pomocu koje dospevaju do jetre. Tako se iz misica, pri intenzivnom radu, oslobadja mlecna
kiselina, iz adipoznog tkiva odlazi u cirkulaciju glicerol, a pri katabolizmu belancevina
oslobadjaju se glikogene aminokiseline.
Pri procesu glikolize utvrdjeno je da na ovom putu razgradnje glukoze postoje tri nepovratne,
ireverzibline reakcije koje predstavljaju energetske barijere te onemogucavaju jednostavno
odvijanje glikolize u suprotnom pravcu. Tu spadaju sledece barijere:
1) izmedju pirogrozdjane i fosfoenol-pirogrozdjane kiseline
2) izmedju fruktozo-1,6-difosfat i fruktozo-6-fosfata
3) izmedju glukozo-6-fosfata i glukoze
Te barijere se prevazilaze uspostavljanjem specijalnih reakcija koje zahtevaju specificne enzime.
U te specificne enzime, neophodne za procese glukoneogeneze spadaju:
piruvat karboksilaza, fosfoenolpiruvatkarboksi kinaza, fruktozo-1,6-difosfataza, glukozo-6-
fosfataza i glicero kinaza.
Koriscenje mlecne kiseline za sintezu glukoze
Mlecna kiselina nastaje u eritrocitima kao krajnji produkt glikolize, takodje se stvara pri
anaerobnoj glikolizi u misicima pri intenzivnom misicnom radu. Ona se ukljucuje u proces
glukoneogeneze kada se iz nje u jetri stvara glukoza.
U citosolu hepatocita mlecna kiselina dejstvom laktat dehidrogenaze prelazi u pirogrozdjanu
kiselinu koja zatim ulazi u mitohondrije. Pod uticajem piruvat karboksilaze, enzima koji sadrzi
biotin kao koenzim, vrsi se vezivanje ugljen dioksida za pirogrozdjanu kiselinu, te nastaje
oksalsircetna kiselina. Oksalsircetna kiselina ne moze da izadje iz mitohondrija u citosol, gde se
nalazi fosfoenol piruvat karboksikinaza. S toga, oksalsircetna kiselina mora najpre da se prevede
u jabucnu kiselinu, bilo direktnim redukovanjem pod uticajem malat dehidrogenaze, ili
ukljucivanjem u ceo niz reakcija limunskog ciklusa. Posto se nagradi jabucna kiselina ona lako
napusta mitohondrije, da bi u citosolu presla u oksalsircetnu kiselinu, koja se dekarboksilise i
fosforilise na racun GTP-a pod uticajem fosfoenolpiruvat karboksikinaze. Tada iz oksalsircetne
kiseline nastaje fosfoenolpirogrozdjana kiselina.
Mlecna kiselina 🡪 (laktat dehidrogenaza) 🡪 pirogrozdjana kiselina (ulazi u mitohondrije) 🡪
(piruvat karboksilaza) 🡪 oksalsircetna kiselina (ne moze izaci iz mitohondrija) 🡪 (malat
dehidrogenaza ili krebsov ciklus) 🡪 jabucna kiselina 🡪 (malat dehidrogenaza) 🡪 oksalsircetna
kiselina 🡪 (fosfoenolpiruvat karboksikinaza) 🡪 fosfoenolpirogrozdjana kiselina.
Po stvaranju fosfoenolpirogrozdjane kiseline odigravaju se povratne reakcije glikolize sve do
stvaranja fruktozo-1,6-difosfata, koji nastaje spajanjem 3-fosfoglicerinaldehida i
dioksiacetonfosfata pod uticajem specificne aldolaze. Dejstvom fruktozo-1,6-difosfataze
oslobadja se fruktozo-6-fosfat koji lako prelazi dejstvom fosfoheksoizomeraze u glukozo-6-
fosfat. Na ovo jedinjenje deluje glukozo-6-fosfataza oslobadjajuci nefosforilisanu glukozu u
krvotok, da bi putem krvi glukoza bila preneta do perifernih tkiva kojima je neophodna.
fosfoenolpirogrozdjana kiselina 🡪 (fruktozo-1,6-difosfataze) 🡪 fruktozo-1,6-difosfat 🡪 (fruktozo-
1,6-difosfataze) 🡪 fruktozo-6-fosfat 🡪 (fosfoheksoizomeraza) 🡪 glukozo-6-fosfat 🡪 (glukozo-6-
fosfataza) 🡪 glukoza.
Kruzenje mlecne kiseline iz tkiva putem krvi do jetre, stvaranje glukoze u jetri iz mlecne
kiseline, i ponovno otpustanje glukoze u krv, predstavlja Cori-jev ciklus mlecne kiseline.
Corijev ciklus mlecne kiseline je direktno povezan sa alaninskim ciklusom, koji podrazumeva
iskoriscavanje aminokiseline alanina za sintezu glukoze.
Alanin je izrazito glikogena aminokiselina, jer transaminacijom iz njega nastaje pirogrozdjana
kiselina, ova reakcija je povratna. U alaninskom ciklusu pirogrozdjana kiselina nastala
razgradnjom glukoze, vezuje za sebe amonijak u misicima, kada nastaje alanin. Stvoreni alanin
iz misica dolazi u krvotok i stize do jetre. U jetri dejstvom alanin transaminaze iz alanina nastaje
pirogrozdjana kiselina, koja prethodno opisanim reakcijama glukoneogeneze prelazi u glukozu.
Glukoza izlazi iz jetre u krv i putem krvi stize do misica, dajuci pirogrozdjanu kiselinu iz koje
moze da se stvori alanin.
Ukljucivanje aminokiselina i glicerola u proces glukoneogeneze
Glukoza se moze sintetisati iz svih aminokiselina koje su povezane sa limunskim ciklusom
odnosno iz glikogenih aminokiselina.
Glutaminska kiselina moze da predje u α-keto glutarnu kiselinu. Iz α-keto glutarne kiseline,
reakcijama limunskog ciklusa nastaje jabucna kiselina, koja ce izaci iz mitohondrija u citosol.
Dejstvom malat dehidrogenaze stvara se oksalsircetna kiselina koja se dalje metabolise procesom
glukoneogeneze i nastaje glukoza. Sve aminokiseline koje daju α-keto glutarnu kiselinu,
sukcinil-CoA, fumarnu kiselinu, oksalsircetnu kiselinu ili pirogrozdjanu kiselinu moguca je
sinteza glukoze.
Prilikom lipolize prostih ili slozenih lipida dolazi do oslobadjanja glicerola u krvotok iz tkiva.
Glicerol stize do jetre, u kojoj postoji specifican enzim glicerol kinaza. Glicerol kinaza je
prisutna i u bubreznom tkivu, intestinumu, kao i u adipozitnom tkivu. Glicerol kinaza vrsi
fosforilisanje glicerola u prisustvu ATPa kada nastaje α-glicerofosfat (aktivni glicerol).
Dejstvom
α-glicerofosfat dehidrogenaze vrsi se oksidacija ovog jedinjenja u dihidroksiaceton fosfat koji
moze dejstvom aldolaze A da se spoji sa 3-fosfoglicerin aldehidom dajuci fruktozo-1,6-difosfat
koji dalje nastavlja metabolizam vec opisanim reakcijama do glukoze. U uslovima gladovanja
vrsi se intenzivna lipoliza, glicerol koji se oslobadja sluzi za sintezu neophodne glukoze, a
oslobodjene masne kiseline se koriste kao glavni izvor energije za pojedina tkiva stiteci glukozu
od utroska.
glicerol 🡪 (glicerol kinaza) 🡪 α-glicerofosfat 🡪 (α-glicerofosfat dehidrogenaza) 🡪
dihidroksiaceton-fosfat koji se spaja se pod pod dejstvom aldolaze A sa 3-fosfoglicerin
aldehidom i daje 🡪 fruktozo-1,6-difosfat 🡪 glukoza.
Propionil-CoA kao izvor glukoze
Razgradnjom masnih kiselina sa neparnim brojem C-atoma, razgradnjom holesterola, kao i
razgradnjom nekih aminokiselina stvara se propionil-CoA. Njegovom karboksilacijom, dejstvom
enzima propionil-CoA karboksilaze nastaje metil-malonil-CoA. On dejstvom specificne mutaze,
koja kao koenzim sadrzi vitamin B12 prelazi u sukcinil-CoA, komponentnu limunskog ciklusa.
Tako, propionil-CoA, nastao iz razlicitih polaznih jedinjenja, moze da posluzi za sintezu
glukoze.
Propionil-CoA 🡪 (propionil-CoA karboksilaza) 🡪 metil-malonil-CoA 🡪 (metil-malonil-CoA
mutaza) 🡪 sukcinil-CoA 🡪 (limunski ciklusa) 🡪 glukoza!

30. Metabolizam glikogena.

Glikogen je homopolisaharid iz grupe glikana, jer je sagradjen iz velikog broja molekula

glukoze. Glikogen je rezervni polisaharid zivotinjskog porekla.U organizmu coveka prisutan je u
svim celijama, gde se nalazi u vidu deponovanih glikogenskih granula, s tim da ga najvise ima u
jetri (5-6%) i misicima (0.5-1%). Glukoza je potrebna brojnih tkivima u organizmu radi
dobijanja energije. S toga je cuvanje glukoze u celijama, u vidu glikogena, veoma vazno za
organizam.
Da bi se odigrao proces sinteze glikogena u celiji, tj. glikogeneza, neophodno je da u celiji vec
postoje pocetni lanci glikogena, zaceci glikogena, koji sluze kao jezgro na koje se nadovezuju
novi molekuli glukoze. Da bi se glukoza iskoristila za proces glikogeneze potrebno je da se javi
u aktivnom obliku, tj. u obliku uridin-difosfo-glukoze (UDP-glukoze), za cije ukljucivanje u ovaj
proces su neophodni enzimi glikogen sintetaze (glukozil transferaza) i enzim grananja.
Glikogenaza otpocinje prevodjenjem glukozo-6-fosfata, prisutnog u citosolu, u glukozo-1-fosfat
delovanjem fosfoglukomulaze.
Glukozo-6-fosfat 🡪 (fosfoglukomulaza-fosfat) 🡪 glukozo-1.6-difosfat + enzim
glukozo-1.6-difosfat 🡪 (fosfoglukomulaza) 🡪 glukozo-1-fosfat + enzim-fosfat
glukozo-1-fosfat 🡪 (UDP-glukozopirofosforilaza) 🡪 UDP-glukoza + PPi (pirofosforna kiselina)
Stvoreni glukozo-1-fosfat reaguje sa uridin trifosfatom (UTP) i nastaje aktivni nukleotid uridin-
difosfat-glukoza (UDPG), a pod uticajem uridin-difosfo-glukozo-pirofosforilaze (UDPG-
pirofosforilaza).
Po stvaranju aktivne glukoze (UDPG) pocinje da deluje enzim glikogen sintetaza koja vezuje
C-atom iz polozaja 1 UDPG za cetvrti C-atom terminalnog kraja glukoze, i obrazuje
α-1,4-glikozidnu vezu, a istovremeno se oslobadja UDP. Na taj nacin je lanac glikogena postao
bogatiji za 1 molekul glukoze, a dodavanje novih molekula glukoze uz formiranje α-1,4
glikozidne veze vrsi se dok se u lancu glikogena ne nadju 9-11 molekula glukoze. Kada lanac ili
grana glikogena dostigne taj broj molekula, deluje enzim grananja (amilo-1,4-1,6-
transglukozidaza). Ovaj enzim grananja raskida α-1,4-glikozidnu vezu oslobadjajuci time
oligosaharid koji najcesce ima 6 molekula glukoze, i ovaj oslobodjeni lanac vezuje se za susednu
granu glikogena stvarajuci α-1,6-glikozidne veze, odnosno formira se mesto grananja. Na
novonastali lanac se nadovezuje glikogen sintetaza. Nadovezivanjem glikogen sintetaze i enzima
grananja stvara se kompleksan molekul glikogena.
Glikogenoliza – je proces razgradnje glikogena. Otpocinje dejstvom enzima fosforilaze.
Fosforilaze vrse fosforiliticku razgradnju glikogena, kidanjem α-1,4-glukozidnih veza uz
oslobadjanje velikog broja molekula glukozo-1-fosfata. Pored fosforilaze u razgradnji glikogena
ucestvuje jos i enzim koji razlaze granicne dekstrine, oligo-1,4-1,4-glukan transferaza i γ-
amilaza (amilo-1.6-glukozidaza). Dejstvom fosforilaze raskidaju se 1,4-glikozidne veze uz
ukljucivanje neorganskih fosfata, pri cemu se pocevrsi od spoljnih krajeva grana glikogena
oslobadjaju molekuli glukozo-1-fosfata sve do stvaranja granicnih dekstrina, tj. sve dok se lanac
glikogena ne skrati na duzinu lanca koji sadrzi najvise 4 molekula glukoze. Na granicni dekstrin
deluje oligo-1,4-1,4-glukan transferaza koja oslobadja trisaharidnu jedinicu sa granicnog
dekstrina, raskidanjem 1,4-glukozidne veze, i tu otcepljenu trisaharidnu jedinicu, prenosi do
susedne grane glikogena, za koju je vezuje obrazovanjem 1,4-glikozidne veze. Na tu produzenu
granu glikogena pocinje da deluje fosforilaza razlazuci je do granicnog dekstrina koji sadrzi 4
vezana ostatka glukoze. Delovanjem oligo-1,4-1,4-glukana transferaze otkriva se mesto grananja
na koje deluje amilo-1.6-glukozidaza koja hidroliticki raskida 1.6-glikozidnu vezu oslobadjajuci
nefosforilisanu, slobodnu glukozu koja moze lako da napusti celiju i udje u krvotok.
Koriscenjem radioaktivnog ugljenika utvrdjeno je da se pri glikogenolizi 93% glukoze oslobadja
u vidu glukozo-1-fosfata, a 7% u vidu slobodne glukoze. Oslobodjeni molekuli glukozo-1-
fosfata pod uticajem fosfo-glukomutaze prevode se u molekule glukozo-6-fosfata koji se
ukljucuju u proces glikolize ili druge metabolicke mogucnosti glukozo-6-fosfata. U jetri i manjoj
meri u bubrezima nalazi se specifican enzim glukozo-6-fosfataza koja razlaze glukozo-6-fosfat
dajuci slobodnu glukozu koja napusta hepatocite i odlazi u cirkulaciju.

31. Posebnosti metabolizma glukoze u eritrocitima.

Glukoza je glavni izvor energije za odrzavanje normalnih funkcija eritrocita. 90% prisutne
glukoze u eritrocitima metabolise se glikolizom, a 10% procesom direktne oksidacije glukoze.
Proces glikolize u eritrocitima zavrsava se mlecnom kiselinom, jer u zrelim eritrocitima, koji se
nalaze u cirkulaciji, nema mitohondrija neophodnih za oksidativni putrazgradnje pirogrozdjane
kiseline do H2O i CO2. Druga karakteristika glikolize u eritrocitima jeste mogucnost stvaranja
2.3-difosfoglicerinske kiseline (2,3-DPG) koja nastaje delovanjem difosfoglicerat mutaze.
2.3-DPG predstavlja istovremeno depo neorganskih fosfata, a poseduje sposobnost da se vezuje
za β-lance hemoglobina smanjujuci afinitet hemoglobina za kiseonik, odnosno pri datom
parcijalnom pritisku kiseonika u tkivima utice na lakse otpustanje kiseonika iz oksihemoglobina
u tkiva. 2.3-difosfoglicerinska kiselina moze, delovanjem fosfataze, da predje u
3-fosfoglicerinsku kiselinu. Ovaj karakteristican deo glikolize, kada se stvara 2.3-DPG naziva se
Rapoport-Luebering sant. Mlecna kiselina koja se stvara u eritrocitima moze da se iskoristi za
sintezu glukoze u jetri procesom glukoneogeneze. U samom procesu glikolize, kada ne dolazi do
stvaranja 2.3-DPG, stvara se dva molekula ATPa koji je potreban za procese koji zahtevaju
energiju za aktivni transport katjona kroz membranu eritrocita za odrzavanje bikonkavnog oblika
celija i obezbedjuje odrzavanje membranske strukture.
Pored procesa glikolize, glukoze se razlaze i pentoznim putem. U ovom metabolickom putu
ucestvuju dve dehidrogenaze pri cemu se stvara redukovani nikotinamid-adenin-dinukleotid
fosfat (NADHPH + H) koji je neophodan za odrzavanje normalne funkcije eritrocita. NADPH2 je
neophodan za aktivnost methemoglobina reduktaze koja prevodi normalno stvoreni
methemoglobin u hemoglobin, redukcijom Fe3+ u Fe2+. Takodje, NADPH2 je potreban pri
delovanju glutation reduktaze koja oksidisani glutation prevodi u redkovani glutation, kao i za
aktivnost glutation peroksidaze koja u prisustvu redukovanog glutationa razlaze vodonik
peroksid na molekul vode uz obrazovanje oksidisanog glutationa.

32. Posebnosti metabolizma glukoze u aktivisanim fagocitima.

33. Preuzimanje masnih kiselina iz cirkulacije i β-oksidacija palmitata.

Stepen oksidacije masnih kiselina varira od tkiva do tkiva, zavisno od metabolickog stanja
organizma, od kolicine konzumirane hrane, fizicke aktivnosti… Na primer, nervno tkivo nije u
stanju da oksidise masne kiseline, dok su za srcani misic i skeletne misice masne kiseline glavni
izvor energije. U toku produzenog gladovanja vecina tkiva je u mogucnosti da koristi masne
kiseline ili acetonska tela za podmirivanje energetske potrebe.
Najznacajniji katabolicki put masnih kiselina je β-oksidacija. Proces β-oksidacije se odvija u
mitohondrijama. Energetski bogati intermedijati nastali iz masnih kiselina su isti kao i oni nastali
iz ugljenih hidrata, to jest NADH i FADH2, a finalni stadijum je isti kao i za ugljene hidrate,
metabolizam acetil-CoA u limunskom ciklusu i sinteza ATP-a u elektron transportnom sistemu
mitohondrija. Sustina β-oksidacije je postpuno skracivanje lanca masne kiseline za po 2C atoma
koji se odvajaju u obliku acetil-CoA. Cetiri enzimske reakcije se sukcesivno ponavljaju sve dok
se cela masna kiselina ne pretvori u odredjeni broj acetil-CoA. Od duzine lanca masne kiseline
zavisi koliko ce se molekula acetil-CoA dobiti. U svakom ciklusu se odvajaju vodonikovi atomi
koji se ukljucuju u respiratorni lanac mitohondrija i pri tome se sintetise ATP.
Da bi se masne kiseline koje su nerastvorljive u vodi mogle katabolisati, najpre se moraju uciniti
hidrosolubilnim. U celijskoj sredini vezuju se za specifican transporter, transportni protein
masnih kiselina (TPMK) poznat i pod nazivom Z-protein. Procesu katabolizma prethodi i
aktivisanje masne kiseline, posto su one, narocito vise masne kiseline, interna jedinjenja.
Aktivacijom se masne kiseline prevode u tioestre, visoko energetska i vrlo reaktivna jedinjenja
uz utrosak ATPa. Reakciju aktivacije katalizuje familija od najmanje tri acil-CoA-sintetaze (ili
tiokinaze) koje pokazuju specificnost prema duzini masno-kiselinskog lanca. To je najpre
acil-CoA sintetaza za aktivaciju nizih masnih kiselina: sircetne, propionske i akrilne kiseline.
Zatim, acil-CoA sintetaza koja katalizuje aktivaciju masnih kiselina srednje duzine (4-12C
atoma), i na kraju acil-CoA sintetaza koja aktivise vise masne kiseline (12-24C atoma).
Poslednje dve acil-CoA sintetaze katalizuju aktivaciju zasicenih, ali i visestruko nezasicenih
masnih kiselina. Acil-CoA sintetaze su vezane za endoplazmatski retikulum ili spoljasnju
membranu mitohondrija.
masna kiselina + CoA + ATP 🡪 acil-CoA + AMP + PPi
Aktivacijom palmitske kiseline obelezene sa 18º dugolancanom acil-CoA sintetazom, dokazano je
da su oba nastala produkta AMP i acil-CoA obelezeni kiseonikom 18O. Ovaj nalaz ukazuje da se
u toku aktivacije masne kiseline stvara intermedijat aciladenilat, mesoviti anhidrid sa koga se
masno kiselinski deo prenosi na sulfhidrilnu grupu CoA i pri tom formira tioestar. Nastali
pirofosfat (PPi) se vrlo brzo hidroliticki razlaze pod uticajem enzima neorganske pirofosftaze, na
dva molekula ortofosfata, cime se obezbedjuje da reakcije aktivacije ima konacan tok. Proces
aktivacije u citoplazmi je znacajan iz vise razloga: prvo, u citoplazmi se vrsi sinteza masnih
kiselina, drugo, nakon resorpcije masnih kiselina, odnosno posle razgradnje hilomikrona masne
kiseline iz cirkulacije dospevaju citoplazmu celija, i trece, u citosol se dopremaju i
neestrifikovane masne kiseline nakon lipolize u masnom tkivu. U ogranicenom stepenu moze se
vrsiti i aktivacija masnih kiselina unutar mitohondrija.
Transport kroz mitohondrijalnu membranu – uspostavlja se pomocu specificnog nosaca
kartnitina. Prvo se vezuje acil ostatak acil-CoA za karnitin, to katalizuje karnitin-acil-transferaza
I, on transportuje acil-karnitin u mitohondrije, a slobodni karnitin u suprotnom smeru. Kada
acil-karnitin dospe na matriksnu povrsinu unutrasnje membrane mitohondrija, acil ostatak se pod
uticajem karnitin-acil-transferaze II prenosi na matriksni CoA, pri cemu nastaje acil-CoA.
Na ovaj nacin se prenose masne kiseline sa C12 do C18. Kratkolancane masne kiseline mogu
direktno da prodju kroz unutrasnju membranu mitohondrija i da se u matriksu aktivisu u
odgovarajuce acil-derivate, zbog cega je njihova oksidacija karnitin nezavisna.
Posto je acil ostatak prosao kroz unutrasnju membranu mitohondrija i vezao se sa
mitohondrijalnim CoA obnavljajuci tioestar acil-CoA pocinje proces β-oksidacije koji se odvija
kroz cetiri reakcije.
1) Oksidacija pocinje gubitkom dva vodonika u polozaju α i β acil ostatka. Reakciju katalizuje
acil-CoA dehidrogenaza koja pripada FAD dehidrogenazama, a kao produkt reakcije nastaje
trans-enoil-CoA sa dvostrukom vezom izmedju 2 i 3 C atoma. Redukovani FADH2 koenzim
acil-CoA dehidrogenaze se oksidise pomocu respiratornog lanca mitohondrija, pri cemu se
sintetisu dva molekula ATP-a, a koenzim moze da se ukljuci u oksidaciju novog acil-CoA.
Mitohondrije sadrze tri acil-CoA dehidrogenaze, koje su specificne za kratke, srednje i
dugolancane acil-CoA tioestre.
2) u sledecoj reakciji trans-enoil-CoA vezuje molekul vode uz kataliticko dejstvo enzima
enoil-CoA hidrataze, a kao produkt reakcije nastaje 3-L-hidroksi-acil-CoA (β-hidroksi-acil-
CoA).
3) nastali medjuproizvod β-hidroksi-acil-CoA se oksidise dejstvom 3-L-hidroksi-acil-CoA
dehidrogenaze u 3-L-keto-acil-CoA (β-keto-acil-CoA). 3-L-hidroksi-acil-CoA dehidrogenaza je
pod tipu NAD dehidrogenaza, tece se njen redukovani koenzim NADH + H+ oksidisati uz pomoc
respiratornog lanca i na taj nacin osposobiti za oksidaciju supstrata u narednom krugu, ali ce se
istovremeno sintetisati i 3 molekula ATP-a.
4) U poslednjoj reakciji β-oksidacije, β-keto-acil-CoA se uz kataliticko dejstvo β-keto-acil-CoA
tiolaze (ili samo tiolaze) razlaze tioliticki na acil-CoA koji sadrzi: 2C atoma manje od pocetnog, i
acetil-CoA uz ucesce matrikson CoA.
Navedene cetiri reakcije se ponavaljaju onoliko puta dok se molekul masne kiseline potpuno ne
razlozi na odgovarajuci broj acetil-CoA. Prema tome, krajnji produkt oksidacije masnih kiselina
je odgovarajuci broj acetil-CoA koji je u direktnoj zavisnosti od ukupnog broja C atoma u
molekulu masne kiseline. Na primer, oksidacijom palmitske kiseline koja u svom lancu ima 16 C
atoma dobice se 8 molekula acetil-CoA. Nastali molekuli acetil-CoA katabolisu se ciklusom
trikarbonskih kiselina do krajnjih produkata CO2 i H2O.
acil-CoA 🡪 (acil-CoA dehidrogenaza) 🡪 trans-enoil-CoA 🡪 (enoil-CoA hidrataza) 🡪 3-L-
hidroksi-acil-CoA 🡪 (3-L-hidroksi-acil-CoA dehidrogenaza) 🡪 3-L-keto-acil-CoA 🡪 (β-keto-acil-
CoA tiolaza) 🡪 acil-CoA i acetil-CoA.

34. β-oksidacija masnih kiselina sa nezasićenom vezom.

Vecina nezasicenih masnih kiselina se koristi u humanom organizmu za dobijanje energije.

Oksidisu u vecinim delovima kao i zasicene masne kiseline, medjutim, zbog razlike u strukturi
nisu dovoljni samo specificni enzimi β-oksidacije da bi se nezasicene masne kiseline
katabolisale. Naime, prvi problem je sto u skoro svim prirodnim nezasicenim masnim kiselinama
nezasicena veza ima cis konfiguraciju, dok produkti nastali u toku β-oksidacije sadrze
nezasicenu vezu trans konfiguracije. Proces katabolizma pocinje β-oksidacijom acil-CoA pri
cemu se nakon trostrukog procesa β-oksidacije acil ostatka skrati 6 C atoma, odnosno 3 acetil-
CoA. Dobija se medjuprodukt cis-enoil-CoA u kome je nezasicena veza na β, γ-rastojanju u
odnosu na C atom karboksilne grupe i uz to ima cis konfiguraciju. Enoil-CoA sa cis-β,γ
nezasicenom vezom nije supstrat za enoil-CoA hidratazu. Pod dejstvom enzima izomeraze
enoil-CoA, nastaje prenos nezasicene veze i istovremeno se konfiguracija menja u trans. Nastali
produkt trans-enoil-CoA je normalni supstrat enoil-CoA hidrataze se te proces β-oksidacije moze
nastaviti do kompletnog razlaganja acil ostatka na odgovarajuci broj acetil-CoA.

35. Energetski efekat β-oksidacije palmitata.

Znacaj stvaranja masnih kiselina je u stvranju ATP-a kao metabolicki najpogodnijeg oblika
energije. U svakom ciklusu β-oksidacije nastaje jedan molekul NADH, jedan FADH2 i jedan
acetil-CoA. Pri oksidaciji palmitil-CoA obavi se sedam ciklusa β-oksidacije, jer se u zadnjem
ciklusu stvori 2 acetil-CoA. Stoga su produkti β-oksidacije palmitinske kiseline 8 acetil-CoA, 7
redukovanih flavoproteina i 7 NADH. Svaki redukovani FAD prilikom reoksidacije u
respiratornom lancu mitohondrija omoguci ce sintezu 2 ATP-a, a NADH 3 molekula ATP-a, sto
ukupno iznosi 35 molekula ATP-a. Oksidacijom svakog molekula acetil-CoA u ciklusu
trikarbonskih kiselina dobija se 12 ATP-a, a kako se iz jednog molekula palmitinske kiseline
dobija 8 acetil-CoA, dobice se ukupno 96 ATP. S obzirom da se dve makroenergetske veze
ATP-a potrose u toku aktivacije palmitinske kiseline, ukupan energetski doprinos oksidacije
palmitinske kiseline donosi 129 ATP, sto pokazuje da je kompletna oksidacija masnih kiselina
visoko egzergoni proces.

Masne kiseline sa neparnim brojem C atoma katabolisu se, takodje, procesom β-oksidacije, kao
i masne kiseline s parnim brojem C atoma. Razlika se javlja u zavrsnom ciklusu β-oksidacije
kada se dobija propionil-CoA, acil ostatak sa 3 C atoma. Propionil-CoA ili propionat takodje
nastaje oksidacijom aminokiselina izoleucina, valina i metionina. Ovaj tioestar se dalje
katabolise kao i acetil-CoA u ciklusu limunske kiseline. Medjutim, neophodno je da se najpre
karboksilise u sukcinil-CoA, medjuproizvod ciklusa limunske kiseline, a nakon ulaksa u ovaj
ciklus prevede u konacni proizvod – oksalacetat.

36. Sinteza masnih kiselina de novo- lipogeneza.

Masnim kiselinama i triacilglicerolima se organizam coveka snabdeva na dva nacina, putem

ishrane i biosinteze. Sinteza ovih ekvivalenata je od posebnog znacaja jer omogucava organizmu
znacajnu energetsku rezervu, koja se moze iskoristiti za razlicite metabolicke i fizioloske
procese, ali i svojevrsne molekule za izgradnju hidrofobnih delova biomolekula. Sav visak
ugljenih hidrata, ali i belancevina prevodi se u triacilglicerole, odnosno masti, ciji su depoi
prakticno neograniceni. Veliki procenat masnih kiselina koje organizam koristi poticu iz hrane.
Sinteza masnih kiselina sa parnim brojem C atoma se odvija u jetri, masnom tkivu, mlecnoj
zlezdi u periodu laktacije, ali i u plucima, bubrezima i mozgu. U celijama ovih organa sinteza
masnih kiselina se odvija u citosolu, mitohondrijama i mikrozomima. Citosol je u tom pogledu
najznacajniji. U njemu se vrsi sinteza masnih kiselina de novo iz prekursora acetil-CoA do
molekula palmitinske kiseline. Citosol nije u stanju da sintetise masne kiseline sa vecim brojem
C atoma od 16. Ukoliko postoji potreba za masnim kiselinama sa vecim brojem C atoma vrsi se
produzivanja (elongacija) palmitinske kiseline za odgovarajuci broj acetil-CoA u mikrozomima i
mitohondrijama. Glavni prekursor svih C atoma u masnoj kiselini je acetil-CoA koji moze
poticati iz glukoze, nekih aminokiselina i samih masnih kiselina.
Glavni izvor acetil-CoA je glukoza koja se osnovim katabolitickim putem svih secera
(glikolizom) razlaze do pirogrozdjane kiseline. Posto se proces glikolize odvija u citoplazmi,
pirogrozdjana kiselina se lako transportuje u mitohondrije gde se podvrgava mehanizmu
oksidativne dekarboksilacije uz kataliticko dejstvo multienzimskog kompleksa piruvata
dehidrogenaze i prevodi u acetil-CoA.
Kada su u celiji potrebe za sintezom ATP male, dalja oksidacija acetil-CoA i oksidativne
fosforilacije su minimalne, pa se mitohondrijalni acetil-CoA deponuje u vidu masti.
S obzirom da se sinteza masnih kiselina odvija u citosolu neophodno je da se molekul acetil-CoA
transportuje iz mitohondrija u citosol posto je unutrasnja membrana mitohondrija nepropustljiva
za tioacil-estre.
Ovaj problem se prevazilazi prevodjenjem acetil-CoA u limunsku kiselinu jer unutrasnja
mitohondrijalna membrana raspolaze transportnim mehanizom limunske kiseline. Molekul
acetil-CoA reaguje sa jednim molekulom oksalsircetne kiseline, uz kataliticko delovanje enzima
citrat sintetaze, dajuci limunsku kiselinu, koja posredstvom membranskog mehanizma dospeva u
citosol. U citosolu se u prisustvu slobodnih molekula CoA i ATP i pod dejstvom ATP-citrat-liaze
limunska kiselina razlaze na acetil-CoA i oksalsircetnu kiselinu.
Limunska kiselina + CoA + ATP 🡪 (ATP-citrat-liaza) 🡪 acetil-CoA + oksalsircetna kiselina +
ADP + H3PO4
Dobijanjem acetil-CoA stvoreni su tkzv. ‘’osnovni blokovi’’ za sintezu masnih kiselina i uslovi
za sintezu malonil-CoA. Za sintezu palmitinske kiseline koja ima 16 C atoma potrebno je
ukupno 8 molekula acetil-CoA, od kojih se jedan direktno upotrebi za ovu sintezu, a 7 molekula
se procesom karboksilacije prevodi u malonil-CoA. Karboksilacija acetil-CoA se vrsi pod
dejstvom acetil-CoA karboksilaze uz utrosak molekula ATP i bikarbonata.
acetil-CoA + HCO3 + ATP 🡪 (acetil-CoA-karboksilaza) 🡪 malonil-CoA + ADP + H3PO4
Enzim acetil-CoA karboksilaza je multienzimski protein koji se javlja u dva oblika:
monomernom (neaktivni) i polimernom (aktivni). Aktivaciju, odnosno polimerizaciju enzima vrsi
limunska kiselina. Koenzim ovog enzima je biotin. Acetil-CoA karboksilaza katalizuje kontrolnu
reakciju u sintezi masnih kiselina. Limunska kiselina aktivira ovaj enzim, dok ga acil-CoA
inhibise. Nagomilavanje limunske kiseline ubrzava sintezu masnih kiselina, dok nagomilavanje
produkta reakcije, palmitil-CoA dovodi do feedback inhibicije. Sinteza masnih kiselina,
uglavnom palmitinske, se ostvaruje pomocu multienzimskog kompleksa (sintetazni sistem
palmitinske kiseline) koga cine 6 enzima i jedan proteinski nosac acil ostatka (ACP) u svakom
od dva identicna polipeptidna lanca.
Sintezom palmitinske kiseline pocinje reagovanje acetil-CoA sa cisteinskom-SH grupom
β-ketoacil-ACP sintetaze. Reakciju katalizuje acetil-CoA-ACP transacilaza. Malonil-CoA
reaguje sa SH grupom panteteina proteinskog nosaca acil ostatka. Ovu reakciju katalizuje
malonil-CoA-ACP-transacilaza. Dejstvom enzima β-ketoacil-ACP sintetaze kondenzuje se acetil
i malonil ostaci uz dekarboksilaciju malonil ostatka i gubitak CO2 u aceto-acetil ostatak.
Dejstvom enzima kondenzovanja oslobadja se cisteinska SH grupa 3-ketoacil sintetaze, dok SH
grupa panteteina nosi acil ostatak od 4 C atoma (aceto-acil ostatak). Cisteinska SH grupa ostaje
slobodna sve dok se aceto-acil ostatak nizom reakcija ne prevede u butiril ostatak koji se zatim
prebacuje sa SH grupe panteteina na SH grupu cisteina.
Nastali aceto-acil ostatak se sledecoj reakcijom redukuje u 3-hidroksi butiril ostatak uz ucesce
3-ketoacil-ACP reduktaze koja kao koenzim poseduje NADPH. Osnovni izvor NADPH su
pentozofosfatni put, izocitrat dehidrogenaza i jabucni enzim. Direktna oksidacija glukoze se vrsi
u citosolu zbog cega su redukovani NADPH koenzimi glukozo-6-fosfat dehidrogenaze i
6-fosfoglukonat dehidrogenaze lako dostupni sintetazno sistemu palmitinske kiseline.
Redukcijom aceto-acetil ostatka ovi koenzimi se oksidisu se te ponovo mogu upotrebiti za
oksidaciju supstrata pentozofosfatnog puta.
U daljem toku sinteze palmitinske kiseline nastali 3-hidroksi butiril ostatak gubi molekul vode
pod dejstvom 3-hidroksiacil-ACP dehidrataze te nastaje 2,3-trans-butenoil-ACP. U daljim
ponovljenim ciklusima sinteze nastajace 2,3-nezasiceni acil ostaci. Nadalje se krotonil ostatak
redukuje dejstvom enoil-ACP reduktaze u butiril-ACP. Nastankom butiril ostatka prvi ciklus
reakcija u sintezi masne kiseline se zavrsava dejstvom enzima deacilaze (tioesteraze) koja
hidroliticki raskida tioestarsku vezu butiril ostatka i SH grupe panteteina ACP. Butiril ostatak
prelazi na SH grupu cisteina ketoacil sintetaze i uz kataliticko dejstvo transacilaze nastaje novi
estar butirila i SH gupe cisteina. Za slobodnu grupu SH panteteina ACP vezuje se novi malonil-
CoA uz ucesce enzima transacilaze. Reakcije se ponavaljaju po napred opisanom redosledu jos 6
puta.
acetil-CoA + malonil-CoA + NADPH + H+ 🡪 (sintetazni sistem palmitinske kiseline) 🡪
palmitinska kiselina + CO2 + CoA + NADP + H2O
U toku sinteze palmitinske kiseline potrosi se i izvesna kolicina energije, odnosno 7 molekula
ATP u reakcijama sinteze 7 molekula malonil-CoA, medjutim sintetisana palmitinska kiselina
predstavlja visokoenergetsko jedinjenje koje ce potpunom oksidacijom u celiji omoguciti sintezi
129 molekula ATP.

37. Sinteza triacilglicerola.

Triacilgliceroli (trigleciridi) se sintetisu u jetri, masnom tkivu, bubrezima, mlecnoj zlezdi za

vreme laktacije i u enterocitima crevne sluzokoze. Proces je najintenzivniji u jetri i masnom
tkivu. Triacilgliceroli su u lipocitima deponovani u vidu kapljica u citoplazmi ciji poluzivot
iznosi samo nekoliko dana. Sinteza triacilglicerola u jetri se, u prvom redu, vrsi u cilju njihovog
ugradjivanja u lipoproteine krvne plazme, mada se mogu koristiti kao izvor energije za druge
funkcije jere. Za sintezu triacilglicerola jetra koristi masne kiseline hrane, ili iz masnog tkiva
koje se dopremaju putem krvi, ili ih sama sintetise iz medjuprodukata katabolizma glukoze.
S obzirom da su triacilgliceroli estri glicerola i visih masnih kiselina, za proces sinteze
neophodno je obezbediti aktivisani glicerol, tj. glicero-3-fosfat i aktivisane masne kiseline u vidu
acil-CoA. Glicero-3-fosfat se u celijama dobija na dva nacina: fosforilacijom slobodnog glicerola
ili redukcijom dihidroksiaceton-fosfata.
Fosforilizacija slobodnog glicerola u glicero-3-fosfat se odvija pod katalitickim dejstvom glicero
kinaze i uz utrosak jednog molekula ATP.
Glicerol + ATP 🡪 (glicero kinaza) 🡪 glicero-3-fosfat + ADP
U tkivima gde nije prisutna glicero kinaza (lipociti, misicne celije) glicero-3-fosfat nastaje iz
glukoze, odnosno medjuprodukta glikolize dihidroksiaceton-fosfata. Ovaj medjuprodukt se pod
dejstvom specificnog enzima glicero-3-fosfat dehidrogenaze (NAD dehidrogenaza) redukuje u
glicero-3-fosfat. Proces se, kao i glikoliza odvija u citosolu.
dihidroksiaceton-fosfat + NADH + H+ 🡪 (glicero-3-fosfat dehidrogenaza) 🡪 glicero-3-fosfat +
NAD
Aktivacija masnih kiselina se vrsi u dvostepenoj reakciji i uz ucesce enzima acil-CoA sintetaze.
Masna kiselina + ATP 🡪 (acil-CoA sintetaza) 🡪 acil-adenilat + H4P2O7
Acil-adenilat + CoA 🡪 (acil-CoA sintetaza) 🡪 acil-CoA + AMP
Inicijalna reakcija u procesu sinteze triacilglicerola je sinteza lizofosfatidne kiseline koja nastaje
esterifikacijom OH alkoholne grupe u C1 polozaju glicero-3-fosfata. Reakciju katalizuje enzim
glicero-3-fosfat acil transferaza. Na ovaj nacin se lizofosfatidna kiselina sintetise u
mitohondrijama i endoplazmatskog retikulumu. Medjutim, u endoplazmatskom retikulumu i
peroksizomima moze nastati i iz dihidroksiaceton-fosfata i acil-CoA preko medjuprodukta acil-
dihidroksiaceton-fosfata uz pomoc enzima dihidroksi-aceton-fosfat acil transferaze. Nastali acil-
dihidroksiaceton-fosfat se redukuje u lizofosfatidnu kiselinu pomocu NADPH-zavisne reduktaze.
Lizofosfatidna kiselina je u celiji prisutna u tragovima, a svako povecanje njene koncentracije
moze da dovede do lize celija.
Esterifikacijom OH grupe u C2 polozaju nastaje drugi medjuprodukt u sintezi triacilglicerola,
fosfatidna kiselina. Reakciju katalizuju 1-acilglicerol-3-fosfat acil transferaza. Fosfatidna
kiselina je kljucni medjuproizvod i u sintezi drugih glicerolipida. U daljoj sintezi triacilglicerola
fosfatidna kiselina se defosforilise u 1,2-diacilglicerol pod uticajem enzima fosfataze fosfatidne
kiseline (fosfatidat fosfataze). Sintetisani 1,2-diacilglicerol pretrpljuje jos jednu esterifikaciju OH
grupe u C3 polozaju i konacno nastaje triacilglicerol uz kataliticko dejstvo enzima diacilglicerol-
acil transferaze. U celijama sluzokoze tankog creva ne vrsi se sinteza fosfatidne kiseline.
glicerol-3-fosfat 🡪 (glicero-3-fosfat acil transferaza) 🡪 lizofosfatidna kiselina 🡪
(1-acilglicerol-3-fosfat acil transferaza) 🡪 fosfatidna kiselina 🡪 (fosfatidat fosfataza) 🡪
1,2-diacilglicerol 🡪 (diacilglicerol-acil transferaza) 🡪 triacilglicerol.
Da bi se masne kiseline, deponovane u obliku triacilglicerida, iskoristile za dobijanje energije,
neophodno je da se vrsi hidroliza triacilglicerola. Ovu reakciju katalizuju nekoliko tipova lipaza
koje pokazuju specificnost prema polozaju maasne kiseline u molekulu glicerola. Lipaze masnog
tkiva su kljucni enzimi u oslobadjanju najvece kolicine deponovane energije. Lipaza koja
hidrolizuje estarsku vezu u polozaju C1 glicerola je tkzv. hormon senzitivna lipaza koju aktiviraju
adrenalin, noradrenalin i glukagon i predstavljaju kontrolni enzim lipolize. Kontrola hidrolize
triacilglicerola zapravo odrzava ravnotezu izmedju procesa sinteze triacilglicerola i mogucnosti
nastanka gojaznosti. Nakon odvajanja masne kiseline sa C1 glicerola dalja hidroliza
triacilglicerola se odvija uz pomoc lipaza koje nisu osetljive na dejstvo hormona. Masne kiseline
i glicerol, nastali procesom lipolize, oslobadjaju se iz masnog tkiva u krv, gde se masne kiseline
vezuju za albumine i na taj nacin transportuju do tkiva koja ih mogu iskoristiti za dobijanje
energije. Glicerol preuzima jetra i metabolise ga u dihidroksiaceton fosfat koji se ukljucuje u
proces glikolize ili glukoneogeneze.

38. Fosfolipidi i fosfolipaze.

Fosfolipidi su u znacajnim kolicinama prisutni u humanim organizmima, narocito u nervnom
tkivu, bioloskim membranama i kao sastojci mnogih celijskih struktura. U svojoj strukturi
molekul fosfolipida sadrzi alkohol, masne kiseline, azotnu bazu i fosfornu kiselinu. Prema vrsti
alkohola, fosfolipidi se dele na glicerofosfolipide (fosfogliceridi) i sfingofosfolipide.
Glicerofosfolipidi se oznacavaju kao monoamino-monofosfatidi jer je u njima odnos azota i
fosfora 1:1. Glicerofosfolipidi su amfifilni molekuli sa nepolarnim alifaticnim repom i polarnom
glavom fosforil-estra. Najprostiji glicerofosfolipid je fosfotidna kiselina koja je u malim
kolicinama prisutna u bioloskim membranama. Najzastupljeniji fosfolipidi u humanim tkivima
su: fosfatidil-holin (lecitin), fosfatidil-etanolamin (kefalin) i fosfatidil serin. U lecitinu je azotna
baza holin, u kefalinu etanolamin, a u fosfatidil serinu aminokiselina serin. Od masnih kiselina
koje esterifikuju sa glicerolom, u C1 polozaju nalazi se zasicena visa masna kiselina (palmitinska
ili stearinska), a u polozaju C2 nezasicena. U lecitinu najcesce je to oleinska, linolna ili
linolenska, dok su u kefalinu prisutne polinezasicene masne kiseline sa duzim lancima.
Pored ovih fosfolipida, znacajni su i fosfatidil-inozitol, fosfatidil-glicerol, plazmalogeni i
kardiolipin.
Fosfatidil-inozitol je kiseli fosfolipid koji u C1 polozaju ima stearinsku kiselinu, a u C2
arahidonsku kiselinu. Ima ga u mozdanom tkivu, jetri, misicima. Ucestvuje u regulisanju
koncentracije jonizovanog kalcijuma u celijama.
Fosfatidil-glicerol se relativno u velikim kolicinama nalazi u membranama mitohondrija. Sluzi
kao prekursor kardiolipina.
Plazmalogeni se razlikuju od ostalih glicerofosfolipida po tome sto umesto masne kiseline u
polozaju C1 imaju aldehid masne kiseline. Etanolamin plazmalogen se u relativno velikim
kolicinama nalazi u mijelinu, dok u srcu i misicima dominira holin plazmalogen. Takodje, jedan
od holin plazmalogena u svom C2 polozaju glicerola umeto masne kiseline ima acetil ostatak. To
je tkzv. tromboci aktivirajuci faktor (TAF).
Kardiolipin je veoma kiseli fosfolipid koji je izgradjen iz dva molekula fosfatidne kiseline
vezanih kovalentno preko molekula glicerola. Sastojak je unutrasnje membrane mitohondrija i
membrana bakterija.
Zbog svojih fizicko-hemijskih osobina glicerofosfolipidi imaju znacajnu ulogu u transportu i
resorpciji drugih lipida (holesterola, triacilglicerola). Glicerofosfolipidi imaju ulogu i u
aktiviranju nekih enzima. Na primer, aktivnost β-hidroksi-butirat dehidrogenaze, enzima
lokalizovanog u unutrasnjost mitohondrijalne membrane, je apsolutno zavisna od prisustva
fosfatidil holina. Glicerofosfolipidi kao i zucne kiseline imaju veznu ulogu u solubilizaciji
holesterola.
U organizam se fosfolipidi unose sa hranom u kojoj ima mnogo vise glicerofosfolipida nego
sfingofosfolipida. Da bi glicerofosfolipidi mogli da se resorbuju neophodno je da se u
digestivnom traktu podvrgnu procesu varenja. Varenje se vrsi u lumenu tankog creva pod
katalitickim dejstvom enzima crevnog soka – lipaza. Postoji vise specificnih fosfolipaza:
A1, A2, B, C i D.
Fosfolipaza A1 hidrolizuje estarsku vezu masne kiseline u polozaju C1 glicerola.
Fosfolipaza A2 hidrolizuje estarsku vezu masne kiseline u polozaju C2 glicerola.
Fosfolipaza B hidrolizuje sukcesivno obe estarske veze.
Fosfolipaza C katalizuje hidrolizu estarske veze izmedju fosforne kiseline i OH grupe glicerola
u C3. Fosfolipaza D izmedju amino baze i fosforne kiseline.
Delovanjem ovih lipaza nastaje glicerol, masne kiseline, fosforna kiselina i azotna baza, koji se
zatim transportuju u enterocite. U ovim celijama se koriste za resintezu triacilglicerola i
fosfolipida koji se ugradjuju u hilomikrone.
Osim eritrocita sve ostale celije u organizmu imaju sposobnost da sintetisu glicerofosfolipide
istim intenzitetom. Kao jedan od medjuproizvoda u biosintezi glicerofosfolipida je
1,2-diacilglicerol, koji je takodje, medjuproizvod u sintezi triacliglicerola. Za sintezu fosfatidil-
holina, pored 1,2-diacilglicerola potrebno je obezbediti, aktivisani fosfatni estar holina. On se
dobija na taj nacin sto se holin fosforilise u prisustvu ATP u fosfo-holin.
Holin + ATP 🡪 (holin kinaza) 🡪 fosfo-holin + ADP
U sledecoj reakciji fosfo-holin reaguje sa CTP uz ucesce enzima holin citidil transferaze te
nastaje aktivisani fosfatni estar, uz oslobadjanje pirofosfata.
fosfo-holin + CTP 🡪 (holin citidil transferaza) 🡪 CDP-holin + Pi
Sa sintetisanog CDP-holina fosfoholin grupa se prenosi na 1,2-diacilglicerol u reakciju koju
katalizuje fosfoholin-diacilglicerol transferaza. Nastaje fosfatidil-holin uz oslobadjanje CMP.
CDP-holin + diacilglicerol 🡪 (fosfoholin diacilglicerol transferaza) 🡪 fosfatidil-holin + CMP
Sinteza fosfatidil-etanolamina se vrsi na identican nacin, s razlikom sto se kao amino baza
ugradjuje etanolamin, a fosforilacija ove baze vrsi se uz ucesce enzima etanolamin kinaze.
etanolamin + ATP 🡪 (etanolamin kinaza) 🡪 fosfoetanolamin + ADP
fosfoetanolamin + CTP 🡪 (fosfoetanolamin citidil transferaza) 🡪 CDP-etanolamin
CDP-etanolamin + diacilglicerol 🡪 (fosfoetanolamin diacilglicerol transferaza) 🡪
fosfatidil-etanolamin
Sinteza fosfatidil-serina vrsi se zamenom baze etanolamina aminokiselinom serina. Reakciju
katalizuje fosfatidil-etanolamin serin transferaza.
fosfatidil-etanolamin + serin 🡪 (fosfatidiletanolamin serin transferaza) 🡪 fosfatidil-serin

39. Sfingolipidi.

Najvazniji predstavnik sfingofosfolipida je sfingomijelin, glavni strukturni lipid membrana

nervnog tkiva. Za razliku od glicerofosfolipida kao alkoholnu grupu sadrzi sfingozin. On je po
strukturi dvohidroksilni, nezasiceni amino alkohol. Poseduje dva asimetricna C atoma (C2 i C3),
cetiri moguca opticka izomera, nezasicenu vezu u trans konfiguraciji, primarnu alkoholnu grupu
koja je nukleofilni centar koji stvara kovalentne veze sa ugljenim hidratima i hidrofilnom glavom
sfingomijelina u sfingomijelinu, i sekundarnu alkholnu grupu koja je uvek slobodna. U
sfingomijelinu je primarna alkoholna funkcija u C1 sfingozina esterifikovana sa fosfoholinom, a
preko NH2 grupe amidnom vezom je vezana masna kiselina. Prema tome, sfingomijelin je
ceramid fosfoholin. Od masnih kiselina najcesce su prisutne palmitinska, stearinska,
lignocerinska i nervonska.
Sinteza sfingomijelina prethodi sintezi sfingozina. Za njegovu sintezu potrebno je da se u
endoplazmatskom retikulumu obezbedi palmitinska kiselina u aktivisanom obliku (palmitil-CoA)
i aminokiselina serin. Palmitil-CoA i serin se kondenzuju u reakciji koju katalizuje
3-ketosfinganin sintetaza (serin-palmitil transferaza), piridoksal-fosfat zavistan enzim. Kao
produkt ove reakcije, uz dekarboksilaciju serina i oslobadjanje CoA, nastaje 3-ketosfinganin.
Nastali 3-ketosfinganin se zatim redukuje uz ucesce enzima 3-ketosfinganin reduktaza u
sfinganin ili dihidrosfingozin. Amino grupa sfinganina reaguje sa acil-CoA te nastaje amidna
veza i produkt dihidroceramid. Delovanjem dihidroceramid reduktaze dihidroceramid se oksidise
u ceramid ili N-acil-sfingozin. U sintezi sfingomijelina ceramid reaguje sa CDP-holinom, pri
cemu se fosfoholin grupa CDP-holina estarski vezuje za primarnu alkoholnu funkciju ceramida.
Reakciju katalizuje fosfoholin-ceramid transferaza.
Najvecu kolicinu sfingolipida u covecijem organizmu cine sfingoglikolipidi. Sfingoglikolipidi
su: cerebrozidi (ceramid monosaharid), sulfatidi (sulfatisani ceramid monosaharid), globozidi
(neutralni ceramid oligosaharid) i gangliozidi (kiseli ceramid oligosaharid).
Cerebrozidi su ceramid monoheksozidi, jer je ceramid glikozidnog vezom vezan za molekul
heksoze.
Sulfatidi ili sulfo-galakto-cerebrozidi predstavljaju veoma kiselie sfingolipide. Sastoje se iz
ceramida, galaktoze i sumporne kiseline.
Globozidi su po svojoj strukturi ceramid oligosaharidi. Za molekul ceramida je su vezane dve ili
vise ugljenohidratnih rezidua, najcesce u kombinaciji galaktoza, glukoza, N-acetil-galaktozamin.
Gangliozidi se u velikoj kolicini nalaze u ganglijskim celijama CNSa. Razlikuju se od ostalih
glikolipida po sadrzaju molekula sijalinske kiseline.

40. Arahidonska kiselina.

Prostaglandini, kao i prostaciklini, tromboksani i leukotrijeni predstavljaju bioloski veoma

aktivne supstance poznate pod zajednickim nazivom eikosanoidi. Eikosanoidi, kao i drugi
hormoni, ispoljavaju fizioloske efekte pri veoma niskim koncentracijama. Prirodni
prostaglandini su neazasicene masne kiseline sa 20 C atoma, sa petoclanim ciklopentanovim
prstenom izmedju C8 i C12 i dva alifaticna lanca. Postoji 9 grupa prostaglandina: A, B, C, D, E, F,
G, H i I. Dele se na primarne i sekundarne. Primarni su PGE, PGF i PGD. Svi ostali su
sekundarni i nastaju iz primarnih pod dejstvom enzima ili hemijskih supstanci. Na primer, u
slabo kiseloj sredini PGE se transformise u PGA.
Kod ljudi najvazniji prekursor prostaglandina je arahidonska masna kiselina, visestruko
nezasicena, esencijalna masna kiselina, sa 20 C atoma i cetiri dvogube veze. Iz nje se sintetisu
prostaglandini PGE2 i PGF2α. Medjutim, kao prekursori mogu posluziti i γ-linolenska kiselina i
eikosapentanocina kiselina (EPA) za sintezu prostaglandina PGE i PGF, i PGE3 i PGF3α.
Slobodna arahidonska kiselina se moze dobiti na 3 nacina:
1) hidrolizom acil grupe u C2 polozaju fosfolipida dejstvom enzima fosfolipaze A2
2) fosfolipaza C specificno hidrolizuje fosfatidil-inozitol uz nastajanje 1,2-diacilglicerola. Ovaj
poslednji se fosforilise uz ucesce diacilglicerol kinaze u fosfatidnu kiselinu koja je supstrat
fosfolipaze A2
3) 1,2-diacilglicerol se moze hidrolizovati direktno pomocu diacil-glicerol lipaze
Sinteza prostaglandina se vrsi tkzv. ciklicnim putem metabolizma arahidonske kiseline. Ovim
putem se sinteteisu i prostaciklini i tromboksani. Prvu reakciju u ciklicnom putu metabolizma
arahidonske kiseline katalizuje prostaglandin endoperoksid sintetaza. Enzim poseduje dve
kataliticke aktivnosti: ciklooksigenaznu i hidroperoksidaznu. Dejstvom ciklooksigenazne
komponente u prisustvu 2 molekula kiseonika vrsi se ciklizacija izmedju C8 i C12 i nastaje
ciklicni endoperoksid 15-hidroperoksid. U prisustvu redukovanog glutationa i aktivnosti
hidroperoksidaze hidroperoksi gurpa se prevodi u OH grupu te nastaje PGH2. PGH2 je zajednicki
prekursor prostaglandina, prostaciklina i tromboksana ciji odnos i kolicina zavise od
specificnosti tkiva u kome se sintetisu, odnosno od prisustva specificnih enzima koji ucestvuju u
daljoj konverziji PGH2. PGH2 se pod dejstvom prostaciklin sintetaze prevodi u prostaciklin I2,
vazodilatator i inhibitor agreagacije tromboicita.
Prostaglandini prisutni u CNS ispoljavaju centralne efekte. Posto se oslobadjaju iz tkiva mozga i
kicmene mozdine pri nervnim nadrazajima smatra se da imaju ulogu medijatora u nervnim
sinapsama. Neki prostaglandini izazivaju kontrakcije glatke muskulature uterusa, pa se u praksi
koriste za indukciju porodjaja i pobacaja. Svi prostaglandini, a posebno E grupe izazivaju
relaksaciju glatke muskulature traheje sto je razlog u njihovoj primeni kod bronhijalne astme.
Drugi metabolicki put arahidonske kiseline je tkzv. linearni put, koji omogucava sintezu,
leukotrijensa. Sinteza leukotrijensa se odigrava u leukocitima, mastocitima, plucima, slezini,
mozgu i srcu. Prva reakcija u konverziji arahidonske kiseline u leukorijene je oksidacija u
polozajima C5, C12 ili C15, uz kataliticko dejstvo lipooksigenaze i sinteza
hidroperoksieikosatetranoicnih kiselina (HPETE). 5-HPETE je glavni produkt dejstva
lipooksigenaze u bazofilnim leukocitima i polimorfnim leukocitima i makrofagima.
12-HPTETE je dominantan produkt u trombocitima, celijama endokrinog pankreasa i celijama
glomerula bubrega. 15-HPTETE je glavni lipooksigenazni produkt u retikulocitima, eozinofilnim
leukocitima i T-limfocitima. Koji ce se tip produkta sintetisati odredjuju specificni stimulusi ili
signali. 5-HPTETE se najpre prevodi u jedan nestabilan epoksid leukotrijen A4. Glutation-S-
transferaza prenosi SH grupu na leukotrijen A4 te nastaje prvi petidoleukotrijen C4 (LTC4). Dalja
konverzija LTC4 u leukotrijen D4 vrsi se pod dejstvom γ-glutamil transferaze koja uklanja
glutaminsku kiselinu iz LTC4. Uklanjanjem glicina iz leukotrijen D4 dejstvom dipeptidaze dobija
se leukotrijen E4. Nestabilni leukotrijen A4 moze posluziti i za sintezu leukotrijena B koji imaju
ulogu hemotaksina.

41. Metabolizam ketonskih tela.

Acetil-CoA nastao u procesu β-oksidacije masnih kiselina u mitohondrijama se dalje oksidise u
ciklusu trikarbonskih kiselina do vode i ugljen dioksida. Izvesna kolicina ovog acetil-CoA se u
mitohondrijama jetre ukljucuje u proces ketogeneze, odnosno sinteze ketonskih (acetonskih) tela:
acetosircetne kiseline, β-hidroksibuterne kiseline i acetona. Ovi produkti ketogeneze u
normalnim uslovima su znacajni za izvor energije za mnoga periferna tkiva, narocito srce i
skeletne misice. Mozak, u normalnim uslovima koristi samo glukozu kao izvor energije (masne
kiseline ne mogu da prodju kroz krvno-mozdanu barijeru), ali u toku gladovanja, acetonska tela
postaju glavni izvor energije za mozdano tkivo. Normalno acetonska tela se u perifernoj krvi
mogu dokazati u niskoj koncentraciji. Do porasta njihove koncentracije u krvi dolazi u slucaju
kada se ugljeni hidrati ne unose u dovoljnim kolicinama i tokom gladovanja, i u slucaju
neravnoteze u ishrani, kada se unose vece kolicine masti. Porast koncentracije acetonskih tela u
krvi je patoloska pojava i naziva se acetonemija ili ketonemija. Ketonemiju, po pravilu, prati
pojacana eliminacija acetonskih tela mokracom, sto se oznacava kao ketonurija ili acetonurija.
Ketonemija i ketonurija se najcesce srecu kod obolelih od secerne bolesti (diabetes mellitus).
Takodje, mogu da se jave kod digestivnih poremecaja, ucestalih povracanja (narocito kod dece)
zbog nedostatka glukoze za energetske potrebe.
Sinteza i razgradnja acetonskih tela predstavljaju nacin preraspodele energije izmedju jetre i
ekstrahepaticnih tkiva, jer se visak acetil-CoA u jetri ugradjuje u acetonska tela, a ona u ostalim
tkivima se koriste kao izvor energije. Mnoga tkiva, izuzev CNS-a, koriste masne kiseline za
energetske potrebe.
Osnovni supstrat za sintezu acetonskih tela je acetil-CoA. Ipak, najveca kolicina ovog tioestra se
razgradi u ciklusu trikarbonskih kiselina do vode i ugljen dioksida. Ali se, u zavisnosti od
potreba celija, moze usmeriti i u pravcu sinteze masnih kiselina, holesterola i drugih steroidnih
jedinjenja. Stoga se, pri normalnom funkcionisanju celija, acetil-CoA, nastao oksidacijom
masnih kiselina, brzo iskoriscava, zbog cega se i sinteza acetonskih tela i ketonemija odrzavaju
na jednom fizioloski normalnom nivou. Svi uslovi koji pogoduju nagomilavanju acetil-CoA
dovode do povecane sinteze acetonskih tela. U osnovi povecanje ketogeneze je poremecaj
ravnoteze izmedju lipolize i lipogeneze, odnosno, istovremeni poremecaj metabolizma masti i
secera.
Za normalan transport glukoze u celije i njen metabolizam neophodan je insulin. Kod nedostatka
insulina ili rezistencije na insulin, glukoza ne moze da udje u celije insulin-zavisnih tkiva, vec se
nagomilava u krvi i eliminise mokracom. Posto u celijama nema glukoze nece biti ni
medjuprodukata neophodnih za metabolicko iskoriscavanje acetil-CoA nastalog oksidacijom
masnih kiselina. Pre svega, acetil-CoA se ne moze ukljuciti u ciklus trikarbonskih kiselina, zbog
nedostatka oksalsircetne kiseline koja se dobija karboksilacijom pirogrozdjane kiseline nastale u
procesu glikolize. Nedostatak oksalsircetne kiseline se javlja i u uslovima povecane
glukoneogeneze kada se ona iskoriscava za sintezu glukoze. Kljucna reakcija u ovom procesu je
pretvaranje oksalsircetne kiseline u fosfoenolpirogrozdjanu pod katalitickim dejstvom enzima
fosfoenolpiruvat karboksikinaze. Zbog toga, u slucaju nedostatka glukoze stimulise se
glukoneogeneza, se te oksalsircetna kiselina iskoriscava za sintezu glukoze, sto onemogucava
ukljucivanje acetil-CoA u Krebsov ciklus i dovodi do njegovog nagomilavanja u celiji.
Nagomilavanje acetil-CoA pogoduje i ubrzana lipoliza. Da bi se celijama obezbedila energija
dolazi do pojacane mobilizacije masti iz depoa. Masne kiseline napustaju masno tkivo i
transportuju se putem krvi, vezane za albumine, do drugih tkiva gde se podvrgavaju oksidaciji.
Pri tom nastaje velika kolicina acetil-CoA. Acetil-CoA ne moze da se ukljuci u ciklus limunske
kiseline, ali ni u druge anabolicke procese, na primer za sintezu masnih kiselina, zbog nedostatka
NADPH (koji ce se u celijama dobija pri direktnoj oksidaciji glukoze i u limunskom ciklusu na
nivou MDH i ICDH), pa ce se u jetri iskoristiti za sintezu acetonskih tela. Sinteza u tim uslovima
prevazilazi oksidativni kapacitet ekstrahepaticnih tkiva zbog cega nastaje ketonemija sa
pratecom ketonurijom. Izlucivanjem acetonskih tela organizam gubi energiju poreklom iz masti.
Pored toga, acetosircetna i β-hidroksibuterna kiselina su srednje jake organske kiseline koje
iziskuju utrosak znacajnih kolicina puferskih supstanci – alkalnih katjona, pa pri eliminaciji ovih
kiselina preko bubrega dolazi do eliminacije natrijuma i kalijuma sto znacajno smanjuje alkalne
rezerve organizma. Kao posledica nastaje metabolicka acidoza, koja se cesto vidja kod
neadekvatno lecenih bolesnika sa secernom bolesti, ciji ishod moze biti fatalan.
Sinteza acetonskih tela – se vrsi u jetri, odnosno mitohondrijskom matriksu hepatocita. Prvo
sintetisano acetonsko telo je acetosircetna kiselina od koje kasnije nastaju β-hidroksibuterna
kiselina i aceton. Proces sinteze se odvija u tri reakcije:
1) u prvoj reakciji se dva molekula acetil-CoA kondenzuju u aceto-acetil-CoA uz izdvajanje
jednog molekula CoA. Reakciju katalizuje tiolaza (acetil-CoA-acetil transferaza), omogucavajuci
reakciju suprotnu onoj koja se desava u zavrsnoj reakciji β-oksidacije.
2) u sledecoj reakciji se aceto-acetil-CoA kondenzuje sa jos jednim molekulom acetil-CoA uz
kataliticko dejstvo β-hidroksi-β-metil-glutaril-CoA sintetaza i nastaje β-hidroksi-β-metil-
glutaril-CoA.
3) u zavrsnoj reakciji se medjuproizvod β-hidroksi-β-metil-glutaril-CoA razlaze pod uticajem
specificne liaze (β-hidroksi-β-metil-glutaril-CoA liaza) na acetosircetnu kislinu i acetil-CoA.
U mitohondrijama se acetosircetna kiselina redukuju u β-hidroksibuternu kiselinu uz ucesce
enzima β-hidroksibutirat dehidrogenaze. Ova reakcija je povratna.
Izvesna kolicina acetosircetne kiseline se polako, spontano, neenzimski dekarboksilise u aceton,
koji je lako isparljiv i eliminise se preko pluca. Pod normalnim uslovima kolicina stvorenog
acetona je neznatna, medjutim, u slucaju akumulacije acetosircetne kiseline, sto se desava u
teskoj dijabetesnoj ketoacidozi, kolicina acetona u krvi moze biti tako visoka da se moze meriti u
izdahnutom vazduhu bolesnika.
Katabolizam acetonskih tela – se vrsi su ekstrahepaticnim tkivima gde je brzina njihove
oksidacije srazmerna koncentraciji u krvi. U oksidaciji imaju prednost nad glukozom i
slobodnim masnim kiselinama. Da bi se mogla razgraditi acetonska tela najpre moraju da se
aktivisu, odnosno prevedu u aktivni oblik. Jedan od mogucih nacina aktivacije se ostvaruje
zahvaljujuci mitohondrijalnom enzimu koji je prisutan u vecini ekstrahepaticnih tkiva,
3-keto-acil-CoA transferazi, koja koristi sukcinil-CoA kao izvor koenzima. Prenosom CoA na
acetosircetnu kiselinu nastaje acetoacetil-CoA i sukcinat. Sukcinat se ukljucuje u Krebsov ciklus,
a aceto-acetil-CoA reaguje sa molekulom CoA i uz ucesce tiolaze razlaze se na dva molekula
acetil-CoA, koji se takodje mogu ukljuciti u Krebsov ciklus.
Drugi nacin aktivacije acetosircetne kiseline odigrava se direktnom reakcijom sa CoA uz utrosak
ATP (razlaze se na AMP i pirofosfat) i ucesce enzima tiokinaze acetosircetne kiseline.

42. Sinteza holesterola.

Holesterol je vitalni sastojak celijskih membrana, prekursor steroidnih hormona i zucnih kiselina.
Po strukturi je ciklicni, jednohidroksilni, nezasiceni alkohol. Prisutan je u svim celijama, a
poreklo mu moze biti egzogeno i endogeno. Egozogeno je iz hrane zivotinjskog porekla, najvise
u zumancetu jajeta. U hrani se nalazi u esterifikovanom i neesterifikovanom obliku. Varenje i
resorpcija holesterola se vrsi u tankom crevu. Estri holesterola se u lumenu creva razlazu na
holesterol i masne kiseline pod katalitickim dejstvom enzima holesterol esteraze koja potice iz
pankreasa. Aktivirajuce dejstvo na ovoj enzim imaju soli zucnih kiselina. Neesterifikovani –
slobodni holesterol se resorbuje u sklopu micela. Resorbuje se kako egzogeni tako i endogeni
holesterol dospeo u crevni lumen putem digestivnih sokova, pre svega zuci. Deo neresorbovanih
holesterola se pod dejstvom crevnih bakterija transformise u razlicite derivate (koprostanol,
holestanol) koji se putem fecesa izlucuju iz organizma. U sluzokozi creva holesterol se
esterifikuje i ugradjuje u hilomikrone. Hilomkroni sadrze 85-90% esterifikovanog i 10-15%
neesterifikovanog holesterola. Putem hilomikrona holesterol se transportuje u limfotok, a potom
u opstu cirkulaciju putem koje se uglavnom prenosi do jetre. Ukupna koncentracija holesterola u
krvnoj plazmi je 4 – 6.5 mmol/L. Veliku rastvorljivost holesterola omogucavaju lipoproteini
krvne plazme (uglavnom LDL i VLDL) koji imaju sposobnost da vezu i ucine rastvorljivim
velike kolicine holesterola. Samo 30% ukupnog cirkulisuceg holesterola je neesterifikovano, a
70% esterifikovano.
Holesterolom je takodje bogata zuc. U tkivima se holesterol nalazi u esterifikovanom obliku.
Jedino mozdano tkivo i eritrociti sadrze vise neesterifikovanog holesterola. Esterifikacija
holesterola se u tkivima vrsi pod dejstvom enzima acil-holesterol-acil transferaze (ACAT). Za
njegovu aktivnost je potrebno da su masne kiseline u aktivnom obliku (u obliku acil-CoA) da bi
se vezale za holesterol. U organizmu coveka za holesterol se najcesce vezuju oleinska i
linolenska masna kiselina.
U krvnoj plazmi esterifikacija holesterola se vrsi u HDL lipoproteinima. Ova esterifikacija se
vrsi dejstvom drugog enzima, koji nije prisutan u tkivima, lecitin-holesterolacil-transferaza
(sintetise se uglavnom u jetri). Dejstvom ovog enzima vrsi se esterifikacija holesterola koji se
nalazi u spoljasnjem sloju HDL, na taj nacin sto se na holesterol prenosi masna kiselina iz
fosfolipida lecitina. Nakon izvrsene esterifikacije holesterol ulazi u unutrasnjost HDL cestice
putem koje se transportuje u jetru koja moze dalje da ga metabolise i ekskretuje. Putem
lipoproteina se sav holesterol koji celijama razlicitih tkiva nije potreban, doprema do jetre u
kojoj je njegov promet najintenzivniji. U jetri se holesterol usmerava u vise pravaca: deo
holesterola se iskoristi za sintezu zucnih kiselina, deo esterifikuje i deponuje u hepatocitima ili se
esterifikuje i ugradjuje u lipoproteine krvne plazme, dok se neesterifikovani holesterol putem
zuci izlucuje u tanko crevo. Kako holesterol ne moze da se katabolise do CO2 i vode
najznacajniji putevi eliminacije su zuc i konverzija u zucne kisleine. Ovim putem se
svakodnevno ekskretuje 250 mg zucnih soli i 550 mg holesterola.
Sinteza holesterola – proces sinteze holesterola pocinje kondenzacijom dva molekula acetil-
CoA u aceto-acetil-CoA u reakciji koju katalizuje aceto-acetil-CoA tiolaza. Za stvaranje
C-C veze aceto-acetil-CoA koristi se energija tioestarske veze, i pri tom oslobadja i molekul
CoA. U sledecoj reakciji aceto-acetil-CoA se kondenzuje sa jos jednim molekulom acetil-CoA
uz kataliticko dejstvo β-hidroksi-β-metil-glutaril-CoA sintetaze (HGM-CoA sintetaza, a kao
produkt nastaje β-hidroksi-β-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA). Ove prve dve reakcije u sintezi
holesterola su identicne procesu sinteze acetonskih tela. Dejstvom HMG-CoA reduktaze, HMG-
CoA se prevodi u specifican medjuprodukt – mevalonska kiselina.
Acetil-CoA + Acetil-CoA 🡪 (acetoacetil-CoA tiolaze) 🡪 Acetoacetil-CoA
Acetoacetil-CoA + acetil-CoA 🡪 (HMG-CoA sintetaza) 🡪 HMG-CoA
HMG-CoA 🡪 (HMG-CoA reduktaza) 🡪 mevalonska kiselina
U ovoj reakciji se potrose dva molekula NADPH, hidrolizuje tioestarska veza i sintetise primarna
alkoholna grupa u mevalonskoj kiselini. Nastala alkoholna grupa se 3 puta uzastopno fosforilise.
Fosforilacija pocinje dejstvom enzima mevalonat-5-fosfotransferaze (mevalonat kinaze) dajuci
sledeci medjuprodukt mevalonat-5-fosfat (fosfomevalonat). Enzim zahteva ucesce Mg i utrosak
jednog molekula ATP. Fosfomevalonat se zatim ponovo fosforilise pod uticajem fosfomevalonat
kinaze (Mg zavisna) u mevalonat-5-pirofosfat. Narednom fosforilacijom ovaj medjuprodukt se
dejstvom enzima pirofosfo-mevalonat kinaze prevodi u 3-fosfomevalonat-5-pirofosfat.
Mevalonska kiselina 🡪 (Mg,ATP, 3 fosforilacije) 🡪 3-fosfomevalonat-5-pirofosfat
Dekarboksilacijom 3-fosfomevalonat-5-pirofosfata nastaje prva izoprenoidna jedinica
izopentenil-pirofosfat. Reakciju katalizuje pirofosfomevalonat dekarboksilaza.
3-fosfomevalonat-5-pirofosfat 🡪 (pirofosfomevalonat dekarboksilaza) 🡪 izopentenil-pirofosfat
U sledecoj reakciji nastali izopentenil-pirofosfat izomerizuje 3,3-dimetilalil-pirofosfat. Ovu
reverzibilnu reakciju katalizuje izopentenil-pirofosfat izomeraza. Kondenzacijom molekula
3,3-dimetilalil-pirofosfata i jednog molekula izopentenil-pirofosfata uz oslobadjanje molekula
pirofosfata nastaje geranil-pirofosfat. Reakciju katalizuje 3,3-dimetilalil-transferaza.
izopentenil-pirofosfat + 3,3-dimetilalil-pirofosfat 🡪 (3,3-dimetilalil transferaza) 🡪
geranil-pirofosfat.
Dejstvom istog enzima nadalje se geranil-pirofosfat kondenzuje sa izopentenil-pirofosfatom.
Geranil-pirofosfat gubi molekul pirofosfata. Nastaje farnezil-pirofosfat koji sadrzi 15 C atoma.
geranil-pirofosfat + izopentenil-pirofosfat 🡪 (3,3-dimetilalil transferaza) 🡪 farnezil-pirofosfat
Sledi jos jedna reakcija kondenzovanja u kojoj se dva molekula farnezil-pirofosfata kondenzuju
na pirofosfatnim krajevima i uz oslobadjanje dva molekula pirofosfata nastaje skvalen. Reakciju
katalizuje enzim skvalen sintetaza.
farnezil-pirofosfat + farnezil-pirofosfat 🡪 (skvalen sintetaza) 🡪 skvalen
Skvalen epoksidaza oksidise skvalen u C3 polozaju i nastaje 2,3-oksidoskvalen.
skvalen 🡪 (skvalen epoksidaza) 🡪 2,3-oksidoskvalen
Oksidoskvalen se pod dejstvom oksidoskvalen-lanosterol ciklaze pretvara u lanosterol, prvi
ciklicni prekursor holesterola.
oksidoskvalen 🡪 (oksidoskvalen-lanosterol ciklaza) 🡪 lanosterol
Uklanjanjem metil grupe sa C14 lanosterola nastaje 14-desmetil lanosterol. Uklanjanjem jos dve
preostale metil grupe nastaje zimosterol. Nakon zimosterola nastaje holestadienol, pa
dezmosterol ili 24-dehidrosterol. Redukcijom dezomsterola nastaje holesterol.
lanosterol 🡪 zimosterol 🡪 holestadienol 🡪 24-dehidroholesterol 🡪 holesterol

43. Sinteza žučnih kiselina.

Zucne kiseline su krajnji produkt metabolizma holesterola. Smatra se da se dnevno u jetri

sintetise 0.2 – 0.6 g primarnih zucnih kiselina, u kojoj spadaju holna kiselina i henodezoksiholna
kiselina. Pre izlucivanja zuci u zucne kanalice obe primarne zucne kiseline se aktiviraju uz
ucesce enzima sintetaza u mikrozomima hepatocita ili se vec aktivisane dobijaju u procesu
sinteze. Aktiviranje se vrsi spajanjem sa CoA, a potom konjuguju sa glicinom ili taurinom preko
karboksilne grupe. Nastaju glikoholna i glikohenodezoksiholna, odnosno tauroholna i
taurohenodezoksiholna kiselina. Nekonjugovane, slobodne, zucne kiseline nisu prisutne u zuci.
Konjugacijom se povecava njihov polaritet i rastvorljivost u vodi. S obzirom da je zuc sekret
alkalne reakcije sa visokom koncentracijom natrijuma i kalijuma to sa ovim katjonima konjguati
zucnih kiselina stvaraju odgovarajuce soli. Putem zuci zucne kiseline se transportuju u zucnu
kesu gde se njihova koncentracija krece od 2 – 4 g. Izlivanjem zuci u tanko crevo primarne zucne
kiseline se izlazu dejstvu enzima bakterija crevne flore koji vrse dekonjugovanje i pretvaranje
primarnih u sekundarne zucne kiseline. Dejstvom 7-α-dehidoksilaze holna kiselina se pretvara u
dezoksiholnu kiselinu, a henodezoksiholna u litoholnu kiselinu.
I primarne i sekundarne zucne kiseline se resorbuju iz lumena creva zjedno sa mastima, a nakon
resorpcije se izdvajaju iz micela. Iz sluzokoze creva putem v. portae odlaze u jetru. Dnevno se
obavi 6-12 enterohepaticnih ciklusa, sto znaci da se za to vreme resorbuje 12-32g zucnih
kiselina. U normalnoj zuci odrasle osobe nalazi se 38% konjugata holne, 34% henodezoksiholne,
28% dezoksiholne i 1-2% litoholne kiseline. Resorpcija zucnih kiselina se odvija u crevima
putem dva mehanizma. Predominirajuci je aktivni transport svih vrsta zucnih kiselina koji se
odvija u distalnom delu ileuma. Alternativni mehanizam, nejonizovana difuzija, vrsi se u
jejunumu i kolonu. U krvnoj plazmi zucne kiseline se transportuju vezane za proteine.
Sinteza zucnih kiselina – je slozen enzimski proces koji se vrsi u mikrozomima hepatocita.
Pored enzima monooksidaznog sistema neophodno je prisustvo prekursora holesterola,
molekulskog kiseonika, NADPH koenzima, citohroma P450 i vitamina C. U polaznoj reakciji
7-α-hidroksilaza vrsi hidroksilaciju holesterola u 7-α-hidroksiholesterol. Nedostatak vitamina C
onemogucava hidroksilaznu reakciju. Zatim nastaje inverzija hidroksilne grupe u polozaju 3 iz
3β u 3α polozaj. U sledecoj reakciji redukuje se jedina dvoguba veza izmedju C5 i C6 pa nastaje
5β-holestan-3α-7α-diol. Od ovog medjuproizovda vrsi se diferencijacija zucnih kiselina na
holnu i henodezoksiholnu kiselinu. Da bi se sintetisala holna kiselina vrsi se jos jedna
hidroksilacija u polozaju C12 pod uticajem 12-α-hidroksilaze, te nastaje
5β-holestan-3α-7α-12α-triol. Sledi, zatim oksidacija metil grupe u polozaju C27 preko
hidroksimetil u karboksilnu grupu. Nastaje holestantriolna i holestandiolna kiselina. Potom se
vrsi skracivanje bocnog lanca izmedju C24 i C25. Uz izdvajanje propionil-CoA bocni lanac postaje
kraci za tri C atoma i dobijaju se definitnivni proizvodi sinteze holil-CoA i henodezoksiholil-
CoA, odnosno aktivisane zucne kiseline koje se dalje ukljucuju u proces konjugacije.
Posto su po prirodi amfifilne jer u samom molekulu sadrze polarne i nepolarne regione, deluju
kao deterdzenti, odnosno tenzioaktivne supstance koje omogucavaju emulgovanje masti u
lumenu tankog creva. Emulgovanje masti u sitne kapljice znacajno povecava vodeno-lipidnu
interfazu, odnosno povrsinu za delovanje lipaza. Zucne kiseline ubrzavaju varenje masti time sto
aktiviraju pankreasnu lipazu. U procesu resorpcije masti ucestvuju u formiranju micela kojima se
tesko rastvorljivi sastojci masti, ali i liposolubilni vitamini resorbuju.

44. Sinteza uree.

Proces sinteze uree se oznacava kao i Krebs-Henseleitov ornitinski ciklus sinteze uree. Urea
predstavlja glavni put u detoksikaciji amonijaka, koji nastaje katabolizmom proteina. Glavni
organ sinteze uree je jetra. Osnovna osobina uree je da je to netoksicno jedinjenje, dobro
rastvorljivo, lako difunduje i ekskretuje preko bubrega. Oko 80 – 90% izlucenog neproteinskog
azota u urini cini urea.
Dva atoma azota u molekulu uree poticu od amonijaka i asparaginske kiseline, dok ugljenikov
atom dolazi iz bikarbonata. Pored amonijaka, bikarbonata i asparaginske kiseline proces sinteze
uree zahteva ucesce 3 molekula ATP, jone Mg, veci broj enzima, koji se oznacavaju kao enzimi
ciklusa uree, kao i veci broj aminokiselina. Proces se odigrava kroz niz enzimskih reakcija gde se
ornitin ukljucuje u pocetnim, a oslobadja u zavrsnim reakcijama. Prve dve reakcije sinteze uree
odigravaju se u mitohondrijama, dok su ostale tri citoplazmaticne. Sinteza se odvija kroz 5
reakcija: sinteza karbamoil-fosfata, sinteza citrulina, sinteza arginin-cilibarne kiseline, sinteza
arginina i sinteza uree.
1) sinteza karbamoil-fosfata – karbamoil-fosfat je makroenergetsko jedinjenje koje se sintetise
iz amonijaka i bikarbonata uz ucesce 2 molekula ATP i enzima karbamoil-fosfat sintetaze (CPS).
Za ovu reakciju je pored jona Mg vazno i ucesce N-acetil-glutaminske kiseline koja deluje kao
alosterijski aktivator CPS. Amonijak koji se koristi za sintezu karbamoil-fosfata u
mitohondrijama uglavnom vodi poreklo iz glutaminske kiseline, iz koje se oslobadja
oksidativnom dezaminacijom katalizovanom glutamat dehidrogenazom.
NH3 + HCO3 + ATP 🡪 karbamoil-fosfat + ADP + H3PO4
Ova reakcija odvija se kroz tri faze:
1. Aktivacija HCO3 sa ATP pri cemu se formira karbonil-fosfat i ADP
2. Reakcija amonijaka sa karbonil-fosfatom pri cemu nastaje karbamat uz istiskivanje fosforne
kiseline
3. Fosforilacija karbamata drugim molekulom ATP pri cemu nastaje karbamoil-fosfat i ADP
2) sinteza citrulina – u drugoj reakciji, sintetisan karbamoil-fosfat reaguje sa ornitinom i uz
kataliticko dejstvo ornitin transkarbamoilaze (OTC) gradi citrulin. Reakcija se odvija u
mitohondrijama tako da ornitin koji je nastao u citosolu mora da udje u mitohondrije specificnim
transportnim sistemom. Kako se ostale reakcije urea ciklusa odvijaju u citosolu formirani citrulin
mora da se eksportuje iz mitohondrija u citosol.
3) sinteza arginin-cilibarne kiseline – citrulin koji je napustio mitohondrije reaguje u citosolu
sa asparaginskom kiselinom, koja je davalac drugog atoma azota i sa njom gradi arginin-
cilibarnu kiselinu. Reakcija je katalizovana arginin-sukcinat sintetazom uz ucesce jednog
molekula ATP. Reakcija se odvija na taj nacin sto se najpre vrsi aktiviranje atoma kiseonika
citrulina sa ATP pri cemu se formira citrulil-AMP uz oslobadjanje pirofosfata. Nastali
intermedijer reaguje sa amino grupom asparaginske kiseline i uz oslobadjanje AMP daje
arginin-cilibarnu kiselinu.
4) sinteza arginina – u cetvrtoj reakciji dolazi do razgradnje arginin-cilibarne kiseline pod
dejstvom argininosukcinaze (arginin-sukcinat liaza) na arginin i fumarnu kiselinu. Arginin je
neposredni prethodnik uree, dok fumarna kiselina dejstvom fumaraze daje jabucnu kiselinu koja
se prenosi u mitohondrije pomocu malat-izocitrat translokaznog sistema. U mitohondrijama,
dejstvom malat dehidrogenaze daje oksalsircetnu kiselinu koja procesom transaminacije daje
asparaginsku kiselinu koja se moze ponovo ukljuciti u ciklus sinteze uree.
5) sinteza uree – u terminalnoj fazi ciklusa sinteze uree vrsi se hidroliticka razgradnja arginina
delovanje arginaze na ureu i ornitin. Na taj nacin se ornitin regenerise, a zatim se vraca u
mitohondrije i ponovo ulazi u ciklus. Arginaza je enzim koji se odlikuje visokom supstratnom
specificnoscu. Pored jetre prisutna je i u drugim organima, ali u mnogo manjoj meri. Enzim se
aktivira jonima Mn i Mg, dok su aminokiseline ornitin i lizin snazni inhibitori arginaze.
U toku odvijanja ciklusa sinteze uree trosi se amonika, bikarbonati, ATP i asparaginska kiselina
dok su preostale aminokiseline (ornitin, citrulin, arginin-cilibarna kiselina i arginin) samo
prenosioci hemijskih grupa iz kojih nastaje urea.
Sinteza uree usko je poveza ciklusom trikarbonskih kiselina preko fumarne kiseline koja se
ukljucuje u limunski ciklus i preko oksalsircetne kiseline, koja se transaminacijom prevodi u
asparaginsku kiselinu. Pored toga u Krebsovom ciklusu trikarbonskih kiselina nastaju ugljen
dioksid i ATP koji su neophodni za proces sinteze uree.
Regulacija sinteze uree – nivo sinteze uree u jetri korelira sa koncentracijom N-acetilglutamata.
U stanjima kada je povecan katabolizam aminokiselina povecava se koncentracija glutaminske
kiseline procesom transaminacije. To uslovljava povecano oslobadjanje amonijaka glutamat
dehidrogenaznom reakcijom kao i pojacanu sintezu N-acetiglutaminske kiseline koja se aktivisati
karbamoil-fosfat sintetazu. Unos hrane bogate proteinima uslovljava povecan katabolizam
aminokiselina i povecano oslobadjanje amonijaka koji ce se glutamat dehidrogenaznom
reakcijom usmeravati u pravcu sinteze uree. Glikokortikoidi i glukagon povecavaju aktivnost
enzima ciklusa sinteze uree, a samim tim i nivo njene sinteze. Nedostatak nekog enzima u ovom
ciklusu dovodi do nemogucnosti u formiranju uree zbog cega dolazi do intoksikacije
amonijakom, sto je praceno odredjenom klinickog simptomatologijom: povracnjem, ataksijom,
pospanost i mentalna retardacija. Potpuno odsustvo nekog od enzima dovodi do smrti sto ukazuje
da je sinteza uree od vitalnog znacaja za organizam.
45. Transaminacija- mehanizam, uloga i značaj.

U organizmu se odigrava veoma intenzivan metabolizam proteina pri cemu se svakodnevno

jedan deo telesnih proteina razgradjuje u vidu terminalnih azotnih jedinjenja. Aminokiseline
koje se ne ugrade u telesne proteine se brzo degradiraju jer se visak aminokiselina ne deponuje.
Katabolizam aminokiselina se najintenzivnije odvija u jetri, manjim delom u bubrezima i drugim
organima. Kataboliticki putevi aminokiselina su sledeci:
1. Putevi konverzije aminokiselinskog azota, tj. amino grupa gde spadaju:
- transaminacije
- dezaminacije
2. Proces koji se vrsi u okviru COOH grupe aminokiseline koji se oznacava kao
- dekarboksilacija
3. Degradacija ugljovodnonicnog skeleta (R lanca) aminokiseline.
Transaminacija – je proces prenosenja amino grupe sa aminokiseline davaoca na odgovarajucu
keto kiselinu koja ima ulogu akceptora, tako a inicijalna aminokiselina prelazi u odgovarajuci
keto analog, a keto kiselina daje odgovarajucu aminokiselinu.
Reakcije transaminacije su reverzibilne. One su katalizovane enzimima koji se oznacavaju kao
transaminaze ili aminotransferaze za ciju je aktivnost neophodno ucesce vitamina B6 u obliku
piridoksal-fosfata (PLP). Piridoksal-fosfat je u holoenzimu vezan za apoenzim pomocu dva tipa
veza – preko svoje aldehidne grupe vezuje se sa amino grupom lizinskog ostatka u aktivnom
centru enzima i to je veza tipa Schiff-ove baze, a druga je veza tipa soli.
U toku reakcije transaminacije amino grupa aminokiseline supstrata istiskuju amino grupu
apoenzimskog lizinskog ostatka pri cemu se formira kompleks PLP-aminokiselina supstrat. U
reakciji koenzim ostaje i dalje vezan za enzim pomocu veze tipa soli.
Mehanizam reakcije transaminacije se odvija preko niza intermedijarnih jedinjenja pri cemu PLP
prolazno vezuje amino grupu sa aminokiseline davaoca i pri tom prelazi u piridoksamin fosfat
(PMP), a zatim je predaje keto kiselini pri cemu ponovo prelazi u PLP. U inicijalnoj fazi, amino
grupa reagujuce aminokiseline se vezuje sa aldehidnom grupom PLP, stvarajuci intermedijerno
jedinjenje tipa Schiffove baze aldimin tipa koje, procesom izomerizacije prelazi u ketimin formu
(H2N-CH2-PLP). U sledecoj reakciji, ketimin se hidrolizuje u keto analog inicijalne
aminokiseline i piridoksamin fosfat. U sledecem krugu reakcija PMP reaguje sa keto kiselinom
akceptorom amino grupe i ceo proces se odigrava u reverzibilnom pravcu preko ketimin pa
aldimin forme iz koje se oslobadja nova aminokiselina pri cemu se regenerise PLP.
Vecina aminokiselina podleze procesu transaminacije, izuzetak su prolin i hidroksiprolin, treonin
i lizin.
Kao akceptori amino grupe obicno sluze tri keto kiseline: pirogrozdjana, ketoglutarna i
oksalsircetna kiselina pri cemu pirogrozdjana prelazi u alanin, oksalsircetna u asparaginsku, a
ketoglutarna u glutaminsku kiselinu. Iz alanina i asparaginske kiseline koje nastaju u tim
reakcijama moze nastati glutaminska kiselina novim premestanjem amino grupa. Ovo je vrlo
vazno jer se na taj nacin amino azot iz svih aminokiselina koje podlezu procesu transaminacije
moze prevesti u glutaminsku kiselinu, iz koje ce, procesom oksidativne dezaminacije biti
oslobodjen amonijak koji se ukljucuje u ciklus sinteze uree, a nastala ketoglutarna kiselina moze
ponovo da posluzi za reakcije transaminacije, sto se oznacava kao trans-dezaminacjia.

46. Dekarboksilacija aminokiselina.

Dekarboksilacija je proces pri kome se CO2 iz COOH grupe aminokiselina. Na taj nacin iz
aminokiselina nastaju vazna organska jedinjenja koja se oznacavaju kao primarni amini ili
biogeni amini. To su jedinjenja koja imaju razlicite uloge: neki ispoljavaju razlicite farmakoloske
efekte, neki deluju kao tkivni hormoni ili neuromedijatori, neki ulaze u sastav koenzima, a
pojedini ispoljavaju i toksicna dejstva.
Procesi dekarboksilacije katalizovani su enzimima, dekarboksilazama, koji sadrze
piridoksal-fosfat kao koenzim. U toku dekarboksilacije aminokiselina stvara se
PLP-intermedijarno jedinjenje (Schiffova baza) iz koga dekarboksilacijom nastaje mezomerni
oblik koji se kasnije hidrolizuje na biogeni amin i piridoksal-fosfat.
Histamin nastaje iz histidina delovanjem histidin dekarboksilaze. To je jedinjenje koje pripada
tkivnim hormonima. Nastaje u mnogim tkivima. Tkivo pluca, koza, bazofilni leukociti su bogati
histaminom. Histamin se deponuje u mastocitima vezivnog tkiva gde se cuva u vezanom stanju
kao protein-heparinski kompleks. Iz tih celija se oslobadja pod dejstvom agenasa koji se
oznacavaju kao histaminoliberatori. Svoje efekte ostvaruju preko histaminski receptora u
mnogim organima. U zelucu povecava sekreciju pepsina i HCL, ubrzava peristaltiku creva,
dovido do dilatacije krvnih sudova i pada krvnog pritiska, povecava permeabilitet krvnih
kapilara, medijator je alorgijskih reakcija.
Etanolamin nastaje iz serina serin dekarboksilazom. Sluzi za sintezu fosfolipida. Cisteamin
(merkaptoetalnolamin) nastaje iz cisteina pod djestvom cistein dekarboksilaze. Ulazi u sastav
CoA. γ-aminobuterna kiselina (GABA) nastaje iz glutaminske kiseline glutamat
dekarboksilazom. GABA ima vaznuulogu u reagulaciji funkcije centralnog nervnog sistema kao
inhibitorni neurotransmiter. Putrescin nastaje iz ornitina delovanjem ornitin dekarboksilaze.
Triptamin nastaje iz triptofana triptofan dekarboksilazom. Izaziva vazokonstrikciju.
Kateholamini obuhvataju grupu biogenih amina koji imaju medijatornu i hormonsku funkciju.
Nastaju iz fenilalanina i tirozina. To su: 3,4-dihidroksifenilalanin (dopa),
3,4-dihidroksifeniletilamin (dopamin), noradrenalin i adrenalin.

47. Metabolička sudbina ugljovodoničnog skeleta aminokiselina.

Nakon zavrsenih procesa transaminacije i dezaminacije ugljovodonicni ostaci aminokiselina se

degradiraju u jedan od navedenih intermedijera: pirogrozdjana kiselina, ketoglutarna kiselina,
sukcinil-CoA, fumarna kiselina, oksalsircetna kiselina, acetil-CoA i acetosircetna kiselina. Ovi
metabolicki produkti mogu da se ukljuce u ciklus trikarbonskih kiselina gde se potpuno razlazu
do CO2 i H2O, pri cemu se oslobadja znatna kolicina energije, tako da na taj nacin
ugljovodonicni lanci aminokiselina mogu posluziti kao vazan energetski materijal. Pored
razgradnje u limunskom ciklusu ovi produkti mogu imati i druge metabolicke puteve. Mogu
posluziti za sintezu masti ili ugljenih hidrata na osnovu cega su sve aminokiseline podeljene na
glikogene i ketogene, a neke mogu biti i glikogen i ketogene.
Da li ce neka aminokiselina biti iskoriscena kao glikogena ili ketogena ili kao izvor energije
zavisi od potrebe organizma. One aminokiseline koje se razgradjuju do pirogrozdjane kiseline ili
daju derivate koje direktno ulaze u limunski ciklus kao njegove clanice, kao sto su oksalsircetna
kiselina, ketoglutarna kiselina, fumarna kiselina, sukcinil-CoA su glikogene aminokiseline.
Ukoliko pri razgradnji iz aminokiselina nastaje acetil-CoA one se oznacavaju kao ketogene
aminokiseline, jer acetil-CoA moze posluziti za sintezu masnih kiselina ili ketonskih tela.
Aminokiseline koje se razgradjuju u pirogrozdjanu kiselinu su: alanin, cistein i serin. Iz njih
pirogrozdjana kiselina nastaje direktno, dok je glicin daje preko serina, a treonin preko glicina i
serina.
treonin 🡪 acetaldehid 🡪 acetil-CoA
treonin 🡪 glicin 🡪 serin 🡪 pirogrozdjana kiselina
cistein 🡪 pirogrozdjana kiselina, alanin 🡪 pirogrozdjana kiselina
U ketoglutarnu kiselinu se razlazu: arginin, ornitin, prolin, histidin, glutaminska kiselina i njen
amid glutamin.
arganin 🡪 ornitin 🡪 prolin 🡪 glutaminska kiselina 🡪 ketoglutarna kiselina
histidin 🡪 glutaminska kiselina 🡪 ketoglutarna kiselina
glutamin 🡪 glutaminska kiselina 🡪 ketoglutarna kiselina
U oksalsircetnu kiselinu se razlaze asparaginska kiselina i njen amid asparagin.
asparagin 🡪 asparaginska kiselina 🡪 oksalsircetna kiselina
U sukcinil-CoA razlazu se metionin, valin i izoleucin.
metionin 🡪 propionil-CoA 🡪 sukcinil-CoA
izoleucin 🡪 sukcinil-CoA
valin 🡪 propionil-CoA 🡪 sukcinil-CoA
U fumarnu kiselinu se razlazu fenilalanin i tirozin.
fenilalanin 🡪 tirozin 🡪 fumarna kiselina
fenilalanin 🡪 tirozin 🡪 acetosircetna kiselina
U acetil-CoA se razlazu leucin, izoleucin, treonin i triptofan, a indirektno preko acetosircetne
kiseline acetil-CoA daju leucin, lizin, fenilalanin i tirozin.
Aminokiselina koja istovremeno daje i acetil-CoA i acetosircetnu kiselinu je leucin.
izoleucin 🡪 acetil-CoA ili propionil-CoA
leucin 🡪 acetil-CoA ili acetosircetnu kiselinu
lizin 🡪 acetosircetna kiselina
triptofan 🡪 acetosircetna kiselina
Najveci broj aminokiselina ima glikogen karakter. U fizioloskim uslovima se neznatna kolicina
aminokiselina pretvara u masti. Cisto ketogena aminokiselina je leucin, a aminokiseline koje
mogu biti i ketogene i glikogene su: izoleucin, fenilalanin, tirozin, triptofan, lizin i treonin, dok
su sve ostale glikogene.
Metabolizam aminokiselina i proteina regulisan je vecim brojem faktora koji se mogu podeliti
na: nutritivne i endokrine.
Unos hrane bogate proteinima povecava priliv aminokiselina u jetrino tkivo gde se povecava
katabolicka konverzija aminokiselina u terminalne azotne produkte koji se izlucuju iz organizma.
Ovo je uslovljeno povecanjem aktivnosti enzima koji ucestvuju u tim procesima. Na taj nacin se
iz organizma uklanja visak aminokiselina jer organizam ne poseduje poseban sistem za
deponovanje proteina kao sto poseduje za deponovanje masti i ugljenih hidrata. Kod gladovanja
se povecava razgradnja tkivnih proteina da bi se dobile slobodne aminokiseline za potrebe
organizma. Bilans aminokiselina regulisan je i transportom aminokiselina kroz membrane i to
na:
- na nivou intestinuma, apsorpcija
- na nivou perifernih tkiva, intracelularna penetracija
- i na nivou tubula bubrega, reapsorpcija aminokiselina
Transmembranski transport aminokiselina kontrolisan je vitaminom B6 i insulinom.

48. Metabolizam fenilalanina.

Fenilalanin je α-amino, β-fenilpropionska kiselina, a tirozin je α-amino, β-parahidroksifenil

propionska kiselina. To su aromaticne aminokiseline srodne po hemijskoj strukturi ciji je
metabolizam usko povezan. Fenilalanin je esencijalna aminokiselina pa je kao takav neophodna
komponentna ishrane, dok se tirozin moze sintetisati u organizmu iz fenilalanina i zato pripada
grupi tkzv. fakultativno esencijalnih aminokiselina.
U organizmu se fenilalanin metabolise na razlicite nacine. Najvecim delom razgradjuje se
procesom hidroksilacije cime se transformise u tirozin, a zatim dalje preko katabolizma tirozina,
dok se manjim delom metabolise transaminacijom i dekarboksilacijom. Jedan deo fenilalanina se
inkorporira u proteine.
Hidroksilacija fenilalanina vrsi se fenilalanin hidroksilazom pri cemu dolazi do uvodjenja
hidroksilne grupe u para-polozaju benzeovog prstena i formiranja tirozina. Za ovu reakciju je
pored apoenzima fenilalanin hidroksilaze neophodno i prisustvo kofaktora, tetrahidrobiopterina
kao donatora vodonika. Reakcija se odvija u prisustvu molekularnog kiseonika i jona Fe2+. U
reakciji nastaje dihidrobiopterin koji se dejstvom dihidrobiopterin reduktaze uz pomoc NADPH
+ H+ ponovo redukuje u tetrahidrobiopterin.
Jedan od najvaznijih puteva daljeg metabolizma tirozina, pa i fenilalanina, je njegova
transaminacija u p-hidroksifenilpirogrozdjanu kiselinu a zatim preko homogentizinske kiseline
razgradnja ide do acetosircetne kiseline i fumarne kiseline. Reakciju transaminacije tirozina sa
α-ketoglutarnom kiselinom katalizuje enzim tirozin aminotransferaza pri cemu iz α-ketoglutarne
kiseline nastaje glutaminska kiselina, a iz tirozina nastaje p-hidroksifenilpirogrozdjana kiselina.
Indukcija ovog enzima vrsi se kortizonom, kao i samim supstratom, tirozinom. Daljim procesom
hidroksilacije i oksidativne dekarboksilacije, hidroksifenilpiruvat hidroksilazom, iz
p-hidroksifenil pirogrozdjane kiseline nastaje homogentizinska kiselina. Reakcija se odvija u
prisustvu molekularnog kiseonika, jona bakra i vitamina C. Beznenov prsten homogentizinske
kiseline se raskida pod dejstvom homogentizat oksidaze i pri tome nastaje maleilacetosircetna
kiselina. Homogentizat oksidaza je metaloprotein koji sadrzi Fe2+ u svojoj strukturi. Reakcija
zahteva prisustvo kiseonika. Konverzija maleilacetoacetata u fumarilacetoacetat vrsi se pod
dejstvom maleil-acetoacetat izomeraze. Hidrolizom fumarilacetoacetata nastaje fumarna i
acetosircetna kiselina pod dejstvom fumarilacetoacetat hidrolaze. Fumarna kiselina se lako
ukljucuje u limunski ciklus i, preko jabucne kiseline, oksalsircetne kiseline i
fosfoenolpirogrozdjane kiseline moze posluziti za glukoneogenezu, dok se acetosircetna kiselina
moze ukljuciti u metabolizam masti, tako da su fenilalanin i tirozin i glikogene i ketogene
aminokiseline. Deo fenilalanina dekarboksilacijom prelazi u feniletilamin.
Fenilalanin 🡪 tirozin 🡪 p-hidroksifenilpirogrozdjana kiselina 🡪 homogentizinska kiselina 🡪
maleilacetosircetna kiselina 🡪 fumarilacetosircetna kiselina 🡪 fumarna kiselina + acetosircetna
kiselina
Manjim deloom fenilalanin se katabolise transaminacijom u fenil-pirogrozdjanu kiselinu iz koje
redukcijom nastaje fenilmlecna kiselina ili procesom oksidativne dekarboksilacije fenilsircetna
kiselina (fenilacetat). Fenilacetat moze da se konjuguje sa glutaminom i da formira fenilacetil
glutamin. Ovaj put razgradnje fenilalanin postaje dominantan kod poremecaja normalnog
katabolickog puta (fenilketonurije) kada je onemogucena konverzija fenillalanina u tirozin i
njegova dalja razgradnja.
Fenilketonurija nastaje zbog poremecaja u kovenrziji fenilalanina u tirozin. Moze nastati zbog
defekta u enzimu fenilalanin hidroksilazi i to je tkzv. klasicna fenilketonurija ili
hiperfenilalaninnemija tipa I. Zbog nemogucnosti prevodjenja fenilalanina u tirozin dolazi do
povecanja njegove koncentracije u serumu (hiperfenilalanininemija) i povecanog izlucivanja
fenilalanina putem mokrace. Nagomilani fenilalanin se intenzivnije razlaze alternativnim
metabolickim putevima i to prvenstveno transaminacijom u fenilpirogrozdjanu kiselinu koja se
izlucuje urinom (fenilketonurija). Iz fenilpirogrozdjane kiseline se procesom redukcije stvara
fenil-mlecna kiselina, a oksidativnom dekarboksilacijom fenilsircetna kiselina, ciji se nivo
takodje povecava. Nakupljeni fenilalanin i njegovi kataboliti inhibiraju neke enzime kao npr.
tirozinazu cime se remeti metabolizam tirozina u pravcu stvaranja kateholamina i melanina, a
zbog inhibcije 5-OH-triptofan dekarboksilaze smanjena je sinteza serotonina.
Sve to vec tri nedelje nakon rodjenja uslovljava razvoj neuroloskih i mentalnih pormecaja.
Dolazi do zastoja u razvoju, pojave epilepsije, hipertonije, cesto se javlja ekcem i neprijatni
zadah (misji zadah), a urin ima neprijatan miris.

49. Sinteza hormona tireoidne žlezde.

Stitna zlezda (tireoidea) sekretuje tiroksin (tetrajodtironin) i trijodtironin. Glavna uloga ovih
supstanci je regulacija tkivnog metabolizma. Kod dece je neophodna adekvatna kolicina ovih
hormona za normalan razvoj CNSa u prvoj i drugoj godini zivota. Odsustvo tireoidnih hormona
u ovom periodu vodi do ireverzibilne mentalne retardacije, sindroma poznatog kao kretenizam.
Biosinteza hormona stitne zlezde ukljucuje najpre preuzimanje serumskog joda od strane
tireoidee, aktivaciju joda, njegovo ukljucivanje u molekule tirozina koji se nalaze u sklopu
tireoglobulina, reagovanje jodiranih tirozinskih ostataka tireoglobulina i proteoliticku razgradnju
folikularnog tireoglobulina kada se oslobadjaju slobodan T4 i T3, kao i male kolicine
monojodtirozina i dijodtirozina.
Prvi stupanj u sintezi hormona stitne zlezde je akumulacija jodida. Jodidi se normalno unose u
kolicini od 100 do 200 µg na dan. Jodidi se apsorpbuju uglavnom iz intestinuma, transportuju u
plazmi labavo vezani za proteine: 2/3 se izlucuje bubregom, a 1/3 preuzima stitna zlezda.
Akumulacija jodida je aktivan proces koji obezbedjuje zadrzavanje jodida unutar folikularnih
celija u koncentraciji koja je za 30-40 puta veca od one koncentracije u plazmi. Transport jodida
u folikularne celije se vrsi pomocu energetski zavisnog koncentracionog mehanizma koji je
sigurno povezan sa Na/K-ATP-azom. Dejstvom specificne jod peroksidaze joni joda se vezuju za
ostatke tirozina koji se nalaze u sklopu tireoglobulina. Proces organifikacije joda pocinje
vezivanjem vezivanjem aktivnog joda najpre u polozaju 3 fenil ostatka tirozina kada nastaje
monojodtirozin, a zatim se stvara dijodtirozin vezivanjem jos jednog jona joda u polozaju 3 i 5
fenolnog prstena tirozina. Tireoglobulin se takodje sintetise unutar folikularnih celija pre nego
sto biva sekretovan u folikularni lumen procesom egzocitoze. Dva molelkula DITa mogu da se
spoje i grade T4, a T3 nastaje spajanjem DITa i MITa.
Dejstvom lizozomalnih proteaza razgradjuju se peptidne veze jodiranih rezidua tireoglobulina pri
cemu se oslobadjaju T4, T3, dijodtirozin i monojodtirozin u citoplazmu folikularnih celija.
Odmah po oslobadjanju tiroksin i trijodtironin difunduju u sistemsku cikrkulaciju. MIT i DIT
podlezu dejstvu tireoidne dejodinaze pri cemu se oslobodjeni jod reutilise, se te vrsi reciklizacija
joda.
Tireoidni hormoni u plazmi se nalaze u slobodnom i vezanom obliku. Transport hormona stitne
zlezde vrsi se u najvecoj meri pomocu specificnih nosecih proteina; 75% tiroksina i trijodtironina
se vezuju za tiroksin vezujucih globulin, 15% je vezano za prealubmin, a 10% se transportuje u
spoju sa albuminima.
Tireoidni hormoni ispoljavaju svoje efekte na gotove sve celije u organizmu. Receptori za
tireoidne hormone na nivou ciljanih celija lokalizovani su u jedru. Posle ulaska hormona u
ciljanu celiju najveca kolicina T4 prevodi se u T3. Po vezivanju za nuklearne receptore, stvoreni
kompleks hormon-receptor se vezuje za specificna mesta na DNK cime se povecava transkripcija
specificnih gena.
Ubrzavaju bazalni metabolizam; bazalni metabolizam je brzina potrosnje kiseonika kod
pacijenata koji lezi, ali ne spava 12 sati posle gladovanja. Ispoljavaju anabolicke efekte na
sintezu proteina narocito strukturnih proteina, kao i enzima i drugih cinilaca respiratornog
sistema mitohondrija, cime se stimulise produkcija energije. Stimulisu metabolizam ugljenih
hidrata, ubrzavaju resorpciju glukoze na nivou intestinuma, razlaganje glikogena, stimulisu
aktivnost glukozo-6-fosfata, kao i proces direktne oksidacije glukoze, ubrzavaju degradaciju
holesterola i triglicerida stimulisanjem sinteze zucnih kiselina.
Uticu na normalan metabolizam kalcijuma i fosfata. Hormoni stitne zlezde stimulisu sintezu
mRNK koja je odgovorna za sintezu hormona rasta cime mogu da se sagledaju zajednicki efekti
ovih hormona na regulaciju rasta i razvoja organizma.
Razgradnja hormona stitne zlezde zapocinje procesom dejodinacije. 80 do 83% T4 i T3 se razlaze
na ovaj nacin. Oko 35-50% T4 se dejodinacijom prevodi u T3, veca kolicina T4 se prevodi u
reverzni T3 (rT3). Reakcijama oksidativne dezaminacije i dekarboksilacije alanina iz bocnog
lanca nastaju analozi sircetne kiseline, tetrajodsircetna kiselina i trijodsircetna kiselina. Mala
kolicina slobodnog T4 se eliminise putem zuci i urinom.

50. Metabolizam tirozina.

Fenilalanin je α-amino, β-fenilpropionska kiselina, a tirozin je α-amino, β-parahidroksifenil

propionska kiselina. To su aromaticne aminokiseline srodne po hemijskoj strukturi ciji je
metabolizam usko povezan. Fenilalanin je esencijalna aminokiselina pa je kao takav neophodna
komponentna ishrane, dok se tirozin moze sintetisati u organizmu iz fenilalanina i zato pripada
grupi tkzv. fakultativno esencijalnih aminokiselina.
U organizmu se fenilalanin metabolise na razlicite nacine. Najvecim delom razgradjuje se
procesom hidroksilacije cime se transformise u tirozin, a zatim dalje preko katabolizma tirozina,
dok se manjim delom metabolise transaminacijom i dekarboksilacijom. Jedan deo fenilalanina se
inkorporira u proteine.
Hidroksilacija fenilalanina vrsi se fenilalanin hidroksilazom pri cemu dolazi do uvodjenja
hidroksilne grupe u para-polozaju benzeovog prstena i formiranja tirozina. Za ovu reakciju je
pored apoenzima fenilalanin hidroksilaze neophodno i prisustvo kofaktora, tetrahidrobiopterina
kao donatora vodonika. Reakcija se odvija u prisustvu molekularnog kiseonika i jona Fe2+. U
reakciji nastaje dihidrobiopterin koji se dejstvom dihidrobiopterin reduktaze uz pomoc NADPH
+ H+ ponovo redukuje u tetrahidrobiopterin.
Jedan od najvaznijih puteva daljeg metabolizma tirozina, pa i fenilalanina, je njegova
transaminacija u p-hidroksifenilpirogrozdjanu kiselinu a zatim preko homogentizinske kiseline
razgradnja ide do acetosircetne kiseline i fumarne kiseline. Reakciju transaminacije tirozina sa
α-ketoglutarnom kiselinom katalizuje enzim tirozin aminotransferaza pri cemu iz α-ketoglutarne
kiseline nastaje glutaminska kiselina, a iz tirozina nastaje p-hidroksifenilpirogrozdjana kiselina.
Indukcija ovog enzima vrsi se kortizonom, kao i samim supstratom, tirozinom. Daljim procesom
hidroksilacije i oksidativne dekarboksilacije, hidroksifenilpiruvat hidroksilazom, iz
p-hidroksifenil pirogrozdjane kiseline nastaje homogentizinska kiselina. Reakcija se odvija u
prisustvu molekularnog kiseonika, jona bakra i vitamina C. Beznenov prsten homogentizinske
kiseline se raskida pod dejstvom homogentizat oksidaze i pri tome nastaje maleilacetosircetna
kiselina. Homogentizat oksidaza je metaloprotein koji sadrzi Fe2+ u svojoj strukturi. Reakcija
zahteva prisustvo kiseonika. Konverzija maleilacetoacetata u fumarilacetoacetat vrsi se pod
dejstvom maleil-acetoacetat izomeraze. Hidrolizom fumarilacetoacetata nastaje fumarna i
acetosircetna kiselina pod dejstvom fumarilacetoacetat hidrolaze. Fumarna kiselina se lako
ukljucuje u limunski ciklus i, preko jabucne kiseline, oksalsircetne kiseline i
fosfoenolpirogrozdjane kiseline moze posluziti za glukoneogenezu, dok se acetosircetna kiselina
moze ukljuciti u metabolizam masti, tako da su fenilalanin i tirozin i glikogene i ketogene
aminokiseline. Deo fenilalanina dekarboksilacijom prelazi u feniletilamin.
Fenilalanin 🡪 tirozin 🡪 p-hidroksifenilpirogrozdjana kiselina 🡪 homogentizinska kiselina 🡪
maleilacetosircetna kiselina 🡪 fumarilacetosircetna kiselina 🡪 fumarna kiselina + acetosircetna
kiselina
Tirozin u organizmu moze posluziti za sintezu vaznih bioloskih supstanci kao sto su:
kateholamini, hormoni stitne zlezde, za sintezu melanina i tiramina.
Tiramin je bioloski aktivno jedinjenje koje nastaje iz tirozina procesom dekarboksilacije pod
dejstvom tirozin dekarboksilaze. Tiramin izaziva vazokonstrikciju i time dovodi do povecanja
krvnog pritiska.
Melanin je pigment koji se sintetise iz tirozina u kozi, kosi i irisu u specijalnim celijama,
melanocitima, u citoplazmatickim organelama melanozomima. Inicijalna reakcija ukljucuje
oksidaciju tirozina dejstvom tirozinaze pri cemu se dihidroksifenilalanin (DOPA) koji dalje
oksidise dopahinon. Nizom brzih reakcija oksidacije dolazi do zatvaranja indol prstena i do
formiranja dopahroma, a gubitkom karboksilne grupe u vidu ugljen dioksida dolazi do stvaranja
indolhinona. Dopahinon moze adirati cistein a nastalo jedinjenje oksidise u hinon koji ciklizira i
polimerizuje zajedno sa indolhinonom stvarajuci zuti pigment feomelanin. Zuta i crvena boja
kose poticu od ovog pigmenta. Indolhinon i dopahrom takodje polizmerizacijom daju melanine.
Boja melanina zavisi od njihove molekulske tezine tako da su oni sa nizom molekulskom
tezinom crvene boje, dok su makromolekularni polimeri crno-braon prebojeni (eumelanin).
Hormoni stitne zlezde, tiroksin i trijodtironin se sintetisu iz tirozina koji se nalazi u okviru
tireoglobulina. Tireoglobulin je glikoproteid koji u svom sastavu ima 115 ostataka tirozina.
Sinteza hormona vrsi se procesom jodinacije tirozinskih rezidua. Pod dejstvom TSH omogucava
se transport jodida iz krvne plazme u stitnu zlezdu gde se procesom oksidacije prevode u aktivni
jod pod dejstvom jod peroksidaze. Nastali aktivni jod se pod dejstvom tirzoin jodinaze ugradjuje
u molekul tirozina u polozajima 3 i 5 sto omogucava stvaranja 3-monojodtirozina i 3,5-
dijodtirozina. Kompleksiranjem dve molekule dijodtirozina nastaje tiroksin, a iz molekula
dijodtirozina i monojodtirozina nastaje trijodtirozin. Ovi hormoni se iz tireoglobulina oslobadjaju
dejstvom proteolitickih enzima, odlaze u krv, gde se najvecim delom vezuju za transportne
proteine i raznose po citavom organizmu.
Kateholamini, adrenalin, noradrenalin i dopamin, njihova sinteza se vrsi iz tirozina u
hromafinim celijama medule nadbubrega, postganglijskim adrenergicnim neuronima i u CNS-u.
Tirozin dejstvom tirozin hidroksilaze, s tetrahidrobiopterinom kao i kofaktorom, prelazi u
dihidroksifenilalanin (dopa). Procesom dekarboksilacije uz kataliticko dejstvo do
pa-dekarboksilaze stvara se dopamin. Dopamin β-hidroksilaza prevodi dopamin u noradrenalin
(norepinefrin) iz koga metilacijom, noradrenalin, metiltransferazom i uz ucesce S-adenozil-
metionina kao donatora metil grupa nastaje adrenalin (epinefrin).
Tirozinoza nastaje zbog deficita tirozin aminotransferaze. Ovaj poremecaj je relativno benigan.
Tirozinemija nastaje zbog deficita enzima hidroksifenilpiruvat hidroksilaze koji prevodi
hidroksifenilpirogrozdjanu kiselinu u homogentizinsku kiselinu. Ova nasledna metabolicka
greska se prenosi autozomalno recesivno. Zbog smanjenje razgradnje tirozina povecava se
njegova koncentracija u serumu, a urinom se u povecanoj meri izlucuju metaboliti tirozina,
hidroksifenilpirogrozdjana kiselina i hidroksifenilmlecna kiselina.
Alkaptonurija je nasledni poremecaj koji nastaje zbog nemogucnosti konverzije
homogentizinske kiseline u maleilacetosircetnu kiselinu zbog deficita enzima homogentizat
oksidaze. Nivo homogentizinske kiseline se povecava u krvi i u povecanoj meri se izlucuje
mokracom. Urin takvih bolesnika tamni na vazduhu po cemu se i otkriva ova bolest koja je u
sustini benigna. Promena boje urina nastaje zbog oksidacije homogentizinske kiseline u crni
pigment, alkapton.
Albinizam je poremecaj koji nastaje zbog deficita tirozinaze, enzima koji uticu na konverziju
tirozina u dihidroksifenilalanin (dopa). Kao posledica nastaje blok u sintezi melanina tako da
izostaje pigmentacija koze, kose i irisa. Moze nastati opsti albinizam i lokalni (koji zahvata samo
kosu i oci). Gubitak pigmenta u kozi moze uzrokovati pojavu karcinoma koze, dok gubitak
pigmenta u ocima moze dovesti do fotofobije.

51. Sinteza kateholamina.

Srz nadbubrega embrioloski jeste deo simpatickog nervnog sistema. Kako se u njoj sintetisu dva
hormona, adrenalin i noradrenalin, medula nadbubrega je takodje deo endokrinog sistema.
Adrenalin (epinefrin) je glavni hormon medule nadbubrega, dok je noradrenalin (norepinefrin),
zajedno sa dopaminom, najznacajniji neurotransmiter simpatickog nervnog sistema. Oba
hormona su ukljucena u odgovoru na stvorenu stresnu situaciju pripremajuci organizam da bude
sposoban za ‘’borbu ili beg’’. Adrenalin i noradrenalin, zajedno sa dopaminom oznacavaju se
kao kateholamini jer imaju dihidroksi-fenil prstenastu (ciklicnu) strukturu i amino grupu u
bocnom lancu. Glavna mesta produkcije kateholamina su medula nadbubrega, mozak i
simpatikusni neuron. Na ovim mestima prisutne su kateholamin sekretorne celije, nazvane jos i
hromafine celije jer se lako boje solima hroma.
Hormoni srzi nadbubrega sintetisu se iz amino kiseline tireozina, koja potice iz ishrane ili se
formira hidroksilacijom fenilalanina, esencijalne aminokiseline. Kljucni enzim u biosintezi ovih
hormona, odnosno u sintezi kateholamina jeste tirozin hidroksilaza, enzim koji prevodi tirozin u
3,4-dihidroksi fenilalanin (dopa). U prisustvu nespecificne dopa-dekarboksilaze nastaje dopamin.
U sOva dekarboksilaza je siroko rasprostranjena u organizmu. Opisane reakcije se odigravaju u
citoplazmi hromafinih celija, da bi zatim stvoreni dopamin usao u sekretorne vezikule, prisutne u
ovim celijama. Delovanjem enzima dopamin-β hidroksilaze dolazi do oksidacije dopamina u
noradrenalin, koji zatim prima metil grupu i prelazi u adrenalin. Metil grupa potice iz S-adenozil
metionina, a prenosi se dejstvom specificne metiltransferaze, feniletanolamin-N-metil transferaze
ili fentolamin transferaza. Ova metil transferaza, koja vrsi konverziju noradrenalin u adrenalin, je
prisutna prvenstveno u meduli nadbubrega zbog cega je srz nadbubrega glavno mesto za sintezu
adrenalina.
U hromafinim, kateholamin sekretornim celijama srzi nadbubrega i celijama simpatikusnih
neurona, kateholamini se cuvaju unutar sekretornih vezikula, vezanih za membranu celije. Po
potrebi, u slucaju stresa iz ovih vezikula hormoni se oslobadjaju procesom egzocitoze, da bi se
kasnije, po zavrsetku njihovih fizioloskih funkcija izvesna kolicina hormona, prvenstveno
noradrenalina, vratila iz cirkulacije u ove vezikule i cuvala tu do ponovnog koriscenja. U
sekretorim granulama ima 80% adrenalina i 20% noradrenalina.

52. Katabolizam kateholamina.

Po zavrsenoj funkciji kateholamini se inaktiviraju odnosno razlazu do svojih neaktivnih

metabolita. Primarno sredstvo fizioloske inaktivacije je aktivni transportni mehanizam, koji
vraca nepromenjene kateholamine u nervne zavrsetke, sto se prvenstveno desava sa
noradrenalinom koji se cuva unutar sekretornih vezikula. Ostatak hormona se metabolise ili
izlucuje nepromenjeno. Prilikom ubrizgavanja radioaktivnog adrenalina eksperimentalnim
zivotinjima samo 5% datog hormona se izluci urinom neizmenjeno, a najveca kolicina hormona
se metabolise delovanjem dva enzima, monoamino oksidaze (MAO) i katehol-ortometil
transferaze (COMT). MAO vrsi oksidativnu dezaminaciju bocnog lanca, a COMT vrsi orto-
metoksilaciju, tj. uvodjenje metil grupe u orto hidroksilnu grupu kateholamina. Smatra se daje
COMT prvenstveno odgovoran za inaktivaciju cirkulisucih kateholamina, dok MAO vrsi
oksidaciju bocnog lanca na nivou tkiva. Delovanjem samo COMT-a javljaju se metadrenalin i
normetadrenalin, neaktivni metaboliti koji se izlucuju bilo slobodni ili u vidu konjugata sa
glukuronskom ili sa sumpornom kiselinom, tj. kao glukuro ili sulfo-konjugati. Kombinovanjem
delovanja MAO i COMT na adrenalin i noradrenalin, kao najvazniji metaboliti mokracom se
izlucuju 3-metoksi-4-hidroksi mandelicna kiselina, koja se drugacije naziva vanil mandelicna
kiselina i 3-metoksi-4-hidroksi-fenil glikol. Pored ovih jedinjenja mokracom se izlucuju njihovi
dihidroksi derivati, 3.4-dihidroksi mandelicna kisleina i 3.4-dihidroksifenil glikol.
Pri razgradnji dopamina nastaje 3.4-dihidroksifenil sircetna kiselina i 3-metoksi-4-hidroksi fenil
sircetna kiselina ili homovanilinska kiselina. Metabolit 3-metoksi-4-hidroksi fenil etil glikol, koji
se javlja u urinu, uglavnom potice iz mozga.

53. Metabolizam arginina i ornitina.

Arginin je α-amino,δ-gvanidino valerijska kiselina, a ornitin je α,δ-diaminovalerijanska kiselina.

Zbog povezanosti metabolizma ove dve aminokiseline se proucavaju zajedno. Arginin pripada
esencijalnim aminokiselinama, a ornitin je neesencijalna aminokiselina. Arginin se u izvesnoj
meri sintetise u organizmu, ali su to neadekvatne kolicine za potrebe organizma. Nastaje iz
arginin-cilibarne kiseline pod dejstvom argininnosukcinaze iz koje se pored arginina oslobadja i
fumarna kiselina. Ovo je jedna od faza ciklusa sinteze uree.
Arginin je bazna aminokiselina koja je u velikoj meri zastupljena u proteinima narocito u
protaminima i histonima. Ucestvuje u ciklusu sinteze uree gde u terminalnoj fazi, pod dejstvom
arginaze, dolazi do njegove hidroliticke razgradnje na ureu i ornitin.
Pored sinteze uree arginin sluzi i kao:
1) izvor nastanka ornitina koji moze ponovo da udje u ciklus sinteze uree ili moze da ima druge
metabolicke puteve
2) arginin ucestvuje u sintezi kreatina. To je neproteinsko azotno jedinjenje koje se sintetise iz
arginina, glicina i metionina. U inicijalnoj fazi sinteze vrsi se prenosenje amidino (gvanidino)
grupe sa arginina na glicin pri cemu se formira gvanidino-sircetna kiselina. Reakcija je
katalizovana transamidinazom, a odvija se u bubrezima i pankreasu. S-adenozil-metionin sluzi
kao davalac metil grupe za metilaciju gvanidino-sircetne kiseline u kreatin iz koga
anhidrovanjem nastaje kreatinin.
3) oksidativni put metabolizmu arginina je vazan u sintezi azot monoksida. Iz arginina se pod
dejstvom NO-sintetaze vrsi se cepanje terminalnog gvanidino azota pri cemu se sintetise
azotmonoksid i citrulin.
4) preko ornitina arginin je vazan za sintezu poliamina (spermina i spermidina), u sintezi prolina,
hidroksiprolina, glutaminske kiseline kao i citrulina.
Ornitin je aminokiselina koja se nalazi u proteinima. Osnovne uloge ornitina su u:
1) sintezi uree, gde u pocetnoj fazi ciklusa reaguje sa karbamoil-fosfatom uz kataliticko dejstvo
ornitin-transkarbamoilaze pri cemu se sintetise citrulin.
2) procesom dekarboksilacije, pod dejstvom ornitin dekarboksilaze, iz ornitina nastaje putrescin
koji sluzi kao prethodnik poliamina, spermidina i spermina. Za njihovu sintezu neophodan je
dekarboksilisani S-adenozilmetionin. Pod dejstvom spermidin sintetaze iz putrescina i
S-adenozil-metionina nastaje spermidin uz oslobadjanje metiltioadenozina. Iz spermidina i druge
molekule dekarboksilisanog S-adenozilmetionina nastaje spermin uz aktivnost spermin sintetaze
i uz izdvajanje metiltioadenozina.
Ornitin 🡪 (ornitin dekarboksilaza) 🡪 putrescin 🡪 (spermidin sintetaza) 🡪 spermidin 🡪 (spermin
sintetaza) 🡪 spermin
3) transaminacijom ornitina sa α-ketoglutarnom kiselinom iz ornitina nastaje semilaldehid
glutaminske kiseline iz koga, glutamat semialdehid dehidrogenazom, dolazi do nastanka
glutaminske kiseline. Glutaminska kiselina moze preci u α-ketoglutarnu kiselinu koja se
ukljucuje u limunski ciklus preko koga sluzi za glukoneogenezu pa su zbog toga arginin i ornitin
glikogene aminokiseline.

54. Metabolizam glutaminske kiseline i glutamina.

Glutaminska kiselina se sintetise iz α-ketoglutarne kiseline na dva nacina: transaminacijom i

reduktivnom aminacijom.
Transaminacijom α-ketoglutarne kiseline, koja nastaje iz razlicitih aminokiselina procesom
transaminacije, nastaje glutaminska kiselina i odgovarajuce keto kiseline. Na ovaj nacin nastala
glutaminska kiselina u glutamat dehidrogenaznoj reakciji sluzi kao izvor amonijaka za sintezu
uree. Glutaminska kiselina se razlaze oksidativnom dezaminacijom, glutamat dehidrogenazom u
revezibilnom smeru, pri cemu se dobija α-ketoglutarna kiselina koja moze da se ukljuci u
limunski ciklus pa je zato glutaminska kiselina glikogena aminokiselina.
Sinteza γ-karboksiglutaminske kiseline vrsi se postsintetskom modifikacijom produkata
neposredno posle ribozomalne sinteze. Karboksilacija ostataka glutaminske kiseline vrsi se u
preprotrombinu i drugim proteinima mikrozomalnim enzimskim sistemom koji zahteva prisustvo
vitamina K, prisustvo kiseonika i ugljen dioksida.
Znacaj glutaminske kiseline je u: sintezi prolina, sintezi glutamina, u sintezi N-acetil glutaminske
kiseline, u formiranju γ-aminobuterne kiseline i sintezi glutationa.
Redukcijom glutaminske kiseline nastaje semialdehid glutaminske kiseline koji transaminacijom
daje ornitin, a preko obrazovanja pirolin 5-karboksilne kiseline sluzi za sintezu prolina.
Glutaminska kiselina vezivanjem amonijaka daje amid glutamin. Reakcija se vrsi uz ucesce ATP
i aktivnost enzima glutamin sintetaze. Glutamin je vazan kako u procesu detoksikacije amonijaka
tako i kao svojevrsni depo azota koji se moze koristiti za mnoge sintetske reakcije: za sintezu
purina, heksozamina, zatim u detoksikaciji aromaticnih kiselina (fenilsircetne kiseline u
fenilacetilglutamin).
Procesom acetilacije iz glutaminske kiseline nastaje N-acetil-glutaminska kiselina koja deluje
kao alosterijski aktivator karbamoil-fosfat sintetaze u sintezi uree.
Dekarboksilacijom glutaminske kiseline pod dejstvom glutamat dekarboksilaze nastaje
γ-aminobuterna kiselina (GABA) koja predstavlja vazan inhibitorni neurotransmiter u CNS-u.
GABA se katabolise GABA-transaminazom u sukcinatsemialdehid.
Glutaminska kiselina ucestvuje u sintezi tripeptida glutationa zajedno sa cisteinom i glicinom.

55. Glutation.

Glutation je tripeptid koji se sastoji od glutaminske kiseline, cisteina i glicina. Ova neproteinska
sulfhidrilna komponenta je siroko rasprostranjena u zivim organizmima. U celijama se glutation
nalazi u slobodnoj formi u obliku redukovanog glutationa i nesto manje u oksidovanom obliku.
Jedan od glutationa u celijama se nalazi u vezanoj formi u obliku raznih disufida sa drugim
komponentama koje sadrze SH grupe kao sto su cistein, koenzima A...
Glutation se sintetise iz tri aminokiseline: glutaminske kiseline, cisteina i glicina. Sinteza se vrsi
uz kataliticko dejstvo dva citoplazmaticna enzima: γ-glutamil-cistein sintetaze i glutation
sintetaze uz potrosnju dva molekula ATP. Biosinteza glutationa se odvija kroz dve uzastopno
povezane enzimske reakcije.
1) u prvoj reakciji iz glutaminske kiseline i cisteina pod dejstvom γ-glutamil-cistein sintetaze i
molekula ATP nastaje γ-glutamil-cistein.
2) u drugoj reakciji ovaj dipeptid reaguje sa glicinom i uz utrosak jos jednog molekula ATP
dejstvom enzima glutation sintetaze dolazi do formiranja tripeptid glutationa.
Glutation ima niz vaznih uloga u celijskom metabolizmu:
1) ucestvuje u brojnim reakcijama oksido-redukcije zahvaljujuci osobini da moze da prelazi iz
redukovane u oksidovanu formu i obrnuto. Redukovana forma glutationa poseduje sulfhidrilnu
(tiol, SH) grupu kooja potice iz cisteina. Iz dva molekula redukovanog glutationa procesom
oksidacije nastaje oksidovana forma glutationa koja se sastoji od dva tripeptidna segmenta
povezana disulfidnom vezom.
2) regeneracija redukovane forme glutationa ostvaruje se uz ucesce redukovanih koenzima
NADP i aktivnost enzima glutation reduktaze. Glutation peroksidaza vrsi oksidaciju glutationa
pri cemu se vrsi destrukcija vodonik peroksida i drugih hidroperoksida.
3) redukovani glutation stiti proteinske SH grupe od oksidativnih agenasa. SH grupe glutationa
su ukljucene u koenzimskoj funkciji u okviru glioksalaze, maleilacetoacatat izomeraze i
prostaglandin sintetaze.
4) u eritrocitima redukovani glutation omogucava da atom gvozdja bude u dvovalentnom obliku
uz ucesce glutation reduktaze i methemoglobin reduktaze pri cemu se nastali methemoglobin
pretvara u hemoglobin.
5) glutation stiti od toksicnih komponenti egzogenog i ednogenog porekla konjugirajuci se sa
njima kroz reakcije katalizovane glutation-S-transferazama gradeci glutation konjugate koji se
dalje metabolisu u merkapturne kiseline. Iz konjugovanih derivata transpeptidacijom se uklanja
γ-glutamil ostatak, a zatim hidrolizom ostatak glicina. Nastali cisteinil derivat se acetilise sa
acetil-CoA u merkapturnu kiselinu koja se ekskretuje urinom.
6) pored ovih uloga glutation ima i aktivnu ulogu u procesu transporta aminokiselina kroz
celijsku membranu kroz tkzv. γ-glutamil ciklus.
7) glutation ima ulogu u ocuvanju integriteta celijskih membrana sprecavajuci reverzibilnu
epoksidaciju polinezasicenih masnih kiselina u njima.
8) 5-S-glutation-DOPA koji se formira u melanocitima je intermedijerno jedinjenje koje nastaje
pri inkorporaciji cisteinskog sumpora u pigment melanin.
Uloge glutationa su: protektivna (od peroksida i slobodnih radikala), koenzimska, metabolicka i
transportna.

56. Hidroksiprolin i hidroksilizin.

Prolin je pirolidin-2-karbonska kiselina,a hidroksiprolin je 4-hidroksiprolin. Prolin i

hidroksiprolin pripadaju neesencijalnim aminokiselinama jer se u organizmu mogu sintetisati.
Sinteza prolina vrsi se iz: arginina, ornitina i glutaminske kiseline, preko jednog intermedijernog
jedinjenja koje se oznacava kao semialdehid glutaminske kiseline.
Ukoliko proces sinteze ide preko arginina, arginin se najpre pretvara u ornitin iz koga procesom
transaminacije, ornitin transaminazom, nastaje semialdehid glutaminske kiseline.
Sinteza prolina iz glutaminske kiseline vrsi se prevodjenjem glutaminske kiseline u semialdehid
glutaminske kiseline. Smatra se da se ova reakcija ostvaruje preko intermedijernog jedinjenja,
γ-glutamil-fosfata, koje se formira u reakciji glutaminske kiseline i ATP iz koga, glutamat
dehidrogenaznom reakcijom, nastaje semialdehid glutaminske kiseline. Nastali semialdehid
glutaminske kiseline spontano gubi molekul vode i prelazi u pirolin-5-karboksilnu kiselinu koja
se redukuje u prolin dejstvom pirolin-5-karboksilat reduktaze.
Posle ugradjivanja sintetisanog molekula prolina u polipeptidni lanac vrsi se njegovo pretvaranje
u hidroksiprolin. Reakcija se ostvaruje uz ucesce prolil hidroksilaze, enzima koji se nalazi u
mikrozomalnoj frakciji mnogih tkiva. Hidroksilacija se vrsi u prisustvu molekularnog kiseonika,
askorbinske kiseline, Fe2+ i α-ketoglutanre kiseline. U reakciji hidroksilacije prolina,
α-ketoglutarna kiselina se dekarboksilise u cilibarnu kiselinu koja u prisustvu CoA daje sukcinil-
CoA.
Katabolizam prolina odvija se preko glutaminske kiseline u α-ketoglutarnu kiselinu. Reakcija se
odvija najpre oksidacijom prolina dejstvom prolin oksidaze u pirolin-5-karboksilnu kiselinu iz
koje pirolin-5-karboksilat dehidrogenazom nastaje semiladehid glutaminske kiseline. Dejstvom
dehidrogenaze semialdehida glutaminske kiseline ona oksidise u glutaminsku kiselinu. Procesom
transaminacije glutaminska kiselina daje α-ketoglutarnu kiselinu koja se ukljucuje u limunski
ciklus pa je zbog toga prolin glukogena aminokiselina.
Razgradnja hidroksiprolina vrsi se najpre oksidacijom pod dejstvom hidroksiprolin oksidaze u
prolin-3-hidroksi-5-karbonsku kiselinu iz koje dehidrogenazom nastaje γ-hidroksiglutaminska
kiselina iz koje transaminacijom nastaje α-keto,γ-hidroksiglutarna kiselina koja se dejstvom
aldolaze razlaze na pirogrozdjanu i glioksalnu kiselinu. Iz glioksalne kiseline procesom
transaminacije nastaje glicin. Pirogrozdjana kiselina moze da posluzi za glukoneogenezu pa je
stoga i hidroksiprolin glikogena aminokiselina.
Preko prolin-5-karboksilne kiseline prolin se nastankom ornitina ukljucuje u ciklus uree, a preko
glutaminske kiseline u Krebsov ciklus trikarbonskih kiselina.
Poremecaji nastaju zbog defekta u enzimima koji ucestvuju u razgradnji prolina i
hidroksiprolina. Promecaji se javljaju u vidu:
Hiperprolinemije koja se javlja u dva oblika:
1) hiperprolinemija tipa I do koje dolazi zbog deficita enzima prolina oksidaze pa se zbog
nemogucnosti razgradnje prolina gomila i izlucuje urinom. Pored prolina urinom se u pojacanoj
meri izlucuju i hidroksiprolin. Bolest je pracena mentalnom retardacijom i ostecenjem bubrega.
2) hiperprolinemija tipa II nastaje zbog deficita pirolin-5-karboksilat dehidrogenaze. Kod ovog
tipa pored povecanja koncentracije prolina raste i koncentracija hidroksiprolina. I ovaj tip je
pracen mentalnom retardacijom.
Hiperhidroksiprolinemija nastaje zbog defekta u prevodjenju hidroksiprolina u γ-
hidroksiglutaminsku kiselinu zbog nedostatka hidroksiprolin oksidaze zbog cega raste
koncentracija hidroksiprolina i njegovo izlucivanje urinom. Kod bolesnika se javlja mentalna
retardacija i moze doci do zaostajanja u rastu.

57. Metabolizam kreatina i kreatinina.

Kreatin je neproteinsko azotno jedinjenje koje je prisutno u humanim i animalnim tkivima. Kako
je rezerva ATP u nekim tkivima mala (kao sto su misici, nervno tkivo), potrebna energija za
oksidativni metabolizam dobija se refosforilizacijom ADP pomocu fosfata koji se dobija iz
kreatin-fosfata. Kreatin u obliku kreatin-fosfata (fosfagena) ima ulogu energetski bogatog
jedinjenja. Za sintezu kreatina neophodne su tri aminokiseline: arginin, glicin i metionin. Proces
sinteze se odvija kroz dve faze. Najpre dolazi do formiranja gvanidinosircetne kiseline iz
arginina i glicina, a zatim se vrsi metilacija nastalog produkta uz ucesce metionina.
Inicijalna faza sinteze ostvaruje se u bubrezima i pankreasu uz kataliticko dejstvo arginin-glicin
transamidinaze, enzima koji vrsi prenos gvanidino grupe arginina na glicin pri cemu se dobija
gvandinosircetna kiselina (glikociamin) uz oslobadjanje ornitina. Arginin sluzi kao donator
gvanidino grupe za glicin. Aktivnost ovog enzima podlozna je tkzv. retroinhibiciji jer se krajnjim
produktom ovog procesa, kreatinom, vrsi inhibicija njene aktivnosti.
Nastala gvanidinosircetna kiselina putem krvi dolazi do jetre gde se vrsi njena metilacija. Kao
donator metil grupa sluzi metionin, u obliku S-adenozilmetionina (SAM). U reakciji
katalizovanoj gvanidinoacetat-metiltransferazom iz gvanidinosircetne kiseline nastaje kreatin, a
S-adenozil-metionin prelazi u S-adenozilhomocistein.
Sintetisani kreatin putem cirkulacije dolazi do drugih organa (mozga, misicnih celija, srca) gde
se kreatin ukljucuje u proces prenosa energije kroz reverzibilnu transformaciju sa ATP. U
reakciji koja se ostvaruje kreatin kinazom kreatin prelazi u kreatin-fosfat. Po potrebi kreatin-
fosfat moze da posluzi za resintezu ATP pri cemu se fosfatna grupa prenosi na ADP. Reakcija se
odvija dejstvom istog enzima u reverzibilnom pravcu.
Posto se kreatin ne katabolise u tkivima on se iz organizma ekskretuje putem urina i to, kod dece
u obliku kreatina, a kod odraslih u obliku anhidrida kreatinina. Kreatinin moze da nastane
spontanom ciklizacijom kreatina anhindridovanjem, a moze se dobiti i iz kreatin-fosfata uz
neenzimsko izdvajanje vode i neorganskog fosfata. Ove reakcije su nepovratne.
Koncentracija kreatina je razlicita u raznim organima. U jetri, bubrezima i pankreasu iznosi 10-
50mg%, u mozdanom tkivu 100-150mg%, dok su vece kolicine prisutne u skeletnim misicima
400-500mg% i srcu 150-300mg%.
Dnevna ekskrecija kreatinina oznacava se kao kreatinin koeficijent. On predstavlja kolicinu
kreatinina u mg koja se izluci dnevno na kg telesne mase. Normalno iznosi 20-26mg/kg za
muskarce i 14-22mg/kg za zene.
Koncentracija kreatinina u serumu iznosi 55-105 μmol/L za muskarce i 44-97 μmol/L za zene.

58. Metabolizam triptofana.

Triptofan je α-amino,β-indolpropionska kiselina. Unosi se u organizam putem hrane mada su

potrebe za triptofanom relativno male. Triptofan ima znacaj u: sintezi proteina i bioloski vaznih
jedinjenja: nikotinska kiselina, serotonin, triptamin, melatonin.
Glavni put razgradnej triptofana je kinurenin-antranilni put koji je vazan i za sintezu
nikotinamida. U ovom metabolickom putu najpre dolazi do otvaranja petoclanog, indolovog,
prstenja delovanjem triptofan oksigenaze pri cemu nastaje formilkinurenin. Nastali
formilkinurenin se razlaze procesom hidrolize na formijat i kinurenin dejstvom kinurenin
formilaze (formamidaze). Kinurenin u sporednom putu, procesom transaminacije uz zatvaranje
prstena, daje kinureninsku kiselinu, dok u glavnom katabolickom putu hidroksilise u
3-hidroksikinurenin iz koga, u sporednom putu nastaje ksanturenska kiselina, dok u glavnom
putu razgradnje dolazi do njegovog cepanja na alanin i 3-hidroksiantranilnu kiselinu
delovanjem kinureninaze. Pod dejstvom oksidaze dolazi do otvaranja prstena u
hidroksiantranilnoj kiselini pri cemu nastaje nestabilno jedinjenje 2-amino,3-
karboksisemialdehid mukonske kiseline iz koga se, uz izdvanja vode, stvara kinolinska
kiselina iz koje nastaje NAD, dok se u glavnom putu razgradnje dekarboksilacijom i
ciklizacijom pretvara u pikolinsku kiselinu koja moze da se izlucuje urinom u obliku glicin
konjugata ili se preko 2-aminomukonske kiseline pretvara u
α-ketoadipinsku kiselinu iz koje oksidativnom dekarboksilacijom i uz ucesce CoA nastaje
glutaril-CoA. Glutaril-CoA se dalje metabolise preko acetosircetne kiseline, pa bi triptofan bio
ketogena aminokiselina. Delom je triptofan i glikogena aminokiselina zbog izdvajanja alanina
koji se ukljucuje u metabolizam glukoze.
Triptofan 🡪 formilkinurenin 🡪 kinurenin 🡪 3-hidroksikinurenin 🡪 3-hidroksiantranilna kiselina 🡪
semialdehid 2-amino-3-karboksimukonska kisleina 🡪 kinolinska kiselina 🡪 ribonukleotid
kinolinska kiselina 🡪 mononukleotid nikotinska kiselina 🡪 dinukleotid nikotinska kiselina 🡪 NAD
(nikotinamid adenin dinukleotid)
Triptofan 🡪 formilkinurenin 🡪 kinurenin 🡪 3-hidroksikinurenin 🡪 3-hidroksiantranilna kiselina 🡪
semialdehid 2-amino-3-karboksimukonska kiselina 🡪 semialdehid 2-amino-mukonska kiselina 🡪
2-aminomukonska kiselina 🡪 α-ketoadipinska kiselina 🡪 glutaril-CoA 🡪 acetosircetna kiselina.
Biosinteza NAD-a iz kinolinske kiseline ostvaruje se u interakciji sa fosforibozil-pirofosfatom uz
ucesce kinolinat-fosforiboziltransferaze pri cemu se sintetise mononukleotid nikotinske kisleine
iz koga uz ucesce ATP formira nikotinamid adenin dinukleotid u deamido formi, deamido-NAD,
uz izdvajanje pirofosforne kiseline. Deamido-NAD se aidira glutaminom u NAD. Nikotinamid
adenin dinukleotid fosfat (NADP) se stvara iz NAD i ATP i uz ucesce enzima NAD-kinaze.
Vazan put u metabolizmu triptofana je njegova konverzija u serotonin. Biosinteza serotonina se
odvija u dve faze, najpre dolazi do hidroksilacije triptofana pod dejstvom triptofan hidroksilaze u
5-hidroksitriptofan. Ovaj proces ukljucuje molekularni kiseonik i prisustvo tetrahidrobiopterina,
koji u ovom procesu prelazi u dihidrobiopterin koji se dalje regenerise dihidrobiopterin
reduktazom analogno pri hidroksilaciji fenilalanina. Dekarboksilacijom 5-hidroksitriptofana pod
djestvom 5-hidroksitriptofan dekarboksilaze dolazi do formiranja serotonina. Serotonin je vazan
tkivni hormon koji izaziva vazokonstrikciju krvnih sudova, povecava tonus glatke muskulature
creva, a u CNSu ima ulogu u neurotransmisiji, deluje stimulativno na funkciju CNS-a.
Delovanjem monoaminooksidaze (MAO) serotonin se razlaze oksidativnom dezaminacijom u
5-hidroksiindolsircetnu kiselinu koja se izlucuje urinom.
Iz serotonina moze doci do formiranja melatonina na taj nacin sto se najpre vrsi acetilovanje
serotonina uz ucesce acetil-CoA u N-acetil-serotonin, a zatim dolazi do metilovanja
5-hidroksilne grupe uz ucesce S-adenozil-metionina kao donatora metil grupa u melatonin.
Melatonin inhibise hipofiznu sekreciju gonadotropina i adenokortikotropnog hormona.
Dekarboksilacijom triptofana pod dejstvom triptofan dekarboksilaze nastaje triptamin.
Njegovom oksidacijom dobija se indolsircetna kiselina. Deo triptofana procesom transaminacije
daje indolpirogrozdjanu kiselinu koja oksidativnom dekarboksilacijom prelazi u indolsircetnu
kiselinu.

59. Struktura i funkcija hemoglobina.

Hemoglobin (Hb) je slozena belancevina koja se ubraja u hromoproteide (obojene proteine).

Prosteticnu grupu u Hb cini hem, pa zbog toga pripada hemohromoproteidima. Pored Hb, u
hemoproteide spadaju: mioglobin, citohromi, katalaza, peroksidaza, lipooksigenaza,
ciklooksigenaza, citohromoksidaza i triptofanpirolaza. Ova jedinjenja se razlikuju po proteinskoj
komponenti, a prosteticna grupa im je identicna (hem).
Molekul hemoglobina se sastoji iz jednog molekula globina i cetiri molekula hema. Oko 4%
tezine hemoglobina pripada hemu, a 96% globinskoj komponenti. Oko 0.35% tezine mase
molekula hemoglobina cini Fe2+. Po hemijskoj strukturi hemoglobin je tetramer sastavljen iz
cetiri subjedinice, od kojih svaka sadrzi po jedan peptidni lanac i jedan hem. Hem je po svojoj
gradji feroprotoporfirin IX. Znaci, hem je porfirinski derivat. Jedinjenje ciji je molekul
izgradjen iz cetiri pirolova prstena koji su medjusobno povezani metinskim mostovima zove se
porfin. Kada se atomi vodonika u pirolovim prstenovima porfina zamene odredjenim hemijskim
grupama, nastaju porfirini. Hem je ustvari jedan porfirin vezan za dvovalentno gvozdje. U
centralnom delu tetrapirolskog prstena smesteno je gvozdje, koje je sa dve kovalentne veze
spojeno sa azotima drugog i cetvrtog pirolovog prstena, a sa dve koordinativne veze za azote
prvog i treceg pirolovog prstena. Preostale dve valence gvozdja iz hemoglobina koristi se za
spajanje sa histidinom, odnosno kiseonikom. Naime Fe2+ se vezuje za ostatke distalnog histidina
preko molekula kiseonika u oksihemoglobinu, a pomocu molekula vode u deoksihemoglobinu.
Posebnom vezom Fe je u spoju sa proksimalnim histidinom. Pored hemijskih veza posredstvom
gvozdja, hem se za odgovarajuci peptidni lanac pripaja i pomocu dve propionske grupe pirolovih
prstenova.
Hem je jedinjenje intenzivne crvene boje. Globin je bezbojan i specifican za svaku biolosku
vrstu, dok hem ima istu strukturu u svim bioloskim vrstama. Kada se hem odvoji od proteina,
predstavlja nestabilno jedinjenje, koje se na vazduhu lako oksidise prelazeci u feriprotoporfirin
IX (hemin). U molekulu hemoglobina gvozdje je dvovalentno (fero oblik). Predvodjenjem
gvozdja u trovalentno stanje (feri oblik), hemoglobin se pretvara u methemoglobin. Kad se u
heminu treca valenca gvozdja veze sa hlorom, stvara se hlorhemin, a kada je treca valenca u
spoju sa hidroksilnom grupom, takav derivat hemina nosi naziv hematin. Hem je nosilac
fizioloske aktivnosti hemoglobina u transportu O2, dok globin odredjuje specificnost
hemoglobina i ima regulatornu ulogu u njegovoj funkciji.
Globin je specificna belancevina sastavljena iz cetiri peptidna lanca. U hemoglobinu odraslih
osoba normalno je globin uvek izgradjen iz dva α i dva neka druga peptida: β ili δ. U
postnatalnom periodu u eritroblastima kostne srzi najvise se stvaraju α i β peptidi, u maloj
kolicini δ, a najmanje γ. U toku intrauterinog razvoja ploda sintetisu se ε (epsilon), ζ (zeta), γ
(gama) i α peptidni lanci. ε peptidi se sintetisu samo u prva tri meseca nako gestacije. Sinteza α
lanaca zapocinje u ranom embrionalnom periodu i kontinuirano se nastavlja tokom citavog
zivota. Stvaranje γ lanaca pocinje u prvo tromesecju razvoja ploda, brzo dostize maksimum, a
nakon rodjenja naglo opada. Biosinteza β peptida u toku intrauterinog razvoja je mala, a
postnatalno se brzo povecava (postepeno sa padom sinteze γ lanaca). δ lanci se sintetisu u maloj
kolicini od poslednjih nedelja intrauterinog perioda do kraja zivota. Prema vrsti peptida koji
ulaze u sastav globinske komponente razlikujemo vise tipova hemoglobina, od kojih su
najvazniji adultni HbA i HbA2, fetalni HbF i primitivni HbP.
Adultni HbA (α2β2) cini oko 95-98% hemoglobina u eritrocitima odraslih zdravih osoba. Sadrzi
globin koji je sastavljen iz 2α i 2β peptida.
Adultni HbA2 (α2δ2) je normalno u krvi prisutan u malim koncentracijama, a ima 10 puta veci
afinitet prema kiseoniku od HbA. Izgradjen je od 2α i 2δ peptidna lanca.
Fetalni HbF (α2γ2) je glavni hemoglobin u krvi ploda. Pri rodjenju njegova koncentracija iznosi
oko 80%, u toku naredenih 6 meseci pada na 1-5%, a u krvi odraslih ljudi normalno iznosi manje
od 1% od ukupnog hemoglobina. Izgradjen je od 2α i 2γ peptida.
Primitivni HbP se sintetise u embrionalnom periodu, od sedme do dvanaeste nedelje, a zatim se
zamenjuje fetalnim hemoglobinom. U sastavu globina HbP ulaze ε peptidni lanci.
Pored nabrojanih tipova hemoglobina, u eritrocitima coveka mogu da se sretnu i minimalne
kolicine posttranslaciono modifikovanih oblika HbA, od kojih je najpoznatiji glikozilisani Hb
(HbA1c). Ovaj hemoglobin nastaje neenzimski, reakcijom izmedju molekula glikoze i valina.
Biosinteza hemoglobina vrsi se u eritrocitima kostane srzi iz hema i globina. Normalno je
stvaranje ove dve komponente uravnotezeno i koordinirano. Sintezu peptidni lanaca globina
determinisu 6 razlicitih genskih lokusa. Lokusi za ζ i α peptide su u hromozomu 16, a genski
lokusi za ostale peptidne lance globina nalaze se u hromozomu 11.
Funkcije hemoglobina – hemoglobin je glavni funkcionalni sastojak eritrocita. Pri hemolizi
eritrocita hemoglobin prelazi u plazmu i vezuje se za proteine koij se nazivaju haptoglobini. U
sastavu eritrocita hemoglobin vrsi niz vaznih uloga od kojih su najznacajnije:
1) transport molekulskog kiseonika od pluca do tkiva
2) uscesce u prenosenju CO2 od tkiva do pluca
3) puferska funkcija u regulaciji pH krvi.
Hemoglobin ima sposobnost da reverzibilno vezuje kiseonik u zavisnosti od parcijalnog pritiska
ovog gasa. Svaki mol hema moze da veze 1 mol kiseonika, sto znaci da 1 mol hemoglobina
vezuje 4 mola kiseonika. Pri potpunom zasicenju jedan gram hemoglobina vezuje 1.34 mL
kiseonika. Odnos izmedju stepena zasicenja hemoglobina kiseonikom i parcijalnog pritiska
kiseonika definise se kao kriva disocijacije oksihemoglobina. Vezivanje kiseonika za prvi
monomer u velikoj meri stimulise vezivanje gasa za sledece subjedinice. To se naziva fenomen
kooperativnosti, jer svaki sledeci molekul kiseonika ce se lakse vezati za hemoglobin.
Na krivu disocijacije oksihemoglobina utice veci broj faktora: parcijalni pritisak CO2, pH krvi,
koncentracija 2.3-DPG, koncentracija ATP, adrenalin… Kriva disocijacije se pomera udesno (tj.
povecano je oslobadjanje O2 od hemoglobina) pri porastu parcijalnog pritiska CO2, pri acidozi,
povecanju koncentracije 2.3-DPG… Povecanje koncentracije 2.3-DPG zadrzava Hb u
deoksiobliku. Zahvaljujuci regulatornom dejstvu DPG postize se veci afinitet fetalnog
hemoglobina za O2 u odnosu na afinitet hemoglobina iz krvi majke prema ovom gasu. 2.3-DPG
je prisutan u skoro istim koncentracijama u krvi majke i fetusa, ali se cvrsce vezuje za HbA nego
za HbF. Iz tih razloga HbF je u stanju da pripoji vecu kolicinu O2.
U fizioloskim uslovima okko 97% od ukupne kolicine kiseonika prenosi se iz pluca do tkiva u
eritrocitima arterijske krvi u obliku spoja sa Hb. Preostalih 3% kiseonika transportuje se u
rastvorenom obliku u tecnosti krvne plazme. Transport kiseonika pomocu hemoglobina
omogucen je razlikama parcijalnog pritiska kiseonika u kapilarima plucnih alveola i kapilarima
tkiva. U plucnim kapilarima, gde je PO2 visok, hemoglobin vezuje kiseonik pretvarajuci se u
oksihemoglobin, a u tkivnim kapilarima gde je PO2nizak oksihemoglobin otpusta kiseonik i
prelazi u deoksihemoglobin. Vezivanje i otpustanje kiseonika nije praceno promenom valence
gvozdja u hemu, pa se zato ovaj proces ne naziva oksidacijom i redukcijom, vec oksigenacijom i
deoksigenacijom hemoglobina. U fizioloskim uslovima zasicenje hemoglobina kiseonikom
iznosi u arterijskoj krvi oko 97%, a u venskoj oko 70%.
Hemoglobin ucestvuje i u prenosu CO2 od tkiva do pluca. U toku normalnih procesa katabolizma
organskih materija u tkivima se stvara znatna kolicina CO2. U intersticijalnoj tecnosti je PCO2
veci od PCO2 u krvi, pa ovaj gas lako difunduje u venske kapilare. Ukoliko bi ukupna kolicina
stvorenog ugljen dioksida bila rastvorena u krvnoj plazmi (kao ugljena kiselina), pH krvi bi bio
oko 4, sto bi izazvalo smrt. Medjutim, u normalnim uslovima oko 99% tog ugljen dioksida ulazi
u eritrocite, gde se oko 80% pretvara u kalijum-bikarbonate, a oko 20% vezuje za hemoglobin
stvarajuci karbohemoglobin. CO2 se ne vezuje sa Fe iz hema, vec za globinsku komponentnu
hemoglobina, pri cemu se obrazuju karbamidni spojevi sa slobodnim aminogrupama peptidnog
lanca. Zato karbohemoglobin moze da se oznaci kao i karbaminohemoglobin.
Znacajna je i uloga hemoglobina u regulaciji acidobaznog statusa krvi, jer ovom proteinu pripada
oko 65 – 80% puferskog kapaciteta krvi. Puferska moc hemoglobina ne sastoji se samo u tome
sto on moze da deluje kao slaba kiselina, kako to cine i druge belancevine krvi. Karakteristika
hemoglobina kao pufera je u tome sto se oksigenacijom – pretvaranjem u oksihemoglobin
menjaju i njegove kiselinske osobine. Izoelektricna tacka oksihemoglobina je 6.65, dok je pH
deoksihemoglobina 6.80 (sto znaci daje oksihemoglobin jaca kiselina od deoksihemoglobina).
Derivati hemoglobina:
Karboksihemoglobin je jedinjenje hemoglobina sa CO u kome je CO vezan za sestu valencu
gvozdja u hemu. Gvozdje u ovom derivatu ostaje dvovalentno. Afinitet hemoglobina za CO je
preko 200 puta veci od afiniteta hemoglobina prema kiseoniku. Zbog toga ovaj gas deluje brzo i
pri malim koncentracijama u vazduhu mogu nastati znatne kolicine karboksihemoglobina u krvi.
Pri normalnom PO2 stvoreni karboksihemoglobin ne disosuje, pa je takav derivat hemoglobina
onemogucen da obavlja transport kiseonika.
Sulfohemoglobin je derivat deoksihemoglobina za koji je vezan vodonik sulfid. Sulfohemoglobin
ne moze da vrsi transport kiseonika i ne moze ponovo da predje u hemoglobin. Stvaranje ovog
produkta izazivaju nitriti, acetatnilid i slicna jedinjenja koja sadrze sumpor, kao i vodonik sulfid
koji nastaje u tankom crevu pod uticajem bakterijskih enzima.
Methemoglobin je derivat hemoglobina koji umesto fero jona sadrzi feri jon, tako da je hem
pretvoren u hemin. Posto se kiseonik vezuje za hemoglobin samo kada je u njemu prisutno
gvozdje u fero obliku methemoglobin ne moze da vrsi transport kiseonika. U eritrocitima se i
pod normalnim uslovima stvara izvesna kolicina methemoglobina, ali se on ponovo prevodi u
hemoglobin pomocu methemoglobin reduktaze.
Cijanmethemoglobin je derivat hemoglobina u kome je gvozdje u feri obliku, a za hemin je
vezana grupa CN. Cijanidi i HCN ne reaguje direktno sa hemoglobinom, vec sa
methemoglobinom. Toksicni efekti ovih supstanci baziraju se na njihovom vezivanju sa
citohromima i heminfermentima, prvenstveno sa citohromoksidazom. Cijanidi sprecavaju
redukciju feri u fero oblik pa tako blokiraju funkciju ovih sastojaka celije so moze da dovede do
smrti.
Methemaalbuminemija oznacava prisustvo methemalbumina u krvnoj plazmi. Methemalbumin
je kompleks albumina i hematina.

60. Biosinteza hema.

Biosinteza hema vrsi se u svim celijama humanih tkiva, jer je ovo jedinjenje neophodno za
stvaranje molekula citohroma i hemin fermenata. Najintenzivnije se hem sintetise u celijama
eritrocitne loze u kostnoj srzi, gde se obrazuje hemoglobin.
Za sintezu hema u organizmu coveka ne mogu da se upotrebe porfirinski derivati koji se unose
hranom, niti degradacioni proizvodi hema., vec se stvaranje ovog kompleksnog jedinjenja
obavlja od pocetka, tj. obrazovanjem pirolovih prstenova, koji se zatim kondenzuju u porfirine.
Polazni materijal za sintezu hema predstavljaju niskomolekulska jedinjenja – aminokiselina
glikokol (glicin) i aktivni oblik cilibarne kiseline (sukcinil-CoA).
Biosinteza hema zapocinje reakcijom glikokola sa sukcinil-CoA pod uticajem enzima
delta-aminolevulinat sintaze (ALA-sintaza). Spajanjem sukcinil-CoA i glikokola, uz izdvajanje
CoA, nastaje prolazno, nestabilno jedinjenje koje se naziva α-amino-β-ketoadipinska kiselina.
Ova kiselina se ne izdvaja u slobodnom obliku, vec se odmah dekarboksilise pretvarajuci se u
delta-aminolevulinsku kiselinu (δ-ALA). Stvaranje δ-ALA iz sukcinil-CoA i glikokola je
nepovratan proces. Navedene reakcije u sintezi hema odvijaju se u mitohondrijama, a zatim
δ-ALA difunduje u citosol. Kondenzovanjem dva molekula δ-ALA uz izdvajanje 2 molekula
vode, stvara se porfobilinogen (PBG). Ovu reakciju katalizuje enzim ALA-dehidrataza, koja je
prisutna u velikim kolicinama u jetri, kostanoj srzi i eritrocitima. Povezivanjem 4 molekula
porfobilinogena nastaje porfirinski prsten – tetrapirol. Obrazovanje tetrapirola moze da se vrsi
od dva simetricna dipirola, pri cemu se stvaraju derivati tipa I, ili od jednog simetricnog i jednog
asimetricnog dipirola, pa nastaju derivati tipa III. Pocevsi od porfobilinogena, sinteza tetrapirola
moze da se odvija u dva pravca, prema vrsti izomera koji nastaju u zavisnosti od rasporeda
4-metil i 4-etil radikala na pirolovim prstenovima. Bilo da se sinteza odvija u pravcu izomera
tipa I ili tipa III, reakcije su ireverzibilne. Sinteza u pravcu derivata tipa III predstavlja normalan
biosintetski put, dok je sinteza tetrapirola tipa I necelishodan proces. Izomeri I su neka vrsta
otpadnih produkata, jer ne mogu da posluze za sintezu hema, vec se eliminisu urinom ili
fecesom. Tetrapiroli, medjuproizvodi izmedju porfobilinogena i hema su ustvari redukovani
oblici pojedinih porfirina, pa se nazivaju porfirinogeni. U celijama se stvaraju uroporfirinogen,
koproporfirinogen i protoporfirinogen. Otpustanjem po 6 atoma vodonika, ili pod uticajem
svetlosti u prisustvu vazduha, ili pri delovanju oksidacionih sredstava, porfirinogeni lako,
neenzimskim putem prelaze u odgovarajuce porfirine. Uroporfirini i koproporfirini tipa I i tipa
III su sporedni proizvodi, koji ne sluze za sintezu hema, vec se izbacuju iz organizma. Porfirini
tipa I su toksicni, prouzrokuju bolove, izazivaju ostecenje CNSa…
Prvi tetrapirol koji nastaje iz 4 molekula porfobilinogena je hidroksimetibilan, koji se pretvara u
uroporfirinogen (UPG). Kondenzovanjem 4 molekula PBG normalno omogucavaju dva enzima:
uroporfirinogen I sintaza i uroporfirinogen III kosintaza. Prvi enzim katalizuje sintezu tetrapirola
tipa I. Za stavaranje izomera tipa III potrebno je sadejstvo oba enzima. Stovreni
uroporfirinogen III (odnosno I) se dalje pod uticajem uroporfirinogen deakrboksilaze pretvara
u koproporfirinogen III (odnosno I). Pri ovoj reakciji se vrsi dekarboksilacija sva cetiri acetatna
radikala, koji se pretvaraju u metil grupe. Nastali koproporfirinogen III prelazi iz citosola u
mitohondrije, gde sluzi za sintezu hema. Koproporfirinogen I ne moze da udje u mitohondrije, pa
ne ucestvuje u stvaranju hema, vec se oksidise u koproporfirin I, odnosno izbacuje iz organizma.
Dalja sinteza hema se nastavlja u mitohondrijama na taj nacin sto koproporfirinogen III
procesom dekarboksilacije i oksidacije prelazi u protoporfirinogen III (koji se oznacava i
terminom protoporfirinogen IX). Ovu reakciju katalizuje enzim koproporfirinogen oksidaza.
Poslednji stadijum u sintezi hema je vezivanje fero jona za protoporfirin. Tu reakciju katalizuje
enzim ferohelataza (hemsintetaza). Ferohelataza ispoljava odredjenu specificnost prema
metalima i porfirinima. Aktivnost ovog fermenta se inhibira jonima Mg, Ca, Ni, Cd, Pb, Mn i
Hg, a kao aktivatori deluju vitamin C, glutation i cistein.
sukcinil-CoA + glikokol 🡪 (ALA sintaza) 🡪 α-amino-β-ketoadipinska kiselina 🡪 δ-ALA 🡪
2 ALA 🡪 (ALA dehidrataza) 🡪 porfobilinogen (PBG) 🡪 4PBG 🡪 uroporfirinogen III 🡪
koproporfirinogen III 🡪 protoporfinogen III 🡪 Protoporfirin IX 🡪 (hemsintetaza) 🡪 HEM.

61. Katabolizam hema.

U zucne boje spadaju bilirubin i biliverdin, koji se u najvecoj koncentraciji nalaze u zuci i
prouzrokuju normalnu prebojenost ove tecnosti, po kojoj i nose naziv. Zucni pigmenti se stvaraju
razgradnjom hema i pretstavljaju degradacione produkte prosteticne grupe hemohromoproteida.
Oni nemaju nikakvu funkciju, vec se preko zuci izbacuju u creva, gde se pod uticajem
bakterijskih enzima pretvarajuci pretvaraju u redukovana jedinjenja koja se eliminisu stolicom.
Pod normalnim uslovima dnevno se u organizmu zdrave osobe obrazuje oko 400-500 μmola
bilirubina. Najveci deo ovog osnovnog zucnog pigmenta nastaje pri razgradnji hema iz
hemoglobina zrelih, prezivelih eritrocita. Taj proces se odigrava u celijama RES-a, uglavnom u
slezini, gde se razaraju dotrajali eritrociti. U jetri se bilirubin obrazuje iz hema koji vodi poreklo
iz citohroma i hemin-fermenata, a u kostnoj srzi uglavnom iz prerano raspadnutih eritrocita, koji
nisu strukturno i funkcionalno sposobni za zivot.
Onaj bilirubin koji se ne stvara katabolizmom hema iz hemoglobina zrelih eritrocita zove se
santni bilirubin. Prema tome, i pod normalnim uslovima postoje dva puta obrazovanja
bilirubina, od kojih je jedan osnovni i ostvaruje sa razgradnjom hema iz hemoglobina, a drugi je
sporedni, alternativni ili santni, a odvija se katabolizmom slobodnog hema, odnosno
nehemoglobinskog hema. Bilirubin koji nastaje iz hemoglobinskog hema naziva se kasni
(tardivni) bilirubin.
Santni bilirubin se jos oznacava i terminom rano markirajuci bilirubin. Posto se najvise zucnih
boja stvara iz hema koji je bio inkorporiran u strukturu hemoglobina, moze se reci da sinteza
ovih pigmenata zapocinje u slezini, gde se vrsi razaranje prezivelih eritrocita. U metabolizmu
zucnih boja razlikuju se tri faze: splenicna, hepaticna i crevna.
U prvoj (splenicnoj) fazi iz hema se stvaraju biliverdin i bilirubin. U hepaticnoj fazi liposolubilni
bilirubin se spaja sa aktivnom glukuronskom kiselinom, pa nastaje hidrosolubilni
bilirubindiglukuronid (direktni bilirubin), koji se izlucuje u zuc, a zatim u creva. U crevnoj fazi
se direktni bilirubin dekonjuguje i podleze procesima redukcije, pri cemu nastaju sledeci
metaboliti: mezobilirubin, urobilinogen, sterkobilinogen i sterkobilin. Urobilinogen se u urinu
oksidacijom pretvara u urobilin.
Sustina procesa koji se odigravaju u prvoj fazi, u celijama RES-a slezine, sastoji se u postupnom
odvajanju globina i gvozdja iz molekula hemoglobina, uz istovremeno pretvaranje hema u zucne
boje. Globin se, zatim, razgradjuje na aminokiseline, koje ulaze u aminokiselinski fond i ponovo
sluze za sintezu proteina i drugih azotnih jedinjenja. Gvozdje iz dvovalentnog oblika prelazi u
trovalentno stanje i ugradjuje se u feritin, iz koga ponovo moze da se izdvoji i upotrebi za
sinteticke procese. Hem se nizom reakcija prevodi u zucne boje, koje se dalje transformisu i
njihovi se produkti izbacuju fecosom. Organizam, dakle, ne moze ponovo da iskoristi porfirinski
prsten, vec ga pretvara u zucne pigmente. Pri ovoj transformaciji osnovna promena se sastoji u
tome da se tetrapirolski prsten (ciklus) hema prevede u tetrapirolski lanac, raskidanjem
α-metinskog mosta.
Otvaranje tetrapirolskog prstena u molekulu hemoglobina je endergonican proces koji se odvija
uz utrosak hemijske energije, a u prisustvu kiseonika. Reakciju katalizuje enzimi hemoksigenaze,
koje su lokalizovane u endoplazmaticnom retikulumu celijama RES-a slezine, kostne srzi i jetre.
Otvaranje porfirinskog prstena se odvija po tipu oksidoredukcije u kojoj pored hemoksigenaze
ucestvuju molekulski kiseonik i NADP.
Gvozdje hemoglobina sluzi u ovoj reakciji kao davalac elektrona pri tome prelazi u trovalentni
oblik. Elektroni se sa gvozdja pomocu NADP tj. uz kataliticko dejstvo hemoksigenaze prenose
na molekulski kiseonik i prevode ga u aktivnu formu. Aktivirani kiseonik se zatim vezuje za alfa
C atom, pa se izdvaja CO uz raskidanje α-metinskog mosta. Na ovaj nacin raskidanjem
α-metinskog mostaobrazuje se tetrapirolski lanac, za koji su jos uvek vezani globin i gvozdje. To
jedinjenje se naziva holeglobin. Odvajanjem proteinske komponente od holeglobina stvara se
verdohromogen. Kada se u sledecoj fazi odvoji i gvozdje, nastaje prvi zucni pigment biliverdin,
koji je zelene boje. Pod uticajem specificnog enzima iz citosola, biliverdin reduktaze, vrsi se
pretvaranje biliverdina u bilirubin, koji ima narandzastu boju i predstavlja osnovni zucni
pigment.
Hemoglobin 🡪 holeglobin 🡪 biliverdin 🡪 bilirubin 🡪 ulazi u krvnu plazmu kao indirektni bilirubin
🡪 ulazi u jetru kao bilirubin 🡪 direktni bilirubin 🡪 ulazi u creva kao bilirubin 🡪 mezobilirubin 🡪
urobilinogen 🡪 sterkobilinogen 🡪 sterkobilin (u fecesu).
Bilirubin pokazuje veliki afinitet za kompleksiranje sa albuminima, tako da se pod normalnim
uslovima ovaj zucni pigment transportuje u spoju sa albuminima. Vezivanje bilirubina u krvi sa
albuminima ima zastitni efekat, jer ovaj makromolekulski kompleks ne moze da udje u celije i ne
prolazi kroz krvno-mozdanu barijeru, pa se na taj nacin sprecava toksicno delovanje bilirubina na
tkiva.
Nekonjugovani bilirubin, u spoju sa albuminima, veoma brzo se transportuje do jetre, gde
zapocinje hepaticna faza prometa bilirubina. U hepaticnoj fazi se razlikuju tri vazna stadijuma:
preuzimanje, konjugovanje i ekskrecija zucnih boja. Za preuzimanje bilirubina (iz cirkulacije) od
strane hepatocita veoma je vazno prisustvo i funkcionalna sposobnost specificnih proteina –
nosaca. Albumini ostaju u krvnoj plazmi, a bilirubin prolazi kroz sinusoidalnu membranu celija
posredstvom proteinskih nosaca, ili aktivnim transportom. Prihvatanje bilirubina u hepatocitima
omogucavaju specificne belancevine oznacene kao ligandi (protein Y) i protein Z. Bilirubin
ispoljava veci afinitet za Y, nego za Z proteine. U kompleksu sa transportnim proteinima
nekonjugovani bilirubin se prenosi do endoplazmaticnog retikuluma, gde se pretvara u
konjugovani (esterifikovani oblik) koji je poznat kao i direktni bilirubin. Pod direktnim ili
konjugovanim bilirubinom podrazumeva se onaj bilirubin koji je hemijski vezan (esterifikovan)
sa glukuronskom, ili sumportnom kiselinom. Za razliku od nekonjugovanog bilirubina,
konjugovani derivat je rastvorljiv u vodi i telesnim tecnostima, i nije toksican.
Ekskrecija konjugovanog bilirubina u zucne kanalice je aktivan proces za cije se odvijanje
energija obezbedjuje razgradnjom glikoze.
U sastavu zuci zucni pigmenti dospevaju u creva gde se odvija crevna faza, njihovog
metabolizma. U lumenu tankog creva, u baznoj sredini, vrsi se hidroliza konjugovanih zucnih
boja pod uticajem fermenta β-glukuronidaze. Konjugovani bilirubin se ne resorbuje kro
intestinalnu mukozu. Sukcesivnim reakcijama redukcije u crevima iz zucnih boja nastaje citav
niz tetrapirolskih jedinjenja, od kojih je najvazniji urobilinogen. Oko 15-20% stvorenog
urobilinogena se apsorbuje iz reva i ulazi u enterohepaticnu cirkualciju. Preko krvi vene porte
resorbovani urobilinogen se prenosi do jetre, a iz hepatocita ponovo odlazi u creva u sastavu
zuci. Manji deo urobilinogena prelazi u sistemsku cirkulaciju i preko bubrega se izbacuje
mokracom. Pri kontaktu sa kiseonikom iz vazduha izluceni urobilinogen se oksidise u urobilin.
Najveci deo urobilinogena stvorenog u tankom crevu prelazi u debelo crevo, gde podleze daljoj
redukciji pod dejstvom bakterijskih enzima i pretvara se u sterkobilinogen. U donjem delu
debelog creva sterkobilinogen se oksidise u sterkobilin, koji se izbacuje stolicom. Veoma mali
deo sterkobilinogena se iz debelog creva resorbuje i putem krvi v. haemorroidalis dospeva u
opstu cirkulaciju, pa se preko bubrega izlucuje urinom.

62. Struktura nukleinskih kiselina.

Purinske i pirimidinske baze su u celijama zastpuljene u vidu nukleozida i nukleotida. Purinske i

pirimidinske baze u hemijskom pogledu predstavljaju planarne molekule. Glavne purinske baze
su adenin i guanin, dok se hipoksantin i ksantin javljaju kao intermedijeri metabolizma. Glavne
pirimidinske baze su citozin,timin i uracil. Nukleozidi su jedinjenja purinskih i pirimidinskih
baza sa ribozom ili 2-dezoksiribozom, koja je vezana za azot u polozaju 1 kod pirimidinskih, a za
azot u polozaju 9 purinskih baza. Vezivanje se ostvaruje glikozidnom vezom.
Derivati purina:
baze: adenin, guanin, hipoksantin.
nukleozidi: adenozin, guanozin, inozin
Derivati pirimidina:
baze: citozin, uracil, timin
nukleozidi: citidin, uridin, timidin
Nukleotidi su fosforilisani nukleozidi, pri cemu je veza sa fosfornom kiselinom ostvarena preko
riboze, odnosno dezoksiriboze. Ukoliko su za molekul secera vezane dve ili tri fosfatne grupe u
obliku anhidrida nastaje difosfat, odnosno trifosfat odgovarajuceg nukleozida.

63. Sinteza purinskih baza.

Metabolizam purinskih nukleotida je kompleksan proces koji cini proces sinteze purinskih
nukleotida, katabolizma i ponovnog iskoriscavanja purinskih baza i inkorporacija u nukleotide.
Proces sinteze purinskih nukleotida u celijama se moze odvijati na dva nacina:
- procesom de novo sinteze purinskih baza i nukleotida
- procesom fosforibozilacije uz ucesce gotovih purinskih baza (adenina, guanina, hipoksantina) i
fosforibozil pirofosfata, sto je poznato kao proces reutilizacije baza
Proces de novo sinteze purina predstavlja kompleksni niz reakcija u koima je bazicni i pocetni
dogadjaj formiranje molekula fosforibozil pirofosfata. U sintezi purinskih baza dva atoma
dobijaju se iz amidne grupe glutamina, jedan iz aspartata i jedan iz glicina. Glicin je davaoc i dva
atoma ugljenika. Prvi nukleotid koji nastaje iz inozin monofosfat, cesto poznat i pod nazivom
inozinska kiselina, a iz njega nastaju adenozin monofosfat (AMP) i guanozin monofosfat (GMP).
Da bi od njih nastali nukleotid difosfat i trifosfat neophodno je da se ukljuce molekuli ATP-a i
odgovarajuci nukleozid-di i trifosfat kinaze.
De novo sinteza purina je veoma intenzivan proces u jetri. Enzimi de novo sinteze cini
makromolekularne komplekse, a lokalizovani su u citoplazmi, kao i enzimi degradacije i
interkoverzije.
Nehepaticna tkiva, osim placente su samo u malom stepenu sposobna za de novo sintezu purina.
Ertirociti ne mogu da sintetisu de novo purine. Ni polimorfonukleari ne mogu, dok limfociti
mogu u malom stepenu.
Prva reakcija u slozenom putu sinteze purinskih nukleotida je sinteza fosforibozil pirofosfata
(PRPP). Ovo jedinjenje nastaje iz ribozo-5-fosfata uz utrosak molekula ATP-a, a enzim koji
katalizuje ovu reakciju je PRPP sintetaza.
U drugoj reakciji PRPP reaguje sa glutaminom, uz utrosak molekula vode, tako da nastaje
5-fosforibozilamin, a oslobadja se glutaminska kiselina i pirofosfat. Ovu reakciju katalizuje
enzim amidofosforibozil transferaza.
U trecoj reakciji 5-fosforibozilamin reaguje sa glicinom, a uz utrosak molekula ATP koji je
neophodan za stvaranje amidne veze izmedju karboksilne grupe glicina i amino grupe
fosforibozilamina. Nastaje 5-fosforibozil glicinamid i oslobadja se ADP i fosfat. Ovu reakciju
katalizuje enzim fosforibozil glicinamid sintetaza.
Nastali 5-fosforibozil glicinamid uz prisustvo aktivne forme folne kiseline i molekula vode
dobija u cetvrtoj reakciji formil grupu. Reakciju katalizuje enzim fosforibozil glicinamid formil
transferaza.
U petoj reakciji 5-fosforibozil-N-formil glicinamid reaguje a glutaminom, uz prisustvo ATPa i
vode, a uz kataliticku aktivnost enzima fosforibozil-formil-glicinamid sintetaze. Nastaje
5-fosforibozil-N-formil-glicinamid.
U sestoj reakciji dolazi do zatvaranja imidazolovog prstena uz utrosak ATPa, a navedena
reakcija se odvija uz pomoc enzima fosforibozil amino imidazol sintetaze.
U sedmoj reakciji 5-fosforibozilaminoimidazol dobija molekul respiratornog CO2 cime se
karboksilise pa nastaje 5-fosforibozil-5-amino imidazol-4-karboksilat, ovu reakciju katalizuje
enzim fosforibozil-aminoimidazol karboksilaza, a neophodan je aktivni davaoc karboksilne
grupe – biotin.
U osmoj reakciji dobijeno jedinjenje reaguje sa asparginskom kiselinom, takodje uz pomoc
jednog molekula ATPa i nastaje 5-fosforibozil-4-sukcinokraboksiamid 5-aminoimidazol.
Reakcija se odvija u prisustvu enzima fosforibozilaminoimidazol sukcinokarboksamid sintetaze.
U devetoj reakciji se iz dobijenog jedinjenja oslobadja fumarna kiselina tako da nastaje
5-fosforibozil-5-aminoimidazol-4-karboksamid (AICAR). Reakciju katalizuje enzim
adenilosukcinat liaza.
U desetoj reakciji se ponovo ukljucuje molekul aktivne forme folne kiseline koja reaguje sa
nastalim 5-fosforibozil-5-aminoimidazol-4-karboksiamidom pri cemu se dobija
5-fosforibozil-5-formaaminoimidazol-4-karboksiamid. Reakciju katalizuje enzim
fosforibozil-aminimidazol-karboksiamid-formil transferaza.
U jedanaestoj reakciji dobijeno je jedinjenje gubi molekul vode uz kataliticku aktivnost
IMP-ciklohidrolaze. Nastaje molekul IMP-a (inozin monofosfata ili inozinske kiseline). Ukupno
je utroseno 6 ATP u ovom metabolickom putu.
Nastali inozinmonofosfat (IMP) se oksidise i daje molekul ksantilne kiseline (ksantozin
monofosfat – XMP) uz kataliticku aktivnost IMP dehidrogenaze, koja kao koenzim sadrzi NAD.
Nastali XMP dobija u C2 polozaju amino grupu u reakciji sa glutaminom, a uz kataliticku
aktivnost GMP sintetaze i utrosak molekula ATPa. Nastaje guanozinmonofosfat.
AMP nastaje iz IMP-a koji se vezuje sa cilibarnom kiselinom, preko enzima adenilosukcinat
sintetaze. Nastaje adenil-cilibarna kiselina, koja se razgradjuje do AMPa i fumarne kiseline.
Enzim koji vrsi ovu reakciju je adenilosukcinaza. U izvesnim slucajevima ovu reakciju moze da
katalizuje isti enzim koji uklanja fumarnu kiselinu iz 5-aminoimidazol-4-N sukcinokarboksamid
ribonukleotida.

64. Katabolizam purinskih baza.

Katabolizam purinskih nukelotida podrazumeva katabolizam endogenih nukleotida, i egzogeno

unetih. U katabolizmu ednogenih purinskih, ali i pirimidinskih nukleotida najmanji udeo pripada
procesu razgradnje DNK, buduci da se njena razgradnja odvija samo u toku procesa reparacije
pojedinih delova DNK ili smrti celije. Nasuprot tome, degradacija RNK je u celiji neprekidni
proces koji u velikom stepenu prati proces razgradnje proteina.
U odnosu na strukturu purinskih proteina moze se zakljuciti da atomi azota purinskih baza imaju
razliciti metabolicki put. Cetiri atoma azota koji su prisutni u purinskom prstenu se eksrektuju
kao mokracna kiselina, a amino grupe koje su u slucaju adenina vezane u poziciji 6, a guanina u
poziciji 2 se oslobadjaju kao amonijak.
Purinske baze koje su u sastavu nukleotida, razgradjuju se do mokracne kiseline, ali se izvestan
procetan baza moze ponovo inkorporirati u nukleotide.
Ukoliko su purinske baze (endogenog ili egzogenog porekla) u sastavu nukleinskih kiselina,
proces cepanja do mononukleotida odvija se posredstvom specificnih ribonukleaza ili
dezoksiribonukleaza. Proces razgradnje nukleotida u lumenu tankog creva ili unutar celije je
veoma slican, sa minimalnim razlikama katalitickih osobina enzima.
U digestivnom traktu egzogeni nukleotidi se u najvecem stepenu razgradjuju posredstvom
pankreasnih enzima. Najveci znacaj ima ribonukleaza A, koja vrsi hidroliticko razlaganje
ribonukleinskih kiselina odvajajuci 3’ nukleotide, i to tako sto cepa fosfodiestarsku vezu u 5-OH
polozaju riboze. Cepa vezu riboze, koja je svojom hidroksilnom grupom u polozaju 3
fosfodiestarski vezana sa pirimidinskom bazom.
Intracelularna hidroliza nukleinskih kiselina se najvecim delom vrsi u lizozomima, i te
ribonukleaze deluju kao endonukleaze, sto znaci da hidroliticki razlazu fosfoestarsku vezu
odvajajuci fosfatnu grupu koja je vezana za 5-OH grupu oligonukleotida. Dalja razgradnja se
odvija isto u lumenu creva posredstvom specificnih fosfodiesteraza. Na identican nacin se vrsi
razgradnja molekula DNK.
Ovom razgradnjom nastali u purinski mononukleotidi (AMP, GMP, IMP). Dalja razgradnja
mononukleotida bilo u lumenu creva ili unutar celija se odvija na slican nacin. Razgradnja se
uglavnom odvija putem hidrolitickog razlaganja fosfomonoestarske veze, tako da nastaje
odgovarajuci nukleozid. Na njega dalje deluje purin nukleozid fosforilaza, tako da se u prisustvu
fosfata oslobadja ribozo-1 fosfat i odgovarajuca baza. Dalji proces razgradnje se odvija preko
ksantin oksidaze, tako da nastaje mokracna kiselina.
Nastankom mokracne kiseline proces razlaganja purinskih baza primata i ljudi je zavrsen, buduci
da se mokracna kiselina kao krajnji produkt izlucuje sa mokracom.

65. Sinteza pirimidinskih baza.

Proces sinteze pirimidinskih nukleotida se moze odvijati na dva nacina:

1) proces de novo sinteze pirimidinskih nukleotida
2) proces reutilizacije, tj. ponovnog iskoriscavanja piridiminskih baza, tacnije orotske kiseline ili
ribonukleozida, a u cilju sinteze nukleotida
1) De novo sinteza pirimidinskih nukleotida – pirimidinske baze su jedinjenja sa
heterociklicnom strukturom, pa je proces njihove sinteze slozen. Sintezu pirimidinskog prstena
zapocinju ATP, CO2 i glutamin, koji sluzi kao izvor amonijaka. Reakcija se odvija u citoplazmi
uz ucesce enzima karbomoil fosfat-sintetaze.
ATP + NH4 + HCO3 🡪 karbamoil fosfat
Karbamoil fosfat je nestabilno jedinjenje i kao intermedijer u sintezi pirimidinskih nukleotida je
donor karbamoilne grupe. U drugoj reakciji reaguje karbamoil fosfat sa asparaginskom
kiselinom, tako da nastaje karbamoilaspartat. Reakciju katalizuje aspartat transkarbomilaza. U
trecoj reakciji dolazi do gubitka molekula vode iz karbamoilaspartata pod katalitickim
delovanjem dihidroorotaze. Dolazi do ciklizacije, odnosno zatvaranja prstena pa nastaje
dihidroorotska kiselina.
U cetvrtoj reakciji nastala dihidroorotska kiselina oksidise preko istoimene dehidrogenaze pa
nastaje orotska kiselina. U petoj reakciji dolazi do formiranja prvog nukleotida, jer orotksa
kiselina dobija molekul ribozo-fosfata iz PRPP-a. Reakciju katalizuje orotat-fosforibozil
transferaza. Reakcija se odvija u citoplazmi uz ucesce Mg2+. U sestoj reakciji dolazi do
irevezibilne reakcije dekarboksilacije orotidin 5’-fosfata tako da nastaje prvi pirimidinski
nukleotid – uridin monofosfat (UMP).
Uridin monofosfat se posredstvom kinaza, a uz ucesce ATP-a prevodi u uridinfosfat (UDP), a
zatim i u uridintrifosfat (UTP). Ovaj proces fosforilacije je neophodan da bi nastao citidin
trifosfat (CTP), procesom aminacije pri cemu je davaoc amino grupe glutamin i odgovarajuca
transamidinaza.
Sinteza timidina vrsi se tek kada su stvoreni dezoksiderivati UMP-a uz ucesce aktivne forme
folne kiseline, tako da dezoksi-UMP dobija metil grupu, a oslobadja se dihidrofolna kiselina.
2) Reutilizacija pirimidinskih baza – proces ponovnog iskoriscavanja pirimidinskih baza se ne
odvija u velikom stepenu iz gotovih pirimidinskih baza. Ukoliko se odvija najcesce se odnosi na
orotsku kiselinu ili kada su u pitanju druge pirimidinske baze moguce je da se odvija nakon
njihove resorpcije u digestivnom traktu.
Orotska kiselina + PRPP 🡪 orotidin monofosfat + PPi
Navedenu reakciju katalizuje orotat fosforibozil transferaza. Isti enzim moze katalizovati i
reakciju prevodjenja uracila u uridinmonofosfat u prisustvu jona Mg2+.
Uracil + P-ribozil-PP 🡪 uridin-5-fosfat + PPi
U tkivima je nesto zatupljeniji proces prethodnog formiranja uridina putem enzima uridin
fosforilaze.
uracil + ribozo-1P 🡪 uridin + P
Uridin se konvertuje u UMP putem enzima uridin kinaze.
uridin + MgATP 🡪 UMP + MgADP

66. Katabolizam pirimidinskih baza.

Proces katabolizma pirimidinskih nukleotida koji se odvija u digestivnom traktu i celijama, u

svojim pocetnim reakcijama se ne razlikuje mnogo od katabolizma purinskih baza. Na
pirimidinske nukleotide deluju specificne 5‘-pirimidinske nukleotidaze. Supstrati su nukleotidi i
njihovi dezoksi-analozi (UMP, dUMP, CMP, dCMP, dTMP) i nastaju odgovarajuci nukleozidi.
Katalitickim delovanjem purin-nukleozid fosforilaze izdvajaju se odgovarajuce baze (timin,
citozin i uracil) i nastaje ribozo-1 fosfat.
Pirimidinske baze bilo da su resorbovane ili u celiji nastale katabolizmom pirimidinskih
nukleotida se katabolisu do produkata koji su u vodi dobro rastvorljivi. Razgradnjom svih
pirimidinskih baza – citozina, timina i uracila nastaje ugljen dioksid koji se moze eliminisati
disanjem, amonijak, koji najvecim delom sluzi za sintezu uree, a ostali derivati se nesto
razlikuju.
Ukoliko je nastao citozin, on dezaminacijom moze preci u uracil posredstvom odgovarajuce
dezaminaze:
Citozin + H2O 🡪 (citozin dezaminaza) 🡪 uracil + NH3
Ovaj proces moze se odvijati i ukoliko nije bila potpuna razgradnja nukleotida do baza, vec na
nivou nukleotida, a katalizovan je pod dejstvom citidin dezaminaze.
Citidin + H2O 🡪 (citidin dezaminaza) 🡪 uridin + NH3
U daljem procesu dolazi do redukcije uracila posredstvom NADPH dihidrogenaznog sistema,
tako da nastaje dihidrouracil.
Dobijeno jedinjenje dobija molekul vode tako da nastaje β-ureido-propionska kiselina.
β-ureido propionska kiselina hidrolitickom razgradnjom, a uz ucesce specificnih hidrolaza
oslobadja β-alanin, CO2 i NH3. β-alanin ima veliki metabolicki znacaj u sintezi koenzima A.
Slican je kataboliticki put timina. On se posredstvom redukovanog NADPH i odgovarajucih
dehidrogenaza prevodi u dihidrotimin. Dihidrotimin vezuje molekul vode tako da nastaje β-
ureido-izobuterna kiselina. Hidrolitickim putem, a posredstvom specificne hidrolaze nastaje CO2,
NH3 i β-aminoizobuterna kiselina.

67. Transkripcija.

Transkripcija jeste proces sinteze RNK. U procesu transkripcije dolazi do prepisivanja samo
odredjenih gena ili grupa gena, sto rezultira sintezom vise specijalizovanih oblika RNK:
informaciona, transportna i nekoliko ribozomalnih RNK. Kao kalup za transkripciju sluzi samo
jedan lanac DNK. Lanac DNK koji nosi sekvencu koja se prepisuje u molekul RNK naziva se
matricni (templatni) lanac DNK. Drugi lanac DNK, komplementaran matricnom, naziva se
antimatricni lanac topa gena. S obzirom da dvolancani molekul DNK sadrzi vise gena, razlicito
rasporedjenih na oba lanca, jedan od lanaca DNK bice matricni za neke gene, a antimatricni za
druge.
Smer sinteze RNK je 5’🡪 3’. Reakcija sinteze RNK se odvija u prisustvu: DNK zavisne RNK
polimeraze i sva cetiri ribonukleozid trifosfata: ATP, GTP, UTP i CTP kao i Mg jona.
Mehanizam produzenja (elongacije) lanca RNK je indentican elongaciji lanca DNK. Na kraju
lanca koji raste dolazi do nukleofilnog napada terminalne 3’-hidroksilne grupe riboze poslednjeg
ribonukleotida na najblizi (unutrasnji) α-fosfat dolazeceg nukleozid trifosfata. I u sintezi RNK,
kao i kod DNK sinteze, u reakciji polimerizacije ribonukleotida oslobadja se pirofosfat i stvara
fosfodiestarki most.
Sintezu RNK katalizuje RNK polimeraza. Kod prokariota postoji samo jedna RNK polimeraza
koja je odgovorna za sintezu sva tri RNK molekula. U jedru eukariota postoje tri RNK
polimeraze:
1) RNK polimeraza I – nalazi se u jedarcetu gde se vrsi transkripcija uzastopno poredjanih gena
za 18s, 5.8s i 28s ribozomalne RNK u obliku zajednickog primarnog RNK transkripta.
2) RNK polimeraza II – prisutna je u hromatinu i nukleoplazmi, a odgovorna je za sintezu
mRNK.
3) RNK polimeraza III – prisutna je u nukleoplazmi, a specijalizovana je za sintezu malih
subjedinica RNK.
Sinteza RNK se odvija u tri faze:
1) inicijacije (zapocinjanja sinteze)
2) elongacije (produzavanje) lanca RNK
3) terminacije (zaustavljanje) procesa sinteze RNK
Transkripcija zapocinje na specificnim mestima kalupa – templatnog lanca DNK, nazvanim
promotorima, koje prepoznaje RNK polimeraza. Kljucni deo signala za raspoznavanje promotora
od strane sigma faktora RNK polimeraze je redosled nukleotida DNK bogat u sadrzaju AT
parova nukleotida. Ova pojava verovatno je vezana sa cinjenicom da slabije vodonicne veze ovih
baza sa komplementarnim bazama drugog lanca DNK, omogucuju laksu disocijaciju matricnog
lanca, i lakse vezivanje RNK polimeraze za promotorsku oblast, i obrazovanje tkzv. otvorenog
kompleksa u kome su oba lanca DNK odvojena jedan od drugog.
Sinteza RNK pocinje na 6-7 nukleotida posle mesta vezivanja RNK polimeraze. Za specificnost
prepoznavanja promotorskih mesta na lancu DNK odgovorna je sigma subjedinica holoenzima
RNK polimeraze. Kada se sinetisu oko 8 nukleotida, RNK sigma faktor disocira iz holoenzima, a
dalju transkripciju tj. elongaciju RNK nastavlja srz enzima RNK polimeraze. Zavrsetak
(terminacija) transkripcije nalazi se pod istom preciznom kontrolom kao i njen pocetak. Signali
terminacije nalaze se na oko 40 parova baza. Specificno zaustavljanje transkripcije cesto je
regulisano i proteinom ro. Smatra se da ovaj ro faktor, iako nema nukleaznu aktivnost, moze da
deluje na DNK, sto rezultira zaustavljanjem transkripcije.

68. Sinteza polipeptidnog lanca.

Proces sinteze proteina potice u 5 osnovnih etapa, gde unutar svakog procesa sinhronizovano
deluje veliki broj regulatornih molekula:
1) aktivacija aminokiselina
2) inicijacija polipeptidnog lanca
3) elongacija
4) terminacije
5) posttranslaciona modifikacija polipeptidnog lanca
1) aktivacija aminokiselina – ovaj proces se odvija u citosolu, a sastoji se u vezivanju svake od
20 aminokiselina za odgovarajuce tRNK. Sustina ovog procesa ogleda se u aktiviranju
karboksilne grupe aminokiseline uz utrosak ATP i formiranju finalnog produkta aminoacil-
tRNK. Za proces aktivacije aminokiselina neophodno je da su u citosolu prisutne sve
komponente koje ucestvuju u ovom procesu: aminokiseline kao i njihove tRNK, specificni
enzimi, kao i odgovarajuci broj ATP i Mg jona.
Za svaku aminokiselinu postoji specificna aminoacil-tRNK sintetaza. Ovi enzimi su visoko
selektivni, kako pri prepoznavanju aminokiseline koju treba aktivirati, tako i pri odabiranju
akceptora, tj. odgovarajuce tRNK. Obicno ovi enzimi sadrze u svojim subjedinicama tri mesta za
koja se vezuju: aminokiselina, tRNK i ATP.
Aktivacija aminokiselina protice u dve faze: nastajanje aminoacil-adenilata i nastajanje
aminoacil-tRNK kompleksa. U reakciji izmedju aminokiseline i ATP nastaje aminoacil-adenilat.
Ovaj medjuprodukt predstavlja aktivirani molekul (anhidrid) koji nastaje u reakciji karboksilne
grupe aminokiseline i OH grupe fosforne kiseline AMP uz izdvajanje pirofosfata:
ATP + aminokiselina 🡪 (aminoacil-tRNK sintetaza) 🡪 aminoacil-AMP + PPi
Sledeca reakcija je prelaz aminoacil grupe s aminoacil-AMP na molekul tRNK, pri cemu nastaje
aminoacil-tRNK medjuprodukt u sintezi proteina, uz izdvajanje AMP:
aminoacil-AMP + tRNK 🡪 (aminoacil-tRNK sintetaza) 🡪 aminoacil-tRNK + AMP
Kompleks aminoacil-tRNK nastaje obrazovanjem estarske veze izmedju aktivirane karboksilne
grupe aminokiseline i hidroksilne grupe na C3 ili C2 riboze adenilne kiseline koja se nalazi u
sastavu trinukleotida C-C-A na 3’ kraju tRNK. U procesu aktivacije aminokiseline neorganski
pirofosfat se hidrolizuje dejstvom pirofosfataze do ortofosfata, sto pokrece sintezu aminoacil-
tRNK i cini ovu reakciju egzergonicnom, a time i ireverzibilnom.
2) inicijacija polipeptidnog lanca – ova etapa u sintezi proteina odvija se u ribozomima, koji na
pocetku ove faze disociraju na svoje subjedinice. Laka subjedinica ribozoma obrazuje inicirajuci
kompleks sa mRNK i inicirajucom aminoacil-tRNK sto je u ovoj fazi preduslov za dalju
elongaciju polipeptidnog lanca.
Sinteza proteina zapocinje spajanjem lake 40S subjedinice ribozoma, inicijalne metionil-tRNK i
mRNK u tkzv. 40S-inicirajuci kompleks. Inicirajuca tRNK se mora najpre vezati za malu
subjedinicu ribozoma, pre nego sto se za ovu subjedinicu veze mRNK. Inicirajuci kodon mRNK
tkzv. start kodon, odakle pocinje sinteza polipeptidnog lanca, je odgovarajuci AUG kodon koga
prepoznaje metionil-tRNK.
3) elongacija polipeptidnog lanca – laka subjedinica ribozoma u sklopu funkcionalno aktivnog
ribozoma poseduje dva mesta za vezivanje aminoacil-tRNK: peptidil ili P mesto i aminoacil A
mesto. Inicirajuci Met-tRNK moze se vezati samo za P mesto, dok se sve druge aminoacil-tRNK
vezuju za A mesto. Faza elongacije polipeptidnog lanca sastoji se od tri procesa:
1) vezivanje aminoacil-tRNK (prepoznavanje kodona)
2) formiranje peptidne veze
3) translokacija (pomeranje ribozoma duz mRNK)
4) terminacija polipeptidnog lanca – nakon ponovljenih ciklusa elongacije, ciji je rezultat
polimerazcija aminokiselinskih ostataka u polipeptidni lanac koji raste od amino-kraja prema
karboksilnom kraju, nastupa faza terminacije (zavrsetka) polipeptidnog lanca koji signalizira
ulazak jednog od tri besmislenih kodona u mesto A.
5) posttranslacione promene proteina – nakon sinteze proteina na ribozomima, vecina proteina
eukariota zadobija svoju tkzv. funkcionalnu konfiguraciju u procesu koji se naziva
posttranslaciona kovalentna modifikacija, a koji obezbedjuje specijalnu tercijarnu strukturu
novosinetisanog polipeptida. Proteini se procesom posttranslacione modifikacije mogu menjati
na nekoliko nacina:
1. modifikacija N- i C- kraja polipeptidnog lanca
2. odvajanje signalnih modifikatora koji odredjuju put sintetisanog proteina do aktivnog
(funkcionalnog) mesta u celiji
3. fosforilisanje proteina
4. reakcija karboksilacije
5. reakcija metilovanja
6. dodavanje bocnih ugljovodonicnih lanaca
7. dodavanje prostetickih grupa
8. obrazovanje disulfidnih mostova

69. Organizacija hormonskog sistema čoveka.

Centralno mesto u kontroli funkcije brojnih endokrinih zlezda pripada hipofizi i hipotalamusu.
Ove dve endokrine zlezde funkcionisu putem sinteze i sekrecije hormona polipeptidne ili
proteinske prirode u cirkulaciju. Iz hipotalamusa se oslobadjaju oslobadjajuci (relizing) faktori u
portnu cirkulaciju hipotalamus-hipofiza iza cega ti hormoni hipotalamusa deluju na specificne
celije adenohipofize uticicu na sekreciju njihovih hormona u sistemsku cirkulaciju.
Tu spadaju somatotropin oslobadjajuci hormon (SRH) i somatotropin inhibisuci hormon ,
tireotropin oslobadjajuci hormon (TRH), gonadotropin oslobadjajuci hormon (GnRH),
adrenokortikotropin osobadjajuci hormon (ACTRH). Pod uticajem ovih hipotalamusnih hormona
adenohipofiza skeretuje grupu hormona nazvanih tropni hormoni jer povecavaju sekreciju drugih
hormona, koji su nazvani prema ciljanoj endokrinog zlezdi na koju deluju, kao sto su:
somatotropni hormoni (GH), tireostimulisuci hormon (TSH), gonadotropni hormoni
folikulostimulisuci hormon (FSH) i luteinizirajuci hormon (LH) i adrenokortikotropni hormon
(ACTH).
Hormoni adenohipofize - U adenohipofizi se nalaze tri vrste sekretornih celija koje produkuju i
luce hormone: acidofilne, bazofilne i hromofobne celije. Acidofilne sintetisu hormon rasta,
somatotropni hormon pa se oznacavaju kao i somatotrofi, a takodje i sintetisu i prolaktin (PRL)
te se oznacavaju kao i laktotrofi; bazofilne celije sekretuju gonadotropine – FSH i LH te se
oznacavaju kao gonadotrofi, a takodje sekretuju i TSH – tirotrofi, dok kortikotrofi, hromofobne i
bazofilne celije sekretuje adrenokortikotropni hormon (ACTH). Ove celije oslobadjaju svoje
hormone u perikapilarni prostor iz koga lako difunduju kroz endotelijalne pore u lumen
sinusoidalnih kapilara, odnosno dalje u cirkulaciju.
Hormoni hipotalamusa – se mogu podeliti u dve grupe:
1) hipotalamusni oslobadjajuci hormoni – koji se stvaraju u hipotalamusu, oslobadjaju u portalnu
cirkulaciju hipotalamus-hipofiza i ispoljavaju svoje efekte na sekreciju hormona prednjeg reznja
hipofize.
2) hipotalamusni neuropeptidi – koji se transportuju niz pituitarno stablo u aksonskim celijama
koje pocinju u hipotalamusu, a zavrsavaju se u zadnjem reznju hipofize odakle se sekretuju u
krv. Tu spadaju vazopresin i oksitocin.
Hormoni neurohipofize – hormoni neurohipofize sintetisu se u hipotalamusu, a luci ih zadnji
rezanj hipofize. Zadnji rezanj sadrzi terminalne aksone cija se tela nalaze u hipotalamusnim
jedrima, nucleus supraopticus i nucleus paraventricularis. Sinteza ovih hormona se odigrava
unutar ovih jedara, pri cemu se najpre sintetisu odgovarajuci preprohormoni, zatim prohormoni
koji se sastoje iz dva dela: neurofizina i neuripeptida. U slucaju antidiureticnog hormona nalazi
se neurofizin II+ADH, prohormon za oksitocin sadrzi neurofizin I+oksitocin. Prekursorni
molekuli se sintetisu u telu nervnih celija i deponuju unutar sekretornih granula. U toku
transporta granula duz aksona prohormon se cepa na neurofizin i neuropeptid. Aksoni se
zavrsavaju u zadnjem reznu hipofize i hormoni se tamo cuvaju zajedno sa svojim neurofiznima.
Posle odgovarajuce stimulacije sekretorne granule se prazne procesom egzocitoze kada dolazi do
definitivnog odvajanja hormoona od neurofizina, koji ne mogu da sluze kao transportni proteini
u krvi. Ukupno vreme sinteze i sekrecije neuropeptida hipotalamusa traje oko 1.5 sat.

70. Mehanizam dejstva liposolubilnih hormona.

Steroidni hormoni, kao i aktivna forma vitamina D pripadaju grupi liposolubilnih hormona.
Osnovni mehanizam delovanja ovih hormona je indukcija sinteze proteina na nivou gena. Za
razliku od hormona proteinske prirode oni lako difunduju kroz lipidni dvosloj celijske
membrane. Po ulasku u citoplazmu vezuju se za specificne receptorne proteine u citoplazmi.
Po vezivanju hormona za receptor i stvaranju kompleksa hormon-receptor dolazi do
konformacionih promena u receptoru i na neki nacin aktivacije iza cega ovaj kompleks procesom
translokacije ulazi u jedro, vezuje se za specificne delove hromatina jedra cime se aktiviraju ili
inaktiviraju specificni geni. Deblokiranjem DNK indukuje se sinteza specificnih mesenzernih
RNK koje su odgovorne za sintezu specificnih proteina, odnosno enzima na nivou ribozoma.
Tako, glikokortikoidi indukuju sintezu enzima jetre koji ucestvuju u procesima glukoneogeneze.
Takodje, indukuju aktivnost triptofan pirolaze, triptofan oksigenaze, koja se aktivira i
estrogenima.
Receptori za steroidne hormone su sagradjeni od nekoliko subjedinica: jedna ili vise subjedinica
sluzi direkto za vezivanje sa hormonom i dve subjedinice za koje izgleda da su identicne sa
svuda rasprostranjenim ’’heat chock proteinima’’. One imaju dva polja koja su ukljucena u
biolosku aktivnost receptora:
a) polje za vezivanje sa dezoksiribonukleinskom kiselinom i
b) polje koje sluzi za vezivanje sa specificnim hormonom.
Hormon vezujuca subjedinica svakog receptora ima DNK vezujuci region. Ovaj region je bogat
u cisteinu, lizinu i argininu. Kada se Zn veze za ovaj region, pojavljuju se dva produzetka u vidu
dva prsta na ruci, za koje izgleda da su specificna mesta pomocu kojih se ova subjedinica vezuje
za DNK.
Receptori za steroidne hormone, vitamin D, kao i za hormone tiroidee lokalizovani su u
citoplazmi, a u velikoj meri ih ima u jedru celije. Posle vezivanja hormona pocinje
transformacija receptora u smislu njegove aktivacije, vezujuca subjedinica menja svoju
konformaciju tako da pokazuje veci afinitet za hormon kao i veci afinitet za DNK.
Vezivanje receptora za jedno ili vise specificnih gena izaziva povecanu sintezu specificnih
mRNK sifriranih u ovim genima. Vezivanje hormona za regulatorne delove hromatina menja
strukturu hromatina i dozvoljava uvecanu transkripciju gena. Povecana kolicina mRNK koja se
stvara, migrira u citoplazmu. Translacija ovih mRNK molekula na nivou ribozoma vodi do
povecane sinteze specificnih proteina u celiji, a sa tim i do promene njene funkcije.

71. Sekundarni glasnici.

Prenos informacija od hormona do definitivnog celularnog odgovora vrsi se posredstvom

sekundarnih glasnika, najcesce ciklicnog AMP i ciklicnog GMP posredstvom kojih hormoni,
koji se vezuju za celijsku membranu, komunicirjau sa metabolickim procesima u celiji. Pored
ciklicnih nukleotida u sekundarne glasnike hormona ubrajaju se metaboliti inozitol fosfo lipida
(fosfoinozitida) tj. inozitol trifosfat (IP3), diacil glicerol i jonizovani kalcijum, kao i proteini sa
tirozin kinaznom aktivnoscu. Posredstvom ovih sekundarnih glasnika svoje efekte na nivou
ciljanih celija ispoljavaju jedino hidrosolubilni hormoni, kateholamini i hormoni proteinske
prirode, koji su jako polarni i naelektrisani, imaju veliku molekulsku masu te ne mogu pasivno
da prodju kroz celijsku membranu vec ovi hormoni otpocinju svoj efekat vezivanjem za
receptore lokalizovane na ili unutar celijske membrane.
Adenil ciklazni sistem – najveci broj hidrosolubilnih hormona svoje efekte ispoljavaju
posredstvom ciklicnog adenozin monofosfata (cAMP), koji nastaje razgradnjom ATP pod
dejstvom adenilat ciklaze locirane u celijskoj membrani. Aktiviranje adenil ciklaze otpocinje
vezivanjem hormona za receptore. Komunikaciju izmedju receptora i same adenil ciklaze
obezbedjuje guanin nukleotid regulatorni protein GTP-vezujuci proteini koji se nalaze unutar
celijske membrane. Postoje dve vrste G proteina: Gskoji stimuliseadenil ciklazu i Gi koji inhibira
adenil ciklazu i sprecava stvaranje cAMP-a.
Prilikom vezivanja hormona za receptor stimulise se Gs protein. Gs-GTP kompleks stimulise
adenil ciklazu. Gde Gi-GTP kompleks ihibira adenil ciklazu.
Aktivacija adenil ciklaznog sistema po stvaranju hormon-receptor kompleksa uslovljava
stvaranje cAMPa u celiji. On funkcionise kao sekundarni glasnik, prenoseci poruku od hormona
(primarnog hemijskog glasnika) na pocetak biohemijksih procesa unutar celije:
endokrina zlezda 🡪 (prvi glasni,hormon) 🡪 ciljana celija 🡪 (sekundarni glasni, cAMP) 🡪
metabolicki efekat
Posto se pod uticajem hormona aktivira adenil ciklazni sistem i stvori cAMP dolazi do
aktiviranja protein kinaza zavisnih od cAMPa koje direktno uticu na metabolicke procese u
celiji, odnosno u organizmu. Po stvaranju cAMPa on difunduje kroz celiju i prenosi poruku
direktno aktiviranjem enzima poznatih kao cAMP-zavisne protein kinaze. Jedna od njih,
oznacena kao protein kinaza A (jer se aktivira pomocu cAMPa) je po strukturi tetramer: sastoji
se iz dve regulatorne i dve kataliticke subjedinice. Kada je protein kinaza A neaktivna sve cetiri
subjedinice su spojene. Na regulatornim subjedinicama nalazi se po jedno mesto za vezivanje
cAMPa. U slucaju stvaranja cAMPa on se vezuje za ova mesta sto izaziva konformacione
promene u molekulu i dolazi do odvajanja katalitickih subjedinica.
Aktivirana na ovaj nacin protein kinaza A vrsi fosforilisanje raznih intracelularnih enzima.
Kovalentna modifikacija fosforilisanjem izaziva alosterijske konformacione promene u molekulu
enzima sto rezultira promenom njihove aktivnosti prevodeci ih time iz neaktivnog u aktivni, ili iz
aktivnog oblika u neaktivan.
cAMP zavisne protein kinaze najpre vrse fosforilisanje raznih neaktivnih protein kinaza,
prevodeci ih u aktivne forme, da bi tek iza toga doslo do fosforilisanja konkretnih enzima.
Fosforilisanje tih raznih protein kinaza vrsi se na racun ATPa, a takodje neaktivnih formi enzima
u aktivne i obratno vrsi se fosforilisanjem enzimskog proteina na racun ATPa, pri cemu se
najcesce koriste OH grupe serina ili treonina za reakciju esterifikacije sa fosfatom.
Ciklicni guanozin monofosfat (cGMP) – GTP 🡪 (guanil ciklaza) 🡪 cGMP + PPi + H+
Postoje dve forme koje katalizuju stvaranje cGMPa. Najbolje okarakterisan enzim kod sisara je
receptor za atrijumskinatrijuretski hormon (ANH). Receptor za ANH je jednolancani
transmembranski protein koji ima ekstracelualrni i intracelularni kraj. Vezujuce mesto za ANH
je ekstracelularno, a za intracelularni, citoplazmatski kraj se vezuje guanil ciklaza koja je
citoplazmatski enzim. Aktivnost se regulise prvenstveno vezivanjem hormona, ali takodje i
fosforilisanjem enzima.
Citoplazmatska forma guanil ciklaze sadrzi hem i aktivira se azotnim oksidom i slobodnim
radikalima. cGMP deluje aktiviranjem cGMP zavisne protein kinaze tj. protein kinaze G koja je
po strukturi dimer i slicno proteini kinazi A sastoji se iz jedne regulatorne i jedne kataliticke
subjedinice. Ova protein kinaza se aktivira alosterijski vezivanjem cGMPa za regulatornu
subjedinicu iz cega se aktivira kataliticka subjedinica, koja vrsi fosforilisanje proteina. Ova
kovalentna modifikacija proteina fosforilisanjem menja enzimsku aktivnost a time i fizioloski
odgovor celije. Reakcija se zavrsava dejstvom cGMP fosfodiesteraze.
Prestanak efekata cGMP obezbedjuju i specificne fosfataze koje vrse defosforilisanje enzima.
cGMP-fosfodiesteraza se aktivira vezivanjem kalcjium-kalmodulin mehanizma koji obezbedjuje
biohemijsku komunikaciju izmedju ova dva signalna sistema.

72. Hormoni pankreasa- struktura i funkcija.

Insulin je hormon pankreasa koga luce beta celije Langerhansovih ostrvaca, dok u alfa celije
sekretuju glukagon. Insulin je protein koji sadrzi A lanac od 21 aminokiseline i B lanac sa 30
aminokiselina, te molekul aktivnog insulina sadrzi 51 amino kiselinu. Unutar molekula se nalaze
3 disulfidne veze, dve disulfidne povezuju A i B lanac, dok se treca disulfidna veza nalazi unutar
lanca A. Biosinteza insulina pocinje stvaranjem preproinsulina, koji je sintetisan na nivou
ribozoma i brzo se prevodi u proinsulin. Molekul proinsulina u sebi sadrzi A i B lanac i C-peptid.
Insulin se najpre nagradi na ribozomima u formi proinsulina, koji se prenosi putem cisterni
endoplazmaticnog retikuluma do Goldzijevog aparata. Prevodjenje proinsulina u insulin vrsi se
dejstvom specificnih peptidaza koje cepaju proinsulin na molekul insulina i na C peptid,
centralni ili konektivni peptid. Stvoreni insulin, zajedno sa C peptidom se slaze odredjenim
redom u sekretorne vezikule Goldzijevog aparata tkzv. Goldzijeve vezikule. U njima insulin i C
peptid kristalizuju sa cinkom.
Stimulus za lucenje insulina jeste povecanje nivoa glukoze u krvi. Po prijemu signala dolazi do
izlucivanja insulina iz rezervnih granula procesom egzocitoze kroz plazma membranu u krv. Pre
samog izlucivanja insulina u krvotok, njegovog prosipanja, rezervne granule migriraju do
celijske povrsine i spajaju se sa plazma membranom kada dolazi do sekrecije insulina u krv. Tom
prilikom, zajedno sa insulinom sekretuje se i odredjena kolicina C peptida.
Osnovna uloga insulina je u smanjenju krvnog secera, odnosno ispoljavanje hipoglikemicnog
efekta. Pored toga, insulin deluje na metabolizam masti i belancevina pri cemu ispoljava
anabolicke efekte. U celijskoj membrani celija nalaze se specificni receptori za insulin, koji su po
prirodi transmembranski proteini. Po svojoj strukturi receptori za insulin jesu tetrameri koji se
sastoje iz dve vece α-subjedinice i dve manje β-subjedinice. Alfa subjedinice komuniciraju sa
spoljasnjoscu celijske membrane i na njima se nalaze mesta za vezivanje insulina. Svaka alfa
subjedinica je direktno spojena da manjom, beta subjedinicom koje komuniciraju sa
unutrasnjoscu celije. Beta subjedinice poseduju tirozin kinaznu aktivnost.
Vezivanje insulina vece subjedinice, aktiviraju se manje, beta subjedinice, koje otpocinju svoju
tirozil-kinaznu aktivnost tj. pocinju fosforilisanje proteina u celiji, fosforilisanje odredjenih
enzima vezivanjem fosfata preko OH grupa tirozina, cime se modifikuje fizioloska funkcija tih
proteina, odnosno dolazi do promene metabolicke aktivnosti ciljanih celija koje reaguju na
insulin.
Insulin izaziva hipoglikemiju iz vise razloga. Stimulise ulazak glukoze u celije osetljive na
insulin, hepatociti i celije CNSa ne poseduju receptore za insulin, te glukoza slobodno ulazi u
ova tkiva, nezavisno od insulina, to su tkzv. insulin nezavisna tkiva.
Po olaksanju ulaska glukoze u celije, insulin ubrzava proces glikolize stimulisanjem kljucnih
enzima ovog procesa; insulin je indukujuci agens za heksokinazu, fosfofruktokinazu i piruvat
kinazu. Takodje, ubrzava proces direktne glukoze tj. pentozni put ugljenih hidrata.
Na metabolizam masti ispoljava anabolicke efekte, stimulise lipogenezu. Ubrzavanjem glikolize
stvara se dovoljno ATPa koji je potreban za lipogenezu, a takodje ima dovoljno acetil-CoA i
α-glicerofosfata, polaznih jedinjenja za sintezu masti.
Insulin stimulise ulazak aminokiselina u celije iza cega ubrzava proces sinteze proteina. Smatra
se da vece prisutvo aminokiselina u celiji predstavlja istovremeno vecu kolicinu signalnih
supstanci za stimulisanje sinteze DNK i RNK, odnosno za aktivaciju ribozoma.
C-peptid – mada se insulin i C peptid sekretuju zajedno u portalnu cirkulaciju u ekvimolarnim
kolicinama, koncentracija C peptida je veca od koncentracije insulina u portalnoj cirkulaciji kao i
u perifernoj krvi zbog duzeg poluzivota C peptida. Merenje kolicine C peptida u krvi koristi se
kada se zeli da se utvrdi funkcija beta celija u prisustvu insulina ili u prisustvu cirkulisucih
antitela na insulin. Primarna dijagnosticka vrednost merenja C peptida je kod pacijenata sa
hipoglikemijom pri gladovanju, a koji su supspektni na prisustvo tumora beta celija koji
produkuje insulin, gde je koncentracija insulina, proinsulina i C peptida visoka.
Glukagon – je hormon alfa celija Langerhansovih ostrvaca. Za razliku od insulina ne sadrzi
cisteina, niti ima vezan cink, a ima u sebi glutamina i asparagina. Slicno insulinu, sintetise se iz
prohormona, proglukagona.
Osnovni metabolicki efekat glukagona je povecanje koncentracije glukoze u krvi, tj. glukagon
ispoljava hiperglikemicni efekat. Stimulus za njegovo lucenje je hipoglikemija.
Svoje metabolicke efekte glukagon ispoljava prvenstveno na jetru i masno tkivo. Glukagon
deluje vezivanjem za specificne receptore koji se nalaze na povrsini senzitivnih, ciljanih celija.
Receptori su povezani sa adenil ciklazom preko Gs proteina. Aktiviranjem adenil ciklaze
povecava se cAMP u celijama koji aktivira protein kinazu koja uslovljava kaskadno
fosforilisanje brojnih enzima sto vodi do promene njihove aktivnosti i modulacije celularnog
metabolizma.
Glukagon u jetri ubrzava proces glikogenolize, aktiviranjem fosforilaze jetre, pri cemu se
oslobadja glukozo-1-fosfat. Po njegovom prevodjenju u glukozo-6-fosfat dejstvom glukagona
aktivira se glukozo-6-fosfataza, specifican enzim hepatocita i time se ubrzava oslobadjanje
nefosforilisane glukoze u cirkulaciju. Glukagon indukuje aktivnost enzima koji ucestvuje u
procesima glukoneogeneze.
Somatostatin – je polipeptid od 14 aminokiselina. Sem toga sto ga ima u visokim
koncentracijama u hipotalamusu produkuju ga i D celije Langerhansovih ostrvaca, tako je
prisutan u antrumu zeluca i gornjem delu tankog creva. Smatra se da deluje kao lokalni hormon u
sklopu parakrinog sistema. Inhibira sekreciju pepsina, kontrakciju zucne besike, inhibira
sekreciju zuci i sekreciju pankreasnih enzima.
Sem sto sprecava lucenje hormona rasta, somatostatin inhibira oslobadjanje tireotropnog
hormona, inuslina, glukagona, gastrina, sekretina, enteroglukagona.

73. Biosinteza hormona kore nadbubrežne žlezde.

Primarni prekursor za sintezu svih steroidnih hormona jeste holesterol koji nastaje jednim delom
putem sinteze iz aceto-CoA, ali u najvecoj meri preuzimanjem cirkulisuceg holesterola koji pitce
iz jetre i doprema se do kore nadbubrega putem lipoproteina male gustine. U enzime koji su
potrebni za sintezu steroidnih hormona spadaju: hidroksilaze, dehidrogenaze, izomeraze i
dezmolaze.
Glikokortikoidi – najznacajniji od njih je kortizol. U ovu grupu hormona spadaju i kortizon,
kortikosteron i 11-dehidrokortikosteron. Kortizol, zajedno sa adrenalinom i hormonom rasta,
ubraja se u hormone stresa. Glikokortikoidi se sintetisu u zoni fasciculati. Prekursor njihove
sinteze jeste holesterola, koji se najpre prevodi u pregnenolon dejstvom
20,22-dezmolaze iz mitohondrija. Ostale reakcije se odigravaju u endoplazmatskom retikulumu.
Pregnonolon jeste C21 steroid. U C21 steroide spadaju i glikokortikoidi kao i mineralokortikoidi.
Pod uticajem dehidrogenaze i izomeraze pregnenolon prelazi u progesteron. U procesu sinteze
kortizola i kortizona pocinju zatim da deluju hidroksilaze u nizu, uvodjenjem OH grupa u
polozaju C17, C21 i C11. Dejstvom specificne 17-α-hidroksilaze progesteron se prevodi u
17-α-hidroksiprogesteron. Na 17-OH-progesteron deluje 21-hidroksilaza dajuci
11-dezoksikortizol, koji uvodjenjem OH grupe u polozaju C11, dejstvom 11-hidroksilaze, gradji
kortizol.
Pod uticajem dehidrogenaze koja deluje na C11 OH grupa prelazi u keto grupu i gradi kortizon.
Nastavak ol ukazuje na prisustvo OH grupe na polozaju C11 (kortizol), a nastavak on na prisustvo
keto grupe u polozaju C11 (kortizon). Iz progesterona se sintetisu i ostala dva glikokortikoida,
kortikosteron i 11-dehidrokortikosteron. Uvodjenjem OH grupe u polozaj C21 progesterona
nastaje 11-dezoksikortikosteron, koji primanjem OH grupe u polozaju C11 prelazi u
kortikosteron, koji dejstvom dehidrogenaze gradi 11-dehidrokortikosteron. Iz kortikosterona se
takodje direktno stimulisu mineralokortikoidi. Sinteza glikokortikoida je povezana i sa sintezom
androgena, ciji je direktni prethodnik 17-OH-progesteron.
Sinteza glikokortikoida je direktno pod uticajem ACTH, koji po vezivanju za svoje receptore u
plazma membrani celija koje produkuju glikokortikoide u zoni fasciculati stimulise sintezu
cAMPa. ACTH specificno deluje na aktivnost 17α-hidroksilaze, koje su kljucne u sintezi
glikokortikoida. U odsustvu ACTH pregnenolon i progesteron se prevode u kortikosteron
ubrzavajuci sintezu mineralokortikoida.
Posto se sekretuje iz kore nadbubrega kortizol se vezuje za specifican protein plazme nazvan
transkortin ili kortikosteroid-vezujuci globulin.
Glikokortikoidi ispoljavaju brojne efekte u organizmu. Pod uticajem kortizola u krvi se povecava
nivo cirkulisuce glukoze, cirkulisucih masnih kiselina kao i amino kiselina. Neophodni su za
odrzavanje normalnog nivoa glukoze u krvi, jer se suprostavljaju dejstvima insulina. Uticu na
povecanje glukoze u krvi prvenstveno ubrzavanjem procesa glukoneogeneze u jetri. Takodje, u
perifernim tkivima ovi hormoni ubrzavaju katabolizam masti, te u krvi ima vise cirkulisuceg
glicerola, koji se koristi za sintezu glukoze.
Mineralokortikoidi - najznacajniji od njih je aldosteron. Mineralokortikoidi regulisu
metabolizam natrijuma, kalijuma, vodonikovih jona, te sekundarno uticu na krvni pritisak.
Sinteza mineralokortikoida odigrava se u zoni glomerulozi gde su skoncentrisane specificne
18α-hidroksilaze, neophodne za njihovu sintezu. Holesterol je polazno jedinjenje pri sintezi
mineralokortikoida. Dejstvom 20,22-dezmolaze holesterol se prevodi u pregnenolon.
Pregnenolon, delovanjem dehidrogenaze i izomeraze prelazi u progesteron, zajednicki
prethodnik gliko i mineralokortikoida. U molekulu progesterona uvodi se OH grupa najpre u
polozaju C21 cime se gradi 11-dezoksikortikosteron, a zatim u polozaju C11 dejstvom 11β-
hidroksilaze, kada nastaje kortikosteron. Delovanjem specificne 18-hidroksilaze metil grupa u
polozaju C18 prelazi u CH2OH grupu te nastaje 18-hidroksikortikosteron. Oksidacijom
18-CH2OH grupe u aldehidnu grupu gradi se aldosteron.
Mineralokortikoidi regulisu metabolizam elektrolita u organizmu, kao i metabolizam vode. Svoje
efekte ispoljavaju prvenstveno na nivou bubrega, digestivnog sistema, pljuvacnih zlezdi, kao i
znojnih zlezdi.
Na nivou bubreznog tkiva, mineralokortikoidi uticu na reapsorpciju natrijumovih jona, a
istovremeno stimulisu sekreciju kalijumovih i vodonikovih jona.

74. Biosinteza polnih hormona.

Polni hormoni se produkuju od strane polnih zlezda, a delimicno se sintetisu i u kori nadbubrega.
Testisi i ovarijumi, pored svoje funkcije da produkuju spermatozoide i jajne celije, proizvode i
seksualne hormone koji kontrolisu primarne i sekundarne polne karakteristike muskaraca i zena.
Svi polni hormoni pripadaju grupi liposolubilnih steroida, polazno jedinjenje za njhovu sintezu
jeste holesterol.
Muski polni hormoni – glavni muski polni hormon jeste testosteron. On se sintetise u
intersticijalnim, Lajdigovim celijama testisa, a manjim delom nastaje i u kori nadbubrega.
Sinteza androgena pocinje delovanjem holesterol-20,22-dezmolaze, koja prevodi holesterol u
pregnenolon. Pregnenolon delovanjem 17α-hidroksilaze prelazi u 17α-OH-pregnenolon koji pod
uticajem 17,20-dezmolaze prelazi u dehidroepi-androsteron. Delovanjem 3β-hidroksisteroid
dehidrogenaze i δ-5,4-izomeraze dehidroepi-androsteron prelazi u androstendion. Delovanjem
17β-hidroksisteroid dehidrogenaze androstenedion prelazi u testosteron. Druga mogucnost
sinteze testosterona pocinje takodje iz holesterola koji se prevodi u pregnenolon, zatim u
progesteron, on prelazi u 17α-OH-progesteron na koja deluje 17,20-dezmolaza kidajuci bocni
lanac i gradeci androstendion, direktni prethodnik testosterona.
Produkcija androgena od strane kore nadbubrega kod muskaraca nije od posebne vaznosti, ali
kod zena predstavlja glavni izvor androgena koji uticu na kosmatost i libido. Kod zena glavni
androgen jeste androstendion.
Testosteron ulazi u ciljne celije pasivnom difuzijom, a zatim se u mnogim tkivima transformise
pod uticajem enzima 5α-reduktaze u dihidrotestosteron (DHT). DHT ima veci afinitet za
receptore od samog testosterona se te zato smatra aktivnom formom ovog hormona. Posto se
DHT veze za receptore odigrava se klasicna sema aktivacije izvesnih gena, pojacava sinetza
mRNK i otpocinje sinteza specificnih proteina.
Glavna funkcija androgena je diferencijacija unutrasnjih i spoljasnjih muskih genitalija
(primarnih i sekundarnih karakteristika) za vreme embriogeneze; razvoj i odrzavanje
sekundarnih seksualnih karakteristika, seksualnih funkcija (libido i potencija), nekih specificnih
karakteristika ponasanja (kao sto je agresija), kao i iniijacija i odrzavanje spermatogeneze.
U mnogim androgen-zavisnim tkivima testosteron se intracelularno prevodi u dihidrotestosteron.
Ova konverzija je poterbna za normalnu seksualnu diferencijaciju muskaraca. U mnogim
tkivima, narocito u adipoznom tkivu, testosteron se aromatizuje u estradiol, snazan estrogen.
Gojaznost je zbog toga pracena povecanim perifernim stvaranjem estrogena.
Cirkulisuci testosteron i njegovi aktivni metaboliti se prevodi u neaktivne metabolite uglavnom u
jetri, a ovi neaktivni metaboliti se izlucuju urinom u obliku 17-keto steroida. Kao i u slucaju
ostalih steroidnih hormona redukcijom dvostruke veze izmedju 4-og i 5-og C atoma androsterona
i testosterona, stvaraju se neaktivni metaboliti, androstendion i etioholanolon, koji se izlucuje u
obliku konjugata mokracom, prvenstveno kao glukuronidi.
Zenski polni hormoni – u zenske polne hormone spadaju progesteron, hormon zutog tela i
placente u slucaju graviditeta i estrogeni hormoni koji se sintetisu u Grafovom folikulu.
Ovarijumi i folikuli u razvoju sintetisu seksualne steroidne hormone (estrogene, androgene i
progestine) koji igraju znacajnu ulogu u razvoju primarnih i sekundarnih polnih karakteristika
kod zena, u ovulaciji i pripremanju uterusa za prijem oplodjenog jajeta. Sinteza ovih hormona se
vrsi pomocu dva metabolicka puta:
a) nazvan δ 5’ put kod koga 17α-OH-pregnenolon i dehidroepi-androsteron, koji imaju dvostruku
vezu izmedju 5og i 6og C atoma, se javljaju kao medjuprodukti
b) nazvan δ 4’ put u kome se pregnenolon prevodi u progesteron i kod koga se kao
intermedijarna jedinjenja javljaju 17α-OH-progesteron i androstenedion sa dvostrukom vezom
izmedju 4og i 5og C atoma.
Progesteron – sintetise zuto telo (corpus luteum) kao i placenta, koja sekretuje progesteron
narocito u kasnijem periodu graviditeta. Sintetise se iz holesterola pod uticajem 20,22-dezmolaze
koja cepa bocni lanac holesterol dajuci pregnenolon. Dejstvom dehidrogenaze i izomeraze
nastaje progesteron koji u sebi sadrzi dvostruku vezu izmedju 4og i 5og C atoma i keto grupu u
polozaju 3 A prstena, za razliku od pregnenolona koji u tom polozaju sadrzi OH grupu, a
dvostruku vezu izmedju 5og i 6og C atoma.
Sem ovarijuma sinteza progesterona se odvija i u kori nadbubrega u zoni retikularis. Kolicina
progesterona u plazmi zavisi od faze menstrualnog ciklusa: za vreme folikularne faze ima ga
malo i smatra se da potice prvenstveno iz kore nadbubrega. Posle ovulacije produkcija
progesterona od strane corpus luteusa naglo raste. Posto povecanje i pad progesterona odrzavaju
aktivnog zutog tela merenje progesterona u plazmi se koristi u klinici za utvrdjivanje ovulacije i
normalne funkcije zutog tela kod negravidnih zena.
Estrogeni hormoni – odgovorni su za razvoj i funkcionisanje zenskih polnih organa i
sekundarnih zenskih polnih karakteristika. Sintetisu se u Grafovom folikulu, te su folikularni
hormoni. Glavni estrogeni hormon u cirkulaciji i najznacajnija forma estrogena jeste estradiol
koji je u metabolickoj ravnotezi sa estronom. Sinteza estrogenih hormona se direktno vrsi iz
androgena. Granuloza celije ovarijalnih Grafovih folikula sadrze visoko aktivan aromatizirajuci
enzimski sistem koji brzo prevodi androgene u estrogene. Sinteza se vrsi bili putem δ5’-puta,
koji vodi preko 17α-OH-pregnenolona i dehidroepiandrosterona, ima ima dvostruku vezu
izmedju C5 i C6, kao i preko δ 4’-puta, gde se javljaju progesteron i androstendion, sa
dvostrukom vezom izmedju C4 i C5. Supstrat za sintezu estrogena jeste holesterol koji se dobija
iz cirkulisucih lipoproteina niske gustine, kao i na racun de novo sinteze holesterola iz aktivne
sircetne kiseline, acetil-CoA.
Holesterol se najpre prevodi u androgene da bi zatim otpocela sinteza estrogena. Prvi
biohemijski dogadjaj u aromatizaciji testosterona je hidroksilacija C19 metil grupe kada nastaje
19-OH-testosteron. CH2OH grupa vezana za C19 se zatim oksidise, oslobadja se formaldehid, vrsi
se spontana aromatizacija A prstena kada nastaje estradiol. Iz androstendiona analognim
reakcijama nastaje najpre 19-OH-androstendion koji prelazi u estron. Estradiol i estron lako
prelazi jedan u drugi. U ovarijumu se ipak najintenzivnije vrsi sinteza estradiola.
Kontrola lucenja estrogenih hormona i progesterona je pod direktnim uticajem gonadotropnih
hormona prednjeg reznja hipofize. LH, FSH i prolaktina. Prolaktin aktivira corpus luteum i
stimulise kontinuiranu produkciju progesterona. Pojacano se luci za vreme graviditeta. FSH
olaksava rast folikula pripremajuci ih kasnije za delovanje LH kod zena. Stimulise finalnu
maturaciju Grafovog folikula, ovulaciju i utice na razvoj zutog tela. LH regulise prvi stupanj u
sitntezi steroidnih hormona ubrzavajuci prevodjenje holesterola u pregnenolon. FSH utice na
proces aromatizacije androgena u estrogene. Estradiol je snazan inhibitor sekrecije
gonadotropina delujuci na hipotalamus i hipofizu.

75. Proteini krvne plazme.

Najcesce ispitivani proteini u klinickoj praksi su proteini krvne plazme, odnosno seruma.
Proteini plazme su mesavina ne samo prostih prosteina, vec i slozenih kao sto su gliko i
lipoproteini. Jedna od vaznih funkcija serumskih proteina je odrzavanje osmotske ravnoteze
izmedju krvi i intersticijumske tecnosti. Proteini plazme su odgovorni za oko 25 mmHg ukupnog
osmotskog pritiska plazme. Prisustvo proteina omogucava razmenu tecnosti na nivou kapilara
izmedju krvi i intersticijumske tecnosti.
Prealbumin i retinol-vezujuci protein se sintetisu u jetri. Oni su transportni proteini.
Prealbumin transportuje tiroksin i trijodtironin. Retinol-vezujuci protein transportuje vitamin A.
Normalno koncentracija prealbumina u serumu iznosi 100-400 mg/L, a retinol-vezujuceg
proteina 35-90 mg/L. Kod dece ove vrednosti su upola manje. Do porasta dolazi u pubertetu.
Albumin je najzastupljeniji protein u ljudskoj plazmi. Na njega otpada 40-60% ukupnih proteina
prisutnih u plazmi. Sintetise se u jetri. Albumin je prost protein, ne sadrzi ugljene hidrate i ne
deponuje se u celijama parenhimnih organa. Poluzivot ovog proteina je 15-19 dana. U toku
prosla krvi kroz glomerule, izvesna kolicina albumina se filtrira, ali se skoro sva kolicina
resorbuje od strane celija proksimalnih tubula, procesom pinocitoze. Resorbovan albumin se
hidrolizuje pomocu enzima lizozoma u male molekulske fragmente koji se vracaju u cirkulaciju.
Celije drugih tkiva preuzimaju albumin, takodje, putem pinocitoze. Intracelijskom proteolizom
oslobadjaju se aminokiseline koje celija moze da koristi za razlicite potrebe. Pored toga sto sluzi
kao izvor endogenih aminokiselina, albumin ima znacajnu ulogu u transportu razlicitih materija
putem plazme, ali i odrazvanju onkotskog pritska plazme.
Pri pH 7,4 albumin se nalazi u vidu anjona sa vise od 200 negativnih naboja po molekulu.
Zahvaljujuci velikom broju molekula u plazmi i velikom broju disocijabilnih grupa u svakom
molekulu, albumin ima veliki kapacitet za vezivanje liganda. Vezuje i solubilizuje bilirubin i
dugolancane masne kiseline. Mnogi hormoni: tiroksin, trijodtironin, kortizol, aldosteron, se u
plazmi nalaze vezani za albumin i inaktivni su ali se iz ovog rezervoara lako mobilisu. Albumin
vezuje oko 40% serumskog kalcjiuma. I mnogi lekovi u plazmi transportuju se vezani za
albumin (fenilbutazon, salicilati…).
Albumin je najznacajniji protein u odrzavanju onkotskog pritiska plazme. Zbog toga ce svaki
gubitak albumina koji dovodi do abnormalnog pada njegove koncentracije u plazmi izazvati
pojavu edema.
α1-antitripsin je reaktant akutne faze sa antiproteaznim delovanjem. Po stukturi je glikoprotein,
sadrzi 10-12% ugljenih hidrata. Ovaj protein je realtivno inaktivan prema tripsinu. Inhibira niz
drugih proteaza: himotripsin, kalikrein, renin, urokinazu, plazmin, trombin. Maksimalnu
aktivnost ispoljava pri neutralnom i slabo baznom pH, dok je pri pH 4,5 neaktivan. Uloga mu je
da neutralise lizozomalnu elastazu koja se oslobadja iz polimorfonuklearnih leukocita nakon
fagocitoze. Moze da predje iz kapilara u tkivnu tecnost, veze proteazu (enzim koji izvodi
proteolizu) i vrati se u cirkulaciju. Moze, takodje, da transportuje vezanu proteazu na α2-
makroglobluin, koji zbog velike molekulske mase ne moze da napusti cirkulaciju. Smatra se da
se ovim mehanizom proteaze brzo prenose do retikuloendotelnog sistema gde se razlazu.
α1-kiseli glikoprotein (orozomukoid) ima 45% ugljenih hidrata u svojoj strukturi. Porast
njegove koncentracije u plazmi nalazi se u toku akutnih zapaljenskih procesa, mada se jos uvek
ne zna tacna uloga ovog proteina. Smatra se da ucestvuje u inaktivaciji progesterona. Takodje, se
pretpostavlja da ima ulogu u koagulaciji, stvaranju kolagena i hemaglutinaciji virusa influence.
Vezuje i transportuje lekove kao sto su lidokain i propranolol.
α1-fetoprotein se sintetise u jetri fetusa. U 13. nedelji fetalnog zivota cini trecinu ukupnih
proteina plazme fetusa. Maksimalan nivo dostize u 30. nedelji trudnoce, a zatim njegova
koncentracija opada. Na rodjenju je prisutan samo 1% ovog proteina. Porast koncentracije u
aminonskoj tecnosti nastaje ukoliko postoji otvorena spina bifida, anencefalija, kongenitalna
nefroza, teratom i neki drugi defekti fetusa, ali i kada dodje do intrauterine smrti. Kod odraslih
povecane koncentracije ovog proteina srecu se kod obolelih od hepatocelularnog karcinoma.
Haptoglobin¸ njegova osnovna uloga je vezivanje slobodnog hemoglobina u plazmi. Njegova
primarna uloga je vezivanje slobodnog oksihemoglobina u plazmi. Jedan molekul haptoglobina
vezuje 2 molekula hemoglobina. Veza je ireverzibilna, a ostvaruje se izmedju haptoglobina i alfa
lanca hemoglobina. Haptoglobin nije u stanju da veze methemoglobin, hem, niti hemoglobine
koje ne sadrze alfa lance. Nastali kompleks haptoglobin-hemoglobin za nekoliko minuta biva
preuzet od strane celija retikuloendotelnog sistema, u kojima se za nekoliko sati razlozi do
aminokiselina i gvozdja. Ukoliko dodje do razgradnje hemoglobina na hem i globin, hem se
uklanja iz cirkulacije vezivanjem za protein hemopeksin. Kompleks hem-hemopeksin odlazi u
jetru i razgradjuje se, gvozdje se deponuje u vidu feritina, a ostatak hema katabolise u bilirubin.
U slucaju hemolize u plazmi, oksidisani hem se vezuje i za albumin stvarajuci methemablumin.
Zahvaljujuci formiranju ovog kompleksa i kompleksa hem-hemopeksin ahaptoglobinemija nema
neku izrazitu simptomatologiju.
α2-makroglobulin je inhibitor proteaza. Sadrzi oko 8% ugljenih hidrata. Karakterise se
sposobnoscu da vezuje veoma razlicite molekule i jone pokazajuci narocit afinitet prema
endopeptidazama (karboksi, tiol, serin i metal proteazama).
Ceruloplazmin je kasni reaktant akutne faze. Ima vise uloga, pre svega ima enzimsku aktivnost.
Katalizuje oksidaciju dvovalentnog u trovalentno gvozdje. Druga znacajna uloga je u transportu
bakra putem plazme. Treca uloga ceruloplazmina je u antioksidativnim procesima. Kao
antioksidans, ceruloplazmin moze spreciti prekosidaciju lipida i stvaranje slobodnih radikala u
inflamatornim procesima.
Transferin (siderofilin) je protein plazme koji transportuje gvozdje. Transferin moze
reverzibilno da veze brojne polikatjone: gvozdje, bakar, cink, kobalt i kalcijum, medjutim od
fizioloskog znacaja je vezivanje gvozdja i bakra. Jedan molekul transferina vezuje dva feri jona
gvozdja. Sinteza transferina se vrsi u jetri. Jos uvek se ne zna gde se tacno transferin katabolise
mada se izvesne kolicine gube deepitelizacijom intestinalne mukoze i drugih tkiva. Preuzimanje
gvozdja iz transferina celije vrse zahvaljujuci posedovanju specificnih receptora na celijskoj
membrani. Transferin se vezuje za receptor, kompleks transferin-receptor se internalizuje,
gvozjde se oslobadja, a kompleks receptor-apotransferin vraca na povrsinu celije.
β2-mikroglobulin je protein male molekulske mase. Nalazi se na povrsini svih celija koje sadrze
jedro, odakle se oslobadja u cirkulaciju, narocito iz limfocita i tumorskih celija. Zbog male
molekulske mase prolazi kroz glomerularnu membranu bubrega, medjutim, normalno se manje
od 1% izluci urinom jer se reapsorbuje i katabolise u proksimalnim tubulima bubrega.
C-reaktivni protein vezuje polisaharide prisutne u mnogim bakterijama, gljivama i parazitima,
a tkodje, u prisustvu kalcijuma, i fosfolipide kao sto je lecitin, i polianjone (nukleinske kiseline).
U odsustvu kalcijumovih jona, vezuje polikatojone kao sto su histoni. Kada se kompleksira C-
reaktivni protein postaje aktivator sistema komplemenata. Kao i antitela, C-reaktivni protein
moze inicirati opsonizacjiu, fagocitozu, i lizu napadnutih celija, kao odgovor na zapaljensku
reakciju.

76. Lipoproteini krvne plazme.

Lipoproteini su visekomponentni kompleksi proteina i lipida u kojima su proteini i lipidi

povezani nekovalentnim vezama. Naznacajniji su lipoproteini krvne plazme. U krvnoj plazmi se
prakticno svi lipidi nalaze u sklopu lipoproteina sem neesterifikovanih masnih kiselina koje se
putem krvi transportuju vezane za albumine. Lipoproteini, u plazmi, formiraju globularne
micelarne cestice iz nepolarne srzi koju grade triacilgliceroli i estri holesterola i spoljasnjeg
amfifilnog sloja sagradjenog od proteina, fosfolipida i slobodnog holesterola. Ukoliko sadrze
vise lipida zapremina je veca, a gustina manja i obrnuto. Ako pak sadrze vise belancevina brze se
krecu i lakse taloze pri ultracentrifugiranju. Iz plazme se mogu izdvojiti na dva nacina: metodom
elektroforeze i metodom ultracentrifugiranja. Metodom elektroforeze iz krvi se izdvajaju tri
frakcije: alfa, pre-beta i beta. Metodom ultracentrifugiranja lipoproteini krvne plazme se
izdvajaju prema brzini sedimentacije. Najbrze se taloze lipoproteini velike gustine HDL posto
sadrze najveci procenat belancevina u svojim cesticama. Zatim se taloze lipoproteini male
gustine LDL. I na kraju, lipopoteini vrlo male gustine VLDL, kojima odgovara pre-beta frakcija i
hilomikroni.
Glavna fizioloska uloga lipoproteina je transport triacilglicerola i holesterola do celija razlicitih
tkiva, kako reapsobovanih tako i endogeno sintetisanih.
Hilomikroni su lipoproteini odgovorni za transport egzogenih masti (masti hrane). Sintetisu se u
endoplazmatskom retikulumu endotelnih celija tankog creva iz novoformiranih triacilglicerola.
Iz enterocita hilomikroni se oslobadjaju u limfne sudove mezenterijuma stapanjem sekretorne
vezikule sa celijskom membranom (proces obrnut pinocitozi), a preko ductusa thoracicusa u krv.
Putem krvi dospevaju u kapilare, pre svega masnog tkiva i skeletnih misica, gde adheriraju za
endotel. Tu se u toku nekoliko minuta, nakon ulaska u krvotok, triacilgliceroli hilomikrona
hidrolizuju dejstvom enzima lipoproteinske lipaze na masne kiseline i glicerol. Nastale slobodne
masne kiseline rastvorljive u mastima prostom difuzijom ulaze u celije. Oko 80% masnih
kiselina prihvataju celije masnog i misicnog tkiva. Ostatak triacilglicerola iskoriscava se u
ostalim tkivima. Glicerol koji je nastaje hidrolizom triacilglicerola transportuje se u jetru ili
periferina tkiva gde se iskoriscava. Hidrolizom triacliglicerola i prenosenjem ApoAI, AII, ApoC,
male kolicine triacilglicerola i slobodnog holesterola na HDL hilomikronima se prevode u
hilomikron remnant cestice obogacene holesterolom sa glavnim apolipoproteinima.
Ove cestice se odvajaju od endotela kapilara i bivaju preuzete od strane jeter receptorom
posredovanom endocitozom pomocu remnant receptora za koje se specificno vezuje Apo E. Na
taj nacin hilomikroni funkcinisu, triacilglicerole dopremaju u misic i masno tkivo, a holesterol u
jetru.
Lipoproteini vrlo male gustine (VLDL) se sintetisu u jetri, i izvesnoj meri u enterocitima.
Transportuju endogene triacilglicerole i holesterol. Proces sinteze VLDL pocinje u membrani
granuliranog endoplazmaticnog retikuluma. Tu se sintetise apolipoprotein B-100, uz ucesce
ribozoma. Pri prolazu kroz membranu endoplazmatskog retikuluma nastaje odvajanje fosfolipida
dvoslojne membrane i stvaranje proteinsko-lipidnog kompleksa. U glatkom endoplazmaticnom
retikulumu ovaj kompleks se vezuje sa triacliglicerolima i esterifikovanim holesterolom. Nastali
VLDL se nakupljaju u vezikulama Goldzijevog aparata. Izlucivanje ovih lipoproteina u krv vrsi
se stapanjem sekrecione vakuole sa celijskom mebranom pri cemu se VLDL iz hepatocita
sekretuje u Disseove prostore, a iz enterocita u limfne sudove.
Lipoproteini male gustine (LDL) nastaju u krvnoj plazmi iz VLDL. Predstavljaju glavne
nosioce holesterola. Katabolizam LDL se vrsi u jetri i perifernim tkivima. LDL se vezuje za
specificne receptore LDL ili B receptore celijske membrane pomocu Apo B. Izuzev eritrocita i
nervnih celija sva ostala tkiva imaju LDL receptore. LDL vezan za receptore se zatim
internalizuje u obliku vezikule koja se stapa sa intracelijskim lizozomima, a potom podleze
dejstvu hdirolitickih enzima.
Lipoproteini velike gustine (HDL) se sintetisu u jetri i enterocitima. Nescentni HDL sekretovan
iz jetre je diskoidnog oblika sacinjen iz dvostrukog sloja fosfolipida, apolipoproteina AI i AII i
slobodnog holesterola. Transformacija nescentnog HDL u sfernu cesticu vrsi se zahvaljujuci
aktivnosti enzima lecitin-holesterol-acil-transferaze (LCAT) Nezrele diskoidne cestice primaju
slobodni holesterol sa povrsine celijskih membrana pri cemu su fizioloski akceptori fosfolipidi.
Ovaj enzim katalizuje esterifikaciju slobodnog holesterola u HDL prenoseci na njega masnu
kiselinu sa fosfolipida, pri cemu se ApoAI ponasa kao aktivator, a ApoAII kao inhibitor ovog
enzima. Inicijalni kompleks ApoAI, lecitin i slobodni holesterol stimulisu LCAT da stvara estre
holesterola. Nastali neutralni steroli ulaze u hidrofobnu unutrasnjost dvostrukog sloja. Lizolecitin
se prenosi na albumin, a njegovim uklanjanjem se sprecava inhibitorno dejstvo na lecitin-
holesterol-acil-transferazu. Reakcija se nastavlja tako da se formira nepolarno jezgro koje
potiskuje dvostruki omotac sve dok ne nastane sferni HDL pokriven povrsinskim filmom
polarnih cestica i apolipoproteina. U toku primanja holesterola subfrakciaj HDL3 prelazi u HDL2
koja je veca i sadrzi veci procenat lipida. Kada se HDL2 potpuno zasiti esterifikovanim
holesterolom nastaje HDLc koji prima ApoE i receptorom posredovan endocitozom biva preuzet
od strane jetre ili bubrega gde se katabolise.

77. Biohemija mokraće.

Urin je bistra, zuckasta tecnost cija kolicina i sastav siroko varira kod zdravih ljudi. Osnovni
sastojci mokrace jesu: mokracna kiselina (0.06 g/24h), urea (20-30 g/24h), kreatinin (1,2 g/24h),
amonijak (0.5-0.9 g/24h), Na (6 g/24h), K (2 g/24h), hloridi (7 g/24h), fosfati (1,7 g/24h), sulfati
(1,8 g/24h), slobodne aminokiseline (1 g/24h) i vezane aminokiseline (2 g/24h).
Poremecaji lucenja mokrace mogu da se odnose na kolicinu izlucene mokrace, pa moze doci do
smanjenja – oligurija (ispod 750 mL dnevno) ili odsustva lucenja mokrace – anurija (ispod 150
mL dnevno). Prema svom poreklu oligurija moze biti ekstrarenalna, renalna i opstruktivna. U
odnosu na specificnu tezinu mokrace moze biti: hiperstenuricna ili hipostenuricna. Podela anurije
po poreklu jeste ekstrarenalna, renalna i ekskretorna.
Poliurija je stanje kada se izlucuje preko 2500 mL mokrace dnevno. Nikturija jeste kada nocno
lucenje mokrace prevazilazi dnevno. Polakizurija je cesto mokrenje. Olakizurija jeste retko
mokrenje. Dizurija je bol pri mokrenju. Enurezis je nemogucnost zadrzavanja mokrace.
Specificna tezina mokrace zdravih osoba varira i iznosi 1000 – 1040. pH urina izosi 4.8 – 7.5.
Od enzima jedino je prisutna amilaza. Ukoliko postoji oboljenje urinarnog trakta mogu se
mokracom izlucivati povecane kolicine nekih enzima. Organski sastojci mokrace mogu biti
azotna i neazotna jedinjenja.
Azotni sastojci mokrace su najvecim delom neproteinska azotna jedinjenja, mada u patoloskim
stanjima mogu biti i proteinska. U neproteinska azotna jedinjenja spadaju urea, mokracna
kiselina, amonijak, azot aminokiselina, kreatin, kreatinin… Urea je jedinjenje koje nastaje u jetri
iz amonijaka i u mokraci varira u sirem dijapazonu koncentracije. Smanjenja kolicina uree u
mokraci moze biti rezultat insuficijencije jetre, tj. smanjenje sinteze. Povecana kolicina uree u
mokraci se srece posle upotrebe vece kolicine organskih materija (mesa), povecane razgradnje
proteina. Mokracna kiselina produkt katabolizma purinskih baza moze biti povecana u mokraci
kod neregularne razgradnje, ali i unosenja velikih kolicina nukleoprotida. Amonijak je normalno
prisutan u mokraci. Povecane vrednosti se srecu u toku povecanog gubitka jona Na i K.
Smanjenja kolicina amonijaka srece se u slucaju alkaloze, hipofunkcije kore nadbubrega. Kreatin
i kreatinin u takodje produkti metabolizma proteina. Povecana koncentracija u mokraci moze biti
posledica ostecenja misicne mase, kao i nesposobnosti misicnog tkiva da deponuje kreatin-fosfat.
Normalna mokraca sadrzi minimalne kolicine proteina koje se krecu u dijapazonu od 40-150
mg/24h. Ako je povecana koncentracija proteina u mokraci definise se kao proteinurija. Prema
poreklu dele se na prerenalne, renalne i postrenalne.
Prerenalne proteinurije – prouzrokovane su prisustvom belancevina u mokraci kao posledice
povisene koncentracije u serumu.
Renalne proteinurije – prouzrokovane su funkcionalnim ili organskim ostecenjem bubrega i
dele se na glomerularne, tubularne i sekretorne. Glomerularne su posledica kapilarnih lezija
glomerularne membrane. Tubularne nastaju kao posledica smanjenje sposobnosti tubula
resorbuju proteine. Sekretorne su prouzrkovane sekrecijom od strane bubrega ili epitalne
urinarnog trakta nekih proteina (Gramm Horsfallov protein).
Postrenalne proteinurije su uzrokovane nekim oboljenjima urinarnog trakta nishodno od
bubrega (ureteri, mokracna besika, uretra).
Ostali organski sastojci mokrace – Glukoza je prisutna kada se prevazidje bubrezni prag
reapsorpcije. Fruktoza kod fruktozemije ili fruktozurije. Galaktoze je prisutna u slucaju
galatkozemije, tj. odustva enzima galaktozo 1P UDP transferaze. Acetonska tela se dnevno
izlucuju u kolicini 3-15 mg. Bilirubin je prisutan ukoliko je u krvi povecan bilirubin
konjugovanog tipa. Krv (eritrociti) prisutni su pri tezim nefritisima, kao i ozledama bubrega i
mokracnog trakta. Porfirini: zdrav covek izlucuje oko 60-280 mg koproporfirina. Ostali sastojic
organske prirode koji se mogu naci u mokraci su: glukuronska kiselina, mlecna kiselina,
limunska kiselina, ali i lipidi i holesterol.
Neorganski sastojci mokrace – najvazniji neorganski sastojci mokrace su od anjona hloridi,
fosfati i sulfati. Od katjona prisutni su kalcijum, kalijum, natrijum i magnezijum. U tragovima se
moze naci i olovo, gvozdje, bakar i ziva.
Sediment mokrace je talog koji se u mokraci stvara posle duzeg stajanja ili nakon
centrifugiranja. Mikroskopskim pregledom u sedimentu se mogu naci raznovsni sastojci
organske ili neorganske prirode, pa se sediment moze podeliti na: organizovani deo i
neorganizovani deo. Organizovani deo sedimenta mokrace predstavljaju uobliceni celijski
elementi (eritociti, leukociti i epitelne celije) i cilindri. Broj uoblicenih celijskih elemenata se
povecava kod razlicitih zapaljenskih reakcija.
Cilindri su tvorevina ciju osnovu cine precipitirani proteini, izluceni kao odlivci tubularnog
sistema. Ukoliko su sastavljene samo od proteina ili koagulisanog eksudata oni su prozracni i
nazivaju se hijalini cilindri.
Neorganizovani deo sedimenta predstavljaju kristalni precipitati razlicitih neorganskih soli.
Ukoliko se kristali neke soli medju u povecanoj koncentraciji to ukazuje na moguce prisustvo
kalkuloze.
Najcesce prisutne bioloski aktivne materije u mokraci su hormoni steroidne prirode, vitamini i
enzimi.

78. Dijagnostički značajni enzimi.

Dijagnosticki znacaj enzima se ogleda u koriscenju enzimskih testova za postavljanje dijagnoze

pojedinih oboljenja, zatim za utvrdjivanje enzimopatije i u prenatalnoj dijagnostici.
1) Enzimska dijagnostika se zasniva na cinjenici da su enzimi celijskog metabolizma u mnogo
vecoj koncentraciji prisutni u intracelularnom prostoru nego u krvnoj plazmi, a pri ostecenju
celija ovi makromolekuli prelaze u cirkulaciju, pa odredjivanje enzimske aktivnosti u serumu
moze da posluzi kao dragocen indikator patoloskih procesa u pojedinim tkivima i organima.
2) Dijagnostika enzimopatija se takodje vrsi merenjem enzimske aktivnosti, ali ne u serumu,
vec u krvi, iseccima (punktatima) tkiva, ili kulturi celija (fibroblasta, leukocita…). Na taj nacin
se otkrivaju i oboleli. Enzimopatije su nasledne, genetski uslovljene bolesti koje se ubrajaju u
urodjene greske metabolizma. Ove molekulske bolesti su prouzrokovane mutacijama koje
pogadjaju gene odgovorne za primarnu strukturu enzimskih molekula.
Neaktivnost enzima dovodi do akumulacije supstrata, uz istovremeno smanjenje koncentracije
produkta reakcije u kojoj enzim ucestvuje, a cesto se smanjuje i koncentracija sledecih
medjuprodukata u metabolickom putu. Pristupi terapije enzimopatija su razlicite, zavisno od
prirode metabolickog procesa u kome dati enzim ucestvuje, kao i od stepena i vrste enzimskog
deficita. Ukoliko enzimski deficit nije kompletan, stanje moze po pravilu da se popravi
unosenjem vecih kolicina suspstrata ili vecih doza vitamina, odnosno koenzima. Obrnuto, kod
nekih vrsta enzimopatija (npr. fenilketonurija) potrebno je da se spreci uzimanje supstrata
ishranom da bi se tako onemogucilo stvaranje toksicnih produkata alternativnim putem.
3) Prenatalna dijagnostika koristi, pored ostalih analiza, i izvestan broj enzimskih testova za
utvrdjivanje eventualnog prisustva genetskih anomalija u plodu onih trudnica koje su u
prethodnom periodu radjale defektnu decu. Za ova ispitivanja se najcesce koristi amnionska
tecnost.
4) Upotreba enzima u terapiji za sada nema siroku primenu, ali je kod nekih bolesti primena
specificnih enzima od izuzetnog znacaja. Tako je blagovremena intravenska, ili intrakoronarna
aplikacija streptokinaze kod infarkta miokarda najcesce presudna za ishod bolesti.
5) Enzimi kao specificni reagensi koriste se za odredjivanje koncentracije pojedinih vaznih
sastojaka u telesnim tecnostima. Tako se pomocu enzima kao gotovih reagensa vrsi
kvantifikovanje holesterola, glukoze, uree i drugih organskih jedinjenja u serumu za
dijagnosticke potrebe.
6) Enzimsko-imunohemijske metode, kao sto su EIA (enzyme-immuno assy), ELISA (enzyme-
linked immuno-sorbent assay) i EMIT (enzyme-multiplied immunoassay technique) se dosta
upotreboljavaju za identifikovanje antigena i antitela i za odredjivanje njihove koncentracije.
7) Ispitivanje alleloenzima ima veliki znacaj u humanoj genetici, antropologiji, sudskoj
medicini i kriminalistici. Allofermenti se srecu kao individualna osobenost, ili kao karakteristika
pojedinih etnickih grupa, porodica ili rasa. Javljaju se kao rezultata tackastih mutacija i najcesce
ne dovode do patoloskih promena. Alloenzimi manjeg broja fermenata izazivaju poremecaje sa
manifestnim znacima bolesti kod homozigota.
Proucavanje alloenzima sluzi kao metodologija za utvrdjivanje hemijsko-bioloske konstitucije
pojedinaca i njihovih srodnika. Smatra se da pomocu normalnih allelofermenata moze data osoba
da se identifikuje preciznije nego pomocu otiska prsta.
Ispitivanje patoloskih alloenzima je znacajno za postavljanje dijagnoze bolesti, a takodje i za
otkrivanje heterozigotnih nosilaca odredjenog enzimskog defekta.
Pretpostavlja se da allelofermenti u znacajnoj meri odredjuju specificne individualne
karakteristike metabolickih procesa u organizmu, sto sa svoje strane uslovljava predispoziciju
pojedinaca za odredjene bolesti.