Neuroleptički maligni sindrom

Neuroleptički maligni sindrom je retka, ali životno ugrožavajuća reakcija koja nastaje usled
primene antipsihotičkih lekova. Karakteriše se pojavom visoke temperature, disfunkcijom
autonomnog nervnog sistema, mišičnom rigidnošću i izmenom mentalnog statusa( stanja svesti).

U posebno osetljivu grupu pacijenata koje su u riziku navode se osobe koje boluju od šizofrenije,
koje su sklonije suicidalnim mislima i kod kojih postoji šansa da ovim lekovima svoje suicidalne
misli sprovedu u delo.

Kako se danas smatra, do ovog sindroma može doći u više slučajeva. Prvi, i već pomenut
jeste slučaj intoksikacije lekovima iz grupe neuroleptika/antipsihotika, zatim se navodi prestanak
primene dopaminskih agonista( iz grupe kojoj pripada i L-DOPA) , kao i primena nekih lekova
koji, iako ne spadaju u grupu neuroleptičkih agenasa, deluju antagonistički na dopaminske
receptore ( metoklopramid i drugi). Neuroleptici su lekovi koji se danas primenjuju kao
supstance sa indikacijama za oboljenja nervnog sistema, u prvom redu šizoafektivnih
poremećaja. Kao takvi, a sa antagonističkim dejstvom na dopaminskim receptorima, dele se na
tipične i atipične. Mehanizam tipičnih neuroleptika odnosi se na prostu blokadu dopaminskih
receptora za koje imaju visok afinitet, dok to nije slučaj sa atipičnim koji , pak, svoj efekat
postižu delimično dejstvom na dopaminske receptore, ali predominantno blokadom serotoninskih
receptora- 5HT. Iako se mehanizam dejstva atipčnih neuroleptika znatno razlikuje od tipičnih,
studije pokazuju da se danas ovaj sindrom, kao i drugi neželjeni efekti primene ovih lekova, ipak
mogu pojaviti kod osoba koji su korisnici istih. U studijama se takođe prikazuje i afinitet
različitih lekova iz ove grupe,te se tako najveći dovodi u vezu sa haloperidolom, ozloglašenim
neuroleptikom koji nosi vodeće mesto u tabeli toksičnosti neuroleptika. Prate ga i flufenazin,
hlorpromazin, kao i klozapin. Dakle sama patofiziologija NMS potiče od smanjenja
dopaminergičke aktivnosti u CNS-u( sekundarno, prmarno se dovodi u vezu sa propadanjem s.
nigrae). Od važnih dopaminergičkih puteva u CNS-u, smatra se da u nastanku NMS imaju ulogu
blokada na nigrostrijatnom i hipotalamičkom. Na ćelijskom nivou, ovakve procese možemo da
svrstamo u kategorije presinaptičkih, sinaptičkih i postsinaptičkih dejstva. Presinaptički dovode
se u kontakt sa rezerpinom koji prazni depoe dopamina, i sa smanjenjem L-DOPA kao
prekursora dopamina koja se koristi u lečenju Parkinsonove bolesti. Sinaptički se dovode u vezu
sa izmenom metabolizma dopamina, u toku obustave lekova koji inhiniraju enzim COMT
(tolkapon) , kao i primena psihoaktivnih supstanci , amfetamina i kokaina, koji inhibišu ponovno
preuzimanje dopamina u presinaptičke vezikule. Postsinaptički se procesi dovode u vezu sa
blokadom D2 receptora, neuroleptici, ali i metoklopramid( antiemetik), kao i prekidom primene
stimulacije sa bromokriptinom i pergolidom.

Epidemiološki gledano, incidenca NMS nije visoka, i na globalnom nivou iznosi oko 0,2 %.
Muškarci oboljevaju dvostruko više od žena, a u faktore rizika spadaju dehidriranost, agitacija,
organska oštećenja mozga, ranije epizode NM, terapija litijumom u pacijenata obolelih od
manično-depresivnih poremećaja. Glavni faktor jeste naravno veza sa antipsihotičkom terapijom
koja se danas sve više dovodi u kontakt sa pacijentima mlađeg životnog doba.Bilo kakva
promena u dozi ovih lekova, ili načinu primene istih, višestruko povećava rizik za pojavu NMS.
Mortalitet na globalnom nivou kreće se oko 10-20%.

Početak bolesti očekuje se nedugo nakon primene poslednje , visoke doze neuroleptika ili od
prestanka uzimanja navedenih lekova( withdrawal? ) , najduže 4-14 dana , a najčešće u periodu
od nekoliko sati. Četiri gorenavedena simptoma sačinjavaju NMS. Motorni simptomi potiču od
strane zahvaćenosti bazalnih ganglija i karakterišu se rigidnošću, fenomenom po tipu olovne
šipke, a mogu biti prećeni akinezijom, distonijom, mutizmom, horejom i drugim
ekstrapiramidalnim simptomima. Zahvaćenost korteksa rezultuje izmenom mentalnog statusa
osobe, sve od konfuzije, delirijuma, stupora pa do kome. Zahvaćenost hipotalamičkih puteva
rezultuje visokom temperaturom od 38 C čak do 41. Autonmna nestabilnost , koja zapravo
predstavlja najveći uzrok smrtnog ishoda u ovih pacijenata, manifestuje se izmenama u disanju,
radu srca, krvnog pritiska, dijaforezom i inkontinencijom.

Prema DSM-V kriterijumima koji su postavljeni 2013. godine i Levenson kliničkim

kriterijumima , postavlja se dijagnoza NMS, iako još uvek na globalnom nivou postoje
nesuglasice. Od laboratorijskih analiza najpre i najčešće se pominje povišen nivo CK koji se
dovodi u vezu sa rabdomiolizom. Drugi nalazi uključuju i povišen nivo LDH, leukocitozu sa
levim šiftom, elektrolitni dizbalans, metaboličku acidozu. Mioglobinurija sa akutnom bubrežnom
insuficijencjom takođe može ukazati na rabdomiolizu zbog mišićnog rigiditeta. Dodatne
dijagnostičke metode, CT, MRI i pregled likvora indikovane su u pacijenata sa dubljim
poremećajima svesti , i u tom slučaju mogu se iskoristiti kao ekskluzivne metode.

U diferencijalnoj dijagnozi NMS se najčešće dovodi u vezu sa serotoninskim sindromom,

malignom hipertermijom, malignom katatonijom, intoksikacijom PAS, akutnim distonijama,
infekcijama CNS-a , tetanusom, toplotnim udarom, septičkim šokom.

U okviru lečenja NMS treba uzeti u obzir da se radi o hitnom stanju koje može rezultirati
smrtnim ishodom. Prvi korak uvek treba da bude samo prepoznavanje stanja, održavanje vitalnih
funkcija uz prekid korišćenja antipsihotičkih agenasa. Komplikacije su teške i često fatalne,
podrazumevaju dehidrataciju, infarkt miokarda, akutnu bubrežnu insuficijenciju, aritmije i
torsades de pointes , kardiomiopatije, respiratorno popuštanje, aspiracionu pneumoniju, dubokuu
vensku trombozu, trombocitopeniju, DIK, sepsu. Suportivna terapija i intenyivna nega pacijenta
se svodi na primenu mehaničke ventilacije, uvođenje antiaritmika, primenu intravenskih infuzija
u dovoljnim količnama, spuštanje temerature uz pomoć ćebadi, hladnom vodom, ledom,
antipireticima, klonidin u slučaju povišenja krvnog pritiska, heparin za prevenciju dubokih
venskih tromboza , i u slučaju visokih vrednosti CK, primeniti alkalinizaciju urina intravenskim
natrijum-bikarbonatom. Specifična terapija koja se najčešće primenuje podrazumeva dantrolen,
bromokriptin, amantadin, kao i benzodiazepine. Bromokriptin se daje putem nazogastrične
sonde, oralno, a dantrolen intravenozno, i to kod pacijenata sa hipertermijom , rabdomiolizom, i
sa teškim rigiditetom. Sa ovom terapijom se nastavlja narednih 10 dana , dok se neuroleptici ne
uklone u potpunosti iz krvotoka. Danas se u savremenoj terapiji primenjuje i elektrokonvulzivno
lečenje uz potenciranje dopaminergičke transmisije. Ovu terapiju treba nastaviti naredne 2
nedelje, u toku kojih se očekuje izlečenje, uz prekid primene neuroleptičkih agenasa. Pacijenti se
najčešće oporave bez neuroloških sekvela, osim ukoliko su hipoksija i hipertermija dugo trajali,
usled čega nastaje teško moždano oštećenje.

Prema najnovijim vodičima, kod pacijenata gde je to neophodno i neizbežno, antipsihotici se

ponovo primenjuju nakon minimalno 2 nedelje pauze. Tada treba koristiti nisko potentne
antipsihotike, početi sa niskim dozama, izbegavati konkomitantnu primenu litijuma i imati u vidu
dimptomatologiju prethodne epizode NMS-a.